JPH04234847A - 薬剤としてのｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用、新規化合物およびそれらの製造方法 - Google Patents
薬剤としてのｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用、新規化合物およびそれらの製造方法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、ヘモレオロジー的（ｈａｅｍｏ
ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ）薬剤としてのＮ−アルキル化
１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類（こ
れらのいくつかは公知である）の使用、新規活性化合物
、並びにそれらの製造方法に関し、詳細には、微小循環
障害を伴う急性および慢性虚血障害における薬剤として
のそれらの使用に関する。この作用は、末梢および大脳
の脈管系の両方で生じ得る。
ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ）薬剤としてのＮ−アルキル化
１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類（こ
れらのいくつかは公知である）の使用、新規活性化合物
、並びにそれらの製造方法に関し、詳細には、微小循環
障害を伴う急性および慢性虚血障害における薬剤として
のそれらの使用に関する。この作用は、末梢および大脳
の脈管系の両方で生じ得る。
【０００２】１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エ
ステル類がカルシウム拮抗作用またはカルシウム作動作
用を有しており、従って、循環影響剤として使用できる
ことは知られている［ＤＯＳ （Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆ
ｅｎｌｅｇｕｎｇａｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２，５０６，
９８７； ＤＥ ２，２１０，６６７）参照］。
ステル類がカルシウム拮抗作用またはカルシウム作動作
用を有しており、従って、循環影響剤として使用できる
ことは知られている［ＤＯＳ （Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆ
ｅｎｌｅｇｕｎｇａｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２，５０６，
９８７； ＤＥ ２，２１０，６６７）参照］。
【０００３】ＥＰ ２４０，８２８ には、ヘモレオロ
ジー的特性を有する低血圧性の１，４−ジヒドロピリジ
ン類が記載されている。
ジー的特性を有する低血圧性の１，４−ジヒドロピリジ
ン類が記載されている。
【０００４】ヘモレオロジー的薬剤として低血圧性の複
素環類置換１，４−ジヒドロピリジン類の使用もまたＤ
Ｅ ３，７２０，５０９ に公開された。
素環類置換１，４−ジヒドロピリジン類の使用もまたＤ
Ｅ ３，７２０，５０９ に公開された。
【０００５】一般式（Ｉ）
【０００６】
【化８】
【０００７】［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン
またはメチルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ
、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチルを表
し、Ｒ３は、水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２お
よびＲ３は、一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４
およびＲ５は、同一もしくは異なり、８個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これは、４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで任意に置換されてい
てもよい）を表し、Ｒ６は、１０個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキルを表す］のＮ−アル
キル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル
類（これらのいくつかは公知でありそしてこれらのいく
つかは新規である）が、驚くべきことに、中性の血圧挙
動と共に強力なヘモレオロジー的作用を有し、そして循
環、特に微小循環を改良し、従って急性および慢性の虚
血障害の制御における使用に適切であることをここに見
い出した。
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン
またはメチルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ
、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチルを表
し、Ｒ３は、水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２お
よびＲ３は、一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４
およびＲ５は、同一もしくは異なり、８個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これは、４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで任意に置換されてい
てもよい）を表し、Ｒ６は、１０個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキルを表す］のＮ−アル
キル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル
類（これらのいくつかは公知でありそしてこれらのいく
つかは新規である）が、驚くべきことに、中性の血圧挙
動と共に強力なヘモレオロジー的作用を有し、そして循
環、特に微小循環を改良し、従って急性および慢性の虚
血障害の制御における使用に適切であることをここに見
い出した。
【０００８】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、水素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、Ｒ２が、
水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルまたはメチルを表し、Ｒ３が、水素ま
たはシアノを表すか、或は、Ｒ２およびＲ３が、一緒に
なって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４およびＲ５が、同一
もしくは異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル（これは、メトキシで任意に置換され
ていてもよい）を表し、そしてＲ６が、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は
シクロプロピルを表す］の化合物が、急性および慢性の
虚血障害の制御に好適である。
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、Ｒ２が、
水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルまたはメチルを表し、Ｒ３が、水素ま
たはシアノを表すか、或は、Ｒ２およびＲ３が、一緒に
なって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４およびＲ５が、同一
もしくは異なり、８個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキル（これは、メトキシで任意に置換され
ていてもよい）を表し、そしてＲ６が、４個以下の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は
シクロプロピルを表す］の化合物が、急性および慢性の
虚血障害の制御に好適である。
【０００９】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、水素、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、臭素、塩素またはメチルを表し、Ｒ２が、
水素、フッ素、塩素、ニトロ、ヒドロキシル、トリフル
オロメチルまたはメチルを表し、Ｒ３が、水素またはシ
アノを表すか、或は、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって
融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４およびＲ５が、同一もしく
は異なり、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル（これは、メトキシで任意に置換されていて
もよい）を表し、そしてＲ６が、メチル、エチルまたは
シクロプロピルを表す］の化合物が、急性および慢性の
虚血障害の制御に特に好適である。
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、フッ素、臭素、塩素またはメチルを表し、Ｒ２が、
水素、フッ素、塩素、ニトロ、ヒドロキシル、トリフル
オロメチルまたはメチルを表し、Ｒ３が、水素またはシ
アノを表すか、或は、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって
融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４およびＲ５が、同一もしく
は異なり、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル（これは、メトキシで任意に置換されていて
もよい）を表し、そしてＲ６が、メチル、エチルまたは
シクロプロピルを表す］の化合物が、急性および慢性の
虚血障害の制御に特に好適である。
【００１０】本発明に従う化合物は、予測不可能なそし
て有益な薬学的作用スペクトルを示す。
て有益な薬学的作用スペクトルを示す。
【００１１】少なくとも１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．および
３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．以下の服用範囲で中性の血圧挙
