PT98101A - Processo para a preparacao de novos 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino {4,5-b}indois e 1,2,3,4-tetra-hidro-beta-carbolinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino {4,5-b}indois e 1,2,3,4-tetra-hidro-beta-carbolinas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS 1,2,3,4,5,6-HEXA-HIDRO- AZEPINO[4,5-b]INDOIS E 1/2,3,4-TETRA-HIDRQ-p-CARBOLINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indois e 1,2,3,4-tetra-hidro-^-carbolinas.
Os 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indois menciona dos na técnica anterior são completamente diferentes dos prepara dos pelo processo de acordo com a presente invenção, nenhum deles possuindo simultaneamente um grupo hidroxi, alcoxi ou acetoxi na posição 5 com um ou dois substituintes na posição 6.
Alguns 5-hidroxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]-indois estão descritos na literatura (FR 1524830) como possuindo propriedades antitússicas.
Mais geralmente, os 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5--b]indois são frequentemente descritos como sendo neurolépticos, antidepressores, sedativos, tranquilizantes e como meio de trata mento das perturbações vasculares cerebrais (patentes de invenção europeias EP 203902, EP 28381, EP 64317 e francesa FR 1524495).
No que diz respeito âs 1,2,3,4-tetra-hidro-^-carbolinas, ainda que um grande número de compostos tenha sido preparado, sô dois compostos comportando uma função carboxílica na posição 3 e um sistema espirâmico na posição 1 são mencionados na literatura sem que nenhuma propriedade farmacológica seja reivindicada. "Mo natsch. Chem." (1985) 116 p 851-5.
Para além das suas boas propriedades sobre o sistema nervoso central, mais particularmente como ansioliticos, antide- -2- pressores, antipsicóticos e, para alguns deles, da sua boa acti-vidade no tratamento das perturbações vasculares cerebrais e dos distúrbios da memória, alguns dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem interessantes pro priedades analgésicas, anti-inflamatórias, anticonvulsivantes e miorrelaxantes que não possuem os compostos da técnica anterior estruturalmente mais próximos.
Mais especificamente,a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de indois substituídos de fórmula geral
na qual A representa quer uma ligação θ', sendo então os compos^ tos preparados as 1,2,3,4-tetra-hidro-j^-carbolinas de fórmula geral II, quer um grupo de fórmula geral -CH- , or7 sendo então os compostos preparados de acordo com a pre sente invenção os l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]_ indois de fórmula geral (III):
-3- -3-
em que: - representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, even tualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos oxo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, - R£ representa um grupo carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo fenilo eventual mente substituído, um grupo feniloxicarbonilo eventual_ mente substituído, carbamoílo eventualmente substituído no átomo de azoto por um ou mais grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono e, no caso em que A representa um grupo de fórmula geral -CH- , R0 pode igualmente representar um átomo de I 2 or7 hidrogénio, - Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ra mifiçada ou não, eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos oxo, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ra mifiçada, ou fenilo eventualmente substituído, - R^ e Rj considerados em conjunto formam um sistema cíclico mono ou bicíclico saturado ou não, comportando 5 a 12 vértices podendo comportar no seu esqueleto cíclico entre 0 e 3 heteroátomos escolhidos entre o oxigénio, -4-. ο azoto e ο enxofre e podendo, eventualmente, ser subs tituídos por um ou mais grupos oxo, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não, fenilo eventualmente substituído, fenilcarbonilo eventualmente substituído, fenilalquilo com 7 a 9 átomos de carbono eventualmente substituído, fluoreno eventualmen te substituído com, no caso em que e considerados em conjunto formam um sitema bicíclico, a possibilidade de um dos ciclos ser um núcleo aromático eventualmente substituído e, no caso em que A representa um gru po de fórmula geral -CH- , R. e R- podem igualmente | 0R? representar, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo eventualmente subs tituído, um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia ramificada ou não, eventualmente subjs tituído por um ou vários grupos oxo, fenilo eventualmsai te substituído, com a reserva de que, quando A represen tar uma ligação σ' e R^R^R^H e R2=C00H então R^ e Reconsiderados em conjunto não podem formar um grupo ci clopentilo ou um ciclohexilo e quando A representar um grupo de fórmula geral -CH- na qual R7 representa um or7 0 átomo de hidrogénio ou um grupo CH^-, então R^ e R,. não devem representar um átomo de hidrogénio, - Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia li near ou ramificada eventualmente substituído por um ou mais grupos oxo, fenilo eventualmente substituído,
_Ε_ - Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por átomos de ha-logéneo ou grupos oxo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou feni lo eventualmente substituído, (o termo substituído associado ãs expressões fenilo, fenilalqui-lo e fenilcarbonilo significa que os núcleos aromáticos podem ser substituídos por um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, trifluorometilo ou halogéneo), assim como dos seus isõmeros, diastereoisõmeros, enantiõmeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico acei^ tãvel sob o ponto de vista farmacêutico ou, no caso em que o sím bolo representa um grupo carboxi, dos seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: - quer se fazer reagir uma triptamina substituída de fórmula ge ral
R
R (IV) 6 na qual R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes, com um aldeído de fórmula geral 0 6- Br- /\
II •CH
(V)
Rc R. 5 4 na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, mediante aquecimento no seio de um ácido orgânico de fórmula geral R, 8 COHII 0 (VI) na qual Rg representa um grupo metilo, etilo ou trifluo rometilo, para se obter o 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol de f ór mula geral
Rr (vii) na qual R^, R^, R^, Rg, Rg e Rg têm os significados de finidos antes, que se pode, quer aquecer na presença de um álcool de fórmula geral RgOH na qual Rg representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 ãto mos de carbono ramificado ou não ou um grupo aralquilo para se obter o 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol de fórmula geral 7-
(VIII) finidos antes, quer aquecer em metanol na presença de 10 equivalentes de carbonato de potássio para se obter o 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino-[4,5-b]indol de fórmula geral
(IX) na qual R^, R^, R^, Rg e Rg têm os significados defini, dos antes, - quer fazer reagir um triptofano substituído de fórmula geral
(X) na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes e R^q representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 ãto mos de carbono ramificado cu não ou um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído com uma cetona de fórmula geral
ο R5 - C - R4 (X!) na qual e têm os significados definidos antes, sob atmosfera de azoto, quer em tolueno ou benzeno a refluxo na presença de ácido tosílico, sendo a água formada durante a condensação eliminada por meio de um aparelho extractor de água, po dendo ser por exemplo um Dean Stark, quer, em certos casos, a re fluxo do metanol ou da própria cetona, para se obter, após purificação a A-carbolina de fórmula geral
(XII) na qual R^, R^, R^, Rg e R^g tem os significados definidos antes, - quer se fazer reagir em condições de aminação redutora com um aldeido de fórmula geral
Rin-CH (XIII)
11 II 0 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não, eventualmente substituída por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi ou arjL lo substituídos ou não, para se obter a A-carbolina de fórmula geral 9- %
(XIV) na qual R1q7 Rn, R4, R5 definidos antes, - quer se fazer reagir com um cloreto correspondente, de fórmula geral e Rg têm os significados de ácido, ou o anidrido R,,CC1 (XV) ull 0 na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter a p-carbolina de fórmula geral
(XVI) na qual R^, R^q, Rll' R6' R5 e R4 ^111 os significados definidos antes, quer se fazer reagir, no caso em que o símbolo R^q representa um grupo metilo, com uma solução aquosa de hidróxido de bário pa ra se obter os ácidos de fórmula geral
COOH (XVII)
na qual R^, R^, Rg e Rg tem os significados definidos antes, quer se fazer reagir, no caso em que o símbolo R^q representa um grupo metilo, com uma amina de fórmula geral
(XVIII)
NH \ R13 na qual © R-j^ £®Presentam, cada um, independentemen te um do outro, um átomo de hidrogénio ou grupos alqui_ lo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia rami ficada ou não ou cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, para se obter as amidas de fórmula geral
(XIX) na qual R^, R^, R^, Rg, R^ e R^ têm os significados definidos antes.
