PT98246A

PT98246A - Processo para a preparacao de derivados do acido mevinico enxofre-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98246A
Application number: PT98246A
Authority: PT
Inventors: Ravi K Varma; Jeffrey O Saunders; Sam T Chao; Eric M Gordon; Dinos P Santafianos
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1992-05-29
Also published as: HUT58682A; AU647492B2; HU912287D0; CA2046171A1; AU8012091A; PL290954A1; IL98721A0; KR920002571A; ZA915171B; MY106564A; PL295149A1; FI913285A7; NO912636D0; JPH04230357A; NO912636L; RU2041205C1; NZ238848A; TW227552B; FI913285A0; EP0465265A1

Description

-PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO MEVÍNICO ENXOFRE-SUBST1TUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM". A presente invenção diz respeito a derivados do ácido mevfnico enxofre-substítufdos que são inibidores da 3-hidroxi-3-meti!-g!utari!-coenzima A (HMG-CoA)-redutase úteis como agentes anti-hipercoiesterolémicos; e a métodos para utilização desses compostos.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral

(!) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, actuam como inibidores da HMG-CoA-redutase, o que os toma úteis como agentes anti-hipercolesterolémí-cos. Na fórmula geral I e ao longo da presente memória descritiva, os símbolos descritos têm os significados seguintes: X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -S(0)m-Ri e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral S(0)n-R2, com a condição de X e Y não representarem ambos, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, ou um dos símbolos X e Y representar um grupo -S-alquileno-SH e o outro representar um átomo de hidrogénio; 1

.0 HO Z representa um grupo ou um grupo de fórmula

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo; R-l e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo aciio, alquilo, alceniío, alcinilo, arilo, araiquilo, afquilarilo, cicloalquilo, al- A1

N-carbonilaiquileno, com coxicarboniialquileno ou um grupo de fórmuia geral portando cada um destes grupos, eventualmente, um, dois ou três substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi (por exemplo, R-j e/ou R2 representa(m) um grupo trifluorometilo); ou R-j e R2 representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno (isto é, formam um núcleo que inclui os grupos de fórmula gerai S(0)n ou S(0)m e 0 átomo de carbono a que estão ligados) com 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, amónio ou alquila-mónio ou um metal alcalino como, por exemplo, sódio, lítio ou potássio; A·/ e A2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo, aralquilo ou alquilarilo; e m e n representam, cada um, independentemente, zero ou o número inteiro 1 ou 2;

Descrição detalhada da Invenção

Definição de Termos

Seguidamente, apresentam-se os diversos termos utilizados para descrever a presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos tal como são utilizados na presente memória descritiva (a não ser que sejam fornecidas outras informações respeitantes a situações específicas) quer individualmente quer fazendo parte de um grupo mais amplo.

Os termos "alquilo" ou "alq" e "alquileno" incluem ambos radicais de cadeias lineares ou ramificadas com até 12 átomos de carbono, de1 preferência 1 a 8 átomos de carbono.

Exemplos de grupos alquilo são grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-buti-lo, isobutilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, 2,2,4-trimetil--pentilo, nonilo, deciio, undecilo, dodecilo, os diversos isómeros de cadeia ramificada destes grupos ou outros similares. Exemplos de grupos alquilénicos são os derivados dos grupos alquílicos exemplificados antes (por exemplo, grupos -CH2- ou -CH2CH2-). Os termos "alquilo" ou "alq" e "alquileno* incluem também grupos com átomos de halogéneo (tal como átomos de flúor, bromo, cloro ou iodo ou grupos CF3) como, por exemplo, grupos alcoxi, hidroxi, tio, tlo-alquilo, arilo, alquil-arilo, halogeno-arilo, cicloalquilo ou aiquil-cicloalquilo. O termo "alcenilo", individualmente ou fazendo parte de um outro grupo, significa grupos de cadeia linear ou ramificada com, pelo menos, uma ligação dupla. Destes grupos preferem-se os que comportam 2 a 10 átomos de carbono. O termo "alcenilo" inclui ainda átomos de halogéneo ou grupos alcoxi, arilo, alquil-arilo, halogeno-arilo, cicloalquilo ou alquilcicloalquilo. O termo "alcinilo", individualmente ou fazendo parte de um outro grupo, significa grupos de cadeia linear ou ramificada com, pelo menos, uma ligação tripla. Destes grupos preferem-se os que comportam 2 a 10 átomos de carbono. O termo "alcinilo" inclui ainda átomos de halogéneo ou grupos alcoxi, arilo, alquil-arilo, halogenoarilo, cicloalquilo ou aiquil-cicloalquilo. O termo "cicloalquilo" inclui grupos hidrocarbonados cíclicos saturados com 3 a 12 átomos de carbono, de preferência 3 a 8 átomos de carbono, que incluem grupos ci-clopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclodecilo ou ciciododecilo, comportando estes grupos, eventualmente, como substituintes um ou dois átomo(s) de halogéneo, um ou dois grupo(s) alquilo inferior e/ou um ou dois grupo(s) alcoxi inferior. O termo "arilo" ou "Ar", quando utilizado na presente invenção, significa grupos aromáticos monocíclicos ou biciclicos com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo como, por exemplo, grupos fenilo ou naftilo comportando, eventualmente, cada um destes grupos, como substituinte(s), um ou dois grupo(s) alquilo inferior, um a cinco áto- 4 mo(s) de um halogéneo tal como um átomo de cloro, bromo ou flúor (1 a 7 átomos de halogéneo no caso do radical naftilo) e/ou um ou dois grupo(s) alcoxi inferior. O termo "halogéneo" ou "halo" significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, bem como um grupo trifluorometilo. O termo "acilo" diz respeito a todos os grupos orgânicos derivados de um ácido orgânico (isto é, um ácido carboxílico) mediante, permuta do grupo hidroxi; isto é,

O

II compostos de fórmula geral parcial O-C-R5 na qual R5 representa um grupo alquilo, arilo, aralquilo, amino, di-alquilamino, alquilarilamino, di-arilamino, alcoxi, ciclo-alquilo, ariloxi, alceniio, cicloalcenilo, ciclo-hexadienilo ou alquilo, alcenilo ou arilo comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, mercapto, aiquil-tio ou cianometil-tio.

Os compostos de acordo com a presente invenção formam sais alcalinos com bases inorgânicas ou orgânicas. Estes sais que são abrangidos pela expressão "sais aceitáveis sob 0 ponto de vièta farmacêutico" e pelo contexto da presente invenção incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos e sais derivados de bases orgânicas como, por exemplo, a diciclo-hexilamina, a ben-zatina, a N-metil-D-glucamina, a hidroamina ou outras similares.

Alguns compostos de acordo com a presente invenção são representados sob a forma de ácidos. Contudo, estes compostos podem existir também sob a forma de zwitter-iões (sais internos) também abrangidos pela expressão "sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farnmacêutico" e pelo contexto da presente invenção.

Grupos Preferidos

Compostos preferidos de fórmula geral 1 são aqueles em que: R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (preferivelmente um grupo metilo); HO,

; e Z representa um grupo de fórmula geral R3 representa um átomo de hidrogénio ou um metal alcalino (de preferência iítio).

Preferidos são também os compostos de fórmula geral I na qual, pelo menos, um dos grupos de fórmula geral S(0)m-R-j ou S(0)n-R2 representa um grupo alquil-(Ci_4)-tio, alquil(Ci_4)-suIfinilo, alquil(C-j_4)-sulfonilo, fenil-tio, fenil-sulfinilo, fenil-sul-foniio ou mercapto. Em outros compostos preferidos de fórmula geral I os grupos de fórmulas gerais S(0)m-Ri e S(0)n-R2 representam, considerados conjuntamente com 0 átomo de carbono a que estão ligados, um grupo de fórmula geral

V na qual p representa 0 número inteiro 2, 3 ou 4.

Aplicacão prática e vantagens

Os compostos de fórmula geral I serão misturados com um veículo ou diluente aceitável em farmácia. As composições farmacêuticas podem preparar-se de um modo convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos e aditivos farmacêuticos de acordo com a via de administração que se pretende utilizar. Estes compostos podem administrar-se por via oral (por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós) ou por via parentérica (por exemplo, preparações injectáveis). Cápsulas características para administração oral contêm princípios activos (25 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). Passa-se a mistura através de um peneiro de 60 malhas e acondiciona-se em cápsulas de gelatina N° 1.

Uma composição injectável característica prepara-se por via asséptica, acondicionando em um frasco-ampola 25 mg de um sal solúvel em água do princípio activo, liofilizando o citado sal e procedendo ao fecho do recipiente. Imediatamente antes da administração, mistura-se o conteúdo do frasco-amplo com 2 ml de soro fisiológico, de modo a obter-se uma preparação injectável.

Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores da 3-hidroxi-3-me-til-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase e inibem a biossíntese do colesterol. Uma importante propriedade dos compostos de acordo com a presente invenção é que actuam mais selectivamente nas células do órgão alvo (fígado) do que nas células de outros órgãos ou tecidos.

Estes compostos são úteis no tratamento da aterosclerose inibindo o desenvolvimento desta doença, no tratamento da hiperlipidemia inibindo o desenvolvimento da 7 aterosclerose, e no tratamento da hiperlipidemia nefrótica. Adicionalmente, os compostos de acordo com a presente invenção aumentam as concentracções plasmáti-cas do colesterol das lipoproteínas de densidade elevada (HDL). Como inibidores da HMG-CoA, os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis na inibição da formação de cálculos biliares e no tratamento de tumores.

Os compostos de acordo com a presente invenção também se podem utilizar como agentes anticancerfgenos mediante inibição do crescimento de tumores.

Os compostos de acordo com a presente invenção também se podem utilizar em associação com agentes anti-hiperlipoproteinémicos como, por exemplo, o probucol e/ou com um ou mais agente(s) capaze(s) de reduzir(em) o nível sério do colesterol como, por exemplo, o Lopid® (gemfibrozil), sequestradores dos ácidos biliares tal como colestiramina, colestipol ou DEAE-Sephadex®, bem como o clofibrato, o ácido nicotfnico e seus derivados, a neomicina, o ácido p-aminosalicflico, a lovastatina, a pravastatina, o visinolin (velostatina, simvastatina ou sinvinolin) e outros similares, e/ou um ou mais inibidor(es) da esqualeno-sintetase.

Os compostos citados antes serão utilizados em associação com um inibidor da HMG-CoA-redutase de acordo com a presente invenção, em quantidades como as indicadas em Physicians' Desk Reference (PDR). A dose a administrar depende da concentração da forma unitária, dos sintomas e da idade e do peso do corpo do doente. Para adultos, a dose está, de preferência, compreendida entre 20 e 2000 mg por dia que se podem administrar de uma só vez ou em doses fraccionadas uma a quatro vezes por dia.

Os compostos de acordo com a presente invenção, exibem também acção antifúngica. Por exemplo, podem utilizar-se para controlar estirpes de Pencillium sp.. Asperaillus niger, Cladosporium sp„ Cochlioboius mivabeorus e Helminthosporium cvnodnotis. Em tais situações estes compostos misturam-se com pós, agentes emul-sionantes ou dissolventes (tal como o etanol em solução aquosa ou outros agentes apropriados para a preparação de composições farmacêuticas e atomizam-se ou polvilham-se sobre as plantas a proteger.

Adicionalmente, os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis elevando as concentracções do colesterol das HDL enquanto reduzem as concentracções do colesterol das iipoproteínas de densidade baixa (LDL) e os trigli-ceridos séricos.

Os compostos de fórmula gerai I podem preparar-se pelos processos exemplificati-vos seguintes. A preparação do composto de fórmula

HC (H)

está descrita nas patentes de invenção norte-americanas N°s 3 983 140 e 4 346 227. No processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, coloca-se o composto de fórmula il no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, o 9

tetra-hidrofurano ou o diclorometano) sob atmosfera inerte (por exemplo, árgon ou azoto) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 15 e 25°C e trata-se com um agente protector silíco apropriado (por exemplo, cloreto de t-butil-di-metil-sililo, cloreto de trietil-sililo ou cloreto de fenil-dimetil-sililo) na presença de uma base amlnica apropriada (por exemplo, imidazol), para se obter um composto de fórmula geral (III) na qual Pro1 representa um grupo sililo protector do átomo de oxigénio como, por exemplo, um grupo '

ou outro similar.

Submete-se o composto de fórmula geral III a uma reacção de hidrogenação (por exemplo, com hidrogénio gasoso) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo) na presença de um catalisador (por exemplo, platina sobre carvão) para se obter um composto de fórmula geral .10 Ί

Η (IV)

Trata-se ο composto resultante de fórmula geral IV com uma base (por exemplo, hidróxido de potássio) no seio de uma mistura de água e de um dissolvente orgânico tal como o tolueno (contendo eventualmente alguma quantidade de metanol) para se obter o sal de potássio de fórmula geral

(V)

Faz-se reagir este sal de potássio no seio de um sissolvente orgânico tal como o te-tra-hidrofurano, com uma base orgânica (por exemplo, a pirrolidina ou a piperidina) e n-butii-lítio e um agente de alquilação (por exemplo, iodometano) sob atmosfera inerte (por exemplo, árgon) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -60° e -20°C. (Consultar o pedido de patente de invenção europeia NQ 137 444). Aci-difica-se o produto resultante, separa-se e aquece-se até uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 100 e 110°C, no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, tolueno), para se obter um composto de fórmula geral .ti 7

na qual R representa um grupo alquilo.

Protege-se o átomo de oxigénio do composto de fórmula geral VI, por exemplo, mediante reacção com um agente protector (por exemplo, éter benzil-bromometílico) na presença de uma base amínica (por exemplo, a Ν,Ν-dimetilanilina) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de metileno), para se obter um composto de fórmula geral Pro2

(VII) na qual Pro2 representa um grupo protector diferente do representado pelo símbolo Pro1, escolhido entre grupos benziloximetilo (que é o preferido), p-metoxibenziloxi-metilo, tetra-hidril-piraniloxi, acilo inferior ou outros similares. 12 O grupo protector representado pelo símbolo Prol pode depois remover-se, por exemplo, mediante reacção com um agente de desprotecção (por exemplo, ácido fluorídrico-piridina) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -10° e 10°C, sob atmosfera inerte (por exemplo, azoto) e no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, acetonitrilo), para se obter um composto de fórmula geral

(VIII)

Faz-se reagir o composto de fórmula geral VIII resultante com um agente de oxidação (de preferência o periodinano de Dess-Martin) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de metileno, álcool t-butllico) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 0o e 25°C, para se obter uma cetona de fórmula geral

(IX)

Faz-se reagir a cetona de fórmula geral IX resultante com um monotiol ou um ditiol na presença de um ácido (por exemplo, ácido acético) e de um ácido de Lewis como 13 catalisador (por exemplo, eterato de trifluoreto de boro) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de metlleno) a uma temperatura compreendida entre,

I aproximadamente, 2DC e 3Q°C, para se obterem tiocetais hidroxi-protegidos de fórmulas gerais

(X) na qual "alq" representa um grupo alquileno, e

Alternativamente, submete-se, inicialmente, a cetona de fórmula geral IX a uma reacção de desprotecção (por exemplo, mediante tratamento com hidrogénio gasoso) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo) na presença de um catalisador (por exemplo, hidróxido de paládio sobre carvão) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente 20° e 30°C, para se obter um composto de fórmula geral 14

Faz-se reagir o composto de fórmula gerai XII resultante com um monotiol ou ditiol de acordo com a técnica descrita antes (composto IX -> composto X ou XI) para se obterem compostos de fórmula geral I que exibem as seguintes fórmulas mais específicas

KA) e 15

HQ

Η Ι(Β)

Compostos de fórmulas gerais !(A) e l(B) podem oxidar-se com, por exemplo, 1,0, 2,0 ou 4,0 moles de um peróxido ou de um perácido (por exemplo, ácido m-clorope-roxibenzóico) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de metileno) ou de uma mistura de dissolventes (por exemplo, cloreto de metileno-metanol) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -78° e 0°C para se obterem ou os monosulfóxidos de fórmulas gerais

l(C) ou

l(D) ou um di-sulfóxido de fórmula geral

ou uma dissulfona de fórmula geral

l(F) .17

Os compostos de fórmula geral l(B) podem reduzir-se sob condições de redução de radicais livres para se obterem compostos de fórmula geral

K<5)

A reacção de redução preferida utiliza hidreto de tri-n-butil-estanho na presença de um iniciador com radicais livres (por exemplo, azabisisobutironítrilo) no seio de ben-zeno à temperatura de refluxo. Quando se trata um composto de fórmula geral l(A) sob estas condições de redução de radiciais livres, formam-se compostos de fórmula geral KH)

Os compostos de fórmula geral l(G) podem oxidar-se, utilizando, por exemplo, um ou dois equivalentes molares de um peróxido ou perácido (por exemplo, ãcido rrv-clo-roperoxibènzóico) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de meti-leno) ou de uma mistura de dissolventes (cloreto de metileno-metanol) a uma tempe- ratura compreendida entre, aproximadamente, -78° e 0°C para se obter um mono-sulfóxido de fórmula geral

ou uma monosulfona de fórmula geral

Alternativamente, o seguinte processo exemplificativo é útil na preparação de compostos em que R-j e/ou R2 representa(m) um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo.

Os compostos de fórmula geral III podem hidrogenar-se no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo) e na presença de um catalisador (por exemplo, platina sobre carvão activado), para se obterem compostos de fórmula geral 19

(XIII) Pro2-0 fi H

Pro1-^ H que se podem tratar com um hidreto como agente de redução, tal como o hidreto de diisobutilalumfnio (DIBAL), sob atmosfera inerte (por exemplo, árgon), a uma temperatura próxima de -78° C e no seio de um dissolvente orgânico (como, por exemplo, o tetra-hidrofurano), para se obterem compostos de fórmula geral

Pro2-0

H (XIV) À solução contendo um composto de fórmula geral (XIV) pode adicionar-se um éter vinílico apropriado, seguindo-se o tratamento com um catalisador ácido como, por exemplo, o β-toluenosulfonato de piridínio (PPTS) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de metileno) a uma temperatura próxima de 0°C sob

I atmosfera inerte (por exemplo, árgon). Obtem-se um composto de fórmula geral :0 (XV) Pro2-0

na qual Pro3 representa um grupo alquilo como, por exemplo, metilo.

Para se obter um composto de fórmula geral

Pro2-0

(XVI) trata-se um composto de fórmula gerai XI com um hidróxido de um metal alcalino em solução aquosa (por exemplo, hidróxido de lítio) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, o dioxano).

Faz-se reagir depois o composto resultante de fórmula geral XVI com um agente de oxidação (prefere-se o periodinano de Dess-Martin) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, o cloreto de metileno, o álcool t-butílico) a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para se obter um composto de fórmula geral.

Pro2-0

(XVII)

Por outro lado, trata-se um composto de fórmula geral XVII com um catalisador como, por exemplo, o 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno(DBU) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, o tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 70° e 90°C, e aquece-se a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 80° e 135°C, para se obter um composto de fórmula geral

Faz-se reagir a enona resultante de fórmula geral XVIII com uma base (por exemplo, a trietilamina) e um ácido tiólico (por exemplo, o ácido tiolacético, o ácido tiobenzói-co) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, o triclorometano) a uma tem-

posto de fórmula geral peratura compreendida entre aproximadamente, -10° e 35°C, para se obter um com

t

(XIX) na qual R4 representa um grupo acilo.

Trata-se um composto de fórmula geral XIX com um agente de hldrogenação como, por exemplo, hidreto de lítio e de tri-t-butoxialumínio [Li(0-t-Bu)3AIH] no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, tetra-hidrofurano) sob atmosfera inerte (por exemplo, árgon) para se obter um composto de fórmula geral

Pro2-o -Pro3

ch3 Nxch3

Por outro lado, faz-se reagir um composto de fórmula geral XX com um ácido orgânico (por exemplo), ácido acético) em uma mistura de água e de dissolventes orgânicos (por exemplo, uma mistura de água e de tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 0o e 35°C, para se obter um composto de fórmula geral Pro2_n

Trata-se um composto de fórmula geral XXI com um reagente de Grignard (por exemplo, brometo de fenil-magnésio) no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -30° e 0°C, sob atmosfera inerte (por exemplo, árgon), seguindo-se um tratamento com um agente de oxidação tal como 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina para se obter um composto de fórmula geral

Submete-se depois um composto de fórmula geral XXII a uma reacção de acilação com, por exemplo, cloreto de 2,2-dimetil-butirilo, no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, piridina), na presença de uma base catalítica tal como a dimetilamino- 24

-piridina (DMAP) e a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 60° e 90°C, para se obter um composto de fórmula geral

Submete-se o composto resultante de fórmula geral XXIII a uma reacção de despro-tecção no átomo de oxigénio com, por exemplo, ácido fluorídrico-piridina no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, acetonitrilo) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -10° e 10°C para se obterem compostos de fórmula geral I mas mais específica

KK)

Alternativamente, trata-se um composto de fórmula geral VIII com um agente de acilação (por exemplo, diisopropilazadicarboxilato), um ácido tio (por exemplo, ácido tiolacético) e trifenil-fosfma no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, tetra--hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 0o e 25°C, seguindo-se uma reacção de desprotecção (por exemplo, utilizando um balão de hidrogénio) para se obter um composto de fórmula geral l(K).

Quando se trata um composto de fórmula geral !(K) com uma base (por exemplo, hidróxido de sódio) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, -10° e 10°C, no seio de um disolvente inerte (por exemplo, dioxano), obtem-se um composto de fórmula geral I com a fórmula específica

na qual M® representa um metal alcalino ou um radical amónio.

Os compostos de fórmula geral I na qual Z representa uma lactona como, por exemplo, compostos de fórmulas gerais l(A-K), citadas antes, podem converter-se em formas de cadeia aberta mediante hidrólise com uma solução aquosa de amoníaco ou uma base de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de lítio) a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente, 20° e 30°C no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, o tetra-hidrofurano). O símbolo R3 pode converter-se depois em um átomo de hidrogénio mediante tratamento com uma solução aquosa de um ácido fraco (por exemplo, bisulfato de potássio). Um composto de fórmula gerai I pode esterificar-se, de um modo convencional, para se obterem compostos em que R3 representa um grupo alquilo.

Reciprocamente, um composto de fórmula geral I na qual Z representa uma cadela aberta, um ácido tal como um composto de fórmula geral l(L), citado antes, em que M® representa um átomo de hidrogénio, pode converter-se na lactona mediante, por exemplo, ou aquecimento no seio do toiueno a uma temperatura compreendida entre, aproximadamente 100° e 135°C, ou tratamento com uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, o tetra-hidrofurano).

Os exemplos práticos seguintes representam aspectos preferidos da presente invenção e ilustram a mesma invenção sem a limitarem.Caso não seja fornecida outra informação, todas as temperaturas foram determinadas em graus Celsius (°C). Seguidamente, apresenta-se a preparação de cada um dos compostos após a designação do nome do mesmo. O composto preparado na parte 1-A designar-se-á por "Composto 1-A" ou "Composto intermédio 1-A" e assim por diante para todos os compostos descritos na presente memória descritiva.

Exemplo 1 Éster 3,3-bis(metil-tio)deca-hÍGlro-7-metll-8-[2-(tetra-hidro-4-hiclroxÍ-6-oxo-2H-piran--2-il)etil]-1 -nattalenflico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7ft,8f^2$*,4*),8afe]]-2,2-dimetil-buta-nóico. 1-A. Éster 3-[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxí-1,2,317J8>8a-hexa-hldro-7-meti^8-[2--(tetra-hidro-4-hidroxy-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a(R*), 3R,4R,7R,8IS(2S*,4S*),8alS]]-2-metl!-butanóico

Como composto inicial para a preparação do composto intermédio A utilizou-se o éster 3-hidroxi-1,2,3,7,8,8a-hexa-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etíl]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a(R*),3B,4fc,7R,8fc(2SMS*),8afc]]-2-metil--butanóico. A preparação deste composto inicial encontra-se descrita nas patentes de invenção norte-americanas N°s 3 983 140 e 4 346 227.

