PT96871B

PT96871B - Processo para a preparacao de compostos 3-arilcarbonil-1h-indol uteis como agentes terapeuticos

Info

Publication number: PT96871B
Application number: PT96871A
Authority: PT
Inventors: Thomas Edward D Ambra; Edward Richard Bacon; Malcolm Rice Bell; Philip Michael Carabateas; Michael Allen Eissenstat; Virendra Kumar; John Peter Mallamo; Susan Jean Ward
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1998-07-31
Also published as: NO177006C; HUT56565A; HU910400D0; KR100191258B1; RU2052457C1; NO910731D0; SG55090A1; IL97313A; US5817651A; FI910851A0; NO177006B; HU208132B; US5324737A; PT96871A; MY107158A; NO910731L; KR910021399A; NZ237041A; EP0444451A3; JPH0741475A

Description

presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos 3-arilcarbonil-l-(C-ligado-N-heteril)-lH-indol que são úteis como agentes analgésicos, anti-reumático, anti-inflamatóri os e anti-glaucoma.

Cre-se que compostos das séries indol tendo um grupo heterocíclico contendo azoto ligado ao átomo de azoto do indol di rectamente através de um átomo de carbono do grupo heterocíclico ou atra vés de um grupo alquileno de intervenção ligado a um ãtomo de carbono do grupo heterocíclico e tendo, adicionalmente, qualquer função contendo carbonilo na posição 3 do núcleo indol são desconhecidos.

3-Arilcarbonil ΙΗ-indois substituídos tendo um grupo heterocíclico contendo azoto ligado ã posição 1 através do ãtomo de azoto do grupo heterocíclico foram revelados na técnica anterior, por exemplo na Patente Norte-Americana 3.946.029 a qual descreve compostos úteis como agentes fibrinolíticos e anti-inflamatõrios, e na Patente Norte-Americana 4.634.776, a qual revela compostos úteis como agentes analgésicos, anti-reumáticos e anti-inflamatõrios.

Encontra-se essencialmente a mesma descoberta da Patente Norte-Americana 3.946.029 em Iniori et Al., Europ. J. of Med. Chem., 10(3), 276-285 (1975). É revelado, especificamente em ambas as Patentes de Deschamps e Inion et al. e feita referência ao 2-isopropil-3-(3-piridilcarbonil)-l-[2-(4-morfolinil)-etil3indol.

A Patente Norte-Americana 3.489.770 revela de modo genérico compostos tendo a fórmula:

onde, inter alia, R^ é dialquilaminoinferior, pirrolidinilo, piperidino e morfolino e é ... eido alcanoil (inferior) e adamantanil carbonild.' Embora não esteja abrangido pelo âmbito do género acima definido, a patente acima também revela uma variedade de espécies onde é um grupo

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Case: 7438 A

Χ®»'

arilcarbonilo. É revelada, especificamente, por exemplo, a espécie 1-p-(clorobenzoil)-3-(2-morfolinoetil)indol. É referido que os compostos possuem actividades anti-inflamatórias,'hipotensoras, bipoglicémicas e sobre o SNC (CNS).

Tambute, Acad. Sei. Comp. Rend., Ser. C, 278(20), 1239-1242 (1974) revela compostos da fórmula:

onde n é 2 ou 3. Não é dada a utilidade dos compostos.

Amino-inferior-alquil-3-arilcarbonil-lH-indois

1-primãrios, para os quais nao é relatada a utilidade, sao revelados por Dalla Croce, Chem. Abst., 80, 95655f(1974).

A técnica anterior também revela um número de indois que nao tem substituintes na posição 3 e um grupo alquilo heterocíclico ligado a C ligado à posição 1. Bosch et al., J. Org. Chem., 48 (25), 4836-41 (1983) revela a espécie l-[(l-metil-4-piperidinil)metil]-1H-indol ; Bosch et al., Tetrahedron, 40 (8), 1419-24 (1984) revela

1—[(l-metil-2-oxo-4-piperidil)metil] -1-indol e l-[(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridil)metil] -ΙΗ-indol; e Bennasar et al., Tetrahedron, 42 (2), 637-647 (1986) revela 1- [4-(3-metoxi-l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)metil] -ΙΗ-indol e l-[44(l-metil-3-oxopiperidil)metil] -lH-indol, todos úteis como intermediários para a preparação de uma estrutura parcial da vinoxina alcaloide indol.

Vartangan et al., Ann. Khim. Zh., 38 (5), 308-313 (1985); Chem. Abst. 105, 114874e (1985) revelam compostos da fórmula:

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Case: 7438 A

onde R é hidrogénio, COOH ou COOCH^, para o qual não é revelada a utilidade. Nilsson et al., Acta. Chem. Scand., Ser. B, B39(7), 531-537 (1985) revela compostos tendo a fórmula:

onde XeOouSeRé hidrogénio ou metilo os quais foram preparados pare estudos dicroicos circulares; e Sasakura et al., Syn. Coram. 18(3), 265_ ·

-273 (1988) revela compostos tendo a fórmula: !

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Case: 7438 A onde X é hidrogénio, cloro, flúor ou - metoxi; Y é hidrogénio ou flúor;

R é metilo ou benzilo e n é 1 ou 2 para os quais nao é revelada a utilidade.

presente invento refere-se a 2-R^-R^-suhstituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril alifático)(Alk)^ ] lH-indol e aos seus sais de adição de ácido os quais são úteis como agentes anal gésicos, anti-reumãticos, anti-inflamatórios e anti-glaucoma.

invento também se refere a 2-R„-R.-substituido2 4

-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril aromático (Alk)^ ] -IH-indois e aos seus sais de adiçao de ãcido e sais de amónio quaternário, os quais são úteis como intermediários para a preparação dos referidos 2-R2“R^~ -substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril alifático)(Alk)] -ΙΗ-indois.

invento também se refere a 2-R.-R.-substituido2 4

-1-[(C-ligado-N-heteril alifático ou aromático)(Alk)_n] -IH-indois, e aos seus sais de adição de ácido, os quais são úteis como intermediários para a preparação dos referidos 2-R₂-R^-substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-liga do-N-heteril alifático)(Alk)J -IH-indol e 2-R₂-R^-substituido-3-arilcar bonil-l-[(C-ligado-N-heteril aromático)(Alk)] -lH-indol.

invento também se refere a 2-R„-R,-substituido2 4

3-arilcarbonil-l-inferior-alquil-sulfonil- ou 1-arilsulfonil-IH-indois, j

os quais são úteis como intermediários para a preparação dos referidos

2-R₂-R^-substituido-l-[(C-ligado-N-heteril alifático)(Alk)^] -IH-indois.

invento também se refere a 2-R„-R.-substituido2 4

-3-arilcarbonil-l-tri-inferior-alquilsililmetil-lH-indois, os quais são úteis como intermediários para a preparaçao dos referidos 2-R₂-R^^-substi.

tuido-l-[(C-ligado-N-heteril alifático)(Alk)_n ] -IH-indois.

invento também se refere a 2-R„-R,-substituido2 4

-3-feniltio-l-[(C-ligado-N-heteril)(Alk) ] -IH-indois, os quais sao úteis II t como intermediários para a preparação dos referidos Z-R^-R^-substituido-3-aril-carbonil-l-[(C-ligado-N-heteril)-(Alk) ] -IH-indois.

Um processo para a preparação dos referidos 2-R₂-R,-substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril)(Alk) ] -IH-indois 4 n compreende a reacção de um 2-R₂-R^-substituido-l-[(C-ligado-N-heteril) (Alk)^] -lH-indol com um halogeneto de ácido arilcarboxílico na presença de um ácido de Lewis.

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Case: 7438 A (1991

Um segundo processo para a preparaçao de substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril)(Alk) J -IH-indois compreende a reacção de um 2-R2-R^-substituido-3-arilcarbonilindol com um halogeneto (C-ligado-N-heteril)-inferior-alquilo ou toluenossulfonato na presença de um aceitante de ácido e facultativamente na presença de uma quantidade catalítica de um iodeto de metal alcalino.

Um outro processo para a preparaçao de 2-R2~R^-substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril)-alquil-inferior]-1H-indois compreende a reacção de um 2-R2-R^-substituido-3-aril-carbonil-1-inferior-alquilosulfonil- ou 1-arilsulfonil-lH-indol com um (C-ligado-N-heteril)alcanol-inferior.

invento refere-se ainda a um processo para a preparação de 2-R2-R₄“Substituido-3-aril-carhonil-l-[(4-Rg-3-Rç.-2-morfo linil)metil]-lH-indois que compreende a reacção de um óxido de 1-halo-3-R^-2,3-propileno com um 2-R2-R₄-substituido-indol na presença de um aceitante de ácido; a reacção do produto com amónia ou uma amina primária, RgNIL,; a reacção do produto com um halogeneto halo acetilo na presença de base; a redução do 2-R₂-R₄-substituido-l-[(4-Rg-3-R₅~5-oxo-2morfolinil)metil]-lH-indol resultante e a reacçao do 2-R2~R^-substituido-l-[(4-Rg-3-R₅-2-morfolinil)-metil]-lH-indol resultante com um halogeneto de ácido arilcarboxílico na presença de um ácido de Lewis.

invento refere-se ainda a um processo para a preparação de 2-R2-R₄-substituido-3-aril-carbonil-l-[(4-Rg-3-e/ou 5-R^-2-morfolinil)metil]-lH-indois que compreende a reacção de um óxido de l-halo-3-R^-2,3-propileno com um 2-R2~R^ indol substituído na presença de um aceitante de ácido; a reacção do produto com uma N-Rg-2-R^ etanolamina apropriada; a ciclizaçao do 2-R2-R₄-substituido-l-^-hidroxi-3-[N-(2-hidroxi-l-R-etilamino)-3-R2-3-N-Rg-]propilj -1H-indol resultante com um di-alquil-inferior azodicarboxilato na presença de trifenilfosfi na ou uma trialquilfosfina-inferior; e a reacção do 2-R2~R₄-substituidol-[(4-Rg-3- e/ou 5-R^-2-morfolinil)metil]-lH-indol resultante.com um halogeneto de ácido aril carboxílido na presença de um ácido de Lewis.

invento refere-se ainda a um processo para a preparação de 2-R2“R₄-substituido-3-arilcarbonil-l-(3-hidroxi-3-piperidi nil)- ou (4-hidroxi-4-piperidinil-lH-indois que compreende a reacção de

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Case: 7438 A

um 2-R2-R^-substituido-3-arilcarbonil-l-tri-inferior-alquilsililmetil-ΙΗ-indol com uma 3- ou 4-piperidinona, respectivamente,na presença de um fluoreto de metal alcalino.

Os referidos 2-R2^_R^-substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril alifãtico)(Alk) ]-lH-indõis sao úteis para alin viar as dores ou os estados reumatismais ou inflamatórios .

Uma composição para aliviar as dores ou os estados reumatismais ou inflamatórios compreende a administração a um pacien te com necessidade de -tal alívio,de uma quantidade eficaz dos referidos 2-R2-R^^-substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril alifãti co)(Alk) ]-lH-indois. n glaucoma pode ser tratado administrando a um paciente que necessita tal tratamento uma quantidade eficaz, para redução da pressão intra-ocular de 2-R2~3-arilcarbonil-l-[C-ligado-N-heteril alifãtico)(Alk)^j-lH-indol ou de um seu sal de adiçao de ãcido farmaceuticamente aceitavel ou de um seu sal de amonio quaternário de alquilo inferior.

Uma composição para tratamento do glaucoma compreende um veículo farmacêutico e uma quantidade eficaz, redutora da pres são intraocular, de 2-R2-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril alifãtico) (Alk) ]-lH-indol ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente acei n ^— tãvel ou um seu sal de amónio quaternário de alquilo inferior.

Mais especificamente, a presente invenção refere -se a 2-R₂-R_Z(-substituido-3-arilcarbonil-l-[ (C-ligado-N-heteril) (Alk)^ ]-lH-indois, que são úteis como agentes analgésicos, anti-reumátismais, anti-inflamatórios e anti-glaucoma, tendo a fórmula:

x^C0-R₃

N Rc (Alk)_n-Het

I

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Case: 7438 A

onde:

R^ ^e hidrogénio ou alquil-inferior

Rg e fenilo (ou fenilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre halogéneo, alcoxi-inferior,·hidroxi, alquil-inferior, nitro, arnino, alquilamino-inferior, di-alquilamino -inferior alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e metilenodioxi), 2- ou 4-bifenilo ou

1- ou 2-naftilo (ou 1- ou 2- naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre alquilo-inferior, alcoxi-inferior, halogéneo, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil -inferior, alquilsufonil-inferior e trifluorometilo);

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas posições 4, 5 6 ou 7;

Alk é alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de carbono que pode conter um grupo alquil-inferior;

Het é um heterociclo alifãtico escolhido do grupo consistindo de

2- ou 3- pirrolidinilo (ou 2- ou 3- pirrodinilo substituído em qualquer dos seus átomos de carbono do anel disponíveis, por alquil-inferior) 2-, 3- ou 4-piperidinilo(ou 2-,3- ou 4-piperidinilo substituído em qualquer dos seus átomos de car bono do anel disponíveis, por alquil-inferior), 3-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo ( ou 2- ou 3-morfolinilo substituído em qualquer dos seus át£ mos de carbono do anel disponíveis, por alquil-inferior), 2ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus S-óxidos, ou 2- ou 3-tiomorfo linilo, ou os seus S-óxidos substituidos em qualquer dos seus átomos de carbono do anel disponíveis, por alquil-inferior),

3- (l,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 3-azetidinilo, 2-, 3- ou

4- hexahidroazepinilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinilo,

2-piperazinilo e 2-indolinilo, onde cada um dos referidos gru pos Het pode ser ou não substituído no seu(s) átomo(s) de azo to ou nele substituído por um grupo alquil-inferior, benzilo alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com a excepção de n não ser 0 quando a porção Alk esta ligada a um átomo de carbono do anel adjacente, a um

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Case: 7438 A

átomo de carbono do anel adjacente, a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het;

e aos seus sais de adição de ácido e de amónio quaternário de alquilo-inferior.

Os compostos de Fcírmula I preferidos acima referidos são aqueles onde:

I<2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é fenilo ( ou fenilo substituido por de um a dois substituintes escolhidos entre halogéneo, alcoxi-inferior, hidroxi, alquil-inferior, nitro, amino, alquilmercapto-inferior e al quilsulfinil-inferior) ou 1-naftilo;

é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas posições 4, 5, 6 ou 7;

Alk é alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de carbono que pode conter um grupo alquil-inferior; e

Het é um heterociclo alifático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolidinilo, 5-alquil-inferior-2 ou 3-pirrolidinilo, 5,5-di-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, 2-,

3- ou 4-piperidinilo, 5-alquil-inferior-2-, 3- ou 4-piperidinilo, 3-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo,

2- ou 3-morfolinilo, 5-alquil-inferior-2- ou 3-morfolinilo,

2- ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus S-óxidos), 5- alquil-inferior-2- ou 3-tiomorfolinilo, 3-(l,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 3-azetidinilo, 2-, 3- ou 4-hexahidroazepinilo, 2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-l,4-tiazepinilo, 2-piperazinilo e 2-in dolinilo, onde cada um dos grupos Het pode ser ou nao substi tuido no(s) seu(s> átomo(s) de azoto ou nele(s) substituido por um grupo alqui1-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com a excepção de n não ser 0 quando a porção(Alk) está ligada a um átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het.

Compostos de Fórmula I particularmente preferidos são aqueles onde:

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Case: 7438 A

R-2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é fenilo ( ou fenilo substituído por de um a dois substi tuintes escolhidos entre halogéneo, alcoxi-inferior, hidroxi, alquil-inferior, nitro, amino, alquilmercapto-in ferior e alquilsulfinil-inferior) ou 1-naftilo;

R^ é hidrogénio ou halogéneo nas posições 4, 5, 6 ou 7;

Alk é ou CHR’, onde R' é hidrogénio ou alquil-inferior, ou então CH^CH^;

Het é 2- ou 3-pirrolidinilo, 5-alquil-inferior-2-pirrolidini lo, 5,5-di-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3ou 4-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-mor folinilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo ( ou os seus S-óxidos),

3-(l,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 3-azetidinilo, 3-hexahidroazepinilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinilo,

2-piperazinilo ou 2-indolinilo, onde cada um dos grupos Het referido pode ser ou não substituído no(s) seu(s) átomo(s) de azoto ou nele(s) substituído por um grupo alquil-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com a excepção de não ser 0 quando a porção (Alk) está ligada a um átomo de carbono do anel adjacen te a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het.

Os compostos de Fórmula I especialmente preferidos são aqueles onde:

R^ é hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é alcoxifenil-inferior ou 1-naftilo;

R^ é hidrogénio ou 5-fluor;

Alk e ou CHR¹, onde R’ é hidrogénio ou alquil-inferior, ou então CH^C^; ¹

Het é N-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, N-alquil-inferior-5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, N-alquil -inferior-2- ou 3-piperidinilo, 4-alquil-inferior-2-morfolinilo, 4-alquil-inferior-2- ou 3-tiomorfolinilo, ou os seus S-óxidos, ou 2-piperazinilo; e n é 0 ou 1, com a excepção de n não ser 0 quando a porção

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Case: 7438 À

ÍEV.1991 (Alk) está ligada a um átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het.