Os l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indois e1,2,3,4--tetra-hidro-^-carbolinas de fórmula geral I obtidos pelo proces^ so de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou, quando for possível, os seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico são ingredientes activos muito interessantes que podem ser utilizados, por exemplo, como ansiolíticos, an tidepressores, antipsicóticos e analgésicos. Alguns destes compostos são igualmente anticonvulsivantes, miorrelaxantes, anti-in flamatórios e eficazes no tratamento de perturbações vasculares cerebrais e dos distúrbios da memória. A presente invenção tem igualmente por objectivo um pro cesso para a preparação de composições farmacêuticas contendo co mo ingrediente activo um dos compostos de fórmula geral I ou, even tualmente, um seu sal de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo os ácidos clorídrico, metano-sulfõnico, cítrico, maleico ou, quan do for possível, um seu sal de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio, a arginj. na, a etanolamina, a dietanolamina, etc., misturado ou associado com um excipiente inerte, não tóxico e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como por exemplo a água destilada, a glicose, a lactose, o amido, o talco, os óleos vegetais, o etileno-glicol, etc.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam--se, geralmente, sob a forma doseada e podem conter, de acordo com as afecçÓes tratadas, a idade e o sexo do doente, entre 0,1 e 500 mg de ingrediente activo preparado pelo processo de acordo com a presente invenção. Podem, de acordo com o caso, ser adminis^ tradas por via oral, rectal ou parenteral na dose de 0,1 a 500 mg de uma a várias tomas por dia.
Podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, dra-geias, gélulas, soluções injectáveis ou bebíveis, suspensões bebíveis, emulsões ou supositórios.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum. EXEMPLO 1; [3-METOXICARBONIL-1,2,3,4-TETRA-HIDRO-p-CARBOLINA- (3S)]-l-ESPIRO-31-[2-OXO-2,3-DI-HIDROINDOL]. Dissolvem-se 2,93 g (14,3 mmoles) de éster metílico do L(-)-triptofano, 4,2 g (28,6 mmoles) de isatina e 2,7 g de ácido tosílico (mono-hidrato), a quente na quantidade mínima de metanol que permita ser em solução a quente.
Leva-se o meio reaccional a refluxo sob atmosfera de azoto durante 48 horas e elimina-se depois o metanol mediante des_ tilação sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia em coluna de sílica (eluente clorofórmio/metanol a 95:5). Recrista-liza-se em seguida o composto obtido em metanol.
Obtêm-se deste modo 2,55 g (55%) de [3-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-j3-carbolina (3S) ] -l-espiro-3 ' - [2-oxo-2,3-di^ -hidroindol].
Ponto de fusão : 253°C
Poder rotatório : ^D(MeOH) : - 151,6° UV (MeOH) : Xmax a 215, 225, 245, 282 e 285 nm IV (KBr) : vC = 0 a 1715, 1730, 1620 cm-'*' outras bandas 3290 e 3370 cm-1 RMN 1H 300 MHz (CDC13)
H /
3,82 ppm s 3H
5,05 ppm dd 1H
2,0 ppm pico largo 1H 13 RMN C 75 MHz (CDC13) -13
•173,3 ppm
EXEMPLO 2; [3-METOXICARBONIL-l,2,3,4-TETRA-HIDRO-p-CARBOLINA-
(3,S)]-1-ESPIRO-CICLO-HEXANO
Dissolvem-se, a quente, 3 g (14,6 mmoles) de éster me-tílico do L(-)triptofano, 2,86 g (29,2 mmoles) de ciclohexanona e 0,28 g de ácido tosílico (mono-hidrato), em uma quantidade suficiente de tolueno para se dissolver a refluxo sob atmosfera de azoto em um aparelho de Dean-Stark permitindo eliminar a água for mada durante a reacção.
Leva-se o meio reaccional a refluxo até ao desaparecimento dos compostos iniciais (cerca de 20 horas) e elimina-se de pois o tolueno mediante destilação sob pressão reduzida.
Recristaliza-se o composto obtido em metanol.
Obtêm-se deste modo 3,7 g (89%) de [3-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-^- carbolina(3S)]-1-espiro-ciclo-hexano Ponto de fusão : 175°C Poder rotatório : (MeOH) : -70,9° UV (MeOH) : ^ max a 225, 280, 285 nm RMN 1H 300 MHz (CDC13)
1H
52,3 ppm 174,3 ppm 52,0 ppm 52,6 ppm EXEMPLO 3: [3-CARBOXI-l, 2,3,4-TETRA-HIDRO-jp-CARBOLINA (3S) -1-ES- PIRO-CICLO-HEXANO.
Adicionaram-se 100 ml de uma solução aquosa saturada de barite a uma solução de 1,5 g de [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra -hidro-j^-carbolina(3S) ]-1-espiro-ciclo-hexano em 100 ml de dioxa no. Leva-se a refluxo durante 2 horas e trinta minutos e arrefece-se depois fazendo borbulhar dióxido de carbono gasoso até que termine a precipitação do carbonato de bário. Elimina-se o preci pitado mediante filtração e seca-se depois.
