PT97237A - Processo para a preparacao de novos peptideos inibidores da agregacao de plaquetas - Google Patents

Processo para a preparacao de novos peptideos inibidores da agregacao de plaquetas Download PDF

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Description

ν
O presente inventa está relacionado com novas inibida··· res da agregação de plaquetas.
As plaquetas são elementos celulares que se encontram no sangue e que participam nos processos de coagulação do sangue. 0 fifarinogénio, uma glicoproteína presente no plasma sanguíneo, participa na agregação de plaquetas e na formação de fihrina no mecanismo de coagulação do sangue. Quando um vaso sanguíneo é agredido as plaquetas que se ligam ao fihrinogénio iniciam a agregação e formam um trombus. Os compostos que inibem a interação entre plaquetas e fihrinogénio slo úteis na modulação da formação de coácjulos pelas plaque?tas.
Em PCT/EPB6/00012 ÍWO 86/04334), está divulgada a utilização, para a produção de um medicamenta para regulação de respostas do sistema imune, de um peptídeo tendo a fórmulas A-X-ÍB-Y) -C n
em que X e Y são resíduos da aminoácidos ou derivados de aminoá— eidos com cadeias laterais carregadas positivamente; A e C são substituint.es que preservam ou aumentam a actividade imuna-reguladora do peptídeo; B é o resíduo de um aminoácido ou derivado de aminoácido que preserva ou aumenta a actividade imune-reguladora do peptídeo; e n é €5 ou 1.
Ainda, em EP Θ3195Θ6 ft'2, é descrito um derivado tetra-peptidico tendo actividade inibidora da agregação de plaquetas, seleccionado do grupo constituído por X-Bli-Asp-Y em que X é um grupo da fórmula ΝΗ
COOH Η2Ν— C— ΝΗ— (CH2)n— CH— ou Ac~Ar g? Z é H, NH, au NH· H,N~CíR Λ- 2 ) ( R„>(CH, ) R iTi ,, Tir-NH, QU fenilo ou fenila Iqu ilo, R, é H CH, NH„, A. C( NH)CHT_ ou C í NH >NH, e FU. cada um de les substi tuido com 1 â um grupo n aftilo DU piridilo n Sa alquilo 0 alcoKí1 O t èiTi cada um i · Y for Ti r- NH, ou Fen ~MH,, X e Ac-i for NH, QU NH-ac i lo. X está na COI da. # a e airanoâci'
Descobrimos apara que certos compostos novos que proporcionam uma boa inibição da agregação de plaquetas»
Assim, o presente invento proporciona um composto tendo a fórmula Is
X—(Y)v-ftsp—Z em que X é um grupo da fórmulas R«— (CH·-,) 1 .c m em que R j è NHR r, em lo, R, é arileno, combinação destes, ~R,~ < CH,) -CH (R..») -CO- que é H, acilo, alcoxicarboni heteroarileno, CH,, 0 ou NH, R,_ é Η, NH, ou NH-acilo, na confi
la au alqui-ou qualquer guração R ou l·
S e ffi e n sSo cada um 0 ou. um inteira entre 1 e o» γ é um grupa da fórmulas -~NH~C CH_) -C0 ^ y
J em que y é um inteiro variando entre i e 125 κ é 0 ou 1; Z ê WH._. ou o radical de qualquer um dos aminoâcidos comuns, ds prefertn-cis. na sua configuração L ou as amidas de tais aminoácidos; e sais farmacologicamente compatíveis do composto da fórmula (I3p desde que quando Y for Bli, X é diferente de Lis.