Também são contemplados pelo invento os compostcs de Formula I acima, onde:

R2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

Rg é fenilo ( ou fenilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre halogéneo, alcoxi-inferior, hidro xi, alquil-inferior, nitro, amino, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil- inf erior , alquilsulfonil-inferior e metilenodioxi)

2- ou 4-bifenilo ou 1- ou 2-naftilo (ou 1- ou 2-naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogéneo, alquilmer capto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e trifluorometilo);

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas posições 4, 5, 6 ou 7;

Alk é alquileno inferior contendo de um a quatro átomos de car bono que pode conter um grupo alquil-inferior;

Het á um heterociclo aromático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolilo, 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo,

2-, 3- ou 4-piridinilo e 2-pirazinilo, onde cada um dos referidos 2- ou 3-pirrolilo ou 5-alquil-inferior 2- ou 3-pirrolilo pode ser ou não substituído no seu ãtomo de azoto por um grupo alquil-inferior benzilo ou grupo benzidrilo, ou os sais de adição de ácido e alquil-inferior, , benzilo, 4-alcoxibenzil-inferior ou os seus sais de amónio quaternário de benzidrilo de membros básicos; e n é 0 ou 1, com a excepção de n não ser 0 quando a porção (Alk) está ligada a um átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N do anel de um grupo Het;

Também estão dentro do âmbito do presente invento compostos, úteis como intermediários para a preparação de compostos de Formula I, que tem a Fórmula II:

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Case: 7438 A

(Alk)jpet

II onde:

K-2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é hidrogénio ou de um a dois suhstituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas posiçoes 4, 5, 6 ou 7;

Alk é alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de car bono que pode conter um grupo alquil-inferior; e

Het ê um heterociclo alifático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolidinilo, 5-oxo-2- ou 3-pirrolidinilo (ou

2- ou 3-pirrolidinilo, ou 5-oxo-2- ou 3-pirrolidinilo, substituído em qualquer dos seus átomos de carbono disponíveis do anel por alquil-inferior), 2-, 3- ou 4-piperidinilo (ou 2-, 3- ou 4-piperidinilo substituído em qualquer átomo de carbono disponível por alquil-inferior), 3-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo,

5-oxo-2- ou 3-morfolinilo (ou 2- ou 3-morfolinilo, ou 5-oxo-2- ou 3-morfolinilo, substituído em qualquer dos seus átomos de carbono disponíveis por alquil-inferior), 2- ou 3-tiomorfolinilo ( ou os seus S-õxidos, ou 2- ou 3-tiomorfolinilo, ou os seus S-óxidos, substituido em qualquer dos seus átomos de carbono disponíveis do anel por alquil-inferior), 3-(l,2,5,6-tetrahidropiridinil), 3-azetidinilo, 2-,

3- ou 4-hexahidroazepinilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinilo, 2-piperazinilo ou 2-indolinilo, ou um heterociclo aromático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolilo (ou 2- ou 3-pirrolilo substituido em qualquer um dos seus átomos de carbono disponíveis por (alquil-inferior),

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Case: 7438 A

2- 3- ou 4-p-iridinilo e 2-pirazinilo, onde cada um dos grupos Het alifáticos referido ou 2- ou 3-pirrolilo ( ou grupos alquil-inferior substituido-2- ou 3-pirrolilo) referido pode ser ou nao substituído no(s) seu(s) átomo(s)de azoto ou nele(s) substituído por um grupo alquil-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com a excepção de n não ser 0 quando a porção (Alk) estã ligada a um átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het; e (B) sais de adição de ácidos dos seus membros básicos.

Também estão abrangidos pelo presente invento compostos, úteis como intermediários para a preparação dos compostos da Fórmula I, que tem a fórmula:

(Alk)_n-Het onde:

R-2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi·, halogénio pas pcsições 4, 5, 6 ou 7;

Alk é alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de car bono que pode conter um grupo alquil-inferior;

Het é um heterociclo alifático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolidinilo (ou 2- ou 3-pirrolidinilo substituído em qualquer dos seus átomos de carbono disponíveis do anel por alquil-inferior), 2-, 3- ou 4-piperidinilo (ou 2-, 3-, ou 4-piperidinilo substituído em qualquer átomo de carbono disponível do anel por alquil-inferior), 3-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfoli nilo (ou 2- ou 3-morfolinilo substituído em qualquer átomo

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Case: 7438 A

I

de carbono disponível por alquil-inferior) 2- ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus S-óxidos, ou 2- ou 3-tiomorfolinilo, ou os seus S-óxidos, substituído em qualquer dos seus átomos de carbono disponíveis do anel por alquil-inferior),

3- (l,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 3-azetidinilo, 2-, 3- ou

4- hexahidroazepinilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinilo, 2-piperazinilo e 2-indolínilo, onde cada um dos grupos Het referido podè'- ser ou não substituido no(s) seu(s) ãtomo(s)'de azoto ou nele(s) substituido por um grupo alquil-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com excepção de n nao ser 0 quando a porção Alk está ligada a um ãtomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N, 0 ou S do anel do grupo Het; e (B) os seus sais de adição de ácido.

Também estão dentro do âmbito do presente invento compostos úteis como intermediários para a preparação dos compostos de Fórmula I, os quais têm as Fórmula' VII:

SO₂R

VII onde: / j

R-2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

Rg é fenilo ( ou fenilo substituido por de um a dois substituintes escolhidos entre halogêneo, alcoxi-inferior, hidroxi, alquil-inferior, nitro, amino, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e metilenc

-1363165

Case: 7438 A

dioxi), 2- ou 4-bifenilo ou 1- ou 2-naf tilo '(ou 1- ou 2naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhi dos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogêneo, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e trifluorometilo);

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior ou halogêneo nas posições 4, 5, 6 ou 7; e

R é alquil-inferior ou arilo tal como fenilo ou alquil-inferior-f enilo-subs tituido.

Também estão abrangidos' pelo presente invento compostos,úteis como intermediários para a preparação dos compostos da Fórmula I, que tem a fórmula IX:

ch₂tas

IX onde:

R₂ e hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é fenilo (ou fenilo substituído por de um a dois substituin tes escolhidos entre halogêneo, alcoxi-inferior, hidroxi, alquil-inferior, nitro, amino, alquil-amino inferior, di -alquilamino-inferior, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e metilenodioxi), 2- ou 4-bifenilo ou 1- ou 2-naftilo (ou 1- ou 2-naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogêneo, alquilmercapto -inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e trifluorometilo);

-1463165

Case: 7438 A

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas posições 4,5,6 ou 7; e

TAS é um grupo tri-alquilsilil-inferior.

Também estão abrangidos pelo presente invento, compostos dentro do âmbito da Fórmula I acima, que sao úteis como agente:, anti-glaucoma, que têm a fórmula:

(Alk)_n-Het onde:

Alk

Het seus sais de é hidrogénio ou alquil-inferior;

é fenilo (ou fenilo substituído por halogéneo, alcoxi-inferior, hidroxi, alquil-inferior ou alquilmercapto-inferior) ou 1-naftilo;

é alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de car bono que pode conter um grupo alquil-inferior; é 2- ou 3-pirrolidinilo, 5-alquil-inferior-2-pirrolidinilo,

5,5-di-alquil-inferior-2-pirrolídinilo, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo, 3-azetidinilo, 3-hexahidroazepinilo ou 2-piperazinilo, onde cada um dos grupos Het í

referido pode ser ou nao substituido no(s) seu(s) átomo(s) de azoto ou nele(s) substituido por um grupo alquil-inferior ou benzilo;

é 0 ou 1, com a excepção de n não ser 1 quando a porção Alk está ligada a um átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het; e adição de ãcido farmacêuticamente aceitáveis e de amónio

-15I.

63165

Case: 7438 A

U1991 quaternário de alquil-inferior.

Tal como aqui usado, e a menos que especificado de outro modo, os termos alquil-inferior e alcoxi-inferior significam radicais alifáticos monovalentes, incluindo radicais de cadeia ramificaca compreendendo de um a quatro átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e sec.-butoxi.

Tal como aqui usado, os termos halo ou halogénec significam flúor, cloro ou bromo.

Os termos C-ligado-N-heterilo e C-ligado-N-heterociclo tal como aqui usados, significam um heterociclo contendo azoto, como definido aqui mais precisamente, que está ligado através de um seu átomo de carbono do anel ao átomo de azoto do núcleo indol ou directamer te através de uma ligação simples ou através de . . . . . .

; . um grupo alquileno, Alk, onde Alk é conforme definido atrás.

Em um dos métodos, compostos de Formula-I são preparados fazendo reagir Z-R^-R^-substituido-l-í/C-ligado-N-heteril) (Alk)_n]-lH-indol com um halogeneto de ãcido arilcarboxílico (R^CO-X) apropriado na presença de um ãcido de Lewis, tal como cloreto de alumínic, e num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção. Solventes apropriados são hidrocarbonetos clorados, tal como dicloreto de metilenc (daqui em diante DCM) ou dicloreto de etileno (daqui em diante DCE). A reacção é realizada a uma temperatura desde 02C até ao ponto de ebúliçac do solvente usado. 0 método é ilustrado .pela reacção;

onde R£, R^, R^, Alk, Het e n têm os significados dados atrás para a Fórmula II e X é halogêneo.

I

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Case: 7438 A

Os Z-R^-R^-substituido-l-t(C-ligado-N-heteril) (Alk)_n]-lH-indõis intermediários da Fórmula II são preparados por um entre vários métodos. Em um método, um indol apropriado da Fórmula III é feito reagir com um C-ligado-[(halo-(Alk)_n]-N-heterociclo apropriado da Fórmula V na presença de um aceitante de ácido e num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção conforme representado pela equação:

+ X-(Alk) -Het —-> - II n

V

H

III onde R^, R^, Alk, Het, n e X tem os significados dados acima para a Fórmula II. Aceitantes de ácido adequados são carbonatos de metal alcalino ou hidróxidos, e solventes adequados são alcanóis inferiores, acetona, dimetilformamida (daqui em diante DMF) ou dimetilsulfóxido (daqui em' diante DMSO). A reacção é realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.

Um segundo método para a preparação dos intermediários da Formula II implica a preparação de um Z-R^-R^-substituido-S-fenilmercapto-l-[(C-ligado-N-heteril)(Alk)_n]-1H-indol por ciclização de uma N-[(C-ligado-N-heteril)(Alk) ]fenilhidrazina da Fórmula IV com fenil n mercapto acetaldeído(R£ é hidrogénio) ou com uma fenilmercaptometil cetona de alquilo inferior (R£ é alquil-inferior) aquecendo os reagentes em ácido acético glacial seguido de separação catalítica do grupo fenilmercapto do produto resultante, aquecendo de preferência este último na presença de níquel de Raney em alcanol-inferior em refluxo, tal como álcool etílico. 0 N-[(C-ligado-N-heteril)(Alk)]fenilhidrazina intermediário é preparado em seguida por azotação de uma N-[(C-ligado-N-heteril) (Alk)_n]fenilamina apropriada com nitrito de sódio em ácido mineral em diluição por exemplo, ãcido clorídrico em diluição, e redução da N-nitroso-N-[(C-ligado-N-heteril)(Alk)_n]fenilamina resultante com um hidretc

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Case: 7438 A

I de alumínio de metal alcalino num solvente orgânico inerte,- por exemplo, tetrahidrofurano’ (daqui em diante THF), dietil éter ou dibutil éter. 0 método é ilustrado pela sequência de reacçao:

(Alk) -Het onde R^, R^, Alk, Het e n tem os significados dados acima para a Fórmula II.

2-R2-R^-substítuído-3-fenilmercapto-l-[(C-ligado-N-heteril)-(Alk) _n]-lH-indo^Íntenrediãriousado na entrada sintética acima descrita também pode ser'preparado por meio da reacção de Grinard fazendo reagir um halogeneto de magnésio de alquilo inferior com um 2-R^-substituido-indol apropriado de Fórmula II e fazendo reagir o compo£ toGrignard resultante com dissulfureto de difenilo. A reacçao é realizai da a uma temperatura de 0 a 202C num solvente orgânico inerte tal como dietil éter, THF ou dioxano.

Os compostos da Fórmula II onde Het ê 2-morfolinilo ou 3-alquil-inferior-2-morfolinilo e n é 1 são preparados por um de dois métodos. No primeiro método um dinol apropriado é feito reagir com um l-halo-3-Rç.-2, 3-propilenóxido, i.e.uma halohidrina, na presença de uma base, tal como o carbonato de metal alcalino ou hidróxido, e o Z-R^R^-substituido-l-ÍS-R^-ZjS-epoxi-l-propiD-lH-indol resultante é feito

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Case: 7438 A

reagir ou com amoníaco ou uma alquilamina-inferior, R^N^, num solvente orgânico. Solventes adequados para ambas as reacçoes sao DMF, DMSO ou THF e a reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre a tempera tura ambiente e o ponto de ebulição do solvente usado. 0 2(3-amino -3-R5-2-hidroxipropil)-lH-indol resultante é então feito reagir com um halogeneto halo-acetilo na presença de uma base, tal como tri-alquilamina-inferior, num solvente orgânico inerte, tal como DCM, dietil éter ou THF a uma temperatura desde -702C até â temperatura ambiente, e o pro duto, 2-R2~R^-substituido-l-[(4-Rg-5-oxo-3-R^=2-morfolinil)metil]-lH-in dol, é reduzido com borano THF num solvente orgânico adequado, por exem pio THF, dietil éter ou dibutil éter, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca do ponto de ebulição do solvente usado. 0 método é ilustrado pela sequência de reacção seguinte:

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Case: 7438 A

II onde R^ e R^ tem os significados dados anteriormente e R', R^ e Rg são cada um hidrogénio ou alquil-inferior.

Conforme indicado -na sequência de reacção, este método proporciona um meio para a preparação dos compostos da Fórmula II onde Het é 2-morfolinilo com um grupo alquil-inferior em uma ou ambas as posições 3 e 6.

Um método para a preparação dos compostos da Fór mula II onde Het é 2-morfolinilo com um grupo alquil-inferior em uma ou ambas as posições 3 e 5 implica a reacção de um'2-R2-R^-l-(3-Rg-2,3-epo xi-l-propil)-lH-indol preparado conforme descrito acima com uma 2-(N-Rg)

-2-R^-etanolamina e a reacçao do 2-R2“R^-substituido-l-|_>2-hidroxi-3-[N-(2-hidroxi-l-R^-etilamino)-3-R^-3-N-Rg]propilJ-lH-indol resultante com um di-alquil-inferior azodicarboxilato na presença de trifenilfosfina ou uma tri-alquil-inferior-fosfina para produzir o produto da Fórmulall desejado. A reacçao de ciclização é realizada num solvente orgânico inei i - - ι te sob as condiçoes da reacçao, por exemplo DCM, DCE ou THF, é geralmen te exotérmica e necessita arrefecimento com um banho de gelo exterior.0 método é ilustrado pela sequência de reacção:

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Case: 7438 A

4- HOCH CHNHRg y

onde R’, R_2> R^ , Rj e Rg bem os significados acima indicados.

Uma outra aproximação-para a-, preparação dós -produtos finâiSda Fórmula I compreende a reacção do 2-R₂-R^-substituido-3-arilcar· bonilindol da Fórmula VI com um C-ligado-[X’-(Alk)_n]-N-heterociclo da Fórmula V apropriado,, usando as mesmas condições descritas anteriormente para o primeiro método descrito para a preparaçao dos compostos da FórmulaXX. 0 método ê ilustrado pela sequência de reacção seguinte:

R, r^X

CO-R.

+ X’-(Alk) Het n

V * I

VI

-21I »91 : 7438 A mde R^, R^, Alk, Het e n têm os significados dados acima para a fórmula I, e X' é halogéneo ou toluenosulfoniloxi (tosiloxi).

Nas condições da reacção acima descrita 0 halo m tosiloxi (Alk)^-N-heterociclo sofre por vezes reajustamento dando ori 5 em a uma expansão do anel ou contracção do anel do anel heterocíclico.

Cm tais casos, 0 produto isolado pode consistir completamente no produto reajustado ou numa mistura deste último e do produto esperado não reajus^ cado havendo assim necessidade de separação dos produtos por procedimen:os de purificação convencionais tal como cristalização fraccionada ou cromatografia. Por exemplo, verificou-se que a utilização da l-metil-2clorometilpiperidína como agente de alquilação resulta na formação de compostos onde 0 grupo piperidinilmetilo é sujeito a expansão do anel pa-| ca 0 grupo l-metil-3-azepinilo. Por outro lado, com a experiência, a utiLização ou da l-metil-3-tosiloxipiperidina ou da l-etíl-3-cloropiperidina como agentes de alquilaçao produz, como produtos principais, os compostos mde o anel de piperidina foi sujeita a, contração do anel pará os gruposj .-metil-2-pirrolidinilmetilo e l-etil-2-pirrolidinilmetilo, respectivanente.

Um outro método para a preparação dos produtos inais da Fórmula I compreende a reacçao de um 2-R2-R^-substituido-3-Rgarilcarbonil-l-inferior-alquilsulfonil- ou 1-arilsulfonil-lH-indol da Fórmula VII com um hidroxi-(Alk^N-heterocicIo da Fórmula VIII na presença e uma base forte, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio ou carbonato] le potássio ou césio num solvente orgânico inerte, anidro, sob as condioes da reacçao, por exemplo tolueno, dioxano, ácetonitrilo, THF, DMF ou )MSO, a temperaturas desde a ambiente até ao ponto de ebulição do solven-| e, de acordo com a equaçao:

CO-R„

R

+ HO-(Alk) -Het n

VIII

VII

-2263165

Case: 7438 A

onde R^, ^3» ^4» Alk, Het e n tem significados dados acima para a Fõrmu la I e R* é alquil-inferior ou arilo. 0 método é adaptável de maneira particular à preparação de compostos onde 0 grupo Het é 2- ou 3-tiomorfo linilo, 5-alquil-inferior-2- ou 3-tiomorfolinilo ou 3-morfolinilo. Os materiais de partida da Formula VII são preparados fazendo reagir um

2- R₂~R^-substituida5firilcarbonil indol apropriado de Formula VI com um halogeneto de alquilsulfonilo inferior ou um halogeneto de arilsulfonilo na presença de uma base forte, tal como um álcali aquoso concentrado e um sal tetra-alquilamónio-inferior, tal como tetrabutilamónio sulfato, num solvente orgânico inerte sob as condiçoes da reacção, tal como DCM DCE, THF, DMF ou DMSO.

Ainda um outro método para a preparação dos compostos da Formula I onde Het é um grupo 2- ou 3-pirrolidinilo ou 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinil, um grupo 2-, 3- ou 4-piperidinilo ou um grupo 2-piperazinilo, sendo os referidos grupos substituídos facultativamente no(s) seu(s) átomo(s) de azoto por um grupo alquil-inferior (e que obvia 0 problema do reajustamento do anel piperidina usando 0 procedimento da N-alquilaçao acima descrito), compreende reduzir cata liticamente um composto da Fórmula I onde Het é 2- ou 3-pirrolilo,5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo ou um sal de amónio quaternário de alquilo inferior correspondente de um membro básico (i.e., onde Het é 2-,

3- ou 4-piperidinilo ou 2-pirazinilo) num solvente orgânico inerte sob as condiçoes da reacçao, por exemplo alcanóis inferiores tais como 0 ãlcool metílico ou ãlcool etílico. 0 óxido de platina á um catalisador adequado, e a reacção é realizada de preferência na presença de um ácido mineral ou ãcido acético glacial como um solvente.