Obtém-se deste modo 0,9 g (63%) de [3-carboxi-l,2,3,4--tetra-hidro-^-carbolina(3S)-1-espiro-ciclo-hexano.
Ponto de fusão : 198 - 201°C
Poder rotatório :o(D = -69,9° (c = 4,81 gl~^ MeOH) UV (MeOH) : 1 max 290, 280, 220 nm RMN 1H (CDC13 + CD3OD) & : (ppm) 7,45 d(1H); 7,35 d(lH); 7,15 t(lH); 7,05 t(lH); 4,10 dd(lH); 3,35 dd(lH); 3,22 dd(lH); 2,4 a 1,8 compacto (10H) EXEMPLO 4: [3-METOXICARBONIL-l,2,3,4-TETRA-HIDRO-^-CARBOLINA- (3 S)]-1-ESPIRO-CICLO-HEPTANO.
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo a ciclo-hexanona pela ciclo-heptanona obtém--se a [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-j)-carbolina (3S) -l-ejs piro-ciclo-heptano.
Ponto de fusão : 130 - 133°C
Poder rotatório : q(^ = -55° (c = 6,00 gl-1 MeOH) UV (MeOH) : % max 288, 280, 225 nm IV (película CHCl^) bandas a 3400, 1730 cm"'*' RMN 1H 300 MHz (CDC13)
dd 3,88 ppm
EXEMPLO 5:
NA-(3S)]-1-ESPIRO-CICLOHEXANO
Em um tubo selado introduzem-se 2 g de [3-metoxicarbonil -l,2,3,4-tetra-hidro-|£-carbolina(3S)]-1-espiro-ciclo-hexano e 30 ml de N-propilamina e aquece-se depois a suspensão a 60°C durante 45 horas.
Elimina-se a N-propilamina sob pressão reduzida e purifica-se depois o resíduo mediante cromatografia.
Obtém-se deste modo a [3-(N-propilcarbamoíl)-1,2,3,4-te tra-hidro-|)-carbolina(3S) ] -1-espiro-ciclo-hexano com um rendimen to de 50%.
Ponto de fusão : 225 - 226°C
Poder rotatório : = -101,3° (c = 5,77 gl MeOH) UV (MeOH) : ^ max 290, 283, 225 nm IV (película CHC13) : bandas a 3200 (largo), 1650 cm ^ RMN 1H 300 MHz (CDC13)
H t 7,12 ppm d 7,49 ppm s 8,45 ppm t 7,08 ppm
t 7,39 ppm CH34^ t 0,99 ppm —. m 1,62 ppm m 3,30 ppm dd 3,61 ppm RMN 13C 75 MHz (CDC13)
Outros sinais (CI^) a 38,5; 34,3; 25,8; 25,4; 22,8; 21,6 e 21,2 ppm EXEMPLO 6; [3- (N-CICLO-HEXIL-CARBAMOÍL) -1,2,3,4-TETRA-HIDRO-j0-
-CARBOLINA(3S)]-1-ESPIRO-CICLO-HEXANO
Aquece-se a refluxo durante 20 horas uma suspensão sob atmosfera de árgon de 2 g de [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hi-dro-j^-carbolina(3S) ]-1-espiro-ciclo-hexano em 35 ml de ciclo-he-xilamina.
Elimina-se a ciclo-hexilamina mediante destilação e purifica-se depois o resíduo mediante cromatografia.
Obtém-se deste modo o [3- (N-ciclo-hexilcarbamoíl)-l,2,3,4r--tetra-hidro-^-carbolina(3S)]-1-espiro-ciclo-hexano com um rendi^ mento de 63%.
Ponto de fusão : 225 - 230°C
Poder rotatório - -60,8° (c = 5,75 gl ^MeOIí) UV (MeOH) : % max 289, 280, 225 nm IV (KBr) 3290, 1660, 1580 cm"1 RMN 1H 300 MHz (CDC13)
dd 3,33 ppm .d 3,61 ppm RMN 13C 75 MHz (CDC13)
Outros sinais (CI^) a 38,5; 34,1; 33,0; 32,9; 25,8; 25,5; 24,5; 21,7; 21,2 ppm EXEMPLO 7: [3-CARBAMOÍL-l ,2,3,4-TETRA-HIDRO-jJ-CARBOLINA (3S) ] -1-
-ESPIRO-CICLO-HEXANO
Em um tubo selado dissolve-se 1 g de [3-metoxicarbonil--l,2,3,4-tetra-hidro-j)-carbolina]-l-espiro-ciclo-hexano em 12 ml de metanol e adicionam-se depois 3 ml de amoníaco líquido e mantém-se à temperatura ambiente durante 36 horas.
Deixa-se libertar o amoníaco e isola-se o composto formado mediante filtração que cristaliza lentamente. -19- -19-
Obtém-se assim 0,82 g (82%) de [3 tra-hidro-JJ-carbolina] -1-espiro-ciclo-hexano.
Poder rotatório :¢(D = -117,6o (c = 4,02 gl ^ DMSO)
Ponto de fusão base : 278 - 279°C cloridrato : 188 - 189°C UV : y max 295 e 220 nm IV (pastilha KBr) : bandas a 3500, 3250, 1680, 1560 cm ^ RMN 1H (base) (CDC13 + DMSO dg) & (ppm) 10,3 sl(lH); 7,4d (1H); 7,3 d(lH); 7,05 t(lH); 6,95 t(lH); 6,8 sl (1H); 4,6 sl(2H); 3,6 m(lH); 3,15 dd(lH); 2,6 dd(lH) 2,15 dt (1H); 1,9 - 1,3 compactos(9H) EXEMPLO 8: [3-METOXICARBONIL-l ,2,3,4-TETRA-HIDRO-j0-CÃFBOLINAv3S)] --l-ESPIRO-41-[1-METIL-PIPERIDINA]
Dissolvem-se a quente 3,7 g (17 mmoles) de éster metíljl co de L(-)-triptofano, 3,85 g (34 mmoles) de N-metil-4-piperidi-nona redestilada e 0,34 g de ácido tosílico (mono-hidrato) na quan tidade suficiente de tolueno para se dissolver a refluxo, sob atmosfera de azoto em um aparelho de Dean Stark para eliminação da água que se forma durante a reacção.
Leva-se o meio reaccional a refluxo até ao desaparecimento dos compostos iniciais (cerca de 20 horas) e elimina-se de pois o tolueno mediante destilação sob pressão reduzida. Retoma--se o resíduo obtido com clorofórmio e lava-se demoradamente com uma solução aquosa a 10% de hidrogeno-carbonato de sodio para se eliminar ao máximo o excesso de N-metil-4-piperidinona.