Tratou-se uma soiução de 8,43 g (20,7 mmoles, 1,00 eq.) do composto inicial em 80 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, com 1,76 g (25,9 mmoles, í,25 eq.) de imidazol e depois com 3,44 g(22,8 mmoles, 1,10 eq.) de cloreto de t-butil-dimetil-sililo. Formou-se, quase imediatamente (5-10 seg.), um precipitado branco. Após agitação durante 26 horas, diluiu-se a mistura reaccional com 80 ml de éter, filtrou-se e concentrou-se sob vazio. A purificação do resíduo por cromatografia rápida (com gel de sílica Merck e acetato de etilo a 40% em hexano como agente de eluição) forneceu 7,41 g (rendimento 69%) de um composto mono-sililado (composto intermédio 1-A) sob a forma de um sólido branco. P.F. 111-115° C. O rendimento característico desta conversão está compreendido entre 80 e 85%. A diminuição da temperatura reaccional ou a adição lenta de uma 23 % solução de cloreto de t-but^dímetlí-sflllo em tetra-hidrofurano melhora um pouco esse rendimento. 1-B. Éster 3-[[(1,1 -dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--hidroxy-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-nafl:alennico do ácido [1 S-[1 a(R*),3B,4aai7B,8B (2S*,4S*),8aS]]-2-metil-butanóico A uma solução isenta de ar mediante purgação com árgon e contendo 9,38 g (18,0 mmoles) do composto 1-A em 200 ml de acetato de etilo, adiclonaram-se 1,4 g de platina a 10% sobre carvão. Submeteu-se a suspensão resultante a uma pressão de 3,52 kg/cm2 (50 psi) de hidrogénio reagindo todo o material inicial com formação do produto pretendido e algum produto desililado. Concentrou-se a mistura reaccional filtrada e isolaram-se os produtos por cromatografia rápida, utilizando como agente de eluição hexano a 45% em acetato de etilo. Obtiveram-se 7,73 g (rendimento 82%) do composto 1-B sob a forma de uma massa vítrea límpida que se eluiu com hexano a 30% em acetato de etilo.Obteve-se 0,98 g (rendimento 13%) do produto desililado). 1-C. Éster 3-[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftaienílico do ácido [1S-[1a(R*),3S,4aa,7B,8B (2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetil-butanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, tratou-se, durante 45 minutos, uma solução de 10,5 g (20,04 mmoles) do composto 1-B em uma mistura de 200 ml de tolueno e 42 ml de metanol com 20 ml de hidróxido de potássio 1,0 N. Evaporou--se o dissolvente sob vazio, obtendo-se uma goma. Com esta goma e 250 ml de benzeno formou-se uma mistura azeotrópica que se secou depois sob vazio à 1 o temperatura de 45°C (temperatura do banho de óleo) durante toda a noite, para se obter um sólido espumoso. A uma solução agitada e gelada (à temperatura de -55°C em um banho de acetoni-trilo - neve carbónica) do sólido obtido antes em 150 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto, 6,48 ml (77,63 mmoles) de pirrolidina anidra e depois 27,84 ml (69,6 mmoles) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexa-no. Aqueceu-se esta mistura, gradualmente, até à temperatura de -25°C (banho de tetracloreto de carbono - neve carbónica) e agitou-se durante 2,5 horas. Gota a gota, adicionaram-se 3,12 ml (50,12 mmoles) de iodometano. Decorridos 60 minutos, tratou-se uma pequena alíquota. Um espectro de RMN indicou a existência de 15 a 20% do composto inicial não metilado. Consequentemente, arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -55°C, adicionaram-se mais 3,24 ml de pirrolidina anidra e 13,92 ml de uma solução 2,5 M em hexano de n-butil-lltio e aqueceu-se a mistura até à temperatura de -25°C. Decorridas 2,5 horas, adicionaram-se 1,56 ml de iodometano e agitou-se a mistura durante mais 1 hora. Interrompeu-se a reacção com 100 ml de uma solução a 10% de bissulfato de potássio à temperatura de -25°C,

I aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, saturou-se com cloreto de sódio e extraiu-se com 3x100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma pequena quantidade de carbonato de hidrogénio e de sódio a 5% e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob vazio, obtendo-se 11,0 g de um resíduo gomoso. A goma citada antes aqueceu-se à temperatura de refluxo em 200 ml de tolueno anidro, sob atmosfera de azoto, durante 4 horas. Evaporou-se depois o dissolvente sob vazio, obtendo-se um composto gomoso que se cromatografou utilizando uma coluna Τ de gel de sílica (LPS-1, 450 g) e como agente de eluição acetato de etilo/hexano (1:3). Obtiveram-se 7,3 g (rendimento 67,5%) do composto 1-C sob a forma de uma goma com espectros de RMN 1 2H e de RMN13C concordantes. 1-D. Éster 3-[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi}-deca-hidro-7-metiÍ-8-[2-[tetra-hidro-4--[fenil-metoxi)metoxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etin-1-naftalení!ico do ácido [1S-[1a(R*),3íi, 4aa,7S,8B(2S*,4S*),8aR]3-2,2-dimeti!-butanóÍco 31 1 A uma solução gelada (temperatura 0°C, banho de gelo) e agitada de 7,3 g (13,52 mmoles) do composto 1-C em 80 ml de diclorometano anidro, sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 3,7 g (30,53 mmoles) de NjN-dimetilanilina anidra. Decorridos 2 15 minutos, adicionaram-se 5,62 g (26,13 mmoles) de éter benzil-bromometílico. Aqueceu-se a solução resultante, gradualmente, até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 horas. Removeu-se parcialmente o dissolvente sob vazio. Adicionaram-se 300 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com uma solução a 10% de bissulfato de potássio, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vazio, obtendo-se um óleo. Croma-tografou-se este óleo sobre uma coluna de gel de sílica (LPS-1,300 g) utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano (1:9). Obtlveram-se 8,5 g (rendimento 95,4%) do composto 1-D sob a forma de um óleo com espectros de RMN 2H ede RMN 13C concordantes. 1 -E. Éster 3-hidroxj-deca-hidro-7-metii-8-[2-[tetra-hidro-4-[fenil-metoxi)metoxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenflico do ácido [1 S-[1 a(R*),3B14aa,7B,8R(2S*,4S*), 8aí£]]-2,2-dimetil-butanóico

Sob atmosfera de azoto, arrefeceu-se até à temperatura de 0oC (banho de gelo), uma solução de 8,5 g (12,9 mmoles) do composto 1-D em 100 ml de acetonltrllo anidro e tratou-se com 2x4 ml de ácido fluorídrlco-piridina, durante 90 minutos. Diluiu-se a mistura reaccionai com 200 ml de acetato de etilo, iavou-se com uma solução a 10% de sulfato de hidrogénio e de potássio, uma solução saturada de cloreto de sódio e uma solução diluída de carbonato de hidrogénio e de sódio, secou-se sob vazio, obtendo-se uma goma que se cromatografou em uma coluna de gel de sílica (Baker 60 a 200 malhas, 300 g). Como agente de elulção utilizou-se acetato de etilo--hexano (35:65 e 1:1). Obtiveram-se 6,0 g (rendimento 85,4%) do composto 1-E sob a forma de um sólido, P.F. 73e-77°C, com espectros de RMN 1H e de Rft/IN concordantes. 1 -F. Éster 3-oxo-deca-hidro-7-metil-8-[2-[tetra-hidro-4-[fenll-metoxi)metoxi-6-oxo- -2H-piran-2-il)etil]-1-naftalen'ílico do ácido [1S-[1a(R*),3fc,4aa,7&,8&(2S*,4S*),8afc]]--2,2-dimetil-butanóico A uma suspensão agitada de 514 mg (1,212 mmoles) de periodinano de Dess-Martin em 5 ml de diclorometano, adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, uma solução de 600 mg (1,102 mmoles) do composto 1-E em 10 ml de diclorometano e depois 114 μΙ (1,212 mmoles) de álcool t-butílico. Decorridos 90 minutos, verteu-se a mistura sobre uma mistura agitada de 500 mg de carbonato de hidrogénio e de sódio em 10 ml de tiossulfato de sódio 0,5 M e 75 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura resultante energicamente até se observarem duas camadas distintas. Separou-se a camada de diciorometano, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vazio, obtendo-se uma goma. Utilizando uma coluna de gel de sílica (LPS-1,40 g) e como agente de eluição acetato de etilo/hexano (3:7), obtíveram-se 455 mg (rendimento 76,1%) do composto 1-F sob a forma de uma goma com um RMN 1Heum RMN concordantes. 1 -G. Éster 3-oxo-deca-hidro-7-metil-8-[2-[tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1-naftaienflico do ácido [1 S-[1 a(R*),3íil4aa,7EI8B(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetil--butanóico

Através de uma solução de 60 mg (0,111 mmole) do composto 1-F em 6 ml de acetato de etilo contendo 60 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão e uma gota de ácido acético glacial, fez-se borbulhar uma corrente lenta de hidrogénio. Decorridas 2 horas, filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite® e lavou-se com pequenas quantidades de acetato de etilo. Reunlram-se o filtrado e as lavagens e evaporaram-se sob vazio, obtendo-se uma goma. Cromatografou-se esta goma sobre uma coluna de gel de sílica (Baker 60 a 200 malhas, 15 g), utilizando como agente de eluição acetato de etilo-diclorometano (20:80 e 30:70). Obtiveram-se 35 mg (rendimento 77,2%) do composto 1-G com um espectro de RMN concordante. A repetição desta técnica utilizando 340 mg do composto 1-F forneceu mais 225 mg do composto 1-G. 1-H. Éster 3,3-bis(metil-tio)-deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-í!)etil]-1 -nattalenflico do ácido [1S-í1a,4aa,7ft,8B(2S^4S*),8aB]]-2,2-dimetil--butanóico

A uma solução gelada (banho de gelo) e agitada de 102 mg (0,25 mmole) do composto 1-G em uma mistura de 1,0 ml de diclorometano e de 1,0 ml de ácido acético glacial, sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 48 mg (1,0 mmole) de metil-mercapto em 0,5 ml de cloreto de metileno e depois 31 μΙ (0,25 mmole) de eterato de trifluoreto de boro. Decorridas 2 horas, à temperatura de 0°C, adiciona-ram-se 10 ml de água e extraiu-se a mistura com 3 x 10 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob vazio, obtendo-se uma goma. Cromatografou-se esta goma utilizando uma coluna de gel de sílica (Baker 60-200 malhas, 20 g) e como agente de eluição acetato de etilo (4:6). Obtiveram-se 65 mg (rendimento 53,4%) do composto 1-H com espectros de RMN e de RMN concordantes. A repetição desta técnica utilizando 150 mg do composto 1-G forneceu mais 85 mg do composto 1-H (Exemplo 1). P.F. 150--151°C

Exemplo2

Sal de monolítio do ácido [1 S-[1 a(BS*,AS*).2<x,4afc,8fc,8a<x]]-8-(2,2-dimetil-1 -oxo-butoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metll-6,6-bis(metil-tio)-1-naftaleno-heptanólco À temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, tratou-se uma solução agitada de 125 mg (0,257 mmole) do composto do Exemplo 1 em 3 ml de tetra-hidrofurano, com 514 μΙ (0,514 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridos 30 minutos, evapo- 34 rou-se a maior parte do dissolvente utilizando uma corrente de azoto, obtendo-se um resíduo gomoso. Dissolveu-se este resíduo em metanol a 10% - água e cromatogra-fou-se utilizando uma coluna de HP-2G (leito da coluna 3,80 cm x 2,54 cm <> 1,5" x x Γ) e como agente de eluição 300 ml de água destilada desionizada e 300 ml de metanol a 75% - água, obtendo-se na última fracção eluída o composto do título que se apresentou homogéneo por cromatografia em camada fina (CCF). Evaporou-se essa última fracção sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 65 mg (rendimento 48,2%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título (sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN 1H concordantes).

Análise elementar para C26H450$S2*Li’G,3H20:

Calculado: C,58,Ô1; H,8,67; S.12,10;

Encontrado: C,58,88; H,8,94; S,11,80; PM. = 530,11 IV (KBr): 3435 cnr1(OH),1717,1702 cm-1 (C=0, éster), 1576 cm -1 (C=0, sal de um ácido)

Espectro de massa: (M-H)-«517, (M+Li)+=525, (M+U-2H)-=523, (M+2Li-H)+=531, (M+3Li-2H)+=537.

Espectro de RMN (D2O, 270 MHz): δ 0.81 (t+d,6H,CH3+CH2ÇH3) 1.16(s,3H,CH3) 1.17(s,3H,CH3) 1.93 (S.3H.SCH3) 2.01 (s,3H,SCH3) 2.35 (m,2H,CH2C=0) 3.60 (m,1H,CHOH) 4.05 (m,1H,CHOH) 5.06 (S,1H,CH-0)ppm 7'

Exemplo 3 Éster 3-espiro (1,3-ditiolanil)-deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-i!)etil3-1-naftalenflico do ácido [1S-[1al4aa,7S,8^(2S*,4S*),8all]]-2)2-dimetil--butanóico A uma solução gelada (banho de gelo) e agitada de 1,05 mg (0,25 mmole) do composto 1-F em uma mistura de 0,5 ml de diclorometano e 0,5 ml de ácido acético gla- » ciai, sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 84 pi (1,0 mmoie) de 1,2-etanoditiol e depois 31 pl (0,25 mmole) de eterato de trifluoreto de boro. Decorridas 2 horas à temperatura de 0°C, adicionaram-se 15 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se a mistura com 3 x 15 mi de acetato de etilo. Lavaram-se os ex-tractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob vazio, obtendo-se uma goma. Cromatografou-se esta goma utilizando uma coluna contendo 30 g de gel de sílica (Baker, 60-200 malhas) e como agente de eluição acetato de etilo-hexano (3:7). Obtiveram-se 100 mg (rendimento 82,5%) do composto do título com espectros de RMN 1H e de RMN'13C concordantes. A repetição desta técnica, utilizando 75 mg do composto 1-F forneceu mais composto do Exemplo 3.

Exemplo 4

Sal de mono-lítio do ácido [1,S-[1'a(&S*,ÁS*),2,a,4a,ft,8,ftl8a,a]]-8,-(2I2-dimetil-1--oxobutoxi)octa-hidro-&,A-di-hidroxi-2'-metilespiro-[1,3-di-tiolano-2J6,(2,H)-nafl:aleno]--1'-heptanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 150 mg (0,307 mmole) do produto preparado no Exemplo 3 em 4 ml de tetra-hi-drofurano com 614 pl (0,614 mmole) de hidróxido de Iftio 1,0 N. Decorridos 45 minutos, evaporou-se a maior parte do dissolvente utilizando uma corrente de azoto até à obtenção de um resíduo gomoso. Dissolveu-se este resíduo em metanol a 10% -- água e cromatografou-se utilizando uma coluna de HP-20 (leito da coluna 3,8 x x 2,54 cm) e como agente de eluição 300 ml de água destilada desionizada e 300 ml de metanol a 75% - água, obtendo-se na última fracçâo elufda o composto do título que se apresentou homogéneo mediante observação por CCF. Sob vazio, evaporou--se esta última fracção eluída e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 95 mg (rendimento 58,8%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco que apresentou dados do espectro no IV, do espectro de massa e do espectro de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C26H43OgS2*Li«0,6H2O:

Calculado: C, 58,54; H, 8,35; S, 12,02;

Encontrado: C, 58,68; H, 8,36; S, 11,73. (P.M. = 533,50) I.V. (KBr): 3454 cm"1 (OH), 1716 cm”1 (C-O, éster), 1587 cm”1 (C=0,sal ácido). Espectro de massa: (M+Li)+=523, (M+2Li-H)++Li=529, (M-H)”=515, (M-2H+Na)”= =521. 37 τ

Espectro de RMN ''Η (D2O, 270 MH2): δ 0,78 (d,3H,CH3) 0,81 (5,3H,CH3) 1,21 (d,6H,CH3) 3,23 e 3,33 (m,4H-SCH2CH2S-) 3,51 (s largo, 1H,CH-OH) 4,05 (s largo,1H.CH-OH) 5,13 (s,1H,CH-0) ppm.

Exemplo 5

I Éster 3,3-bis(propiFtio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2Hl)etil]-1-naftalení!ico do ácido [1S-[1a,4aal7Rl8E(2S*,4S*),8a&33-(2,2-dimetil-buta-nóico A uma solução gelada (-20° C, banho de neve carbónica - tetracloreto de carbono) e agitada de 53 mg (0,125 mmole) do composto 1-F em uma mistura de 0,5 ml de diclorometano e de 0,5 ml de ácido acético giaciai, adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 45 μΐ (0,5 mmole) de i-propanotio) e depois 15,3 μΐ (0,125 mmole) de ete-rato de trifluoreto de boro. Decorridos 90 minutos, observou-se por CCF, à temperatura de -20eC, a ausência do composto 1-F e a presença de apenas um produto. Decorridas 2 horas, adicionaram-se 15 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se a mistura com 3 x 15 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os ex-tractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob vazio, obtendo-se uma goma. Cromatografou-se esta goma utilizando uma coluna contendo 30 g de gel de sílica (Baker, 60-200 malhas) e como agente de eluíção acetato de etilo/hexano 38 1· (3:7). Obtiveram-se 50 mg (rendimento 71,8 %) do composto do título com espectros de RMN e RMNconcordantes. 1 A repetição desta técnica utilizando 100 mg do composto 1-F forneceu mais 100 mg do composto do título.

Exemplo 6

Sal de mono-iítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2a,4aftI8R(R*),8aal]-8-(2)2-dimetil-1--oxobutoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(propil-tio)-1-naftaleno-heptanófco À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 150 mg (0,269 mmole) do composta do Exemplo 5 em 4 ml de tetra-hidrofurano, com 539 μΙ (0,539 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridos 60 minutos, evaporou-se a maior parte do dissolvente utilizando uma corrente de azoto, obtendo-se um resíduo gomoso. Dissolveu-se este resíduo em metanol a 10% - água e cromatogra-fou-se utilizando uma coluna de HP-20 (leito da coluna 3,8 x 2,54 cm) e como agente de eluição 300 ml de água destilada desionizada e 300 ml de metanol a 75% - água. Obteve-se na última fracção eluída o composto do título que se apresentou homogéneo mediante observação por CCF. Sob vazio, evaporou-se esta última fracção eluída e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 95 mg (rendimento 60,8%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco com dados dos espectros no IV, de massa e de RMN concordantes.

Análise elementar para C3qH5306S2*U*Q,75H20:

Calculado: C, 60,64; H, 9,24; S, 10,79;

Encontrado: C, 60,74; H, 9,27; S, 11,08. (P.M. = 594,32) I.V. (KBr): 3428 crrr1(OH), 1713 cm"1 (C=0, éster), 1586 cnr1 (C=0,sal ácido).

Espectro de massa: (M+U)+=581, (Μ+2ϋ)+=587, (M-H)-=573, (M-H)“+Li=579.

Espectro de RMN 1H (D2O, 270 MHZ): δ 0,80 (d,largo,3H,CH3) 0,82 (t,largo,3H,CH3) 0,95 (m, 6H,SCH2CH2CH3) 1,19 (s,6H,CH3) 3,59 (s largo,1H.CH-OH) 4,07 (s largo,1H.CH-OH) 5,03 (s,largo,1H,CH-0) ppm.

Exemplo 7 Éster 7-metil-deca-hidro-3--(metil-sulfinil)-3-(metil-tio)-8-[2-(tetra-hidro-4-bidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1-naftalení!ico do ácido [1S-[1a,4aa,7ft,8fc(2S*,4S*),8afc]]--2,2-dimetil-butanóico

Em um banho de neve carbónica-acetona à temperatura de -78°C, arrefeceu-se e agitou-se uma solução de 1,50 mg (0,30 mmole) do composto do Exemplo 1 em 5,0 ml de diclorometano contendo 1,0 ml de metanol e adícionou-se, gota a gota, uma solução de 56,8 mg (0,3 mmole) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 90% em diclorometano. Seguldamente, deixou-se a solução aquecer gradualmente até à temperatura ambiente no decurso de 3 horas. Uma observação por CCF (gel de sílica, acetato de etilo) mostrou a ausência total do composto inicial, sugerindo que a formação da sulfona não ocorreu. Adicionou-se depois um ligeiro excesso de uma solução etérea de diazometeno (de modo a converter 0 ácido em éster metílico para facilitar a purificação) e, decorridos alguns minutos, concentrou-se a mistura sob vazio. Sub- 7· meteu-se a goma resídua! a uma cromatografia utilizando uma coluna contendo 15 g de gel de sílica (Baker, 60-200 malhas) e como agente de eluição diclorometano, diclorometano-acetato de etílo (1:1), e acetato de etilo-metanol (95:5). Obtiveram-se 139,3 mg (rendimento 90%) do composto do título sob a forma de um sólido espumoso. O espectro de RMN 1H em CDCL3 apresentou-se concordante com a estrutura e mostrou que 0 composto era uma mistura de dois isómeros sulfóxido em uma proporção aproximada de 75:25 que não se separaram facilmente por CCF. As tentativas para cristalizar este composto nas misturas acetato de etilo-hexano e éter--hexano não foram bem sucedidas.

Exemplo 8

Sal de mono-lítio do ácido í1S-[1a(BS*,ÁS*),2a,4afc,8B,8aa]}-8-(2,2-dimetil-1-oxo- butoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-meti!-6-(metil-sulfinil)-6(metil-tÍo)-1-naftaleno-hep- tanóico

Sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 20 minutos uma solução de 140 mg (0,271 mmole) do composto do Exemplo 7 em 4,0 ml de tetra-hidrofurano, com 0,64 ml de hidróxido de lítio 1,0 N, à temperatura ambiente Concentrou-se depois a mistura sob vazio para remover o tetra-hidrofurano e colocou-se 0 resíduo resultante em uma coluna de HP-20 (leito da coluna 3,8 x 2,54 cm). Como agente de eluição utilizaram-se 200 ml de água destilada desionizada e depois 320 ml de metanol-água destilada desionizada (1:1). Concentrou-se a última fracção eluída sob vazio e liofili-zou-se para se obterem 128 mg (rendimento 85,3%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco electrostático com dados dos espectros no JV, do espectro de massa e do espectro de RMN concordantes. 41

Análise elementar para 026^50782*0*0,71 H2O:

Calculado: 0,55,66; H,8,3Q; S,11,89; LI, 1,29%;

Encontrado: 0,55,70; H,8,47; S,11,84; N, 0,09%. (P.M. = 553,50)

Espectro no I.V. (KBr): pmax 3430 (forte,OH), 1719 (forte,0=0), 1588 (forte, COOU), 1150 (forte, S=0?), -1040 (forte,8=0) cm-1 etc.

Espectro de RMN 1h (D20, 270 MH2): δ 0,80 (m,6H,H9,CH3) 1,15 (s,6H,CH3) 2,01 (s,~0,25H,CH3S=O) 2,04 (s,~0,75H,CH3S=O) 2,62 (s,3H,SCH3) 3,63(m,1H,CH-OH) 4,03 (m,1H,CH-OH) 5,23 (s.lH.Hs.CH-O) ppm.

Exemplo 9 Éster 3,3-bls(metil-sulfonll)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-nattalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8B(2S*,4S*),8aB]l-2,2-dimetjl--butanóico

Uma solução de 110 mg (0,22 mmole) do composto do Exemplo 1 em 8,0 ml de diclorometano, misturou-se com uma solução de 0,97 mmol (186,7 mg) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 90% em 5,0 ml de diclorometano e agitou-se à temperatura ambiente. A observação por CCF mostrou a formação de algumas manchas mais polares devidas a compostos intermédios, mas decorridas 18 horas observou-se 42

apenas uma única mancha mais polar respeitante ao composto do título. Nesta fase encontrava-se presente perácido em excesso como indicado por papel de amido-io-deto de potássio. Este excesso foi destruido pela adição de uma pequena quantidade de ciclo-hexano e agitação durante alguns minutos. Adicionou-se depois um ligeiro excesso de diazometano em éter para converter todo o ácido em éster. Decorridos alguns minutos, evaporou-se a mistura sob vazio e cromatografou-se o óleo residual utilizando uma coluna de gel de silica (Baker, 60-200 malhas, 12,0 g) e como agente de eluição diclorometano, diclorometano-acetato de etilo, acetato de etilo e acetato de etilo-metanol (95%) para se obterem 90 mg (rendimento 72,5%) do composto do titulo sob a forma de um sólido que se verificou ser homogéneo por CCF. Obteve-se um espectro de de RMN 1h concordante. O espectro de massa mostrou picos a 582 (M+H+NH3)+, 565 (M+H)+, 547 (Μ-Η2θ)+, etc., concordantes com a estrutura determinada.

Exemplo 10

Sal de mono-lftio do ácido [ΙΒ-ρα^βΒ^Δβ^α^β,δβ,δβα^δ-^^ίιτιβΟΙ-Ι-οχο-

I butoxi)deca-hidro^,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(metil-suIfoni!)-1-naítaleno-heptanóico

Uma solução de 75 mg (0,133 mmole) do composto do Exemplo 9 em 4,0 ml de tetra-hidrofurano, agitou-se durante 20 minutos, sob atmosfera de azoto com 0,26 ml de hidróxido de lítio 1,0 N. Concentrou-se depois a solução sob vazio para eliminar o tetra-hidrofurano, diluiu-se com uma pequena quantidade de água desionizada e aplicou-se sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 3,8 x 2,54 cm). Como agente de eluição utilizou-se, sucessivamente, 150 ml de uma mistura de água destilada desionizada e 175 ml de água destilada desionlzada-metanoi (1:1). Sob vazio, concentrou--se a última fracção eluída e liofilizou-se o concentrado para se obterem 77,0 mg (rendimento 95,7%) do composto do título sob a forma de um sólido branco leve com os espectros de massa, no IV, e RMN concordantes.