動を伴うと共に、赤血球の変形そしてまた白血球の活性
化および粘着の抑制に影響を与えることによって、それ
らは、循環、特に微小循環を上昇させる。
３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．以下の服用範囲で中性の血圧挙
動を伴うと共に、赤血球の変形そしてまた白血球の活性
化および粘着の抑制に影響を与えることによって、それ
らは、循環、特に微小循環を上昇させる。
【００１２】血圧の中性度は、ジヒドロピリジル類にと
って典型的な以下のモデル：尾の動脈中での測定による
ｐ．ｏ．投与後のＳＨラット（Ｒｉｖａ Ｒｏｃｃｉ方
法）、およびｉ．ｖ．投与後の麻酔をかけたＷｉｓｔａ
ｒラット（けい動脈中に挿入したカテーテルを通して）
中で測定される。 血圧中性化合物は、上に示した服用量で、両方の試験モ
デル中の血圧の低下が最大で出発値の２０％以下とする
ような化合物として設計されたものである。治療学的服
用量と、生じる血圧作用との差は、少なくとも１０のフ
ァクター、一般に≧３０のファクター、特に≧１００で
ある。
って典型的な以下のモデル：尾の動脈中での測定による
ｐ．ｏ．投与後のＳＨラット（Ｒｉｖａ Ｒｏｃｃｉ方
法）、およびｉ．ｖ．投与後の麻酔をかけたＷｉｓｔａ
ｒラット（けい動脈中に挿入したカテーテルを通して）
中で測定される。 血圧中性化合物は、上に示した服用量で、両方の試験モ
デル中の血圧の低下が最大で出発値の２０％以下とする
ような化合物として設計されたものである。治療学的服
用量と、生じる血圧作用との差は、少なくとも１０のフ
ァクター、一般に≧３０のファクター、特に≧１００で
ある。
【００１３】従って、それらは急性および慢性の虚血障
害、例えば間欠性は行、心筋梗塞、脳梗塞およびまた再
かん流損傷およびショックの治療用薬剤の製造に利用で
きる。
害、例えば間欠性は行、心筋梗塞、脳梗塞およびまた再
かん流損傷およびショックの治療用薬剤の製造に利用で
きる。
【００１４】本発明は、更に、以下に挙げる新規な１，
４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類に関する
： １，２，６−トリメチル−４−（１−ナフチル）−１，
４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジブチ
ル １，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（２−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル２−メトキシエチル１，２，６−トリメチル
−４−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−メチルフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−エチル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（３−クロロ−４−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル１−シクロプロ
ピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチル１，２，６−トリメチル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル１，２，６−トリメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸プロピル２−メトキシエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸プロピルブチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ブチルメチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸エチルプロピル１−シクロプロピル−２
，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ブチルエチル１−シクロプロピル−２，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルイ
ソプロピル。
４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類に関する
： １，２，６−トリメチル−４−（１−ナフチル）−１，
４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジブチ
ル １，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（２−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル２−メトキシエチル１，２，６−トリメチル
−４−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−メチルフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−エチル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（３−クロロ−４−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル１−シクロプロ
ピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチル１，２，６−トリメチル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル１，２，６−トリメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸プロピル２−メトキシエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸プロピルブチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ブチルメチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸エチルプロピル１−シクロプロピル−２
，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ブチルエチル１−シクロプロピル−２，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルイ
ソプロピル。
【００１５】特に適切な化合物は、フェニル環のパラ位
がフッ素、臭素、或はＣＦ３基でモノ置換されている１
，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸のエステル類であ
る。非常に特別に好適な化合物は以下である：１，２，
６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
（実施例１３） １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル（実施例１９）１
−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル（実施例１８）１，
２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチル（実施例３） １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル。
がフッ素、臭素、或はＣＦ３基でモノ置換されている１
，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸のエステル類であ
る。非常に特別に好適な化合物は以下である：１，２，
６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
（実施例１３） １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル（実施例１９）１
−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル（実施例１８）１，
２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチル（実施例３） １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル。
【００１６】本発明に従う化合物のいくつかは、像およ
び鏡像として振る舞う（鏡像異性体）か、或は像および
鏡像として振る舞わない（ジアステレオマー類）立体異
性体的形態で存在する。本発明は、対掌体およびラセミ
体の両方、並びにジアステレオマー混合物に関する。該
ジアステレオマー類と同様、該ラセミ体は、公知の方法
で立体異性体的に均一な成分に分離できる（Ｅ． Ｌ．
Ｅｌｉｅｌ著、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、１９６２参照）
。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物および該新規化合
物は、［Ａ］一般式（ＩＩ）
び鏡像として振る舞う（鏡像異性体）か、或は像および
鏡像として振る舞わない（ジアステレオマー類）立体異
性体的形態で存在する。本発明は、対掌体およびラセミ
体の両方、並びにジアステレオマー混合物に関する。該
ジアステレオマー類と同様、該ラセミ体は、公知の方法
で立体異性体的に均一な成分に分離できる（Ｅ． Ｌ．
Ｅｌｉｅｌ著、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、１９６２参照）
。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物および該新規化合
物は、［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化９】
【００１８】［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ
４′は、上述したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意味を
有しそして更に、上に列挙した新規な化合物の意味の代
表的な範囲を含む］のベンジリデン化合物を、最初に、
不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）
４′は、上述したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意味を
有しそして更に、上に列挙した新規な化合物の意味の代