Os compostos da Fórmula I em que Het ê 2- ou 3-pirrolilo, 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo ou um. sal de amónio quaternário de alquilo inferior correspondente de um membro básico que sao usados como intermediários químicos no processo acima são obtidos a partir de compostos da Fórmula II em que R^, R^, Alk e n tem os significados correspondentes e em que Het ã 2- ou 3-pirrolilo, 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo ou um sal de amónio quaternário de alquilo infe rior correspondente de um membro básico por meio de reacção com um halogeneto de ãcido arilcarboxilíco (R^CO-X) na presença de um ácido de

63165

Case: 7438 A

Lewis' conforme descrito acima em conjugação com a preparaçao dos c ompos. tos finais da Fórmula I a partir dos compostos da Fórmula II onde Het e um heterociclo alifático.

Os compostos da Formula I onde Het é 3-hidroxi-3-piperidinilo ou 4-hidroxi-4-piperidinilo ou tais grupos substituidos no átomo de azoto por alquil-inferior, benzilo ou benzidrilo, Alk é metileno e n é 1 são preparados fazendo reagir um 2-R₂-R^-substituido~3-arilcarbonil indol da Fórmula VI com um halo-metil tri-alquil-inferior silano na presença de uma base forte e num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, tal como DMF, THF ou dioxano, e fazendo reagir o 2-R₂-R^-substituido-3-arilcarbonil-l-tri-alquilsililmetil-inferior-ΙΗ-indol da Fórmula IX resultante com uma l-R^-3- ou l-R^-4-piperidona apropriada na presença de um fluoreto de metal alcalino num solvente orgânico inerte. 0 solvente preferido é dietilenoglicol dimetil éter (diglima). 0 método é ilustrado pela sequência de reacção seguinte para a preparaçao de compostos onde o grupo Het é l-R^-4-hidroxi-4-piperidinilo e clorometil trimetilsilano é usado como o halometilo tri-alquil-inferior-silano:

CO-R„

VI

X-CH₂TAS

R,

CH₂TAS

IX

I

-2463165

Case: 7438 A

25FEV.1991 onde Rg, Rg e R^ tem os significados acima indicados, R? representa alquil-inferior, benzilo ou benzidrilo, e TAS representa um grupo tri-alquilsilil-inferior.

Outros compostos da Fórmula I compreendidos no âmbito do invento podem ser preparados por transformações químicas convencionais de grupos funcionais para preparar compostos com grupos funcionais diferentes. Tais transformações, as quais são conhecidas dos peritos no assunto, incluem a oxidação dos compostos contendo enxofre divalente, por exemplo compostos contendo grupos alquilmercapto-inferior ou tiomorfolinilo, com peróxido de hidrogénio ou perécidos orgânicos tais como os ácidos perfórmico, peracético ou o-cloroperbenzóico, para produzir o sulfóxido ou solfona correspondente; redução catalítica com hidrogénio sobre um catalisador adequado, tal como paládio-sobre-carvão, . de azoto de compostos contendo um grupo benzilo ou benzidrilo no atomoVÇAra efe£ tuar debenzilaçao ou debenzidrilaçao; redução catalítica de um grupo ni. tro para preparar o composto de amino correspondente ou a alquilação redutora das funções da amina secundária com um aldeído apropriado para preparar os compostos N-substítuido correspondentes, tais como compostos substituídos por N-alquil-inferior piperazinilo.

Os 2-R„-R,-substituído indóis intermediários da 2 4 , .

Fórmula III e os 2-R₂-R^-substituido-3-arilcarbonil indóis da Fórmula VI são compostos geralmente conhecidos, sendo revelados, por exemplo, na Patente Norte-Americana 4,634,776. Buu Hoi et al., J. Am. Chem. Soc.,

79, 625-628 (1957) também revela 3-(l-naftilcarbonil) indol da Fórmula VI (R₂ e R^ sao hidrogénio e Rg é 1-naftilo).

Os intermediários das Fórmulas V e VII úteis para a preparação dos compostos abrangidos pelo presente invento são também geralmente conhecidos da técnica anterior, sendo revelados os compostos f

da Fórmula V onde X é cloro, por exemplo, por Blicke, Patente Norte-Ame ricana 2.965.301; Patente Alemã 1.156.079; Patente Norte-Americana N2 2.826.588 de Feldkamp; Patente Britânica N2 815.844; Taguchi et al., Chem. Pharm. Buli.(Tóquio) 13(3), 241-247 (1965); Feldkamp et al.,J.Am. Chem. Soc., 74, 3831-3833 (1952); Henecka et al., Angew.Chem., 72, 960-963 (1960); Paul, Compt, rendu, 221 (15), 412-414 (1945); Jucker et al., Helv. Chim. Acta, 45, 2383-2402(1962); Norton et al., J. Am. Chem. Soc.,

-2563165

Case: 7438 A f

68, 1572-1576 (1946); e Bals'amo et al., J.Med. Chem., 30(1), 222-225 (1987), e um género de Fórmula V onde X é ρ-tosiloxi e revelado por Anderson, J. Org. Chem., 32(24), 3953-3955(1972). Os intermediários da Fórmula VIII úteis para a preparação dos compostos abrangidos pelo invento são revelados, por exemplo, por Blicke, Patente Norte-Americana 2.965.301; Blicke et al., J.Am. Chem.Soc., 22, 29-31(1955); e Eremeev et al., Khim. Geterosikl. Soedin, 1280-1285(1986) ]Chem. Abs. 106, 176297y (1987)].

Deverá notar-se que os compostos do invento podem tei vários centros quirais, por exemplo, no grupo Alk separando o indol e o grupo C-ligado-N-beteril quando o grupo Alk é substituido por um grupo alqui-inferior sobre o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto e no átomo de carbono do grupo N-beterilo ao qual a função Alk está ligada e em qualquer átomo de carbono do grupo N-beterilo tendo um grupo alquil-inferior ligado, R^. Os compostos assim podem existir como estereoisómeros opticamente activos. Todos estes estereoisómeros estão considerados no âmbito do invento, e caso se deseje, o isolamento do produto de uma forma estereoquímica particular, tal como sais formados a partir de ácidos opticamente activos, pode ser efectuado por aplicação dos princípios gerais bem conhecidos do ramo.

Devido ã presença de pelo menos um grupo amino básico no grupo C-ligado-N-heterilo, os compostos da Fórmula I podem formar sais de adição de ãcido com ácidos. Os compostos da Fórmula I na forma de base livre são convertidos na forma de sal de adição de ácido por inter-acção da base com um ãcido. De forma semelhante, a base livre pode ser reproduzida a partir da forma do sal de adição de ãcido de maneira convencional, isto é, tratando os sais com bases aquosas, fracas e frias, por exemplo, carbonatos de metal alcalino e bicarbonatos de metal alcalino. As bases assim regeneradas podem interagir com o mesmo ou com um ãcido diferente para dar novamente o mesmo ou um sal de adiçao de acido diferente. Assim, as bases novas e todos os seus sais de adição de ãcido são interconvertíveis facilmente.

Deverá ter-se em consideração que a Fórmula I não representa apenas a configuração estrutural das bases da Formula I mas

-2663165

Case: 7438 A i

Mod. 71 - 20.000 βχ.

é também representativa da entidade estrutural que é comum a todos os compostos da Fórmula I, quer na forma da base livre quer na forma dos sais de adiçao de ácido da base. Verificou-se que devido á eficácia destas entidades estruturais comuns as bases da Formula I e os seus sais de adição de ácido têm actividade farmacológica inerente de um tipo que será descrito mais em pormenor daqui em diante. Esta actividade farmacológica inerente pode ser apreciada na forma útil para fins farmacêuticos empregando as próprias bases livres ou os sais de adiçao de ácido forma dos a partir dos ácidos farmaceuticamente aceitáveis, isto é ácidos cujos anioes sao inofensivos para o organismo animal em doses eficazes dos sais de forma que propriedades benéficas inerentes na entidade estrutural comum representada pelas bases livres nao estão viciadas por efeitos¹secundários 'atribuíveis aos aniões.

- Utilizando esta actividade farmacológica dos sais do invento, é preferido usar os sais farmacêuticamente aceitáveis. Embo. ra a insolubilidade na água, toxicidade elevada ou ausência de caracter cristalino possa tornar algumas espécies particulares de sais inadequadas ou menos desejadas para serem usadas como tal numa aplicação farmacêutica, os sais insolúveis em água ou tóxicos podem ser covertidos nas bases correspondentes farmacêuticamente aceitáveis por decomposição dos sais com base aquosa conforme explicado anteriormente, ou em alternativa podem ser convertidos em qualquer sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável por reacções de decomposição dupla envolvendo o anião, por exemplo, por processos de permuta de iões.

Além disso, para alem da sua utilidade em aplicações farmacêuticas, os sais são úteis como derivados caracterizadores ou identificadores das bases livres ou em procedimentos de isolamento ou purificação. Semelhantes a todos os sais de adição de ácido, tais de, rivados de sal de caracterização ou purificação, podem, caso se deseje, ser usados para regenerar as bases livres farmacêuticamente aceitáveis fazendo reagir os sais com uma base aquosa, ou alternativamente, podem ser convertidos num sal de adição de ãcido farmacêuticamente aceitável, por, por exemplo, procedimentos de permuta de iões.

A nova característica dos compostos do invento, reside então no conceito das bases e formas catiónicas dos novos 2-1^-R^-substituido-3-arilcarbonil-l-[(C-ligado-N-heteril)-(Alk) ]-lH-indois

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Case: 7438 A da Fórmula I e nao em qualquer porção de ácido particular ou anião ãcido associado com as formas de sal dos compostos; antes, as porções de ácido ou aniões os quais podem ser associados com as formas de sal não são eles proprios novos ou críticos e podem, por conseguinte, ser qualquer anião ácido ou substância semelhante e ácido susceptível de formação de sal com as bases.

Assim, sais de adição de ácido adequados são aqueles derivados de tão diversos ácidos como o ãcido fórmico, ãcido acéti co, ácido isobutírico,,ácido alfa-mercaptoproiónico, ácido mãlico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido succinãmico, ácido tartãrico, ácido citríco, ácido láctico, ácido benzóico, ãcido 4 - metoxibenzÓico, ãcido ftálico, ácido antranílico, ãcido 1-naftalenocarboxílico, ácido cinâmico, ácido ciclohexanocarboxílico, ãcido mandélico, ácido trc pico, ãcido crotónico, ácido acetilenodicarbocílico, ácido sórbico, ãcido 2-furancarboxílico, ácido ,eólico, ácido pirenocarboxílico, ãcido 2-piridinocarboxílico, ãcido 3-indolacético, ãcido quínico, ãcido sulfâmico, ãcido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ãcido p-toluenosulfónico, ãcido benzenosulfínico, ácido butilarsónico, ácido dietilfosfónico, ãcido p-aminofenilarsinico, ãcido fenilstibenico, ãcidofenilfosfi' no, ãcido metilfosfínico, ácido fenilfosfínico, acido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ãcido perclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cianídrico, ãcido fosfotúngstico, ácido molíbdico, ãcido fosfomolíbdico, ãcido pirofosfórico ácido arsénico, ácido pícrico, ácido picrolónico, ãcido barbitúrico, tri fluoreto de boro e semelhantes.

Os sais de adição de ãcido são preparados fazende reagir a base livre e o ãcido num solvente orgânico e isolando o sal di rectamente ou por concentração da solução.

Em procedimentos de ensaio>farmacológico padrão, verificou-se que os compostos de Fórmula I possuem actividades analgésicas, anti-reumáticas, anti-inflamatórias e anti-glaucoma e que são úteis como agentes analgésicos, anti-reumáticos, anti-inflamatórios e anti-glaucoma. Para além da utilidade dos compostos da Fórmula III como intermediários na preparação dos compostos da Fórmula I, verificou-se que alguns dos compostos da Fórmula III possuem actividade analgésica e

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Case: 7438 A

anti-reumãtica, indicando assim a utilidade daquelas espécies como agen tes anti-reumãticos e analgésicos.

Os procedimentos de ensaio usados para determinai as actividades analgésicas dos compostos foram descritos em pormenor na técnica anterior e são os seguintes: 0 ensaio de constrição abdominal induzida por acetilcolina, que é um ensaio de rastreio analgésico primário concebido para medir a capacidade de um agente de ensaio para suprimir a constrição abdominal induzida por acetilcolina em ratos, descri to por Collier et al.,'Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968); uma modificação do ensaio anti-bradiquinina que é também um procedimentc de rastreio analgésico primário, descrito por Berkowitz et al., J. Phar macol. Exptl. Therap. 177, 500-508 (1971), Blane et al., J. Pharm. Phar macol. 19 367-373 (1967), Botba et al., Eur. J. Pharmacol. b, 312-321 (1969) e Deffenu et al., J. Pharm. Pharmacol. 18, 135 (1966); e o ensaie analgésico Randall-Selitto descrito por Randall e Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409-419 (1957).

As actividades anti-reumáticas e anti-inflamatórias dos compostos do invento foram determinadas usando o ensaio da artrite adjuvante progressiva em ratazanas e o ensaio da fihronectina no plasma em ratazanas com artrite. 0 ensaio da artrite adjuvante progressiva foi usado em conjugação com o ensaio de fihronectina do plasma como um método de rastreio primário na avaliação dos compostos para a sua utilização potencial como drogas anti-reumático modificadores da doença.

procedimento usado para induzir artrite em ratos éuma modificação.dos métodos, publicados por J. Pearson,‘J. Chron. Dis. 16, 863-874 (1973) e Glenn et al., Amer. J. Vet. e Res. 1180-1193 (1965). Artrite adjuvante induzida tem muitas das características da artrite reumatóide. É uma artrite crónica,progressiva, deformante das articulações periféricas com uma resposta primária de células mononucleares que consiste numa ocupação do espaço articular e do osso por um pannus. De forma a detectar a actividade da droga anti-reumática de modificação da doença, o tratamento com droga é iniciado antes da doença se ter estabelecido irrevogável mente. Dado que tais drogas não são concebidas para serem administradas profiláticamente, o tratamento com droga da artrite adjuvante é iniciado na altura em que a doença está a progredir mas não é ainda irreversível

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Case: 7438 A

Os animais desenvolvem doença artrítica sistémica significativa que pode ser medida pelo inchaço da pata traseira não injectada (PNI) 15 a 20 dias a seguir a uma injecção inicial no dia 1 do adjuvante Freund comple to na da pata traseira direita.

papel importante realizado pela fibronectina na artrite tornou-se evidente pelos estudos clínicos [ Scott et al.,Ann. Rheum. Dis 40, 142 (1981)] assim como experimentais [ Weissman, J. Lab. Clin. Med. 100, 322 (1982)]. Medições da fibronectina no plasma foram feitas usando a técnica da imuno-electroforese. Os niveis de fibronecti na na ratazana com artrite são sígnificativamente mais elevados do que nos animais normais. Drogas ànti-inflamatórias nao esteroides não tem influencia nos niveis de fibronectina aumentados observados em ratazanas com artrite, enquanto as drogas anti-reumãticas modificadoras da doença originam uma diminuição significativa da fibronectina no plasma.

Foi demonstrado anteriormente que o fumar mariju ana reduz a pressão intraocular do homem. [Helper and Frank, Marijuana Smoking and Intraocular Pressure., J. Am. Med. Assoe. 217, 1392 (1971)]. Aplicação tópica ou injecção sistémica de delta-9 tetrabidrocanabinol, um ingrediente activo principal na marijuana, também reduz a pressão intraocular [ Purnell e Gregg, delta-9 Tetrahydrocannabinol, Euphoria and Intraocular Pressure im Man., Ann. Opth. 2> 921-923 (1975); Green e Pederson, Effect of delta-9 Tetrahydrocannabinol on : Aqueous Dynamics and Ciliary Body Permeability in the Rabbit Eye., Exptl. Eye Research 15, 499-507 (1973); Colasanti, Craig.e Aliara, Intraocular Pressure, Ocular Toxicity and Neurotoxicity after Administration of Cannabinol or Cannibigerol, Exptl. Eye Research 39, 252-259 (1984)]. Os canabidoides sintéticos também reduzem de maneira semelhante a pressão intraocular [Green, Symunds, Oliver e Elijah, Intraocular Pressure Following Systemic Administration of Cannabinoids., Curr. Eye Research 2, 247-253(1982^ Tiedeman, Shields, Weber, Crow. Coccetto, Harris e Howes, Opthalmology, 88, 270-277 (1981); Colasanti et al., supra ]. Os locais dos receptores de canabinoides podem ser definidos como aqueles aos quais 4-(l,l-dimetilheptil)-2,3’-dihidroxi-6'-alfa-(3-hídroxipropil)-l’,2’,3*,4',5*,6’-hexahidrobifenil (CP 55940) marcado com um material radiactivo, se liga de uma forma saturável e específica e os receptores são distribuídos no

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Case: 7438 A

25.FEV.t991 cérebro de forma heterogénea [Devane, Dysarz, Johnson, Melvin e Howlett, Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in Rat Brain Molecular Pharm. 34, 605-613 (1988)] Canahinoides naturais e sintéticos e alguns dos compostos do presente invento, conforme descritos atras de forma particular, ligam-se a receptores do CP 55940. Classificaçao de se uma molécula é agonista ou antagonista pode ser feita usando uma pre paraçao in vitro de vasa deferentia de ratinhos (MVD)sendo considerados activos como agonistas os compostos provocando contracções inibidoras na preparação · MVD e’sendo considerados antagonistas aqueles que nao inibem contracçoes. Acredita-se que a actividade agonista no receptor canahinoide medeia as acções anti-glaucoma dos canahinoides, e que a actividade agonista neste receptor está correlaccionada com as acções de redução da pressão ocular no homem. Em conformidade a actividade ag£ nista nos receptores de canahinoides dos compostos do invento indica a sua utilidade na redução da pressão ocular.

