JPH04243879A - 新規１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール類 - Google Patents
新規１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール類Info
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- JPH04243879A JPH04243879A JP3154759A JP15475991A JPH04243879A JP H04243879 A JPH04243879 A JP H04243879A JP 3154759 A JP3154759 A JP 3154759A JP 15475991 A JP15475991 A JP 15475991A JP H04243879 A JPH04243879 A JP H04243879A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
類および１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン類、これら化合物の製造法、ならびにこれら化合物を
含有する医薬品組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】先行技術に記述されている１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕イン
ドールは、本出願人が特許請求する化合物とは全く異な
っている。即ち、先行化合物のうち６−位に１個か２個
の置換基をもつと同時に５−位にヒドロキシル、アルコ
キシまたはアセトキシを有するものは皆無である。 【０００３】少数の５−ヒドロキシ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５，ｂ〕インドー
ルが鎮咳性を有するとして文献（フランス特許第１，５
２４，８３０号明細書）に記載されている。 【０００４】更に一般的には、１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール類が
、神経弛緩薬、抗うつ剤、鎮静剤、およびトランキライ
ザーとして、また脳血管障害の治療の手段として非常に
しばしば記述されている（欧州特許第２０３，９０２号
、欧州特許第２８，３８１号、欧州特許第６４，３１７
号、およびフランス特許第１，５２４，４９５号明細書
）。 【０００５】１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリンに関しては、多数の化合物が製造されて来たが、
３位にカルボキシル基をそして１−位にスピラン系を含
む生成物は僅か２種類しか文献に記載されてなく、しか
も薬理性は何ら主張されていない（Ｍｏｎａｔｓｃｈ．
Ｃｈｅｍ．（１９８５）１１６，８５１〜５頁）。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】中枢神経系に関して、
更に詳しく言えば不安解除薬、抗うつ剤、および抗精神
病薬としての良好な性質もさることながら、またある場
合には脳血管障害や記憶障害の治療における勝れた活性
もさることながら、本発明化合物のあるものは先行技術
における構造上最も近縁関係にある化合物がもっていな
い有利な鎮痛、消炎、抗けいれんおよび筋肉弛緩性を有
する。 【０００７】 【課題を解決するための手段】更に詳しく言えば、本発
明は式（Ｉ）： 【化３８】 を有する置換インドール類、 【０００８】その異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体
、製薬上容認しうる酸との付加塩、あるいはＲ２ がカ
ルボキシルである場合には、製薬上容認しうる塩基との
付加塩に関するものであり、そしてＡがσ結合を表わす
ときは本発明化合物は式（ＩＩ）： 【化３９】 を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン類となり、またＡが式： を有する基を表わすときには、本発明化合物は式（ＩＩ
Ｉ）： 【化４０】 を有する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピ
ノ〔４，５−ｂ〕インドール類となる。式中、Ｒ１ は
水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１から４炭素原子を有
する直鎖または分枝アルコキシ、１から６炭素原子を有
する直鎖または分枝アルキル（３個までのハロゲン、オ
キソ、ヒドロキシルまたは１から４炭素原子を有するア
ルコキシで任意に置換される）を表わし、【０００９】
Ｒ２ はカルボキシル、１から６炭素原子を有する直鎖
または分枝アルコキシカルボニル（任意に置換されたフ
ェニルで任意に置換される）、フェニルカルボニル、置
換フェニルオキシカルボニル、カルバモイル、窒素が２
個までの１から６炭素原子を有する直鎖または分枝アル
キルまたは４から７炭素原子を有するシクロアルキルで
置換されたカルバモイルを表わすが、Ａが式、 を有する基である場合には、Ｒ２ は水素となることも
でき、Ｒ３ は水素、１から６炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル（３個までのハロゲン、オキソ、１か
ら４炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシまたは
任意に置換されたフェニルで任意に置換される）を表わ
し、【００１０】Ｒ４ およびＲ５ は一緒に結合して
飽和または不飽和５員から１２員単環または二環式環系
を形成し、そしてこの環系はその環骨格中に酸素、窒素
および硫黄から選ばれる０から３個のヘテロ原子を含む
ことができ、またこの環系は３個までのオキソ、１から
６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、任意に置
換されたフェニル、フェニルカルボニル、置換フェニル
カルボニル、７から９炭素原子を有する任意に置換され
たフェニルアルキル、任意に置換されたフルオレンで任
意に置換されることであり、そしてＲ４ とＲ５ が二
環式系を形成する場合には環の一つは任意に置換された
芳香環である可能性もあり、またＡが式 を有する基である場合には、Ｒ４ およびＲ５ は、そ
れぞれ互に独立して、水素、任意に置換されたフェニル
、１から６炭素原子を有しそして２個までのオキソまた
は任意に置換されたフェニルで任意に置換された直鎖ま
たは分枝アルキルを表わすこともできるが、ただしＡが
σ結合、Ｒ１ ＝Ｒ３ ＝Ｒ６ ＝Ｈ，そしてＲ２ ＝
ＣＯＯＨである場合には、Ｒ４ とＲ５ は一緒に結合
してシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成するこ
とはできず、またＡが式 である場合には、Ｒ４ とＲ５ はＨ以外のものでなけ
ればならず、 【００１１】Ｒ６ は水素または１から６炭素原子を有
しそして２個までのオキソまたは任意に置換されたフェ
ニルで任意に置換された直鎖または分枝アルキルを表わ
し、 【００１２】Ｒ７ は水素または１から６炭素原子を有
しそして３個までのオキソ、ハロゲン、１から４炭素原
子を有するアルコキシ、３から６炭素原子を有するシク
ロアルキルまたは任意に置換されたフェニルで任意に置
換された直鎖または分枝アルキルを表わす。 【００１３】フェニル、フェニルアルキル、フェニルオ
キシカルボニルおよびフェニルカルボニルの表現に関す
る上記定義中の置換されたという用語は、その芳香環が
３個までの１から６炭素原子を有する直鎖または分枝ア
ルキル、１から４炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロ
キシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンで
置換されうることを意味する。 【００１４】本発明はまた一般式（Ｉ）を有する化合物
を得る方法も包含するものであり、そしてこれら化合物
を得る方法は基Ａの性質に依存する。 【００１５】一般式（ＩＶ）： 【化４１】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ およびＲ６ は一般式（Ｉ）の
化合物の場合と同じ意味をもつ）を有する置換トリプタ
ミンを一般式（Ｖ）： 【化４２】 （式中、Ｒ５ およびＲ４ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもつ）を有するアルデヒドと、これら
を一般式（ＶＩ）： 【化４３】 （式中、Ｒ８ はメチル、エチル、またはトリフルオロ
メチルである）を有する有機酸中で加熱することにより
反応させて一般式（ＶＩＩ）： 【化４４】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ８
は酸（ＶＩ）の場合と同じ意味をもつ）を有する１，２
，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ
〕インドールを得、この化合物を一般式Ｒ９ ＯＨ（式
中、Ｒ９ は１から６炭素原子を有する分枝またはその
他の低級アルキル基またはアラルキル基である）を有す
るアルコールと加熱して一般式（ＶＩＩＩ）： 【化４５】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ９
は上記と同じ意味をもつ）を有する１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
を得るか、またはメタノール中で１０当量の炭酸カリウ
ムの存在下に加熱して一般式（ＩＸ）： 【化４６】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもつ）を有
する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔
４，５−ｂ〕インドールを得るようにし、 【００１６】あるいはまた、一般式（Ｘ）：【化４７】 （式中、Ｒ１ およびＲ６ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもち、Ｒ１０は１から６炭素原子を有
する分枝またはその他の低級アルキルまたは任意に置換
されたアリールまたはアラルキル基である）を有する置
換トリプトファンを、一般式（ＸＩ）： 【化４８】 （式中、Ｒ４ およびＲ５ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもつ） 【００１７】を有するケトンと、窒素雰囲気下、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下にトルエンまたはベンゼン中
で還流下に反応させるか（縮合中に生ずる水を、例えば
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置のような水分離装置で除去す
る）、あるいは場合によっては、メタノールかケトンそ
のものの中で還流下に反応させ、精製後に一般式（ＸＩ
Ｉ）： 【化４９】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ１０
は一般式（Ｉ）および（Ｘ）の化合物の場合と同じ意味
をもつ）を有するβ−カルボリンを得、この化合物を一
般式（ＸＩＩＩ）： 【化５０】 （式中、Ｒ１１は水素原子または１から６炭素原子を有
し１個以上のハロゲン原子、アルコキシ基またはアリー
ル基（置換または非置換）で任意に置換された分枝また
はその他の低級アルキル基である） 【００１８】を有するアルデヒドと還元的アミノ化条件
下で反応させることにより一般式（ＸＩＶ）：【化５１
】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４ 、Ｒ５ およ
びＲ６ は一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合
物の場合と同じ意味をもつ）を有するβ−カルボリンを
得るか、または一般式（ＸＶ）： 【化５２】 （式中、Ｒ１１は一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の場合と
同じ意味をもつ） 【００１９】を有する酸塩化物、または対応する酸無水
物と反応させることにより一般式（ＸＶＩ）：【化５３
】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ６ 、Ｒ５ およ
びＲ４ は一般式（ＸＩＶ）の化合物の場合と同じ意味
をもつ）を有するβ−カルボリンを得るか、 【００２０】または、Ｒ１０＝ＣＨ３ の場合には、水
酸化バリウム水溶液と反応させることにより一般式（Ｘ
ＶＩＩ）： 【化５４】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６ は一般式
（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもつ）を有する酸を
得るか、【００２１】または、Ｒ１０＝ＣＨ３ の場合
には、一般式（ＸＶＩＩＩ）： 【化５５】 （式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々が互に独立して、
水素原子または１から６炭素原子を有する分枝またはそ
の他の低級アルキル基または４から７炭素原子を有する
シクロアルキル基を表わす） 【００２２】を有するアミンと反応させることにより一
般式（ＸＩＸ）： 【化５６】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６ は一般式
（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ１２および
Ｒ１３は一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミドの場合と同じ意
味をもつ）【００２３】を有するアミドを得る。一般式
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（
ＸＩＶ）、ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）を
有する化合物は本発明の一部を形成し、一般式（Ｉ）を
有する化合物の中の特別な場合である。 【００２４】一般式（Ｉ）を有する１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
類および１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン類、ならびにこれらの製薬上容認しうる無機酸または
有機酸との付加塩、あるいは可能な場合には、これらの
製薬上容認しうる無機塩基または有機塩基との付加塩は
、例えば不安解除剤、抗うつ剤、抗精神病薬および鎮痛
剤として使用できる非常に有利な活性成分である。これ
ら生成物のあるものは抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、消炎
剤でもあり、そして脳血管障害および記憶障害の治療に
有効である。 【００２５】一般式（Ｉ）の化合物ならびに製薬上容認
しうる無機酸または有機酸、例えば塩酸、メタンスルホ
ン酸、クエン酸またはマレイン酸との付加塩、あるいは
可能な場合には、製薬上容認しうる無機塩基または有機
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化カルシウム、アルギニン、エタノールアミンまた
はジエタノールアミンとの付加塩は一般に知られている
方法に従って医薬品製剤、例えば錠剤、硬質ゼラチンカ
プセル、糖衣錠、経口投与用の溶液、注射剤、経口投与
用懸濁系、乳濁系、および坐薬につくることができる。 【００２６】無毒性そして製薬上容認しうる不活性賦形
剤、例えば蒸留水、グルコース、乳糖、デンプン、タル
ク、植物油、エチレングリコールなどとは別に、これら
製剤は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤なども含有しう
る。 【００２７】このようにして得られる組成物は一般に計
量された用量の剤形として提供され、治療を受ける症状
および患者の年齢や体重に応じて０．１から５００ｍｇ
の活性成分を含むことができる。 【００２８】これらは場合に応じて、経口、直腸または