Seca-se a solução clorofórmica, purifica-se o composto bruto mediante cromatografia em coluna de sílica (Eluente clorofórmio) metanol com gradiente de concentração).
Obtém-se deste modo 3,4 g (64%) de [3-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-$-carbolina- (3S) ] -l-espiro-41 - [1-metil-pipe -20- -20-
ridina] sob a forma de produto não cristalizado. Poder rotatório :C^D (MeOH) : -19,5° UV(MeOH) : X max a 220, 280, e 296 nm IV (película CHCl^) vC = 0 a 1725 e 1740 cm ^ RMN 1H 300 MHz (CDC13)
3,83 ppm s 3H
1,77 ppm pico largo 1H CH. RMN 13C 75 MHz (CDC13)
N
I CH3 4--45,9 ppm
EXEMPLO 9: [3-CARBOXI-l, 2,3,4-TETRA-HIDRO-jJ-CARBOLINA (3S) ] -1-ES PIRO-4'-[1-METIL-PIPERIDINA]
Adiciona-se 1 g (31,9 mmoles) de [3-metoxicarbonil]-l,2,3,4--tetra-hidro-|J-carbolina(3S) ]-l-espiro -4-'- [1-metil-piperidina] a nma mistura de 20 ml de ãguâ destilada e 2 ml de hidróxido de potássio a 38%.
Adxciona-se a quantidade de dioxano que permita obter a dissolução a quente e mantém-se o meio reaccional durante 10 horas a refluxo sob atmosfera de azoto. Concentra-se em seguida o meio reaccional até 2/3 e adicionam-se 100 mg de resina catióni-ca Amberlit 77. Elimina-se a resina mediante filtração e concentra-se o meio reaccional sob pressão reduzida.
Obtém-se deste modo 0,7 g (67%) de [3-carboxi-l,2,3,4-te tra-hidro-j)-carbolina(3S) ] -l-espiro-4 ' - [1-metil-piperidina] . UV (MeOH) : 2 max a 220, 280 e 290 nm IV (película) : banda larga a cerca de 1700 cm ^ EXEMPLO 10: [3-METOXI-2-METIL-1,2,3,4-TETRA-HIDRO-^- CARBOLINA- (3S)]-l-ESPIRO-4'-[1-METIL-PIPERIDINA]
Dissolvem-se 98 mg (0,31 mmoles) de [3-metoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-|0-carbolina(3S) ] -l-espiro-4' - [1-metil-pipe-ridina] e 39 mg de cianoboro-hidreto de sódio, em uma mistura de 4 ml de formol a 40% e 0,5 ml de ácido acético. Decorrida uma ho ra de agitação à temperatura ambiente despeja-se o meio reaccional em uma solução aquosa a 10% de hidrogeno-carbonato de sódio e extrai-se com clorofórmio. Lavam-se as fases clorofõrmicas com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e secam-se depois sob pressão reduzida.
Obtêm-se deste modo 95 mg (93%) de [3-metoxicarbonil-2--metil-1,2,3,4-tetra-hidro-^-carbolina- (3S) ] -l-espiro-4'-[l-metil-pi peridina] sob a forma de gomas.
Poder rotatório : c(^ (MeOH) : -8° cm UV (MeOH) : 2 max a 225, 280, 285 nm IV (película CHC13) vC =oa 1720 e 1735 RMN 1H 300 MHz (CDC13) -1 -22
COOCH- <
CH„
3,78 ppm s 3H 3,95 ppm dd 1H
2,40 e 2,33 ppm s 3H, s 3H 13, RMN C 75 MHz (CDCl.^) 173,6 ppm
I CK3 * 57,6 ppm 45,6 ppm EXEMPLO 11: [3-CARBOXI-1,2,3,4-TETRA-HIDRO-j)-CARBOLINA(3 S) ] -1 -
-ESPIRO-4'-PIPERIDINA
Aquece-se a refluxo durante 48 horas sob atmosfera de ãrgon, uma mistura de 2,5 g de triptofano e 1,8 g de cloridrato de 4-piperidinona em solução em uma mistura de 70 ml de dioxano, 40 ml de água e 5 ml de ácido sulfúrico a 97%.
Arrefece-se o meio reaccional e isola-se mediante filtra ção o produto formado que precipita lentamente.
Obtêm-se deste modo 2,3 g (62%) de cloridrato de [3-car boxi-1,2,3,4-tetra-hidro-|^-carbolina (3S) ] -l-espiro-4' -piperidina. UV (MeOH) : /i max 295 e 222 nm RMN 1H (CDC13 + CD3OD) & (ppm) 7,6 d(1H); 7,4 d(lH); 7,15 t(lH); 7,05 t(lH); 4,2 t(lH); 3,9 mui tipleto(2-3H); 3,5 multipleto(4H); 2,9 multipleto(3-4H) -23 RMN 13C (CD3OD) & (ppm) 171,6; 137,5; 130,0; 128,3; 123,5; 120,7; 119,2; 112,4; 105,7; 58,3; 54,5; 43,1; 42,0; 27,2; 25,9
EXEMPLO 12: [3-METOXICARBONIL-l, 2,3,4-TETRA-HIDRO-j)-CARBOLINA-(3S)]-l-ESPIRO-4'-PIPERIDINA
Aquece-se a refluxo durante 29 horas em um aparelho de Dean Stark uma suspensão de 2,18 g de triptofanato de metilo e I, 55 g de cloridrato de hidrato de 4-piperidinona em 160 ml de benzeno.
Elimina-se o benzeno mediante destilação, dissolve-se o resíduo em metanol suficiente e faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso até ã saturação.
Isola-se o produto que cristaliza lentamente mediante filtração.
Obtêm-se deste modo 2,15 g (58%) de dicloridrato de [3--metoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-^-carbolina(3S)]-l-espiro-4'--piperidina.