Análise elementar para C26H450-|oS2*LH),89H20:

Calculado: 0,51,64; H,7,80; S,10,89; Li,1,15;

Encontrado: 0,51,64; H,7,77; S,1G,63; Li,NA; N,Q,67.

Espectro no I.V. (KBr): pmax 3430 cm-1 (forte,OH), 1716 cM-1 (forte,C=0,éster), 1589 cm-1 (forte,C=0,sal), 1309 cm-1 (forte,sulfona), 1142 or 1129 cm-1 (forte, sulfona).

Espectro de RMN 1H (CD3CN, 270 MHZ): δ 0,85 (t,6,0H,J=7,0 e ~7.0,CH,CH3) 1,20(8,6^,013) 2,72 (s,1,5H,n5o determinado) 3,13 e 3,14 (dois s,3H cada SO2CH3) 3,63 (s largo,1,OH,CHOH) 4,07 (s largo, 1,OH,H,CH) 5,23 (s,1,0H,CH-O) 4,50 e 5,85 (picos largos, OH?) ppm.

Exemplo 11 Éster 7-metil-deca-hidro-3-(metil-tio)-8-[2-(tetra-hidro-4-hÍdroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etíl]-1 -nattalenílico do ácido [1 S-[1 a,3a,4aa,7d,8B(2S*,4S*),8adJJ-2,2-dimetil-buta-nóico

Sob atmosfera de azoto, aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante aproxlma-damente 20 minutos, uma solução de 170 mg (0,35 mmole) do composto do Exemplo 1 (P.F. 150°-151°C) em 5 ml de benzeno anidro contendo 5,0 mg de azabisiso- 1· butironítrilo e 2G4mg (0,7 mmole) de hidreto de tri-n-butil-estanho. Uma observação por CCF utilizando gel de sílica e como agente de eluíção acetato de etilo, mostrou conversão total em um composto ligeiramente mais polar. Submeteu-se a mistura a uma cromatografla em coluna de gel de sílica (Baker, 60-200 malhas, 15 g) utilizando como agente de eluição, sucessivamente, diclorometano e misturas de diclorome-tano-acetato para se obterem 156 mg (rendimento 100%) do composto do título sob a forma de um sólido homogéneo (Rf = 0,31, gel de sílica, acetato de etilo) com espectros de RMN 1H e de RMN 12C concordantes. Uma amostra cristalizou sob a forma de prismas. P.F.: 169°-170°C (após recristalização na mistura acetato de etilo-hexano).

Os espectros de RMN 1H e de RMN 13C mostraram a presença de um único isóme-ro SCH3. A estereoquímica do isómero a-SCH3 foi'estabelecida por cristalografia de raios X

Exemplo 12

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ftS*lAS*))2a)4a&,6B,8B,8aa]]-8-(2,2-dimeti!-1--oxobutoxi)deca-hidro-fc,A-di-hidroxi-2-metÍI-6-(metil-tio)-1-naftaleno-heptanóico

Sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 30 minutos, uma solução de 100 mg (0,228 mmole) do composto do Exemplo 11 em 1,5 ml de tetra-hidrofurano com 0,46 ml de hidróxido de lítio 1,0 N. Concentrou-se depois a mistura sob vazio e aplicou-se sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 3,81 cm) utilizando água destilada como agente de eluição. Diluiu-se a coluna, sucessivamente, com 220 ml de água destilada desionizada e 300 ml de água destilada desionizada-metanol (1:1). Evaporou-se a última fracção eluída e liofiiizou-se, obtendo-se 95 mg (rendimento 45 7' 84%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido electrostático leve com os espectros de massa, no IV, e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C25H43U06SO,82H20:

Calculado: C.60,85; H,9,12; S,6,50%;

Encontrado: C,60,86; H,9,13; S,6,73%. (P.M.“493,38)

Espectro no I.V. (KBr): 3434 cm-1 (forte.OH), 1709,1699 cm"1 (médio,C=0), 1587 cm"i (forte.COOLi) etc.

Espectro de RMN 1H (D2O, 270 MHZ): δ 0,87 (dobleto mal definido + tripletο,6H,—,CH3) 1,23 (s,6H,—,CH3) 2,09 (s,3H,—,CH3) 2,30 (m,2H,—,CH2-C=0) 3,04 (s largo, 1H,~-,CHSCH3) 3,67 (s largo,1H,—,CHOH) 4.13 (s largo, 1H,-,CH-OH) 5.14 (s largo, 1H,-,CH-0)ppm.

Exemplo 13 Éster 7-metil-deca-hidro-3-(metil-sulfinil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1 -naftalenflico do ácido [1 S-[1 α,3α,43α,7β,8β(28*,43*),83β^2,2-ό^βίίμόιι-

I tanóico

Utilizando um banho de neve carbónica-acetona à temperatura de -78° C, arrefeceu--se uma solução de 114,8 mg (0,252 mmole) do composto do Exemplo 11 em uma 4 ó mistura de 4,0 mi de diciorometano e de 1,0 ml de metanol e adicionou-se, gota a gota, 45,67 mg (0,252 mmole) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 95% em 1,0 ml de diciorometano. Aqueceu-se depois a mistura, gradualmente, até à temperatura de 0°C no decurso de 3,0 horas, observando-se o completo desaparecimento do composto do Exemplo 11 (CCF). Adicionou-se depois um excesso moderado de diazo-metano etéreo (de modo a converter o ácido em um éster menos polar para facilitar a purificação por cromatografia) e, decorridos alguns minutos, concentrou-se a mistura sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna utilizando 10 g de gel de sílica Baker (60-200 malhas) e como agente de eluição diciorometano, diclorometano-acetato de etilo (1:1), acetato de etilo e acetato de etilo-metanol (95:5). Obtiveram-se 109 mg (rendimento 91,7%) do composto do título sob a forma de um pó incolor homogéneo [CCF, Rf - 0,3, gel de sílica, acetato de etilo-metanol (95:5)]. Os espectros de RMN e de RMN ^C apresentaram-se concordantes com a estrutura mostrando a presença de dois diastereoisómeros sulfóxido na proporção aproximada de 65:35. Estes diastereoisómeros não se separaram facilmente por CCF.

Exemplo 14

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*lAS*)I2aI4aR,8BI8aa]]-e-(2I2-dimetiM-ox(>-butoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6-(metH-sulfínil)-1-naftaleno-heptanóico

Sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 30 minutos, uma solução de 108 mg (0,229 mmole) do composto do Exemplo 13 em 4,0 ml de tetra-hidrofurano com 0,5 ml de hidróxido de litio 1,0 N e concentrou-se depois sob vazio para eliminar o tetra--hidrofurano. Dissolveu-se o concentrado em água destilada e aplicou-se sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 3,81 cm) utilizando como agente de eluição, 47

X J sucessivamente, 200 ml de água destilada desionízada e 300 ml da mistura água destilada desionizada-metanol (1:1). Concentrou-se a última fracção eluída sob vazio e Jiofilizou-se, obtendo-se 84 mg (rendimento 72%) de uma amostra analftica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco electrostático com os espectros de massa, no IV e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C25H43LiSC>7*0,96H2O:

Calculado: C,58,65; H,8,84; S,6,26; Li,1,36%;

I

Encontrado: C,58,39; H,8,86; S,6,53; Li, não determinado; N,0,19%. P.M. 511,88.

Espectro no I.V. (KBr): pmax 3429 cm“1 (forte,OH), 1719 cnr^ (forte,C=0), 1587 cm-'1 (forte,COOLi), 1045 cm-1 (forte,S=0), etc.

Espectro de RMN 1H (D2O, 270 MHZ): δ 0,85 (5,6H,CH3) 1,13,1,17 (s,cada 3H,CH3) 2,48 (d,1H,J=17,0,CH) 2,56 (s,-0,35H,CH3S=O) 2.62 (s,~0,65H,CH3S=O) 3.02 (s largo,1H,CH(S=0)CH3) 3.62 (m,1H,CH-OH) 4.02 (m,1H,CH-OH) 5,12, 5,14 (s,1H,CH-0 de dois diastereoisómeros) ppm.

1 J

Exemplo 15 Éster 7-metil-deca-hÍdro-3-(metil-sulfonil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-il)etiI]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1al3a,4aal7B,8&(2S*,4S*),8aíè]3-2,2-dimetil--butanóico À temperatura ambiente, agitou-se uma solução de 150 mg (0,3 mmole) do composto do Exempla 11 em 5,0 ml de diclorometano e adicionaram-se 125 mg (0,66 mmole) de uma solução a 90% de ácido m-cloroperoxibenzóico em 1,0 ml de diclorometano. A formação do sulfóxido foi quase imediata, mas demorou três horas a conclusão da formação da sulfona a partir do sulfóxido (CCF). Destruiu-se o perácido em excesso mediante a adição de uma quantidade mínima de sulfureto de dimetilo. Adicionou-se depois um excesso moderado de solução etérea de dlazometano (para converter o ácido no éster menos polar de modo a facilitar a purificação por cro-matografia) e, decorridos alguns minutos, concentrou-se a mistura sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre 10 g de gel de sílica Baker 60-200 malhas, utilizando como agente de eluição diclorometano e diclorometano-acetato de etilo (1:1). Obtiveram-se 137 mg (rendimento 86%)' do composto do título sob a forma de um pó incolor homogéneo (CCF, Rf = 0,33, gel de sílica, acetato de etilo). Ambos os espectros de RMN e de RMN 13C se apresentaram de acordo com a estrutura. 49 7

Exemplo 16

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2a,4aR,6Rl8R,8aa]3-8-(2l2-dimetil-1--oxobutoxi)deca-hidro-M-di-hidroxi-2-metil-6-(metil-su!fonil)-1-naítaleno-heptanóico

Sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 20 minutos, uma solução de 100 mg (0,188 mmole) do composto do Exemplo 15 em 4,0 ml de tetra-hidrofurano com 0,38 ml de hidróxido de lítio 1,0 N e concentrou-se depois sob vazio para eliminar o tetra--hidrofurano. Dissolveu-se o concentrado em água destilada e aplicou-se sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 3,81 cm), utilizando como agente de eluição, sucessivamente, 200 ml de água destilada desionizada e 300 ml da mistura água destilada desionizada-metanol (1:1). Concentrou-se a última fracçâo elufda, sob vazio, e liofilizou-se, obtendo-se 93,2 mg (rendimento 89,2%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco electrostático com espectros de massa, no IV e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C25H43O8SLi»0,61H2O:

Calculado: C,57,57; H,8,54; S,6,15; Li,1,33; N,0,00%;

Encontrado: C,57,35;'H,8,52; S,6,55; Li, não determinado; N,0,19%. P.M. 521,29.

Espectro de massa: 503 (M-H)" de ácido; 511 (M+H)+; 517 (M+H+Li)+; 509 (M-H+Li)+ de ácido; etc.

Espectro no l.V. (KBr): pmax 3435 cm"1 (forte,OH), 1717 crrr1 (forte,C=0), 1587 cm"1 (forte,COOU), 1122, 1161 cm"1 (forte,S02), 1315 a 1279 cm"1 (forte,S02), etc.

Espectro de RMN 1H (D20, 270 MHZ): δ 0,75 (t,6H,CH3) 1,11 (s,cada 3H,CH3) 1 2,25 (m,2H,CH2C=0) 2,55 (d,1H,J=17,0,CH) 2,95 (s,3H,S02CH3) 3,50 (t,1H,CHS02CH3) 3,60 (m.lH.CH-OH) 4.00 (t,1H,CH-OH) 5.00 (s,1H,CH-0) ppm.

Exemplo 17 Éster 3,3-bis(fenil-tio)deca-hidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--}|)etilJ-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aaI7R,8S(2S*,4S*),8aS]]-2l2-dimetil-butanôi-co A uma solução gelada (banho de gelo) e agitada de 105 mg (0,25 mmole) do composto 1-F em uma mistura de 0,5 mi de diclorometano e de 0,5 ml de ácido acético glacial, adicionaram-se 103 pl (1,0 mmole) de tiofenol e depois 31 μΙ (0,25 mmole) de eterato de trifluoreto de boro. Uma CCF, decorridos 90 minutos, à temperatura de 0°C, mostrou a ausência do composto 1-F e a presença de apenas um produto. Decorridas duas horas, adicionaram-se 15 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e extraiu-se a mistura com 3 x 15 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se sob vazio, obtendo--se uma goma que se cromatografou sobre uma coluna de gel de sílica (Baker 60--200 malhas, 30 g) utilizando como agente de eluição acetato de etilo-hexano (3:7). Obtiveram-se 100 mg (rendimento 65,5%) do composto do título com espectros de RMN e de RMN 13C concordantes. 51

Exemplo 18

Sal de mono-lftio do ácido [1S-[1a(ftS*,ÁS*)I2a,4aS,8fi,8aa]]-8"(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-B-,Á-di-hidroxi-2-meíii-6,6-bts(feni!-tio)-1-naftaleno-heptanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 150 mg (0,246 mmole) do composto do Exemplo 17 em 5 ml de tetra-hidrofurano com 491 μΙ (0,491 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridos 45 minutos, evapo-rou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu em metanol a 10%-água e cromatografou sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 3,81 cm) utiiizando como agente de eluição 300 mi de água destilada desionizada e 300 ml de metanol a 75%-água. Obteve-se na última fracção elufda o composto do título que se observou ser homogéneo por CGF. Evaporou-se a citada fracção sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 85 mg (rendimento 53,3%) de uma amostra analítica hidratada do composto do titulo sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C36H4gOeS2*U*1,8H20:

Calculado: C,63,47; H,7,78; S,9,41;

Encontrado: C,63,51; H,7,74; S,9,36. P.M. 681,27.

Espectro no I.V. (KBr): 3427 ατΗ (OH), 1716 cm'1 (C=0,éster), 1583 ατΗ (C=0, sal do ácido).

Espectro de massa: (M+Li)+=649, (M+Li)++Li=655, (M-H)-=641, (M-H)-+U=647. Espectro de RMN 1h (D2O, 270 MHZ): δ 0,48 (s largo,3H,CH3) 0,66 (t,3H,CH3) 1,09 (d,6H,CH3) 3,50 (s largo,1H.CH-OH) 4,02 (s largo, 1H,CH-OH) 4,94 (s largo,1H,CH-0) 6,96, 7,10, 7,18, 7,27 e 7,56 (5H,largo, protões aromáticos) ppm.

Exemplo 19 Éster 7-metil-deca-hidro-3-(feni!-tio)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-íl)-etil]-1 -naffcatenfiico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7fc,8R(2S*,4S*),8a&}]-2,2-dimetil-buta-nóico

Sob atmosfera de árgon, aqueceu-se, durante 40 minutos, até à temperatura de refluxo uma solução de 100 mg (0,164 mmole) do composto do Exemplo 17 e de 88 μ! (0,327 mmole) de hidreto de tri-n-butil-estanho em 3 ml de benzeno anidro. Adicionaram-se 12 mg, por três vezes, de azobisisobutironitrilo, de 10 em 10 minutos, duran-

I te o aquecimento à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente mediante uma corrente de azoto. Cromatografou-se o resíduo gomoso sobre uma coluna de gel de sílica (25 g, Baker 60-200 malhas) utilizando como agente de eluição, sucessivamente, acetato de etilo--hexano (2:8 e 3:7). Obtiveram-se 65 mg (rendimento 82,9%) do composto do título sob a forma de um sólido que se verificou ser homogéneo por CCF e que apresentou espectros de RMN 1H e de RMN concordantes. A repetição da técnica utilizando 170 mg do composto do Exemplo 17 forneceu mais 120 mg do composto do título.

Exemplo 20

Sal de mono-lítio do ácido [1 S-[1 a(BS*lÁS*),2al4aB,6ft,8íl,8aa]]-8-(2,2-dlmetil-1--oxobutoxi)deca-hidro-R,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(fenll-t}o)-1-na1taleno-heptanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 60 mg (0,116 mmole) do composto do Exemplo 19 em 1,0 ml de tetra-hidrofura-no com 232 μΙ (0,232 mmole) de hidróxido de titio 1,0 N. Decorridos 60 minutos, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu em metanol a 5%-água e cromatografou sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 1,27 x 2,54 cm) utilizando como agente de eluição 200 ml de água destilada desionízada e 200 ml de metanoi a 75%-água. Na última fracção eluída obteve-se o composto do título que se observou ser homogéneo por CCF. Evaporou-se a citada fracção sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 52 mg (rendimento 80,9%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN 1h concordantes.

Análise elementar para C3qH45OqS*Lí*0,75H2O:

Calculado: 0,65,01; H,8,46; 3,5,78;

Encontrado: C,65,18; H,8,24; S,5,46. P.M. 554,20.

Espectro no l.V. (KBr): 3437 cm"1 (OH), 1716 cm-1 (C+O,éster), 1583 cm~1 (C=0, sal do ácido).

Espectro de massa: (M+Li)+=541, (M+2Li-H)+=547.

Espectro de RMN **H (D20, 270 MHZ): δ 0,73 (d,3H,CH3) 0,80 (t,3H,CH3) 54 7- 1,07(d,6H,CH3) 3,35 (s largo.1H.CH-S) 3,56 (s largo, 1H.CH-OH) 4.04 (s largo, 1H.CH-OH) 5.04 (s largo, 1H.CH-0) 6,87, 6,98 e 7,10 (5H,largo, protões aromáticos) ppm.

Exemplo 21 Éster 7-metil-deca-hidro-3-(fenil-suIfinil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7S,8B(2S*,4S*),8aB]}-2,2-dimetil-bu-tanóico A uma solução gelada (-68°C, banho de acetona-neve carbónica) e agitada de 60 mg (0,116 mmole) do composto do Exemplo 19 em uma mistura de 1,0 ml de diclo-rometano e de 5 gotas de metanoi, adicionou-se, gota a gota e sob atmosfera de ár-gon, uma solução a 80-85% de 23,6 mg (0,116 mmole) de ácido m-cloroperoxlben-zóico em 0,5 ml de diclororrietano. Concluída a adição, aqueceu-se a solução, gradualmente, até à temperatura de 0o C (banho de gelo) e agitou-se durante 90 minutos. Destruiu-se o excesso de ácido m-cloroperoxibenzóico com uma gota de ciclo--hexeno. Decorridos alguns minutos, evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Dissolveu-se o resíduo gomoso em 2 ml de tetra-hidrofurano-éter etílico (1:2), tratou-se com um ligeiro excesso de diazometano em éter etílico (para converter o ácido em éster) e agitou-se durante alguns minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano adicionando uma gota de ácido acético glacial. Evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Cromatografou-se o resíduo gomoso utilizando duas piacas de CCF pré-revestidas com gel de sílica (E. Merck, 20 cm x DÍj χ 20 cm χ 0,5 mm, agente de eluíção acetato de etilo), obtendo-se 54 mg (rendimento 84,9%) do composto do título sob a forma de um sólido que se observou ser homogéneo por CCF e que apresentou espectros de RMN e de RMN concordantes.

Exemplo 22

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2a,4aB,6B,8B,8aa]]-8-(2,2-dimeti!-1--oxobutoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6-(fenil-sulfinil)-1-naftaleno-heptanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 52 mg (0,094 mmole) do composto do Exemplo 21 em 1,0 ml de tetra-hidrofura-no com 188 ml (0,188 mmole) de hidróxido de lítlo 1,0 N. Decorridos 60 minutos, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Dissolveu--se o resíduo resultante em metanol a 5%-água e cromatografou-se sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 1,27 x 2,54 cm) utilizando como agente de eluiçâo 200 ml de água destilada desionizada e 200 ml de metanol a 70%-água. Na última fracção eluída obteve-se o composto do título que se observou ser homogéneo por CCF. A fracção citada antes evaporou-se sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 50 mg (rendimento 92,6%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN concordantes.

Análise elementar para C3qH4507S*LM ,0H2O:

Calculado: 0,62,69; H,8,24; S.5.58;

Encontrado: C,62,59; H,8,31; S,5,64. P.M. 574,70.

Espectro no I.V. (KBr): 3441 crrr^ (OH), 1718 cm“1 (C=0,éster), 1632 crrrl (aromático c=c), 1586 cm-'' (0=0, sal do ácido).

Espectro de massa: (M+H)+=551, (M+H)++Li=557, (M+H)++2Li=563, (M-H)-= =549, (M+H)++Na=573, (M+H)++Na+Li=579, (M+H)++Na+2U=585, etc.

Espectro de RMN 1H (D2O, 270 MHZ): δ 0,74 (d,3H,J=8,0ppm,CH3) 0,80 (s,3H,J=8,0ppm,CH3) 1,19 (d,6H,CH3) 2,27 (m,1H) 2.62 (d, 1H,J=16,0ppm,-CH) 3,10 (s,2H,CH2C=0) 3.63 (m estreito, 1H.CH-OH) 4,03 (m estreito, 1H, CH-OH) 5,22 (s,1H,CH-0) 7,61 (m,5H,protões aromáticos) ppm.

Exemplo 23 Éster 7-metil-deca-hidro~3-(fenil-sulfoniI)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7S,8S(2S*,4S*),8aB]]-2I2-dimetii-bu-tanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 60 mg (0,116 mmole) do composto do Exemplo 19 em uma mistura de 1,0 ml de diclorometano e de 5 gotas de metanol com 59 mg (0,29 mmole) de ácido m-c!oro-peroxibenzóico a 80-85%. Decorridas duas horas, destruiu-se 0 excesso de ácido m-cioroperoxibenzóico com duas gotas de ciclo-hexano. Decorridos alguns minutos, evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Díssoiveu-se o residuo gomoso em 2 ml de tetra-hidrofurano-éter etílico (3:1), tratou-se com um ligeiro excesso de diazometano em éter etiiico (para converter o ácido em éster) e agitou-se durante 60 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano com duas gotas de ácido acético glacial. Evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Cro-matografou-se o resíduo gomoso sobre uma coluna de gel de sílica (15 g, Baker 60--200 malhas), utilizando como agente de eluição, sucessivamente, acetato de etilo--hexano (3:7 e 4:6). Obtiveram-se 52 mg (rendimento 81,6%) do composto do título sob a forma de um sólido branco que se observou ser homogéneo por CCF e que apresentou espectros de RMN 1H e de RMN 13C concordantes.

Exempio 24

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(aS*,AS*),2a,4aR,6R,8ft,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxobutoxi)deca-hidro-R,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(fenil-sulfonil)-1-naftaleno-heptanóico

Uma solução agitada de 52 mg (0,095 mmole) do composto do Exempio 23 em 1,0 ml de tetra-hidrofurano, trátou-se, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, com 189 μΙ (0,189 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridos 60 minutos, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu em metanol a 5%-água e cromatografou sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 1,27 x 2,54 cm) utilizando como agente de eluição 200 ml de água destilada desionizada e 200 ml de metanol a 75%-água. Na última fracção eluída obteve-se o composto do título que se apresentou homogéneo por CCF. A fracção citada antes evaporou-se sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 50 mg (rendimento 93,1%) de uma amostra analítica hidratada do evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Dissolveu-se o resíduo gomoso em 2 ml de tetra-hidrofurano-éter etílico (3:1), tratou-se com um ligeiro excesso de diazometano em éter etílico (para converter o ácido em éster) e agitou-se durante 60 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano com duas gotas de ácido acético glacial. Evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Cro-matografou-se o resíduo gomoso sobre uma coluna de gel de sílica (15 g, Baker 60--200 malhas), utilizando como agente de eluição, sucessivamente, acetato de etilo--hexano (3:7 e 4:6). Obtiveram-se 52 mg (rendimento 81,6%) do composto do título sob a forma de um sólido branco que se obseivou ser homogéneo por CCF e que apresentou espectros de RMN 1|H e de RMN 13C concordantes.

Exemplo 24

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*lÁS*)l2a,4aS(6B,8B,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1--oxobutoxi)deca-hidro-&,Â-di-hidroxi-2-metil-6-(fenil-sulfoni!)-1-naftaleno-heptanóico

Uma solução agitada de 52 mg (0,095 mmole) do composto do Exemplo 23 em 1,0 ml de tetra-hidrofurano, trátou-se, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, com 189 pi (0,189 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridos 60 minutos, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu em metanol a 5%-água e cromatografou sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 1,27 x 2,54 cm) utilizando como agente de eluição 200 ml de água destilada desionizada e 200 ml de metanol a 75%-água. Na última ffacção eluída obteve-se o composto do título que se apresentou homogéneo por CCF. A fracçâo citada antes evaporou-se sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 50 mg (rendimento 93,1%) de uma amostra anaiftica hidratada do

V composto do título sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C3oH4508S»LM ,25H20:

Calculado; C,60,55; H,8,04; S,5,39;

Encontrado: C,60,88; H,7,89; S,5,02. P.M. 595,16.