非経口的に０．１から５００ｍｇの用量で１日に１回か
ら数回投与できる。 【００２９】 【実施例】以下に述べる例は本発明を例示するのであっ
て、決して本発明を限定するものではない。 【００３０】例 １ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−３′
−〔２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール〕【００
３１】Ｌ（−）−トリプトファンメチルエステル２．９
３ｇ（１４．３ミリモル）、イサチン４．２ｇ（２８．
６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（一水和物
）２．７ｇを、加熱状態で反応体を溶解することのでき
る最少量のメタノールに加熱して溶かす。 【００３２】反応媒質を窒素雰囲気下で４８時間還流さ
せ、次にメタノールを減圧下で蒸留により除く。 【００３３】得られた残留物をシリカカラムでのクロマ
トグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール
９５／５）により精製する。次に得られた生成物をメタ
ノールで再結晶する。 【００３４】このようにして２．５５ｇ（５５％）の〔
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−３′〔
２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール〕が得られる
。 【００３５】融 点：２５３℃ 旋光度：＿Ｄ（ＭｅＯＨ）：−１５１．６°ＵＶ（Ｍｅ
ＯＨ）：λｍａｘ ２１５，２２５，２４５，２８
２および２８５ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖＣ＝Ｏ １７１５，１７３０，１
６２０ｃｍ−１，他の吸収帯３２９０，３３７０ｃｍ−
１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化５７】 【００３６】１３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（Ｃ
ＤＣｌ３ ） 【化５８】 【００３７】例 ２ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサン 【００３８】Ｌ（−）−トリプトファンメチルエステル
３ｇ（１４．６ミリモル）、シクロヘキサノン２．８６
ｇ（２９．２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
（一水和物）０．２８ｇを、窒素雰囲気下に還流下で反
応体を溶解させるのに十分量のトルエン中に加熱状態で
溶かす。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で反応中に生ずる水
を除去できるようにする。 【００３９】反応媒質を出発原料が消失し終わるまで（
約２０時間）還流し、次に減圧蒸留によりトルエンを除
く。 【００４０】得られた粗製生成物をメタノールで再結晶
する。これにより３．７ｇ（８９％）の〔（３Ｓ）−３
−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンを得る
。融 点：１７５℃旋光度：αＤ （ＭｅＯＨ）：−
７０．９°ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２５，
２８０および２８５ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ ３００
ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ） 【化５９】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６０】 【００４１】例 ３ 〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサン
【００４２】飽和水酸化バリウム水溶液１００ｃｍ３
を、ジオキサン１００ｃｍ３ 中１．５ｇの〔（３Ｓ）
−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンの
溶液へ加える。混合物を２時間３０分還流させ、次に冷
却し、炭酸バリウムの沈殿生成が終るまでＣＯ２ ガス
を通じる。沈殿を濾別し、濾液を乾固する。 【００４３】０．９ｇ（６３％）の〔（３Ｓ）−３−カ
ルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン〕−１−スピロシクロヘキサンを得る。 融 点：１９８−２０１℃ 旋光度：αＤ ＝−６９．９°（ｃ＝４．８１ ｇｌ
−１ ＭｅＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９０，２８０およ
び２２０ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ＋ＣＤ３ ＯＤ）δ：
（ｐｐｍ） 【００４４】７．４５ ｄ（１Ｈ）；７．３５ ｄ
（１Ｈ）；７．１５ ｔ（１Ｈ）；７．０５ ｔ（
１Ｈ）；４．１０ ｄｄ（１Ｈ）；３．３５ ｄｄ
（１Ｈ）；３．２２ｄｄ（１Ｈ）；２．４ ｔｏ
１．８（複雑で分解できず）（１０Ｈ） 【００４５】例 ４ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘプタン 例２記載の手順を用いて、ただし、シクロヘキサノンの
代りにシクロヘプタノンを用いることにより、〔（３Ｓ
）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘプタノ
ンを得る。 融 点：１３０−１３３℃ 旋光度：αＤ ＝−５５°（ｃ＝６．００ ｇｌ−１
ＭｅＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２８８，２８０およ
び２２５ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ フィルム）：３４００，１７３０ｃ
ｍ−１に吸収帯 １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６１】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６２】 その他の信号（ＣＨ２ ） ３０．０；２９．６；２
６．２；２３．１および２２．４ｐｐｍ 【００４６】例 ５ 〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−ス
ピロシクロヘキサン 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサン２ｇおよびＮ−プロピルアミン３０ｃｍ３ を
封管に入れ、次にこの懸濁液を６０℃で４５時間加熱す
る。 【００４７】Ｎ−プロピルアミンを減圧下で除き、次に
この残留物をクロマトグラフィーにより精製する。 【００４８】〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−プロピルカルバモ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン〕−１−スピロヘキサンを収率５０％で得る。 【００４９】融 点：２２５−２２６℃旋光度：αＤ
＝−１０１．３°（ｃ＝５．７７ ｇｌ−１ＭｅＯ
Ｈ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９０，２８３およ
び２２５ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ フィルム）：３２００（幅広い），
１６５０ｃｍ−１に吸収帯 １Ｈ ＮＭＲ ３００
ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ） 【化６３】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６４】 その他の信号（ＣＨ２ ） ３８．５，３４．３，２
５．８，２５．４，２２．８，２１．６および２１．２
ｐｐｍ 【００５０】例 ６ 〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−
１−スピロシクロヘキサン 【００５１】シクロヘキシルアミン３５ｃｍ３ 中〔（
３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキ
サン２ｇの懸濁液をアルゴン雰囲気下で２０時間還流加
熱する。 【００５２】シクロヘキシルアミンを留去し、次に残留
物をクロマトグラフィーにより精製する。 【００５３】〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルカ
ルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンを収率６３％で
得る。 融 点：２２５−２３０℃ 旋光度：αＤ ＝−６０．８°（ｃ＝５．７５ ｇｌ
−１ ＭｅＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２８９，２８０およ
び２２５ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）３２９０，１６６０，１５８０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６５】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６６】 その他の信号（ＣＨ２ ） ３８．５，３４．１，３
３．０，３２．９，２５．８，２５．５，２４．５，２
１．７および２１．２ｐｐｍ 【００５４】例 ７ 〔（３Ｓ）−３−カルバモイル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサ
ン 封管中で〔３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘ
キサン１ｇをメタノール１２ｃｍ３ に溶かし、次に液
体アンモニア３ｃｍ３ を加え、混合物を室温に３６時
間保つ。 【００５５】アンモニアガスを除き、生じた生成物（徐
々に結晶化する）を濾別する。 【００５６】これにより０．８２ｇ（８２％）の〔３−
カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンが得られる。 【００５７】旋光度：αＤ ＝−１１７．６°（ｃ＝４
．０２ｇ１−１ ＤＭＳＯ） 融点（塩基）：２７８−２７９℃；塩酸塩：１８８−１
８９℃ ＵＶ：λｍａｘ ２９５ ２２０ｎｍＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）：３５００，３２５０，１６８０，１５６
０ｃｍ−１における吸収帯 １Ｈ ＮＭＲ（塩基）（ＣＤＣｌ３ ＋ＤＭＳＯ−
ｄ６ ）δ（ｐｐｍ） １０．３ｂｓ（１Ｈ）；７．４ｄ（１Ｈ）；７．３ｄ（
１Ｈ），７．０５ｔ（１Ｈ）；６．９５ｔ（１Ｈ）；６
．８ｂｓ（１Ｈ）；４．６ｂｓ（２Ｈ）；３．６ｍ（１
Ｈ）；３．１５ｄｄ（１Ｈ）；２．６ｄｄ（１Ｈ）；２
．１５ｄｔ（１Ｈ）；１．９−１．３（複雑で分解せず
）（９Ｈ） 【００５８】例８ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−〔１−メチルピペリジン〕 Ｌ（−）−トリプトファンメチルエステル３．７ｇ（１
７ミリモル）、再蒸留したＮ−メチル−４−ピペリドン
３．８５ｇ（３４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（一水和物）０．３４ｇを、窒素雰囲気下、還流下
で反応体を溶かすのに十分量のトルエンに加熱状態で溶
解させ、反応中に生じる水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置
で除去する。 【００５９】出発原料が消失するまで（約２０時間）反
応媒質を還流し、次にトルエンを減圧蒸留により除去す
る。得られた残留物をクロロホルムにとり、１０％重炭
酸ナトリウム水溶液で何回も洗浄して過剰のＮ−メチル
−４−ピペリドンをできるだけ除去する。 【００６０】クロロホルム溶液を乾燥後、粗製生成物を
シリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣ
ｌ３ ／ＣＨ３ ＯＨ、濃度勾配つき）により精製する
。 【００６１】これにより３．４ｇ（６４％）の〔（３Ｓ
）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−
メチルピペリジン〕が非結晶性生成物の形で得られる。 【００６２】旋光度：αＤ （ＭｅＯＨ）：−１９．５
°ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０，２８０お
よび２９６ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ，フィルム）ｖＣ＝Ｏ １７２５
および１７４０ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６７】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６８】 【００６３】例９ 〔（３Ｓ−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−メ
チルピペリジン〕 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−〔１−メチルピペリジン〕１ｇ（３１．９ミリモル）
を蒸留水２０ｃｍ３ と３８％水酸化カリウム溶液２ｃ
ｍ３ との混合物へ加える。 【００６４】加熱した状態で溶解することのできる量の
ジオキサンを加え、反応媒質を窒素雰囲気下に１０時間
還流下に保つ。次に反応媒質をその体積の２／３に濃縮
し、１００ｍｇのＡｍｂｅｒｌｉｓｔ７７陽イオン樹脂
を加える。樹脂を濾別し反応媒質を減圧下で濃縮する。 【００６５】これにより０．７ｇ（６７％）の〔（３Ｓ
）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−メチルピ
ペリジン〕を得る。 【００６６】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）約１７００ｃｍ−１に幅広い吸収帯【
００６７】例１０ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−
スピロ−４′−〔１−メチルピペリジン〕〔（３Ｓ）−
３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−メチ
ルピペリジン〕９８ｍｇ（０．３１ミリモル）および水
素化シアノホウ素ナトリウム３９ｍｇを４０％ホルムア
ルデヒド４ｃｍ３ と酢酸０．５ｃｍ３ との混合物に
溶かす。室温で１時間かきまぜた後、反応媒質を１０％
重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次に減圧下で乾固する。 【００６８】これにより９５ｍｇ（９３％）の〔（３Ｓ
）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−
４′−〔１−メチルピペリジン〕がガム状で得られる。 旋光度：αＤ ＝（ＭｅＯＨ）：−８°ＵＶ（ＭｅＯＨ
）：λｍａｘ ２２５，２８０および２８５ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ フィルム）ｖＣ＝Ｏ １７２０お
よび１７３５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６９】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化７０】 【００６９】例１１ 〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−ピペリ
ジン ジオキサン７０ｃｍ３ 、水４０ｃｍ３ および９７％
硫酸５ｃｍ３ の混合物中に、トリプトファン２．５ｇ
と４−ピペリドン塩酸塩１．８ｇとの混合物を溶かし、
アルゴン雰囲気下で４８時間還流加熱する。 【００７０】反応媒質を冷却し、生じた生成物（ゆっく