Os compostos da Fórmula I do invento podem ser preparados para fins farmacêuticos incorporando os mesmos numa forma de dosagem unitária tal como comprimidos ou cápsulas para administração parentérica ou oral, isolados ou em combinação com adjuvantes adequados tal como carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magné sio, goma acácia e semelhantes. Os compostos podem ainda e em adição ser formulados para administração oral, parentérica ou tópica ou em soluções aquosas dos sais solúveis em água ou em álcool aquoso, glicol ou soluções oleosas ou emulsões de óleo-água pelo mesmo método por que são preparadas as substâncias medicinais convencionais.

As percentagens do componente activo em tais composições podem ser variadas de maneira a obter-se uma dosagem adequada. A dosagem administrada a um paciente particular é variável dependendo dc juízo que o médico assistente fizer e use como critério: via de administração , duraçao do tratamento, tamanho e condição física do paciente, potência do componente activo e resposta do paciente ã mesma. Uma quantidade de dosagem eficaz do componente activo pode, assim ser deter minada pelo médico depois de considerados todos os critérios e usando o seu melhor juízo na defesa do paciente.

As estruturas moleculares dos compostos do inven

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Case: 7438 A

to foram designadas na base do estudo dos seus espectros de ínfra-vermelhos, ultra-violeta e RMN. As estruturas foram confirmadas pela corres pondência entre os valores calculados e verificados por análises elemen tares dos elementos.

Os exemplos seguintes ilustrarão aindo o invento sem no entanto o limitar. Todos os pontos de fusão estão por corrigir.

Preparaçao dos Intermediários Os Compostos da Fórmula II

Preparação IA

A uma solução contendo 31,03 g (0,237 mole) de 2-metilindol e 17,2 g (0,260 mole) de hidróxido de potássio em pó em 100 ml de DMSO ã temperatura ambiente foi adicionado, gota a gota, sob azoto por um período de 1 hora e meia, 22,3 ml (0,26 mole) de epíbromohidrina. A mistura da reacção foi agitada durante cerea de oito horas, depois vazada dentro de água e extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos foram secos sobre um agente secante e tomados até à secura para se obter 35,5 g de l-(2,3-epoxi-l-propil)-2-metil-lH-indol como um óleo âmbar.

Uma solução deste último em 100 ml de DMSO foi tratada com 50 ml de metilamina aquosa a 40%, a solução foi agitada du rante cerca de oito horas, vazada dentro de 700 ml de ãgua e a mistura extraida com dietil éter. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, concentrados até cerca de 200 ml, refrigerados até -202C, e o sólido que se separou foi recolhido para dar 13,0 g de l-(3-metilamino -2-hidroxipropil)-2-metil-lH-indol. Cromatografia so bre gel de sílica dos licores-mãe do produto, eluindo primeiro com ace tato de etilo: hexano na proporção de 1:1 e depois com acetato de etilo: metanol, na proporção de 1:1 deu 20,3 g adicionais de produto. Recristalização de uma amostra de DCM deu material com um p.f. de 110-1122C.

ι

Uma solução de 10,57 g (0,048 mole) do produto acima e 6,75 ml de trietilamina em 150 ml de DCM foi arrefecida num ba nho de gelo seco e tratada gota a gota com 5,48 g (0,048 mole) de cloreto de cloroacetilo em 40 ml de DCM. Quando a adição ficou completa, a solução foi aquecida até á temperatura ambiente e a mistura da reacção esgotada para dar 14,15 g de 1-[3-(N-metil-N-cloroacetil)-2-hidroxipro-3263165

Case: 7438 A

I

Mod. 71 - 20.000 «χ. - 90/08 pill-2-metil-lH-indol apresentando-se como uma espuma amarelo claro.

Esta última foi dissolvida em 50 ml de THF e a solução adicionada gota a gota a uma solução agitada de t-butóxido de potássio em 100 ml de THF. A mistura foi agitada durante cerca de uma hora, depois extinguida com ácido acético, evaporada até á secura in vacuo e o resíduo repartido entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e levada até ã secura para dar 10,05 g de 1-[(4-metil-5-oxo-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol, p.f. 95-972C (a partir de acetato de etilo/hexano). 0 produto obtido (9,0 g, 0,035 mole) dissolvido em 100 ml de THF foi tratado com 45 ml de uma solução 1M de borano em THF. A solução foi aquecida até refluxo sob azoto durante cerca de 12 horas,depois extinguida com lOOml de metanol e esgotada para dar 9,1 g do produto bruto o.qual foi cromatograf ad'o sobre gel de sílica para dar 6,84 g de 1-[(4-metil-2-morfo-linil)metil]-2-metil-lH-indol como um óleo âmbar. 0 sal p-tosilato mos; trou um p.f. 140-1422C.

Uma solução de 50 g de l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-lH-indol em acetato de etilo foi tratada com 77 g. de ãcido (l)-dibenzoiltartárico e o sólido que se separou foi recolhido e lavado com acetato de etilo para dar 52,4 g da base-d. sal de ácido-1 que consiste em (d)-l-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol(l) -dibenzoil tartrato, p.f. 140-1502G., = -61,42.

A base livre da base-d. sal de âcido-1 foi liber tada repartindo o sal entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso e isolando a base livre da camada orgânica para dar 20,2 g de (d)-1-[ (4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol, [<^]^=+9,52.

A base VLivée dos licores-mãe do isolamento da base-d sal de ácido-1 foi libertada conforme descrito acima, dissolvida em acetato de etilo e tratada com 38,1 g de ácido (d)-dibenzoiltartãrico. 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com acetato de etilo e seco para dar 36 g de (!)-!-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol(d) 25

-dibenzoiltartrato, p.f. 1572 C, [*]p = +59,82.

A libertação da base livre da base-1 sal de ácido-d conforme atrás referida rendeu (l)-l-£(4-metil-2-morfolinil)-metil ]-2-metil-lH-indol, M^⁵= -10,22.

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Case: 7438 A

Preparação IB

Procedendo de maneira semelhante à descrita na Praparaçao IA acima, fizeram-se reagir 23,4 g (0,2 mole) de indol e 12,5 g de hidróxido de potássio em pó em 100 ml de DMSO com 20,4 g (0,22mole) de epiclorohidrina e o produto foi isolado por destilação no vácuo para dar 15,3 g de l-(2,3-epoxipropil)-lH-indol p.e. 150-16020/0,5 mm.

Este último ao reagir com 6,56 g (0,087 mole) de N-metiletanolamina rendeu 21,6 g de l-[3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino ]-2-hidroxipropil]-lH-indol.

Uma solução deste último (0,087 mole) e 23,1 g (0,088 mole) de trifenilfosfina em 300 ml de DCM foi tratada em porçoes com uma solução de 15,3 g (0,088 mole) de azodicarboxilato de dietilo em 10 ml de DCM. Quando a reacção exotérmica cessou, a mistura foi agitada durante uma hora, permaneceu durante cerca de 48 horas e depois le. vada até á secura no vácuo. 0 resíduo foi destilado no vácuo para dar 10,0 g 1—[(4-metil-2-morfolinil)metil·]-lH-indol, p.e. 160-17020/0,05 mm.

Preparação IC

A uma solução de 50 g (0,26 mole) de N-(l-metil-, -4-piperidinil)-N-fenilamina em 1289 ml de ácido clorídrico 2N a 020 foi adicionada numa corrente contínua com agitação uma solução de 21 g ( (0$0 mole) de nitrito de sódio em 260 ml de ãgua. A solução foi agitada durante mais uma hora a 02C e depois diluida com ãgua e acetato de etilo e neutralizada por adição cuidadosa de bicarbonato de sódio sólido. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional, e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e levados até ã secura no vácuo para dar 53 g de N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenil-N-nitrosamina apresentando-se como sólido amarelo.

Este último (0,24 mole) foi dissolvido em 1100 ml de THF e a solução tratada sob azoto a 02C com uma solução de 18 g de hidreto de alumínio lítio em 180 ml de THF. Quando a adiçao ficou completa a mistura da reacção foi deixada aquecer até ã temperatura ambiente, aquecida a refluxo durante uma hora e meia e extinguida com 36 ml de salmoura a 02C. A mistura foi agitada vigorosamente e tratada ainda com 30 ml de hidróxido de sódio 3N adicionados gota a gota segui

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Case: 7438 A

da de 30 ml de água â temperatura ambiente e em seguida filtrada com o auxilio de um filtro. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e levada até à secura para dar um óleo, o qual cristalizou lentamente, consistindo em N-(l-metil-4-piperidinil)-N-fenilhidrazina (49,92 g).

Uma solução deste último (0,239 mole) e 32,3 g (0,195 mole) de feniltioacetona em 686 ml de ãcido acético glacial foi aquecida sob refluxo durante cerca de 12 horas, tratada com 7 g adicionais de feniltioacetona e 150 ml de ácido acético glacial e aquecida durante mais de duas horas. A mistura foi concentrada em pequeno volume, neutralizada com carbonato de sódio sólido e a mistura extraida com ac_e tato de etilo. Os extractos orgânicos, durante a lavagem com salmoura, secando sobre sulfato de magnésio e com evaporação até ã secura, deram um óleo que foi crornatografado sobre gel de sílica, sendo o produto eluido com acetato de etilo. Assim, obtiveram-se 53 g de um óleo, sendo . uma porção deste dissolvida^ em etanol e tratada com cloreto de hidrogénio etanólico para produzir um sólido branco que foi recolhido, seco e recristalizado a partir de etanol para dar 6,6 g de cloridrato 1-(1-metil-4-piperidinil)-2-metil-3-feniltio-lH-indol, p.f. 165,5-16920.

Este último (46 g, 0,137 mole) dissolvido em 450 ml de etanol absoluto foi tratado com 10 colheradas bem cheias de niquel de Raney em etanol, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante duas horas sob azoto com agitação. 20 colheradas adicionais de níquel de Raney em etanol foram adicionadas, a mistura foi aquecida sob refluxe durante mais de duas horas e filtrada em seguida com o auxilio de um filtro, sendo o filtro lavado com acetato de etilo. O filtrado combinado foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar um óleo amarelo que foi cromatografado sobre gel de sílica, sendo o produto eluí do com trietilamina a 5% em acetato de etilo. Obtiveram-se assim 18,02 g de 1-(l-metil-4-piperidinil)-2-metil·-IH-indol apresentando-se como um óleo amarelo.

Preparação 1D

A uma suspengão de 10,0 g (0,054 mole) de 3-clorometil-l-metilpiperidina em 75 ml de DMSO foram adicionados 6,3 g (0,1 13 mole) de bolas de hidróxido de potássio. A mistura foi agitada duran

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Case: 7438 A te trinta minutos e em seguida tratada gota a gota sob azoto com uma so lução de 6,1 g (0,045 mole) de 5-fluoro-indol em DMSO enquanto se agitava ã temperatura ambiente. Quando a adição ficou completa a mistura da reacção foi agitada ã temperatura ambiente durante cerca de doze horas e em seguida vazada dentro de uma mistura de gelo/água. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e os extractos orgânicos foram lavados com ãgua, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados ate ã secura para dar 7,6 g de l-[(l-metil-3-piperidinil)metil]-5-fluoro-lH-indol apresentando-se como um óleo. 0 cloridrato 4:1 hidrato tem p.f. 190-1912C.

Preparação 1E

A uma suspensão de 10,0 g (0,25 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em hexano foi adicionada uma solução de 31,4 g (0,20 mole) de 5-pirrolidinona-2-carboxilato e etilo em 350 ml de THF. A mistura da reacção foi agitada ã temperatura ambiente durante uma hora, tratada com 42,75 g (0,25 mole) de brometo de benzilo, aquecida sob refluxo durante duas horas, levada até ã secura no vácuo e o resí duo repartido entre DCM e água. A camada organica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e levada até â secura para dar 50,9 g de um óleo que foi destilado no vácuo para dar 37,0 g de l-benzil-5-pirrolidinona-2-carboxilato de etilo, p.e. 138-14720/0,08-0,12 mm.

Este ultimo foi dissolvido em 350 ml de etanol, a solução tratada com 16,6 g (0,45 mole) de borohidreto de sódio e a mis^ tura agitada sob refluxo durante três horas e em seguida tratada com a.ce tona e ãgua. 0 líquido foi decantado da mistura da reacção e evaporado até ã secura no vácuo, e o resíduo foi repartido entre ãgua e DCM. A camada organica foi separada, a camada aquosa foi lavada com DCM adicional e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e levados atê â secura para dar 31,6 g de um óleo incolor que solidificou e foi recristalizado a partir de tolueno para dar 27,2 g de l-benzil-2-hidroxi-metil-5-pirrolidinona, p.f. 69-792C.

Este ultimo (20,5 g, 0,10 mole) foi dissolvido em 150 ml de DCM e a solução tratada com 14,3 ml (0,12 mole) de trietilamina e 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) . A mistura foi em segui da tratada com uma solução de 22,8 g (0,12 mole) de cloreto de p-tolue36e: 7438 A

V.Í991 cosulfonilo em 100 ml de DCM enquanto era agitada num banho de gelo, agi tada à temperatura ambiente durante duas horas e meia e em seguida concentrada até à secura no vácuo. 0 resíduo foi tomado com acetato de etilo, a solução filtrada, o filtrado lavado com bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado até ã secura para dar um óleo amarelo pálido que solidificou lentamente para dar l-benzil-2-hidroximetÍl-5-pirrolidinona p-toluenosulfonato, p.f. 72-782C.

Uma solução de 15,7 g (0,12 mole) de 2-metilindo' em 50 ml de DMSO foi tratada com 17 g de hidróxido de potássio em pó e em seguida com uma solução de 23,3 g (0,065 mole) da p-toluenosulf onato pirrolidinona descrita anteriormente dissolvida em 20 ml de DMSO. Quando a reacção exotêrmica resultante cessou, a mistura foi agitada durante duas horas ã temperatura ambiente e em seguida vazada dentro de água e a mistura extraida com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ãgua, secos sobre sulfato de magnésio e levados ate ã secura para dar 30 g de um óleo âmbar pálido que cristalizou gradualmente e foi recolhido para dar 17,3 g do l-[(l-benzil-5-oxo-2-pirrolidinil)metil3-2-metilIH-indol, p.f. 130-131,5°C,

Este último (31,8 g, 0,10 mole) em 100 ml de THF foi adicionado lentamente com agitação ã temperatura ambiente a 300 ml de uma solução 1,2 M de metil lítio em dietil éter. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante trinta minutos e em seguida adicionada cúm agitação a 125 ml de uma solução 1,0 M de hidreto de aluminío lítio em THF ã temperatura ambiente. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante duas horas e meia e em seguida decomposta pela adição de 100 ml de hidróxido de sódio 5N seguido de 100 ml á^ua..^^ mistura da reacção foi em seguida tomada até ã secura no vãcuoVr epartido entre DCM e água e filtrado com o auxilio de um filtro. A camada orgânica foi separada do filtrado, seca sobre sulfato de magnésio e tomada até ã secura no vácuo para dar 29 g de um óleo ambar claro que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com hexano: DCM para dar 5,2 g de l-[(l-henzil-5-metil-2-pirrolidinil)metil]-2-metjl-lH-indol, apresentando-se como um óleo ;or de palha.

Preparaçao IF

Seguindo um processo idêntico ao descrito na Preparação 1D acima, uma solução de 95 g (0,735 mole) de 3-hidroximetil-l-me

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Case: 7438 A

tilpiperidina em 600 ml de DCM foi arrefecida para 02C e tratada gota a gota com 53,6 ml cloreto de tionilo . Quando a adição ficou completa, a mistura da reacção foi aquecida até refluxo durante uma hora e depois tomado até â secura para dar 135 g de 3-clorometil-l-metilpiperidina.

A uma suspensão de 3,9 g de uma dispersão de hidreto de sódio de 60% em hexano em 200 ml de DMF foi adicionada uma solução de 9,5 g (0,081 mole) de indol em 200 ml de DMF com agitação à temperatura ambiente. A mistura foi então tratada com uma mistura de 18 g (0,098 mole) de cloridrato de 3-clorometil-l-metilpiperidina e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio, aquecida num banho de vapor durante cerca de doze horas e em seguida vazada dentro de um litro de ãgua e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram extraídos com ácido clorídrico 2N, os extractos aquosos foram basificados por adiçao de carbonato de sódio sólido e extraídos com aceta to de etilo. Os extractos orgânicos, por secagem sobre sulfato de magné. sio e evaporação até â secura, renderam 12 g de l-[(l-metil-3-piperidinil)metil]-lH-indol apresentando-se como um óleo castanho amarelo.

Preparação 1G

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, uma solução de 74,3 g (0,57 mole) de 2-metilindol em 600 ml de DMF foi adicionada a uma suspensão agitada de 27,4 g de 602 de hidreto de sódio em dispersão de hexano em 1500 ml de DMF. A mistura da reacção foi agitada durante trinta minutos e tratada em seguida com uma solução de 100 g (0,68 mole) de 3-clorometil-l-metilpiperidina em 1 litro de DMF. 0 produto foi isolado na forma da base livre como descri to na Preparação 1F para dar 104 g de l-[(l-metil-3-piperidinil)metil] -2-metil-lH-indol apresentando-se como um óleo castanho avermelhado.

Preparação 1H ’Procedendo de um modo semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, em duas fases separadas, foram feitos reagir 11,7g (0,1 mole) de indol com 15,5 g (0,11 mole) l-metil-2-clorometilpiperidi. na em 50 ml de DMSO na presença de 16 g (0,29 mole) de hidroxido de potássio em pó para dar um total de 43,5 g do produto bruto que foi desti lado no vácuo a 115-12020/0,3 mm para dar 38,5 g de l-[(l-metil-2-piperidinil)metil]-ΙΗ-indol apresentando-se como um óleo amarelo pálido.