Espectro no I.V. (KBr): 3433 cm"1 (OH), 1714 cm"1 (C=0,éster), 1626 cnrr1, 1587 cm-1 (C=0, sal do ácido).

Espectro de massa: (M-H+2Li)+=573, (M-H+2Li)++U=579, (M-H)"=565, (M-H)"+Li= =571, (M-H+2Li)++Na=595.

Espectro de RMN 1H (D20, 270 MHZ): δ 0,73 (d,3H,J=8,0ppm,CH3) 0,77 (t,3H,J=8,0ppm,CH3) 1,15 (d,6H,CH[3) 2,27 (m,1H,CH2C=0) 2,68 (d estreito e aguçado, 1H,J=16,0ppm,CH) 3,51 (s,largo,1H,CH-502-) 3,63 (s,largo,1H,CH-OH) 4.03 (s,largo,1H.CH-OH) 5.04 (s,estreito e aguçado,1H,CH-0) 7,59, 7,69 e 7,80 (5H,iargo,protóes aromáticos) ppm. 7-

Exemplo 25 Éster 3-(acetil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1 -natlalenílíco do ácido [1S-í1a,3aI4aaI7Bl8S(2S*I4S*),8aR]]-2,2-dímetil-buta-nóico

Método I 25-A. Éster 1,2,3,7,8,8a-hexa-hidro-3-[[(1,1 -dimetit-etil)dimetll-silíl]oxi]-7-metil-8-[2--(tetra-hidro-4-[[(1,1 -dimetil-etil)dimetil-silil]oxij~6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1 -naf-talenílico do ácido [1S-[1a(R*))3BJ4EJ7ftJ8B(2S*,4S*)38a&]]-2-metil-butanóico

Para a preparação do composto intermédio A, utilizou-se como material inicial o éster 1,2,3,7,8,8a-hexa-hidro-3-hidroxi-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naítalenílico do ácido [1S~[1a(R*),3MB,7B,8B(2S*,4S*),8aB]]-2-metil--butanóico. A preparação deste composto inicial foi descrita nas patentes de invenção norte-americanas N°5 3 983 140 e 4 346 227. 1

Uma pasta de 21,7 g (0,0535 mole) do composto inicial em 50 ml de cloreto de metileno anidro, tratou-se com 5,5 g (0,374 mole, 7,0 eq.) de imidazol, e depois com 26,6 g (0,176 mole, 3,3 eq.) de cloreto de t-butil-dimetil-siiilo. Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se novamente e concentrou-se. Separou-se o produto purificado por filtração através de silica gel, utilizando como agente de eiuição hexano a 25% em acetato de etilo e depois hexano a 10% em acetato de etilo. Obtiveram-se 30,3 g (rendimento 89%) do composto do titulo sob a forma de um óleo viscoso incolor com espectros concordantes. ÓÍ3

Cromatografia em camada fina: Rf = 0,23 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano). 25-B. Éster deca-hidro-3-[[(1,1-dimeti!-etil)dimetil-siliI]oxi]-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--[[(1,1 -dímetil-etil)dimetil-silil3oxi]-6-oxo-2H-piran-2-il)etilj-1 -naftalenílico do ácido [1 S-[1 a(R*),3E,4aa,7β,8B(2S*,4S*),8aβ] j-2-metil-butanóico

Fazendo borbulhar árgon no seio de uma solução de 30,3 g (0,0477 mole) do composto intermédio 25-A em, aproximadamente, 250 ml'de acetato de etilo, eliminou-se o ar dessa solução. Adicionaram-se 1,5 g de platina sobre carvão como catalisador e submeteu-se a mistura a uma pressão de 3,52 kg/cm2 (50 psi) mediante agitação em um dispositivo de Parr durante toda a noite (18 horas). Tratou-se uma allquota da mistura reaccional com ácido fluorídrico, tendo a análise da mesma indicado, por cromatografia em camada fina, que a reacção se encontrava incompleta. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite®, misturou-se com mats 1,5 g de catalisador e submeteu-se a uma pressão de 3,52 kg/cm^ (50 psi) de hidrogénio em um dispositivo de Parr durante mais 20 horas. Nesta altura, uma análise por cromatografia em camada fina indicou a conclusão da reacção com formação do produto pretendido e de alguns produtos desililados. Filtrou-se a mistura através de Celite® e concentrou--se o filtrado sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em, aproximadamente, 150 ml de cloreto de metileno e tratou-se com 4,87 g (0,0716 mole, 1,5 eq.) de imidazol e 9,34 g (0,0620 mole, 1,3 eq.) de cloreto de t-butil-dimetil-sililo. Após agitação durante três horas, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 25% em hexano. Obtiveram-se 30,2 g (rendimento 99%) do composto intermédio 1-B sob a forma de um óleo viscoso incolor com espectros de RMN e de RMN concordantes. %

Cromatografia em camada fina: Rf = 0,25 (gel de sflica, acetato de etilo a 20% em hexano). 25-0. Éster deca-hidro-3-[[(1I1-dimetil-eíil)dimetil-siIil]oxi]-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--[[(l.l-dimetil-etiOdimetii-sililloxíl-e-hidroxI^H-piran^-HíetiO-l-naftalenílico do ácido í1S-[1a(R*),3R,4aa,7íll8íJ(2S*)4S*),8a,R]]-2-metil-butanóico 25-D. Éster deca-hidro-3-[[(1,1-dimetil-etil)dimetil-sílll]oxi]-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--[[(1,1 -dimetil-etil)dimeti!-silil]oxi]-6-(1 -metoxi-1 -Γηβίϊϊ-βίοχί)-2Η-ρΐΓ3η-2-ϊΙ)β1ίΙ]--1-naftalenílico do ácido [1S-[1a(R*)l3a,4aal7íl,8íè(2S*l4S*)I8alB]]-2-metil--butanóico A uma solução de 881 mg (1,37 mmoles) do composto intermédio 1-C em 15 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de ár-gon, 1,97 ml (20,6 mmoles, 15 eq.) de 2-metoxipropeno e depois uma solução de 21 mg (0,0825 mmole, 0,06 eq.) de p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS) em 2 ml de cloreto de metileno. Após agitação da mistura durante três horas, verteu-se a mistura reaccional homogénea sobre uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e de sódio e diluiu-se com acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com acetato de etilo e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, concentraram-se e cromatografaram-se sobre gel de sílica, utilizando como agente de elulção acetato de etilo a 5% em hexano e depois acetato de etilo a 25% em hexano.

Em algumas das fracções contendo o composto intermédio 25-D encontrava-se presente uma impureza de Rf superior. Reuniram-se estas fracções, concentraram-se e cromatografaram-se novamente sobre gel de sílica, utilizando como agente de elui-ção, inicialmente, hexano e depois acetato de etilo a 5% em hexano. As outras fracções, provenientes da primeira coluna contendo o composto intermédio 25-D, apresentaram-se ligeiramente impuras, correspondendo à impureza um Rf inferior. Reuniram-se estas fracções, concentraram-se e cromatografaram-se de novo sobre gei de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano. Reuniram-se todas as fracções contendo o composto intermédio 25-D, concentraram-se e secaram-se sob vazio, obtendo-se 624 mg (rendimento 64%) do composto inter- médio 1-D sob a forma de um óleo viscoso e incolor com o espectro de RMN concordante.

Cromatografia em camada fina: Rf - 0,56 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano). 25-E. [1 S-[1 a!3B,4aa,7B)8ft(2S*l4S*))8alR]]-deca-hidro-3-[[(1,1-dimetiletil)dimetil--silil]oxi]-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-[[(1I1-dlmetiletil)dimetil-silil]oxi]-6-(1-meto-xi-1 -metiletoxi)-2H-piran-2-il)etil]-1 -naftaienol A uma suspensão de 230 mg (6,07 mmoles, 7,3 eq.) de hldreto de alumínio e de lítio em 15 ml de éter etílico adicionou-se uma solução de 591 mg (0,829 mmole) do composto intermédio 25-D em 12 ml de éter etílico (como lavagens utilizaram-se 2 x 2 ml de éter etílico para permitir a transferência total do composto intermédio 25-D). Após agitação durante 75 minutos, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se a mistura reaccional, sucessivamente, com 0,230 ml de água, 0,230 ml de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio e 0,690 ml de água. Após agitação enérgica durante uma hora, filtrou-se a mistura e lavou-se com acetato de etilo. Concentrou-se o filtrado e cromatografou-se o produto bruto sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 7% em hexano. Separaram--se 489 mg (rendimento 96%) do produto purificado sob a forma de um óleo viscoso incolor que apresentou um espectro de RMN concordante.

Cromatografia em camada fina: Rf = 0,42 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano). 64 1 25-F. [1 S-[ 1 α,3S,4aa,7β,8S(2S*,4S*),8a, B]j-octa-hidro-3-[[( 1,1 -dimetiletil)dimetil-si-lil]oxi]-7-metii-8-[2-[tetra-hidro-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetil-sHil]oxi]-6-(1-metoxi--1-metiletoxi)-2H-piran-2-il)etil}-1-(2H)-naftalenona A uma solução de periodinano de Dess-Martin em 4 ml de cloreto de metlleno, adicionou-se, através de uma cânula, uma solução de 450 mg (0,734 mmole) do composto intermédio 25-E em 3 ml de cloreto de metileno e como lavagens utilizaram-se 2 x 1 ml de cloreto de metileno para transferência total do composto intermédio 25-E. Decorridos 30 minutos, diluiu-se a mistura reaccional homogénea com 60 ml de éter etílico e verteu-se sobre uma solução de 0,850 g (5,38 mmoles, 7,3 eq.) de tiossulfato de sódio em 10 ml de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e de sódio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos, transferiu-se para uma ampola de decantação e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada de éter etílico com 5 ml de um solução aquosa de carbonato de hidrogénio e de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o produto por cromatografia em gel de sílica, utilizando como agente de eluiçâo 250 ml de hexano e depois 250 ml de acetato de etilo em hexano. Obtiveram-se 377 mg (rendimento 82%) do composto 25-F sob a forma de um óleo viscoso incolor com um espectro de RMN concordante.

Cromatografia em camada fina: Rf = 0,53 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano).

25-G. [1 S-[1 a,3íll4aa,7ft)8ft(2S*,4S*)18aft]]-octa-hidro-7-metil-8-[2-[tetra-hidro-4--[[(1,1-dimeíi!etil)dimeí}l-si!il]oxi]-6-(1-metoxi~1-metiletoxi)-2H-piran-2-il)eíil]-1--(2H)-naftalenona A uma solução de 360 mg (0,574 mmole) da cetona 25-F em 5 ml de dimetil-forma-mida, tratou-se com 215 μ! (1,44 mmoles) de 1)8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de 80°C durante duas horas, de 125°C durante 45 minutos e de 100°C durante 12 horas. Díluiu-se depois a mistura reaccional com 30 ml de acetato de etilo e lavou-se com 1 x 10 ml de água e depois com 2 x 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição, pouco a pouco, um gradiente de 5 a 10% de acetato de etilo em hexano. Reuniram-se as fracções contendo a enona 25-G e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 196 mg (rendimento 60%) de um óleo amarelo com um espectro de RMN 1H concordante. CCF: Rf = 0,33 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano). 25-H. [1 S-[1 cc, 3 β,4θ a, 7 β, 8&(2S*,4S*), 8aB]j-octa-hidro-3-acetil-tio-7-metil-8-[2-[te-tra-hidro-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetiI-silil]oxi]-6-(1-metoxi-1-metiletoxi)-2H-piran--2-il)etil]-1-(2H)-naftalenona A uma solução, à temperatura de 0°C, de 550 mg (1,11 mmoles) do composto 25-G em 1,5 ml de diclorometano, adicionaram-se 1,70 ml (12,2 mmoles) de trietilamina e depois 0,790 ml (11,1 mmoles) de ácido tíolacético. Imediatamente, deixou-se que a temperatura atingisse a temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob vazio. Coiocou-se o produto em uma coluna de gel de síiica compactada com hexano e como agente de eluição utilizou-se, pouco a pouco, um gradiente de acetato de etilo em hexano (1% 5% 10%). Obtiveram-se 420 mg (rendimento 66%) do composto 25-H sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso com um espectro de RMN concordante. CCF: Rf = 0,30 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano). 25-I. [1 S-[1 a,3ft,4aa,7&,8E(2S*,4S*),8aE]]-octa-hidro-3-acetil-tio-7-metil-8-[2-[te-tra-hidro-4-[((1,1 -dimeti!etil)dimetil-si!il]oxi}-6-(1 -metoxi-1 -metiletoxi)-2H-piran--2-il)etil]-1 -naftalenoí

Uma solução de 3,0 g (5,25 mmoles) da tiolacetato-cetona 25-H em 75 ml de tetra--hidrofurano anidro, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, tratou-se com 5,25 ml (5,25 mmoles) de hidreto de lítio e de tri-t-butoxialumínio 1 M em tetra-hidro-furano. Decorridos 30 minutos, deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Por CCF, observou-se que 5-10% do composto 25-H não reagiu; consequentemerite, adicionaram-se 750 pl (0,14 mmole) de hidreto de lítio e de tri-t-butoxialumínio 1 M em tetra-hidrofurano. Após agitação durante mais 90 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com 100 ml de éter etílico, interrompeu-se a reacção com 30 ml de um tampão pH 4 e transferiu-se para uma ampola de decantação. Após mistura homogénea, separaram-se as duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o produto bruto sobre gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição, pouco a pouco, um sistema gradiente de acetato de etilo em hexano (porções de 50 ml de 5%, 6,5%, 8,5% 67 e finalmente 10%). Obtiveram-se 1,81 g (rendimento 60%) do composto 25~l que mostrou um espectro de RMN concordante. CCF: Rf — 0,18 (gel de sílica, acetato de etilo a 20% em hexano). 25-J. [1 S-[1 a, 3 B,4a a. 7 8 fc(2S* ,4S*), 8a ft]]-octa-hidro-3-acetil-tio-7-metil-8-[2-[t e-tra-hidro-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetil-silil]oxi]-6-hidroxi-2H-piran-2-il)etil]-1-nafta-lenol A uma solução, à temperatura de 0eC, de 1,75 g (3,05 mmoles) do metoximetiletil--acetal misto 25-I em 8 ml de tetra-hidrofurano e 3 ml de água, adicionaram-se 4 ml de ácido acético e deixou-se que a mistura resultante atingisse a temperatura ambiente. Decorridas 4 horas de agitação, diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se, três vezes, com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e diluiu-se com, aproximada-mente, 30 ml de tolueno e concentrou-se depois sob vazio. Colocou-se o produto bruto sobre uma coluna de gel de sílica compactada com acetato de etilo a 10% em hexano. A eluição com acetato de etilo a 25% em hexano, forneceu 1,37 g (rendimento 90%) do composto 25-J sob a forma de um óleo incolor com um espectro de RMN 1H concordante. CCF: Rf = 0,19-0,27 (gel de sílica, acetato de etilo a 40% em hexano). 68 7' 25-Κ. [1 S-[1 a13R,4acc,7Bl8S(2S*l4S*),8aR]]-octa-hicíro-3-acetil-tio-7-metil-8-[2-[te-íra-hidrO“4-[[(1,1-climetiletil)climetil-sÍlil]oxi]-6-oxo-2H-pÍran-2-ÍI)etil]“1-naftalenol

Uma solução, à temperatura de -2G°C, de 204 mg (0,407 mmole) do lactol 25-J em 7 ml de tetra-hidrofurano, tratou-se, sob atmosfera de árgon, com 1,43 μ! (0,427 mmole) de brometo de fenil-magnésio 3 M. Após agitação durante 15 minutos, retl-rou-se o banho de arrefecimento e contínuou-se a agitação durante mais 5 minutos. Nesta altura, adicionaram-se 115 mg (0,448 mmole) de 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidi-na. Após agitação durante 5 horas, diluiu-se a mistura reaccional com éter etílico e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução saturada de cloreto de sódio, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e, mais uma vez, uma solução aquosa de cloreto de sódio. Extrairam-se as camadas aquosas, duas, vezes, com éter etílico. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em gel de sílica, utilizando como agente de eluição 150 ml de acetato de etilo a 15% e depois 400 ml do mesmo dissolvente a 20%, ambos em hexano. Obtiveram-se 161 mg (rendimento 79%) do composto 25-K sob a forma de um óleo amarelo com um espectro dè RMN 1H concordante. CCF: Rf = 0,28 (gel de sílica, acetato de etilo a 40% em hexano). 7· 25-L. Éster 3-(acetil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-[[ 1,1 -dimetil-etil)si!il]- oxi]-6-oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1-naftalenílico do ácido [1δ-(1α,3α,43α,7β,8β-(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetil-butanóico

Uma soiução de 518 mg (1,04 mmoles) do álcool 25-K em 5 ml de plridlna anidra, tratou-se com 2,13 ml (15,6 mmoles) de cloreto de 2,2-dimetil-butirilo e 132 mg (1,04 mmoles) de 4-dimetilaminopiridlna e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de 75°C durante 10 horas. DHulu-se depois a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em hexano. Obtiveram-se 489 mg (rendimento 79%) do composto 25-L sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso com um espectro de RMN 1H concordante. CCF: Rf = 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo a 40% em hexano) 25-M. Éster 3-(acetil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi- ran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido í1S-[1a,3<x,4aa,7fc,8fc(2S*,4S*),8a&}]-2,2--dimetil-butanóico

Uma solução, à temperatura de 0°C, de 397 mg (0,665 mmole) do éter bis-silílico 25-L em 6 ml de acetonitrilo, tratou-se, gota a gota, com 0,5 ml de ácido fluorídrico--piridina e depois 1 ml do mesmo reagente. A reacção ficou concluída, como se observou por CCF, após a adição da segunda porção do reagente. Diluiu-se depois a mistura com acetato de etilo e lavou-se com com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio até alcalinização e depois, duas vezes, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Reuniram-se as camadas aquosas e extrairam-se com acetato de etilo. Reuniram-se as camadas.orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio, fiitraram-se e concentraram-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em gel de sílica, utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 45% em hexano. Separaram-se 316 mg (rendimento 98%) da hidroxilacto-na do título do Exemplo 25 que apresentou um espectro de RMN 1H concordante.

Método II 25-N. Éster 3-(acetil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-[(fenil-metoxi)metoxi]--6-oxo-2H-piran-2-il)etiIl-1-naftalenílico do ácido [1S-[1 a,3a,4aa,7&,8fl(2S*, 4S*),8a&]]-2,2-dimetil-butanóico A uma solução agitada de trifenilfosfina (2 partes) em tetra-hidrofurano, adicionou--se, em um banho de gelo, uma solução de diisopropilazadicarboxilato (2 partes), observando-se a formação de um sólido. Decorridos 30 minutos, adicionaram-se uma solução do composto 1-E (1 parte) e ácido tioacético (2 partes) em tetra-hidrofurano. Decorridos 60 minutos, aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, evaporou-se a mistura e cromatografou-se sobre uma coluna de gel de sílica para isolar o composto 25-N com dados espectrais concordantes. Hi-drogena-se depois o composto 25-N (hidrogénio, balão), obtendo-se o composto do título do Exemplo 25.

Exemplo 26

Sal monossódico do ácido [1S-í1a(RS*)ÁS*),2a,4al2.,6Bl8R,8aa]]-2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-ft,A-di-hidroxi-6-mercapto-2-metil-1-naftaleno-heptanóico

Uma solução, à temperatura de 0°C, de 146 mg (0,302 mmole) da hidroxilactona do Exemplo 25 em 10 ml de metanol, tratou-se com 0,302 ml (0,302 mmole) de hidróxido de sódio 1N, depois do que se retirou o banho de arrefecimento. Por CCF, observou-se o consumo de todo o composto inicial e a formação de dois produtos, provavelmente o produto pretendido e o seu éster metflico. Observou-se também um precipitado. Adicionaram-se mais 10 ml de metanol para dissolver esse precipitado. Após agitação durante 3 horas, uma CCF mostrou que o produto secundário, o éster metílico, se encontrava ainda presente, pelo que se adicionaram 45 ml (0,15 mmole) de hidróxido de sódio 1N. Após mais duas horas de agitação, ainda se observaram vestígios desse produto secundário. Concentrou-se a mistura sob vazio. Dissolveu--se o resíduo em uma quantidade mínima de água e cromatografou-se sobre CHP--20P, utilizando como agente de eluição 200 ml de água e depois, gradualmente, um sistema gradiente de acetoiíitrilo em água (100 ml a 5%, 200 ml a 10%, 200 ml a 12,5%, 200 ml a 15%, 200 ml a 20% e 200 ml a 25%). Reuniram-se as fracções contendo o produto e concentraram-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em água e fiitrou-se a solução aquosa (Millipore, nitrato de celose), concentrou-se até aproxi-madamente 2 ml e liofflizou-se, obtendo-se 120 mg (rendimento 83%) do Exemplo 26 sob a forma de um sólido branco. Esta amostra hidratada do composto mostrou um espectro de RMN 1H e os valores da análise elementar concordantes com a estrutura. CCF: Rf = 0,43 [gel de sílica; cloreto de metilo.metanol.ácído acético (20:1:1); para revelar aldeído anísico]. 25 [a] = +66,4° (c=0,25, metanol)

D

Exemplo 27 Éster 3,3-bis-(etil-tio)deca-hidro-7-meti!-8-[2-(tetra-IYidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--ll)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S»[1aI4aa,7R,8S(2S*,4S*),8all]l-2I2-dimetil-butanól-co

Exemplo 28 Éster 3-(etil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]--1-nafta!enílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7B,8B(2S^4S*),8afc]J-2,2-dimetiI-butanóíco

Sob atmosfera de árgon, aqueceu-se até à temperatura de refluxo, durante 40 minutos, uma solução de 300 mg (0,567 mmole) do composto do Exemplo 27 e de 305 ml (1,135 mmoles) de hidreto de trí-n-butll-estanho em 8 ml de benzeno anidro. Adicionaram-se, por três vezes e de 10 em 10 minutos, 30 mg de azobisisobutironitrilo, durante o aquecimento à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se depois a solução resultante até à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Cromatografou-se o resíduo gomoso utilizando uma coluna de gel de sílica (25 g, Baker, 60-200 malhas) e como agente de eluição, sucessivamente, acetato de etilo-hexano (2:8, 3:7 e 1:1). Obtiveram-se 255 mg (rendimento 96%) do composto do título que se apresentou sob a forma de um sólido homogéneo (CCF) com espectros de RMN e de RMN concordantes.

Exemplo 29

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*),2a,4aB,6B,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxobutoxi)-6-(etil-tio)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-1-naftaleno-heptanóico

Sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, tratou-se uma solução agitada de 70 mg (0,15 mmole) do composto do Exemplo 28 em 1,5 ml de tetra-hidrofurano com 300 ml (0,3 mmole) de hidróxido de Htio 1,0 N. Decorridos 60 minutos, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto, obtendo-se um resíduo gomoso. Dissolveu-se este resíduo em água e cromatografou-se sobre uma 74

coluna de HP-20 (leito da coluna 1,27 x 2,54 cm) utilizando como agente de eluição 200 ml de água destilada desionizada e 200 ml de metanol a 70%-água, obtendo-se na última fracção eluída o composto do título que se apresentou homogéneo por CCF. Evaporou-se a citada fracção sob vazio e liofilizou-se o concentrado durante toda a noite, obtendo-se 60 mg (rendimento 79,7%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C26H45OqS-Lí»0,5H2O:

Calculado: C,62,25; H,9,24; S,6,39;

Encontrado: C,62,06; H,9,35; S.6,78. P.M. 501,65.

Espectro no I.V. (KBr): 3434 cm-1 (OH), 1717 cirH (C=0,éster), 1582 cm-·1 (C=0, sal do ácido).

Espectro de massa: (M-H)"=485, (M-2H+U)"=491, (M+U)+=493, (M+2Li-H)+=499, etc.

Espectro de RMN (D20, 270 MHZ): δ 0,67 (d,3H,CIÍ3) 0,69 (t,3H,CH3) ' 1,06 (s,6H,CH3) 2,39 (m,2H,CH2S-) 3,03 (s,largo,1H,CHS) 3,52 (s,largo, 1H.CH-OH) 3.94 (s,largo,1H.CH-OH) 4.95 (s,largo, 1H.CH-0) ppm.