表的な範囲を含む］のベンジリデン化合物を、最初に、
不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化１０】
［式中、Ｒ５′は、上述したＲ５の意味を有しそして更
に、上に列挙した新規な化合物の意味の範囲を含む］の
β−アミノクロトン酸のエステル類と反応させ、そして
最終段階で、ＮＨ官能基を通常の方法でアルキル化する
か、或は一般式（ＩＩ）の化合物を直接、望まれるなら
ば四塩化チタンの如きルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉａ）
に、上に列挙した新規な化合物の意味の範囲を含む］の
β−アミノクロトン酸のエステル類と反応させ、そして
最終段階で、ＮＨ官能基を通常の方法でアルキル化する
か、或は一般式（ＩＩ）の化合物を直接、望まれるなら
ば四塩化チタンの如きルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉａ）
【００２０】
【化１１】
［式中、Ｒ５′は、上述した意味を有し、Ｒ６′は、上
述したＲ６の意味を有しそして更に、上に列挙した新規
な化合物の意味の範囲を含む］の化合物と反応させるか
、或は、［Ｂ］一般式（ＩＶ）
述したＲ６の意味を有しそして更に、上に列挙した新規
な化合物の意味の範囲を含む］の化合物と反応させるか
、或は、［Ｂ］一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１２】
【００２２】［式中、Ｒ１′、Ｒ２′およびＲ３′は、
方法［Ａ］のもとで示した意味を有する］のアルデヒド
類を、最初に、一般式（Ｖ）および（Ｖａ）
方法［Ａ］のもとで示した意味を有する］のアルデヒド
類を、最初に、一般式（Ｖ）および（Ｖａ）
【００２３
】
】
【化１３】
［式中、Ｒ４′およびＲ５′は、同様に、方法［Ａ］の
もとで示した意味を有する］のβ−ケトカルボン酸のエ
ステル類と反応させ、そして次に、直接、一般式（ＶＩ
）
もとで示した意味を有する］のβ−ケトカルボン酸のエ
ステル類と反応させ、そして次に、直接、一般式（ＶＩ
）
【００２４】
【化１４】
Ｈ２Ｎ−Ｒ６′
（ＶＩ）［式中、Ｒ６′は、方法［
Ａ］のもとで上に示した意味を有する］のアミン類また
は相当するアミン塩酸塩類と反応させるか、或は最初に
、有機の、適宜不活性な、溶媒中で、通常の方法に従っ
てアンモニアで閉環させ、そして最終段階で、上述した
方法によりアルキル化し、そして鏡像異性体的に純粋な
エステルの場合、鏡像異性体的に純粋なカルボン酸を最
初に製造し、そしてこれらを、望まれるならば反応性を
示す酸誘導体を用いて、通常の方法で適切なアルコール
を用いてエステル化する、方法で製造できる。
（ＶＩ）［式中、Ｒ６′は、方法［
Ａ］のもとで上に示した意味を有する］のアミン類また
は相当するアミン塩酸塩類と反応させるか、或は最初に
、有機の、適宜不活性な、溶媒中で、通常の方法に従っ
てアンモニアで閉環させ、そして最終段階で、上述した
方法によりアルキル化し、そして鏡像異性体的に純粋な
エステルの場合、鏡像異性体的に純粋なカルボン酸を最
初に製造し、そしてこれらを、望まれるならば反応性を
示す酸誘導体を用いて、通常の方法で適切なアルコール
を用いてエステル化する、方法で製造できる。
【００２５】該新規な化合物に関する本発明に従う製造
方法は、例として下記の方程式で説明できる：
方法は、例として下記の方程式で説明できる：
【００２
６】
６】
【化１５】
【００２７】方法の説明
適切な溶媒は、水、或は反応条件下で変化しない有機溶
媒である。これらには、好適には、アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエー
テルまたはグリコールジメチルエーテル、或はアミド類
、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはヘキサメチル燐酸トリアミド、または氷酢酸、
ジメチルスルホキサイド、アセトニトリルまたはピリジ
ンが含まれる。
媒である。これらには、好適には、アルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエー
テルまたはグリコールジメチルエーテル、或はアミド類
、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはヘキサメチル燐酸トリアミド、または氷酢酸、
ジメチルスルホキサイド、アセトニトリルまたはピリジ
ンが含まれる。
【００２８】反応温度は比較的広い範囲内で変化させ得
る。一般に、該反応は、＋１０℃〜＋１５０℃、好適に
は＋２０℃〜＋１００℃、特に個々の溶媒の沸点で行わ
れる。
る。一般に、該反応は、＋１０℃〜＋１５０℃、好適に
は＋２０℃〜＋１００℃、特に個々の溶媒の沸点で行わ
れる。
【００２９】該反応は常圧下で行われる得るが、また、
高圧下または減圧下でも行われる得る。一般に、該反応
は常圧下で行われる。
高圧下または減圧下でも行われる得る。一般に、該反応
は常圧下で行われる。
【００３０】本発明に従う変法ＡおよびＢを行う場合、
この反応に用いる物質のいかなる望ましい比率でも使用
され得る。しかしながら、一般に、モル量の反応体が使
用される。本発明に従う物質の単離および精製は、好適
には、溶媒を真空蒸留で除去した後、残留物を再結晶（
これは、適切な溶媒から氷冷却した後結晶状態でのみ得
られる）することにより行われる。ある場合には、本発
明に従う化合物をクロマトグラフィーで精製する必要も
あり得る。
この反応に用いる物質のいかなる望ましい比率でも使用
され得る。しかしながら、一般に、モル量の反応体が使
用される。本発明に従う物質の単離および精製は、好適
には、溶媒を真空蒸留で除去した後、残留物を再結晶（
これは、適切な溶媒から氷冷却した後結晶状態でのみ得
られる）することにより行われる。ある場合には、本発
明に従う化合物をクロマトグラフィーで精製する必要も
あり得る。
【００３１】一般式（ＩＩ）のイリデン（ｙｌｉｄｅｎ
ｅ）化合物は、ある場合には公知であるか、或は公知の
方法で製造できる［Ｈ． Ｄｏｒｎｏｗ および Ｗ．
Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ． ６０２， １４ （１９５７）参照］。
ｅ）化合物は、ある場合には公知であるか、或は公知の
方法で製造できる［Ｈ． Ｄｏｒｎｏｗ および Ｗ．
Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ． ６０２， １４ （１９５７）参照］。
【００３２】出発材料として用いられる一般式（ＩＶ）
のアルデヒド類は公知であるか、或は公知の方法によっ
て製造できる［ＤＯＳ （Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌ
ｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ ２，１６５，２６０；
２，４０１，６６５； Ｔ．Ｄ． Ｈａｒｒｉｓ， Ｇ
．Ｐ． Ｒｏｔｈ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４
４、 ２００４（１９７９）； Ｗ．Ｊ．Ｄａｌｅ、
Ｈ．Ｅ． Ｈｅｎｎｉｓ、 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． ７８、 ２５４３ （１９５６）； Ｃｈ
ｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ５９、１３９２９ （１９６３
）］。
のアルデヒド類は公知であるか、或は公知の方法によっ
て製造できる［ＤＯＳ （Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌ
ｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ ２，１６５，２６０；
２，４０１，６６５； Ｔ．Ｄ． Ｈａｒｒｉｓ， Ｇ
．Ｐ． Ｒｏｔｈ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４
４、 ２００４（１９７９）； Ｗ．Ｊ．Ｄａｌｅ、
Ｈ．Ｅ． Ｈｅｎｎｉｓ、 Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． ７８、 ２５４３ （１９５６）； Ｃｈ
ｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ５９、１３９２９ （１９６３
）］。
【００３３】出発材料として用いられる一般式（Ｖ）お
よび（Ｖａ）のβ−ケトカルボン酸のエステル類は公知
であるか、或は公知の方法によって製造できる［Ｄ．
Ｂｏｒｒｍａｎｎ ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ′ｓ
”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ” （有機化学の方法） ＶＩＩ／４
巻、２３０ （１９６８）； Ｙ． Ｏｉｋａｗａ、
Ｋ． Ｓｕｇａｎｏ、 Ｏ． Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３、 ２０８７ （１
９７８）］。
よび（Ｖａ）のβ−ケトカルボン酸のエステル類は公知
であるか、或は公知の方法によって製造できる［Ｄ．
Ｂｏｒｒｍａｎｎ ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ′ｓ
”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ” （有機化学の方法） ＶＩＩ／４
巻、２３０ （１９６８）； Ｙ． Ｏｉｋａｗａ、
Ｋ． Ｓｕｇａｎｏ、 Ｏ． Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４３、 ２０８７ （１
９７８）］。
【００３４】出発材料として用いられる一般式（ＩＩＩ
）および（ＩＩＩａ）のβ−アミノクロトン酸のエステ
ル類は公知であるか、或は公知の方法によって製造でき
る［ＤＯＳ （Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇ
ｓｓｃｈｒｉｆｔ）２，２２８，３７７； Ｆ．Ａ．
Ｇｌｉｃｋｍａｎ、 Ａ．Ｃ． Ｃｏｐｅ、 Ｊ．Ａｍ
． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６７、 １０１７ （１９
４５）］。
）および（ＩＩＩａ）のβ−アミノクロトン酸のエステ
ル類は公知であるか、或は公知の方法によって製造でき
る［ＤＯＳ （Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇ
ｓｓｃｈｒｉｆｔ）２，２２８，３７７； Ｆ．Ａ．
Ｇｌｉｃｋｍａｎ、 Ａ．Ｃ． Ｃｏｐｅ、 Ｊ．Ａｍ
． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６７、 １０１７ （１９
４５）］。
【００３５】一般式（ＶＩ）の化合物もまた公知である
。
。
【００３６】反応性を示す酸誘導体の例として、活性化
エステル類、ヒドロキシスクシニミドエステル類、酸イ
ミダゾリド類、酸ハライド類、混合無水物類、或はシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下での反応物が挙げら
れる。
エステル類、ヒドロキシスクシニミドエステル類、酸イ
ミダゾリド類、酸ハライド類、混合無水物類、或はシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下での反応物が挙げら
れる。
【００３７】本方法で用いられ得るアルキル化剤の例は
、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル類、スルホン酸
のエステル類または置換もしくは未置換の（Ｃ１−Ｃ６
）−ジアルキルスルフェート類、好適にはヨウ化メチル
、ｐ−トルエンスルホン酸のエステル類またはジメチル
スルフェートである。
、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル類、スルホン酸
のエステル類または置換もしくは未置換の（Ｃ１−Ｃ６
）−ジアルキルスルフェート類、好適にはヨウ化メチル
、ｐ−トルエンスルホン酸のエステル類またはジメチル
スルフェートである。
【００３８】該アルキル化は、常圧下、上述した溶媒中
、０℃〜＋１５０℃、好適には室温〜＋１００℃の温度
で行われる。
、０℃〜＋１５０℃、好適には室温〜＋１００℃の温度
で行われる。
【００３９】反応性を示す酸誘導体の製造のための例と
して挙げられる活性化剤は、無機ハライド類、例えば塩
化チオニルに加えて、三塩化燐または五塩化燐、或はカ
ルボニルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシ
クロヘキシルカルボジイミドまたは１−シクロヘキシル
−３−［２−（Ｎ−メチル−モルホリノ）エチル］カル
ボジイミド−ｐ−トルエンスルホン酸塩、或はジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下でのＮ−ヒドロキシフ
タルイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールで
ある。
して挙げられる活性化剤は、無機ハライド類、例えば塩
化チオニルに加えて、三塩化燐または五塩化燐、或はカ
ルボニルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシ
クロヘキシルカルボジイミドまたは１−シクロヘキシル
−３−［２−（Ｎ−メチル−モルホリノ）エチル］カル
ボジイミド−ｐ−トルエンスルホン酸塩、或はジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下でのＮ−ヒドロキシフ
タルイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールで
ある。
【００４０】適当なアルコール類との反応のために適切
な溶媒は、該アルコール類以外の上述した溶媒である。
な溶媒は、該アルコール類以外の上述した溶媒である。
【００４１】ジアステレオマーの対は、公知の方法、例
えばカラムクロマトグラフィー、分別結晶化またはＣｒ
ａｉｇ分配 ［Ｃｒａｉｇ分配に関しては、例えば ”
Ｖｅｒｔｅｉｌｕｎｇｓｖｅｒｆａｈｒｅｎ ｉｍ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ” （実験室における分配方法
）、Ｅ． Ｈｅｃｈｅｒ、Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ
ＧｍｂＨ、 Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、 Ｂｅｒｇｓｔｒ．
（１９５５）参照］によって分離される。
えばカラムクロマトグラフィー、分別結晶化またはＣｒ
ａｉｇ分配 ［Ｃｒａｉｇ分配に関しては、例えば ”
Ｖｅｒｔｅｉｌｕｎｇｓｖｅｒｆａｈｒｅｎ ｉｍ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ” （実験室における分配方法
）、Ｅ． Ｈｅｃｈｅｒ、Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ
ＧｍｂＨ、 Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、 Ｂｅｒｇｓｔｒ．
（１９５５）参照］によって分離される。
【００４２】本発明に従う新規なそして公知の化合物は
、予測不可能なそして有益な薬学的作用スペクトルを示
す。
、予測不可能なそして有益な薬学的作用スペクトルを示
す。
【００４３】以下のインビトロおよびインビボ試験は、
本発明に従う化合物の興味ある作用を示している。
本発明に従う化合物の興味ある作用を示している。
【００４４】Ｉ）赤血球の機能
赤血球の変形は、急性または慢性の虚血障害の原因およ
び過程で必須な役割を果している。それは、血液の粘度
を決定し、従って、微小循環中のそれの分布を決定して
いる。用いた試験は種々の決定因子を検出する：試験ａ
）では、オルト−ヴァナジン酸Ｎａでのアデノシントリ
ホスファターゼの遮断によるカルシウム浸透性（４５Ｃ
ａ）を測定する。結果として、赤血球中にカルシウムが
蓄積し得る。１つの結果は、減少した柔軟性である。試
験ａ）で、カルシウムの流入抑制のためのＥＤ５０値（
モル／Ｌ）が与えられる。
び過程で必須な役割を果している。それは、血液の粘度
を決定し、従って、微小循環中のそれの分布を決定して
いる。用いた試験は種々の決定因子を検出する：試験ａ
）では、オルト−ヴァナジン酸Ｎａでのアデノシントリ
ホスファターゼの遮断によるカルシウム浸透性（４５Ｃ
ａ）を測定する。結果として、赤血球中にカルシウムが
蓄積し得る。１つの結果は、減少した柔軟性である。試
験ａ）で、カルシウムの流入抑制のためのＥＤ５０値（
モル／Ｌ）が与えられる。
【００４５】試験ｂ）では、該物質の溶血作用（ＥＤ５
０、モル／Ｌ）が検出される。この試験では、カルシウ
ムで満たされている赤血球を、高せん断応力下小さい穴
を通過させ、そしてそれらの溶血の結果としてヘモグロ
ビンが放出され、そしてそれを測定する。ヘモグロビン
の放出の減少が測定される値である。
０、モル／Ｌ）が検出される。この試験では、カルシウ
ムで満たされている赤血球を、高せん断応力下小さい穴
を通過させ、そしてそれらの溶血の結果としてヘモグロ
ビンが放出され、そしてそれを測定する。ヘモグロビン
の放出の減少が測定される値である。
【００４６】試験ｃ）では、５μｍの穴を通過するカル
シウムで満たされている赤血球の濾過性を検出する（Ｅ
Ｄ５０、モル／Ｌ）。この試験では、膜の柔軟性が、小
さい力勾配下で役割を果す。
シウムで満たされている赤血球の濾過性を検出する（Ｅ
Ｄ５０、モル／Ｌ）。この試験では、膜の柔軟性が、小
さい力勾配下で役割を果す。
【００４７】試験ｄ）では、狭さくの背後の脈管の領域
中に生じる低せん断応力での、ガラスキャピラリー（直
径２５μｍ）中の赤血球懸濁液の粘度が測定される。細
胞外のカルシウムが上昇する結果として粘度が上昇する
。
中に生じる低せん断応力での、ガラスキャピラリー（直
径２５μｍ）中の赤血球懸濁液の粘度が測定される。細
胞外のカルシウムが上昇する結果として粘度が上昇する
。
【００４８】１０ｎｇ／ｍＬの試験服用量での損傷＝１
００％に関する粘度の改良パーセントを表に示す。
００％に関する粘度の改良パーセントを表に示す。
【００４９】ａ）赤血球のカルシウム浸透性オルト−ヴ
ァナジン酸Ｎａ（０．７５ｍＭ）による膜固定アデノシ
ントリホスファターゼの遮断後、カルシウム浸透性を測
定する（４５Ｃａ方法）。カルシウムの蓄積が赤血球の
柔軟性を減少させる。
ァナジン酸Ｎａ（０．７５ｍＭ）による膜固定アデノシ
ントリホスファターゼの遮断後、カルシウム浸透性を測
定する（４５Ｃａ方法）。カルシウムの蓄積が赤血球の
柔軟性を減少させる。
【００５０】
【表１】
【００５１】ｂ）赤血球の抗溶血作用
通常の赤血球は高せん断応力下で溶血性になる。カルシ
ウムで満たされた細胞の溶血性は特に顕著である。機械
的安定性に関するこの測定は、物質の特性記述のために
使用される。測定する値は媒体中の遊離ヘモグロビンの
濃度である。
ウムで満たされた細胞の溶血性は特に顕著である。機械
的安定性に関するこの測定は、物質の特性記述のために
使用される。測定する値は媒体中の遊離ヘモグロビンの
濃度である。
【００５２】
【表２】
【００５３】ｃ）赤血球の濾過
５μｍのふるいの穴を通しての赤血球の濾過は、赤血球
の変形の測定に関する確立された方法である。カルシウ
ムの濃度が細胞内で上昇しそして柔軟性が減少するよう
に３０分間通常の緩衝液中で細胞をせん断する。
の変形の測定に関する確立された方法である。カルシウ
ムの濃度が細胞内で上昇しそして柔軟性が減少するよう
に３０分間通常の緩衝液中で細胞をせん断する。
【００５４】
【表３】
【００５５】ｄ）ガラスキャピラリー中の粘度循環に関
する赤血球の生物物理学的相互作用は、ガラスキャピラ
リー（直径２０〜３０μｍ）中で試験できる。 得られる粘度は細胞の状態に依存している。カルシウム
を与えた場合、粘度が上昇する。損傷を受けているが未
処理の対照に対する粘度の改良パーセントは０．７Ｐａ
で与えられる。試験服用量は１０−８ｇ／ｍＬである。
する赤血球の生物物理学的相互作用は、ガラスキャピラ
リー（直径２０〜３０μｍ）中で試験できる。 得られる粘度は細胞の状態に依存している。カルシウム
を与えた場合、粘度が上昇する。損傷を受けているが未
処理の対照に対する粘度の改良パーセントは０．７Ｐａ
で与えられる。試験服用量は１０−８ｇ／ｍＬである。
【００５６】
【表４】
【００５７】ＩＩ）白血球の機能
微小循環は、ハムスターのほおののうのモデル中で直接
観察できる。測定する量は、白血球の粘着およびまた脈
管の直径および赤血球の速度である。この粘着性は、虚
血および非虚血の実験条件下で定量される。この粘着性
は、非虚血条件下では小さい細静脈の領域中で定量され
、虚血条件（１０分間の循環の停止）下では、この粘着
は小さい細動脈中で定量される。１００％に対する対照
実験の結果を与える。各場合共、試験服用量として０．
１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．を選択し、その結果は対照の％で
表した減少量である。
観察できる。測定する量は、白血球の粘着およびまた脈
管の直径および赤血球の速度である。この粘着性は、虚
血および非虚血の実験条件下で定量される。この粘着性
は、非虚血条件下では小さい細静脈の領域中で定量され
、虚血条件（１０分間の循環の停止）下では、この粘着
