JP2873090B2 - アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物 - Google Patents

アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬
組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療
および腫瘍壊死因子（TNF）の産生の阻害におけるそれ
らの使用に関する。
発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対
する呼吸管の反応性亢進を特徴とする複合的多因性疾患
である。
複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、こ
の疾患についての新規治療薬の確認は困難となる。従っ
て、１つの媒体物質の影響を除去することにより慢性喘
息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得な
いと考えられる。「媒介物質法」に代わる方法は、この
病気の病態生理学的原因である細胞の活性を調節するこ
とである。
そのような方法の一つはcAMP（アデノシン・サイクリ
ック３′,5′−モノホスフェート）のレベルを上昇させ
ることである。サイクリックAMPは、広範囲のホルモ
ン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒
介する第二のメッセンジャーであることが示されている
［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス
・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレ
ス・エクサープト・メディカ（Kerbs Endocrinology Pr
oceedings of the 4th International Congress Excerp
ta Medica）,17−29,1973］。適当な作用物質が特異的
細胞表面受容体と結合すると、アデニル酸サイクラーゼ
が活性化され、これがMg+2−ATPをcAMPに速い速度で変
換する。
サイクリックAMPは、外因性（アレルギー性）喘息の
病態生理学に関連する細胞の、全てでないとしても、大
部分の活性を調節する。cAMPの増加は、その自体、以下
に示す有益な効果をもたらす：（１）気道平滑筋の緩
和、（２）肥満細胞媒介物質の放出の阻害、（３）好中
球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒の阻害、および
（５）単球およびマクロファージ活性化の阻害。かくし
て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホス
ホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋の不
適当な活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効
である。cAMP不活化についての主要な細胞機構は１また
はそれ以上のサイクルリック・ヌクレオチド・ホスホジ
エステラーゼ（PDE）と称せられる一連のイソ酵素によ
る３′−ホスホジエステル結合の加水分解である。
あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素、PDE IVは、気道平滑筋および炎
症性細胞におけるcAMPの破損の原因となることが示され
ている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホ
スホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・
ターゲット・フォア・ノベル・アンチアスマティック・
エージェント」（Trophy,“Phosphodiesterase Isozyme
s:Potential Targets for Novel Anti−asthmatic Agen
ts"in New Drugs for Asthma），バーンズ編（Barnes,e
d.）IBCテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC Tec
hnical Services Ltd.）,1989］。研究は、この酵素の
阻害が、気道平滑筋の緩和をもたらすだけでなく、単球
および好中球の活性化を阻害することに加えて、肥大細
胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指
摘する。さらには、PDE IV阻害剤の有益な効果は、in v
ivoの場合と同様、標的細胞のアデニル酸サイクラーゼ
活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇し
た場合、著しく強化される。このように、PDE IV阻害剤
は、プロスタグランジンE2およびプロスタサイクリン
（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上
昇している喘息肺において有効である。このような化合
物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を
提供し、現在市場にある医薬よりも有意な優れた治療効
果を有する。
本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（TNF）、血清
糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のTN
F産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗
血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒
性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリ
ア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収
症、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反
応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋
肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒ
ト後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的な悪液
質、AIDS、ARC（AIDS関連症候群）、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、
さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリ
テマーデスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾患
の媒介または悪化に関連がある。
AIDSは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（HIV）
での感染の結果起こる。少なくとも３種の型または系統
のHIVが確認されている。即ち、HIV−１、HIV−２およ
びHIV−３である。HIV感染の結果、Ｔ細胞介在免疫性が
損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／ま
