PT97953B - Processo para a preparacao industrial da 4-cloro-3-sulfamoil-n-(2,3-di-hidro-2-metil-1h-1-indolil)-benzamida - Google Patents
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DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE
PATENTES
FOLHA DO RESUMO (Continuação)
NAO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO INDUSTRIAL DA
4-CLORO-3-SULFAMOÍL-N-(2,3-DI-HIDRO-2-METIL-lH-l-INDOLlL) -BENZAMIDA”
A presente invenção diz respeito a um novo processo pa ra a preparação industrial da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-l-indolil)-benzamida.
Este composto, também conhecido como a DCI indapamida, possui propriedades farmacológicas muito interessantes. É parti cularmente dotado de propriedades anti-hipertensivas e utiliza-se para o tratamento da hipertensão arterial essencial.
Vários processos para a preparação deste composto são já conhecidos. Contudo, os processos já descritos na literatura, não permitem obter sempre a indapamida com uma pureza satisfatória ou com um bom rendimento. Além disso, certas etapas destes processos podem apresentar problemas a nível industrial.
processo para a preparação da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol-l-il)-benzamida descrito na paten te de invenção francesa FR 2 003 311 consiste em se obter este com posto mediante reacçâo do cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoilo com o l-amino-2,3-di-hidro-2-metii-indol. Este último composto prepara-se de acordo com o processo descrito por J. B. Wright e R. E. Willette [J. Med. and Pharm. Chem. 5_ 811 (1962)] que compreende a redução do análogo N-nitrosado. O rendimento das diferentes etapas é pouco satisfatório.
Por outro lado, este processo de síntese leva ã obtenção de compostos ãecuhdários particularmente derivados de nitfo-saminas, que são compostos de toxicidade potencial.
A patente de invenção japonesa JP 54 030 159 descreve um processo para a preparação da indapamida a partir da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2-metil-indol-l-il)-benzamida, que se transforma em indapamida após redução.
Este processo é muito semelhante ao anterior e leva , igualmente, à formação de um grande número de compostos secundários, sendo necessárias várias purificações para se obter um com posto de qualidade farmacêutica.
Um outro processo para a preparação da indapamida estã descrito na patente de invenção europeia EP 54 892. Este proces: so consiste em se submeter a uma ciclização a l-alil-l-fenil-2-(3-sulfamoil-4-clorobenzoíl)-hidrazina na presença de ãcidos de Lewis ou de Bromsted. Esta ciclização leva também ã formação de um grande número de compostos secundários e o rendimento deste processo é pouco satisfatório.
Tendo em conta o interesse terapêutico da indapamida e a ausência de um processo industrial que permita a sua obtenção com uma pureza satisfatória, um bom rendimento e, se possível , a partir de compostos iniciais pouco dispendiosos e disponíveis no comércio, foram empreendidas pesquisas mais aprofundadas chegando-se à descoberrta de um novo processo para a preparação industrial da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-l-H-indol-l-il)-benzamida. O estádio final deste processo é semelhante ao descrito na patente de invenção europeia EP 2 003 311 mas apresenta duas grandes vantagens: necessita de menos etapas e a preparação do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol realiza-se sem a for mação do análogo N-nitrosado. A aplicação industrial deste processo é por conseguinte muito vantajosa.
A presente invenção diz mais particularmente respeito
* a um processo para a síntese industrial da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol-l-il)-benzamida, composto de fórmula
caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma solução de hidró xido de amõnio e de cloreto de amónio com uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a uma temperatura compreendida entre -10°C e -5°C em meio alcalino, e de se fazer reagir a monocloramina assim formada com o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, composto de fórmula
H em solução no seio de um álcool alifático de baixo peso molecu lar (C^-C^), em um reactor apropriado equipado com um agitador coaxial com alhetas, a uma temperatura compreendida entre 30°C e 80°C e em meio alcalino,
- de se separar depois do meio reaccional o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, composto de fórmula que se faz reagir sob a forma de base ou sob a forma de sal, em solução em tetra-hidrofurano ou em meio alcoólico e na presença de um receptor ácido, com o cloreto de 4-cloro-3-sulfamoil-benzoílo, composto de fórmula
NH,
ch3 (III) (IV) a uma temperatura compreendida entre 20°C e 30°C para se obter o composto de fórmula geral.
A relação das concentrações molares: hidróxido de amónio e cloreto de amónio sobre hipoclorito de sódio é de cerca de 2,5 a 3 e a relação das concentrações molares: cloreto de amónio sobre hidróxido de amónio é de cerca de 0,50 a 0,80.
A reacção da monocloramina com o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol efectua-se de modo contínuo, a quente e na presença de uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
A concentração da solução alcoólica do 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol deve estar compreendida entre 0,5 e 2 moles/litro e de maneira preferida entre 0,5 e 1 mole/litro. Como dissol vente alcoólico, pode-se utilizar de maneira preferencial o meta nol ou o etanol. A reacção do 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol com
a cloramida realiza-se a um pH compreendido entre 13 e 14. A reacção da monocloramina com o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol realiza-se a uma temperatura compreendida entre 30°C e 80°C e de maneira preferencial entre 40°C e 65°C.