は小さい細動脈中で定量される。１００％に対する対照
実験の結果を与える。各場合共、試験服用量として０．
１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．を選択し、その結果は対照の％で
表した減少量である。
【００５８】
【表５】
【００５９】ＩＩＩ）血圧
臨床的に公知の状態として、ジヒドロピリジン類の抗虚
血作用がしばしば血管拡張によって妨害されることは知
られている。従って、この目的は、血圧に対して不活性
なＤＨＰ（即ち、ヘモレオロジー的作用と血圧減少作用
との差が≧１０）を見い出すことであった。下記の表は
、ｐ．ｏ．投与（ＳＨラット）またはｉ．ｖ．投与（麻
酔をかけたＷｉｓｔａｒラット）において血圧低下が生
じる服用量を示している。
血作用がしばしば血管拡張によって妨害されることは知
られている。従って、この目的は、血圧に対して不活性
なＤＨＰ（即ち、ヘモレオロジー的作用と血圧減少作用
との差が≧１０）を見い出すことであった。下記の表は
、ｐ．ｏ．投与（ＳＨラット）またはｉ．ｖ．投与（麻
酔をかけたＷｉｓｔａｒラット）において血圧低下が生
じる服用量を示している。
【００６０】
【表６】
【００６１】この表は、モデルＩＩに対する比較におい
て、治療学的作用と血圧作用（ｉ．ｖ．）との差が少な
くとも１００であることを示している。
て、治療学的作用と血圧作用（ｉ．ｖ．）との差が少な
くとも１００であることを示している。
【００６２】該新規活性化合物は、公知の方法で、薬学
的に適切な不活性で無毒の賦形剤または溶媒を用いて、
通常の調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、ピル、粒剤、エー
ロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および液剤に変換でき
る。これに関連して、治療学的に活性な化合物は、各場
合共、全混合物の約０．５〜９０重量％濃度、即ち指示
された服用量の範囲を達成するのに充分な量で存在させ
るべきである。
的に適切な不活性で無毒の賦形剤または溶媒を用いて、
通常の調剤、例えば錠剤、被覆錠剤、ピル、粒剤、エー
ロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および液剤に変換でき
る。これに関連して、治療学的に活性な化合物は、各場
合共、全混合物の約０．５〜９０重量％濃度、即ち指示
された服用量の範囲を達成するのに充分な量で存在させ
るべきである。
【００６３】該調剤は、適宜乳化剤および／または分散
剤を用いて、例えば該活性化合物を溶媒および／または
賦形剤で伸ばすことで調製され、例えば、希釈剤として
水を使用する場合、有機溶媒が補助溶媒として任意に使
用できる。
剤を用いて、例えば該活性化合物を溶媒および／または
賦形剤で伸ばすことで調製され、例えば、希釈剤として
水を使用する場合、有機溶媒が補助溶媒として任意に使
用できる。
【００６４】投与は、通常の様式、好適には口径もしく
は非口径で、特に舌下もしくは静脈内で実施される。
は非口径で、特に舌下もしくは静脈内で実施される。
【００６５】非口径使用の場合、適切な液状の賦形材料
を用いた活性化合物の溶液が使用できる。
を用いた活性化合物の溶液が使用できる。
【００６６】一般に、有効な結果を得るためには、約０
．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好適には約０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与するのが静脈投与におい
て有利であり、そして経口投与においては投与服用量が
約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ（体重）が有利であることが見いだされた。 これにも拘らず、特に体重または投薬ルートの種類、薬
剤に対する個人の挙動、その調剤の性質、並びに投薬を
行う時点または間隔に応じて、上述した量を変える必要
もあり得る。従って、ある場合には、上述した最小量よ
りも少ない量でも充分であり、一方、他の場合には、上
述した上限を越える必要もある。多量に投与する場合、
これらを、その日の中でいくつかの個々の服用量に分割
することが推奨され得る。
．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好適には約０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ（体重）の量を投与するのが静脈投与におい
て有利であり、そして経口投与においては投与服用量が
約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ（体重）が有利であることが見いだされた。 これにも拘らず、特に体重または投薬ルートの種類、薬
剤に対する個人の挙動、その調剤の性質、並びに投薬を
行う時点または間隔に応じて、上述した量を変える必要
もあり得る。従って、ある場合には、上述した最小量よ
りも少ない量でも充分であり、一方、他の場合には、上
述した上限を越える必要もある。多量に投与する場合、
これらを、その日の中でいくつかの個々の服用量に分割
することが推奨され得る。
【００６７】
【製造実施例】実施例１
１，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル
【００６８】
【化１６】
【００６９】２５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に
２．７８ｇ（０．００８モル）の２，６−ジメチル−４
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを溶解し、０．３
０ｇ（０．０１モル）の８０％濃度水素化ナトリウム、
そして３０分後、１．４３ｇ（０．０１モル）のヨウ化
メチルを加える。この混合物を室温で３時間撹拌し、希
塩酸で中和した後、真空中で蒸発させる。残留物をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー（塩化メチレン）で
精製する。
２．７８ｇ（０．００８モル）の２，６−ジメチル−４
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを溶解し、０．３
０ｇ（０．０１モル）の８０％濃度水素化ナトリウム、
そして３０分後、１．４３ｇ（０．０１モル）のヨウ化
メチルを加える。この混合物を室温で３時間撹拌し、希
塩酸で中和した後、真空中で蒸発させる。残留物をシリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー（塩化メチレン）で
精製する。
【００７０】
収量：１．８５ｇ（理論値の６３．９％）融点：９０〜
９２℃。
９２℃。
【００７１】実施例２
４−（３−フルオロフェニル）−１，２，６−トリメチ
ル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル
ル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル
【００７２】
【化１７】
【００７３】２０ｍＬのピリジン中の３．８４ｇ（０．
０３モル）の３−フルオロベンズアルデヒド、７．０４
ｇ（０．０６モル）のアセト酢酸メチルおよび２．０７
ｇ（０．０３モル）の塩酸メチルアミンから成る混合物
を、還流下５時間撹拌する。ピリジンを蒸留で除去した
後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配し、そして
この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、蒸発させる。残留物をメタノールから再結晶する。
０３モル）の３−フルオロベンズアルデヒド、７．０４
ｇ（０．０６モル）のアセト酢酸メチルおよび２．０７
ｇ（０．０３モル）の塩酸メチルアミンから成る混合物
を、還流下５時間撹拌する。ピリジンを蒸留で除去した
後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配し、そして
この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、蒸発させる。残留物をメタノールから再結晶する。
【００７４】
融点：１１７〜１１８℃
収量：６．１４ｇ（理論値の６１．４％）実施例３
１，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル
【００７５】
【化１８】
【００７６】２０ｍＬのピリジン中の５．２２ｇ（０．
０３モル）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
、７．０４ｇ（０．０６モル）のアセト酢酸メチルおよ
び２．０７ｇ（０．０３モル）の塩酸メチルアミンから
成る混合物を、還流下５時間撹拌する。ピリジンを蒸留
で除去した後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配
し、そしてこの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、蒸発させる。残留物をメタノールから再
結晶する。
０３モル）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
、７．０４ｇ（０．０６モル）のアセト酢酸メチルおよ
び２．０７ｇ（０．０３モル）の塩酸メチルアミンから
成る混合物を、還流下５時間撹拌する。ピリジンを蒸留
で除去した後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配
し、そしてこの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、蒸発させる。残留物をメタノールから再
結晶する。
【００７７】
融点：１５４〜１５５℃
収量：７．８８ｇ（理論値の６８．５％）表１および２
に示す実施例は、実施例３の操作と同様にして製造した
。
に示す実施例は、実施例３の操作と同様にして製造した
。
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】実施例１１：４−（４−ブロモフェニル）
−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジプロピル
−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジプロピル
【００８１】
【化１９】
【００８２】２５ｍＬの２−ブタノール中の６．２２ｇ
（０．０２モル）の２−（４−ブロモベンジリデン）ア
セト酢酸プロピルおよび３．１４ｇ（０．０２モル）の
３−メチルアミノ−クロトン酸プロピルから成る溶液を
、還流下１０時間撹拌する。次に、この混合物を真空中