たは異常な腫瘍を示す。Ｔリンパ球中へのHIV侵入はＴ
リンパ球の活性化を必要とする。HIV−１またはHIV−２
のようなウイルスはＴ細胞の活性化の後にＴリンパ球に
感染し、このようなウイルスタンパク質の発現および／
または複製は、このようなＴ細胞活性化により媒介また
は維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦HIVに感
染すると、該Ｔリンパ球は活性化状態に維持され、HIV
遺伝子の発現および／またはHIVの複製を続ける。
サイトカイン、特にTNFは、Ｔリンパ球の活性化を維
持することで役割を果たすことにより活性化Ｔ細胞介在
HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連
する。従って、HIV感染の個体における、サイトカイ
ン、特にTNF産生の阻害によるようなサイトカイン活性
の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成するように制限
し、これにより、未だ感染していない細胞に対するHIV
感染性の進行を軽減し、その結果、HIV感染により起こ
る免疫機能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単
球、マクロファージならびにクッパー細胞およびグリア
細胞のような関連細胞もまた、HIV感染の維持に関与す
る。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の標的
であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状態
に依存する。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・
イムノパソジェネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・イ
ンフェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー
（The Immunopathogenesis of HIV Infection,Advances
in Immunology）、第57巻（1989）参照］。TNFのよう
なモノカインは、単球および／またはマクロファージに
おけるHIV複製を活性化することが示されている［ポリ
（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sc
i.）87:782−784（1990）参照］。従って、モノカイン
産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したよう
に、HIV進行を助成するように制限する。
TNFはまた、サイトメガロウイルス（CMV）、インフル
エンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイル
スのような他のウイルスの感染症についての種々の役割
にも前記と同様の理由から関連がある。
TNFはまたは酵母および真菌感染症とも関連がある。
特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒ
ト単球および自然キラー細胞にてin vitroのTNF産生を
誘発することが示されている。［リーピ（Riipi）ら、
インフェクション・アンド・イミュニティー（Infectio
n and Immunity）、58（９）:2750−54（1990）；およ
びシャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフ
ェクシャス・ディシーズ（Journal of Infectious Dise
ases）、164:389−95（1991）参照。また、ウェイサン
（Wasan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・
アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Che
motherapy）、35（10）:2046−48（1991）；およびルー
ク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・
ディシーズ（Journal of Infectious Diseases）、162:
211−214（1990）参照］。
TNFの有害な影響を調整する能力は、TNFを阻害する化
合物の使用を必要とする哺乳動物にてその使用により亢
進される。TNFの過度のおよび／または未調整の産生に
より悪化するかまたは起こるTNF媒介疾患の治療におい
て有用な化合物がいぜんとして必要とされている。
発明の要約 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（PDE IV）の酵素
活性（または触媒活性）の媒介または阻害において有用
である。以下の式（Ｉ）の新規化合物に関する。式
（Ｉ）の新規化合物はまた腫瘍壊死因子（TNF）阻害活
性を有する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体または希釈体からなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるPDE IVの
酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法
であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）の化合物をその
媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することか
らなる方法に関する。
本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治
療法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に
有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる治療
法を提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、喘息の
治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することか
らなる、喘息の治療法を提供する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてTNF産生
を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする
哺乳動物にTNF阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投
与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該
方法に敏感に反応するある種のTNF媒介病態の予防的治
療または防止に用いられる。
本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染
したヒトの治療法であって、このようなヒトにTNF阻害
に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる
治療法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス性感染症の治療に
おいて有用であり、このようなウイルスはTNFによるア
ップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin
vivoにおけるTNF産生を惹起する。
式（Ｉ）の化合物はまた、酵母おおよび真菌感染症の
治療においても有用であり、このような酵母および真菌
はTNFによるアップレギュレーションに対して感受性で
あるかまたはin vivoにおけるTNF産生を惹起する。
本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は−（CR4R5）nC（Ｏ）Ｏ（CR4R5）mR6、−（CR
4R5）nC（Ｏ）NR4−（CR4R5）mR6、−（CR4R5）nO（CR4
R5）mR6または−（CR4R5）rR6（ここで、アルキル部分
は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは０〜6; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-2アルキルか
ら選択され； R6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置
換アリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハロ置換ア
リールオキシC1-3アルキル、インダニル、インデニル、
C7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒド
ロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チ
オピラニル、C3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個
の不飽和結合を含有するC4-6シクロアルキル（ここで、
シクロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個
のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
い）； ただし、 （ａ）R6がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
は （ｂ）R6がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
または （ｃ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
か；または （ｄ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R6は−（CR4R5）nO（CR4
R5）mR6においてＨ以外の基であり； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m′； ｍ′は０、１または2; X2はＯまたはNR8； X3は水素またはX; X4は X5はＨ、R9、OR8、CN、Ｃ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ
（Ｏ）NR8R8またはNR8R8； R2は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい−CH3または−CH2CH3から
なる群より選択され； ｓは０〜4; R3は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、CH2NHC（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）NH2、ハロ置換C1-4アルキル、−CH＝CR8′R8′、
所望によりR8′で置換されていてもよいシクロプロピ
ル、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、Ｃ（Ｚ′）
Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡CR8′； Ｚ′はＯ、NR9、NOR8、NCN、Ｃ（−CN）2、CR8CN、CR
8NO2、CR8C（Ｏ）OR8、CR8C（Ｏ）NR8R8、Ｃ（−CN）NO
2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR9またはＣ（−CN）Ｃ（Ｏ）NR
8R8； ＺはＣ（Ｙ′）R14、Ｃ（Ｏ）OR14、Ｃ（Ｙ′）NR10R
14、Ｃ（NR10）NR10R14、CN、Ｃ（NOR8）R14、Ｃ（Ｏ）
NR8NR8C（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）NR8NR10R14、Ｃ（NOR14）
R8、Ｃ（NR8）NR10R14、Ｃ（NR14）NR8R8、 Ｃ（NCN）NR10R14、Ｃ（NCN）SR9、（２−、４−または
５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−ま
たは５−イミダゾリジニル）であり、その複素環系はす
べて、所望により、１またはそれ以上の回数、R14によ
って置換されていてもよい； 式（ａ）における点線は単または二重結合を示し； Ｙ′はＯまたはS; R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R
12またはC1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフ
ッ素で置換されていてもよいC1-2アルキルで所望により
１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−
Ｆ、−Br、−Cl、−NO2、−NR10R11、−Ｃ（Ｏ）R8、−
Ｃ（Ｏ）OR8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−OC
（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C（Ｏ）NR
10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）OR9、−NR10C
（Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（NCN）NR
10R11、−Ｃ（NCN）SR9、NR10C（NCN）SR9、−NR10C（N
CN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）m′R9、−
NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R
10、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾ
リル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または2; R12はC3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−
ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２
−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
ニル、（２−または３−エチニル）、（４−または５−
チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R8′はR8またはフッ素； R9は、所望により、１〜３個のフッ素により置換され
ていてもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11； R11は水素または所望により１ないしは３個のフッ素