No composto da fórmula I, As-ρ tem a fórmulas —NHCHCO— ch2co2h e está preferencialmente na configuração L»
I 0 grupo Z, quando significa um aminoácido alfa é o radical de um dos seguintes aminoâcidos, os quais estão na forma de ersantiómro L, a menos que de outra forma seja estabelecidos 6 -
Aminoâcido Abrevia tt glicina Bli L-alanina Ala L-valina Vai L-leucina Leu L-isoleucina Ile L-prolina Pro L—metionina Met L-cisteina Cis L-- f en i 1 a 1 an .i n a Fen L~tirosina T ir L-triptofano Trp L—histidina His L-lisina Lis L—arginina Arg ác i d o L~ as pá r t i c o Asp L~asparagina Asn ácido L-qlutSmic.o Blu L-glutamins Gin L-serina Ber L—treonina T re ácido Qama—aminobíitir irn SABí
Gs radicais Z de aminoácidos podem estar na forma de ácido (OH) ou na forma de amida
Como se pode ver, o grupo X no composto da fórmula \I) não é um aminoâcido alfa comum» Antes, o grupo X é o radical de um aminoâcido alfa que foi modificado por prolongamento da sua cadeia através da incorporação de um grupo Fin na cadeia lateral de um aminoâcido comum;; por modificação ou mesmo remoção do grupo NH.-, em e/ou por modificação do NR~ terminal para formar um g r u po NHR ^»
Quando R^ é um grupo NHR^, o substituinte R^ pode ser H °u qualquer grupa amino-protector convencional. Exemplos de tais 9i''upo-s protectores são, e.g. aciXo, e.g, alcanolílo C^-C^ tal como formilo, acetilo, n-propionilo, n-butirilo, n-pentanoílo, b-hexanoilo, n-octanoilo, n-decanolílo ou n-dodecanoílo ou aroílo fv u'a ou C, , e.q. benzoílo ou rsaftaílo cada um deles facultativa- I K? * mente substituído por e.g. átomos de halogénioj alcoxi-CC^-C^)-"carbonilo e.g. alcoxi-ÍC^-C^)-carbonilo como seja metoxicar-bon.ilo5 eto;·:icarboni 1 o, propoxicarbonilo, t-butoxicarhonila ou n-hsxoxicarbonilos araIqui 1 ov;i-<0-,-0^ í 5-carbonilo e.g. benziloxi-carbonilo; du alquilo e.g. metilo, ©tilo, n—propilo, isopropilo ou n-butilo.
Quando R„ é arileno, ele é preferencialmente arileno C, ou. C,, e.g. naftileno ou, de preferfncia, o-, m- ou p-fenileno.
Resíduos heteroarileno R,, são, e.g. piridinilsno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno ou quinolinileno.
Resíduos alcenileno R,-> são preferencialmente grupas já alcenileno C,7-C^ especialmente vinileno <-CH=CH-> ou -CH=CH~ —CH=CH-.
Quando é NH-acilo, tais grupos são preferencialmente alcanoilc NH—Cj—ou. grupos aroílo NH—C^~ ou MH—e.g. NH-formilo, NH-acetilo, NH-propionilo, NH-butiroilo, NH-benzoilo ou NH-naftoílo«
No grupo NH-<CH2>y-C0 em que y é um inteiro de 1 a 12, y é preferencialmente um inteiro de i a 7.
Um subgrupo preferida dos compostos da fórmula I é aquele em que X é Η,-NíCH„.)^, CH<NH2}*-Lf ou HgWíCH2>^CD, y é Β NH“CH.--,"CO5 Υ é 1 e Σ tem α significada já atribuído, nomeadaments compostos tendo a fórmula IAs IA) X1-81i-Asp- em que i; A h-Lis, DU atrás, ma é um grupo tendo a fórmula H._j-4íCf-L,),-CH(NH._,>CO, vis fórmula H^NÍCH^J-CO e 2 tem o significado atribuído é preferencialmente Fen-OH ou Trp-OH«
Dos compostos da fórmula IA, o composto mais preferido é 7“aminO"-heptanoil-Sli-L-Asp—L~Fen~OH tendo a fórmulas
OA1)
I
Um outro subgrupo preferido dos compostos da fórmula. I é aquele· em que X e H._.W()-..CH.-jCO, í^QH.-.CQ ou H,-SN— y é 3 e Z tem o seu. significado anterior, nomeada-mente compostos tendo a fórmula IBs 1- m V' •CH^O-NH (CH0) -j-CQ-Asp- (IB) 13 11 em que me n sáo int m^+n^=8 ou 9, e 2 tem o
Lros variando entre 1 e 5 de tal que significado atribuído anterxormente mas é preferencialmente Fen-OH ou Trp-OH,,
Os novos peptideos da invento podem ser feitos por métodos convencionais de síntese de peptideos. 0 método preferido utiliza um processa em fase sólida, usando a resina 4-íhidroKiinetil >fenoximetil-copoliíestireno---l%divivil4enzeno> originalmente descrita por Wang, J« Amer. Chem» Soc. 95 1328 (1973) e melhorado por Merrifield, J« Qrg» Chein 46 ? 3433 (1981). 0 peptídeo é formado por uma acoplagem por passos dos aminoácidos que começam no extremo C. Por exemplo fenilalanina pode ser ligada, à resina em primeiro lugar,
Os α-aminoácidos fim protscçlo fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) na posição α-amina durante a acc^lagem do aminoácido adjacente. Outros aminoácidDs podem ser protegidos na posição amina por um grupo adequado e.g» f luorenilmetoxicarbonilo, bensiloxicarbonilo (Cbz), t-butoxicarbonilo (Bac) etc. A protec-çSo das· cadeias laterais pode ser conseguida usando qualquer grupo adequado e.g. ácido aspértico pode ser protegida no ácido carbox.ilico da cadeia lateral como éster t-hu.tilico.