で濃縮した後、冷却することで生成してくる沈澱物を吸
引濾別する。プロパノールから再結晶して、９７〜９９
℃の融点ものが５．３２ｇ（理論値の５９．１％）得ら
れる。
（０．０２モル）の２−（４−ブロモベンジリデン）ア
セト酢酸プロピルおよび３．１４ｇ（０．０２モル）の
３−メチルアミノ−クロトン酸プロピルから成る溶液を
、還流下１０時間撹拌する。次に、この混合物を真空中
で濃縮した後、冷却することで生成してくる沈澱物を吸
引濾別する。プロパノールから再結晶して、９７〜９９
℃の融点ものが５．３２ｇ（理論値の５９．１％）得ら
れる。
【００８３】表３に示す化合物は実施例１１と同様にし
て製造できる。
て製造できる。
【００８４】
【表９】
【００８５】
【表１０】
【００８６】実施例３２
１，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル
【００８７】
【化２０】
【００８８】２０ｍＬのトルエンに、窒素保護下、０．
５５ｍＬ（５ミリモル）の四塩化チタン、そして１ｍＬ
（１０ミリモル）のピペリジンを加えた後、この混合物
を５分間撹拌する。２．９ｇ（２０ミリモル）の３−メ
チルアミノクロトン酸メチルを滴下した後、１．３６ｍ
Ｌ（１０ミリモル）の４−トリフルオロメチルフェニル
ベンズアルデヒドを加え、そしてこの混合物を室温で３
時間撹拌する。処理するため、１００ｍＬの５％濃度塩
酸を加え、有機相を酢酸エチルで取り上げた後、この酢
酸エチル溶液を続けて５％塩酸そして重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄する。この酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、蒸発させ、そして残留物をｎ−ヘプタ
ン中で撹拌して、１．７ｇ（理論値の４１．４％）が得
られる。 融点：９８℃ 実施例３３ １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル
５５ｍＬ（５ミリモル）の四塩化チタン、そして１ｍＬ
（１０ミリモル）のピペリジンを加えた後、この混合物
を５分間撹拌する。２．９ｇ（２０ミリモル）の３−メ
チルアミノクロトン酸メチルを滴下した後、１．３６ｍ
Ｌ（１０ミリモル）の４−トリフルオロメチルフェニル
ベンズアルデヒドを加え、そしてこの混合物を室温で３
時間撹拌する。処理するため、１００ｍＬの５％濃度塩
酸を加え、有機相を酢酸エチルで取り上げた後、この酢
酸エチル溶液を続けて５％塩酸そして重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄する。この酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、蒸発させ、そして残留物をｎ−ヘプタ
ン中で撹拌して、１．７ｇ（理論値の４１．４％）が得
られる。 融点：９８℃ 実施例３３ １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル
【００８９】
【化２１】
【００９０】５０ｍＬのピリジン中の３．９ｇ（０．０
３モル）のアセト酢酸エチルおよび８．１６ｇ（０．０
３モル）の２−（４−トリフルオロメチルベンジリデン
）アセト酢酸メチルから成る溶液に、３．６ｇ（０．０
３９モル）の塩酸シクロプロピルアミンを加え、この混
合物を還流下５時間加熱する。反応生成物を真空中で濃
縮した後、残留物を塩化メチレンと水中に取り上げ、水
相を分離し、そして塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、蒸発させる。この残留物を溶媒として
塩化メチレンを用いたシリカゲル使用クロマトグラフィ
ーで精製する。この生成物を溶解し、ｎ−ヘプタンから
結晶化させて、２．２ｇ（理論値の１７．３％）が得ら
れる。
３モル）のアセト酢酸エチルおよび８．１６ｇ（０．０
３モル）の２−（４−トリフルオロメチルベンジリデン
）アセト酢酸メチルから成る溶液に、３．６ｇ（０．０
３９モル）の塩酸シクロプロピルアミンを加え、この混
合物を還流下５時間加熱する。反応生成物を真空中で濃
縮した後、残留物を塩化メチレンと水中に取り上げ、水
相を分離し、そして塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、蒸発させる。この残留物を溶媒として
塩化メチレンを用いたシリカゲル使用クロマトグラフィ
ーで精製する。この生成物を溶解し、ｎ−ヘプタンから
結晶化させて、２．２ｇ（理論値の１７．３％）が得ら
れる。
【００９１】融点：１１０℃
表４に示す化合物は実施例３２および３３の方法と同様
にして製造できる。
にして製造できる。
【００９２】
【表１１】
【００９３】表５に示した実施例は、実施例１、３およ
び１１の操作と同様にして製造した。
び１１の操作と同様にして製造した。
【００９４】
【表１２】
【００９５】
【表１３】
【００９６】
【表１４】
【００９７】
【表１５】
【００９８】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
ある。
【００９９】１．血行促進用薬剤の製造において中性の
血圧特性を有する、一般式（Ｉ）
血圧特性を有する、一般式（Ｉ）
【０１００】
【化２２】
【０１０１】［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン
またはメチルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ
、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチルを表
し、Ｒ３は、水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２お
よびＲ３は、一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４
およびＲ５は、同一もしくは異なり、８個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これは、４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで任意に置換されてい
てもよい）を表し、Ｒ６は、１０個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキルを表す］のＮ−アル
キル化１，４−ジヒドロピリジン類の使用。
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン
またはメチルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ
、ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチルを表
し、Ｒ３は、水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２お
よびＲ３は、一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４
およびＲ５は、同一もしくは異なり、８個以下の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これは、４個以
下の炭素原子を有するアルコキシで任意に置換されてい
てもよい）を表し、Ｒ６は、１０個以下の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、或は３〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキルを表す］のＮ−アル
キル化１，４−ジヒドロピリジン類の使用。
【０１０２】２．第１項記載の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ
１が、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素またはメチル
を表し、Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチルを表し
、Ｒ３が、水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２およ
びＲ３が、一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４お
よびＲ５が、同一もしくは異なり、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これは、メトキシ
で任意に置換されていてもよい）を表し、そしてＲ６が
、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表すか、或はシクロプロピルを表す］のジヒドロピ
リジン類を用いることを特徴とする、第１項記載の化合
物の使用。３．急性および慢性虚血性疾患の制御のため
の薬剤の製造における第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物の使用。
１が、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素またはメチル
を表し、Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチルまたはメチルを表し
、Ｒ３が、水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２およ
びＲ３が、一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４お
よびＲ５が、同一もしくは異なり、６個以下の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキル（これは、メトキシ
で任意に置換されていてもよい）を表し、そしてＲ６が
、８個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表すか、或はシクロプロピルを表す］のジヒドロピ
リジン類を用いることを特徴とする、第１項記載の化合
物の使用。３．急性および慢性虚血性疾患の制御のため
の薬剤の製造における第１項記載の一般式（Ｉ）の化合
物の使用。
【０１０３】４．１，２，６−トリメチル−４−（１−
ナフチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（２−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル２−メトキシエチル１，２，６−トリメチル