Ponto de fusão : 182 - 185°C
Poder rotatório : ^ = -46,8° (c = 2,71 gl"1 CHC13 - CH3OH 3-1) UV (MeOH) : /1 max 295 e 220 nm RMN (DMSO dg) & (ppm) composto sob a forma de dicloridrato II, 5 s(lH); 9,8 s(lH); 9,4 s (1H); 7,5 d, J = 7Hz(lH);
7,45 d, J = 7Hz (1H); 7,15 t, J = 7Hz (1H); 7,05 t J = 7Hz (1H); 4,65 m (1H); 3,9 s (3H); 3,4 m (2H); 3,2 - 2,4 compostos 8H RMN ·*·30 (DMSO dg) b (ppm) compostos sob a forma de dicloridrato. -2
EXEMPLO 13; [5-ACETOXI-l,2,3,4,5,6-HEXA-HIDROAZEPINA[4,5-b]-IN- DOL]-4-ESPIRO-1'-(3'-CICLOHEXENO)
Adiciona-se 1,96 g (10,37 mmoles) de 4-bromo-4-formil--ciclo-hexeno a uma solução de 0,833 g (5,2 mmoles) de triptami-na em 50 ml de ácido acético e aquece-se depois o meio reaccional a 70°C sob atmosfera de azoto durante 15 horas.
Após eliminação do ácido acético mediante destilação sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 100 ml de cloreto de metileno. Lava-se a solução orgânica com 100 ml de uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magné sio e seca-se depois para se obter 2,52 g de produto bruto.
Purifica-se mediante cromatografia em coluna de sílica (eluente clorofórmio) para se obter 1,12 g (70%) de [5-acetoxi--1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino [4,5-b] indol] -4-espiro-l '-^'-ciclo--hexeno) sob a forma de uma mistura de dois diastereoisómeros cuja proporção a 60/40 foi determinada por RMN. UV (MeOH) : % max a 220, 280, 290 nm IV (KBr) vC = 0 : 1725 cm"1 vC - 0 - C : 1245, 1235 cm"1 RMN 1H 300 MHz (CD30D) £ (ppm) -2
RMN 7,55 1H d J = 8Hz C(10)H 7,35 1H d J = 8Hz C (7) H 7,18 1H t J = 8Hz C (8) Π 7,1 1H t J = 8Hz C (9) H 5,85 e 5,71 1H s (3:2 ) C(5)H - - H 5,83 - 5,73 1H m C(3 ') H OU C (4 ') H 5,66 - 5,5 1H m C (4 1 ) H ou C(3 1 ) H 3,33 - 3,14 2H m C (2) - HH' 3,14 - 2,96 2H m c(i) - HH' 2,33 - 1,63 6H m 2,1 e 2,0 3H s (3 : 2) OCOCH3 13c 75 MHz (cd3od) 6 (ppra) 171,3 (OÇOCH3) ; 135,0 (C 6a) ; 131,2 (C 5a) ; 127,6 (C 10a) ; 126,5 e 126,0 (C 3') ; 123,3 (C 4') ; 122,1 e 121,7 (C 8) ; 119,4 e 119,2 (C 9) ; 118,3 e 118,0 (C 10) ; 113,3 (C 10b) ; 111,3 (C 7) ; 75,1 e 71,9 (C 5) ; 55,0 (C 4) ; 41,9 e 41,8 (C 2) ; 36,0 e 33,6 (C 2') ; 31,7 e 31,4 ; 26,1 ; 22,7 ; 20,7 (OCOCH3) EXEMPLO 14: [5-METOXI-l,2,3,4,5,6-HEXA-HIDROAZEPINO[4,5-b] INDOL^ -4-ESPIRO-l'-(3'-CICLO-HEXENO)
Um simples aquecimento em metanol a refluxo durante 1 hora permite a transformação do [5-acetoxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hi-droazepino[4,5-b]indol]-4-espiro-l'-(3'ciclo-hexeno) no derivado 5-metoxilado. -26- UV (MeOH : yí max a 220, 280, 290 nra IV (película) 3380, 3010, 2920, 1460, 1450, 1090 e 900 cm' RMN 1H 300 MHz (CD3OD) <$ (ppm)
8,20 e 8,15 1H sl (3 : 2) N (6) H 7,52 1H d J = 8Hz C(10)-H 7,34 1H d J = 8Hz C(7)-H 7,22 - 7,06 2H m C(8)-H + C(9)-H 5,76 - 5,47 2H m C(3 1 ) H + C (4')-H 4,18 e 4,00 1H s (3 : 2) C(5)-H 3,34 e 3,27 3H s (3 : 2) oçh3 3,22 - 2,82 4H m C(1)-HH' + C(2)-HH' 2,75 - 2,48 1H m N (3) H 2,34 - 1,54 6H m EXEMPLO 15: [9-METOXI-5-ACETOXI-1,2,3,4,5,6-HEXA-HIDROAZEPINO--[4,5-b]INDOL]-4-ESPIRO-l'-(3'-CICLO-HEXENO)
Partindo da 5-metoxi-triptamina e procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 6 obtém-se o (9-metoxi-5-ace-toxi-1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol]-4-espiro-l'-(3'--ciclo-hexeno) sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros. UV (MeOH) : ^ max a 220, 280, 290 nm IV (película) vC = 0 : 1710 cm-1 vC - 0 - C : 1235, 1215 cm-1 RMN XH 300 MHz (CDC13) & (ppm)
8,46 1H Sl N (6) H 7,16 1H d C(7)-H 6,94 1H s C(10)-H 6,84 1H d C(8)-H 5,72 1H s C(5)-H 5,82 - 5,66 1H m C(3' )-H ou C(4 ') H 5,60 - 5,49 1H m C(41)-H ou C(3')-H 3,85 3H s 0CH3 3,29 - 3,16 2H m C(2)HH' 3,02 - 2,87 2H m C(1)HH' 2,67 - 2,52 1H m N(3)-H 2,33 - 1,64 6H m 2,07 3H s CH3S ο EXEMPLO 16: [5-ACETOXI-3-METIL-1,2,3,4,5,6-HEXA-HIDROAZEPINO-[4,5-b]INDOL]-4-ESPIRO-1'-(3'-CICLO-HEXENO)
Aquece-se uma solução de 0,2 g (1,15 mmoles) de N-me-til-triptamina e 0,240 mg (1,27 mmoles) de 4-bromo-formil-ciclo--hexeno em 20 ml de ácido acético, durante 4 dias a 70°C sob atmosfera de azoto. Após eliminação do ácido acético mediante des^ tilação sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno e lava-se com uma solução aquosa a 10% de car bonato de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magné- sio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o produto bruto obtido mediante cromatografia sobre sílica (Eluente cloreto de metileno/metanol a 97%/3%).