-3863165

Case: 7438 A

Preparação II

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação ID acima, 48 g (0,17 mole) de 5-fluoro-2-isopropilindol foram feitos reagir com 20 g (0,11 mole) de l-metil-3-hidroximetilpiperidina p-toluenosulfonato na presença de 39,9 g (0,62 mole) de bolas de hidróxido de potássio em DMSO para dar 3,0 g de cloridrato de l-[(1-metil-2-piperidinil)metil]-5-fluoro-2-isopropil-lH-indol 1/4 H20,p.f.190-1912C.

Preparação 1J

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, 16,9 g (0,106 mole) de 2-isopropilindol foram feitos reagir com 51 g (0,18 mole) de l-metil-3-hidroximetilpiperidina p-toluenosulfonato em DMSO na presença de 37,4 g(0,58 mole) de bolas de hidroxido de potássio para dar cloridrato de l-[(i-metil-3-piperidinil) metil]-2-isopropil-lH-indol, p.f. 144-1482C.

Preparação 1K

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, 6,56 g (0,05 mole) de 2-metiliondol foram feitos reagir com 8,3 g (0,049 mole) de l-metil-2-cloro-metilpirrolidina em 50 ml de DMSO na presença de 10 g (0,18 mole) de hidróxido de potássio em pó para dar 3,92 g de l-[(l-metil-2-pirrolidinil)metil]-2-metil-lH-indol p.e. 120,52C/0,05 mm.

Preparação 1L

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, 11,27 g (0,086 mole) de 2-metilindol foram feitos reagir com 28,44 g (0,086 mole) de l-benzil-3-hidroxipirrolidina p-toluenosulfonato em 110 ml de DMSO na presença de 6,75 g (0,12 mole) de hidróxido de potássio em pó para dar 10,19 g de l-(l-benzil-3-pirrolidinil)-2-metil-lH-indol apresentando-se como um óleo cor de laranja, viscoso.

Preparação 1M

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, 29,1 g (0,222 mole) de 2-metilindol foram feitos reagir com 38,8 g (0,137 mole) de l-metil-2-hidroximetil-5-pirrolidona p-toluenosulfonato em DMSO na presença de 35 g (0,63 mole) de hidroxido

-3963165

Case: 7438 A

de potássio em pó para dar duas colheitas, totalizando 24,5 g de l-[(1-metil-5-oxo-2-pirrolidinil)metil]-2-metil-lH-indol, p.f. 102-1042C.

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação IE acima, este último foi feito reagir com 300 ml de uma solução de metil lítio 1,2 M em éter, e o produto resultante foi reduzido com 125 ml de uma solução de hidreto de alumínio lítio 1.0 M em THF. Obteve-se assim uma mistura de isómeros cis e trans de l-[(1,5-dimetil2-pirrolidinil)metil]-2-metil-lH-indol, a qual, por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo.com éter/DCM a 5%, rendeu 2,75 g do isómero cis.

Preparação IN

A uma suspensão de 8,7 g (0,22 mole) de 60% de hidreto de sódio em dispersão de hexano em 100 ml de DMF foram adicionados 21,3 g (0,18 mole) de indol, e a mistura foi agitada durante uma ho ra ã temperatura ambiente, arrefecida para 02C, diluída com 500 ml de DMF e tratada em seguida com agitação vigorosa com 33,1 g (0,22 mole) de e^-cloro-N-metil-N-metoxiacetamida em 75 ml de DMF. Quando a adição ficou completa a mistura da reacção foi extinguida com 200 ml de água e extrai da com acetato etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e tomados até à secura para dar 29,4 g de <*-(l-indolil)-N-metil-metoxiacetamida apresentando-se como um óleo ligeiramente púrpura.

Este último (13,6 g, 0,059 mole) em dietil éter foi tratado, com arrefecimento e sob azoto, com uma solução de 0, 176 mole de disililaminopropil magnésio brometo de tetrametil etileno em dietil éter. Quando a adiçao ficou completa , a mistura da reacção foi agitada durante uma hora ã temperatura ambiente, tratada com 450 ml de cloreto de hidrogénio a 10% em solução de etanol e agitada em seguida durante uma hora e meia. A mistura foi tratada em seguida com 7,5 g de borohidreto de sódio a 02C., agitada à temperatura ambiente durante cer ca de doze horas e tomada depois até ã secura. 0 resíduo foi dividido entre dietil éter e água, a camada aquosa foi separada e basifiçada com hidróxido de sódio 5N, extraída com dietil éter, e os extractos orgânicos combinados foram secos e tomados até à secura para dar 13,5 g de um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com trietilamina a 2% em acetato de etilo, para dar 6,75 g de 1-[1-(4,5-dihidro-2-pir4063165

Case: 7438 A rolil)-1-etil-]-1H-indol e 2,4 g de 1-[1-(2-pirrolil)-1-etil-]-ÍH-indol.

A amostra de l-£l-(4,5-dihidro-2-pirrolil)-l-er ti^-lH-indol (0,0318 mole) foi dissolvida em 200 ml de etanol e tratada a 02C com 1,3 g de borohidreto de sódio. A mistura da reacção foi agita da durante cerca de 12 horas, tomada em seguida até ã secura no vácuo e o resíduo repartido entre água e acetato de etilo. Os extractos orgâ nicos combinados foram tomados até ã secura para dar um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com 2% de trietilamina em acetato de etilo, para-dar 3,2 g de uma forma anti do l-[l-(2-pirrolidinil)-1-etil]-ÍH-indol e 1,0 g do sua forma syn.

Preparação 1-0

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, 29,7 g (0,227 mole) de 2-metilindol foram feitos reagir com 64,1 g (0,227 mole) de l-metil-5-(p-tosiloxi)-metil-2-pirrolidinona em 250 ml de DMSO na presença de 23,0 g (0,48 mole) de flocos de hidróxido de potássio para dar 15,0 g de 2-metil-l-[(1-metil5-oxo-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol, p.f. 104-1052C.

Preparação IP

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1D acima, 74,3 g (0,57 mole) de 2-metilindol foram feitos reagir com 100 g (0,68 mole) de l-metil-3-clorometilpiperidina na presença de 27,4 g de 60% de hidreto de sódio em dispersão de hexano e 5 g de iodeto de sódio em 1500 ml de DMF. Cerca de um quinto do produto bruto assim obtido foi convertido no sal cloridrato para dar 3 g do cloridrato de 2-metil-l-[(l-metil-3-piperidinil)metil]-ΙΗ-indol, p.f. 177-1792C. (cristalizado a partir de metanol/dietil éter).

Preparação 1Q

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparaçao 1D acima, 20 g (0,15 mole) de 2-metilindol foram feitos reagir com 29 g (0,18 mole) de cloridrato de l-metil-2-(2-cloroetil)piperidina em DMF na presença de 7,2 g de um hidreto de sódio a 60% em dispersão de hexano. Obtiveram-se assim 10 g de 2-metil-l-[2-(1-metil-2-piperidinil)etil]-lH-indol, p.f. 61-622C (a partir de etanol).

Preparação IR

A 350 ml de uma solução contendo 0,49 mole de mes til lítio em dietil eter foi adicionada uma solução de 45,9 g (o,144 mo

-4163165

Case: 7438 A

le) de 2-metil-l-[(l-benzil-5-oxo-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol em 150 ml de THF enquanto se agitava e arrefecia num banho de gelo. Esgotada a mistura da reacção usando o procedimento acima descrito na Preparação 1E obtiveram-se 2,1 g do cloridrato 2-metil-l-[(l-benzil-5-metil-2-pirroIidinil)metil]-1H-indol trans, p.f. 225-2282C (a partir de isopropanol/ etanol) e 800 mg do 2-metil-l-[(l-benzil-5-metil-2-pirrolidinil)metíl]-1H-indol cis, p.f. 75-772C (a partir de ciclohexano).

Os Compostos da Formula VI

Preparação 2A

A uma solução de 46 ml de magnésio brometo de me tilo 2,9 M em dietil éter foi adicionada uma solução de 17,5 g (0,12 mo le) de 2-etilindol em 70 ml de dietil éter enquanto se agitava sob azoto e arrefecia num banho de gelo. Quando a adição ficou completa, o banho de gelo foi retirado,e a mistura da reacção foi agitada durante qua renta e cinco minutos ã temperatura ambiente, arrefecida novamente num banho de gelo e tratada, por mais um período de 15 minutos, com uma solução de 22 g (0,13 mole) de cloreto de 4-metoxibenzoilo em 25 ml de dietil éter. A mistura foi então aquecida a refluxo num banho de vapor durante duas horas, tratada com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e o éter separado por destilação num banho de vapor com agitaçao. 0 resíduo foi misturado com ãgua, e o sólido' que se separou foi recolhido, lavado primeiro com ãgua e em seguida com dietil éter e seco no vácuo para dar 38 g de um sólido branco que foi recristalizadc a partir de acetato de etilo para dar 27,7 g de 2-etil-3-(4-metoxibenzoil)indol, p.f. 204,5-206,52C.

Preparação 2B

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2A acima, fizeram-se reagir 42 g (0.036 mole) de indol com 150 ml de uma solução de magnésio brometo de metilo 2,9 M em dietil étei e o reagente Grinard resultante foi tratado com 47,5 ml (63,7 g, 0,039 mole) de cloreto de 2-fluorobenzoil em dietil éter. Obteve-se assim

3-(2-fluorobenzoil)indol apresentando-se como um óleo.

Preparação 2C

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 2A acima, fizeram-se reagir 30,7 g (0,262 mole) de indol com 112,5 ml de uma solução magnésio brometo de metilo 2,8 M em DCM, e

-4263165

Case: 7438 A

o reagente Grinard resultante foi tratado com uma solução de 50 g (0,26 mole) de cloreto de 1-naftoilo em 50 ml de DCM. Obtiveram-se assim 57,3 g de 3-(l-naftilcarbonil)indol apresentando-se como um óleo.

0s Compostos da Fórmula V

Preparação 3A

A uma suspensão de 2,0 g (0,053 mole) de bidreto de alumínio lítio em 200 ml de THF foi adicionada uma solução de 7 g (0,044 mole) de l-metil-l,2,3,6-tetrahidro-3-piridina carboxilato de me tilo por um periodo de.trinta minutos, e a mistura foi agitada seguidamente a -502C durante três horas. 0 hidreto de alumínio lítio que não reagiu foi extinguido por adição cuidadosa de ãgua seguida de 40 ml de hidróxido de sódio a 10% e a seguir de mais de 40 ml de água. A mistura da reacção foi filtrada, e a fase orgânica foi separada da fase aquosa, lavada com salmoura, .seca sobre sulfato de magnésio e levada até ã secura para dar 4,2 g de 3-hidroximetil-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridina apresentando-se como um óleo amarelo.

Uma solução deste último (2,0 g, 0,016 mole) em 50 ml de dicloreto de metileno foi arrefecida para 02C, tratada com 2,25 g (0,019 mole) de cloreto de tionilo, e a mistura da reacção foi aqueci da a refluxo durante uma hora e tomada em seguida até â secura.0 resíduo foi misturado duas vezes com 50 ml de tolueno e tomado ate ã secura para remover o cloreto de tionilo em excesso dando assim 2,9 g do cloridrato

3-clorometil-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridina apresentando-se como um sólido branco.

Preparação 3B

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3A acima, 90 g (0,49 mole) de l-etil-3-piperidina carboxilato de etilo dissolvidos em 200 ml de THF foram reduzidos com 20 g de hidreto de alumínio lítio em 1500 ml de THF para dar 64 g de l-etil-3ΐ

-hidroximetilpiperidina apresentando-se como um oleo amarelo claro, que foi dissolvido em 500 ml de DCM e feito reagir com 35 ml (0,48 mole) de cloreto de tionilo. Obtiveram-se assim 84 g do cloridrato 3-clorometil-1-etilpiperidina.

Preparação 3C

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito

-4363165

Case: 7438 A

na Preparação 3A acima, 23,75 g (0,08 mole) de l-benzidril-2-azetidinil carboxilato de etilo em 240 ml de dietil éter foram reduzidos com 6,1 g (0,16 mole) de hidreto de alumínio lítio em 600 ml de dietil éter para dar 25,2 g de l-benzidril-2-hidroximetilazetidina, 24,7 g (0,098 mole) dos quais foram dissolvidos em 265 ml de DCM e tratados com 15,8 ml (0,11 mole) de trietiiamina e 0,5 g de DMAP seguidos de 21,5 g (0,113 mole) de cloreto de p-toluenosulfonilo para dar 39,6 g de l-benzidril-2-hidroximetilazetidina p-toluenosulfonato apresentando-se como um óleo.

Preparação 3D

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparaçao 3A acima, 22 g (0,15 mole) de l,4-dimetil-2-hidroximetilpiperazina (Preparação 5E) foram feitos reagir com 23,7 ml (0,321 mole) de cloreto de tionilo em 500 ml de DCM para dar 11,21 g de 2-clorometil-1,4-dimetilpiperazina apresentando-se como um óleo.

Os Compostos da Fórmula VII

Preparação 4A

A uma solução de 13,2 g (0,0498 mole) de 3—(4—

-metoxibenzoil)-2-metilindol em 250 ml de DCM foram adicionados 100 ml de hidróxido de sódio a 50% e 170 mg de amónio sulfato de tetrabutilo.

A solução foi arrefecida a 202C e tratada em seguida gota a gota com uma solução de 14 ml de cloreto de metanosulfonilo em 15 ml de DCM enquanto a temperatura era mantida entre 25 a 292C. Quando a adição ficou complete a mistura da reacção foi vazada dentro de água, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM adicional..Os extractos orga nicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e levados até ã secura no vácuo para dar um sólido pardo que foi triturado coi iltrado e seco para dar 13,4 g de l-metilsulfonii-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-1H-indol.

Preparação 4B

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4A acima, cerca de 5g de 3-(l-naftilcarbonil)indol foram feitos reagir com 5,7 ml de cloreto de metanosulfonilo na presença de 0,5 g de hidrogénio sulfato de tetrabutilamónio em 140 ml de DCM e 50 ml de hidróxido de sódio aquoso a 50%. 0 produto bruto foi triturado com acetonitrilo, filtrado e seco para dar 4,4 g de l-sulfonilmetil-3-(l_ÁA_

63165

Case: 7438 A

naf tilcarbon.il)-IH-indol.

Os Compostos da Fórmula VIII

Preparação 5A

A uma suspensão de 0,9 g (1,02 mole) de hidreto de alumínio lítio em 50 ml de THF a 02C sob uma atmosfera de azoto foi adicionada uma solução de 2,0 ml (0,02 mole) de l-metilpirrol-2-carboxaldeído. Quando a reacção fortemente exotérmica cessou, a mistura da reacção foi arrefecida para 02C e extinguida com a adição cuidadosa de 10 ml de agua. A mistura da reacção foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e tomada até ã secura no vácuo para dar 2,0 g de 2-hidroximetil-l-metilpirrol.

Preparação 5B

A uma suspensão de 15,7 g (0,413 mole) de hidretc de alumínio lítio em 1 litro de THF foi adicionada ã temperatura ambien te sob uma atmosfera de azoto uma solução de 26,0 g (0,138 mole) de 4-metil-3-tiomorfolinocarboxilato de etilo [Khim.Getero.Soedin., 10, 1357-8 (19Í3) ] em THF. A mistura da reacção foi esgotada como descrito na Preparação 5A acima para dar 18,55 g de 3-hidroximetil-4-metiltiomor folina apresentando-se como um óleo incolor, viscoso e claro p.e. 75100°C/0,15 mm.

Preparação 5C

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5A acima, 10,0 g (0,081 mole) de 2-acetil-l-metilpirrol em THF foram reduzidos em 3,8 g (0,10 mole) de hidreto de alumínio lítio para dar 10,0 g de 2-(1-hidroxietil)-1-metilpirrol apresentando-se como um óleo incolor claro.

Preparação 5D

A uma solução agitada vigorosamente de 10 g (0,095 mole) de d,l-serina em hidroxido de sódio aquoso (preparada por dissolução de 3,8 g de sólido em 50 ml de água) a temperatura ambien te foram adicionadas 20 ml de benzaldeído, e a mistura foi agitada durante 30 minutos e arrefecida em seguida para 52C. A solução resultante foi tratada com 2 g de borohidreto de sódio adicionado em porções por mais um periodo de vinte e cinco minutos enquanto a temperatura era man tida abaixo de cerca de 102C. A mistura foi agitada durante uma hora ã

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Case: 7438 A

temperatura ambiente, lavada em seguida com dietil éter e a solução aquo sa ajustadapa(a.pH 6,5 pela adição de ãcido clorídrico diluído. 0 sólido que se separou foi recolhido por filtraçao e seco para dar 7,13crdo ácido <*-benzilamino-ft-hidroxipropiónico.

Uma solução deste último (0,037 mole) em hidróxido de sódio diluído foi arrefecida para 02G e a solução tratada gota a gota com um total de 30 ml de cloreto de cloroacetilo enquanto o pH era mantido em 14. Quando a adiçao ficou completa a mistura da reacçao foi agitada durante duas horas a 252C, lavada com clorofómio e o material excedente acidificado para pH 1 pela adição de ácido clorídrico 6N. Extracção da mistura aquosa com clorofórmio e evaporação dos extractos combinados até ã secura de 5,4 g do ácido 4-benzil-5-oxo-3-morfolinocarboxílico.

Este último (0,02 mole) suspenso em tolueno foi reduzido com 32 ml de uma solução de bis (metoxietoxi) alumínio hidreto de sódio 3,4 M em tolueno enquanto a temperatura era mantida a 02C, e a mistura da reacção esgotada conforme descrito na Preparação 5A acima. Obtiveram-se assim 3,49 g de 4-benzil-3-hidroximetilmorfolina apresentando-se como um óleo amarelo.

Preparação 5E

Uma mistura de 36 g (0,23 mole) de N,N’-dimetiletilenodiamina, 33 ml (0,23 mole) deoí,P -dibromopropionato, de etilo 48 g (0,45 mole) de carbonato de sódio e 64 ml (0,45 mole) de trietilam:. na em 300 ml de metanol foi aquecida sob refluxo durante cinco horas e meia, e arrefecida em seguida, filtrada e o precipitado lavado com metanol. Os filtrados combinados foram tomados até ã secura no vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e dietil éter. A camada aquosa foi extr;. ida com dietil éter adicional, e os extractos éter combinados foram se cos e tomados até ã secura para dar 46,4 g do produto bruto apresentando-se como um oleo que foi destilado no vacuo para dar 33,47 g do N,N'~ -dimetilpiperazina-2-carboxilato de etilo, p.e. 110-1452C/24 mm.