Exemplo 30 Éster S^-íl^-etanodilÍbisCsulfoniOl-deca-hidro^-metil-S-p-ítetra-hidro^-hidroxi-e--oxo-2H-pfran-2-íl)etit]-1-naftaleníIico do ácido [1S-[1al4aa,7R,8R(2S*,4S*)l8aR]]--2,2-dimetii-butanóico A uma solução agitada de 79 mg (0,159 mmole) do composto do Exemplo 3 em 5,0 ml de diclorometano, adicionou-se uma solução de 182 mg (0,95 mmole) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 90% em 6,0 ml de diclorometano, observando-se decorridos alguns minutos, a formação de vários produtos [CCF, gel de sílica, acetato de etilo-metanol (97:3)]. Levou cerca de 36 horas a conversão total de todos esses compostos no composto do titulo. Adicionou-se depois uma pequena quantidade de ciclo-hexeno para decompor o excesso de perácido. Decorridos 30 minutos, adicionou-se um ligeiro excesso de soluto etéreo de diazometano para converter todo o ácido m-clorobenzóico no éster. Decorridos 10 minutos, evaporou-se a mistura e pu-rificou-se o sólido residual por cromatografia sobre gel de sílica (Baker 60-200 malhas, 15 g) utilizando como agente de eiuiçâo diclorometano e dlclorometano-acetato de etilo (2:8 e 3:7). Obtiverám-se 88 mg (rendimento 98,4%) do composto do título sob a forma de um sólido incolor reiativamente insolúvel (CCF, gel de sílica, acetato de etilo, Rf = 0,5). A cristalização de uma amostra deste composto no acetato de etilo, forneceu microcristals que fundiram entre 250 e 251eC sem decomposição e apresentaram um espectro de RMN 1h concordante. l·

Exemplo 31

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(6S*,ÁS*),2a,4aB,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxo- butoxi)-6,6-[1,2-etanodÍil-bis-(sulfoniI)]deca-hidrO“R)Á“di-hidroxi-2-metil-1-natta!eno- -heptanóico

Sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 15 minutos, uma solução de 77 mg (0,137 mmole) do composto do Exemplo 30 em tetra-hidrofurano, com 0,27 ml de hidróxido de lítio 1,0 N. Concentrou-se depois a mistura, dissolveu-se em 5,0 ml de água destilada desionizada e aplicou-se sobre uma coluna de HP-2G (leito da coluna 2,54 x 3,81 cm). Como agente de eluição utilizou-se, sucessivamente, 150 ml de água destilada desionizada e 200 ml de água destilada desionizada-metanol (1:1). Evaporou-se a última fracção eluída sob vazio e concentrou-se o liofiiizado, obtendo--se 68 mg (rendimento 82,7%) de um sólido branco leve que se apresentou homogéneo por CCF e com espectros de massa, no IV e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para 026Η430ί qS2I>2,4H20:

Calculado: C,49,57; H,7,26; S,10,17%;

Encontrado: 0,49,31 ;H,7,30; S,9,95%. P.M. 628,09.

Espectro de massa: (M+H)+=587, (M+H+Li)+=593, (M+H+Li+Na)+=609, (M-H)"= =579, (M-2H+Li)+=585, (M-2H+Na)-=601, (M-H-S02)-=515, (M-H-S02+Li)"=521, (M-H-S02+Na)"=537, etc.

Espectro no I.V. (KBr): pmax 3423 cm-1 (forte,OH), 1717 cm“1 (médio,éster,C=0), 1586 cm-1 (forte,sal C=0), 1335 cm-1 (forte,S02), 1124 cm"1 (forte,S02), etc. Espectro de RMN 1H (DMSO-dg, 270 MHZ): δ 0,75 (t,3H,J=~8,0,CH3) 0,78 (t,3H,J=~8,0,CH3) 77 1,10(s,6H,CH3) 3,45 (s largo, 1H,CH0H) 3,72 (s largo, 1H.CH-OH) 3,85, 4,13 (m,4H,CH2S02) 5,08 (s,1H,CH-0) ppm.

Exemplo 32 A. Éster 3-(etil-sulfinll)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)eíil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7fc,8fc(2S^4S*),8aR]]-2,2--dimetil-butanóico, (R)-enxofre; e B. Éster 3-(etil-sulfinÍl)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi~6-oxo-2H-pÍ-ran-2-il)etil]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7B,8B(2S*,4S*),8aB]J-2,2--dimetil-butanóico, (S)-enxofre

Sob atmosfera de árgon, adiclonou-se, gota a gota, a uma solução de 44 mg (0,213 mmole) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 80-85% em 0,5 ml de diclorometano, uma solução gelada (0°C, banho de gelo) e agitada de 100 mg (0,213 mmole) do composto do Exemplo 28 em uma mistura de 1,0 ml de diclorometano e 0,5 ml de metanol. Concluída a adição, aqueceu-se a solução gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora. Destruiu-se o excesso de ácido m-cloroperoxibenzóico com uma gota de ciclo-hexeno. Decorridos alguns minutos, evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Dissolveu-se o resíduo gomoso em 2 ml de tetra-hidrofurano-éter etílico (1:1), tratou-se com um ligeiro excesso de diazo-metano em éter etílico (para converter o ácido em éster) e agitou-se durante alguns minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano, adicionando uma gota de ácido 78 acético glacial. Evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Croma-tografou-se o residuo gomoso sobre gei de sílica (50 g, LPS-1), utilizando como agente de eluição acetato de etilo-diclorometano (8:2). Obtiveram-se 36 mg (rendimento 36,8%) do composto do Exemplo 32-A (isómero menos polar, configuração R no átomo de enxofre, P.F. 214-215°C) e 60 mg (rendimento 58,1%) do composto do Exemplo 32-B (isómero mais polar, configuração S no átomo de enxofre, P.F. 214-216°C), compostos que se apresentaram homogéneos por CCF e com espectros de RMN 1H e de RMN 13C concordantes. Repetiu-se a técnica descrita antes, utilizando 70 mg do composto do Exemplo 28. Obtiveram-se mais 29 mg do composto 32-A e mais 40 mg do compqsto 32-B.

Exemplo 33

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÁS*),2a,4aíi,6R,8R,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1- -oxobutoxi)-6-(etil-sulfmil)-deca-hidro-R,Â-di-hidroxi-2-metil-1-naftaleno-heptanóico, (R)-enxofre

Sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente, tratou-se uma solução agitada de 65 mg (0,134 mmole) do Exemplo 32-A em 10 ml de tetra-hidrofurano, com 268 μ! (0,268 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridas 2,5 horas, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu e água e cromatografou utilizando uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 2,54 cm) e como agente de eluição 250 ml de água destilada de-slonizada e 250 ml de metano! a 70%-água. Por CCF observou-se que a última frac-ção eluída continha o composto do título que se apresentou homogéneo. Evaporou--se a citada fracção, sob vazio, e liofilizou-se durante toda a noite. Obtiveram-se 65 mg (rendimento 92,1%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título

sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN concordantes.

Análise elementar para θ24Η45θ7δ·ϋ*1,0Η2θ:

Calculado: C,59,29; H,9,Q0; S,6,09;

Encontrado: C,59,32; H.9,15; S.6,45. P.M. 526,66.

Espectro no I.V. (KBr): 3426 cm"1 (OH), 1717 cmr* (C=0,éster), 1576 cm"1 (C=0, sal de ácido).

Espectro de massa: (M+Li)+=509, (M-H+2U)+=515, (M-H)"=501, (M-2H+Li)"=507, etc.

Espectro de RMN 1h (D2O, 400 MHZ): δ 0,77 (d,3H,J=8,0 ppm,CH3) 0,78 (t,3H,J=8,0 ppm,CH3) 1,13(s,6H,CH3) 1,24(t,3H,CH3) 2,29 (m,1H,CH-0H) 2,56 (m,1H,J=8,0 ppm,CH2S=0) 2,87 (m,1H,J=8,0 ppm,CH2S=0) 3,10 (s,1H,CHS=0) 3,63 (m,1H,CH-0H) 4,03 (m,1H,CH-0H) 5,12 (s,1H,0H-O) ppm, 80 i

Exemplo 34

Sal de mono-lftio do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2a,4a&,6B,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1- -oxobutoxi)-6-(etil-sulfinil)-deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metil-1-na1taleno-heptanóico, (S)-enxofre À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 100 mg (0,206 mmole, configuração S no átomo de enxofre) do composto do Exemplo 32-B em 25 ml de tetra-hidrofurano, com 412 μ! (0,412 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 N. Decorridas 2,5 horas, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu em água e cromatografou em uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 3,81 cm) utilizando como agente de eluição 250 ml de água destilada desionizada e 250 ml de metanol a 70%-água. Na última fracção elufda obteve-se o composto do título que se observou ser homogéneo por CCF. Evaporou-se a citada fracção, sob vazio, e liofilizou-se, durante toda a noite, obtendo-se 100 mg (rendimento 92,9%) de uma amostra hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN 1H concordantes.

Análise elementar para C26H4507S»LH),75H20:

Calculado: C,59,80; H,8,98; S,6,14;

Encontrado: C,59,62; H,9,09; S,6,38. P.M. 522,15.

Espectro no I.V. (KBr): 3427 citM (OH), 1718 cm*1 (C=0,éster), 1587 cirr1 (C=0, sal do ácido) etc.

Espectro de massa: (M+Li)+=509, (M-H+2Li)+=515, (M-H)-=501, (M-2H+Li)"=507, etc. '01

Espectro de RMN (D20, 400 MHZ): δ 0,76 (d,3H,J=S,0 ppm,CH3) 0,79 (t,3H,J=8,0 ppm,CH3) 1,13 (s,3H,CH3) 1,16 (s,3H,CH3) 1,25 (í,3H,CH3) 2,28 (m,2H,CH2C=0) 2,45 (d,1H,J-16,0 ppm.CH) 2,57 (m,1H,J-8,0 ppm.CH?S=0) 3,06 (m,1H,J=8,0 ppm.CH2S=0) 3,08 (m,1H,CH-S=0) 3,65 (m,1H,CH-OH) 4,02 (m,1H,CH-OH) 5,14 (s,1H,CH-0) ppm.

Exemplo 35 Éster 3-(etil-sulfonil)deca-liidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1 -naftalenflico do ácido [1S-[1a,3a,4aa.,7&,8&(2S*,4S*),8aft]]-2,2-dimetil-bu-tanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 75 mg (0,16 mmole) do composto do Exemplo 28 em uma mistura de 2,0 ml de diclorometano e de 0,4 ml de metanol, com 82 mg (0,40 mmole) de ácido m-cloro-peroxibenzóico a 80-85%. Decorridas duas horas, destruiu-se o excesso de ácido m-cloroperoxibenzóico com duas gotas de ciclo-hexano. Decorridos aiguns minutos, evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Redissolveu-se o resi- ι duo em 3 ml de tetra-hídrofurano-éter etílico (3:1), tratou-se com um ligeiro excesso de diazometano em éter etílico (para converter o ácido em éster) e agitou-se durante 30 minutos. Destruiu-se o excesso de diazometano adicionando duas gotas de ácido acético glacial. Evaporou-se o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Cromatografou-se o resíduo gomoso utilizando uma coluna de gel de sílica (20 g, Baker 60-200 malhas), e como agente de eluição, sucessivamente, acetato de etilo--hexano (4:6, 5:5 e 6:4). Obtiveram-se 70 mg (rendimento 87,4%) do composto do Exemplo 28, que se observou ser homogéneo por CCF, sob a forma de uma goma com espectros de RMN e de RMN concordantes.

Exemplo 36

Sal de mono-litio do ácido [1S-[1a(RS,,f,ÁS*)l2aI4aBl6BI8Rl8aa]3-8-(2I2-dimetil-1--oxobutoxi)-6-(etil-sulfonil)]deca-hidro-S,A-di-hidroxi-2-metil-1-naftaieno-heptanóico À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução agitada de 70 mg (0,14 mmole) do Exemplo 35 em 1,5 ml de tetra-hidrofurano, com 280 μ! (0,28 mmole) de hidróxido de lítio 1,0 IM. Decorridos 60 minutos, evaporou-se quase todo o dissolvente utilizando uma corrente de azoto. Obteve-se um resíduo gomoso que se dissolveu em água e cromatografou sobre uma coluna de HP-20 (leito da coluna 2,54 x 2,54 cm), utilizando como agente de eluição 250 ml de água destilada desionizada e 250 ml de metanol a 70%-água. Na última fracçâo elufda obteve-se o composto do titulo que se observou ser homogéneo por CCF. Evaporou-se a fracção citada antes, sob vazio e liofilizou-se durante toda a noite, obtendo-se 65 mg (rendimento 87,2%) de uma amostra analítica hidratada do composto do título sob a forma de um sólido branco com espectros no IV, de massa e de RMN concordantes.

Análise elementar para O26H45OgS*LI*0,5H2O:

Calculado: C,58,51; H,8,69; S,6,01;

Encontrado: C,58,21; H,8,36; S,6,05. P.M. 533,65.

Espectro no I.V. (KBr): 3434 cm“1 (forte.OH), 1714 cm"1 (forte,C=0,éster), 1584 cm-^ (forte,C=0, sai do ácido), 1311 cm-1 (forte,SO2), 1120 cm-1, 1161 cm'1 (forte,SO2), etc.

Espectro de massa: (M-H)-=517, (M-2H+Li)+=523, (M+Li)+=525, (M+2U-H)+=531, (M+3Li-2H)+=537, (M+Li+Na-H+)+=547, etc.

Exemplos 37 a 49

Estes exemplos podem preparar-se seguindo as técnicas descritas no Exemplo 1, embora substituindo 0 metii-mercaptano utilizado na fase 1-H pelo reagente citado seguidamente.

Reagente Nome do composto__ 37.

.SH Éster 3,3-bis(2-propenil-tio)deca-hidro-7-metil-8--í2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1--naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8fc(2S*, 4S*),8a&Jj-2,2-dimetil-butanóico

„SH

Ph. Éster 3,3-bis(benzil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(te-tra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-nafta-ienílico do ácido I1S-[1a,4aa,7RI8B(2S*,4S',t)J 8a&]]-2,2-dimetil-butanóico 38. Éster 3,3-bis(ciclo-hexiRio)deca-hidro-7-metil-8--[2-(tetra-hidro-4-h!droxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil3-1--naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8B(2S*, 4S*),8a β]]-2,2-dimetil-butanóico Éster 3,3-bis(ciclo-pentil-tio)deca-hidro-7-metil-8--[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil3-1 --naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8B(2S*, 4S*),8aB]]~2,2-dimetil-butanóico Éster 3,3-bis(penta-fluoro-fenil-tio)deca-hidro-7--metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7^8B (2S^4S*), 8a β]]-2,2-dimetil-butanóico Éster 3,3-bis(2,3,5,6-tetra-fluoro-fenil-tio)deca-hi-dro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa, 7B,8S(2S*,4S*)(8a&3]-2,2-dimetil-butanóico Éster 3,3-bis(1-metÍI-etil-tio)deca-hidro-7-metil-8--[2-(tetra-líidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ii)etil]-1 --naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8&(2S*, 4S*),8aB]j-2,2-dimeti!-butanóico 44. 44. Cl^^^SH Éster 3,3-bis(3-cIoropropil~tio)deca-hidro-7-metil--8-[2-(tetra~hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]--1-naftalení!ico do ácido [1S-[1a,4aa,7R,8E(2S*, 4S*),8aB]]-2,2-dimetil-butanóico 45. Éster 3,3-bis(hexil-tio)deca-hidro-7-metii-8-[2-(te- tra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-nafta-lenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8fc(2S*,4S*), 8afcJ]-2,2-dimetil-butanóico 46. Éster 3,3-bis(2“metii-butil-tio)deca-hidrO“7-metii-8- -[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ii)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7f$,8íl(2S*,4S*), 8aft]]-2,2-dimetil-butanóico 47. Éster 3,3-bis(3-metil-butil-tio)deca-hidro-7-meti!-8- -[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1--nattalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8&(2S*, 4S*), 8a (S]]-2,2-dimetíi-buta nóico 48. Éster 3,3-bis[(2-metoxi-2-oxo-etil)tio]deca-hidro-7- MeO-jC^SH -metit-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]“ 1 -naftaleníiico do ácido [1S-[1a,4aa,7(l,8& (2S*,4S*),8aíl]]-2,2-dimetil-butanóico 49.

Et02C SH Éster 3,3-bis[(2-etoxi~2-oxo-etil)tiojdeca-hidro-7--metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etj!]-1-naftalenílico do ácido [18-[1α,43α,7β,8β. (2S*14S*),8aR]3-2>2-dimetiI-butandico

Exemplos 50 a 62

Estes exemplos podem preparar-se seguindo as técnicas descritas no Exemplo 11, embora substituindo o composto do Exemplo 1 pelos compostos dos Exemplos 37 a 49. respectivamente. 50. Éster 3-(2-propeniI-tio)deca-hidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxí-6-oxo-2H--piran-2-il)etil]-1-na1taIenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7Rl8S(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetil--butanóico 51. Éster 3-(benzi!-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa)7RI8S(2S*,4S*),8a&]]-2,2-dimetil--butanóico 52. Éster 3-(clclo-hexil-tio)deca-hidro-7-metll-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--pÍran-2-il)etil]-1-naftalenHico do ácido [1S-[1a,4aa,7R,8R(2S*,4S*)I8aR]]-2I2-dimetil--butanóico

Nota: HPh" significa um grupo fenilo, "Me" significa um grupo metilo e "Et" significa um grupo etilo. 53. Éster 3-(ciclo-pentil-tio)deca-hidro-7-metií-8-[2-(tetra-hidrO'4-l’iidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1-nattalenHico do ácido [1 S-[l a.,4a<x,7a,8R.(2S*>4S*),8aft]}-2(2-di-metil-butanóico 22 P.F.: aprox. 152°C, [α] = +87,1° (c = 0,58, metanol)

D CCF: Rf = 0,45 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%) utilizando como agente de revelação o fosfomolibdato Análise elementar para C29H49LiO§S*1H20:

Calculado: C, 63,26; H, 9,33; S, 5,82;

Encontrado: C, 63,00; H, 9,27; S, 6,21. P.M. 550,70

Espectroscopia de massa: m/z 539 (M-H-2Li)+, 533 (M+Li)+ e 525 (M~H)~. 54. Éster 3-(penta-tluoro-feniI-tio)deca-hidro-7-metll-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8B(2S*,4S*),8aa]]--2,2-dimetiI-butanóico 55. Éster 3-(2,3,5,6-tetra-fIuoro-fenil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-h!dro-4-hi-droxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4acx,7fc,8í$(2S*,4S*), 8aí2.j]-2,2-dimetil-butanóico 56. Éster 3-(1 -metil-etil-tio)deca-hitíro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-i!)etill-1-naftalenílico do ácido [1S-[1tt,4aa,7&,8&(2S*,4S*),8a&]]-2,2-di-metil-butanóico

57. Éster 3-(3-cloro-propil-tio)deca-hidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etii]-1 -naftalenílico do ácido [1 S-[1<xJ4a«.,7íl,8a(2S*,4S*)(8afè]]-2I2-di-metil-butanóico 58. Éster 3-(hexil-tio)deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxÍ-6-oxo-2H-piran--2-il)etii]-1 -naftalenílico do ácido [1 S-[1 a,4aa17R)8ft(2S*I4S*),8aR]]-2,2-dimetil-buta-nóico 59. Éster 3-(2-metil-butil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo~ -2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1 S-[1 <x,4aaI7S,8B(2S*l4S*)18aR]]-2l2-di-metil-butanóico 60. Éster 3-(3-metil-butil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-i!)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8R(2S*)4S*),8aB]]-2,2-di-metii-butanóico 61. Éster 3-[(2-metoxi-2-oxo-etii)tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi--6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-nâftaÍenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8&(2S*,4S*),8aR]]--2,2-dimetil-butanóíco 62. Éster 3-[(2-etoxi~2-oxo-etii)tio)deca4iidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)eíil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8R(2S*l4S*))8aR]]--2,2-dimetil-butanóico

Exemplos 63 a 75

Estes exemplos podem preparar-se seguindo as técnicas descritas no Exemplo 13, embora substituindo o composto do Exemplo 11 pelos compostos dos Exemplos 50 a 62. 63. Éster 3-(2-propenil-sulfinil)deca-hidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8B(2S*,4S*)I8aB]]-2,2~di-metil-butanóico 64. Éster 3-(benzil-sulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-il)etil}-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7fc,8&(2S*,4S*),8aBj}-2,2-dimetil--butanóico 65. Éster 3-(ciclo-hexil-sulftnii)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aal7a,8H(2S*,4S*),8a&]]-2,2-di-metil-butanóico 66. Éster 3-(ciclo-pentil-sulfini!)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-nattalenílico do ácido [1S-[1a,4aa)7Rl8ft(2S*,4S"r),8aft]]--2,2-dimetil-butanóico 67. Éster 3-(penta-fluoro-fenil-sulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi--6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa.,7&,86(2S+l4S*),8aíl]]--2,2-dimetil-butanóico

68. Éster 3-(2,3,5,6-tetra-fluorQ-fenil-sulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidrG-4--hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7S,8B(2S*s4S*)> 8a β] j-2,2-dimetil-butanóico 69. Éster 3-(1-metil-etil-sulfinii)deca-hidro-7-metit-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo- -2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aal7ft,8R(2S*,4S*),8aB]]-2l2-di-metil-butanóico 70. Éster 3-(3-cloro-propril-sulfiniI)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenilico do ácido [1S-[1a,4aa)7a,8S(2S*,4S*),8aR]]--2,2-dimetil-butanóico 71. Éster 3-(hexil-su!finii)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H- -piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7Ê,8B(2S*,4S*)I8aS]]-2,2-dimetil--butanóico 72. Éster 3-(2-metil-butil-sulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etii]-1-naft'alenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7R)8B(2S*,4S*)l8aa]3--2,2-dimetil-butanóico 73. Éster 3-(3-metiI-butil-sulfinil)deca-hidro-7-meti!-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etin-1-nafta!enílico do ácido [1S-[1a,4aa,l7B,8S(2S*l4S*)(8aB3]--2,2-dimetil-butanóico 74. Éster 3-[(2-metoxi-2-oxo-etil)sulfinil]deca-hidro-7-meti!-8-[2-(tetra-hidro-4-hi- droxi-6-oxo-2H-piran-2-i!)etilj-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7R,8ft(2S*)4S*), 8aft]]-2,2-dimetil-butanóico Q'j 75. Éster 34(2-etoxi-2-oxo-etil)sulfinil]deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidro-xi-6-oxo-2H-piran-24l)etil]-1-naftalenilico do ácido [1S-[1a,4aa,7R,8R(2S*,4S*), 8afc]]-2,2-dimetil-butanóico.