により置換されていてもよいC1-4アルキルであるか、ま
たはR10およびR11が−NR10R11である場合、これらは窒
素原子と一緒になって、所望により、O/N/またはＳから
選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有して
いてもよい５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
ル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、こ
れらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合してお
り、各々、置換されていないか、または１または２個の
C1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7であるか；またはR10およびR14がN
R10R14である場合、これらは窒素と一緒になって、所望
によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上
の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
成する； ただし： （ｆ）R12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
１以外であり；または （ｇ）X2R1がOCF2HまたはOCF3であり、ＸがＦ、OCF2Hま
たはOCF3であり、X3がＨであり、ｓが０であり、X5がＨ
であり、 ＺがＣ（Ｏ）OR14であり、R14が非置換のC1-7アルキル
である場合、R3はＨ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
発明の詳細な記載 本発明は式（Ｉ）の新規化合物、および式（Ｉ）の化
合物と医薬上許容される担体または希釈体とからなる医
薬組成物に関する。本発明はまた、PDE IVの酵素活性
（または触媒活性）の媒介または阻害の必要のある哺乳
動物において該活性を媒介または阻害する方法、および
TNF産生の阻害の必要のある哺乳動物において該産生を
阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）
の化合物を投与することからなる方法に関する。
ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽種、
乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸
炎、クローン病、心筋層および脳の再灌流傷害、慢性糸
球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を
包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療
において有用である。加えて、PDE IV阻害剤は尿崩症
［キドニー・インターナショナル（Kidney Int.）,37:3
62,1990;キドニー・インターナショナル,35:494,1989］
ならびに鬱病および多梗塞痴呆のような中枢神経系傷害
の治療において有用である。
式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルス感染の治療であっ
て、かかるウイルスがTNFによるアップレギュレーショ
ンに対して感受的であり、またはin vivoにてTNF産生を
誘発する感染の治療において有用である。本発明の治療
に関連するウイルスは、感染の結果としてTNFを産生す
るウイルス、または式（Ｉ）のTNF阻害物質により、直
接または間接的に複製が減少するような、阻害に対して
感受性であるウイルスである。このようなウイルスは、
限定されるものではないが、HIV−１、HIV−２およびHI
V−３、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエン
ザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例え
ば、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単
純ヘルペスを包含する。
本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス
（HIV）に悩んでいる哺乳動物を治療する方法であっ
て、そのような哺乳動物に、TNF阻害有効量の式（Ｉ）
の化合物を投与することからなる方法に関する。
式（Ｉ）の化合物はまた、TNF産生の阻害を必要とす
る、ヒト以外の動物の獣医治療と組み合わせて用いても
よい。動物にて、治療学的にまたは予防学的に処理する
ためのTNF介在疾患は、前記の疾患、特にウイルス感染
症のような症状を包含する。このようなウイルス感染症
の例は、限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイ
ルス（FIV）または他のレトロウイルス、例えばウマ伝
染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイル
ス、マエジウイルスおよび他のレンチウイルスの感染症
を包含する。
式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治
療においても有用であり、この場合、かかる酵母および
真菌は、TNFによるアップレギュレーションに対して感
受性であるかまたはin vivoでのTNF産生を惹起する。治
療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加え
て、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母および真菌感染症
について選択される他の医薬と組み合せて投与してもよ
い。真菌感染症に関して選択される医薬は、限定される
ものではないが、ポリマイシンＢのようなポリミキシン
と称される一群の化合物、クロトリマゾール、エコナゾ
ール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミ
ダゾールと称される一群の化合物；フルコナゾールおよ
びイトラナゾールのようなトリアゾールと称される一群
の化合物；アンフォテリシンと称される一群の化合物、
特にアンフォテリシンＢおよびリポソーム性アンフォテ
リシンＢを包含する。
抗真菌剤の式（Ｉ）の化合物との共同投与は、当該分
野における周知の化合物、例えば種々のアンフォテリシ
ンＢ処方についてのいずれか好ましい組成物によるもの
である。抗真菌剤の式（Ｉ）の化合物との共同投与は、
同時投与であるか、または実際問題として別々である
が、連続的に薬剤を哺乳動物に投与することを意味す
る。特に全身性真菌感染症の場合、式（Ｉ）の化合物を
アンフォテリシンＢの処方と共同投与してもよい。治療
についての好ましい微生物はカンジダ菌である。式
（Ｉ）の化合物は、同様の方法にて抗ウイルス剤および
抗菌剤と一緒に共同投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗
ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽減することを
必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投
与することにより、その毒性を阻害および／または軽減
するために用いてもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合
物はアンフォテリシン種の化合物、特にアンフォテリシ
ンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される。
式（Ｉ）の化合物についてのR1が１またはそれ以上の
ハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは
好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１
またはそれ以上のフッ素で置換されたC1-4アルキルであ
る。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１また
は２個であり、最も好ましいのは−CF3、−CH2F、−CHF
2、−CF2CHF2、−CH2CF3および−CH2CHF2基である。式
（Ｉ）の化合物についての好ましいR1置換基は、CH2−
シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキル、C4-6シク
ロアルキル、C7-11ポリシクロアルキル、（３−または
４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラ
ン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で
置換されていてもよいベンジルまたはC1-2アルキル、−
（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−（CH2）1-3O（C
H2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHである。
R1なる語が（CR4R5）基を含む場合、R4およびR5基
は、独立して、水素またはアルキルである。これによ
り、各メチレン単位が（CR4R5）ｎまたは（CR4R5）ｍの
おうに分枝し、繰り返しメチレン単位の各々は互いに独
立し、例えば、ｎが２である（CR4R5）ｎは、例えば−C
H2CH（CH3）−とすることができる。繰り返しメチレン
単位または分枝炭化水素の各水素原子は、所望により、
互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば
前記の好ましいR1置換基を得ることができる。
R1がC7-11のポリシクロアルキルである場合、例え
ば、ビシクロ［2.2.1］−ヘプチル、ビシクロ［2.2.2］
オクチル、ビシクロ［3.2.1］オクチル、トリシクロ
［5.2.1.02′6］デシル等が挙げられ、別の例が、サッ
カマノ（Saccamano）ら、WO87/06576（1987年11月５日
公開、その開示を出展明示により本明細書の一部とす
る）に記載されている。
Ｚは、好ましくは、Ｃ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ
（Ｏ）NR8R8、Ｃ（NR8）NR8R8、CN、Ｃ（NOR8）R8、Ｃ
（Ｏ）NR8NR8C（Ｏ）R8、Ｃ（NR8）NR8R8、Ｃ（NCN）NR
8R8、Ｃ（NCN）SR9、（１−、４−または５−｛R8｝−
２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−｛R8｝−
３−ピリゾリル）、（１−、２−または５−｛R8｝−４
−トリアゾリル［1,2,3］）、（１−、２−、４−また
は５−｛R8｝−３−トリアゾリル［1,2,4］）、（１−
または２−｛R8｝−５−テトラゾリル）、（４−または
５−｛R8｝−２−オキサゾリル）、（３−または４−
｛R8｝−５−イソキサゾリル）、（３−｛R8｝−５−オ
キサジアゾリル［1,2,4］）、（５−｛R8｝−３−オキ
サジアゾリル［1,2,4］）、（５−｛R8｝−２−オキサ
ジアゾリル［1,3,4］）、（５−｛R8｝−２−チアジア
ゾリル［1,3,4］）、（４−または５−｛R8｝−２−チ
アゾリル）、（４−または５−｛R8｝−２−オキサゾリ
ジニル）、（４−または５−｛R8｝−２−チアゾリジニ
ル）、（１−、４−または５−｛R8｝−２−イミダゾリ
ジニル）である。最も好ましいのは、ＺのR8基がR4であ
る化合物である。
X5は、好ましくは、水素、所望により１ないし３個の
フッ素により置換されていてもよいC1-2アルキル、O
R8、CN、Ｃ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、 Ｃ（Ｏ）NR8R8またはNR8R8である。
式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがYR2、Ｙが
酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいX2基は
X2が酸素のものである。好ましいX3基は水素である。好
ましいR2基は、適用可能ならば、所望により１またはそ
の以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-2アルキル
である。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩
基、より好ましくはフッ素である。より好ましいR2基
は、R2がメチル、またはフッ素−置換アルキル、特にC
1-2アルキル、例えば−CF3、−CHF2、または−CH2CHF2
基である。最も好ましくは、−CHF2および−CH3基であ
る。
好ましいR3基は、Ｃ（Ｏ）NH2、Ｃ≡CR8、CN、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、CH2OH、CH2F、CF2HおよびCF3である。より
好ましくは、Ｃ≡CHおよびCNである。Ｚ′は、好ましく
は、ＯまたはNOR8である。
好ましいR7基は、所望により置換されていてもよい−
（CH2）1-2（シクロプロピル）、−（CH2）0-2（シクロ
ブチル）、−（CH2）0-2（シクロペンチル）、−（C
H2）0-2（シクロヘキシル）、−（CH2）0-2（２−、３
−または４−ピリジル）、−（CH2）1-2（２−イミダゾ
リル）、−（CH2）2（４−モルホリニル）、−（CH2）2
（４−ピペラジニル）、−（CH2）1-2（２−チエニ
ル）、−（CH2）1-2（４−チアゾリル）および−（C
H2）0-2フェニルである。
−NR10R11部分のR10およびR11がそれらが結合する窒
素と一緒になって、所望により、O/N/またはＳから選択
される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していて
もよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定
されるものではないが、１−イミダゾリル、２−（R8）
−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（R8）−１
−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、
５−（R8）−１−トリアゾリル、５−（R8）−２−トリ
アゾリル、５−（R8）−１−テトラゾリル、５−（R8）
−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾ
リル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（R8）−１−
ピペラジニルまたはピロリル環を包含する。
−NR10R14部分のR10およびR14がそれらが結合する窒
素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選
択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してい
てもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限
定されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テ
トラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラ
ジニル、およびピロリルを包含する。各環は、式（Ｉ）
について記載したように、適用可能であるならば、可能
な窒素または炭素がR7基でさらに置換されていてもよ
い。このような炭素置換の例は、限定されるものではな
いが、２−（R7）−１−イミダゾリル、４−（R7）−１
−イミダゾリル、５−（R7）−１−イミダゾリル、３−
（R7）−１−ピラゾリル、４−（R7）−１−ピラゾリ
ル、５−（R7）−１−ピラゾリル、４−（R7）−２−ト
リアゾリル、５−（R7）−２−トリアゾリル、４−
（R7）−１−トリアゾリル、５−（R7）−１−トリアゾ
リル、５−（R7）−１−テトラゾリルおよび５−（R7）
−２−テトラゾリルを包含する。適用可能なR7による窒
素置換は、限定されるものではないが、１−（R7）−２
−テトラゾリル、２−（R7）−１−テトラゾリル、４−
（R7）−１−ピペラジニルを包含する。適用可能な場
合、環はR7で一回またはそれ以上の回数置換されていて
もよい。
複素環を含有するNR10R14についての好ましい基は、
５−（R14）−１−テトラゾリル、２−（R14）−１−イ
ミダゾリル、５−（R14）−２−テトラゾリルまたは４
−（R14）−１−ピペラジニルである。
R13についての好ましい環は、（２−、４−または５
−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−ま
たは５−イミダゾリジニル）を包含する。
R7基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複
素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、所
望により可能な窒素または炭素原子のいずれかについて
R8で置換されてもよく、例えば、１−（R8）−２−イミ
ダゾリル、１−（R8）−４−イミダゾリル、１−（R8）
−５−イミダゾリル、１−（R8）−３−ピラゾリル、１
−（R8）−４−ピラゾリル、１−（R8）−５−ピラゾリ
ル、１−（R8）−４−トリアゾリルまたは１−（R8）−
５−トリアゾリルである。適用可能ならば、該環はR8で
１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。
好ましい化合物は、R1が−CH2−シクロプロピル、−C
H2−C5-6シクロアルキル、−C4-6シクロアルキル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペ
ンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベジルまたはC1-2アルキルおよび−
（CH2）2-4OH；R2がメチル、またはフッ素−置換アルキ
ル；R3がCNまたはＣ≡CR8;XがYR2である式（Ｉ）の化合
物である。
最も好ましい化合物は、R1が−CH2−シクロプロピ
ル、シクロペンチル、メチルまたはCF2H；R3がCNまたは
Ｃ≡CH;XがYR2;Yが酸素；X2が酸素；X3が水素；およびR
2がCF2Hまたはメチルである化合物である。
式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（Ia）： ［式中、 R1はCH2−シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキ
ル、C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキル、
（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以
上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはC1-2
アルキル、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−
（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHであ
り； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； R4は X5はＨ、R9、OR8、CN、Ｃ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ
（Ｏ）NR8R8またはNR8R8； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m′； ｍ′は０、１または2; R2は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置
換されていてもよい−CH3または−CH2CH3； R3は水素、C1-4アルキル、CH2NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH
2は、ハロ置換C1-4アルキル、CN、CH2OR8、Ｃ（Ｚ′）
Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡CR8′； Ｚ′はＯ、またはNOR8； ＺはＣ（Ｏ）R14、Ｃ（Ｏ）OR14、Ｃ（Ｏ）NR10R14、
Ｃ（NR10）NR10R14、CN、Ｃ（NOR8）R14、Ｃ（Ｏ）NR8N
R8C（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）NR8NR10R14、Ｃ（NOR14）R8、Ｃ
（NR8）NR10R14、Ｃ（NR14）NR8R8、Ｃ（NCN）NR
10R14、Ｃ（NCN）SR9、（１−、４−または５−｛R14｝
−２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−
｛R14｝−３−ピラゾリル）、（１−、２−または５−
｛R14｝−４−トリアゾリル［1,2,3］）、（１−、２
−、４−または５−｛R14｝−３−トリアゾリル［1,2,
4］），（１−または２−｛R14｝−５−テトラゾリ
ル）、（４−または５−｛R14｝−２−オキサゾリ
ル）、（３−または４−｛R14｝−５−イソキサゾリ
ル）、（３−｛R14｝−４−オキサジアゾリル［1,2,
4］）、（５−｛R14｝−３−オキサジアゾリル［1,2,
4］）、（５−｛R14｝−２−オキサジアゾリル［1,3,
4］）、（５−｛R14｝−２−チアジアゾリル［1,3,
4］）、（４−または５−｛R14−２−チアゾリル）、
（４−または５−｛R14｝−２−オキサゾリジニル）、
（４−または５−｛R14｝−２−チアゾリジニル）、
（１−、４−または５−｛R14｝−２−イミダゾリジニ
ル） R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R
12またはC1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフ
ッ素で置換されていてもよいC1-2アルキルで所望により
１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−
Ｆ、−Br、−Cl、−NO2、−NR10R11、−Ｃ（Ｏ）R8、−
Ｃ（Ｏ）OR8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−OC