Este último (0,18 mole) foi reduzido com 26,5 g (0,70 mole) de hidreto de alumínio lítio em 300 ml de dietil éter usando o procedimento descrito na Preparação 3A acima para dar 23,16 g de l,4-dimetil-2-hidroximetilpiperazina, p.e. 110-1402C/23 mm.

-4663165

Case: 7438 A

25.FEV.1991

Os Compostos da Fórmula IX

Preparação 6

Uma solução de 15 g (0,057 mole) de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)indol em 120 ml de DMF sob azoto foi tratada com 1,36 g (0,057 mole) de hidreto de sódio a 02C. A mistura foi deixada aquecer ã temperatura ambiente por um período de duas horas e tratada em seguida com 20 ml de clorometil trimetilsilano e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e agitada ã temperatura ambiente durante cerca de doze horas. 0 solvente foi removido por destilação no vácuo, o resíduo foi misturado com 500 ml de dietil éter e a mistura filtrada. 0 filtrado foi tomado até ã secura, e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com 30% de acetato de etilo/hexano. 0 produto consistindo em

16,5 g de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-trimetilsililmetil-lH-indol, foi isolado apresentando-se como um óleo ambar claro desde as fracçoes iniciais mais móveis.

Processos Diversos para a Preparação de

Int ermediãrios

Preparação 7A

A uma solução de 10,0 g (0,08 mole) de 1-metil-2-(l-hidroxietil)pirrol em tolueno foram adicionados 21,0 g (0,062 mole) de 2-metil-3-(4-metoxibenzoíl)-1-metílsulfonil-lH-indol em tolueno, e a mistura da reacção foi tratada com 1,63 g (0,066 mole) de hidreto de sódio a 97%. A mistura foi agitada durante 10 minutos ã temperatura ambiente até que a reacção cessou, aquecida num banho de óleo a 1102C durante cerca de uma hora e meia e arrefecida em seguida, extinguida com gelo extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados em esgotamento deram 7 g de 2-metil-3-(4-metoxibenzoíl)-1-[1-(1-metil-2-pirrolil)etil]-ΙΗ-indol, p.f. 153-1542C. (a partir de acetato de etilo). I

Seguindo um procedimento semelhante do descrito na Preparação 7A acima, os compostos da Fórmula I no Quadro A foram pre parados por reacção de um Z-R^-R^-substituido-S-arilcarbonil-l-metilsul fonil-ΙΗ-indol apropriado com um heterocíclo C-hidroxi-inferior-alquil-N-aromático na presença· de hidreto de sódio. No Quadro A e nos Quadros que se seguem, heterociclos vários e outros grupos sao abreviados como

-4763165

Case: 7438 A

segue:
pip.	piperidinil
mor.	morfolinil
azep.	hexahidroazepinil
pir.	pirrolil
pird.	pirrolidin.il
pzl.	piperazinil
pid.	piridinil
piz.	•pirazinil
4H-pid.	1,2,5,6-tetrahidropiridinil
azet.	azetidinil
tiaz.	2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinil
tiom.	tiomorfolinil
ind.	indolinil
bzl.	benzil
bzhid.	benzidril

-4863165

Case: 7438 A §

§1

eti w

a)

CD <ti pa

<u	eu	Q)
en	en	en
eti	ed	eti
ja	rQ	J3

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o ι eti y> eti d

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63165

Case: 7438 A

ÍV.1991

Preparação 8A

Uma solução de 10 g (0,04 mole) de 3-(4-metoxibenzoil)indol em 125 ml de DMF foi tratada com agitação com 1,92 g (0,08 mole) de hidreto de sodio a 97%, a mistura foi agitada durante uma hora, tratada em seguida com uma solução de 15,5 g (0,04 mole) de l-(4-metoxibenzil)-5-toluenosulfoniloximetil-2-pirrolidinona em 125 ml de DMF segui da de 1 g de iodeto de potássio, e agitada sobre um banho de vapor duran te aproximadamente dezoito horas, extinguida em seguida com gelo e água e tomada até â secura no vácuo. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e tomada até à secura para dar 19,7 g do prc duto bruto que foi recristalizado do acetato de etilo para dar 9,8 g do

3-(4-metoxibenzoil)-l-}[l-(4-metoxibenzil)-5-oxo-2-pirrolidinil]-metil)

-ΙΗ-indol, p.f. 159-1602C.

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 8A acima, os compostos seguintes da Fórmula I no Quadro B, onde N=B é um N-heterociclo aromático e é hidrogénio, foram preparados fazendo reagir um 2-R2~3-arilcarbonilindol apropriado com um heteril. metil cloreto N-aromático apropriado na presença de uma base forte.

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Case: 7438 A rH

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Case: 7438 A

Preparação 9A

A umanistura agitada de 58 g (0,93 mole) de cloreto de alumínio em 240 ml de DCM foi adicionada uma solução de 28,6 g (0,18 mole) de cloreto 2-fluorobenzoilo em 100 ml de DCM. A mistura resultante foi agitada durante duas horas e em seguida adicionada gota a gota a uma solução de 29 g (0,149 mole) de 1-(3-piridinil)-1H-indol em 200 ml de DCM. Quando a adição ficou completa a mistura da reacção foi agitada durante quinze minutos e vazada em seguida dentro de 1 litro de ãgua. A camada organica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca sobre sulfato de magnésio e tomada até ã secura no vácuo para dar 50 g de um oleo vermelho. Este ultimo foi dissolvido em 200 ml de isopropanol, a solução foi tratada com 10 ml de ácido clorídrico con centrado, e o sólido que se separou foi recolhido e seco para dar 24,8g do produto que foi recristalizado a partir de etanol para dar o cloridrato 3-(2-fluorobenzoil)-l-(3-piridinil)-1H-indol, p.f. 205-2122C.

Seguindo o procedimento semelhante ao descrito na Preparação 9A acima, os compostos seguintes da Fórmula I no Quadro C, onde N=B é um N-heterociclo aromático, foram preparados fazendo reagir um heteril-2-R2“R^-suhstituido-l-[(C-ligado-N-aromãtico)(AlK)_n]-lH-indol com um cloreto d^ ácido aril carboxílico adequado na presença de cloreto de alumínio.

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Case: 7438 A §

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Case: 7438 A

Preparação 10

Uma solução de 50 ml (0,46 mole) de 3-acetil piridina, 42 ml (0,46 mole) de anilina, 10 ml de ácido acético glacial e 1 litro de tolueno foi agitada e aquecida a refluxo sob um sifão de água Dean-Stark durante setenta e duas horas e a mistura da reacção toma da até ã secura para dar 3-[(l-fenilimino)-etil]piridina apresentando-se como um óleo amarelo.

Este último foi dissolvido em 1 litro de etanol, e a solução tratada com 20,2 g (0,53 mole) de borohidreto de sódio adicionado em duas porções iguais com intervalo de aproximadamente uma hora A mistura foi então aquecida sob refluxo durante uma hora, agitada ã tem peratura ambiente durante trinta minutos, tratada com uma pequena porção de água e tomada até ã secura no vácuo. 0 resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água, a camada organica foi separada, e a camada aquo sa lavada com acetato de etilo adicional. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e tomados até à secura para dar 44 g de um sólido que foi recristalizado a partir de ciclohexano para dar 41,1 g de 3-[1-(fenilamino)etil]-piridina, p.f. 131-132,520.

Este último (19,8 g, 0,1 mole) foi dissolvido em 100 ml de ácido clorídrico 2N, e a solução foi arrefecida num banho de gelo e tratada gota a gota com agitação com uma solução de 7,6 g (0,11 mole) de nitrito de sódio em 20 ml de água. Quando a adição ficou completa a mistura foi tratada com acetato de etilo e bicarbonato de sódio solido, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa lavada com ace- combinados tato de etilo adicional. Os extractos organicoswroram secos sobre sulfato de magnésio e tomados até â secura no vácuo para dar 22,6 g de 3-[1-(fenil-N-nitrosoamino)-etil]piridina apresentando-se como um óleo laranj a pardo.

Este último foi dissolvido numa solução de 30 ml de ãgua e 30 ml de ácido acético glacial e a . solução tratada com agitação com 20 g (0,31 mole) de poeira de zinco adicionado em porções durante um período de cerca de uma hora e meia. A mistura da reacção foi filtrada em seguida, o filtrado tomado até ã secura no vácuo, e o resíduo repartido entre clorofórmio e água e tratado com bicarbonato de sódio sólido excedente. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa

-5463165

Case: 7438 A

foi lavada com clorofórmio adicional,e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e tomados até ã secura no vácuo para dar 19 g de N-[l-(3-piridinil)etil]-N-fenilhidrazina apresentando-se como um óleo amarelo pálido.

Uma solução de 17 g (0,09 mole) deste último,

19,2 g (0,10 mole) de 4-(4-metoxifenil)-2,4-butanodiona e 0,5gde ácido toluenosulfónico em 200 ml de tolueno foi aquecido a refluxo com agitaçao durante duas horas e meia e tomado em seguida atê ã secura no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de ãcido acético glacial e aquecido a refluxo durante noventa e duas horas. Evaporação da mistura da reacçãc atê *a secura no vácuo deu um resíduo de cor laranja-castanho que foi dissolvido em DCM e cromatografado sobre 750 g de gel de sílica, sendo o produto eluido com dietil éter: DCM, proporção 1:1. 0 produto bruto assim obtido foi dissolvido em isopropanol, a solução tratada com clorje to de hidrogénio concentrado, em seguida com uma pequena porção de dietil éter, e o sólido que se separou foi recolhido e recristalizado a partir de isopropanol/dietil éter para dar 5,07 g de cloridrato 2-metil3-(4-metoxihenzoil)-1-[1-(3-piridinil)etil]-ΙΗ-indol, p.f. 180-1832C.

Preparação 11

A 200 ml de dietil éter contendo 33 ml de magnésio brometo de metilo 3M foi adicionada uma solução de 13,1 g (0,1 mole) de 2-metilindol numa pequena quantidade de dietil éter. A mistura foi agitada durante uma hora, e tratada em seguida com 21,8 g (0,01 mole) de dissulfureto de difenilo dissolvidos em cerca de 25 ml de THE. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de doze horas, tomada até ã secura, o solvente substituído por THF, e a solu ção aquecida a refluxo durante quatro horas e deixada permanecer em seguida ã temperatura ambiente durante cerca de doze horas. A mistura foi tratada com água e esgotada sumáriamente com dietil éter e 10% de hidrõ xido de sódio. Os extractos orgânicos combinados foram evaporados até ã secura e cromatografados sobre gel de sílica em dietil éter:hexano, proporção 1:1 para dar 10,7 g de 2-metil-3-feniltioindol.

Este ultimo (4,7 g, 0,197 mole) foi alquilado com 8,0 g (0,03 mole) de l-metil-3-(p-toluenosulfoniloxi) piperidina em 220 ml de DMF na presença de 1,6 g (0,04 mole) de hidreto de sódio usan do o procedimento descrito anteriormente na Preparação 8A. 0 produto,

63165

Case: 7438 A

resultante da contracção do anel do agente de alquilação, foi isolado na forma do sal cloridrato para dar 2,3 g do cloridrato 2-metil-3-feniltio-1-[(l-metil-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol, p.f. 163-1652 C.

PREPARAÇÃO DOS PRODUTOS FINAIS Por Acilagao dos Compostos da Fórmula II

Exemplo IA

A uma calda agitada de 5,86 g (0,44 mole) de clg reto de alumínio em DCM à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azo to, foi adicionada uma'solução de 5,0 g (0,29 mole) de cloreto 4-metoxi. benzoilo em 30 ml de DCM. A solução resultante foi agitada durante uma hora e adicionada em seguida numa corrente suave a uma solução de 5,96 g (0,024 mole) de l-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol em 75 ml de DCM. A mistura da reacção foi agitada durante trinta minutos e vazada em seguida dentro de 250 g de gelo/água e neutralizada com solução de bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e tomada até ã secura para dar

8,3 g de um óleo ambar que foi dissolvido em dietil éter seco e tratado com uma solução etérea de cloreto de hidrogénio. 0 sólido que se separou foi recolhido, seco e recristalizado a partir de etanol e cloreto de hidrogénio etéreo para dar 6,68 g de cloridrato de l-[(4-metil-2-morfolinil)metil3-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol, p.f.169-1712C.

A base livre liberta’· do sal cloridrato dá p.f. 169 — -1702C (a partir de acetato de etilo).

Reacção de 14,0 g (0,057 mole) de (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol (Preparação IA) com 18,9 ml (0,115 mole) de cloreto de 4-metoxibenzoilo em DCM na presença de 19 g (0,14 mole) de cloreto de alumínio e isolamento do produto na forma do sal cloridrato deu 10,0 g de clodridrato (l)-l-[(4-metil-2-morfolinil)-metil]-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol,-p.f. 219-2252 C (a partir de isopropanol/dietil éter), ~ -2,82 (1% em DMF).

De maneira semelhante, reacção de 10,5 g (0,043 mole) de (d)-1-[(4-metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-lH-indol (Prepara ção IA) com 14,2 ml (0,086 mole) de cloreto 4-metoxibenzoilo em DCM na presença de 14,3 g (0,108 mole) de cloreto de alumínio e isolamento do produto na forma do sal cloridrato deu 3,9 g do cloridrato (d)—l—[(4— -metil-2-morfolinil)metil]-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol como

-5663165

Case: 7438 A

cristais dimorfos, p.f. 151-1592C e 219-2212C (a partir de etanol/dietil éter), = +3,12 (1% em DMF).

Seguindo um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo IA atrãs descrito, os compostos seguintes, de Formula I, no Quadro 1 foram preparados de maneira semelhante.

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Case: 7438 A

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Case: 7438 A

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Case: 7438 A

Quadro 1 (continuação)

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Case: 7438 A

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Por N-Alquilação dos Compostos da Fórmula VI

Exemplo 2A

A uma suspensão de 1,6 g (0,041 mole) de hidreto de sódio a 60% em dispersão em hexano em 160 ml de DMF foram adicionados 7,7 g (0,027 mole) de 5-fluoro-2-metil-3-(4-metoxibenzoil) indol sob uma atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada durante uma hora ã temperatura ambiente, tratada com uma solução de 2-(2-cloroetil)-l-metilpirrolidina em 25 ml de DMF e agitada ã temperatura ambiente durante cerca de 12 horas. A mistura foi tratada em seguida con ãcido acético excedente,concentrada para um pequeno volume no vácuo, tratada com água e extraída com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram lô vados com água, em seguida com salmoura, secas sobre sulfato de magnesic filtrados e tomados até ã secura para dar 13,0 g do produto na forma de base livre que foi convertida no sal cloridrato em cloreto de hidrogénic etéreo. Recristalização do sal a partir de metanol/éter deu 7,2 g de hemihidrato do cloridrato 5-fluoro-2-metil-l-[2-(l-metil-2-pirrolidinil)

-etil]-3-(4-metoxibenzoil)-IH-indol, p.f. 145-1472C. 0 monocloridrato anidro apresentou p.f. 154-1562C (a partir de metanol/acetato de etilo).

Seguindo um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 2A acima, os compostos seguintes da Fórmula I no Quadre 2 foram preparados de modo semelhante.

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Case: 7438 A r-l

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Case: 7438 A

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Case: 7438 A o

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Quadro 2 (continuação)

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25.

63165

Case: 7438 A

Quadro 2 (continuação) (a) A base livre tem p.f. 84-852C (a partir de aeetonitrilo).

(b) 0 cloridrato desidratado, recristalizado a partir de DCM/metanol/die til éter, também tem p.f.168-1702C.

(c) 0 sal cloridrato tem p.f. 229-2322C (a partir de etanol).

(d) 0 sal maleato tem p.f. 153-1542C (a partir de aeetonitrilo).Reacçao de (l)-l-metil-2-hidroximetilpirrolidina ( [®<]^=-47,72C) e (d) -1-metit2-hidroximetilpirrolidina (Mq = +50,1*) com cloreto de tioni lo em DCM deu as (1)- e (d)-l-metil-2-clorometilpirrolidinas correspondentes. Estas ultimas, por meio de reacçao com 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)indol em DMF na presença de carbonato de potássio e isolamento dos produtos na forma dos sais cloridrato, renderam o cloridra to (l)-l-(l-metil-2-pirrolidinilmetil)-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-ΙΗ-indol, p.f. 235-2382C (a partir de metanol/éter), [^1^=-7,42 (metanol) e o cloridrato (d)-l-(l-metil-2-pirrolidinilmetil)-2-metil. -3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol, p.f. 235-2382C (a partir de metanol/ /éter), +7,72 (metanol).

(e) Sólido cristalizou a partir de um óleo e não recristalizou.

(f) A base livre, purificada por cromatografia sobre gel de sílica, eluir do com hexano: acetato de etilo em proporção 1:1 e recristalizaçao a partir de acetona, tem p.f. 122-1232C.

(g) 0 cloridrato tem p.f. 247-2492C (a partir de etanol/éter).

(h) Empregou-se como agente de alquilação de partida o cloridrato 1-metil -3-clorometilpiperidina que foi sujeito a reajustamento com expansão do anel durante a reacção.

(i) Empregou-se como agente de alquilação de partida o cloridrato 1-e.til -3-cloropiperidina que foi sujeito a reajustamento com a contração do anel durante a reacção.

(j) Empregou-se como agente de alquilação de partida o cloridrato 1-metil -2-clorometilpiperidina que foi sujeito a reajustamento' com expansao do anel durante a reacção.

(K) Os produtos dos Exemplos 2AG(a) e 2AG(b) sao os enantiómeros d e 1 25 25 respectivamente, possuindo [ot]^ =+3,12 (metanol) e [<x]p =-2,42 (metanol), respectivamente, e foram isolados como sub-produtos das reacções no Exemplo 2E usando como agentes de alquilação as (d)- e

-6763165

Case: 7438 A

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Lt (l)-metil-2-clorometilpirrolidinas, que assim foram sujeitas a reajustamento, com expansao do anel e retensão da configuração estereo, durante a reacção. Ver Exemplo 4A para a forma racémica.