Obtém-se deste modo o [5-acetoxi-3-metil-l,2,3,4,5,6-hexa_ -hidroazepino[4,5-b]indol-4-espiro-l'-(3'-ciclo-hexeno) com um rendimento de 42% sob a forma de uma mistura de diastereoisónenos. UV (MeOH) : max a 223, 285, 292 nm IV (película) 3380, 3000, 2900, 1710, 1450, 1360, 1330, 1230, 1010, 950, 710 cm"1 EMN 1H 300 MHz (CDCl3) £ (ppm) 1 10 /
3' 4' 8,38 e 8,35 1H sl 7,53 1H d J = 7,27 1H d J = 7,19 1H t J = 7,10 1H t J = 5,97 e 5,95 1H s (2 : 3) 5,79 - 5,66 1H m 5,64 - 5,47 1H m 3,68 - 3,54 1H m 3,46 - 3,07 3H m 2,90 - 2,72 1H m 2,86 e 2,82 3H s (3 : 2) 2,45 mm 1,80 5H m 2,08 e 2,06 3H s (3 : 2) N (6)-H 8Hz C(10)-H 8Hz C(7)-H 8Hz C (8) -H 8Hz C(9)-H C(5)-H C (3 1) -H ou 0(4')-H C(4')-H ou C(31)-H C(2)-H C(2)-H' + C(1)-HH' N - ÇH3
OCCHL „—3
O -29
EXEMPLO 17; 9-METOXI-5-ACETOXI-4,4-DIMETIL-l,2,3,4,5,6-HEXA-HI-DROAZEPINO[4,5-b]INDOL
Aquece-se uma solução de 5,34 g de 5-metoxi-triptamina e 4,53 g de 2-biono-2-formilpropano em 150 ml de ácido acético a 60°C sob atmosfera de azoto durante 2 horas. Elimina-se o ácido acético mediante destilação sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com cloreto de metileno e lava-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. Seca-se a fase orgânica sobre sulfa to de magnésio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida.
Obtém-se deste modo o 9-metoxi-5-acetoxi-4,4-dimetil--l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol com um rendimento de 66%. UV (MeOH : X max a 215, 285, 300 nm IV(película) 3380, 2960, 2940, 2840, 1730 (vC = 0), 1480, 1450, 1370, 1250 (vC - 0 - C), 1020, 960 cm"1 RMN 1H 300 MHz (CDC13) 6 (ppm)
ch3
RMN 8,55 1H sl N(6)-H 7,16 1H d C(7)-H 6,94 1H d C (10)-H 6,82 1H dd C(8)-H 3,85 3H s —3 - ° 3,27 - 3,17 2H m C(1)-HH1 2,96 - 2,85 2H m C (2)-HH' 2,18 1H sl N(3)-H 2,08 3H s CH, - C - 0 ~3 II 0 1,20 e 1,24 2X3H 2Xs - CH3, - CH3 13C 75 MHz (CDC13) & (ppm) 171,1(C = 0) , 154, 0(9), 132,6 (5a), 130 113,6 (10b), 112,5 (8), 111 ,9 (7), 100,2 (CH->0) ,53,9 (4), 42,6 (2), 28,8 (CH3), 21,0 (CH0 - C)
-3 II
O
EXEMPLO 18; 5-HIDROXI-4,4-DIMETIL-1,2,3,4,5,6-HEXA-HIDROAZEPINO -[4,5-b]INDOL ESTÃDIO 1: 5-acetoxi-4,4-dimetil-3-trifluoroacetil--1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol Aquece-se uma solução de 3,2 g de triptamina e 3 g de 2-bromo-2-formil-propano em 150 ml de ácido acético a 60°C sob atmosfera de azoto durante 15 horas. Elimina-se o ácido acético mediante destilação sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com cloreto de metileno e lava-se com uma solução aquosa a 10% de car bonato de sódio. Seca-se a solução orgânica e retoma-se o resíduo com 10 ml de piridina e 5 ml de anidrido trifluoroacético. Despie ja-se o meio reaccional em água, extrai-se com cloreto de metile
no e leva-se depois até à secura.
Recristaliza-se o produto bruto em acetona.
Obtim-se deste modo o 5-acetoxi-4,4-dimetil-3-trifluoro acetil-l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol com um rendimen to de 34%. ESTâúIO 2: 5-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4,5,6-hexa-hi-droazepino[4,5-bj indol
Agitam-se 2 g de 5-acetoxi-4,4-dimetil-3-trifluoroace-til-l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]indol e 0,7 g de carbona to de potássio em 50 ml de metanol, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto durante 4 horas. Após filtração extrai-se o produto com cloreto de metileno e isola-se mediante secagem. O cloridrato de 5-hidroxi-4,4,-dimetil-1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepi^ no[4,5-b]indol obtém-se mediante dissolução da base em acetona e adição de uma solução etérea de ácido clorídrico.
Rendimento : 95%
Análise da base: UV (MeOH) : ^ max a 220,283, 290 nm IV (película) 3380, 2960, 2900, 1450 cm"1 RMN 1H 300 MHz (CDCl-j) & (ppm)
8,56 1H Sl N(6)-H 7,45 1H d C(10)-H o CN r- 1H d C(7)-H 7,15 e 7,05 2H t, t C(9)-H e C(8)-H 4,10 1H s C(5)-H 3,10 - 2,70 6H m C(1)-HH1, C(2)- 1,09 3H s CH3 1,01 3H s ch3 EXEMPLO 19 : COMPRIMIDOS DOSEADOS COM 50 mg DE -1,2,3 ,4-TETA- HIDRO-i A-carbolina(3 s)]- ΧΑΝΟ Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos.
[3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro- -^-carbolina (3s)]-1-espiro-ciclo-hexano ------------------- 50 g
Amido de trigo-------------------------------- 15 g
Amido de milho--------------------------------------------15 g
Lactose---------------------------------------------------50 g
Estearato- de magnésio------------------------------------- 1 g Sílica---------------------------------------------------- 1 g
Hidroxipropil-celulose ------------------------------------ 2 g
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO A: PESQUISA DA ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA O potencial anti-inflamatório dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foi pesquisado de acordo com tom modelo de inflamação aguda provocada por injecção subcutânea de carragenina ao nível da pata posterior do rato acordo com uma técnica inspirada em WINTER e Colab., de "Proc. Soc -33
Exp. Biol. Med.", 111, 554 (1962) e WINEGAR e Colab., "J. Pharma col. Exp. Ther.", 166, 96 (1969).
Os ratos machos, Sprague Dawley de 200 e 300 g são dijs tribuídos ao acaso em lotes de 10 e recebem as substâncias a te^ tar mediante administração intra-peritoneal 30 a 60 minutos antes da injecção local ao nível da pata traseira esquerda de 0,1 ml de uma suspensão a 0,5% de carragenina em soro fisiológico estéril. A pata traseira direita que serve de testemunha, recebe uma injecção de soro fisiológico.