−４−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−メチルフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−エチル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（３−クロロ−４−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル１−シクロプロ
ピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチル１，２，６−トリメチル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル１，２，６−トリメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸プロピル２−メトキシエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸プロピルブチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ブチルメチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸エチルプロピル１−シクロプロピル−２
，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ブチルエチル１−シクロプロピル−２，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルイ
ソプロピルから成る群からのＮ−置換１，４−ジヒドロ
ピリジンジカルボン酸のエステル類。
ナフチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（２−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル２−メトキシエチル１，２，６−トリメチル
−４−（３−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−メチルフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−エチル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（３−クロロ−４−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル１−シクロプロ
ピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチル１，２，６−トリメチル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル１，２，６−トリメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸プロピル２−メトキシエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸プロピルブチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ブチルメチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸エチルプロピル１−シクロプロピル−２
，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ブチルエチル１−シクロプロピル−２，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルイ
ソプロピルから成る群からのＮ−置換１，４−ジヒドロ
ピリジンジカルボン酸のエステル類。
【０１０４】５．［Ａ］一般式（ＩＩ）
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ
４′は、上述したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意味を
有しそして更に、上に列挙した新規な化合物の意味の代
表的な範囲を含む］のベンジリデン化合物を、最初に、
不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）
４′は、上述したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意味を
有しそして更に、上に列挙した新規な化合物の意味の代
表的な範囲を含む］のベンジリデン化合物を、最初に、
不活性溶媒中、一般式（ＩＩＩ）
【０１０７】
【化２４】
［式中、Ｒ５′は、上述したＲ５の意味を有しそして更
に、上に列挙した新規な化合物の意味の範囲を含む］の
β−アミノクロトン酸のエステル類と反応させ、そして
最終段階で、ＮＨ官能基を通常の方法でアルキル化する
か、或は一般式（ＩＩ）の化合物を直接、望まれるなら
ば四塩化チタンの如きルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉａ）
に、上に列挙した新規な化合物の意味の範囲を含む］の
β−アミノクロトン酸のエステル類と反応させ、そして
最終段階で、ＮＨ官能基を通常の方法でアルキル化する
か、或は一般式（ＩＩ）の化合物を直接、望まれるなら
ば四塩化チタンの如きルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉａ）
【０１０８】
【化２５】
［式中、Ｒ５′は、上述した意味を有し、Ｒ６′は、上
述したＲ６の意味を有しそして更に、上に列挙した新規
な化合物の意味の範囲を含む］の化合物と反応させるか
、或は、［Ｂ］一般式（ＩＶ）
述したＲ６の意味を有しそして更に、上に列挙した新規
な化合物の意味の範囲を含む］の化合物と反応させるか
、或は、［Ｂ］一般式（ＩＶ）
【０１０９】
【化２６】
【０１１０】［式中、Ｒ１′、Ｒ２′およびＲ３′は、
方法［Ａ］のもとで示した意味を有する］のアルデヒド
類を、最初に、一般式（Ｖ）および（Ｖａ）
方法［Ａ］のもとで示した意味を有する］のアルデヒド
類を、最初に、一般式（Ｖ）および（Ｖａ）
【０１１１
】
】
【化２７】
［式中、Ｒ４′およびＲ５′は、同様に、方法［Ａ］の
もとで示した意味を有する］のβ−ケトカルボン酸のエ
ステル類と反応させ、そして次に、直接、一般式（ＶＩ
）
もとで示した意味を有する］のβ−ケトカルボン酸のエ
ステル類と反応させ、そして次に、直接、一般式（ＶＩ
）
【０１１２】
【化２８】
Ｈ２Ｎ−Ｒ６′
（ＶＩ）［式中、Ｒ６′は、方法［Ａ］
にもとで上に示した意味を有する］のアミン類または相
当するアミン塩酸塩類と反応させるか、或は最初に、有
機の、適宜不活性な、溶媒中で、通常の方法に従ってア
ンモニアで閉環させ、そして最終段階で、上述した方法
によりアルキル化し、そして鏡像異性体的に純粋なエス
テルの場合、鏡像異性体的に純粋なカルボン酸を最初に
製造し、そしてこれらを、望まれるならば活性を示す酸
誘導体を用いて、通常の方法で適切なアルコールを用い
てエステル化する、ことを特徴とする第４項記載の新規
な１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法。
（ＶＩ）［式中、Ｒ６′は、方法［Ａ］
にもとで上に示した意味を有する］のアミン類または相
当するアミン塩酸塩類と反応させるか、或は最初に、有
機の、適宜不活性な、溶媒中で、通常の方法に従ってア
ンモニアで閉環させ、そして最終段階で、上述した方法
によりアルキル化し、そして鏡像異性体的に純粋なエス
テルの場合、鏡像異性体的に純粋なカルボン酸を最初に
製造し、そしてこれらを、望まれるならば活性を示す酸
誘導体を用いて、通常の方法で適切なアルコールを用い
てエステル化する、ことを特徴とする第４項記載の新規
な１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法。
【０１１３】６．第４項記載の化合物の少なくとも１つ
を含有する薬剤。
を含有する薬剤。
【０１１４】７．第４項記載の化合物の少なくとも１つ
を、適宜通常の助剤および賦形剤を用いて、適切な投薬
形態に変換することを特徴とする薬剤の製造方法。
を、適宜通常の助剤および賦形剤を用いて、適切な投薬
形態に変換することを特徴とする薬剤の製造方法。
【０１１５】８．間欠性は行、心筋梗塞、脳梗塞および
再潅流損傷の治療用薬剤の製造における、第１項記載の
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、フッ素、臭素またはＣＦ
３を表し、Ｒ２およびＲ３が、各場合共、水素を表し、
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が、第１項で述べた意味を
有する］の化合物の使用。
再潅流損傷の治療用薬剤の製造における、第１項記載の
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１が、フッ素、臭素またはＣＦ
３を表し、Ｒ２およびＲ３が、各場合共、水素を表し、
そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が、第１項で述べた意味を
有する］の化合物の使用。
Claims (4)
- 【請求項１】 血行促進用薬剤の製造において中性の
血圧特性を有する、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはメチル
を表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
ル、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、Ｒ３は、
水素またはシアノを表すか、或は、Ｒ２およびＲ３は、
一緒になって融合ベンゾ環を形成し、Ｒ４およびＲ５は
、同一もしくは異なり、８個以下の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル（これは、４個以下の炭素原子
を有するアルコキシで任意に置換されていてもよい）を
表し、Ｒ６は、１０個以下の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表すか、或は３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキルを表す］のＮ−アルキル化１，４
−ジヒドロピリジン類の使用。 - 【請求項２】 １，２，６−トリメチル−４−（１−
ナフチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（２−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチル１，２−ジメチルプロピル１，２，