Exemplos 76 a 88

Estes exemplos podem preparar-se seguindo as técnicas descritas no Exemplo 15, embora substituindo o composto do Exemplo 11 pelos compostos dos Exemplos 50 a 62. 76. Éster 3-(2-propenil-sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7&>8&(2S*,4S*),8afc3]--2,2-dimetil-butanóico 77. Éster 3-(benzil-sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H- -piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7Rl8H(2S*l4S*)l8aft]]-2,2-dimetil--butanóico 78. Éster 3-(ciclo-hexiI-sulfonil)deca-hidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7Bf8S(2S*,4S*),8al$]]--2,2-dimetil-butanóico 79. Éster 3-(ciclo-pentil-sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-i!)etil]-1-nattalenflico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7R,8B(2S*,4S*),8aB]]--2,2-dimetil-butanóico 22 P.F.: aprox. 156°C, [a] = +64,4° (c = 0,72, metanol)

D 92

CCF: Rf = 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%) utilizando como agente revelador o fosfomolibdato Análise elementar para C29H49Li°8s*'1,49Η2θ:

Calculado: C, 58,88; H, 8,86; S, 5,42;

Encontrado: C, 58,58; H, 8,77; S, 5,85. P.M. 591,50

Espectroscopia de massa: m/z 557 (M-H)~, 565 (M+U)+ e 571 (M-H+2Li)+. 80. Éster 3-(penta-fluoro-fenil-sulfonil)deca-hidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidro-xi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7fc,8fc(2S*,4S*), 8aR]j-2,2-dimetil-butanóico 81. Éster 3-(2,3,5,6-tetra-fluoro-fenil-sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro--4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8IS(2S*, 4S*),8afc]]-2,2-dimetii-butanóico 82. Éster 3-(1 -metil-etil-sulfonil)deca-líidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etíl]-1 -natralenílico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7íl,8ft(2S*,4S*),8aa]]--2,2-dimetil-butanóico 83. Éster 3-(3-cloro-propiI-sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etil]~1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8B(2S*,4S*),8aR]]--2,2-dimetil-butanóico

I 84. Éster 3-(hexi!-su!fonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8fc(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetÍI--butanóico 93 85. Éster 3-(2-metil-butil-sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etilj-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7S>8B(2S*,4S*),8aS]3--2,2-dimetil-butanóico 86. Éster 3-(3-metii-butil-suifonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1 -nattaleníííco do ácido [1S-[1a,4aa,7(l,8R(2S*,4S*),8aR]3--2,2-dimetil-butanóico 87. Éster 3-[(2-metoxi-2-oxo-eti!)suifonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hi- droxi-6-oxo-2H-piran-2-ii)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7S,8B(2S*,4S*), 8a β]]-2,2-dimetil-butanóico 88. Éster 3-[(2-etoxi-2-oxo-etil)sulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidro-xi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7S,8B(2S*l4S*)l 8a&]]-2,2-dímetil-butanóico

Exemoios 89 a 140

Estes exemplos podem preparar-se seguindo as técnicas descritas no Exemplo 2, embora substituindo o composto do Exemplo 1 pelos compostos dos Exemplos 37 a 88. 89. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*)l2a,4aB,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1- “Oxo-butoxi)deca-hídro-ft,A-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(2-propenil-tio)-1-na1taleno-hep- tanóico 90. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ISS*,AS*),2a,4a&,8&,8aa]J-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(benzil-tio)-1-naftaleno-heptanói-co 91. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2al4aRl8a,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-M-di-hidrQXi-2-metil-6,6-bis(ciclo-hexil-tio)-1-naftaleno-hep-tanóico 92. Sal de mono-lítio do ácido [IS-tlaCBS^.ÁS^^a^aB.SB.eaaD-^^-dimetiU--oxo-butoxi)deca-hidrO“ft,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bÍs(ciclo-pentil-tio)-1-naftaleno-hep-tanóico 93. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(&S*IÁS*),2al4a&l8R,8aa]]-8-(2l2-dimetii-1--oxo-butoxi)deca-hidro-l2»lÁ-di-h!droxi-2-metil-6,6-bis(penta-fluoro-fenÍI-tio)-1-naftale-no-heptanóico 94. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*lÁS*),2al4aR,8&)8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6l6-bis(2,3l5,6-tetra-fiuoro-fenil-tio)-1--naftaleno-heptanóico 95. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*))2a,4aS,8íl,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro- a,A-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis( 1 -metil-etil-tio)-1 -naftaleno-hep-tanóico 96. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*),2al4aBl8Bl8aa]]-8-(2)2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ftlA-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(3-cloro-propil-tio)-1-naftaleno--heptanóico 7 % 97. Sal de mono-lftio do ácido [1S-[1a(BS^ÁS*),2a,4afy8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-&,A-di-hfdroxi-2-metil-6,6-bís(hexiI-tio)-1-naftaleno-heptanóico 98. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2a,4a&,8SI8aa3]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-E,Á-di-hidroxi-2-metil-6í6-bis(2-metii-butil-tio)-1-nafíaleno--heptanóico 99. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*lÁS*),2aI4aíl,8S,8aa]]-8-(2l2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(3-metil-butil-tio)-1-naítaleno--heptanóico 100. Sal de mono-lftio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2a,4aRl8R)8aa]]-8-(2,2-dimetÍI-1--oxo-butoxi)deca-hidro-M-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis[(2-metoxi-2-oxo-etÍ)!tio}-1-nafta-leno-heptanóico 101. Sal de mono-lítio do ácido [18-[1α(β8^8*),2α,43β,8β,83α]]-8-(2,2-$ηίΐθ0Ι-1--oxo-butoxi)deca-hidro-aiÁ-di-hidroxi-2-metií-6,6-bis[(2-etoxi-2-oxo-eti)ltio]-1-naftale-no-heptanóico

I 102. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2af4aB,8BI8aa]]-8-(2I2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6-(2-propenil-tio)-1-nattaleno-heptanói-co 103. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*)l2al4aBl8Bl8aal]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-BIÁ-di-hidroxi-2-metil-6-(benzil-tio)-1-naftaleno-heptanóico 96 104. Sal de mono-lítío do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2aI4aB,8&,8aa3]-8-(2)2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ftIÁ-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclo-hexil-tio)-1-naftaleno-heptanóico 105. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ftS*,ÁS*),2a,4aft,8Bl8aa33-8-(2I2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-íè,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclo-pentil-tio)-1-naftaleno-heptanói-co 106. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÁS*),2a,4aE,8B,8aa3]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(penta-fluoro-fenil-tio)-1-naftaleno--heptanóico 107. Sal de mono-lítio do ácido [IS-lIafBSVs*),2à,4aMMaa]3-8-(2,2-dimetiM--oxo-butoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(2)3,5,6-tetra-fluoro-fenil-tio)-1-nafta-leno-heptanóico 108. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(US*,ÁS*),2aI4ali,8li,8aa33-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-íl,A-di-hidroxi-2-meti!-6-(1-metii-etil-tio)-1-naftaleno-heptanói-co 109. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*lAS*),2a,4aR,8BI8aaI3-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-íl,A-di-hidroxi-2-metil-6-(3-cloro-propil-tio)-1-naftaleno-hepta-nóico 110. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(&S*IAS*),2a,4afc)8R,8aa33-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-íl,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(hexil-tio)-1-naftaleno-heptanóico

1 J 111. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(&S^ÁS*),2a,4a&,8S,8aaJ]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(2-metil-butil-tio)~1-naftaleno-hepta-nóico 112. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ftS*IÁS*),2a,4aíS,8^,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxÍ)deca-hidrQ-fc,á-di-hidroxi-2-metil-6-(3-metil-butil-tio)-1-naftaleno-hepta-nóico 113. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*)ÁS*)l2a,4aíll8Rl8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metoxi-2-oxo-eti)ltio3-1-naftaleno--heptanóico 114. Sal de mono-litio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*),2al4aRt8S,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-etoxi-2-oxo-etil)ltio]-1-nattaleno--heptanóico 115. Sa! de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÁS*)l2a,l4aB)8R,8aa]]-8-(2,2-dimetiM--oxo-butoxi)deca-hidro-íi,Á-di-hidroxi-2-met!l-6-(2-propenil-su!finil)-1-naftaleno-hepta-nóico 116. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(l$S*,ÁS*),2a,4aS,8R,8aa]]-8-(2,2-dÍmet!l-1--oxo-butoxi)deca-hidro-BJá-di-hidroxi-2-metil-6-(benzii-sulfinil)-1-naftaleno-heptanóico 117. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ftS*lÁS*),2a)4aR(8IS)8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro~&,Á-di-hÍdroxi-2-metil-6-(cic!o-hexil-sufinil)-1-nafta!eno-hepta-nóico 98 118. Sai de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*AS%2a,43^8^830133-8-(2,2-dimetii-1-“Oxo-butoxi)deca-hidro-íl,Á-di-hídroxi-2-metii-6-(cicio-pentil-sulfinii)-1-na1taleno-hepta-nóico 119. Sai de mono-iítio do ácido [1S-[1a(RS*lÁS*),2a,4aBl8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro- β, A-di-hid roxi-2-metií-6-(penta-fluoro~fenil-sufiní!)-1 -naftaíeno--heptarróico 120. Sal de mono-Htio do ácido [1S-[1a(BS*,ÂS*),2a,4a(ll8R,8a«-3]-8-(2l2-dimetil-1--oxo-bufoxi)deca-hidro-ftIÁdi-hidroxi-2-metii-6-(2,3,5,6-tetra-fluoro-fenil-suifinil)-1-naf-taleno-heptanóico 121. Sai de mono-lítio do ácido [IS-ÊIa^sVs^.SMaB.SB.eaaJJ-S-^-dimetil-l--oxo-butoxi)deca-hidro^,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(1-metil-etil-sufinil)-1-naftaleno-hepta-nóico 122. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*),2a,4a^8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-h!dro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6-(3-cloro-propil-suifinil)-1-naftaleno--heptanóico 123. Sai de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS* ΔS*)I2o'.,4aβ,8βl8aαl}-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butQXi)deca-hidro-βlΔ-di-h!droxi-2-metil-6-(hexil-sulfini!)-1-naftaleno-heptanóίco 124. Sal de mono-iítio do ácido [1S-[1a(aS*,AS*)l2a)4aai8a,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-BlA-di-hidroxÍ-2-metil-6-(2-meti!-butil-suÍfinii)-1-nattaieno-hep-tanóico 99 125. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,AS"r)J2a,4alS,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(3-metil-butit-sulfinil)-1-naftaleno-hep-tanóico 126. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2à,4aB,8&,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ftlÁ-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metoxi-2-oxoetil)sulfinil]-1-naftale-no-heptanóico 127. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,àS*)l2a)4aB,8SI8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidra-fclA-di-hidrox!-2-metil-6-[(2-etoxi-2-oxoetil)sulfinil]-1-na1taleno--heptanóico 128. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ílS*,ÁS*),2aI4aS)8S,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-fc,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(2~propenil-sulfoni!)-1-naftaleno-hepta-nóico 129. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ílS*IÁS*)I2tt,4aR,8ft,8Qa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-(l,A-di-hidroxi-2-metil-6-(benzil-sulfoni})-1-naítaleno-heptanói-co 130. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS^ÁS*),2a,4aíS,8R,8aa.]]-8-*(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-S)Á-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclo-hexiI-sufonil)-1-na1taleno-hepta-nóico 131. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(fcS*,AS*),2a,4aB,8&,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclo-pentil-sulfonil)-1-naftaleno-hep-tanóico 100 7- 132. Sal de mono-lftío do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2a,4aB,8B,8aaJ3-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Â-di-hidroxi-2-metil-6-(penta-tluoro-fenil-sufonil)-1-naftaleno--heptanóico 133. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(ftS*,ÁS*),2a,4aR,8^8aa]]-8-(2l2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-íllÁ-di-hidroxi“2-metil"6-(2,3l5,6-tetra-fluoro-fenÍI-sulfonil)-1--naftaleno-heptanóico 134. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÁS*),2a)4aH)8Rl8aa]3-8-(2l2-dimeti!-1--oxo-butoxí)deca-iVidro-R,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(1-metil-etil-sufonil)-1-na1taleno-hepta-nóico 135. Sal de mono-lítio do ácido I1S-[1a(SS*,ÁS*)l2aI4aB,8S)8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-R,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(3-cloro-propil-sulfonil)-1-nattaleno--heptanóico

I 136. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS+lÁS*))2al4aai8Rl8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-^,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(hexii-sulfonil)-1-nattaleno-heptanóico 137. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RSVs*),2a,4aMMaa33-8~(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-R,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(2-metil-butil-sulfonÍI)-1-naftaleno-hep-tanóico 138. Sal de mono-lítio do ácido [ 1 S-£ 1 <x(ftS*,AS*),2oc,4aR-,8β-,8acc3]-8-(2,2-dimetil-1 --oxo-butoxi)deca-hidro-RlÁ-di-hidroxi-2-metil-6-(3-metil-butil-sulfonil)-1-naftaleno-hep-tanóico 10 i % 139. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS^ÁS*),2a,4aS,8S,8aaJ]-8-(2,2-dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-íJ,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metoxi-2-oxoetil)sulfonil]-1-naftale-no-heptanóico 140. Sal de mono-lftio do ácido [1S-[1a(BS*AS*),2a,4aB,8B,8aa]]-8-(2,2~dimetil-1--oxo-butoxi)deca-hidro-8,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-etoxi-2-oxoetil)sulfonil]-1-naftale-no-heptanóico

Exemplo 141

Sal mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2a,4aa,6ft,8&,8aa,]3-8-(2I2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hfdroxi-2-metil-6-[(metil-propii)tio]-1-naftaleno-heptanóico

Este Exemplo preparou-se seguindo as técnicas descritas nos Exemplos 1 e 11, mas substituindo, na fase 1-H, o metil-mercaptano pelo 2-metil-propil-tio. P.F.: aprox. 162°C, [a] = 100,3°, (c * 0,58, metanol)

D CCF: Rf = 0,56 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%) utilizando como agente revelador o fosfomolibdato Análise elementar para C29H49U08S»1,49H20:

Calculado: C, 63,50; H, 9,51; S, 6,05;

Encontrado: C, 63,26; H, 9,62; S, 5,98. P.M. 529,71

Espectroscopia de massa: m/z527 (M-H+2Li)+, 521 (M+Li)+, 519 (M-2H+LÍ)- e 513 (M-H)-. 102

Exemplo 142

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*),2a,4aR,8ftI8aB]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)-6-[(fluorometil)sulfinil]deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metil-1-naítaleno-heptanóico 142-A. Éster 8-[2-[4-[[1 ,1-dimetil-etil)dimetil-silil]oxi]tetra-hidro-6-oxo-2H-piran-2--il]etil]deca-hidro-7-metil-3-(metil-tio)-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a, 4aa,7&)8E(2S*)4S*)J8aft]]-2)2-dimetil-butanóico A uma solução de 800 mg (1,76 mmoles) do sulfureto do Exemplo 11 e de 264 mg (3,87 mmoles) de imidazol em 5 ml de dimetilformamida, tratou-se com 318 mg (2,11 mmoles) de cloreto de t-butil-dimetil-sililo e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura reaccional com 10 ml de água/60 ml de acetato de etilo e agitou-se bem. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com 2 x 10 ml de acetato de etilo, secaram-se as fracções orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente, obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20%/hexano a 80% Obtiveram-se 897 mg (rendimento 90%) do composto 142-A sob a forma de uma espuma branca. CCF: Rf = 0,69 (gel de sílica; acetato de etilo a 50%/hexano a 50%; como revelador utilizou-se fosfomolibdato. 7· 142-B. Éster 8-[2-[4-[[(1,1-dimetiIeti!)dimetil-siliI]oxi]tetra-hidro-6-oxo-2H-piran-2-i!]-etÍI]deca-hidro-7-metil-3-(metil-su!finil)-1-naftaleníiica do ácido [1S-[1a,3a, 4aa,7ft,8&(2S*,4S*),8a&]]-2,2-dimetil-butanóico

Tratou-se uma solução de 890 mg (1,56 mmoles) do sulfureto 142-A em 10 ml de cloreto de metileno com 318 mg (1,56 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzóico a 85% em 20 ml de cloreto de metileno que se adicionaram gota a gota mediante agitação. Lavou-se a mistura reaccional com 10 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre suifato de magnésio e eliminou-se o dissolvente por evaporação, obtendo-se um/a óleo/espuma que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição 1) acetato de etilo a 80%/hexano a 20% e 2) acetato de etilo a 100%. Obtiveram-se 889 mg (rendimento 97%) do sulfóxido 142-B sob a forma de uma/um espuma/óleo CCF: Rf = 0,10 (gel de sílica; acetato de etilo a 80%/hexano a 20%) utilizando como agente de revelação o fosfomolibdato.

Análise elementar para C3-j HsgOgSSNO^^O Calculado: C, 62,84; H, 9,67; S, 5,41;

Encontrado: C, 62,84; H, 9,66; S, 5,68. P.M.=592,47 IV (grânulos de KBr) 3465 cm“1 (OH) e 1724 cnr1 (C=0)

Espectro de massa: m/z 585 (M+H)+ e 583 (M-H)- 104 142-C. Éster 3-[(fluorometií)tio3deca-hidro-7-metil-8-í2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il]etil]-1-naftaleníiico do ácido [1S-[1a,3a,4aal7fi»,8ft(2S*,4S*)( 8aft]]-2-dimetil-bufcanóico

Uma solução de 880 mg (1,50 mmoles) do sulfóxido 142-B e de 5 mg de iodeto de zjnco em 5 ml de cloreto de metileno, tratou-se com 298 μ! (2,26 mmoles) de trifluo-reto de dietilamino-enxoffe (consultar JACS 107, 1985,735) e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, obtendo--se um óleo que se purificou por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50%/hexano a 50%. Obtiveram-se 539 mg (rendimento 61%) de um composto fluorado sob a forma de uma espuma de cor amarelo pouco intenso.

Tratou-se uma solução de 512 mg (0,872 mmole) do composto fluorado resultante e de 207 μΙ (3,490 mmoles) de ácido acético em 5 ml de tetra-hidrofurano, com uma solução 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamónio em 1,74 ml (1,745 mmoles) de tetra-hidrofurano e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se a mistura reaccional entre 60 ml de acetato de etilo e 5 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e agitou-.se energicamente. Separou--se a camada aquosa e lavou-se a solução orgânica com 10 mi de uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 50%/hexano a 50%. Obtiveram-se 250 mg (rendimento 61%) do sulfureto fluorado 142-C sob a forma de um óleo límpido incolor. 105 CCF: Rf - 0,25 (gel de sílica; acetato de etilo a 50%/hexano a 50%) utilizando como agente de revelação o fosfomolibdato. 142-D. Éster 3-[(fluorometil)su!finil3deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-iI]etil]-1 -nattalenílíco do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7fl,8fi>(2S*, 4S*),8aB]]-2,2-dimeíil-butanóico

Uma solução de 242 mg (0,512 mmole) do sulfureto fluorado 142-C em 2 ml de cloreto de metileno, tratou-se com uma solução de 114 mg (0,563 mmole) de ácido m--cloroperoxibenzóico a 85% em 10 ml de cloreto de metileno, que se adicionou gota a gota e com agitação. Diluiu-se a mistura reaccional com 30 ml de cloreto de metileno, lavou-se com 5 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente por evaporação, obtendo-se um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição 1) acetato de etilo a 100% e 2) álcool iso-propílico a 4%/acetato de etilo a 96%. Obtiveram-se 171 mg (rendimento a 68%) do fluorosulfóxido 142-D sob a forma de uma espuma branca. CCF: Rf = 0,15 (gel de sílica; acetato de etilo a 81%; agente de revelação fosfomolibdato). 142-E. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2a,4aft,8&,8aa}}~8~(2,2-dlme-tii-1-oxobutoxi)-6-[(fluorometil)su]finil}deca-hidro-&,A-di-h!droxi-2-metil-1-naf-taleno-heptanóico

Uma solução de 168 mg (0,342 mmole) do fluorosulfóxido 142-D em 5 ml de tetra-hi-drofurano, tratou-se, sob atmosfera de árgon, com 684 μΙ (0,684 mmole) de uma so-1Θ6 lução aquosa 1N de hidróxido de iftio e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e colocou-se o resíduo em uma coluna de ΗΡ-20/água. Como agente de eluição utilizou-se 1) água a 100% e 2) ace-tonitrilo a 10%/água a 90%. Concentraram-se as fracções contendo o produto, por evaporação, dissolveram-se em 10 mi de água, filtraram-se através de um filtro de membrana de nitrato de celulose 3 pm e eliminou-se a água por iiofilização. Obtiveram-se 141 mg (rendimento 78%) do composto do título sob a forma de um liofiliza- 22 do branco. P.F. aproximadamente 145°C, [a] = +54,0° [c = 0,52, metanol]

D CCF: Rf = 0,41 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%; agente de revelação fosfomolibdato).

Análise elementar para C25H42FU07S-1H20

Calculado: C, 56,59; H, 8,36; F, 3,58; S, 6,04;

Encontrado: C, 56,96; H, 8,43; F, 3,31; S, 5,98. IV (grânulos de KBr) 3427 cm“1 (OH) e 1716 cm"1 (0=0)

Espectro de massa: m/z 519 (M-H+2U)+, 513 (M+Li)+, 507 (M+H)+ e 505 (M-H)- 107

Exemplo 143

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(&S^ÁS*),2a,4aft,6fc(S*),8fc,8aft]]-8-(2,2-dimetil--1-oxobutoxi)-6-[(fluorometÍl)sulfinil]deca-hidro-ll,Â-di-hidroxi-2-meti!-1-naftaleno-he-ptanóico, isómero secundário 143-A. Éster 3-[(fluorometil)sulfmil]deca-hidro-7-metil~8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftaienílico do ácido [13-(10,,30.(^),430,,7^,81^-(2S*,4S*),8a8]]-2,2-dimetil-butanóico; e 143-B. Éster 3-[(fluorometil)sulfini!]deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il]etil3-1-naftalenílico do ácido [1 S-[1 a,3a.(S*),4aa,^,8&-(2S*,4S*),8a6j]-2,2-dimetil-butanóico

Uma solução de 214 mg (0,355 mmole) do composto silílico 142-B em 2 ml de tetra--hidrofurano e 81 ml (1,420 mmoles) de ácido acético, tratou-se com 710 μΙ (0,710 mmole) de uma solução 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetra-hidrofura-no e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura reac-cional com 60 ml de acetato de etiio/5 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, agitou-se energicamente e separou-se a camada aquosa. Lavou-se a camada orgânica com 1Q ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e eliminou-se o dissolvente por evaporação, obtendo-se um óleo que se secou sobre sulfato de magnésio e purificou por cromatografía em coluna sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição 1) acetato de etilo a 85%/hexano a 15% e 2) acetato de etilo a 95%/hexano a 5%. 1(33

Aspecto

Rendimento

Rendimento teórico em % RMN

Espectroscopia de massa:

Isómero Secundário, Mancha que se desloca

I mais rapidamente (composto 143-A) cubos cristalinos 50 mg 29% 400 MHz m/z 489 (M+H)+

Isómero Principal, Mancha que se desloca mais lentamente (composto 143-B) agulhas cristalinas 75 mg 43%, Análise simples dos cristais por Raios X. 400 MHz 489 (M+H)+ 143-C. Sai de mono-lítio do ácido [IS-ílaffcsVsVMaB.eíi^XSfc.SaR]]-^ “(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)-6-[(fluorometil)suifinil]deca-hidro-RIÁ-di-hidroxi-2--metil-1-naftaleno-hepatanóico, isómero secundário

Uma solução de 48 mg (0,10 mmole) da lactona 143-A em 2 ml de acetonitrilo, tratou-se com 196 μΙ (0,196 mmole) de uma solução aquosa 1N de hidróxido de lítio e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e colocou-se o resíduo, dissolvido em água, em uma coluna CHP-20P/ /água. Como agente de eiuição utilizou-se 1) água para eliminar o hidróxido de lítio em excesso e 2) acetonitrilo 15%/água 85%.

Eliminou-se o dissolvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo em água e filtrou--se através de um filtro de menbrana 0,3 pm de nitrato de celulose, eiimlnando-se a água por liofilização. 7-

Exemplo 143

Aspecto - sólido branco/amarelo pouco intenso Rendimento - 44 mg Rendimento teórico em % - 85% RMN - 400 MHz

Espectroscopia de massa - m/z 507 (W!+H)+ 22

Rotação Específica - [a] - +78,8° (C = 0,60, metanol)

D

Análise elementar para C25H42FUC>7S»0,80H2O Calculado C, 56,97; H, 8,34; F, 3,60; S, 6,08; Encontrado C, 56,97; H, 8,41; F, 3,40; S, 5,84. P.M.=526,99

Exemplo 144

Sal de mono-lítio do ácido [1 S-[1 a(ftS*IAS*),2a,4al3,6B(R*),8B,8aB]]-8-(2,2-dimetil- -1-oxobutoxi)-6-[(fluorometil)sulfiniíJdeca-hidro-IS,A-di-hidroxi-2-metil-1-naftaleno-he- ptanóico

Uma solução de 70 mg (0,143 mmole) do composto 143-B em 1 ml de tetra-hidro-furano/1 ml de acetonitrilo, tratou-se com 287 ml (0,287 mmole) de uma solução aquosa 1N de hidróxido de lítio e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em água e colocou-se em uma coluna CHP-20P/água. Como agente de eluição utilizou-se 1) água para eliminar o excesso de hidróxido de lítio, 2) acetonitrilo 5%/água 95% (não eluiu qualquer composto) 3) acetonitrilo 10%/água 90%. 110

Eliminou-se ο dissolvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo em água e filtrou--se através de um filtro de menbrana 0,3 pm de nitrato de celulose. Eliminou-se o dissolvente por liofilização.