Três horas depois da injecção da Carragenina, os animais são anestesiados de modo profundo com Narcorem R e mede-se o volume das duas patas traseiras mediante Pletismografia.
Os resultados são expressos em percentagem de variação de volume V%. _ volume da pata esquerda - volume da pata direita volume da pata direita a actividade anti-inflamatória AAI% é definida por:
Compostos
Dose AAI% [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro ' 50 mg/Kg 14 % -j^-carbolina (3S) ] -1-espiro-ciclo-hexano [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro 25 mg/Kg 14 % -jj-carbolina (3S) ] -l-espiro-4'-[l-metil -piperidina]
EXEMPLO B: PESQUISA DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA O potencial analgésico destes compostos foi pesquisado de acordo com o teste dito "Acetic Acid Writhing" que se baseia -3 na contagem das cãibras abdominais induzidas no murganho mediante injecção intra-peritoneal. de ácido acético [GAIRIN e Colab. "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 245, 955 (1988)].
Os murganhos distribuídos ao acaso em lotes de 10 recebem os com postos a ensaiar por via intra-peritoneal'. 30 minutos antes da administração intra-peritoneal de 0,3 ml de ácido acético a 1%.
Conta-se o número de cãibras entre o 5Q e o 20Q minuto depois da injecção de ácido acético.
Compostos Número de cãibras por minuto (entre o 5Q e o 20Q minuto) testemunha 23 + 14 [3-metoxicarbonil-l,2,3,4- 1 ± 1 -tetra-hidro-^-carbolina- -(3S)]-1-espiro-ciclo-hexa no 50 mg/Kg
Os compostos da literatura mais próximos estruturalmen te dos compostos testados não fazem prova de uma tal actividade analgésica.
EXEMPLO C: PESQUISA DA ACTIVIDADE ANSIOLÍTICA O potencial ansiolítico destes compostos foi pesquisa do de acordo com o ensaio "elevated plus maze".
Este ensaio permite estudar o comportamento do rato, tratado ou não, em uma situação de escolha entre um espaço fecha do tranquilizador ("braço fechado") e um espaço aberto gerador de ansiedade ("braço aberto"). -35-¾ 0 ensaio consiste em contar o número de entradas em ca da braço do labirinto durante 5 minutos e medir o tempo passado no "braço aberto".
Os ratos são distribuídos ao acaso em lotes de 8 e recebem os compostos a testar mediante administração intra-perito neal 60 minutos antes do início do ensaio.
Compostos DOSE nb total de entradas % de entradas no braço aberto % do tempo passado no braço aber to testemunha 14 + 2 28 % ± 5 % ' 22 % ± 5 % [3-metoxicarbonil -1,2,3,4-tetra-hidro —p -carbolina (3S)]-1--espiro-ciclo-hexano 50 mg/Kg IP 18 ± 2 42 % ± 4 % 40 % ± 6 % [3-metoxicarbonil -1,2,3,4-tetra-hidro ~P-carbolina-(3S)] -1--espiro-4'- [1-metil--piperidina 100 mg/Kç IP 18 + 1 44 % ± 3 % 41 % ± 4 %
Claims (22)
- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de indol substituído de fórmula geral w Λ ‘•ina qual - A representa uma ligação 6 ou um grupo de fórmula geral -CH- ; i or7 R^ representa um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo ou um grupo hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramifica da, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbo no de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou dois átomos de halogé neo ou grupos oxo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; Rg representa um grupo carboxi, alcoxicarboni-lo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um grupo fenilo por sua vez eventualmente substituído, vim grupo feniloxicarbonilo eventualmente substituído, carbamoílo eventualmente substituído no átomo de azoto por um ou mais grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de car bono de cadeia linear ou ramificada ou cicloal-quilo com 4 a 7 átomos de carbono e, no caso em que A representa um grupo de fórmula geral -CH-, R~ pode representar igúalmente um átomo I or7 de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um gru-po alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos oxo, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, fenilo eventualmente substituído; R^ e Rg considerados em conjunto formam um sistema cíclico mono- ou biciclíco saturado ou não, compreendendo 5 a 12 vértices podendo comportar no esqueleto cíclico 0 a 3 heteroátomos escolhi dos entre oxigénio, azoto e enxofre podendo eventualmente ser substituídos por um ou mais grupos oxo, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ramificado ou não, fenilo eventualmente substituído, fenilcarbonilo eventualmente substituído, fenilalquilo com 7 a 9 átomos de carbono eventualmente substituído, fluoreno eventualmente substituído com, no caso em que R^ e Rg formam um sistema bicíclico, a possibilidade de um dos ciclos ser um núcleo aromático eventualmente substituído e, no caso em que A representa um grupo de fórmula geral -CH-, or7 e Rg podem igualmente representar, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidro- -39- / % génio ou um grupo fenilo eventualmente substituído, alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ramificado ou não eventualmente substi tuído por 1 ou vários grupos oxo, fenilo eventualmente substituído, com a condição de que, quando A representa uma ligação (5 com 1^=1^2=Rg=H e R2=COOH então R4 e R5 não podem representar em conjunto um radical ciclopenti-lo ou um ciclohexilo e quando A representa um grupo de fórmula geral -CH- na qual R^ represen 0R? ta um átomo de hidrogénio ou um grupo 0 IJ CHgC—, então R4 e R5 não devem representar, cada um, um átomo de hidrogénio; - Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou mais grupos oxo, fenilo eventualmente substituído; - Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou mais grupos oxo, átomos de halogéneo, radicais alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, -40-cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, feni lo eventualmente substituído (o termo substituído associado às expressões fenilo, fenilalguilo, fenilcarbonilo significa que os núcleos aromáticos podem ser substituídos por um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, trifluorometilo ou halogéneo) . assim como dos seus isõmeros, diastereoisõmeros, enantiómeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceita vel sob o ponto de vista farmacêutico ou, no caso em que o símbolo R2 representa um grupo carboxi, dos seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: - quer se fazer reagir uma triptamina substituída de fórmula geral(IV) na qual Rj_, R3 e Rg têm os significados definidos antes com um aldeído de fórmula geral(V) na qual Rg e R^ têm os significados definidos antes, mediante aquecimento em um ácido orgânico de fórmula geral Rfi — COH 8 )j (VI) 0 na qual Rg representa um grupo metilo, etilo ou trifluo-rometilo, para se obter o l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5--bJindol de fórmula geralna qual R^, Rg, R^, Rg, Rg e Rg têm os significados defi nidos antes, -4que se pode, quer aquecer na presença de um álcool de fórmula geral RgOH, na qual Rg representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ou um grupo aralquilo, para se obter o l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepino[4,5-b]in dol de fórmula geral(VIII) na qual R^, Rg, R4, Rjj, Rg e Rg têm os significados defi nidos antes, quer aquecer em metanol na presença de 10 equivalentes de carbona to de potássio para se obter o 1,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepi-no[4,5-b]indol de fórmula geral(IX) -43-na qual r , R^, R^, Rg e Rg têm os significados definidos antes, - quer em se fazer reagir um triptofano substituído de fórmula geralna qual e Rg têm os significados definidos antes; e R10 representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ou um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído, com uma cetona de fórmula geral 0 ií R5 — c — R4 (XI) na qual r4 e Rg têm os significados