Quando o peptídeo pretendido está montado pode ser clivado da resina por tratamento com um reagente tal como ácido trifluoroacético/água C9€*:;l®> ou ácido trifluoroacético/dicloro-metano ( 90:105„ 0 peptídeo libertado pode então ser purificado e.g. por cramatografia líquida de alta resolução ou por quaisquer outros métodos de purificação adequados.
Qs compostos da fórmula I de acorda cam o presente invento fim actividade anti-trombótica, viz eles inibem a agraga-ção de plaquetas e a formação de coágulos em sangue humano. Consequentemente, os compostos do invento fim valor no tratamento
de doenças tais coma choque e enfarte do miocárdia. Esta activi-dade inibidora da ligação de plaquetas foi demonstrada num processa de despiste biológica baseada na agregação de plaquetas tratadas com tripsina. Neste despiste, os compostos do invento apresentaram uma actividade comparável ou mesmo superior à do composto natural mais potente até agora conhecido, nomeadamente Echistatin.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados a um doente por via oral ou parentsral» A administração dos compostos activos da fórmula I a um doente pode ser efectuado por meio de qualquer preparação f armacêutica convencional» A preparação farmacêutica conterá um ou mais veículos farmacologicamente compatíveis, os quais são inertes para α material activa.
As preparações farmacêuticas de acordo com o invento, as quais contém compostos da fórmula I ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, podem ser e*s destinadas a administração enteral, como seja oral ou rectal, e parentsral a humanos que contenham a substancia farmacologicamente activa sósinha ou juntamente com um veículo farmacologicamente aceitável» A dosagem da substância activa depene da idade e do estado individuais do método de administração. Em geral, um composto da fórmula Ϊ pode ser administrado em dosagens de aproKimadamente 1 a 2€*€i mg por unidade de dosagem ou mais, com doses diárias de aproxiroadamente ®,Θ2-5 mg/Kg de peso de corpo.
As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, entre aproKimadamente íθ% e aproKimadamente B‘õ% de preferência entre cerca de 20% e cerca de óô% da substância activa. Preparações farmacêuticas de acordo com o invento para administração enteral ou parenteral são por exemplo as na forma de dosagem unitária, tais como drageias, comprimidos, cápsulas, supositórios 11 ou ampolas. Estas são produzidas por métodos conhecidos per se, por exemplo por processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofílização. Assim, as preparações farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação da substância activa com veículos sólidos, facultativamente granulação de uma mistura resultante e processamento da mistura ou granulado para formar comprimidos ou drageias, caso se pretenda ou seja necessário após adição de aditivos adequados» São veículos adequados especialmente os agentes de enchimento tais como açúcares, por exemplo preparações de lactose, sacarose, manitol ou sorbitol e celulose e/ou. fosfata de cálcio, por exemplo fosfato tricélcico ou hidrogeno-fosfato de cálcio ou ligantes, tais como pastas de amido usando, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanta, metilcelulose ε/ou polivinilpirrolidona e/ou caso se pretenda, dssintegrantes tais como os amidos atrás referidos e também carboximetilamido, polivinilpirrolidona interligada, agar, ácido algínico ou um seu sal, como seja alginato de sódio» Os aditivos são especialmente agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico ou seus sais, como sejam estearato de magnésio ou. cálcio, e/ou polietilenoglicol» As drageias são revestidas com revestimento adequado, facultativa-mente resistente aos sucos gástricos, sendo usados inter alia soluções concentradas oe açúcares, as quais facuItativamente contam goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol s/ou dióxido de titanio, soluções tipo laca em solventes orgânicos ou mistm aa de solventes ou para produzir revestimento resistente a sucos gástricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como fetalato de acetilcelulose ou fetalato de hidroxipropilmstilcelulose» As substâncias corantes ou pigmentos podem ser adicionadas aos comprimidos ou ao revestimento de *
drageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicação de diferentes doses da substância activa.