り沈殿する）を濾別する。これにより２．３ｇ（６２％
）の〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−ピ
ペリジン塩酸塩を得る。 【００７１】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９５
および２２２ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ＋ＣＤ３ ＯＤ）δ（
ｐｐｍ）７．６ｄ（１Ｈ）；７．４ｄ（１Ｈ）；７．１
５ｔ（１Ｈ）；７．０５ｔ（１Ｈ）；４．２ｔ（１Ｈ）
；３．９多重線（２−３Ｈ）；３．５多重線（４Ｈ）；
２．９多重線（３−４Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１７１
．６，１３７．５，１３０．０，１２８．３，１２３．
５，１２０．７，１１９．２，１１２．４，１０５．７
，５８．３，５４．５，４３．１，４２．０，２７．２
，２５．９ 【００７２】例１２ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−ピペリジン ベンゼン１６０ｃｍ３ 中メチルトリプトファネート２
．１８ｇおよび４−ピペリドン塩酸塩水和物１．５５ｇ
の懸濁液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で２９時間還流加
熱する。 【００７３】ベンゼンを留去し、残留物を十分量のメタ
ノールに溶かし、ＨＣｌガスを飽和するまで通じる。ゆ
っくり晶出する生成物を濾別する。 【００７４】これにより２．１５ｇ（５８％）の〔（３
Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−ピペ
リジンを得る。 【００７５】融点：１８２−１８５℃ 旋光度：αＤ ＝−４６．８°（ｃ＝２．７１ｇ１−１
ＣＨＣｌ３ ／ＣＨ３ ＯＨ、３：１） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９５および２２０
ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ
）生成物は二塩酸塩形 １１．５ｓ（１Ｈ）；９．８ｓ（１Ｈ）；９．４ｓ（１
Ｈ）；７．５ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ（１Ｈ）；７．４５ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ（１Ｈ）；７．１５ｔ Ｊ＝７Ｈｚ（１Ｈ）
；７．０５ｔ Ｊ＝７Ｈｚ（１Ｈ）；４．６５ｍ（１
Ｈ）；３．９ｄ（３Ｈ）；３．４ｍ（２Ｈ）；３．２−
２．４（複雑で分解されず）（８Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）生成物は二塩酸塩形
【化７１】 【００７６】例１３ 〔５−アセトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ
−１′−（３′−シクロヘキセン） ４−ブロモ−４−ホルミルシクロヘキセン１．９６ｇ（
１０．３７ミリモル）を酢酸５０ｃｍ３ 中トリプタミ
ン０．８３３ｇ（５．２ミリモル）の溶液へ加える。次
に反応媒質を窒素雰囲気下に１５時間７０°Ｃに加熱す
る。 【００７７】減圧下で酢酸を留去後、残留物を塩化メチ
レン１００ｃｍ３にとる。有機溶液を１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液１００ｃｍ３ で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、次に乾固することにより２．５２ｇの粗製
生成物を得る。 【００７８】シリカカラム上でのクロマトグラフィー（
溶離剤ＣＨＣｌ３ ）により精製し〔５−アセトキシ−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シ
クロヘキセン）１．１２ｇ（７０％）を二つのジアステ
レオ異性体の混合物（その割合６０：４０はＮＭＲによ
り決定される）として単離する。 【００７９】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）ｖＣ＝Ｏ：１７２５ｃｍ−１；ｖＣ−Ｏ
−Ｃ：１２４５，１２３５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ
）δ（ｐｐｍ） 【化７２】 【００８０】７．５５
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（１０）Ｈ
７．３５
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８
Ｈｚ Ｃ（７）Ｈ７．１８
１Ｈ ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（８）Ｈ
７．１ １Ｈ
ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（９）Ｈ
５．８５および５．７１ １Ｈ ｓ （
３：２） Ｃ（５）−Ｈ
５．８３−５．７３ １Ｈ
ｍ Ｃ（３ ′） Ｈ または Ｃ（４
′） Ｈ ５．６６−５．５ １Ｈ
ｍ Ｃ（４′）Ｈ またはＣ （３′）
Ｈ ３．３３−３．１４ ２Ｈ
ｍ Ｃ（２）−ＨＨ′３．１４−２．９６
２Ｈ ｍ Ｃ
（１）−ＨＨ′２．３３−１．６３ ６Ｈ ｍ ２．１ および２．０ ３Ｈ ｓ （
３：２） ＯＣＯＣＨ３ １３Ｃ ＮＭＲ
７５ ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ） １７１．３（ＯＣＯＣＨ３ ）；１３５．０（Ｃ ６
ａ）；１３１．２（Ｃ５ａ）；１２７．６（Ｃ １０
ａ）；１２６．５および１２６．０（Ｃ３′）；１２３
．３（Ｃ ４′）；１２２．１および１２１．７（Ｃ
８）；１１９．４および１１９．２（Ｃ ９）；
１１８．３および１１８．０（Ｃ １０）；１１３．
３（Ｃ １０ｂ）；１１１．３（Ｃ ７）；７５．
１および７１．９（Ｃ ５）；５５．０（Ｃ ４）
；４１．９および４１．８（Ｃ ２）；３６．０およ
び３３．６（Ｃ ２′）；３１．７および３１．４；
２６．１；２２．７；２０．７（ＯＣＯＣＨ３ ） 【００８１】例１４ 〔５−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−
１′−（３′−シクロヘキセン） メタノール中で単に１時間還流加熱するだけで、〔５−
アセトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロア
ゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′
−（３′−シクロヘキセン）から５−メトキシ化合物へ
変換できる。 【００８２】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，３０１０，２９２０，１４
６０，１４５０，１０９０および９００ｃｍ−１ １Ｈ
ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ）δ（
ｐｐｍ） 【化７３】 ８．２０および８．１５ １Ｈ
ｂｓ （３：２） Ｎ（６）Ｈ
７．５２ １
Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（１０）−Ｈ
７．３４ １
Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（７）−Ｈ
７．２２−７．０６ ２
Ｈ ｍ Ｃ（８）−Ｈ＋Ｃ（９）−Ｈ
５．７６−５．４７ ２
Ｈ ｍ Ｃ（ ３′）−Ｈ＋ Ｃ（４′
）−Ｈ ４．１８および４．００ １Ｈ
ｓ（３：２） Ｃ（５）−Ｈ
３．３４および３．２７ ３Ｈ
ｓ（３：２） Ｏ ＣＨ３ ３．２２−
２．８２ ４Ｈ ｍ
Ｃ（１）−ＨＨ ′＋Ｃ（２）−ＨＨ′ ２．７５−２．４８ １
Ｈ ｍ Ｎ（３）Ｈ
２．３４−１．５４ ６
Ｈ ｍ【００８３】例１５ 〔９−メトキシ−５−アセトキシ−１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
〕−４−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン）５−
メトキシトリプタミンから出発し、例６記載の手順を用
いることにより、〔９−メトキシ−５−アセトキシ−１
，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５
−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シク
ロヘキセン）をジアステレオ異性体混合物の形で得る。 【００８４】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）ｖＣ＝Ｏ：１７１０ｃｍ−１；ｖＣ−
Ｏ−Ｃ：１２３５，１２１５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【００８５】 【化７４】 ８．４６ １
Ｈ ｂｓ Ｎ（６）Ｈ ７．１６
１Ｈ ｄ Ｃ
（７）−Ｈ６．９４
１Ｈ ｓ Ｃ（１０）−Ｈ ６．８
４ １Ｈ
ｄ Ｃ（８）−Ｈ ５．７２
１Ｈ ｓ Ｃ（
５）−Ｈ ５．８２−５．６６
１Ｈ ｍ Ｃ（３ ′）−Ｈ 又
は Ｃ（４′）Ｈ ５．６０−５．４９ １
Ｈ ｍ Ｃ（４ ′）−Ｈ 又は Ｃ（３′
）−Ｈ ３．８５ ３
Ｈ ｓ ＯＣＨ３ ３．２９−３．１６
２Ｈ ｍ Ｃ（２）ＨＨ ′ ３．０２−２．８７ ２
Ｈ ｍ Ｃ（１）ＨＨ′２．６７−２．５２
１Ｈ ｍ
Ｎ（３）−Ｈ２．３３−１．６４
６Ｈ ｍ２．０７
３Ｈ ｓ ＣＨ３Ｃ＝
Ｏ【００８６】例１６ 〔５−アセトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕
−４−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン）酢酸２
０ｃｍ３ 中Ｎ−メチルトリプタミン０．２ｇ（１．１
５ミリモル）および４−ブロモ−４−ホルミルシクロヘ
キセン０．２４０ｇ（１．２７ミリモル）の溶液を窒素
雰囲気下で７０℃に４日間加熱する。酢酸を減圧蒸留に
より除いた後、残留物を塩化メチレン５０ｃｍ３ にと
り、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を
ＭｇＳＯ４ 上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮する。 得られた粗製生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（
溶離剤ＣＨ２ Ｃｌ２ ／ＣＨ３ ＯＨ、９７％／３％
）により精製する。 【００８７】最終的に〔５−アセトキシ−３−メチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シ
クロヘキサン）がジアステレオ異性体の混合物として収
率４２％で得られる。 【００８８】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２３
，２８５および２９２ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，３０００，２９００，１７
１０，１４５０，１３６０，１３３０，１２３０，１０
１０，９５０，７１０ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【化７５】 ８．３８および８．３５ １Ｈ ｂｓ
Ｎ（６）−Ｈ ７．５３
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８
Ｈｚ Ｃ（１０）−Ｈ ７．２７
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ
（７）−Ｈ ７．１９
１Ｈ ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（８）−
Ｈ ７．１０ １
Ｈ ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（９）−Ｈ ５．
９７および５．９５ １Ｈ Ｓ（２：３
） Ｃ（５）−Ｈ ５．７９−５．６６
１Ｈ ｍ
Ｃ（３ ′）−Ｈ またはＣ（４ ′）−Ｈ ５．６４−５．４７ １Ｈ
ｍ Ｃ（４ ′）−Ｈ またはＣ（３
′）−Ｈ ３．６８−３．５４ １Ｈ
ｍ Ｃ（２）−Ｈ
３．４６−３．０７ ３Ｈ
ｍ Ｃ（２）−Ｈ′＋Ｃ（１）−ＨＨ
′ ２．９０−２．７２ １Ｈ
ｍ ２．８６および２．８２
３Ｈ ｓ（３：２） Ｎ−ＣＨ３
２．４５−１．８０ ５Ｈ
ｍ 【００８９】例１７ ９−メトキシ−５−アセトキシ−４，４−ジメチル−１
，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５
−ｂ〕インドール 酢酸１５０ｃｍ３ 中５−メトキシトリプタミン５．３
４ｇおよび２−ブロモ−２−ホルミルプロパン４．５３
ｇの溶液を、窒素雰囲気下で６０℃に２時間加熱する。 酢酸を減圧下で留去し、残留物を塩化メチレンにとり、
１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＭｇ
ＳＯ４ 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。 【００９０】９−メトキシ−５−アセトキシ−４，４−
ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼ
ピノ〔４，５−ｂ〕インドールを収率６６％で得る。 【００９１】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
１５，２８５および３００ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，２９６０，２９４０，２８
４０，１７３０（ｖＣ＝Ｏ），１４８０，１４５０，１
３７０，１２５０（ｖＣ−Ｏ−Ｃ），１０２０，９６０
ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【化７６】 ８．５５ １Ｈ
ｂｓ Ｎ（６）−Ｈ ７．１６
１Ｈ ｄ Ｃ
（７）−Ｈ ６．９４
１Ｈ ｄ Ｃ（１０）−Ｈ ６．８
２ １Ｈ ｄｄ
Ｃ（８）−Ｈ ３．８５
３Ｈ ｓ ＣＨ３
−Ｏ ３．２７−３．１７
２Ｈ ｍ Ｃ（１）−Ｈ
Ｈ′２．９６−２．８５ ２Ｈ
ｍ Ｃ（２）−ＨＨ′２．１８
１Ｈ ｂｓ
Ｎ（３）−Ｈ １．２０および１．２
４ ２ｘ３Ｈ ２ｘｓ −ＣＨ３
，−ＣＨ３ 【００９２】１３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（Ｃ
ＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ） １７１．１（Ｃ＝Ｏ），１５４．０（９），１３２．６
（５ａ），１３０．０（６ａ），１２８．３（１０ａ）
，１１３．６（１０ｂ），１１２．５（８），１１１．
９（７），１００．２（１０），７７．６（５），５５
．８（ＣＨ３Ｏ）， ５３．９（４），４２．６（２）
，２８．８（ＣＨ３），２７．７（１），２３．７【０
０９３】例１８ ５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ル 段階１：５−アセトキシ−４，４−ジメチル−３−トリ
フルオロアセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール酢酸１５０ｃｍ
３ 中トリプタミン３．２ｇおよび２−ブロモ−２−ホ
ルミルプロパン３ｇの溶液を窒素雰囲気下で６０℃に１
５時間加熱する。酢酸を減圧蒸留により除き、残留物を
塩化メチレンにとり、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄する。有機溶液を乾固した後、残留物をピリジン１０
ｃｍ３ および無水トリフルオロ酢酸５ｃｍ３ にとる
。反応媒質を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、次に乾
固する。 【００９４】粗製生成物をアセトンから再結晶する。５
−アセトキシ−４，４−ジメチル−３−トリフルオロア
セチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピ
ノ〔４，５−ｂ〕インドールが収率３４％で得られる。 【００９５】段階２：５−ヒドロキシ−４，４−ジメチ
ル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔
４，５−ｂ〕インドール ５−アセトキシ−４，４−ジメチル−３−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼ
ピノ〔４，５−ｂ〕インドール２ｇおよび炭酸カリウム
０．７ｇをメタノール５０ｃｍ３ 中で窒素雰囲気下に
室温で４時間かきまぜる。濾過後、生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、乾固することにより単離する。塩基をアセ
トンに溶かし、塩酸エーテル溶液を加えることにより５
−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
塩酸塩を得る。 収率９５％ 塩基の分析： 【００９６】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８３および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，２９６０，２９００，１４
５０ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【化７７】 ８．５６ １Ｈ
ｂｓ Ｎ（６）−Ｈ
７．４５ １Ｈ
ｄ Ｃ（１０）−Ｈ ７
．２０ １Ｈ ｄ
Ｃ（７）−Ｈ ７．１５
および７．０５ ２Ｈ ｔ，ｔ Ｃ
（９）−Ｈ およびＣ（８）−Ｈ ４．１０ １Ｈ
ｓ Ｃ（５）−Ｈ ３．１０−２．７０
６Ｈ ｍ Ｃ（１）−Ｈ
Ｈ′，Ｃ（２）−ＨＨ′，Ｎ（３）−Ｈ，ＯＨ １．０９ ３Ｈ
ｓ ＣＨ３１．０１
３Ｈ ｓ ＣＨ３例１９ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサンを５０ｍｇ含む錠剤 １０００錠当りの調製処方 【００９７】〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル
５
０ｇ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン〕−１−スピロシクロヘ キサン 小麦デンプン
１５ｇ とうもろこしデンプン
１５ｇ 乳 糖
５０ｇ ステアリン酸マグネシウム
１ｇシリカ
１ｇヒドロキ
シプロピルセルロース
２ｇ
【００９８】本発明化合物の薬理学的研究例Ａ 消炎活性の試験 ＷＩＮＴＥＲ等、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．，Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ，１１１，５５４（１９６２）およびＷＩＮ
ＥＧＡＲ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．１６６，９６（１９６９）の方法に基づく技術に従
い、ラットの後足にカラジーナンを皮下注射することに
よって誘発させた急性炎症のモデルを用いて、化合物の
消炎能力を調べた。 【００９９】２００から３００ｇの体重をもつ雄のＳｐ
ｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１０匹ずつのバッチ
に無作為に分け、無菌生理食塩水中カラジーナンの０．
５％懸濁液０．１ｍｌを左後足に局所注射する３０〜６
０分前に、試験物質を腹腔内投与する。 【０１００】右後足には生理食塩水を注射して対照とす
る。 【０１０１】カラジーナン注射後３時間で、動物をＮａ
ｒｃｏｒｅｍ Ｒを用いて深く麻酔し、両方の後足の
体積を肢体容積計により測定する。 【０１０２】結果をパーセント変化として体積ｖ％で表
わす。 【数１】 【０１０３】消炎活性ＡＩＡ％は次のように定義される
： 【数２】 【表１】 化 合 物
用 量
ＡＩＡ％ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカル
ボニル ５０ｍｇ／ｋｇ １
４％ −１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン〕−１−スピロシクロヘ キサン 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル ２５
ｍｇ／ｋｇ １４％ −１，２，３，
４−テトラヒドロ−β −カルボリン〕−１−スピロ−４′− 〔１−メチルピペリジン〕 【０１０４】例Ｂ 鎮痛活性の試験 これら生成物の鎮痛能力は、酢酸の腹腔内注射によりマ
ウスに誘発させた腹の引きつりを数えることに基づく、
いわゆる「酢酸苦悶」に従って調べた（ＧＡＩＲＩＮ等
、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４５
，９５５（１９８８））。 【０１０５】１０匹ずつのバッチに無作為に分けたマウ
スに試験化合物を腹腔内投与してから３０分後に１％酢
酸０．３ｃｍ３ を腹腔内投与する。 【０１０６】酢酸注射後５分目と２０分目の間で引きつ
りの数を数える。 【表２】 化 合 物
引きつりの
数／分
（５分
目と２０分目との間）対 照
２３±１４ 〔（３Ｓ）−
３−メトキシカルボニル−
１±１ １，２，３，４
−テトラヒドロ−β− カルボリン〕−１−スピロシクロヘキ サン、５０ｍｇ／ｋｇ 【０１０７】試験化合物と構造的に最も近縁関係にある
文献の化合物はこのような鎮痛活性をはっきり示さない
。 【０１０８】例Ｃ 不安解除活性の試験 これら生成物の不安解除の能力を「高めたプラス迷路」
試験に従って調べた。 【０１０９】この試験は、安心させる囲まれた空間（「
囲まれたわき道」）と不安を生む開放空間（「開放され
たわき道」）との間で選択できる状況において処置およ
び未処置ラットの行動を調べることができる。 【０１１０】この試験は５分の間に迷路の各わき道に入
り込む数をかぞえ、「開放わき道」で費した時間を測る
ことからなる。 【０１１１】ラツトを８匹ずつのバッチに無作為に分け
、試験を開始する６０分前に試験化合物を腹腔内投与に
より与える。 【表３】 化 合 物
用量 入り込んだ 開放わき道 開放わ
き道
に入り込ん で費した時
総数 だ％ 間の％
対 照
１４±２
２８％±５％ ２２％±５％〔（３Ｓ）−
３−メトキシカルボ ５０ｍｇ １８±２
４２％±４％ ４０％±６％ニル−１
，２，３，４−テトラヒ ／ｋｇ ドロ−β−カルボ
リン（３Ｓ）〕 ＩＰ −１−スピロシクロヘキサ
ン 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボ １００ｍｇ
１８±１ ４４％±３％ ４１％±
４％ニル−１，２，３，４−テトラヒ ／ｋｇ ドロ
−β−カルボリン〕−１−ス ＩＰ ピロ−４′−
〔１−メチルピペリ ジン〕
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
類および１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン類、これら化合物の製造法、ならびにこれら化合物を
含有する医薬品組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】先行技術に記述されている１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕イン
ドールは、本出願人が特許請求する化合物とは全く異な
っている。即ち、先行化合物のうち６−位に１個か２個
の置換基をもつと同時に５−位にヒドロキシル、アルコ
キシまたはアセトキシを有するものは皆無である。 【０００３】少数の５−ヒドロキシ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５，ｂ〕インドー
ルが鎮咳性を有するとして文献（フランス特許第１，５
２４，８３０号明細書）に記載されている。 【０００４】更に一般的には、１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール類が
、神経弛緩薬、抗うつ剤、鎮静剤、およびトランキライ
ザーとして、また脳血管障害の治療の手段として非常に
しばしば記述されている（欧州特許第２０３，９０２号
、欧州特許第２８，３８１号、欧州特許第６４，３１７
号、およびフランス特許第１，５２４，４９５号明細書
）。 【０００５】１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリンに関しては、多数の化合物が製造されて来たが、
３位にカルボキシル基をそして１−位にスピラン系を含
む生成物は僅か２種類しか文献に記載されてなく、しか
も薬理性は何ら主張されていない（Ｍｏｎａｔｓｃｈ．
Ｃｈｅｍ．（１９８５）１１６，８５１〜５頁）。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】中枢神経系に関して、
更に詳しく言えば不安解除薬、抗うつ剤、および抗精神
病薬としての良好な性質もさることながら、またある場
合には脳血管障害や記憶障害の治療における勝れた活性
もさることながら、本発明化合物のあるものは先行技術
における構造上最も近縁関係にある化合物がもっていな
い有利な鎮痛、消炎、抗けいれんおよび筋肉弛緩性を有
する。 【０００７】 【課題を解決するための手段】更に詳しく言えば、本発
明は式（Ｉ）： 【化３８】 を有する置換インドール類、 【０００８】その異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体
、製薬上容認しうる酸との付加塩、あるいはＲ２ がカ
ルボキシルである場合には、製薬上容認しうる塩基との
付加塩に関するものであり、そしてＡがσ結合を表わす
ときは本発明化合物は式（ＩＩ）： 【化３９】 を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン類となり、またＡが式： を有する基を表わすときには、本発明化合物は式（ＩＩ
Ｉ）： 【化４０】 を有する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピ
ノ〔４，５−ｂ〕インドール類となる。式中、Ｒ１ は
水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１から４炭素原子を有
する直鎖または分枝アルコキシ、１から６炭素原子を有
する直鎖または分枝アルキル（３個までのハロゲン、オ
キソ、ヒドロキシルまたは１から４炭素原子を有するア
ルコキシで任意に置換される）を表わし、【０００９】
Ｒ２ はカルボキシル、１から６炭素原子を有する直鎖
または分枝アルコキシカルボニル（任意に置換されたフ
ェニルで任意に置換される）、フェニルカルボニル、置
換フェニルオキシカルボニル、カルバモイル、窒素が２
個までの１から６炭素原子を有する直鎖または分枝アル
キルまたは４から７炭素原子を有するシクロアルキルで
置換されたカルバモイルを表わすが、Ａが式、 を有する基である場合には、Ｒ２ は水素となることも
でき、Ｒ３ は水素、１から６炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝アルキル（３個までのハロゲン、オキソ、１か
ら４炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシまたは
任意に置換されたフェニルで任意に置換される）を表わ
し、【００１０】Ｒ４ およびＲ５ は一緒に結合して
飽和または不飽和５員から１２員単環または二環式環系
を形成し、そしてこの環系はその環骨格中に酸素、窒素
および硫黄から選ばれる０から３個のヘテロ原子を含む
ことができ、またこの環系は３個までのオキソ、１から
６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、任意に置
換されたフェニル、フェニルカルボニル、置換フェニル
カルボニル、７から９炭素原子を有する任意に置換され
たフェニルアルキル、任意に置換されたフルオレンで任
意に置換されることであり、そしてＲ４ とＲ５ が二
環式系を形成する場合には環の一つは任意に置換された
芳香環である可能性もあり、またＡが式 を有する基である場合には、Ｒ４ およびＲ５ は、そ
れぞれ互に独立して、水素、任意に置換されたフェニル
、１から６炭素原子を有しそして２個までのオキソまた
は任意に置換されたフェニルで任意に置換された直鎖ま
たは分枝アルキルを表わすこともできるが、ただしＡが
σ結合、Ｒ１ ＝Ｒ３ ＝Ｒ６ ＝Ｈ，そしてＲ２ ＝
ＣＯＯＨである場合には、Ｒ４ とＲ５ は一緒に結合
してシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成するこ
とはできず、またＡが式 である場合には、Ｒ４ とＲ５ はＨ以外のものでなけ
ればならず、 【００１１】Ｒ６ は水素または１から６炭素原子を有
しそして２個までのオキソまたは任意に置換されたフェ
ニルで任意に置換された直鎖または分枝アルキルを表わ
し、 【００１２】Ｒ７ は水素または１から６炭素原子を有
しそして３個までのオキソ、ハロゲン、１から４炭素原
子を有するアルコキシ、３から６炭素原子を有するシク
ロアルキルまたは任意に置換されたフェニルで任意に置
換された直鎖または分枝アルキルを表わす。 【００１３】フェニル、フェニルアルキル、フェニルオ
キシカルボニルおよびフェニルカルボニルの表現に関す
る上記定義中の置換されたという用語は、その芳香環が
３個までの１から６炭素原子を有する直鎖または分枝ア
ルキル、１から４炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロ
キシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンで
置換されうることを意味する。 【００１４】本発明はまた一般式（Ｉ）を有する化合物
を得る方法も包含するものであり、そしてこれら化合物
を得る方法は基Ａの性質に依存する。 【００１５】一般式（ＩＶ）： 【化４１】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ およびＲ６ は一般式（Ｉ）の
化合物の場合と同じ意味をもつ）を有する置換トリプタ
ミンを一般式（Ｖ）： 【化４２】 （式中、Ｒ５ およびＲ４ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもつ）を有するアルデヒドと、これら
を一般式（ＶＩ）： 【化４３】 （式中、Ｒ８ はメチル、エチル、またはトリフルオロ
メチルである）を有する有機酸中で加熱することにより
反応させて一般式（ＶＩＩ）： 【化４４】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ８
は酸（ＶＩ）の場合と同じ意味をもつ）を有する１，２
，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ
〕インドールを得、この化合物を一般式Ｒ９ ＯＨ（式
中、Ｒ９ は１から６炭素原子を有する分枝またはその
他の低級アルキル基またはアラルキル基である）を有す
るアルコールと加熱して一般式（ＶＩＩＩ）： 【化４５】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ９
は上記と同じ意味をもつ）を有する１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
を得るか、またはメタノール中で１０当量の炭酸カリウ
ムの存在下に加熱して一般式（ＩＸ）： 【化４６】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもつ）を有
する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔
４，５−ｂ〕インドールを得るようにし、 【００１６】あるいはまた、一般式（Ｘ）：【化４７】 （式中、Ｒ１ およびＲ６ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもち、Ｒ１０は１から６炭素原子を有
する分枝またはその他の低級アルキルまたは任意に置換
されたアリールまたはアラルキル基である）を有する置