(1) 0 monohidrato cloridrato tem p.f. 115-1162C (a partir de isopropanol/ /éter).

Por Substituição de um Grupo N-alquilsulfonil-inferior num Composto de Fórmula VII

A uma solução de 8,82 g (0,06 mole) de 3-bidroximetil-4-metiltiomorfolina em 500 ml de tolueno foram adicionados 1,44 g (0,06 mole) de hidreto de sódio a 97% sob azoto a 02C. A mistura foi agitada durante 30 minutos, deixada aquecer até ã temperatura ambiente, aquecida até refluxo e tratada com 17,15 g (0,05 mole) de l-m£ tanosulfonil-2~metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol. Passadas tres horas a mesma foi arrefecida e tratada com gelo. A mistura da reacção foi reparti da entre acetato de etilo e ãgua, a camada orgânica foi separada, e cama da aquosa extraída com acetato de etilo adicional. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e tomados até ã secura no vácuo para dar um óleo espesso que solidificou. 0 óleo foi tomado em tolueno e cromatografado sobre gel de sílica, eluindo inicialmente com acetato de etilo a 50% hexano para retirar o material de partida que nao reagiu e em seguida apenas com acetato de etilo para retirar os produtos. Obtiveram-se assim 11,51 g de produto bruto que foi recristalizado a partir de acetona para dar 10,68 g de l-[(4-metil3-tiomorfolinil)metil]-2-metil-3-(4-metoxi-benzoil)-lH-indol, p.f. 127,51272C.

Procedendo de maneira semelhante ao descri to no Exemplo 3A acima, os compostos seguintes no Quadro 3 foram preparados de forma idêntica.

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Case: 7438 A

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63165

Case: 7438 A

Por Redução catalítica de um Grupo l-Heteroarilo

Exemplo 4A

Uma solução de 15,8 g (0,03 mole) de 1-(1-metil-3-piridínio)-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol p-toluenosulfonato em 250 ml de etanol contendo 3 ml de ácido clorídrico concentrado foi reduzido num agitador Parr sobre 1 g de catalisador óxido de platina ã temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogénio inicial de 2267 g aprox. (50 libras psig.). Quando o hidrogénio deixou de ser captado, o catalisador foi retirado por filtração, 1,0 g de catalisador recente foi adicionado e hidrogenaçao foi continuada com aquecimento. Quando a redução ficou completa, o catalisador foi removida outra vez por filtração e o filtrado tomado atê ã secura no vácuo para dar 17 g de um óleo amarelo que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilo: acetona em proporção 3:1, sendo o produto recolhido como as ultima fracçoes. 0 produto bruto assim obtido foi convertido no sal cloridrato e este último foi recristalizado a partir de isopropanol para dar 4,6 g do cloridrato l-(l-metil-3-piperidinil)-2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-lH-indol, p.f. 190-1932C.

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4A acima, os compostos seguintes da Fórmula I dados no Quadro 4 foram preparados de maneira idêntica.

Quadro 4

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Case: 7438 A

I

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08

Por Substituição de um Grupo Trimetilsililo

Exemplo 5

Uma solução de 36 g (0,010 mole) de 2-metil -3-(4-metoxibenzoil)-l-trimetilsílilmetil-lH-indol em 700 ml de dimetil éter de dietileno glicol foi tratada com 15 ml (0,12 mole) de 1-metil4-oxopiperidina, o vaso da reacção foi inundado com .azoto, 10 ml de cri vos moleculares 3A2 foram adicionados, a mistura da reacçao foi agitada durante 15 minutos, tratada com 17 g (0,11 mole) de fluoreto de césio e a mistura da reacçao· aquecida a 802-1002C, durante cerca de doze horas e tomada em seguida até ã secura no vácuo. 0 resíduo foi tomado em acetato de etilo, a solução filtrada por meio de um filtro e o filtro lavado com DCM. Os filtrados combinados foram tomados até ã secura no vácuo, o resíduo dissolvido outra vez em acetato de etilo e a soluçãc extraída com ácido clorídrico IN. Os extractos aquosos combinados foram lavados com acetato de etilo, basifiçados com hidroxido de sódio e extraídos com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e tomados até ã secura. 0 resíduo resultante foi empastado com acetato de etilo/acetona e o sólido resultan te recolhido e seco para dar 0,9 g de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(l-metil-4-hidroxi-4-piperidinil)metil]-lH-indol,p.f. 138-1402C.

Processos Diversos Exemplo 6A

Uma solução de 17,1 g (0,04 mole) de clori drato 1-[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2-metil-3-(4-metilmercapto-benzoil)-lH-indol em 200 ml de clorofórmio foi tratada com uma solução de 10 g (0,046 mole) de ácido m-cloroperbenzóico em 100 ml de clorofórmio enquanto arrefecia num banho de metanol/gelo. A mistura resultante foi agitada durante uma hora, deixada permanecer à temperatura ambiente du rante dezoito horas e tomada de seguida até ã secura no vácuo para dar um óleo laranja que foi repartido entre água e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com 10% de hidróxido de sódio, separada, seca sobre sulfato de magnésio e tomada até ã secura para dar 19,5 g de um óleo amarelo-laranja que foi dissolvido em isopropil álcool e tratado com ãcido clorídrico concentrado. 0 sólido que se separou foi recolhido e recristalizado a partir de etanol/dietil éter para dar 10,9 g de cloridrato 1—[(l-metil-3-piperidinil)-metil]-2-metil-3-(4-metilsulfinilben35

-7263165

Case: 7438 A zoiíyIH-indol, p.f. 245-2562C.

Exemplo 6B

Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6A acima,1,09 g (0,0025 mole) de cloridrato 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(4-metil-3-tiomorfolinil)metil]-lH-indol em 15 ml de DCM foi oxidado com 423 μΐ de peróxido de hidrogénio a 30% em 423 Jil de sesquihidrato de hexafluoro acetona e o produto isolado na forma da base livre para dar 1,23 g de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(4-metil-3-tiomorfolinil)metil]-lH-indol-S-óxido, p.f. 172-1742C.(recristalizaçao a partir de acetona/clorofórmio).

Exemplo 7

Uma solução de 3,98 g (0,01 mole) de cloridrato 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(3-piperidinil)metil]-lH-indol e 1,2 g (0,021 mole) de propionaldeído em 50 ml de metanol foi tratada com 0,63 g (0,01 mole) de cianoborohidreto de sódio, e 3 g de crivos moleculares 3A2 foram adicionados. A mistura da reacção foi agitada durante vinte e quatro horas num frasco protegido da humidade com um tubo de secagem, tratada com 0,5 ml de propionaldeído adicional e 0,63 g de cianoborohidreto de sódio agitada durante um período adicional de duas horas e vazada em seguida dentro de acido clorídrico em diluição. A mistura foi tornada básica por meio de adição de hidróxido de amónio concentrado e extraída depois com DCM. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados no vácuo para dar um óleo que foi trata do com cloreto de hidrogénio etéreo excedente. 0 sólido que se separou foi recolhido e recristalizado a partir de acetonitrilo para dar 3,3 g de cloridrato 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(l-propil-3-piperidinil)metil]-IH-indol, p.f.225-2272C.

Exemplo 8A

Uma mistura de 3,7 g (0,0084 mole) de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(l-benzil-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol, 1,0 g de paládio-sobre-carvão a 10% e 50 ml de metanol foi aquecida a refluxo com agitação sob uma atmosfera de azoto e tratada em seguida com 4,0 g de formato de amónio adicionado em porçoes por um período de cinco minutos. A mistura da reacçao foi aquecida a refluxo durante duas horas adicionais, filtrada em seguida e o filtrado concentrado para um pequenc

7363165

Case: 7438 A volume no vácuo. 0 resíduo foi tornado básico com hidróxido de amónio concentrado, extraído com DCM, os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, evaporados até ã secura, e o óleo amare lo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo. 0 sólido que se separou foi recristalizado a partir de acetonitrilo metanol para dar 5,8 g de cloridrato 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(2-pirrolidinil)metil]-lH-indol, p.f. 170-1722C.

Seguindo um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 8A acima, os compostos a seguir dados no Quadro 8 foram preparados de forma semelhante.

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Case: 7438 A o

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de partida e cloreto OC-cloroetoxiformilo em DCE

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63165

Case: 7438 A

Exemplo 9

Cloridrato 2-metil-3-(4-nitrobenzoil)-l-[(1-metil“3“piperidinil)metil]-lH-indol (2,0 g, 0,0046 mole) dissolvido em 240 ml de etanol foi reduzido com hidrogénio ã temperatura ambiente sob 2267 g aprox. (50 libras p.s.i.g.) num agitador Parr sobre 4 g de palãdio-sobre-carvão. Quando a redução ficou completa o catalisador foi removido por filtração, o filtrado foi tomado até ã secura, e o resíduo foi dissolvido em 35 ml de etanol e diluído com dietil éter. 0 sólido que se separou foi recolhido e seco para dar 1,2 g de hemidrato cloridrato de

2- metil-3-(4-aminobenzoil)-l-[(l-metil-3-piperidinil)metil]-lH-indol,p.f.

171-1732C.

Exemplo 10A

Uma solução de 2,2 g (0,0069 mole) de 2-metil3- (4-metoxibenzoil)-l-(3-azetidinil)-lH-indol em 38 ml de ãcido fórmico a 97% e 13 ml de formaldeído aquoso a 35% foi aquecida sob refluxo duran em seguida te duas horas e tomadavate a secura no vacuo. 0 residuo foi repartido entre hidróxido de amónio e acetato de etilo, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de etilo adicional. Os ex tractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sul. fato de magnésio, filtrados e tomados até ã secura para dar 2,0 g de resíduo que foi dissolvido em 20 ml de isopropanol e a solução tratada com uma solução de 348 mg de ãcido maleico em 5 ml de isopropanol. 0 sólido que se separou foi recolhido e recristalizado a partir de isopropanol para dar 0,66 g de 2-metil-3-(4-metoxibenzOil)-l-(l-metil-3-azetidinil)-ΙΗ-indol maleato, p.f. 131-1332C.

Exemplo 10B

Seguindo um procedimento semelhante ao descritc no Exemplo 10A acima, 1,5 g (0,004 mole) de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(3-morfolinil)metil]-lH-indol foram submetidos a metilação reduzida usando 0,84 ml de formaldeído a 37% e 0,65 ml de ácido fórmico a 95%. 0 produto foi isolado na forma da base livre que foi purificado por croma tografia sobre gel de sílica em clorofórmio, sendo o produto eluído ccsa metanol a 5% em clorofórmio, para dar 1,2 g de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)-l-[(4-metil-3-morfolinil)metil]-lH-indol, p.f. 125-1262C.

Exemplo 10C

Seguindo um procedimento semelhante ao descritc

-7663165

Case: 7438 A

no Exemplo 10A acima, 1,25 g de 3-(l-naftilcarbonil)-l-[(3-morfolinil)metil]ΙΗ-indol foram submetidos a alquilação reduzida usando 758 jil de formaldeído a 37£ e 513 jil de ácido fórmico a 97Z. 0 produto foi isolado na forma do sal cloridrato que foi purificado por recristalizaçao a partir de etanol para dar 0,94 g do cloridrato 3-(l-naftilcarbonil)-l-[(4metil-3-morfolinil)metil]-lIl-indol, p.f.165-1672 C.

Exemplo 11A

Uma misturá de 3,0 g de 2-metil-3-(4-metoxiben zoil)-l-[(l-metil-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol maleato e 2,2 g (0,019 mole) de cloridrato de piridina foi aquecida com agitação a 2102C durante cinco horas, arrefecida em seguida, diluida com água e vazada dentro de ácido clorídrico 2N. A mistura foi tornada básica com hidróxido de sódio diluído, extraída com clorofórmio e o pH da camada aquosa ajustado para cerca de 6 com ãcido clorídrico diluído e extraído com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e tomados até ã secura para dar 0,6 g de um óleo amarelo que foi dissol. vido em isopropanol e tratado com ãcido clorídrico concentrado excedente e dietil éter. Recristalizaçao do sólido resultante a partir de isopropanol/éter deu 0,13 g de cloridrato 2-metil-3-(4-hidroxibenzoil)-l-[(1-metil-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol, p.f. 282-2842C.

Exemplo 11B

Seguindo um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 11A acima, 1,5 g (0,004 mole) de 2-metil-3-(4-metoxibenzoil)—1—[(1,5 dimetil-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol foi separado com 2,77 g (0,024 mole) de cloridrato de piridina a 2102C e o produto isolado na forma do sal cloridrato para dar 0,91 g de cloridrato 2-metil-3-(4-hidroxibenzoil)-l-[(l,5-dimetil-2-pirrolidinil)metil]-lH-indol, p.f. 274-2752

c. (a partir de metanol/dietil/éteryk

RESULTADOS DOS TESTES BIOLÓGICOS

Dados obtidos com os compostos do presente invento no teste de constrição abdominal induzido por acetilcolina(ACH) (expressos como a ED^g em mg/Kg ou como a inibição percentual num dado nível de dosagem), no teste anti-bradiquinina (BDK) (expressos como ED^q ou a inibição percentual num dado nível de dosagem), o ensaio da contorção induzida por ácido acético em ratazanas (RW) (expressos como a ED^q

63165

Case: 7438 A ou a inibiçãcr percentual num dado nível de dosagem) e o teste de pressão da pata Randall-Sellitto (RS) (expressos como a dose miníma eficaz MED, em mg/kg Εϋ^θ) são dados no quadro abaixo. Dados nos ensaios de artrite adjuvante progressiva (AA) e fibronectina no plasma (FN) estão expressos como inibição percentual, i.e. inibição de inflamaçao da pata nao injectada (NIP) e pata injectada (RPV) e diminuição da fibronectina no plasma, indicando os asterísticos * e ** a importância estatística nos níveis p<0,01 e p40,05 respectivamente. Os compostos são considerados activos no nível p<0,05. Resultados estatisticamente,não significativos estão registados como _. No teste de constrição abdominal induzida por acetilcolina, os compostos de ensaio foram administrados ou como suspensões em goma de tragacanto (GT) ou como soluçoes aquosas preparadas por adição metanosulfõnico (MS) aquoso diluído apenas o necessário ou ácido láctico aquoso diluído (LA) para dissolver o composto. Os compostos estãc identificados pelo numero do exemplo acima onde estão descritas as preparações respectivas. Todos os dados nos testes anti-bradiquinina, contorsão do rato e Randall-Sellitto foram obtidos por administração oral.

As abreviaturas IA e Depr. representam, respectivamente, inactivo e depressor.

63165

Case: 7438 A

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63165

Case: 7438 A

Quadro 9 (continuação)

CP

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Pá

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63165

Case: 7438 A

Quadro 9 (continuação)

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63165

Case: 7438 A

I

Quadro 9 (continuação)

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63165

Case: 7438 A

Quadro 9 (continuação) cn

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63165

Case: 7438 A

O Q -4· -4w a o -4· -4· <t <3 m r- co oo <3

O o 00 ffi H

10C 502/30

63165

Case: 7438 A

Verificou-se que alguns tipos da fórmula II acima descritos são activos no ensaio de constrição abdominal induzida por acetilcolina. Os dados obtidos desta forma sao dados no Quadro 10 como segue:

Quadro 10

Preparação N2	ACH
IA (a)	102/100
1D	65
IP	66 (p.o.) 9.7 (i.v.)
1Q	302/100

(a) p-toluenosulfonato racémico

Verificou-se também que, alguns tipos dentro do âmbito da Fórmula I do invento como acima definido mais precisamente, sao activos no teste vas deferens do rato e no ensaio de ligação do composto CP 55940, considerados activos no teste MVD a níveis ΙΟ^θ de 5,0 ou menos. Os dados assim obtidos, expressos como a ICç-θ, são dades no Quadro 11 abaixo:

Quadro 11

Ex. MVD CP

1G	0.05
IM	0.091
IN	0.094
IP	0.028
IV	0.130
IX	0.150
1Y	0.052
1Z	0.048
1AA	0.127
1AB	0.56
1AC	0.111
1AF	0.542
1AH	0.330
2E	0.063
2H	0.134

(cont.)

-8563165

Case: 7438 A

(cont.)

2J	0.003
2M	0.039
2P	0.00022	1.4
2Q	0.002
2R	0.001
2U	0.107
2W	0.008
2Z	0.082
2AB	0.013
2AC	0.003
2AK	0.025
2AM	0.051
2A0	0.48
3F	0.224
3G(base)	0.015	92Z/lpM
3G(quaternário)	0.156	45%/lpm
4A	0.65
41	0.0003
8E	0.160
8F	0.325
8G	0.0047
10A	0.495
10C	0.0004
11A	0.284
11B	0.217

= REIVINDICAÇÕES =

Claims

lã - Processo para a preparação de um composto 3-arilcarbonil-lH-indol, útil como agente terapêutico, de fórmula:

63165

Case: 7438 A onde:

Rg é hidrogénio ou alquil-inferior;

Rg é fenilo (ou fenilo substituido por de um a dois substituintes escolhido entre halogéneo, alcoxi-inferior.hidroxi, alquil-inf erior, nitro, amino, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior, alquilmercapro-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e metilanodioxi), 2- ou 4bifenilo ou 1- ou 2-naftilo (ou 1- ou 2-naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogéneo, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e trifluoro metilo);

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas po sicões 4, 5, 6 e 7;

Alk é alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de carb£ no que pode conter um grupo alquil-inferior;.