Ou.tr as preparações farmacêuticas para administração oral são cápsulas contendo pó feitas de gelatina e cápsulas moles suaves consistindo em gelatina e num plástico, como seja glicerina ou sarbitol* As cápsulas cheias podem conter a substância activa na forma de um granulado, por exemplo, misturada com agentes de enchimento, tais como lactose, ligantes, tais como amidos e/ou deslicantes, tais como talco ou estearato de magnésio s facultativamente estafailizantes. Nas cápsulas moles a substância activa é preferencialmente dissolvida ou reesuspsnsa em líquidos adequados, como sejam óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidas e podem ser adicionados estabilizan-tss.
Deve-se considerar como preparações farmacêuticas administráveis rectalmente, por exempla, supositórios consistindo numa combinação da substância activa com uma base de supositório. As bases de supositórios adequadas são par exempla triglicérxdas naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietilenoglicóis ou alcanóis superiores, έ também passível usar cápsulas rectais de gelatina que contêm combinação da substância activa com substâncias base, por exemplo triglicéridos líquidas, pali-etilenoglicóis ou hidrocarbonetos de parafina.
Sla formas especialmente adequadas para administração parenteral soluções aquosas de uma substância activa na forma solúvel em água, por exemplo, um sal solúvel em água ou suspensões da substância activa, tais como correspondentes suspensões oleosas para injecção, solventes ou veículos lipofílicos adequados, tais como óleos de ácidos gordos, por exemplo óleo de sésamo ou ésteres de ácidas gordas sintéticos, par exemplo oleato de 13 etilo ou triglicéridos ou suspensões aquosas para injecçlo que contêm substâncias que aumentam a viscosidade* por exemplo carboximetilcelulose sádica* sorbitol e/ou dextrano e facultativamente também estabilizantes»
0 invento é ilustrado pelos Exemplos que se seguem, Exemolo ls 7—Amino—heotanoi1—51i-Asp—fen—QH
J
I 10 gramas de resina 4-(hidroximetil>fenoximetilada (5,9 tnmoies de grupos amina) com fenilalanina já ligada e desprotegida, é tratado com uma mistura, consistindo em 3 equivalentes de F ííioc-As p (01 Bu) OH, Ben zotriszol e~ 1 - i 1 -ο κ i -1 r i s- p i r r o 1 i d i no- f osf ó-nio-hexafluorofosfato ípyBop) e disopropiletilamina» Fez-se agitação borbulhando azoto através da mistura e a reacçlo decorreu durante 3ô minutos. A resina foi filtrada e lavada repetida-mente com dimetilacetamida (DMA), 0 grupo FMOC foi removido por tratamento com piperidina em DMA durante l!ã minutos, a resina filtrada e lavada repetidamente com DMA antes da acoplagem do derivada de aminoécido seguinte. 0 ciclo descrito atrás é seguido da ligação de Bli e do ácido 7-amino-heptanóico com excepçâo de o tempo de reacção ser aumentado para 6Θ minutos para o ácido amino-heptanéico„
Completada a montagem da cadeia peptidica, o produto é clivado da resina. Isto é conseguido por tratamentos repetidos com 90>LTFft em diclorometano, resultando na desprotecção concomitante do grupo t—but.ilo do ácido aspártico. 0 peptídeo foi purificado por HPLC cie fase reversa usando uma coluna preparativa Zorbax-CS & eluindo com 15% acetonitrilo em água (8, VÁ TFA) para dar 1,3 g de composto puro» AAAs Glií !,#€?>, Asp (0,97) , Feníl,®i~
Os Exemplos 2 a 5 foram preparadas pelo processo descrito no Exemplo 1 mas usando os derivados de aminoácidos adequados.