換トリプトファンを、一般式（ＸＩ）： 【化４８】 （式中、Ｒ４ およびＲ５ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもつ） 【００１７】を有するケトンと、窒素雰囲気下、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下にトルエンまたはベンゼン中
で還流下に反応させるか（縮合中に生ずる水を、例えば
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置のような水分離装置で除去す
る）、あるいは場合によっては、メタノールかケトンそ
のものの中で還流下に反応させ、精製後に一般式（ＸＩ
Ｉ）： 【化４９】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ１０
は一般式（Ｉ）および（Ｘ）の化合物の場合と同じ意味
をもつ）を有するβ−カルボリンを得、この化合物を一
般式（ＸＩＩＩ）： 【化５０】 （式中、Ｒ１１は水素原子または１から６炭素原子を有
し１個以上のハロゲン原子、アルコキシ基またはアリー
ル基（置換または非置換）で任意に置換された分枝また
はその他の低級アルキル基である） 【００１８】を有するアルデヒドと還元的アミノ化条件
下で反応させることにより一般式（ＸＩＶ）：【化５１
】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ４ 、Ｒ５ およ
びＲ６ は一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合
物の場合と同じ意味をもつ）を有するβ−カルボリンを
得るか、または一般式（ＸＶ）： 【化５２】 （式中、Ｒ１１は一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の場合と
同じ意味をもつ） 【００１９】を有する酸塩化物、または対応する酸無水
物と反応させることにより一般式（ＸＶＩ）：【化５３
】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ６ 、Ｒ５ およ
びＲ４ は一般式（ＸＩＶ）の化合物の場合と同じ意味
をもつ）を有するβ−カルボリンを得るか、 【００２０】または、Ｒ１０＝ＣＨ３ の場合には、水
酸化バリウム水溶液と反応させることにより一般式（Ｘ
ＶＩＩ）： 【化５４】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６ は一般式
（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもつ）を有する酸を
得るか、【００２１】または、Ｒ１０＝ＣＨ３ の場合
には、一般式（ＸＶＩＩＩ）： 【化５５】 （式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々が互に独立して、
水素原子または１から６炭素原子を有する分枝またはそ
の他の低級アルキル基または４から７炭素原子を有する
シクロアルキル基を表わす） 【００２２】を有するアミンと反応させることにより一
般式（ＸＩＸ）： 【化５６】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ およびＲ６ は一般式
（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ１２および
Ｒ１３は一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミドの場合と同じ意
味をもつ）【００２３】を有するアミドを得る。一般式
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（
ＸＩＶ）、ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）を
有する化合物は本発明の一部を形成し、一般式（Ｉ）を
有する化合物の中の特別な場合である。 【００２４】一般式（Ｉ）を有する１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
類および１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン類、ならびにこれらの製薬上容認しうる無機酸または
有機酸との付加塩、あるいは可能な場合には、これらの
製薬上容認しうる無機塩基または有機塩基との付加塩は
、例えば不安解除剤、抗うつ剤、抗精神病薬および鎮痛
剤として使用できる非常に有利な活性成分である。これ
ら生成物のあるものは抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、消炎
剤でもあり、そして脳血管障害および記憶障害の治療に
有効である。 【００２５】一般式（Ｉ）の化合物ならびに製薬上容認
しうる無機酸または有機酸、例えば塩酸、メタンスルホ
ン酸、クエン酸またはマレイン酸との付加塩、あるいは
可能な場合には、製薬上容認しうる無機塩基または有機
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化カルシウム、アルギニン、エタノールアミンまた
はジエタノールアミンとの付加塩は一般に知られている
方法に従って医薬品製剤、例えば錠剤、硬質ゼラチンカ
プセル、糖衣錠、経口投与用の溶液、注射剤、経口投与
用懸濁系、乳濁系、および坐薬につくることができる。 【００２６】無毒性そして製薬上容認しうる不活性賦形
剤、例えば蒸留水、グルコース、乳糖、デンプン、タル
ク、植物油、エチレングリコールなどとは別に、これら
製剤は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤なども含有しう
る。 【００２７】このようにして得られる組成物は一般に計
量された用量の剤形として提供され、治療を受ける症状
および患者の年齢や体重に応じて０．１から５００ｍｇ
の活性成分を含むことができる。 【００２８】これらは場合に応じて、経口、直腸または
非経口的に０．１から５００ｍｇの用量で１日に１回か
ら数回投与できる。 【００２９】 【実施例】以下に述べる例は本発明を例示するのであっ
て、決して本発明を限定するものではない。 【００３０】例 １ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−３′
−〔２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール〕【００
３１】Ｌ（−）−トリプトファンメチルエステル２．９
３ｇ（１４．３ミリモル）、イサチン４．２ｇ（２８．
６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（一水和物
）２．７ｇを、加熱状態で反応体を溶解することのでき
る最少量のメタノールに加熱して溶かす。 【００３２】反応媒質を窒素雰囲気下で４８時間還流さ
せ、次にメタノールを減圧下で蒸留により除く。 【００３３】得られた残留物をシリカカラムでのクロマ
トグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール
９５／５）により精製する。次に得られた生成物をメタ
ノールで再結晶する。 【００３４】このようにして２．５５ｇ（５５％）の〔
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−３′〔
２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール〕が得られる
。 【００３５】融 点：２５３℃ 旋光度：＿Ｄ（ＭｅＯＨ）：−１５１．６°ＵＶ（Ｍｅ
ＯＨ）：λｍａｘ ２１５，２２５，２４５，２８
２および２８５ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖＣ＝Ｏ １７１５，１７３０，１
６２０ｃｍ−１，他の吸収帯３２９０，３３７０ｃｍ−
１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化５７】 【００３６】１３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（Ｃ
ＤＣｌ３ ） 【化５８】 【００３７】例 ２ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサン 【００３８】Ｌ（−）−トリプトファンメチルエステル
３ｇ（１４．６ミリモル）、シクロヘキサノン２．８６
ｇ（２９．２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
（一水和物）０．２８ｇを、窒素雰囲気下に還流下で反
応体を溶解させるのに十分量のトルエン中に加熱状態で
溶かす。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で反応中に生ずる水
を除去できるようにする。 【００３９】反応媒質を出発原料が消失し終わるまで（
約２０時間）還流し、次に減圧蒸留によりトルエンを除
く。 【００４０】得られた粗製生成物をメタノールで再結晶
する。これにより３．７ｇ（８９％）の〔（３Ｓ）−３
−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンを得る
。融 点：１７５℃旋光度：αＤ （ＭｅＯＨ）：−
７０．９°ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２５，
２８０および２８５ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ ３００
ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ） 【化５９】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６０】 【００４１】例 ３ 〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサン
【００４２】飽和水酸化バリウム水溶液１００ｃｍ３
を、ジオキサン１００ｃｍ３ 中１．５ｇの〔（３Ｓ）
−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンの
溶液へ加える。混合物を２時間３０分還流させ、次に冷
却し、炭酸バリウムの沈殿生成が終るまでＣＯ２ ガス
を通じる。沈殿を濾別し、濾液を乾固する。 【００４３】０．９ｇ（６３％）の〔（３Ｓ）−３−カ
ルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン〕−１−スピロシクロヘキサンを得る。 融 点：１９８−２０１℃ 旋光度：αＤ ＝−６９．９°（ｃ＝４．８１ ｇｌ
−１ ＭｅＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９０，２８０およ
び２２０ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ＋ＣＤ３ ＯＤ）δ：
（ｐｐｍ） 【００４４】７．４５ ｄ（１Ｈ）；７．３５ ｄ
（１Ｈ）；７．１５ ｔ（１Ｈ）；７．０５ ｔ（
１Ｈ）；４．１０ ｄｄ（１Ｈ）；３．３５ ｄｄ
（１Ｈ）；３．２２ｄｄ（１Ｈ）；２．４ ｔｏ
１．８（複雑で分解できず）（１０Ｈ） 【００４５】例 ４ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘプタン 例２記載の手順を用いて、ただし、シクロヘキサノンの
代りにシクロヘプタノンを用いることにより、〔（３Ｓ
）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘプタノ
ンを得る。 融 点：１３０−１３３℃ 旋光度：αＤ ＝−５５°（ｃ＝６．００ ｇｌ−１
ＭｅＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２８８，２８０およ
び２２５ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ フィルム）：３４００，１７３０ｃ
ｍ−１に吸収帯 １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６１】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６２】 その他の信号（ＣＨ２ ） ３０．０；２９．６；２
６．２；２３．１および２２．４ｐｐｍ 【００４６】例 ５ 〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−ス
ピロシクロヘキサン 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサン２ｇおよびＮ−プロピルアミン３０ｃｍ３ を
封管に入れ、次にこの懸濁液を６０℃で４５時間加熱す
る。 【００４７】Ｎ−プロピルアミンを減圧下で除き、次に
この残留物をクロマトグラフィーにより精製する。 【００４８】〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−プロピルカルバモ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン〕−１−スピロヘキサンを収率５０％で得る。 【００４９】融 点：２２５−２２６℃旋光度：αＤ
＝−１０１．３°（ｃ＝５．７７ ｇｌ−１ＭｅＯ
Ｈ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９０，２８３およ
び２２５ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ フィルム）：３２００（幅広い），
１６５０ｃｍ−１に吸収帯 １Ｈ ＮＭＲ ３００
ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ） 【化６３】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６４】 その他の信号（ＣＨ２ ） ３８．５，３４．３，２
５．８，２５．４，２２．８，２１．６および２１．２
ｐｐｍ 【００５０】例 ６ 〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−
１−スピロシクロヘキサン 【００５１】シクロヘキシルアミン３５ｃｍ３ 中〔（
３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキ
サン２ｇの懸濁液をアルゴン雰囲気下で２０時間還流加
熱する。 【００５２】シクロヘキシルアミンを留去し、次に残留
物をクロマトグラフィーにより精製する。 【００５３】〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルカ
ルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンを収率６３％で
得る。 融 点：２２５−２３０℃ 旋光度：αＤ ＝−６０．８°（ｃ＝５．７５ ｇｌ
−１ ＭｅＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２８９，２８０およ
び２２５ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）３２９０，１６６０，１５８０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６５】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６６】 その他の信号（ＣＨ２ ） ３８．５，３４．１，３
３．０，３２．９，２５．８，２５．５，２４．５，２
１．７および２１．２ｐｐｍ 【００５４】例 ７ 〔（３Ｓ）−３−カルバモイル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘキサ
ン 封管中で〔３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロヘ
キサン１ｇをメタノール１２ｃｍ３ に溶かし、次に液
体アンモニア３ｃｍ３ を加え、混合物を室温に３６時
間保つ。 【００５５】アンモニアガスを除き、生じた生成物（徐
々に結晶化する）を濾別する。 【００５６】これにより０．８２ｇ（８２％）の〔３−
カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン〕−１−スピロシクロヘキサンが得られる。 【００５７】旋光度：αＤ ＝−１１７．６°（ｃ＝４
．０２ｇ１−１ ＤＭＳＯ） 融点（塩基）：２７８−２７９℃；塩酸塩：１８８−１
８９℃ ＵＶ：λｍａｘ ２９５ ２２０ｎｍＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）：３５００，３２５０，１６８０，１５６
０ｃｍ−１における吸収帯 １Ｈ ＮＭＲ（塩基）（ＣＤＣｌ３ ＋ＤＭＳＯ−
ｄ６ ）δ（ｐｐｍ） １０．３ｂｓ（１Ｈ）；７．４ｄ（１Ｈ）；７．３ｄ（
１Ｈ），７．０５ｔ（１Ｈ）；６．９５ｔ（１Ｈ）；６
．８ｂｓ（１Ｈ）；４．６ｂｓ（２Ｈ）；３．６ｍ（１
Ｈ）；３．１５ｄｄ（１Ｈ）；２．６ｄｄ（１Ｈ）；２
．１５ｄｔ（１Ｈ）；１．９−１．３（複雑で分解せず
）（９Ｈ） 【００５８】例８ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−〔１−メチルピペリジン〕 Ｌ（−）−トリプトファンメチルエステル３．７ｇ（１
７ミリモル）、再蒸留したＮ−メチル−４−ピペリドン
３．８５ｇ（３４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（一水和物）０．３４ｇを、窒素雰囲気下、還流下
で反応体を溶かすのに十分量のトルエンに加熱状態で溶
解させ、反応中に生じる水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置
で除去する。 【００５９】出発原料が消失するまで（約２０時間）反
応媒質を還流し、次にトルエンを減圧蒸留により除去す
る。得られた残留物をクロロホルムにとり、１０％重炭
酸ナトリウム水溶液で何回も洗浄して過剰のＮ−メチル
−４−ピペリドンをできるだけ除去する。 【００６０】クロロホルム溶液を乾燥後、粗製生成物を
シリカカラム上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣ
ｌ３ ／ＣＨ３ ＯＨ、濃度勾配つき）により精製する
。 【００６１】これにより３．４ｇ（６４％）の〔（３Ｓ
）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−
メチルピペリジン〕が非結晶性生成物の形で得られる。 【００６２】旋光度：αＤ （ＭｅＯＨ）：−１９．５
°ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０，２８０お
よび２９６ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ ，フィルム）ｖＣ＝Ｏ １７２５
および１７４０ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６７】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化６８】 【００６３】例９ 〔（３Ｓ−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−メ
チルピペリジン〕 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−〔１−メチルピペリジン〕１ｇ（３１．９ミリモル）
を蒸留水２０ｃｍ３ と３８％水酸化カリウム溶液２ｃ
ｍ３ との混合物へ加える。 【００６４】加熱した状態で溶解することのできる量の
ジオキサンを加え、反応媒質を窒素雰囲気下に１０時間
還流下に保つ。次に反応媒質をその体積の２／３に濃縮
し、１００ｍｇのＡｍｂｅｒｌｉｓｔ７７陽イオン樹脂
を加える。樹脂を濾別し反応媒質を減圧下で濃縮する。 【００６５】これにより０．７ｇ（６７％）の〔（３Ｓ
）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−メチルピ
ペリジン〕を得る。 【００６６】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）約１７００ｃｍ−１に幅広い吸収帯【
００６７】例１０ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−
スピロ−４′−〔１−メチルピペリジン〕〔（３Ｓ）−
３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−〔１−メチ
ルピペリジン〕９８ｍｇ（０．３１ミリモル）および水
素化シアノホウ素ナトリウム３９ｍｇを４０％ホルムア
ルデヒド４ｃｍ３ と酢酸０．５ｃｍ３ との混合物に
溶かす。室温で１時間かきまぜた後、反応媒質を１０％
重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次に減圧下で乾固する。 【００６８】これにより９５ｍｇ（９３％）の〔（３Ｓ
）−３−メトキシカルボニル−２−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−
４′−〔１−メチルピペリジン〕がガム状で得られる。 旋光度：αＤ ＝（ＭｅＯＨ）：−８°ＵＶ（ＭｅＯＨ
）：λｍａｘ ２２５，２８０および２８５ｎｍ ＩＲ（ＣＨＣｌ３ フィルム）ｖＣ＝Ｏ １７２０お
よび１７３５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）【化６９】 １３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３ ）
【化７０】 【００６９】例１１ 〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−ピペリ
ジン ジオキサン７０ｃｍ３ 、水４０ｃｍ３ および９７％
硫酸５ｃｍ３ の混合物中に、トリプトファン２．５ｇ
と４−ピペリドン塩酸塩１．８ｇとの混合物を溶かし、
アルゴン雰囲気下で４８時間還流加熱する。 【００７０】反応媒質を冷却し、生じた生成物（ゆっく
り沈殿する）を濾別する。これにより２．３ｇ（６２％
）の〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−ピ
ペリジン塩酸塩を得る。 【００７１】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９５
および２２２ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ＋ＣＤ３ ＯＤ）δ（
ｐｐｍ）７．６ｄ（１Ｈ）；７．４ｄ（１Ｈ）；７．１
５ｔ（１Ｈ）；７．０５ｔ（１Ｈ）；４．２ｔ（１Ｈ）
；３．９多重線（２−３Ｈ）；３．５多重線（４Ｈ）；
２．９多重線（３−４Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１７１
．６，１３７．５，１３０．０，１２８．３，１２３．
５，１２０．７，１１９．２，１１２．４，１０５．７
，５８．３，５４．５，４３．１，４２．０，２７．２
，２５．９ 【００７２】例１２ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−ピペリジン ベンゼン１６０ｃｍ３ 中メチルトリプトファネート２
．１８ｇおよび４−ピペリドン塩酸塩水和物１．５５ｇ
の懸濁液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で２９時間還流加
熱する。 【００７３】ベンゼンを留去し、残留物を十分量のメタ
ノールに溶かし、ＨＣｌガスを飽和するまで通じる。ゆ
っくり晶出する生成物を濾別する。 【００７４】これにより２．１５ｇ（５８％）の〔（３
Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′−ピペ
リジンを得る。 【００７５】融点：１８２−１８５℃ 旋光度：αＤ ＝−４６．８°（ｃ＝２．７１ｇ１−１
ＣＨＣｌ３ ／ＣＨ３ ＯＨ、３：１） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２９５および２２０
ｎｍ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ
）生成物は二塩酸塩形 １１．５ｓ（１Ｈ）；９．８ｓ（１Ｈ）；９．４ｓ（１
Ｈ）；７．５ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ（１Ｈ）；７．４５ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ（１Ｈ）；７．１５ｔ Ｊ＝７Ｈｚ（１Ｈ）
；７．０５ｔ Ｊ＝７Ｈｚ（１Ｈ）；４．６５ｍ（１
Ｈ）；３．９ｄ（３Ｈ）；３．４ｍ（２Ｈ）；３．２−
２．４（複雑で分解されず）（８Ｈ）１３Ｃ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ（ｐｐｍ）生成物は二塩酸塩形
【化７１】 【００７６】例１３ 〔５−アセトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ
−１′−（３′−シクロヘキセン） ４−ブロモ−４−ホルミルシクロヘキセン１．９６ｇ（
１０．３７ミリモル）を酢酸５０ｃｍ３ 中トリプタミ
ン０．８３３ｇ（５．２ミリモル）の溶液へ加える。次
に反応媒質を窒素雰囲気下に１５時間７０°Ｃに加熱す
る。 【００７７】減圧下で酢酸を留去後、残留物を塩化メチ
レン１００ｃｍ３にとる。有機溶液を１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液１００ｃｍ３ で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、次に乾固することにより２．５２ｇの粗製
生成物を得る。 【００７８】シリカカラム上でのクロマトグラフィー（
溶離剤ＣＨＣｌ３ ）により精製し〔５−アセトキシ−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シ
クロヘキセン）１．１２ｇ（７０％）を二つのジアステ
レオ異性体の混合物（その割合６０：４０はＮＭＲによ
り決定される）として単離する。 【００７９】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）ｖＣ＝Ｏ：１７２５ｃｍ−１；ｖＣ−Ｏ
−Ｃ：１２４５，１２３５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ
）δ（ｐｐｍ） 【化７２】 【００８０】７．５５
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（１０）Ｈ
７．３５
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８
Ｈｚ Ｃ（７）Ｈ７．１８
１Ｈ ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（８）Ｈ
７．１ １Ｈ
ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（９）Ｈ
５．８５および５．７１ １Ｈ ｓ （
３：２） Ｃ（５）−Ｈ
５．８３−５．７３ １Ｈ
ｍ Ｃ（３ ′） Ｈ または Ｃ（４
′） Ｈ ５．６６−５．５ １Ｈ
ｍ Ｃ（４′）Ｈ またはＣ （３′）
Ｈ ３．３３−３．１４ ２Ｈ
ｍ Ｃ（２）−ＨＨ′３．１４−２．９６
２Ｈ ｍ Ｃ
（１）−ＨＨ′２．３３−１．６３ ６Ｈ ｍ ２．１ および２．０ ３Ｈ ｓ （
３：２） ＯＣＯＣＨ３ １３Ｃ ＮＭＲ
７５ ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ） １７１．３（ＯＣＯＣＨ３ ）；１３５．０（Ｃ ６
ａ）；１３１．２（Ｃ５ａ）；１２７．６（Ｃ １０
ａ）；１２６．５および１２６．０（Ｃ３′）；１２３
．３（Ｃ ４′）；１２２．１および１２１．７（Ｃ
８）；１１９．４および１１９．２（Ｃ ９）；
１１８．３および１１８．０（Ｃ １０）；１１３．
３（Ｃ １０ｂ）；１１１．３（Ｃ ７）；７５．
１および７１．９（Ｃ ５）；５５．０（Ｃ ４）
；４１．９および４１．８（Ｃ ２）；３６．０およ
び３３．６（Ｃ ２′）；３１．７および３１．４；
２６．１；２２．７；２０．７（ＯＣＯＣＨ３ ） 【００８１】例１４ 〔５−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−
１′−（３′−シクロヘキセン） メタノール中で単に１時間還流加熱するだけで、〔５−
アセトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロア
ゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′
−（３′−シクロヘキセン）から５−メトキシ化合物へ
変換できる。 【００８２】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，３０１０，２９２０，１４
６０，１４５０，１０９０および９００ｃｍ−１ １Ｈ
ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤ３ ＯＤ）δ（
ｐｐｍ） 【化７３】 ８．２０および８．１５ １Ｈ
ｂｓ （３：２） Ｎ（６）Ｈ
７．５２ １
Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（１０）−Ｈ
７．３４ １
Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（７）−Ｈ
７．２２−７．０６ ２
Ｈ ｍ Ｃ（８）−Ｈ＋Ｃ（９）−Ｈ
５．７６−５．４７ ２
Ｈ ｍ Ｃ（ ３′）−Ｈ＋ Ｃ（４′
）−Ｈ ４．１８および４．００ １Ｈ
ｓ（３：２） Ｃ（５）−Ｈ
３．３４および３．２７ ３Ｈ
ｓ（３：２） Ｏ ＣＨ３ ３．２２−
２．８２ ４Ｈ ｍ
Ｃ（１）−ＨＨ ′＋Ｃ（２）−ＨＨ′ ２．７５−２．４８ １
Ｈ ｍ Ｎ（３）Ｈ
２．３４−１．５４ ６
Ｈ ｍ【００８３】例１５ 〔９−メトキシ−５−アセトキシ−１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
〕−４−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン）５−
メトキシトリプタミンから出発し、例６記載の手順を用
いることにより、〔９−メトキシ−５−アセトキシ−１
，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５
−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シク
ロヘキセン）をジアステレオ異性体混合物の形で得る。 【００８４】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８０および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）ｖＣ＝Ｏ：１７１０ｃｍ−１；ｖＣ−
Ｏ−Ｃ：１２３５，１２１５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【００８５】 【化７４】 ８．４６ １
Ｈ ｂｓ Ｎ（６）Ｈ ７．１６
１Ｈ ｄ Ｃ
（７）−Ｈ６．９４
１Ｈ ｓ Ｃ（１０）−Ｈ ６．８
４ １Ｈ
ｄ Ｃ（８）−Ｈ ５．７２
１Ｈ ｓ Ｃ（
５）−Ｈ ５．８２−５．６６
１Ｈ ｍ Ｃ（３ ′）−Ｈ 又
は Ｃ（４′）Ｈ ５．６０−５．４９ １
Ｈ ｍ Ｃ（４ ′）−Ｈ 又は Ｃ（３′
）−Ｈ ３．８５ ３
Ｈ ｓ ＯＣＨ３ ３．２９−３．１６
２Ｈ ｍ Ｃ（２）ＨＨ ′ ３．０２−２．８７ ２
Ｈ ｍ Ｃ（１）ＨＨ′２．６７−２．５２
１Ｈ ｍ
Ｎ（３）−Ｈ２．３３−１．６４
６Ｈ ｍ２．０７
３Ｈ ｓ ＣＨ３Ｃ＝
Ｏ【００８６】例１６ 〔５−アセトキシ−３−メチル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕
−４−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン）酢酸２
０ｃｍ３ 中Ｎ−メチルトリプタミン０．２ｇ（１．１
５ミリモル）および４−ブロモ−４−ホルミルシクロヘ
キセン０．２４０ｇ（１．２７ミリモル）の溶液を窒素
雰囲気下で７０℃に４日間加熱する。酢酸を減圧蒸留に