Aspecto - liofilizado branco Rendimento - 47 mg Rendimento teórico em % - 61% RMN - 400 MHz

Espectroscopia de massa - m/z 507 (M+H)+ 22

Rotação específica - [a] = +34,8° (C = 0,29, metanol)

D

Análise elementar para C25H42FLi07S»1,43H20 Calculado C, 55,77; H, 8,40; F, 3,53; S, 5,95;

Encontrado C, 55,77; H, 8,34; F, 3,44; S, 5,73. P.M.=538,34

Exemplo 145

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*),2a,4aíl,6R(R,")I8R,8a&]]-8-(2,2-dimetil--1-oxobutoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(metil-sulfiníl]1-naftaleno-heptanóico 145-A. Éster deca-hidro-7-meti!-3-(metil-sulfinil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il]etÍIJ-1 -naftalenílico do ácido |1SP[1tt,3a(R*),4aa,7fi,8B(2S*, 4S*) ,8a β]]-2,2-ό!ιηβίΊΙ-όυί3ηάΐοο

Por HPLC de fase inversa (C-jg Nova pak) separou-se uma mistura de 535 mg do sulfóxido diastereoisomérico do Exemplo 14 utilizando como agente de eluição ace-iií 7' tonitrilo a 40%/água a 60%. Mediante evaporação para eliminar o acetonitriio, concentraram-se as fracções contendo o composto 145-A e extrairam-se com 3 x 50 mi de acetato de etiio. Lavaram-se as fracções orgânicas reunidas com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e eva- » porou-se o dissolvente, obtendo-se 190 mg do composto 145-A sob a forma de um sólido branco. 145-B. Sal de mono-lítio do ácido [1S-í1a(BS*,BS*),2a,4aB,6B(R*),8&,8ali]]-8--(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxi-2-metil-6-(metil-sulfinil)-1--naftaleno-heptanóíco

Sob atmosfera de árgon, tratou-se uma solução de 190 mg (0,404 mmole) do sulfó-xido em 8 ml de tetra-hidrofurano, com 807 ml (0,807 mmole) de uma solução aquosa 1N de hidróxido de lítio e agitou-se durante 100 minutos à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e, utilizando água, colocou-se o resíduo em uma coluna de CHP-2QP/água. Como agente de eluição utilizou-se 1) água a 100% e 2) acetonitriio a 20%/água a 80%. Por evaporação, concentraram-se as fracções contendo o produto, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água, filtrou-se através de um filtro de membrana 0,3 pm de nitrato de celulose e eliminou-se a água por liofilização, obtendo-se 143 mg (rendimento 70%) do composto do título sob a forma de um liofilizado branco. 22

Rotação específica - [a] - 82,5° (C = 0,71, metanol)

D

I CCF: Rf = 0,22 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético 10%/metanol a 10%); agente de revelação - fosfomolibdato.

Análise elementar para C25H43LíO7S-0,75H2O Calculado C, 59,10; H, 8,83; S, 6,31;

Encontrado C, 59,19; H, 8,91; S, 6,69. P.M-508,12 IV (grânulos de KBr): 3414 cm-1 (OH) e 1716 cm-1 (C=0)

Espectroscopla de massa: m/z, 501 (M+2U-H)+, 495 (M+Li)+, 493 (M-2H-U)- e 487 (M-H)“

Exemplo 146

Sal de mono-lftio do ácido [1S-[1a(&sVs*),2a,4aB,6S(S*),8B,8aB]]-8-(2,2-dimetil- -1-oxopropoxi)deca-h!dro-fi.,A-d!-hidroxi-2-metÍI“6-(metil-sulfinil]1-naftaleno-heptanól- co

Repetiu-se a técnica descrita no Exemplo 145, excepto que se utilizou a fase A para isolar fracções contendo o éster deca-hidro-7-metil-3-(metil-suIfinil)-8-[2-(tetra-hidro--4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ÍI]etil]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,3a.(S*),4aa,7S,8&-(2S*,4S*),8a6]]-2,2-dimetil-butanóico. CCF do composto do Exemplo 146: Rf = 0,17 (gel de sílica; cloreto de metiieno a 80%/ácido acético 10%/metanol a 10%); agente de revelação - utilizou-se o fosfomolibdato.

Análise elementar para C25H43LiO7S»0,75H2O Calculado C5 59,10; H, 8,83; S, 6,31;

Encontrado C, 59,29; H, 8,73; S, 6,64. P.M.=508,12 IV (grânulos de KBr): 3420 crrr1 (OH) e 1716 cm"1 (C=0)

Espectroscopia de massa: m/z, 501 (M+2Li-H)+, 495 (Μ+ϋ)+, 493 (M-2H+U)- e 487 (M-H)-

Exemplo 147 Éster 3,3-bis(metil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-íl)etil]-1-na1talenílico do ácjdo [1S-[1a,4aa,7R,8B(2S*,4S*),8a&]]-2-metil-butanóico

Repetiram-se as técnicas do Exemplo 1, excepto a metiiação da fase 1-C.

Aspecto: cristais brancos sob a forma de lâminas Rendimento: 1,297 g (3,143 mmoles)

Rendimento teórico em %: 93% [utilizando 23,04 g (43,91 mmoles) do composto 1-A]

Exemplo 148

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(&S*,AS*),2a,3aÊ,8B,8aS]j-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-h!dro-fSJA-di-hidroxi-6,6-bis[(2-hidroxi-etil)tio3-2-metil-1-naftaieno-heptanói- co O composto do título preparou-se repetindo as técnicas do Exemplo 1, mas substituindo na fase 1-H o metil-mercaptano pelo 2-mercapto-etanol.

Aspecto: liofilizado branco Rendimento; 246 mg Rendimento teórico em %: 78,6% 114

RMN-300 MHz (CD3OD)

Espectroscopia de massa - m/z 577 (M-H)~ 22

Rotação específica- [a] = +42,8° (C = 0,56, metanol)

D

Análise elementar para C28H490gS2Li:*1,QH20 Calculado C, 55,79; H, 8,53; S, 10,64;

Encontrado C, 55,77; H, 8,59; S, 10,86. P.M.=602,77

Exemolo 149

Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(HS*,AS*),2a,4aB,6B,8S,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-~oxobutoxi)deca-hldro-íl)Á-di-hidroxi-6-(2-hidroxi-etil)tio]-2-metil-1-naftaleno-heptanói-co O composto do título preparou-se repetindo as técnicas do Exemplo 11, mas substituindo 0 composto do Exemplo 1 pelo composto do Exemplo 148.

Exemplos 150 a 151

Estes compostos prepararam-se seguindo a técnica do Exemplo 13, mas substituindo 0 composto do Exemplo 11 pelos compostos dos Exemplos 147 e 149, res-pectivamente. 115 150. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(&S*,ÁS*),2a,4a&M8&(R*),8aa]]-deca-hl· dro- β, A-di-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-1 -oxobutoxí)-6-(metii-suifmii)-1 -naft aieno--heptanóico

Aspecto: liofilizado branco

Rendimento: 103 mg

Rendimento teórico em %: 63% RMN: 300MHz (CD3OD)

Espectroscopia de massa: m/z 475 (M+H)+ 22

Rotação específica: [a] = +64,2° (c = 0,48, metano!)

D

Análise eiementar para C24H4-}07SLi*1,25H20 Calculado C, 57,31; H, 8,71; S, 6,37;

Encontrado C, 57,18; H, 8,68; S, 6,72. P.M.=503,11 151. Sal de mono-lítio do ácido [1 S-[1 α(β3^Δ8*),2Λ,4θβ,6β,8β,83α33-8-(2,2-0ΗΤΐθ-tii-1-oxobutoxi)deca-hjdro-8,Á-di-hidroxi-6-[(2-hidroxietil)sulfini!3-2-metil-1-naf-taleno-heptanóico

Aspecto: liofilizado branco

Rendimento: 238 mg (0,454 mmole)

Rendimento teórico em %: 87,4% RMN: 300MHz (CD3OD)

Espectroscopia de massa: m/z 517 (M-H)“

Rotação especifica: [a] = +50,0° (c = 0,46, metanol)

D %

Análise elementar para C24H45OgSLi-0,96H2O Calculado C, 57,63; H, 8,73; S, 5,92;

Encontrado C, 57,63; H, 8,92; S, 5,98.

Exemplos 152 a 155

Estes exemplos prepararam-se seguindo as técnicas descritas no Exemplo 15, mas substituindo o composto do Exemplo 11 pelos compostos dos Exemplos 141, 142, 147 e 149, respectivamente. 152. Sal de mono-litio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*),2a,4aB,6B,8íi,8att]]-8-(2,2-di-metiI-1-oxobutoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metil-propil)sulfonil]--1-naftaleno-heptanóico 153. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*,ÁS*),2a,4alSI6B,8B,8aa]]-8-(2I2-di-metil-1-oxobutoxi)-6-[(fluorometíi)sulfonil]deca-hidro-íi,Á-di-hidroxi-2-metil-1--naftaieno-heptanóico 154. Sal de mono-lítio do ácido [1 S-[1 a(&S^S*),2a,4a&,6Mfc(R*),8aa]ldeca-hi-dro-H,Á-di-hidroxi-2-metil-8-(2-metiM-oxobutoxi)-6-(metil-su!fonil)-1-naítale-no-heptanóico 155. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*))2al4a&,66,8B,8aa]]-8-(2,2-di-metil-1-oxobutoxi)deca-hidro-fò,A-dMiidroxi-6-[(2-hidroxi~etil)sulfonil]-2-metil--1-naftaleno-heptanóico .1. i 7

Exemplo 156 Éster 3,3-bis(ciclopentil-suifmil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--hidroxi-6-oxG--2H-piran-2-il)etiI]-1 -nattalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7U,8R(2S*,4S*).8aa]]-2)2-di-metil-butanóico

Este exemplo preparou-se repetindo as técnicas do Exemplo 1, mas substituindo na fase 1-H o metil-mercaptano pelo ciclopentil-mercaptano.

I CCF: Rf = 0,22 (gei de sílica; acetato de etilo a 50%/hexano a 50%) utilizando como agente de revelação o fosfomolibdato.

Exemplo 157 Éster 3-(ciclopentil-sulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7ft,8B(2S*,4S*),8a&]J-2,2-dimetil--butanóico

Este exemplo preparou-se repetindo as técnicas do Exemplo 11 mas utilizando o composto do Exempio 156 em vez do composto do Exemplo 1. CCF: Rf = 0,29 (gel de sílica; acetato de etilo a 50%/hexano a 50%; eluiu-se duas vezes); como agente de revelação uti!izou-se o fosfomolibdato.

Exemplos 158 a 159

Estes exemplos prepararam-se repetindo as técnicas dos Exemplo 13 (oxidação) e 143 e 144 (separação cromatográfica e formação do sal) utilizando como composto inicial o composto do Exemplo 157 em vez do composto do Exemplo 11. 158. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(SS*,AS*),2a,4aSl6B,8B,8aa]3-6-(ciclo-pentil-sulftnil)-8-(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)deca-hidro-ElA-di-hidroxi-2-metil-1--naftaleno-heptanóico, ísómero principal CCF: Rf = 0,49 (gei de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%) utilizando como agente de revelação o fosfomolibdato.

Análise elementar para C29H4gU07S»1H20 Calculado: C, 61,47; H, 9,07; S, 5,66;

Encontrado: C, 61,64; H, 9,38; S, 5,44. PM. = 566,68 IV (grânulos de KBr) 3431 cm-1 (OH) e 1718 cm"1 (C=0)

Espectroscopia de massa: mIz 549 (M+Li)+, 543 (M+H)+ e 541 (M-H)“ 159. Sal de mono-lítio do ácido [1S-[1a(fcS*,AS*),2a,4afe,6í&,8fc,8aa]J-6-(ciclo-pentil-sulfinil)-8-(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)deca-hidro-S,á-di-hidroxi-2-metil-1--naftaleno-heptanóico, isómero secundário CCF: Rf = 0,43 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%) utilizando como agente de revelação o fosfomolibdato. %

Análise elementar para 029^90078-1,5H2O Calculado: C, 60,50; H, 9,10; S, 5,57;

Encontrado: C, 60,67; H, 9,14; S, 5,41. P.M. = 575,68 IV (grânulos de KBr): 3432 cm"1 (OH) e 1719 cm~1 (0=0)

Espectroscopia de massa: m/z 555 (M-H+2Li)+, 549 (M+Li)+, 543 (M+H)+ e 541 (M-H)“

Exemotos 160 e 161

Estes exemplos prepararam-se repetindo as técnicas dos Exemplo 158 e 159, mas utilizando como composto inicial 0 composto do Exemplo 141. 160. Sai de mono-lítio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*),2a,4aBI6ai8S,8aa]]-8-(2,2-dH metiI-1-oxobutoxi)deca-hidro-&,A-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metil-propil)sul1lnilJ--1-naftaleno-heptanóico, isómero secundário 161. Sal de mono-lítio db ácido [1S-[1a(aS*,AS*),2aJ4aSJ6ftJ8ftl8aa]3-8-(2,2-di-metil-1-oxobutoxi)deca-hidro-fe,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metil-propil)sulfinil]~ -1-nafta!eno-heptanóico, Isómero principal CCF: Rf = 0,34 (gel de sílica; cloreto de metileno a 80%/ácido acético a 10%/meta-nol a 10%) utilizando como agente de eluição 0 fosfomolibdato. 120

Análise elementar para C28H49LiOgS«2,1H20 Calculado: C, 58,54; H, 9,33; S, 5,58;

Encontrado: C, 58,54; H, 9,14; S, 5,82. P.M. = 574,47 IV (grânulos de KBr) 3439 cfir1 (OH) e 1705 cmr1 (C=0) Espectroscopia de massa: m/z 531 (M+H)+, 537 (M+Li)+ e 529 (!Ul-Li)~

Claims

7‘ REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos de fórmuia geral

na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquiio, arilo ou aralquilo, Z representa um grupo

ou um grupo de fórmula geral

na qual R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, amónio ou alquilamónio ou um metal alcalino, e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -S(0)m-Rl, e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -$(0)rrR2» com a cond»ÇSo de X e Y não representarem ambos um átomo de hidrogénio, ou um dos símbolos XeY representa um grupo -S-alquileno-SH e o outro representa um átomo de hidrogénio, representando m e n, cada um, zero ou o número inteiro 1 ou 2 e R·) e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo acilo, alquilo, alcenilo, alcinílo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo ou alcoxicarbonilalquileno ou um grupo de fórmula geral Ai ^N-carbonilalquileno na qual A2' A-j e A2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilarilo, comportando, eventualmente, um qualquer dos grupos citados antes representados pelos símbolos Ri e R2 um, dois ou três substituinte(s) escolhidos(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, ou Ri e R2 representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno Οι_ρ, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto 1) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ri e R2 têm os significados definidos antes mas não representam um grupo acilo, (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral ,:t 7'

Pro2 representa um grupo protector, e R tem os significados definidos antes, com um monotiol ou um ditiol e com um agente de desprotecção para se obter um composto de fórmula geral I na qual Z representa uma lactona e X e Y representam, cada um, um grupo de fórmula geral -S-R-j e -S-R2 ou X e Y representam, considerados conjuntamente, um grupo -S-alquileno-S-, j (b) de se reduzir o produto obtido na fase (a) para se obter um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de hidrogénio, (c) de se oxidar o produto obtido na fase (a) ou o produto obtido na fase (b) para se obter um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y inclui um átomo de oxigénio, (d) de se hidrolisar o produto obtido na fase (a), (b) ou (c) com uma solução aquosa de uma base de um metal alcalino ou de amónio para se obter um composto de fórmula geral I na qual Z representa uma cadeia aberta, 124 e (e) de se fazer reagir o produto obtido na fase (d) com um ácido para se obter um composto de fórmula geral 1 na qual R3 representa um átomo de hidrogénio, 2) para a preparação de compostos de fórmula geral

na qual R4 representa um grupo acilo, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo, Z representa um grupo ou um grupo de fórmula geral HO "^V^^COOR3 Hi""

Ή e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, amónio ou alquilamó-nio ou um metal alcalino, Η (a) de se desproteger um composto de fórmula geral

(XXIII) PRO2 representa um grupo protector, e R e R4 têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral

(IK) (b) de se hidrolisar 0 produto obtido em (a) com uma solução aquosa de uma base de um metal alcalino ou de amónio para se obter um composto de fórmula geral I na qual Z representa uma cadeia aberta, % e (c) de se fazer reagir o produto obtido na fase (b) com um ácido para se obter um composto de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio, 3) para a preparação de compostos de fórmula geral I como definida em 2). (a) de se tratar um composto de fórmula geral

(VIII)

.H. na qual PRO2 e R têm os significados definidos antes, com um agente de acilação, um tioácido ou um agente de desprotecção para se obter um composto de fórmúia geral I K como definido antes, (b) de se hídrolisar 0 produto obtido em (a) com uma solução aquosa de uma base de um metal alcalino ou de amónio para se obter um composto de fórmula geral I na qual Z representa uma cadeia aberta, e (c) de se fazer reagir 0 produto obtido em (b) com um ácido para se obter um composto de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio. 1
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula gerai I na qual R representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual, pelo menos, um dos símbolos S(0)n-R-j e S(0)m-R2 representa um grupo alquil (C^)-tio, alquil(C«j_4)-sulfinilo, alquil(Ci„4)-sulfonilo, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo ou mercapto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os grupos S(0)n-R-j e S(0)m-R2 representam ambos um grupo alquiltio, ariltio, alquilsúifiniio, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. I
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual, os grupos S(0)n-Ri e S(0)nrR2 representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo de fórmula geral 123 na qual p representa um número inteiro 2, 3 ou 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de

na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou um metai alcalino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral I-IO

na qual R3 representa 0 metal lítio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de éster 3,3-bis(metiltio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7ílI8R(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetilbutanói-co; sal de monolítio do ácido [1S[1a(íSS*,AS*),2a,4a&I8R,8aa]-8-(2,2-dimetiM-oxobuto-xi)deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(metil-tio]-1-naftaleno-heptanóico; 129 7' éster 3-espiro(1,3-ditiolaniI)-cfeca-hidro-7-metíl-8-[2-(tetra-hídro-4-hidroxí-6-oxo-2H--piran-2-ii)etil-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7R)8$(2S*,4S*),8aft]]-2)2-dimetii-butanóico; sal de monolitio do ácido [1'S-[1 '«.(iSS^AS*)^'»,40,^,8^,8a*oc]]-8,-(212-dimetil-1-oxo-butoxOocta-hidro-fc.A-di-hidroxi^-metii-espirop.S-ditiolano^, e^HJ-naftalenoj-l'--heptanóico; éster 3,3-bis(propil-tio)-deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7S,8B(2S*,4S*),8a&]]-2,2“dimetilbuta-nóico; sal de monolitio do ácido [1S-í1a(ílS*,ÁS*))2a,4aíll8S(R*))8aa]3-8-(2,2-dimetil-1- -oxobutoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(propii-tio)-1-naftaleno]-heptanói- co; éster 7-meti!deca-hidro-3-(metilsulfinil)-3-(metil-tio)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1-na1talení!ico do ácido [1S-[1a,4aa,7íll8B(2S*)4S*)>8aíl]]-2,2-dl· metilbutanóico; sal de monolitio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*),2al4a(l,8ai8aall-8-(2l2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-&,Á-di-hidrox!-2-metil-6-(metilsulfinil)-6-(metil-tio)-1-naftalenoJ-hepta- nóico; éster 3,3-bis(metilsuifonil)-deca“hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etii]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8ft(2S*)4S*),8aS]]-2,2-dimetilbu-tanóico; sal de monolitio do ácido [1S-[1a(ÍlS*,AS*),2a)4aíll8ft,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)deca-hidro-H,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(metiisuifoni!)-1-naftaleno-heptanóico; éster 7-metildeca-hidro-3-(metil-tio)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H“Piran-2-il)-eti!]-1-naftalenilico do ácido [1S-[1aI3a,4aa,7B,8&(2S*)4S*),8aR]]-2,2-dimetilbutanói-co; 130 sal de monoiítlo do ácido [1S-[1a(SS^AS*),2a,4aR,6l$,8S,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-fc^-di-hidroxi-2-metil-6-(metil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; éster 7-metildeca-hidro-3-(metilsulfinil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7&,8B(2S*,4S*),8a&3]-2,2-dimetilbuta-nóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*lÁS*),2a,4aftl8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(metilsulfinil)-1-naftaieno-heptanóico; éster 7-metildeca-hidro-3-(metiisulfonil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi“6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,3al4aal7B,8ft(2S*,4S*),8aB]]-2>2-dimetilbuta-nóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*),2a,4aft,6R,8íll8aa]l-8-(2I2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-BIA-di-hidroxi-2-metil-6-(metilsulfonil)-1-nattaleno-heptanóico; éster 3,3-bis(fenil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7H,8íl(2S*,4S*),8aíi3]-2,2-dimetilbutanói-co; sal de monolítio do ácido [1 S-[1 a(ílS*lÁS*)l2a,4aíiI8íl,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1 -oxobu-toxi)deca-hidro-fc,A-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(fenil-tio)-1-naftaIeno-heptanóico; éster 7-metildeca-hidro-3-(fenil-tio)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa,7R,8íS(2S*,4S*),8aft33“2l2-dimetilbutanói-co; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(&S*,ÁS*),2a,4aRJ6ft,8íJ,8aa]]-8-(2l2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(fenil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; éster 7-metildeca-hidro-3-(fenilsulfínil)-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-eti!]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a)3a,4aa,7ft)8ÍÍ(2S*)4S*)f8aB]]-2l2-dimetilbutanói-co; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(&S*,ÁS*),2a,4aft,6í&,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)deca-hidro-ílIA-di-hidroxi-2-metil-6-(fenilsulfinil)-1-naftaleno-heptanóico; 131 éster 7-metildeca-hidro-3-(feniisulfoni!)-8-[2"(tetra-lVidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etii}-1-naftaienílico do ácido [1S-[1a,3al4aa,7&l8ft(2S*l4S*)l8aB]}-2,2-ílimetilbuta- nóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(as*lÁS*)l2a,4aa)6a,8a,8aa]]-8-(2,2-dimetiM-oxo-butoxi)deca-hidro-SlÁ-di-hidroxi-2-met!l-6-(fenilsulfonil)-1-naftaleno-heptanóico; éster 3-(acetil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxí-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1 -naftafenflico do ácido í1S-[1aI3a(4aa,7ft)8B(2S*,4S*)l8aB]]-2,2-dimetilbutanói-co; sal monossódico do ácido [Ιβ-Παφβ^^Μββ,ββ,δβ,δθαΙΙ-δ-^-όίηιβΗΙ-Ι--oxobutoxi)deca-hidro-íi,Á-di-hidroxi-6-mercapto-2-metiM-naftaleno-heptanóico; éster 3,3-bis(etÍI-tÍo)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etíl]-1 -nattaleníiico do ácido [1S-[1a,4aa)7E,8S(2S*,4S*))8a^2,2-dimetilbutanóÍ-co; éster 3-(etil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ii)etil]- -1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,3a,4aa)7BI8S(2S*,4S+),8aa}]-2,2-dimetilbutanóico; sal de monolítio do ácido [IS-nalftS^S^^a^aH.eft.SE.Saafl-S-^-dimetiM-oxo- butoxÍ)-6-(etil4io)deca-hidro^^-di-hídraxi-2-metil-1-naftaleno-heptanóico; éster 3,3-[1,2-etanodiilbis'(sulfonil)]-deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6- -oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenf!ico do ácido [13-[1α,43α,7β,8β(23*(43*),83β]]- -2,2-dimetilbutanóico; sal de monolítio do ácido [13-[1α(β3*,Δ3*),2α,43β,8β,83α]]-·8-(2,2-0ϊηΓΐθΙίΙ-1-οχοΡιι-toxi)-6I6-[1,2-etanodiilbÍs(sulfonil)deca-hidro^,Á-di-hidroxi-2-metiM-nattaleno-hepta-nóico; éster 3-(etilsulfinil)deca-hidro-7-metil”8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etii]-1-naftalenílico do ácido [13-[1α,3α,4θα,7β,8β(23*,43*),83β]3-2,2-$ίηβΙΜ3ηόί-co, (R)-enxofre; >7- éster 3-(et}lsulfinil)cJeca-hidro-7-metit-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxí-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1 -naflalenflico do ácido [1 S-[1 a13a)4aa,7R,8a(2S*,4S*))8aa]]-2l2-dimetilbutanói-co, (S)-enxofre; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(ftS*IÁS*),2a,4aS,6^8&,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)-6-(etiisulfinil)-deca-hidro-S,Á-di-hidroxi-2-meti!-1-naftaleno-heptanóico, (R)-en-xofre; sal de monolítio do ácido [1S'-[1a(BS*lÁS*))2a,4aB,6B,8S,8aa]]-8-(2,2-dimetiM-oxo-butoxi)-6-(etilsu!finil)-deca~hidro-&,Á-di-hidroxi-2“metil-1-naftaleno-heptanóico, (S)-en-xofre; éster 3-(etilsulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4“hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,3a,4aa)7B,8B(2S*,4S*),8aS]]-2,2-dimetilbutanóh co; sal de monolítio do ácido [1 S-[1a(BS*tAS*),2^488,6^,8^,8aa.]]-8-(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)-6-(etilsulfonil)deca-hidro-S,A“di-tiidroxÍ-2-metíi-1-na1taleno-heptanóico; éster 3)3-bís(2-propenil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)eti!]-1-naftalenílico do ácido [ 1 S-[ 1 a,4aa,7β,8β(23*,4S*),8aβ]]-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3,3-bis(benzil-tio)decá-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8&(2S*,4S*))8aB]]-2,2-dimetilbuta-nóico; éster 3,3-bis(ciclo-hexil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1al4aa,7^8&(2S*,4S*),8aB]]-2)2-dimetilbu-tanóico; éster 3,3-bis(ciclopentil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4--hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)et!l]-1-naftalenílico do ácido [18-[1α/&α7β,8β(23^43\88β]]-2,2^ϊηίΐβίϊ!Ρΐ!-tanóico;