Exemplo 2s 2.7-Diafflino-heptanoi 1-51 i Asp-Fen-QH AftA: bomoLis í 1.0Θ) , Oliíí „€>€>), Aspd-05), Fen (Q. 93) Exemplo 5s 19-Aminadecanai1-Asp-fen-QH F AB ~MS: ( M+-H) +=450
Exemplo 4s 1 l-Aminaundecanoi 1-Asp-Fen-QH FAB-MSs ÍH+-H )+=464
Exemplo 5; 6-ftmínq~hsxaηoi1-BABA-Asp-Fen-QH FAB—MSϊ (M+H)+=4/9 A actividade inibidara da ligação a plaquetas dos compostos deste invento pode ser demonstrada por vários ensaios. Num -Si í sai ο Φ meciida a capaczde.de oos compostos para inibir a agregação de plaquetas tratadas com quimotripsina. ligação medida
Num out.ro teste a sua capacidade para inibir a de plaquetas activadas a fibrinogénio ens fase sólida foi usando uma ELISA em sanduíche.
Em ambos os testes alguns dos compostas demonstram consideravelmente mais actividade do que os tetrapeptídeos Arg-Bli-Asp-Ber e Arg-ΟIi-Asp-Va1 (ver tabelas 1 e 2) num teste 15
(tabela 1) equipatineia com o polipeptídeo equ.istat.ina de veneno de cobra.
Para. ambos os métodos de testes as plaquetas do sangue foram isoladas a partir de sangue total e plasma por centrifugação diferencial 5 tratadas com a protease quimotripsina, finadas com paraformaldeído e guardadas a -20°C.
Enempío 6s Agregação A resposta quantificada de agregação foi iniciada pela adição de cálcio e fibrinogénio e a resposta registada usando um agregómetro óptico. 0 grau. de inibição por agentes que interferem com a ligação do fibrinogénio a receptores de plaquetas foi determinado em concentrações finas de tais reagentes. 0 efeito no grau. de controle da resposta agregadora foi quantificado numa dada altura após adição do fibrinogénio. Os resultados são os que se sequem.
I
Tabela 1 Γ j Composto | ..................................... 1 1 i i IC5Ê1 ( μϊΐ) j ................... | 1 1 Equistatina i s í | i | i | Arg íbl x A:5p 1 ! ! I 5 1 } i | Arg-Bli-Asp-Val 1 l I <10 | 1 | Exemplo 1 t f l i 0,01-0,1 J | Exemplo 2 j 0,1-1 |
1_______L bxemolo Ss brasa ia de ELISA em sanduíche A ligação de plaquetas fixadas e tratadas com quimotrip-sxna a fibrinogénio em fase sólida foi medida em placas de microtitulação usando um ensaio de ELISA tipo sanduíche. A sanduíche consiste num anticorpo monoclanai de murganho anti-CD9 humano que se liga âs plaquetas, seguido de um conjugado de coelho anti-imunoglobulina S de murganho ligado a fosfatase alcalina. 0 substrato da fosfatase é ρ-nitrofenilfosfato cujo produto de clivagem é detectada por absorvSncia a 405 nu. O efeito dos agentes que interferem com a ligação do fibrinogénio às plaquetas pode ser determinado em concentrações fixas de tais agentes. Para mais detalhes do método consultar Nieman, C.J. et 17
a1„? Thrombosis Res. submetido para publicação. Os resultados obtidas sSo os que se seguem..