Uma vez terminada a reacção pode-se isolar a 1-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol da seguinte maneira:
- Quando a concentração em 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, utili, zada para a reacção, for superior a 1 mole/litro, pode-se efectuar inieialmente uma decantação do meio reaccional para recuperar a fase orgânica, extraindo-se depois a fase aquosa com tolue no. Reunem-se em seguida as fases orgânicas e evaporam-se atê ã secura para se obter o composto pretendido.
No caso em que a concentração em 2,3-di-hidro-2-metil -lH-indol utilizada para a preparação do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol é inferior a 1 mole/litro, extrai-se o meio reac cional directamente com tolueno.
l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, assim obtido, pode purificar-se em coluna (destilação) e salificar-se, em seguida, antes de se utilizar para a preparação da indapamida. De maneira preferencial, pode-se utilizar, para a salif icação, o áci. do clorídrico ou o ácido metano-sulfónico.
A reacção do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol com o cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoilo efectua-se na presença de um excesso de trietilamina. Como dissolvente reaccional, pode-se utilizar o tetra-hidrofurano ou um outro dissolvente quimi camente equivalente.
Dá-se a seguir, a título não limitativo, uma descrição pormenorizada da realização do processo de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 1
Preparação do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol
Introduz-se, de modo contínuo, uma solução de hipoclorito de sódio titulando 48° clorométricos e uma solução contendo 3,60 moles/litro de amoníaco e.2,38 moles/litro de cloreto de amó nio e sob agitação em um reactor (R^) à razão de 10,53 e 8,79 g/ /min, respectivamente.
Mantém-se a temperatura no seio do reactor R^ entre -8° e -10°C e o pH da reacção é próximo de 10.
À saida de R^, obtêm-se uma solução de monocloramina que se introduz em um reactor cilíndrico (R2) agitado energicamen te por meio de um agitador coaxial com alhetas.
No reactor R2, introduz-se também uma solução alcoólica do 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol (C=l mole/litro - Q total = = 2,415 g) com um débito de 11,08 g/min e uma solução aquosa de hi dróxido de sódio a 30% com um débito de 7,95 g/min. Esta última solução utiliza-se para manter o pH do meio reaccional a cerca de 13,5. A temperatura da reacção é de 60°C.
Uma vez terminada a reacção, após cerca de 4 horas, decanta-se o meio reaccional. Recupera-se a fase orgânica (^ 800 g) e extrai-se em seguida a fase aquosa uma primeira vez com 750 ml de tolueno e uma segunda vez com 300 ml de tolueno.
Reunem-se as fases orgânicas e elimina-se o tolueno. Destila-se em seguida o resíduo de evaporação em coluna para se obter o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol puro.
- Rendimento: 85%
- Ponto de fusão: 37-38°C.
Salifica-se o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol com fauma quantidade adequada de ácido metanosulfónico para se obter o mesilato do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol.
Ponto de fusão (Kofler): 165-172°C.
EXEMPLO 2
Preparação da 3-amino-sulfonil-4-cloro-N-(2,3-di-hidro-2-metil-ΙΗ-1-indolil)-benzamida
Em um reactor (R^), purgado com azoto, introduzem-se 800 ml de tetra-hidrofurano e 0,2045 mole de mesilato de 1-ami no-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol. Adiciona-se, em seguida, no de curso de 10 minutos, 0,4328 mole de trietilamina. Agita-se em se guida a solução reaccional a 18-20°C durante 30 minutos. Adiciona-se então, gota a gota, no decurso de 1 hora e 45 minutos, 0,2050 mole de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoílo em solução em 400 ml de tetra-hidrofurano.
Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante 3 horas a 24-30°C e adiciona-se depois 0,5 g de Negro CN^® . Filtra-se e concentra-se o filtrado.
Recristaliza-se em seguida o resíduo da evaporação em isopropanol.
- Rendimento: 80,5 %
- Pureza (CLHP): 99,98%
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparaçao aa <±-cj.oro-o-Su.xxamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-l-indolil)-benzamida, composto de'fórmula (I) caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma solução de hidróxido de amónio e de cloreto de amónio com uma solução aquosa de-9hipoclorito de sódio a uma temperatura compreendida entre -10 C e-5°C em meio alcalino, e de se fazer reagir a monocloramina assim formada com o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, composto de fórmulaXto— ch3 (II) em solução em um álcool alifático de baixo peso molecular (C^-Cg), a uma temperatura compreendida entre 30°C e 80°C e em meio alcalino, de se separar depois o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, com posto de fórmulaNH?CH3 (III) assim formado, que se faz reagir sob a forma de base ou sob a forma de sal, em solução em tetra-hidrofurano ou em meio alcoolico e na presença de um agente de fixação de ácido com o cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoílo, composto de fórmula (IV)-10a uma temperatura compreendida entre 20° e 30°C para se obter o composto de fórmula I.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol estar em solução em etanol.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de a concentração da solução alcoólica do 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol estar compreendida entre 0,5 e 1 mo le/litro.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de a reacção da monocloramina com o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol se realizar a um pH compreendido entre13 e 14.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de a reacção da monocloramina com a 2,3-di-hi dro-2-metil-lH-indol se realizar a uma temperatura compreendida entre 40 e 65°C.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se fazer reagir o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, sob a forma de cloridrato ou de mesilato, com o *cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoílo.
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