Het é um heterociclo alifático escolhido do grupo consistindo de 2- ou 3-pirrolidinilo (ou 2- ou 3- pirrolidinilo substituido em qualquer dos seus átomos de carbono do anel disponível por alquilo-inferior) 2-, 3- ou 4-pipéridinilo (ou 2-,

3- ou 4- piperidinilo substituido em qualquer dos seus átomos de carbono do anel disponível por alquil-inferior) 3-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo (ou 2- ou 3-morfolinilo substituído em qualquer dos seus átomos de carbono disponível por alquil-inferior) 2, ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus S-óxidos, ou 2- ou 3-tiomorfoli-8763165

Case: 7438 A v

nílo ou os seus S-óxidos substituídos em qualquer dos seus átomos de carbono no anel disponível por alquil-inferíor),3-(1,2,5,6-tetrahidropiridinilo), 3-azetidinilo, 2-, 3- ou

4-hexabidroazepinilo,2,3,4,5,6,7-hexahidro-1,4-tiazepinilo 2-píperazinilo e 2-indolinilo, onde cada um dos referidos gru pos Het pode ser ou não substituído no seu(s) átomo(s) de azo to ou nele substituído por um grupo alquil-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com a excepçao de nao ser 0 quando a porção Alk está ligada a um átomo de carbono do anel adjacente, a um átomo de N, 0 ou S do anel de um grupo Het; ou de um seu sal de amónio quaternário de alquil-inferior ou por adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a. a reacçao, na presença de um ãcido de Lewis num solvente orgânico inerte sob as condições da reacçao, de um composto tendo a fórmula:

(Alk) Het n com um halogeneto de aril carbonilo, R^CO-X, onde R₂, R^, R^, Alk, Het e n têm significados acima e X é halogéneo;

b. a reacção, na presença de um aceitante de ácidos num solvente orgânico inerte, de um composto tendo a fórmula:

-8863165

Case: 7438 A com um compostos tendo a fórmula:

X'-(Ãlk) -Het n onde Rg, R^, Alk, Het e n tem os significados acima e X' representa halogéneo ou toluenosulfoniloxi;

c. reacção, na presença de uma base forte e um sal tetra-inferior-alquilamónio, num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, de um composto tendo a fórmula:

so₂r com um composto tendo a fórmula:

HO-(Alk) -Het n onde R₂> R^j R^> Alk, Het e n têm os significados acima e R é alquil-inferior ou arilo;

d. reacção de um l-halo-3-R^-2,3-propileno-óxido com um 2-R₂“R^-substituído-indol na presença de um aceitante de ácidos: reacção do produto com amoníaco ou uma amina primária, RgNH₂, onde Rg ê hidrogénio ou alquil-inferior; reacção do produto resultante com um halogeneto halo-acetilo, XGHRgCOX, onde R^ é hidrogénio ou alquil-inferior e X é halogéneo, na presença de uma base; uma redução do 2-R₂~R^-substituido-l-[(4-Rg-3-R^-5-oxo-2morfolinil)metíl]-lH-indol resultante e reacção, do 2-R₂-R^-substituido-l-[(4-Rg-3-R2-6-R^-2-morfolinil)metil]-ΙΗ-indol resultante com um halogeneto de ácido arilcarboxíli co na presença de um ácido de Lewis, onde R₂, R^ e R^ tem os significados acima, n é 1, Alk é GHR', onde R' é hidrogénio, e Het é 2-morfolinilo que pode ser ou nao substituído na posj. ção 4 ou nele substituído por um grupo alquil-inferior, Rg,

63165

Case: 7438 A ou nao substituído nas posições 3 e/ou 6 ou nele substituido por um grupo alquil-inferior;

e. reacção de um l-halo-3-R^-2,3-propileno-óxido com um -substituido indol na presença de um aceitante de ácidos; reacção do produto com 2-(N-Rg)-2-Rg-etanolamina, onde Rg é hidrc génio ou alquil-inferior; ciclização do 2-R₂-R^-substituido-1-{2-hidroxi-3[N-(2-hidroxi-l-R^-etilamino)-3-Rg-3-N-Rg]-proPil) -ΙΗ-indol com um di-alquil-inferior azodicarboxilato na presença de trifenilfosfina ou uma tri-inferior-alquilfosfina; e reacção do 2-R₂~R^-substituido-l-[(4-Rg-3- e/ou 5-R^-2-morfolínil)metil ]-lH-indol resultante com um halogeneto do écido aril carboxílico na presença de um écido de Lewis, onde R_2>R^ e R^ tem os significados acima^n é 1, Alk é CHR’, onde R’ é hidrogénio e Het é 2-morfolinilo que pode ser ou não substitui do na posição 4 ou substituido por um grupo alquil-inferior,

Rg, ou não substituido nas posiçoes 3 e 5 ou nele substituido por um grupo alquil-inferior, R^;

f. reacção, na presença de um fluoreto de metal alcalino, de um composto tendo a fórmula:

com uma l-R^-3- ou 4-piperidona, respectivamente, onde R₂, R^ e R^ tem os significados acima, R? é hidrogénio, alquil-inferi or benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo, e TAS é um grupo tri-inferior-alquilsililo, e Het é l-Ry-3-hidroxi-3-piperidilo ou l-R^-4-hidroxi-4-piperidilo; ou

g. redução catalítica de um composto da Fórmula I onde R₂, R^, R^ Alk e n têm os significados acima e Het é um heterociclo aromático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolilo,

63165

Case: 7438 Δ

5-inferior-alquil-2- ou 3-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo e
2- pirazinilo, onde cada um dos referidos 2. ou 3-pirrolilo ou

5-inferior-alquil 2- ou 3-pirrolilo pode ser ou nao substitui, , . . de azoto , ., . ₌ .

dos ou substituido no seu átomo por um grupo alquil-inferior ou um seu sal de adição de ácido ou um seu sal de amónio quaternário de alquil-inferior de um seu elemento básico para pre parar o composto de fórmula I correspondente onde Het é 2- ou
3- pirrolidinil ou 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidinilo ou 2-piperazinilo sendo o referido piperidinilo ou piperazinilo nao substituido ou substituido(s) no(s) seu(s) ãtomo(s) de azoto por um grupo alquil-inferior, e, caso se deseje a conversão de uma base livre obtida num seu sal por adiçao de ácido ou de amónio quaternário.

22 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de

R^ ser fenilo (ou fenilo substituido por de um a dois substituintes escolhidos entre halogéneo, alcoxi-inferior, hidroxi,alquil -inferior, nitro, amino, alquilmercapto-inferior e alquilsulfi nil-inferior) ou 1-naftilo; e

Het ser 2- ou 3-pirrolidinilo 5-inferior-alquil-2- ou 3-pirrolidini lo, 5,5-di-inferior-alquil-2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 5-inferior-alquil-2-, 3-, ou 4-piperidinilo, 3-bidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo, 5-inferior-alquil-2- ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo (ou os S-óxidos), 5-inferior-alquil-2- ou 3-tio morfolinilo, 3-(l,2j5,6-tetrahidropiridinilo), 3-azetidinilo,

2-, 3- ou 4-hexahidroazepinilo, 2,3, 4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinilo, 2-piperazinilo ou 2-indolinilo, onde cada um dos referidos grupos Het pode ser ou não substituido no(sj seu(s) átomo de azoto nele substituido por um grupo alquil-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo.

32 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de ser hidrogénio ou halogéneo nas posições 4, 5, 6 ou 7; e

Het ser 2- ou 3-pirrolidinilo, 5-inferior-alquil-2-pirrolidinilo,

5,5-di-inferior-alquil-2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-pipe-9163165

Case: 7438 A ·</ ridinilo, 4-hidroxi-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo, 2ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus S-óxidos), 3-(l,2,5,6-tetra hidropiridinilo), 3-azetidinilo, 3-hexabidroazepinilo, 2,3,4 5,6,7-hexabidro-l,4-tiazepinilo, 2-piperazinilo ou 2-indolinilo onde cada um dos referidos grupos Het pode ser ou não substituido no(s) seu(s) átomo(s) de azoto ou nele substitui do por um grupo alquil-inferior, benzilo, 4-inferior-alcoxibenzilo ou benzidrilo.
4ã - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de

Rg ser alcoxi-inferior-fenilo ou 1-naftilo;

R^ ser hidrogénio ou 5-fluoro; e

Het ser N-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, N-alquil-inferior-5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolidinilo, N-alquil-inferior-2- ou 3-piperidinilo, 4-alquil-inferior-2-morfolinilo,

4-alquil-inferior-2- ou 3-tiomorfolinilo ou os seus S-óxidos, ou 2-piperazinilo.

55 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de n ser 1 e Alk ser CHR', R' ser hidrogénio ou alquil-inferior, ou Alk ser 1,2-etileno.

6ã - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

i !

de acordo com as reivindicações anteriores, onde Rg é hidrogénio ou alquil-inferior;

Rg é fenilo (ou fenilo substituido por de um a dois substituintes escolhidos entre halogêneo alcoxi-inferior, hidroxi,alquil-inferior, nitro, amino alquilamino-inferior, di-alquila mino-inferior, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-infe-92-

63165

Case: 7438 A rior, alquilsulfonil-inferior e metilenodioxi), 2- ou 4-bifenilo ou 1- ou 2-naftilo 1 ou 2 naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogêneo, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e trifluorometilo); é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogêneo nas posi ções 4, 5, 6 ou 7;

Alk é alquileno inferior contendo de um a quatro átomos de carbono que pode conter um grupo alquil-inferior;

Het é um heterociclo aromático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolilo, 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo,2-,3ou 4-piridinilo e 2 pirazinilo, onde cada um dos referidos 2ou 3-pirrolilo ou 5-alquil-inferior 2- ou 3-pirrolilo pode ser ou não substituído ou substituído no seu átomo de azoto, por um grupo alquil-inferior; e n é 0 ou 1, com excepção de n não ser 0 quando a porção Alk está ligada a um átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N do anel de um grupo Het; ou um sal de adição de ácido ou um sal de amónio quaternário de alquil-inferior de um membro básico, caracterizado por se fazer reagir na presença de um ácido de

Lewis num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, um composto tendo a fórmula:

'4 (Alk) -Het n com um halogeneto aril carbonilo, R^CO-X, onde R_2> R^, A1K, Het e n tem os significados acima e X ê halogêneo, e, caso se deseje, converter uma base livre obtida num seu sal de adição de ácido ou sal de amónio quaternário.

-9363165

Case: 7438 A

7ê - Processo para a preparaçao de um composto tendo a fórmula:

'.(Alk) Het n de acordo com as reivindicações anteriores,onde:

Rg é hidrogénio ou alquil-inferior;

é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogéneo nas posições 4,5,6 ou 7;

Alk é alquileno-inferior contendo de um a quatro ãtomos de carbono que pode conter um grupo alquil-inferior;

Het é um heterociclo alifãtico escolhido do grupo que consiste em

2- ou 3-pirrolidinilo, 5-oxo-2- ou 3-pirrolidinilo (ou 2- ou

3- pirrolidinilo, ou 5-oxo-2- ou 3-pirrolidinilo, substituído em qualquer dos seus ãtomos de carbono do anel disponível por alquil-inferior), 2-, 3- ou 4-piperidinilo (ou.2-, 3- ou 4-pipe ridinilo substituído em qualquer átomo de carbono disponível por alquil-inferior), 3-hidroxi-3-piperidinilo, 4-hidroxi-4-pi peridinilo,2- ou 3-morfolinilo, 5-oxo-2- ou 3-morfolinilo(ou 2- ou 3-morfolinilo, ou 5-oxo-2- ou 3-morfolinilo, substituído em qualquer dos seus átomos de carbono disponível por alquil-inferior), 2- ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus S-óxidos, ou

2- ou 3-tiomorfolinilo, ou os seus S-óxidos, substituído em qualquer dos seus ãtomos de carbono do anel disponível por alquil-inferior) , 3-(l,2,5,6-tetrahidropiridinil), 3-azetidinilo, 2-, 3- ou 4-hexahidroazepinilo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l,4-tiazepinilo,2-piperazinílo ou 2-indolinilo ou um heterociclo aromático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolilo,
5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo e 2-pirazinilo, onde cada um dos grupos Het alifáticos referidos

-9463165

Case: 7438 A ou grupos 2- ou 3-pirrolilo ou 5-alquil-inferior-2- ou 3-pirrolilo referidos pode ser ou não substituído no(s) seu(s) átomo(s) de azoto ou nele substituído por um grupo alquil-inferior benzilo, ou benzidrilo (no caso dos grupos Het alifáticos ou por um grupo alquilo inferior( no caso dos grupos pirrolilo referidos); e n 0 ou 1; ou uma sal de adição de ãcido de um seu membro básico, caracterizado por compreender:

a. a reacçao de um composto da fórmula:

com um composto tendo a fórmula X-(Alk)^-Het na presença de um aceitante de ácido e num solvente orgânico inerte sob as condiçoes da reacçao;

b. a separaçao catalítica de um composto da fórmula:

(Alk) -Het n

c. a redução de um 2-R2~R^-l-[(4-Rg-5-oxo-3-R5-2-morfolinil)me til]-lH-indol onde R^ e Rg são cada um hidrogénio ou alquil -inferior para se obter o composto da Formula (II) onde Het é 2-morfolinilo substituído facultativamente por alquil-in ferior na ou ambas as posiçoes 3 e 6 e n é 1; ou

-9563165

Case: 7438 A

d. a reacçao detm2—R^-R^-. 2-hidroxi-3-[N-(2-hídroxi-l-R^-etilami no)-3-R^-3-N“Rg]propil · -1H-indol com um di-alquil-inferior azodicarboxilato na presença de trifenilfosfina ou uma tri-alquilfosfina-inferior num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção, onde R^ e Rg sao cada um hidrogénio ou alquil-inferior para se obter um composto da fórmula(II) onde Het é 2-morfolinilo substituído facultativamente por um grupo alquil-inferior na ou ambas as posições 3 e 5 e n é 1;

e, caso se deseje , a conversão de um membro básico obtido num sal de adição de ãcido.
8â - Processo para a preparaçao de um composto tendo a fórmula de acordo com as reivindicações anteriores, onde:

R^ ã hidrogénio ou alquil-inferior;

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogêneo nas posições 4, 5, 6 ou 7;

Alk e alquileno-inferior contendo de um a quatro átomos de carbono que contem um grupo alquil-inferior;

Het é um heterociclo alifático escolhido do grupo que consiste em 2- ou 3-pirrolidinilo (ou 2- ou 3-pirrolidinilo substituído em qualquer dos seus átomos de carbono do anel disponível por alquil-inferior), 2-,3- ou 4-piperidinilo(ou 2-, 3- ou 4-piperidinilo substituído em qualquer átomo de carbono do anel disponível por alquil-inferior), 3-hidroxi-3-piperidinilo,

-96•

63165

Case: 7438 A

4- hidroxí-4-piperidinilo, 2- ou 3-morfolinilo(ou 2- ou 3-morfolinilo substituído em qualquer átomo de carbono disponível por alquil-inferior), 2- ou 3-tiomorfolinilo (ou os seus

5- óxidos, ou 2- ou 3-tiomorfolinilo, ou os seus S-õxidos, substituído em qualquer dos seus átomos de carbono do anel disponível por alquil-inferior), 3-(1,2,5,6-tetrahidropiridi nilo), 3-azetidinilo, 2-, 3- ou 4-hexahidroazepinilo, 2, 3, 4 5, 6, 7-hexahidro-l,4-tiazepinilo, 2-piperazinilo e 2-indolinilo, onde cada um dos grupos Het referidos pode ser ou não substituído no(s) seu(s) átomo(s) de azoto ou nele substituído por um grupo alquil-inferior, benzilo, alcoxibenzil-inferior ou benzidrilo; e n é 0 ou 1, com a excepção de n nao ser 0 quando a porção Alk está ligada a uma átomo de carbono do anel adjacente a um átomo de N, 0 ou S do anel do grupo Het; ou um seu sal de adição de acido, caracterizado por compreender: a ciclização de um composto da fórmula:

(Alk) -Het com fenilmercapto acetaldeído( para se obter o composto onde ® hidrogénio) ou com uma fenilmercaptometil alquil-inferior cetona (para se obter o composto onde R₂ é alquil-inferior) aquecendo os reagentes em ácido acético glacial seguida de separação catalítica do grupo fenilmer capto a partir do produto resultante, e, caso se deseje, a conversão de uma base livre obtida num seu sal de adição de ácido.
9ê - Processo para a preparaçao de um composto ι í

tendo a fórmula:

so₂r

-9763165

Case: 7438 A

25.FtV.»9» de acordo com as reivindicações anteriores, onde:

I<2 é hidrogénio ou alquil-inferior;

é fenilo (ou fenilo substituido por de um a dois substituin tes escolhidos entre halogéneo, alcoxi-inferior, hidroxi, alquil-inferior, nitro, amino, alquil-amino-inferior, di-alquilamino-inferior, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinilo-inferior, alquilsulfonilo-inferior e metilenodioxi), -2 ou 4-bifenilo ou 1- ou 2-naftilo (ou 1- ou 2-naftilo substituído por de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogéneo, alquilmercapto -inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfonil-inferior e trifluorometilo);

R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior ou halogéneo nas posições 4, 5, 6 ou 7; e

R é alquil-inferior ou arilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

H com um halogeneto alquilsulfonil-inferior ou um halogeneto arilsulfonilo na presença de uma base forte.

lOã- Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula: · ί

-9863165

Case: 7438 A

Mod. 71 - 20.000 ·χ. · 90/08

1 de acordo com as reivindicações anteriores, onde :

I<2 ® hidrogénio ou alquil-inferior;

..... é fenilo (ou fenilo substituído por de um a dois subs— g tituintes escolhidos entre halògénio, alcoxi-inferior,hidroxi, alquil-inferior, nitro, amino, alquilamino-inferior di-alquilamino-inferior, alquimercapto-inferior, alquilsul finil-inferior, alquilsulfonil-inferior e metilenodioxi ), 2- ou 4-bifenilo ou 1- ou 2-naftilo (ou 1 ou 2 neftilo su3 bstituido por um a dois substituintes escolhidos entre alquil-inferior, alcoxi-inferior, haiogénio, alquilmercapto-inferior, alquilsulfinil-inferior, alquilsulfinil-inferim' e trifluororretilo) ;

é hidrogénio ou de um a dois substituintes escolhidos entre alquil - inferior, hidroxi, alcoxi-inferior e halogé0 nio nas posições 4, 5, 6 ou 7; e TAS é um grupo tri-alquilsilil-inferior, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula:

com tm halo-netil tri-alquil-inferior silano na presença de uma base forte e num solvente orgânico inerte sob as condições da reacção. teclara que entrelinhou e azoto pag.25: e o residuo pag.37; canbinado. pag. 54; em seguida pag. 76; de azoto pag.91.