definidos antes, sob atmosfera de azoto quer em tolueno ou em benzeno a refluxo na presença de ácido tosílico, sendo a água formada quando da conden sação eliminada com um aparelho extractor de água como por exemplo um Dean Stark, quer, em certos casos, a refluxo do metanol ou -carbolina de da cetona, para se obter, após purificação, a fórmula geralCCORiq (XII) na qual Rlf R4f R5' R6 e R10 os s^-9n^-^;*-ca<^os definidos antes, que se pode: - quer fazer reagir em condições de aminação redutora com um aldeído de fórmula geral (XIII) R,, - CH 11 IJ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi ou arilo substituídos ou não, para se obter a D-carbolina de fórmula geral CCORiona qual Rr R1Q/ R1V R4, R5 e Rg têm os significados definidos antes, - quer fazer reagir com um cloreto de ácido, ou com o anidrido correspondente, de fórmula geral R,,CC1 (XV) 1 na qual tem o significado definido antes, para se obter a P-carbolina de fórmula geralna qual R1 R10, r1]L, Rg, R5 e R, têm os significados -4definidos antes, - quer fazer reagir, no caso em que o símbolo representa um grupo metilo, com uma solução aquosa de hidróxido de bário para se obter os ácidos de fórmula geralCOOH na qual R^, R4, Rj e Rg têm os significados definidos antes, - quer fazer reagir, no caso em que o símbolo R^q representa um grupo metilo, com uma amina de fórmula geral NH y^l2(XVIII) na qual R^2 e Ri3' rePresentam, cada um, independentemen te um do outro, um átomo de hidrogénio ou grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ou cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, para se obter as amidas de fórmula geral -47-na qual Rl' R4' R5' R6' R12 e R13 têm os significados de finidos antes.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geralna qual R1# R2, Rg, R^, R5 e Rg têm os significados defi nidos antes, assim como dos seus isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros e dos seus sais de adição com vim ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou, no caso em que o sím bolo 1*2 representa um grupo carboxílico, dos seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral R2na qual R^, R2, Rg' R^, Rg/ Rg e R^ têm os significados definidos antes, assim como dos seus isõmeros, diastereoisómeros, enantiõmeros e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico, ou no caso em que o sím bolo R2 representa um grupo carboxílico, dos seus sais de adiçãocom uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vi£ ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação do [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro- jâ--carbolina(3S)]-l-espiro-3'-[2-oxo-2,3-di-hidroindol], assim como dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico,caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5,- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação do [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro--carbolina(3S)]-1-espiro-ciclo-hexano, assim como dos seus isõme ros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
- 6.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação do [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro- ^--carbolina(3S)]-l-espiro-ciclopentano, assim como dos seus isó-meros e dos seus sais de adição comum ácido aceitável sob o pon to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos,CCOCH3
- 7.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da [3-metoxi-carbonil-l,2,3,4-tetra~hidro- p --carbolina (3S) ]-l-espiro-4'-piperidina, assim como dos seus isó-meros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o pon to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos;C02Cn3
- 8.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da [3-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro--carbolina(3S)-í-espiro-4'-[l'-metil-piperidina], assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
- 9.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação do [3-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidro- j?> -carboli-na(3S)3-l-espiro-4'-ciclohexano, assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o pon-to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
- 10.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da [3-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidro- -carbo lina (3S)]-l-espiro-4'-piperidina, assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos^
- 11.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da [3-carboxi-l,2,3,4-tetra-hidro- j^-car-bolina(3S)]-l-espiro-4'-[1-metil-piperidina], assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.COCH CH3
- 12.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da [3-metoxicarbonil-2-metil-l,2,3,4-tetra--hidro- -carbolina(3S)]-l-espiro-4 *-[1'-metil-piperidina], as sim como dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
- 13.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação da [3-carbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro- -car bolina (3S) ] -1-espiro-ciclo-hexano, assim como dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem composi tos iniciais correspondentemente substituídos5CNK2 II 0
- 14.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação do [3-(N-propil-carbamoí 1 )-1,2,3,4-tetra--hidro- p -carbolina(3S) ]-1-espiro-ciclo-hexano, assim como dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos,
- 15.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação do [3-(N-ciclo-hexil-carbamoíl)-1,2,3,4-te-tra-hidro- 3 -carbolina(3S)]-1-espiro-ciclo-hexano, assim comodos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos^ 0
- 16.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, para a preparação da [5-acetoxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepi-no[4,5-b]indol]-4-espiro-l'-(3'ciclo-hexeno), assim como dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos^0 c=o
- 17.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e3, para a preparação do [5-metoxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidroazepi-no[4,5-b]indol]-4-espiro-l'-(3’-ciclo-hexeno), assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí áosj
- 18.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, para a preparação do [5-acetoxi-9-metoxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hi-droazepino[4/5-b]indol]-4-espiro-l,-(3,-ciclo--hexeno), assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido acei tável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
- 19.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, para a preparação do [5-acetoxi-3-metil-l,2,3,4,5,6-hexa-hi-droazepino [4,5-b]indol]-4-espiro-l'-(3-ciclo-hexeno), assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos^,
- 20.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, para a preparação do 5^etax±-9-metoxi-4., 4-dimet'il-l.,.2,3,4,5,5-hexa--hidroazepino[4,5-b]indol, assim como dos seus isómeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos;-58-%
- 21.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, para a preparação do 5-hidroxi-4,4-dimetil-l,2,3,4,5,6-hexa--hidroazepino [4,5-b]indol, assim como dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com.um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos^
- 22.- Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantida de efectiva de um derivado de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente acti-vo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apresentando-se sob uma forma conveniente particularmente para o tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central, da memória, da dor, da in flamação, dos acidentes vasculares cerebrais e das convulsões. 9 Agente Oficial da Propriedade Industrial
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19911126 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19980827 |