Tabelí
Composto iC5€KuM) bquistatina ] 09 1 1 i Arg-Bli-Asp—Serj *** s 1 13·5 l Arg—Sli—Asp—Valj luo Exemplo 1 | 2 í txemplo 3 | 1 Exemplo 4 J j ET 1 Exemplo 3 ] 50
I

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES: lã. ~ Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula Is X—(Y) —As p—z CI) Λ em que X é um grupo da fórmulas R —(CH,) „—R0—í CH._, > . ~~CH (RT > —CO— em que R1 è NHR^ onde R^ é H, acilo, a 1 co;;icartaoni 1 o ou acilo, R? á arileno, heteroari1eno, alcenileno, CH0, O ou NH, ou qualquer <ιί combinação destess R^ é Η, NH.-, ou. NH-acilo, na configuração R ou Semen são individualmente €> ou um inteira entre 1 e 5; Y é um grupo da fórmulas NH—ÍCH^) —CO <i~ y em que y é um inteiro variando entre 1 e 12; Z é MH.., ou o radical •ώ. de qualquer um dos alfa-aminoácidos ou das amidas de tais aminoá-eidos; e sais farmacológicamente compatíveis do composto da fórmula I; desde que quando Y for 61 i, X não pode ser Lis; caracterizado por compreender o passo de acoplamento dos componentes aminoácidos importantes do composto da fórmula Σ à resina 4- (h i d r ο κ i ítí e t i 1) f en ο κ i me t i 1 - c o po 1 i í es t i r en o-17. d i v i n i 1 ben z en o) começando no extremo qu etermina em C e quando o composto peptí-dico da fórmula I estiver montado, se separar da resina por tratamento com ácido trif luoroacético/água <9©si©) ou ácido trifluoroacêtico/diclorometano (9©sl©>. 2ã terizado por quando Z for - Processo de acordo com a reivindicação J., carac-serem preparados compostos da fórmula I em que o radical de um α-aminoácido, tal ácido está na csjn t i gurdi,. ao L* 3â» — Processo de acordo com a reivindicação- í 3 carac-terizado por serem preparados compostos da fórmula I em que o grupo Asp está. na configuração L„ 4ã. - Processa de acorda com a reivindicação 15 carac-terizado por serem preparados compostos da fórmula I em que Y é um inteiro variando entre 1 e 7, 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 15 carac-terizado por serem preparados compostos da fórmula IA X1—Gli—Asp—1 (IA) em que X" é um grupo tendo a fórmula fórmulas Η-,Ν (CH:n ).. CO -<i xi, w e Z à como definido na reivindicação 1» carac--IA como 6§. - Processo de acordo com a reivindicação í ? terizado por serem preparados compostos da fórmula definido na reivindicação 5 em que 2 é Fen—OH ou Trp-OH. 70 :β -teriçado por como composta Bã, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar h-Lis-Bli-Asp-Fefi-QH como composto da fórmula IA. i
    - Processo de acordo com a reivindicação I, carac-se preparar 7—amino-heptanoi1—©1i—L-Asp—L—Fen-OH da fórmula IA. 9s„ - Processo de acordo com a reivindicação 1,, carácter içado por se prepararem compostos da fórmula T.B; (IB> H,N- < CH,, > 1 —CH2—C OH.-,) n i —CH^O—WH (CH,}) ^CQ—Asp- 1 i e m S 5-5.0 OU 4 n desde- q '2,, -5 ou 4 e 2 é coma definido na reivindicação 1 10^» - Processo de Bcordo com a reivindicação ls caracterizado por se prepararem compostos da fórmula ΣΒ como definido na reivindicação 9 em que 2 é Fen-QH ou Trp—OH. I líi. - caracterizado por Processo de acordo com a reivindicação se prepararem compostos da fórmula ICs 1, ) nCH, m iHoC0-Asp- < IC) i e 5, de tal reivindicac ãoI forma em que m e n são inteiros variando entre 15 4. |-s H que m =8 ou 9 e Z é como definido na 12ã, - Processo de acorda com a reivindicação 1 caracterizado por se prepararem! compostos da fórmula IC como definido na reivindicação 11 em que 2 é Fen-OH ou Trp-OH. - 21 - - 21 - caracteri zado por lugar. Processo de acordo com a reivindicação i a fenilalanina ser ligada à resina em primeiro 14ã» - Processo de acordo com a reivindicação í a 13, caracterizado por os a-aminoácidos terem protecçSo com fluorenil-metoKicarbonilo na posição a—amina, durante o acoplamento do aminoácido adjacente e outros aminoácidos serem facultativamente protegidos na posição amino por grupos f 1 uoreni 1 metoκicarboni'1 c, faen 2 i 1 a>i icarbon i 1 o ou t-bu to>; i c ar bon i 1 o« Lisboa, 3 Abril de 1991
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriei RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3* 1200 USBOA
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