éster 3,3-bis(pentafluorofenil-tio)deca-hÍdro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1-na1talenHico do ácido [1 S-[1 a,4aaJfc,8fS(2S*,4$*),83^11-2,2^1-metilbutanóico; éster 3,3-bis(21315,6-tetrafluorofenil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi--6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-nattalennico do ácido [1S-[1a,4aa,7ftI8B(2S*,4S*),8aR]]--2,2-dimetilbutanóico; éster 3,3-bis(1-metiletil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1 -naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7H,8S(2S*,4S*),8aR]]-2l2-dimetilbu-tanóico; éster 3,3-bis(3-cioropropil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-i!)etil]-1-naftalenílico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7&18a(2S*)4S*),8a(l]]-2I2-dimetil-butanóico; éster 3,3-bis(hexil-tio)deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--ii)etil]-1-naftalenilico do ácido [1S-[1aI4aa,7B)8&(2S*)4S*),8a&3l-2,2-dimetiibutanóico; éster 3)3-bis(2-metiibutií-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-ii)etii]-1 -naftalenfiico do ácido [1S-[1a,4aa,7S,8B(2S*,4S*),8al$j]-2,2-dimetil-buíanóico; éster 3,3-bis(3-metilbuti!-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-il)etill-1 -naftalenílico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7El8B(2S*I4S*))8aE3]-212-dimetil-butanóico; éster 313-bis(2-metoxi-2-oxoetil)tio]deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)eti!]-1-naitalenílico do ácido t1S-[1a,4aa,7R,8fc(2S*,4S*),8aB]]--2,2-dimetilbutanóico; éster 3,3-bis(2-etoxi-2-oxoetil)tio]deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-ii)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a)4aaI7&I8R(2S*,4S*),8aU]]-2l2-di-metilbutanóico; 134 éster 3-(2-propeni!~tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-tVidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-il)etil]-1-nafta!enílico do ácido [1S-[1at4aa,7S,8B(2S*,4S*),8aS]]-2)2-dimetilbuta-nóico; éster 3-(benzit-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hÍdro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il>-etíi]-1-naftalenilico do ácido [1S-[1a,4aa,7ft,8B(2S*,4S*),8aR]]-2,2-dimetiibutanóico; éster 3-(cicio-hexil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran- 1 -2-ii)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1 a,4aa,7il,8li(2S*,4S*),83^11-2,2-dimetilbuta-nóico; éster 3-(ciclopentil-tio)deca-hidro-7-metiÍ-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-ii)etil]-1 -naftaleníííco do ácido [1S-[1a,4aa,7&,8&(2S*,4S*),8a&]]-2,2-dimetflbuta-nóico; éster 3-(pentafluorofenil-tio)deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [ 1 S-[1 a,4aa,7β, 8(l(2S*,4S*), 8a&]]-2,2-dimetil-butanóico; éster 3-(2,3I5,6-tetraf!uorofenii-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7R)8B(2S*l4S*),8aB]]--2,2-dimetilbutanóico; éster 3-(1-metiletil-tio)deca-hÍdro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7ft,8&(2S*,4S*)l8ad]3-2,2-dimetilbutanói-co; éster 3-(3-cloropropil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1~naftaiení!ico do ácido [1S-[1aI4aa,7E,8ft(2S*,4S*),8aft]l-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(hexil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidrO"4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7ftt8ft(2S*,4S*),8aft]3-2,2-dimetilbutanóico;

éster 3-(2-metilbutil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-il)etil]-1 -nattaleníHco do ácido [1S-[1a,4aal7&,8&(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimetilbuta-nóico; éster 3-(3-metilbutil-tio)deca-líidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran--2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8B(2S*>4S*),8aB]]-2,2-dimetilbuta-nóico; éster 3-[(2-metoxi-2-oxoetil)tío)deca-hidro-7-metíl-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenHico do ácido [1S-[1a,4aa,7H)8R(2S*,4S*),8aB]]-2l2-di-metiibutanóico; éster 3-[(2-etoxi-2-oxoetil)tÍo)deca-hidro-7~metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-i!)etil]-1 -naftalenflico do ácido [1S-[1al4aa,7Sl8&(2S*)4S*),8aB]]-2,2-dimetil-butanóico; éster 3-(2-propenilsulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil3-1-naftalení!ico do ácido [1S-[1al4aa,7S,8&(2S*,4S*)I8aB]]-2)2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(benzilsuIfinil)deca-hidro-7-metil-8~[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--il)etii]-1 -naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7ft,8E(2S*,4S*),8aS]]-2,2-dimetilbutanói-co; éster 3-(ciclo-hexiIsulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-iI)etiI]-1 -naftaieníiico do ácido [1S-[1a/taaJ&,8fc(2S^4S*)3aftj]-2,2-dimetilbu~ tanóico; éster 3-(ciclopentiisulfinÍ!)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalen íiico do ácido [1S-[1a,4aaJfc,8B(2S*,4S*),8a&]]-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(pentafluorofenilsulfÍnil)deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-píran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,78l8fl(2S*,4S*)l8afc]]-2,2-di-metilbutanóico; .1 éster 3-(2,3,5,6-tetrafluorofenifsulfinil)deca-hicJro-7-metií-8-í2-(tetra-hidro-4-liidroxi-6--oxo-2H-piran-2-íl)etil]-1-nattalenílico do ácido [1S-[1al4aa)7&,8B(2S*,4S*),8aft]]--2,2-dimetilbutanóico; éster 3-(1-metiletilsulf(nil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalenflico do ácido [1S-[1a,4aa,7R,8IS(2S*,4S*)l8aft]]-2,2-dimetiibu-tanóico; éster 3-(3-cloropropilsulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-il)eti!]-1-naftaiení!ico do ácido [1S-[1a)4aa,7R,8lS(2S*,4S*),8aB]]-2,2-dimeti!-butanóico; éster 3-(hexilsulfiniI)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-h}dro-4-hídroxi-6-oxa-2H-piran-2--il)etil]-1 -naftalenítico do ácido [1S-[1a,4aa,7fc,8&(2S*,4S*),8a&]}-2,2-dimetilbutanói-co; éster 3-(2-metilbutilsulfinil)deca-h!dro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etii]-1-nattalenf!ico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8a(2S*,4S*),8aBl3-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(3-metilbutilsulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalen ílico do ácido [1S-[1al4aa,7B,8&(2S*,4S*),8ali]3-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-[(2-metoxi-2-oxoeti!)sulfinil]deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-ii)etil]-1-nafta!enílico do ácido [1 S-[1 a,4aa17E,8(i(2S*,4S*),8a{l3]--2,2-dimetilbutanóico; éster 3-[(2-etoxi-2-oxoetil)sulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo--2H-piran-2-ii)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa)7B,8S(2S*,48*),8aR]3-2,2-di-metilbutanóico; éster 3-(2-propeniIsulfonil)deca-hidro-7-rnetii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etilj-1-naftalenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7fS,8S(2S*I4S*),8aS]3-2l2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(benzilsulfonii)deca4iidro-7-metiI-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--i!)etil]-1-na1ta!enílico do ácido [1 S-[1 a,4aa)7ai8E(2S*I4S*))8aa]]-2,2-dimetilbutanói-co; éster 3-(ciclo-hexilsuifonii)deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-í1a,4aa,7&,8R(2S*l4S*),8aB]]-2,2-dimetiibu-tanóico; éster 3-(ciclopentilsuIfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1 a,43^71^,8^(28*,4S*),8aB]]-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(pentafluorofenilsu!fonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-“2H-piran-2-il)etii]-1-naftaiení!ico do ácido [1S-[1<x,4aa,7B,8S(2S*,4S*),8a&]]-2,2-di-metilbutanóico; éster 3-(2,3,5,6-tetrafluorofenilsulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi--6-oxo-2H-pÍran-2-il)etii]-1-naftaienflico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8B(2S*,4S*),8aS]]~ -2,2-dimetiibutanóico; éster 3-(1-metiietilsulfonii)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etiÍ]-1 -naftafenílico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8S(2S*,4S*)I8aSl]-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-(3-cloropropi!suifonil)deca-liidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H--piran-2-íl)etil]-1-nafta!eníiico do ácido [1 S-[1 a,4aa,7R,8R(2S*,4S*),8aa]]-2,2-dimetil-butanóico; éster 3-(hexilsu!fonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--ii)etii]-1-naftalenfiico do ácido [1S-[1a,4aa,7íl,8B(2S*,4S*),8a&j]-2,2-dimetilbutanói-co; éster 3-(2~metiIbutilsulfonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil}-1 -nattalenfiico do ácido [1S-[1a,4aa,7B,8ft(2S*,4S*),8aR]]-2,2-dimetilbu-tanóico; 138 h éster 3-(3-meti!butilsuífonil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro~4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1 -naftaienílico do ácido [1 S-[1 ctJ4aoc,7R,8fò(2S,fr,4S*)t8a&]]-2,2-dimetilbu-tanóico; éster 3-[(2-metoxi-2-oxoetii)-sulfonil]deca-hidro-7-metii-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etit]-1 -naftaienfiico do ácido [1S-[1a,4aa,7fc,8fc(2S*,4S*),8afc]]--2,2-dimetílbutanóico; éster 3-[(2-etoxi-2-oxoetil)sulfQnÍI]deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6--oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftaleníiico do ácido [1S-[1<x,4aa,7R,8B(2S*,4S*),8aS]]--2,2-dimetilbutanóico; sal de monolítio do ácido [1S-í1a(BS*,ÁS*),2a,4aR,8&,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-BlA-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(2-propenil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sai de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÀS*))2a,4aR)8&l8aa]J-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca4iidro-M-dMyidroxi-2-metil-6,6-bis(benzil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(ílS*AS*),2a,4a&,8R,8aa3]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R,A- di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(ciclo-hexii-tio)-1 -naftaleno-heptanóico ; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(HS*,ÁS*),2al4afl)8íi,8aa]]-8-(2,2"dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-ft)A-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(ciclopentif-tio)-1-naftaleno-heptanéíco; sal de monolítio do ácido [1'S-[1a(R$^ÁS*),2a)4a&)8&>8aa33-8-(2)2-dimetii-1-oxobu- toxi)deca-hidro-ftlÁ-di-liidroxi-2-metil-6l6-bis(pentafluorofenil-tio)-1-naftaleno-hepta- nóico; sal de monolítio do ácido [1S“[1a(BS*,ÁS*),2a,4aB,8ft,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-E,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(2,3I5,6-tetrafluorofenil-tio)-1-naftaieno- -heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(HS^ÁS*),2a,4afc^,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)deca-hidro-RJA-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(1-metiletil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*IÁS*))2a,4aSl8ISl8aal]-8-(2I2-dimeíií-1"OXObu- toxi)deca-hidro-BlA-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(3-cloropropil-tio)-1-naftaieno-hepta- nóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*),2aI4aB,8R,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-&IÁ-di-hidroxi-2-meti!-6,6-bis(hexil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [18-[1α(β3^8\2α^β,8β,83α3]-8-(2,2^ίΓηθίϊΙ-1-οχοΡυ- toxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(2-metiibutil-tio)-1-nattaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*ÁS*),2a)4aB,8&,8aa]]-8-(2l2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R,Á-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis(3-metilbutil-tio)-1-naftaleno-heptanóíco; sal de monolítio do ácido [1 $-[1 a(ftS*,AS*),2al4aa,8El8aa3]-8-(2l2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-B)Á-di-hidroxi-2-metil-6l6-bis[(2-metoxi-2-oxo-etil)tio]-1-naftaleno- -heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(ES*,AS*),2al4aB,8&,8aa]]-8-(2l2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-RlA-di-hidroxi-2-metil-6,6-bis[(2-etoxi-2-oxo-etil)tio]-1-naftaleno-hep- tanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÁS*),2a,4aB,8E,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidrO“R)A-di-hidroxi-2-metil-6-(2-propenil-tio-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [fS~[1a(&S*,ÂS*),2a,4aM&,8aal]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-&,Á-dÍ-hidroxi-2-metil-6-(benz!l-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*,ÁS*),2a,4aft,8B,8aa}]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- tox!)deca-hidro-R,A-cn-h!droxi-2-metil-6-(ciclo-hexil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(&S*,ÁS*),2a,4a&,8&,8aa33-8-(2,2-dÍmetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-S,A-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclopentil-tio)-1-na1taleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(BS*lÁS*),2a,4aR,8B,8aa3]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(pentafluorofenil-tio)-1-na1taleno-heptanóico; 14® sal de monolftio do ácido [1 S-[1 a(BS*,ÁS*),2a,4a&,8&,8aaJj-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-S,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(2l3,5l6-tetrafluorofeni!-tio)-1“na1taleno-hep- tanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(BS*IAS*),2aI4aB,8Bl8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-H,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(1-metiletil-tio)-1-na1taleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(ftS*IAS*)l2a,4aRI8B,8aa3]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxi-2-metil-6-(3-cloropropil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(as*lAS*),2a)4aBl8ftí8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-B)Á-di-hidroxi-2-metil-6-(hexil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1 S-[1 a(RS*,ÁS*)l2al4aEl8ftl8aa]]-8-(2l2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-H,A-di-hidroxi-2-metil-6-(2-metilbutil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*)I2a,4a&I8a,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R.lÁ-dÍ-hidroxi-2-metil-6-(3-metilbutil-tio)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*),2a,4a&I8Bl8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca“hidro-E,Á-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metoxi-2-oxoetii)tio]-1-nattaleno-heptanói- co; sai de monolftio do ácido [1S-[1a(ílS*,AS*)l2a,4aa,8&,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-BlA-di-hidroxi-2-meti!-6-[(2-etoxi-2-oxoetil)tio3-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [Ιβ-ίΙαζββ^Αβ^^α^β,δβ^αΙΙ-δ-^^-ύίΓηθίίΙ-Ι-οχο^- toxi)deca-hidro-ft,A-di-hidroxÍ-2-metil-6-[(2-propenilsu!finil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(HS*,AS*),2aI4afc,8fc,8aa3]-6-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca~hidro-E)Á-di-hidrox!-2-metil-6-(benzilsu!finil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*),2ã,4aS,8B,8aaj]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-B)A-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclo-hexilsulfinil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolftio do ácido [1S-[1a(&S*AS*),2a,4a&,8fc,8aa]í-8-(2,2-dimetiI-1-oxobu- toxi)deca-hÍdro-RAdi-hidroxi-2-metil-6-(ciclopentilsulfinil)-1-naftaleno-heptanóico; 141 sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*),2a,4a^8R)8aa]]-8-(2)2-djmetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-S,A-di-hidroxi-2-meíil-6-(pentafluorofenilsulfinil)-1-naftaleno-heptanói- co; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*),2a,4aB,8B,8aajj-8-(2,2~dimetil-1-oxobu- i toxi)deca-hidro-fè,Á-dhhidroxi-2-metil-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenilsu!finil)-1-nattaleno- -heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(BS* AS^a^afySMaafl-e-^-dimetil-l-oxobu- toxOdeca-hidro^.A-dMiidroxi^-metil-e-CI-metiletilsulfiniO-l-naftaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(ES*,AS*),2a,4aB,8ft,8aa]]“8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-M-di-hidroxi-2-meti!-6-(3-cloropropilsurfinil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(SS*,AS*))2a,4alâI88l8aa3]-8-(2)2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-l2.,A"di-hidroxi-2-metii-6-(hexisuitinil)-1-natta!eno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1SHí1a$S^S*),2a,4aB,8B,8aa]]-8-(2,2~dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-&,A-di-hidroxi-2-metil-6-(2-metilbutilsulfiniI)-1~naftaleno-heptanóicQ; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(BS* AS*),2α)4aβ,8β,8aα]]-8-(2I2-dimeti^-1-oxobu- toxi)deca-hidrσ-β,Δ-di-hidroxi-2-metil-6-(3-metilbuti^sulfinil)--1·-naftaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*))2al4aft)8ai8aa]]-8-(2l2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxi-2-metÍI-6-[(2-metoxi-2-oxoetil)sulfinil]-1-naftaleno-hep- tanóico; sal de monoiítio do ácido [18-[1α(β8*,Δ8*),2α,43β,8β,83α]3··8-(2,2·^ιηιβίίΜ··οχο^- toxi)deca-hÍdro^,A-df-hidroxi-2-metil-6-[(2-etoxi-2-oxoetiI)-sulfinil3-1-naftaleno-hepta- nóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*)I2a,4aB,8^8aa]]-8-(2,2-dimetii-1-oxobu-toxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6-(2-propenilsulfonil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(BS*lAS*))2a,4aR,8R,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)deca-hidro-&,A-di-hidroxi-2-metil-6-(benziisulfonil)-1-naftaleno-heptanóico;

sal de monoiítio do ácido [ 1 S-[ 1 o(BS*,AS*)f 2c6f4a&, 8S, 8aa]]-8-(2,2-dimetil~ 1 -oxobu- toxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-2-meti!-6-(ciclo-hexilsulfonil)-1-nafla!eno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(&S*,AS*),2a,4aft,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxÍ)deca-hidro-ft,A-di-hidroxi-2-metil-6-(ciclopentilsulfonil)-1-na1taleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(ÊS*,AS*),2a,4aS,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-íl,Á-di-hidroxi-2-metil-6-(pentafluorofenilsulfonil)-1-nattaleno-heptanói- co; sal de monoiítio do ácido [IS-naCISSVs^MaMMaa^e-^-dimetiM-oxobu- toxi)deca-hidro-RlA-di-hidroxi-2-metil-6-(2I3l5,6~tetrafluorofenilsulfonil)-1-naftaleno- -heptanóico; sai de monoiítio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*))2a,4aR>8B,8aa]]-8-(2I2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi-2-metil-6-(1-meti!etilsulfonil)-1-na1taleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(RS*,AS*),2a,4aSI8R,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-{S,A-di-hidroxi-2-metil-6-(3-c!oropropilsulfonil)-1-naftalenO"heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(ftS*,AS*))2a,4aB,^ft,8aa]]-8-(2l2-dimetÍI-1-oxobu- toxi)deca-hidro-S,A-di-hidroxi-2-metil-6-(hexilsulfonil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S“[1a(SS*,AS*),2al4aft,8ft,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxÍ-2-meti!-6-(2-metilbutiisulfonil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(BS*,AS*),2a,4aB,8B,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-R,A-di-hidroxi-2-metil-6-(3-metilbutilsulfonil)-1-nattaleno-heptanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1aÇRS*lAS*),2a,4aRl8B,8aa33-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-M-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metoxi-2-oxoetil)suIfonii]-1-naftaieno-hep~ tanóico; sal de monoiítio do ácido [1S-[1a(ílS*,ÁS*)l2a,4all,8S)Saa3l-8-(2,2-dimetil-1-oxobu- toxi)deca-hidro-3.IA-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-etoxi-2-oxoetiI)sulfoni!]-1-nattaleno-hepta- nóico; 143 sal de monolítio do ácido [1S-[1 a(RS*,ÁS*)f2a.,4a&,8Bt8aa]]-8-(2f2~dimetil· 1 -oxobu-toxi)deca-hidro-fi>,A-di-hidroxi-2-metil-6“[(2-meti!propil)t!o]-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(fcS*,AS*),2a,4aB,8E,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)-6-[(fluorometil)sulfinil]deca-hidro-&,Á-di-hidroxi-2-metiM-'nafl:aleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(ftS*lAS*))2a,4aft)6ft(S*)8ft,8att]]-8-(2)2-dimetil-1--oxobutoxi)-6-[(fluorometil)sulfinil]deca-hidro-R,Á"Cli-hidroxi-2-metÍI-1-naftaleno-hepta-nóico, isómero secundário; sal de monolítio do ácido [IS-tlaCaS^.ÁS^^a^aft.éaCR^Sft.Saalpe^^-dimetiM--oxobutoxÍ)-6-[(fluorometil)sulfinil]deca-hidro-R,Á-di-hidroxi-2-metiM-naftaleno-hepta-nóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*)ÁS*),2aI4aÊI6R(R*),8&,8aa3]-8-(2l2-dimetil-1--oxobutoxi)deca-hidro-ft,A-di-hidroxi-2-metil-6-(metilsulfinil)-1-nattaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(Í^ÁS*),2a,4aB,6S(S*),8&,8aa]]-8-(2,2-dimetil-1--oxopropoxi)deca-hidro-S,Á-di-hidroxi“2»metil-6-(metilsulfinil)-1-nattaleno-heptanóico; éster 3,3-bis(metil-tio)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2--H)etil]-1 -naftalenflico do ácido[1 S-[1 a,4aa,7R,8R(2S*,4S*),8aR]]2-metilbutanóico; sai de monolítio do ácido [1 S-[1 a(&S*,ÁS*)I2a)3a&)8&)8aaj]-8-(2,2-dimetil-1-oxobu-toxi)deca-hidro-S,Á-di-hidroxi-6,6-bis[(2-hidroxietil)tio]-2-metil-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(ílS*,AS*),2aI4aB,6R,8l5,8aa]3-8-(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-ft,Á-di-hidroxi-6-[(2-hidroxietil)tio]-2-metil-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1 S-[1 a(BS*IÁS*),2a,4aB,6B,8B(R*)I8aa]]-deca-hidro-E1Á--dMiidroxi-2-metil-8-(2-metiM-oxobutoxi)-6-(metilsulfinil)-1-nafl:aleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(RS*lÁS*),2a,4a&,6R,8BI8aa3]-8-(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-BJÁ-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metilpropil)-sulfonil]-1-naftaleno-hepta-nóico; 144

sal de monolítio do ácido [1S-[1 a(&S*,AS*), 2a,4a β,ββ, 8&, 8a a]]-8-(2,2-dimeíII-1 -oxo- butoxi)-6-[(fiuorometi!)suifonil]deca-hidro-S,A-di-hÍdroxi-2-metil-1-naftaleno-heptanói- co; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(BS*,ÁS*),2aJ4aUJ6ll)8R(R*),8aa]]-deca-hidro-B)Á--di-hidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-6-(metilsulfonil)-1-naftaleno-heptanóico; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(BS*)ÁS*),2a,4aS,6S,8ll)8aa]]-8-(2,2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-B,A-di-hidroxi“6-[(2-hidroxietil)sulfonil)]-2-metil-1-naftaleno-hepta-nóico; éster 3,3-bis(ciclopentil-sulfÍnil)deca“hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxí-6-oxo--2H-piran-2-il)etil]-1-nattalenílico do ácido [1S-[1a,4aaI7ft,8B(2S*,4S*),8aE]]-2,2-di-metilbutanóico; éster 3-(ciclopentilsulfinil)deca-hidro-7-metil-8-[2-(tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pi-ran-2-il)etil]-1-naftalenílico do ácido [1S-[1aI4aa,7H,8S(2S*,4S*)l8afè]l-2,2-dimetilbu-tanóico; sal de monolítio do ácido [IS-naCRsVs^^Mafc.eíS.Sfc.SaaJj-e-tciclo-pentilsulfi-niO-S^^-dimetil-l-oxobutoxOdeca^idro-M-di-hidroxi^-metiM-naftaleno-heptanói-co, isómero principal; sal de monolítio do ácido [1S-í1a(&S*,ÁS*),2al4afcl6&,8&t8aa3]-6-(cicio-pentilsulfi-nil)-8-(2l2-dimetil-1-oxobutoxi)deca-hidro-ft,A-di-hidroxi-2-metiM-naftaleno-heptanói-co, isómero secundário; sal de monolítio do ácido [1S-[1a(&S*,ÁS*))2a,4aRI6S,8ft,8aa]3-8-(2I2-dimetil-1-oxo-butoxi)deca-hidro-liIÁ-di-hidroxi-2-metil-6-[(2-metilpropil)sulflnil3-1-naftaleno-heptanói-co, isómero secundário; e sal de monolítio do ácido [Ιβ-Πα^,Λε^α^β,θβ,δβ^αΙΙ-δ-^-^βίίΜ-οχο-butoxi)deca-hidro-B,Á-di-hidroxi-2-metiI-6-[(2-metilpropi!)sulfinil]-1-naftaleno-heptanói-co, isómero principal; 145 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de hipercolesterolémia ou hipertipidémia, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia.
11. Método para inibir ou tratar a hipercolesterolémia, a aterosclerose ou a biossín-tese do colesterol, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente ad doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 20 e 2000 mg/kg de peso do doente, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com acção inibidora da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase.
12. Método para o tratamento de cancro, caracterizado pelo facto de se administar a um doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 20 e 2000 mg/kg de peso do doente, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se associar, eventualmente, um agente anti-hiperlipoproteinémico escolhido entre pro-bucol, gemfibrozil, um agente sequestrador dos ácidos biliares, clofibrato, neomicina, ácido p-aminosalicfiíco ou benzafibrato. Lisboa, 8 de Julho de 1991 • Ã8BITE 0FIC1AL BA PBOPRIEBADF ffflHISTBflt

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