より除いた後、残留物を塩化メチレン５０ｃｍ３ にと
り、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を
ＭｇＳＯ４ 上で乾燥後、濾過し、減圧下で濃縮する。 得られた粗製生成物をシリカ上のクロマトグラフィー（
溶離剤ＣＨ２ Ｃｌ２ ／ＣＨ３ ＯＨ、９７％／３％
）により精製する。 【００８７】最終的に〔５−アセトキシ−３−メチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，
５−ｂ〕インドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シ
クロヘキサン）がジアステレオ異性体の混合物として収
率４２％で得られる。 【００８８】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２３
，２８５および２９２ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，３０００，２９００，１７
１０，１４５０，１３６０，１３３０，１２３０，１０
１０，９５０，７１０ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【化７５】 ８．３８および８．３５ １Ｈ ｂｓ
Ｎ（６）−Ｈ ７．５３
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８
Ｈｚ Ｃ（１０）−Ｈ ７．２７
１Ｈ ｄ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ
（７）−Ｈ ７．１９
１Ｈ ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（８）−
Ｈ ７．１０ １
Ｈ ｔ Ｊ ＝ ８Ｈｚ Ｃ（９）−Ｈ ５．
９７および５．９５ １Ｈ Ｓ（２：３
） Ｃ（５）−Ｈ ５．７９−５．６６
１Ｈ ｍ
Ｃ（３ ′）−Ｈ またはＣ（４ ′）−Ｈ ５．６４−５．４７ １Ｈ
ｍ Ｃ（４ ′）−Ｈ またはＣ（３
′）−Ｈ ３．６８−３．５４ １Ｈ
ｍ Ｃ（２）−Ｈ
３．４６−３．０７ ３Ｈ
ｍ Ｃ（２）−Ｈ′＋Ｃ（１）−ＨＨ
′ ２．９０−２．７２ １Ｈ
ｍ ２．８６および２．８２
３Ｈ ｓ（３：２） Ｎ−ＣＨ３
２．４５−１．８０ ５Ｈ
ｍ 【００８９】例１７ ９−メトキシ−５−アセトキシ−４，４−ジメチル−１
，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５
−ｂ〕インドール 酢酸１５０ｃｍ３ 中５−メトキシトリプタミン５．３
４ｇおよび２−ブロモ−２−ホルミルプロパン４．５３
ｇの溶液を、窒素雰囲気下で６０℃に２時間加熱する。 酢酸を減圧下で留去し、残留物を塩化メチレンにとり、
１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をＭｇ
ＳＯ４ 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。 【００９０】９−メトキシ−５−アセトキシ−４，４−
ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼ
ピノ〔４，５−ｂ〕インドールを収率６６％で得る。 【００９１】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２
１５，２８５および３００ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，２９６０，２９４０，２８
４０，１７３０（ｖＣ＝Ｏ），１４８０，１４５０，１
３７０，１２５０（ｖＣ−Ｏ−Ｃ），１０２０，９６０
ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【化７６】 ８．５５ １Ｈ
ｂｓ Ｎ（６）−Ｈ ７．１６
１Ｈ ｄ Ｃ
（７）−Ｈ ６．９４
１Ｈ ｄ Ｃ（１０）−Ｈ ６．８
２ １Ｈ ｄｄ
Ｃ（８）−Ｈ ３．８５
３Ｈ ｓ ＣＨ３
−Ｏ ３．２７−３．１７
２Ｈ ｍ Ｃ（１）−Ｈ
Ｈ′２．９６−２．８５ ２Ｈ
ｍ Ｃ（２）−ＨＨ′２．１８
１Ｈ ｂｓ
Ｎ（３）−Ｈ １．２０および１．２
４ ２ｘ３Ｈ ２ｘｓ −ＣＨ３
，−ＣＨ３ 【００９２】１３Ｃ ＮＭＲ ７５ ＭＨｚ（Ｃ
ＤＣｌ３ ）δ（ｐｐｍ） １７１．１（Ｃ＝Ｏ），１５４．０（９），１３２．６
（５ａ），１３０．０（６ａ），１２８．３（１０ａ）
，１１３．６（１０ｂ），１１２．５（８），１１１．
９（７），１００．２（１０），７７．６（５），５５
．８（ＣＨ３Ｏ）， ５３．９（４），４２．６（２）
，２８．８（ＣＨ３），２７．７（１），２３．７【０
０９３】例１８ ５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドー
ル 段階１：５−アセトキシ−４，４−ジメチル−３−トリ
フルオロアセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール酢酸１５０ｃｍ
３ 中トリプタミン３．２ｇおよび２−ブロモ−２−ホ
ルミルプロパン３ｇの溶液を窒素雰囲気下で６０℃に１
５時間加熱する。酢酸を減圧蒸留により除き、残留物を
塩化メチレンにとり、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄する。有機溶液を乾固した後、残留物をピリジン１０
ｃｍ３ および無水トリフルオロ酢酸５ｃｍ３ にとる
。反応媒質を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、次に乾
固する。 【００９４】粗製生成物をアセトンから再結晶する。５
−アセトキシ−４，４−ジメチル−３−トリフルオロア
セチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピ
ノ〔４，５−ｂ〕インドールが収率３４％で得られる。 【００９５】段階２：５−ヒドロキシ−４，４−ジメチ
ル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔
４，５−ｂ〕インドール ５−アセトキシ−４，４−ジメチル−３−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼ
ピノ〔４，５−ｂ〕インドール２ｇおよび炭酸カリウム
０．７ｇをメタノール５０ｃｍ３ 中で窒素雰囲気下に
室温で４時間かきまぜる。濾過後、生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、乾固することにより単離する。塩基をアセ
トンに溶かし、塩酸エーテル溶液を加えることにより５
−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
塩酸塩を得る。 収率９５％ 塩基の分析： 【００９６】ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ ２２０
，２８３および２９０ｎｍ ＩＲ（フィルム）３３８０，２９６０，２９００，１４
５０ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ ３００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３
）δ（ｐｐｍ） 【化７７】 ８．５６ １Ｈ
ｂｓ Ｎ（６）−Ｈ
７．４５ １Ｈ
ｄ Ｃ（１０）−Ｈ ７
．２０ １Ｈ ｄ
Ｃ（７）−Ｈ ７．１５
および７．０５ ２Ｈ ｔ，ｔ Ｃ
（９）−Ｈ およびＣ（８）−Ｈ ４．１０ １Ｈ
ｓ Ｃ（５）−Ｈ ３．１０−２．７０
６Ｈ ｍ Ｃ（１）−Ｈ
Ｈ′，Ｃ（２）−ＨＨ′，Ｎ（３）−Ｈ，ＯＨ １．０９ ３Ｈ
ｓ ＣＨ３１．０１
３Ｈ ｓ ＣＨ３例１９ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサンを５０ｍｇ含む錠剤 １０００錠当りの調製処方 【００９７】〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル
５
０ｇ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン〕−１−スピロシクロヘ キサン 小麦デンプン
１５ｇ とうもろこしデンプン
１５ｇ 乳 糖
５０ｇ ステアリン酸マグネシウム
１ｇシリカ
１ｇヒドロキ
シプロピルセルロース
２ｇ
【００９８】本発明化合物の薬理学的研究例Ａ 消炎活性の試験 ＷＩＮＴＥＲ等、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．，Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ，１１１，５５４（１９６２）およびＷＩＮ
ＥＧＡＲ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．１６６，９６（１９６９）の方法に基づく技術に従
い、ラットの後足にカラジーナンを皮下注射することに
よって誘発させた急性炎症のモデルを用いて、化合物の
消炎能力を調べた。 【００９９】２００から３００ｇの体重をもつ雄のＳｐ
ｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１０匹ずつのバッチ
に無作為に分け、無菌生理食塩水中カラジーナンの０．
５％懸濁液０．１ｍｌを左後足に局所注射する３０〜６
０分前に、試験物質を腹腔内投与する。 【０１００】右後足には生理食塩水を注射して対照とす
る。 【０１０１】カラジーナン注射後３時間で、動物をＮａ
ｒｃｏｒｅｍ Ｒを用いて深く麻酔し、両方の後足の
体積を肢体容積計により測定する。 【０１０２】結果をパーセント変化として体積ｖ％で表
わす。 【数１】 【０１０３】消炎活性ＡＩＡ％は次のように定義される
： 【数２】 【表１】 化 合 物
用 量
ＡＩＡ％ 〔（３Ｓ）−３−メトキシカル
ボニル ５０ｍｇ／ｋｇ １
４％ −１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン〕−１−スピロシクロヘ キサン 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル ２５
ｍｇ／ｋｇ １４％ −１，２，３，
４−テトラヒドロ−β −カルボリン〕−１−スピロ−４′− 〔１−メチルピペリジン〕 【０１０４】例Ｂ 鎮痛活性の試験 これら生成物の鎮痛能力は、酢酸の腹腔内注射によりマ
ウスに誘発させた腹の引きつりを数えることに基づく、
いわゆる「酢酸苦悶」に従って調べた（ＧＡＩＲＩＮ等
、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４５
，９５５（１９８８））。 【０１０５】１０匹ずつのバッチに無作為に分けたマウ
スに試験化合物を腹腔内投与してから３０分後に１％酢
酸０．３ｃｍ３ を腹腔内投与する。 【０１０６】酢酸注射後５分目と２０分目の間で引きつ
りの数を数える。 【表２】 化 合 物
引きつりの
数／分
（５分
目と２０分目との間）対 照
２３±１４ 〔（３Ｓ）−
３−メトキシカルボニル−
１±１ １，２，３，４
−テトラヒドロ−β− カルボリン〕−１−スピロシクロヘキ サン、５０ｍｇ／ｋｇ 【０１０７】試験化合物と構造的に最も近縁関係にある
文献の化合物はこのような鎮痛活性をはっきり示さない
。 【０１０８】例Ｃ 不安解除活性の試験 これら生成物の不安解除の能力を「高めたプラス迷路」
試験に従って調べた。 【０１０９】この試験は、安心させる囲まれた空間（「
囲まれたわき道」）と不安を生む開放空間（「開放され
たわき道」）との間で選択できる状況において処置およ
び未処置ラットの行動を調べることができる。 【０１１０】この試験は５分の間に迷路の各わき道に入
り込む数をかぞえ、「開放わき道」で費した時間を測る
ことからなる。 【０１１１】ラツトを８匹ずつのバッチに無作為に分け
、試験を開始する６０分前に試験化合物を腹腔内投与に
より与える。 【表３】 化 合 物
用量 入り込んだ 開放わき道 開放わ
き道
に入り込ん で費した時
総数 だ％ 間の％
対 照
１４±２
２８％±５％ ２２％±５％〔（３Ｓ）−
３−メトキシカルボ ５０ｍｇ １８±２
４２％±４％ ４０％±６％ニル−１
，２，３，４−テトラヒ ／ｋｇ ドロ−β−カルボ
リン（３Ｓ）〕 ＩＰ −１−スピロシクロヘキサ
ン 〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボ １００ｍｇ
１８±１ ４４％±３％ ４１％±
４％ニル−１，２，３，４−テトラヒ ／ｋｇ ドロ
−β−カルボリン〕−１−ス ＩＰ ピロ−４′−
〔１−メチルピペリ ジン〕
Claims (24)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａはσ結合または式 を有する基を表わし、Ｒ１ は水素、ハロゲン、ヒドロ
キシル、１から４炭素原子を有する直鎖または分枝アル
コキシ、１から６炭素原子を有する直鎖または分枝アル
キル（３個までのハロゲン、オキソ、ヒドロキシルまた
は１から４炭素原子を有するアルコキシで任意に置換さ
れる）を表わす、Ｒ２ はカルボキシル、１から６炭素
原子を有する直鎖または分枝アルコキシカルボニル（任
意に直鎖されたフェニルで任意に置換される）、フェニ
ルオキシカルボニル、置換フェニルオキシカルボニル、
カルバモイル、窒素が２個までの１から６炭素原子を有
する直鎖または分枝アルキルまたは４から７炭素原子を
有するシクロアルキルで置換されたカルバモイルを表わ
すが、Ａが式、 を有する基である場合には、Ｒ２ は水素となること
もでき、Ｒ３ は水素、１から６炭素原子を有する直鎖
または分枝アルキル（３個までのハロゲン、オキソ、１
から４炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシまた
は任意に置換されたフェニルで任意に置換される）を表
わし、Ｒ４ およびＲ５ は一緒に結合して飽和または
を不飽和５員から１２員単環または二環式環系を形成し
、そしてこの環系はその環骨格中に酸素、窒素および硫
黄から選ばれる０から３個のヘテロ原子を含むことがで
き、またこの環系は３個までのオキソ、１から６炭素原
子を有する直鎖または分枝アルキル、任意に置換された
フェニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニ
ル、７から９炭素原子を有する任意に置換されたフェニ
ルアルキル、任意に置換されたフルオレンで任意に置換
されることがあり、そしてＲ４ とＲ５ が二環式系を
形成する場合には環の一つは任意に置換された芳香環で
ある可能性もあり、またＡが式 を有する基である場合には、Ｒ４ およびＲ５ は、そ
れぞれ互に独立して、水素、任意に置換されたフェニル
、１から６炭素原子を有しそして２個までのオキソまた
は任意に置換されたフェニルで任意に置換された直鎖ま
たは分枝アルキルを表わすこともできるが、ただしＡが
σ結合、Ｒ１ ＝Ｒ３ ＝Ｒ６ ＝Ｈ，そしてＲ２ ＝
ＣＯＯＨである場合にはＲ４ とＲ５ は一緒に結合し
てシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成すること
はできず、またＡが式 を有する基（Ｒ７ ＝Ｈまたは である場合には、Ｒ４ とＲ５ はＨ以外のものでなけ
ればならず、Ｒ６ は水素または１から６炭素原子を有
しそして２個までのオキソまたは任意に置換されたフェ
ニルで任意に置換された直鎖または分枝アルキルを表わ
し、Ｒ７ は水素または１から６炭素原子を有しそして
３個までのオキソ、ハロゲン、１から４炭素原子を有す
るアルコキシ、３から６炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたは任意に置換されたフェニルで任意に置換された
直鎖または分枝アルキルを表わす）を有する置換インド
ールから選ばれる化合物、その異性体、ジアステレオ異
性体、鏡像体、製薬上容認しうる酸との付加塩、あるい
はＲ２ がカルボキシルである場合には、製薬上容認し
うる塩基との付加塩（フェニル、フェニルアルキル、フ
ェニルオキシカルボニルおよびフェニルカルボニルの表
現に関する上記定義中の置換されたという用語は、その
芳香環が３個までの１から６炭素原子を有する直鎖また
は分枝アルキル、１から４炭素原子を有するアルコキシ
、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハ
ロゲンで置換されうることを意味する）。 - 【請求項２】 Ａがσ結合を表わす式（Ｉ）の置換イ
ンドールから選ばれる請求項１記載の化合物において、
式（ＩＩ）、 【化２】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ およ
びＲ６ は請求項１におけると同じ意味をもつ）を有す
る１，２，３，４，−テトラヒドロ−β−カルボリンに
相当する化合物、その異性体、ジアステレオ異性体、鏡
像体、その製薬上容認しうる酸との付加塩、あるいはＲ
２ がカルボキシルである場合には製薬上容認しうる塩
基との付加塩 - 【請求項３】 Ａが式、 を有する基を表わす式（Ｉ）の置換インドールから選ば
れる請求項１記載の化合物において、式（ＩＩＩ）【化
３】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ 、Ｒ
６ およびＲ７ は請求項１におけると同じ意味をもつ
）を有する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼ
ピノ〔４，５−ｂ〕インドール類に相当する化合物、そ
の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像体、その製薬上容
認しうる酸との付加塩、あるいはＲ２ がカルボキシル
である場合には製薬上容認しうる塩基との付加塩 - 【請求項４】 Ｒ６ が、水素でＲ３ が水素か１か
ら６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルのいずれ
かである式（Ｉ）の置換インドールから選ばれる請求項
１記載の化合物、その異性体、ジアステレオ異性体、お
よび鏡像体、その製薬上容認しうる酸との付加塩あるい
は、Ｒ２ がカルボキシルである場合には、製薬上容認
しうる塩基との付加塩 - 【請求項５】 式、 【化４】 を有する〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピ
ロ−３′−〔２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール
〕である請求項１記載の化合物あるいはその異性体また
は製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項６】 式、 【化５】 を有する〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピ
ロシクロヘキサンである、請求項１記載の化合物あるい
はその異性体または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項７】 式、 【化６】 を有する〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピ
ロシクロヘプタンである、請求項１記載の化合物あるい
はその異性体または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項８】 式、 【化７】 を有する〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピ
ロ−４′−ピペリジンである請求項１記載の化合物また
はその異性体または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項９】 式、 【化８】 を有する〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピ
ロ−４′−〔１′−メチルピペリジン〕である請求項１
記載の化合物、あるいはその異性体または製薬上容認し
うる酸との付加塩。 - 【請求項１０】 式、 【化９】 を有する〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシクロ
ヘキサンである請求項１記載の化合物あるいはその異性
体またはその製薬上容認しうる酸もしくは製薬上容認し
うる塩基との付加塩。 - 【請求項１１】 式、 【化１０】 を有する〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−ピペリジンである請求項１記載の化合物あるいはその
異性体、または製薬上容認しうる酸もしくは製薬上容認
しうる塩基との付加塩。 - 【請求項１２】 式、 【化１１】 を有する〔（３Ｓ）−３−カルボキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロ−４′
−〔１′−メチルピペリジン〕である請求項１記載の化
合物、あるいはその異性体、または製薬上容認しうる酸
もしくは製薬上容認しうる塩基との付加塩。 - 【請求項１３】 式、 【化１２】 を有する〔（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
〕−１−スピロ−４′−〔１′−メチルピペリジン〕で
ある請求項１記載の化合物、あるいはその異性体または
製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項１４】 式、 【化１３】 を有する〔（３Ｓ）−３−カルバモイル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕−１−スピロシク
ロヘキサンである請求項１記載の化合物、あるいはその
異性体または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項１５】 式、 【化１４】 を有する〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−プロピルカルバモイル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン〕
−１−スピロシクロヘキサンである請求項１記載の化合
物、あるいはその異性体または製薬上容認しうる酸との
付加塩。 - 【請求項１６】 式、 【化１５】 を有する〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルカルバ
モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン〕−１−スピロシクロヘキサンである請求項１記載
の化合物、あるいはその異性体または製薬上容認しうる
酸との付加塩。 - 【請求項１７】 式、 【化１６】 を有する〔５−アセトキシ−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４
−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン）である請求
項１記載の化合物、あるいはその異性体、または製薬上
容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項１８】 式、 【化１７】 を有する〔５−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール〕−４−
スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン）である請求項
１記載の化合物、あるいはその異性体、または製薬上容
認しうる酸との付加塩。 - 【請求項１９】 式、 【化１８】 を有する〔５−アセトキシ−９−メトキシ−１，２，３
，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕イ
ンドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセ
ン）である請求項１記載の化合物、あるいはその異性体
、または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項２０】 式、 【化１９】 を有する〔５−アセトキシ−３−メチル−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕イン
ドール〕−４−スピロ−１′−（３′−シクロヘキセン
）である請求項１記載の化合物、あるいはその異性体、
または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項２１】 式、 【化２０】 を有する５−アセトキシ−９−メトキシ−４，４−ジメ
チル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ
〔４，５−ｂ〕インドールである請求項１記載の化合物
、あるいはその異性体、または製薬上容認しうる酸との
付加塩。 - 【請求項２２】 式、 【化２１】 を有する５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕
インドールである請求項１記載の化合物、あるいはその
異性体、または製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項２３】 請求項１記載の化合物（これは基Ａ
の性質に従って変化する）の製造法において、一般式（
ＩＶ）： 【化２２】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ３ およびＲ６ は一般式（Ｉ）の
化合物におけると同じ意味をもつ）を有する置換トリプ
タミンを一般式（Ｖ）： 【化２３】 （式中、Ｒ５ およびＲ４ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもつ）を有するアルデヒドと、これら
を一般式（ＶＩ）： 【化２４】 （式中、Ｒ８ はメチル、エチルまたはトリフルオロメ
チル基である）を有する有機酸中で加熱することにより
反応させて一般式（ＶＩＩ）： 【化２５】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ８
は酸（ＶＩ）の場合と同じ意味をもつ）を有する１，２
，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ
〕インドールを得、この化合物を一般式Ｒ９ ＯＨ（式
中、Ｒ９ は１から６炭素原子を有する分枝またはそれ
以外の低級アルキル基またはアラルキル基である）を有
するアルコールと加熱して一般式（ＶＩＩＩ） ：【化
２６】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ９
は上記と同じ意味をもつ）を有する１，２，３，４，５
，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔４，５−ｂ〕インドール
を得るか、またはメタノール中で１０当量の炭酸カリウ
ムの存在下に加熱して一般式（ＩＸ）： 【化２７】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ３ ，Ｒ４ ，Ｒ５ およびＲ６
は一般式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもつ）を有
する１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ〔
４，５−ｂ〕インドールを得るようにし、あるいはまた
、一般式（Ｘ）： 【化２８】 （式中、Ｒ１ およびＲ６ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもち、Ｒ１０は１から６炭素原子を有
する分枝またはその他の低級アルキルまたは任意に置換
されたアリールまたはアラルキル基である）を有する置
換トリプトフアンを、一般式（ＸＩ）： 【化２９】 （式中、Ｒ４ およびＲ５ は一般式（Ｉ）の化合物の
場合と同じ意味をもつ）を有するケトンと、窒素雰囲気
下に、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にトルエンまた
はベンゼン中で還流下に反応させるか（縮合中に生ずる
水を、例えばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置のような水分離
装置で除去する）、あるいは場合によっては、メタノー
ルかケトンそのものの中で還流下に反応させ、精製後に
一般式（ＸＩＩ）： 【化３０】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ６ およびＲ１０
は一般式（Ｉ）および（Ｘ）の化合物の場合と同じ意味
をもつ）を有するβ−カルボリンを得、この化合物は一
般式（ＸＩＩＩ） ： 【化３１】 （式中、Ｒ１１は水素原子または１から６炭素原子を有
する分枝またはその他の低級アルキル基で、後者は１個
以上のハロゲン原子、１から４炭素原子を有する低級ア
ルコキシ基、または置換または非置換アリール基で任意
に置換される）を有するアルデヒドと還元的アミノ化条
件下で反応させることにより一般式（ＸＩＶ）：【化３
２】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ４ ，Ｒ５ およ
びＲ６ は一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合
物の場合と同じ意味をもつ）を有するβ−カルボリンを
得るか、または一般式（ＸＶ）： 【化３３】 （式中、Ｒ１１は一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の場合と
同じ意味をもつ）を有する酸塩化物、または対応する酸
無水物と反応させることにより一般式（ＸＶＩ）：【化
３４】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ６ ，Ｒ５ およ
びＲ４ は一般式（ＸＩＶ）の化合物の場合と同じ意味
をもつ）を有するβ−カルボリンを得るか、または、Ｒ
１０＝ＣＨ３ の場合には、水酸化バリウム水溶液と反
応させることにより一般式（ＸＶＩＩ） ： 【化３５】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，およびＲ６ は一般
式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもつ）を有する酸
を得るか、または、Ｒ１０＝ＣＨ３ の場合には、一般
式（ＸＶＩＩＩ）： 【化３６】 （式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々が互に独立して、
水素原子または１から６炭素原子を有する分枝またはそ
の他の低級アルキル基または４から７炭素原子を有する
シクロアルキル基を表わす）を有するアミンと反応させ
ることにより一般式（ＸＩＸ）： 【化３７】 （式中、Ｒ１ ，Ｒ４ ，Ｒ５ ，およびＲ６ は一般
式（Ｉ）の化合物の場合と同じ意味をもち、Ｒ１２およ
びＲ１３は一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミドの場合と同じ
意味をもつ） を有するアミドを得ることからなる上記
方法（一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（
ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）およ
び（ＸＩＸ）を有する化合物は本発明の一部をなし、一
般式（Ｉ）を有する化合物の中の特別な場合である）。 - 【請求項２４】 活性成分として請求項１記載の化合
物を、単独で、または１種以上の製薬上容認しうる無毒
性不活性賦形剤あるいはビヒクルと組合せて含有し、と
りわけ中枢神経障害および記憶障害、痛み、炎症、劇し
い発作およびけいれんの治療に適した形で提供される医
薬品組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008094 | 1990-06-27 | ||
| FR9008094A FR2663935A1 (fr) | 1990-06-27 | 1990-06-27 | Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04243879A true JPH04243879A (ja) | 1992-08-31 |
Family
ID=9398070
Family Applications (1)
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