６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル２−メトキシエチル １，２，６−トリメチル−４−（３−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−メチルフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−ブロモフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−シアノフェニル）
−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジプロピル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−エチル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジイソプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジプロピル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジブチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（３−クロロ−４−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチル １，２，６−トリメチル−４−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（４−メチル−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチル １，２，６−トリメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル１−シクロプロ
ピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチル１，２，６−トリメチル−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル１，２，６−トリメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸プロピル２−メトキシエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸プロピルブチル １−シクロプロピル−２，６−ジメチル−４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ブチルメチル１−シクロプ
ロピル−２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸エチルプロピル１−シクロプロピル−２
，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ブチルエチル１−シクロプロピル−２，６−ジメチ
ル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルイ
ソプロピルから成る群からのＮ−置換１，４−ジヒドロ
ピリジンジカルボン酸のエステル類。 - 【請求項３】 ［Ａ］一般式（ＩＩ）【化２】 ［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′は、上述
したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意味を有しそして更
に、上に列挙した新規な化合物の意味の代表的な範囲を
含む］のベンジリデン化合物を、最初に、不活性溶媒中
、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ５′は、上述したＲ５の意味を有しそして更
に、上に列挙した新規な化合物の意味の範囲を含む］の
β−アミノクロトン酸のエステル類と反応させ、そして
最終段階で、ＮＨ官能基を通常の方法でアルキル化する
か、或は一般式（ＩＩ）の化合物を直接、望まれるなら
ば四塩化チタンの如きルイス酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉａ） 【化４】 ［式中、Ｒ５′は、上述した意味を有し、Ｒ６′は、上
述したＲ６の意味を有しそして更に、上に列挙した新規
な化合物の意味の範囲を含む］の化合物と反応させるか
、或は、［Ｂ］一般式（ＩＶ） 【化５】 ［式中、Ｒ１′、Ｒ２′およびＲ３′は、方法［Ａ］の
もとで示した意味を有する］のアルデヒド類を、最初に
、一般式（Ｖ）および（Ｖａ） 【化６】 ［式中、Ｒ４′およびＲ５′は、同様に、方法［Ａ］の
もとで示した意味を有する］のβ−ケトカルボン酸のエ
ステル類と反応させ、そして次に、直接、一般式（ＶＩ
）【化７】 Ｈ２Ｎ−Ｒ６′
（ＶＩ）［式中、Ｒ６′は、方
法［Ａ］にもとで上に示した意味を有する］のアミン類
または相当するアミン塩酸塩類と反応させるか、或は最
初に、有機の、適宜不活性な、溶媒中で、通常の方法に
従ってアンモニアで閉環させ、そして最終段階で、上述
した方法によりアルキル化し、そして鏡像異性体的に純
粋なエステルの場合、鏡像異性体的に純粋なカルボン酸
を最初に製造し、そしてこれらを、望まれるならば活性
を示す酸誘導体を用いて、通常の方法で適切なアルコー
ルを用いてエステル化する、ことを特徴とする請求項２
記載の新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方
法。 - 【請求項４】 請求項２記載の化合物の少なくとも１
つを含有する薬剤。
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|---|---|---|---|
| DE4011695.6 | 1990-04-11 | ||
| DE4011695A DE4011695A1 (de) | 1990-04-11 | 1990-04-11 | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234847A true JPH04234847A (ja) | 1992-08-24 |
| JP3012352B2 JP3012352B2 (ja) | 2000-02-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3101762A Expired - Lifetime JP3012352B2 (ja) | 1990-04-11 | 1991-04-08 | 薬剤としてのｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用、新規化合物およびそれらの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5234935A (ja) |
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| KR (1) | KR0180741B1 (ja) |
| AT (1) | ATE111079T1 (ja) |
| AU (1) | AU642992B2 (ja) |
| CA (1) | CA2040062A1 (ja) |
| DE (2) | DE4011695A1 (ja) |
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| HU (2) | HUT59905A (ja) |
| IE (1) | IE64452B1 (ja) |
| IL (1) | IL97796A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2008049170A (ja) * | 1996-09-20 | 2008-03-06 | Bayer Ag | 熱可塑処理しうるポリウレタンの使用および医療用物品 |
| JP2014533717A (ja) * | 2011-11-24 | 2014-12-15 | リピダート クタトー フェイレサト エス タナチャド カーエフテー． | Ｈｓｐ調節活性を有する１，４−ジヒドピリジン誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
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| DE4223867A1 (de) * | 1992-07-20 | 1994-01-27 | Bayer Ag | Spezieller 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung |
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| DE4313692A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313697A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4328884A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Bayer Ag | Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel |
| EP0657432B1 (de) * | 1993-12-10 | 2003-03-12 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| DE4430094A1 (de) | 1994-08-25 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verwendung von 3,5-Dicarbonsäureester-1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel |
| DE60214428T2 (de) * | 2001-12-20 | 2007-09-20 | Bayer Healthcare Ag | 1, 4-dihydro-1, 4-diphenylpyridin-derivate |
| US8420790B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
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|---|---|---|---|---|
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| DE1923990C3 (de) * | 1969-05-10 | 1978-11-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern |
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