（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C（Ｏ）NR
10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）OR9、−NR10C
（Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（NCN）NR
10R11、−Ｃ（NCN）SR9、−NR10C（NCN）SR9、−NR10C
（NCN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）m′
R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）R10、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または2; R12はC3−C7シクロアルキル、（２−、３−または４
−ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペ
ラジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニ
ル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル； 式（ａ）中の点線は単または二重結合を示す； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R9は、所望により、１〜３個のフッ素により置換され
ていてもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11； R11は水素または所望により１ないしは３個のフッ素
により置換されていてもよいC1-4アルキルであるか、ま
たはR10およびR11が−NR10R11である場合、これらは窒
素原子と一緒になって、所望により、O/N/またはＳから
選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有して
いてもよい５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１または２
個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7であるか；またはR10およびR14がN
R10R14である場合、これらは窒素と一緒になって、所望
により、O/N/またはＳから選択される１またはそれ以上
の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
成する； ただし： （ａ）R12がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ
−ピロリル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニル
である場合、ｑは１以外であり；または （ｂ）R1がCF2HまたはCF3であり、ＸがＦ、OCF2Hまたは
OCF3であり、X5がＨであり、ＺがＣ（Ｏ）OR14であり、
R14が非置換のC1-7アルキルである場合、R3はＨ以外の
基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
式（Ｉ）の化合物は、例えば： ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボ
ン酸メチル； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボ
ン酸； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸］メチル； シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］メ
チル； トランス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェ
ニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］
メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］・トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタ
ン塩； シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カル
ボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カル
ボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−カルボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
キシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミ
ド］； トランス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロ
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシア
ミド］； シス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボヒドラジ
ド］； シス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−（２−アセチルカ
ルボヒドラジド）］； シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（３−メチル［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（２−メチル［1,3,4］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（２−メチル［1,3,4］チアジ
アゾール−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ト
リス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボキシアミド］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル−１−ヒドロキシシクロ
ヘキサン−１−カルボキシアルデヒド］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
ロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
キサミン酸］； Ｎ−メチル−シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−カルボキサミン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−Ｎ−
（２−シアノエチル）カルボキシアミド］； シス−［１−（２−シアノエチル）−５−｛４−シアノ
−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキシル｝テトラゾール］；および シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−１−（テトラゾール−５−
イル）シクロヘキサン］である。
式（Ｉ）の化合物のうちいくつかの化合物は、セミラ
体および光学活性な形態の両方で存在し、またあるもの
は異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジア
ステレオマー形態で存在する。これらの化合物はすべて
本発明の範囲内に含まれると考えられる。したがって、
本発明のもう一つ別の態様は、ラセミ体、単一のエナン
チオマー形、単一のジアステレオマー形、またはその混
合物を投与することである。
シスおよびトランスなる語は、Ｃ−４位でのR3基に対
するシクロヘキサン環のＣ−１位での立体化学的配置を
いう。
「C1-3アルキル」、「C1-4アルキル」、「C1-6アルキ
ル」、または「アルキル」基なる語は、鎖長が制限され
ないかぎり、１〜10個の直鎖または分枝鎖の基を含み、
限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルなどを包含する。「アルケニル」
は、鎖長が制限されないかぎり、１〜６個の炭素長の直
鎖または分枝鎖の基を含み、限定されるものではない
が、ビニル、１−プロペニル、２−ピロペニル、２−プ
ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含す
る。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキ
ル」は、３〜７個の炭素原子を含み、例えばシクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルである。「アリール」または「アラルキ
ル」は、特記しないかぎり、６〜10個の炭素原子の芳香
族環または環系、例えば、フェニル、ベンジル、フェネ
チルまたはナフチルを意味する。好ましくは、アリール
環は、単環、即ちフェニルである。そのアルキル鎖は、
１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基の両方を包含
する。本明細書にて用いる「ヘテロアリール」は、１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族環系、例えばイ
ミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、
ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチ
エニルを意味する。本明細書にて用いる「ハロ」はすべ
てのハロゲン、すなわち、塩素、フッ素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。
「IL−１の産生を阻害する」または「TNFの産生を阻
害する」とは次のことを意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含ま
れるがこれに限定されない）によるIL−１のin vivoに
おける放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルまた
は正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL−また
はTNFレベルが、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベ
ルまたは正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL
−１またはTNFレベルが、各々、ダウンレギュレーショ
ンすること； （ｃ）翻訳後の事象としてのIL−１またはTNFレベルの
直接合成を抑制することによってダウンレギュレーショ
ンすること。
「TNF媒介疾患または症状」は、TNF自体の産生または
他の放出されるサイトカイン（例えば、IL−１またはIL
−６であるが、これに限定されない）を誘起するTNFの
いずれかによって、TNFが役割を果たすいずれかおよび
あらゆる症状を意味する。例えばIL−１が主成分であ
り、その産生または作用がTNFに対する応答にて悪化ま
たは分泌される症状は、TNFにより媒介される症状と考
えられる。TNF−β（リンホトキシンとしても公知）
は、TNF−α（カヘクチンとしても公知）と構造的に近
似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、
同一の細胞受容体に結合するので、TNF−αおよびTNF−
βは共に本発明の化合物により阻害され、かくして、本
明細書において、特記しない限り、集合的に「TNF」と
いう。好ましくは、TNF−αを阻害する。
「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎
症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節す
る分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味す
る。サイトカインは、いずれの細胞が産生するかにかか
わらず、モノカインおよびリホカインを包含するが、そ
れらに限定されるものではない。例えば、モノカイン
は、一般に、マクロファージおよび／または単球のよう
な単核細胞により産生され、分泌されるようなものをい
うが、他の多くの細胞もモノカインを産生する。例え
ば、天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、
内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサ
イトおよびＢ−リンパ球である。リンホカインは、一般
に、リンパ球より産生されるようなものをいう。本発明
についてのサイトカインの例は、限定されるものではな
いが、インターロイキン−１（IL−１）、インターロイ
キン−６（IL−６）、インターロイキン−８（IL−
８）、腫瘍壊死因子−α（TNF−α）および腫瘍壊死因
子−β（TNF−β）を包含する。
HIVに感染したヒトの治療において用いるための本発
明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性
化および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現およ
び／または複製の開始および／または維持に関連し、お
よび／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のような
サイトカイン媒介疾患に付随する問題に関連するサイト
カインでなければならない。好ましくは、このサイトカ
インはTNF−αである。
式（Ｉ）のすべての化合物は、好ましくは、マクロフ
ァージ、単球またはマクロファージと単球による、TNF
産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物の阻害法
において有用である。式（Ｉ）のすべての化合物は、PD
E IVの酵素または触媒活性を阻害または媒介する方法、
およびこれにより媒介される疾患の治療において有用で
ある。
調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示
す操作に従って当業者であれば行うことができる。実施
例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの化合物
の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法に
より調製できる。該方法は： （ａ）R3がＨ、CN、OR9、C1-4アルキルまたはハロ置換C
1-4アルキルであり、ＸまたはX3がBr、Ｉ、NO2、アミ
ノ、ホルミルアミンまたはＳ（Ｏ）m′（ｍ′は１また
は２）以外の基であり、ＺがCHOであって、二重結合が
存在する式（Ｉ）の化合物の場合、式（２）： ［式中、R1は式（Ｉ）に関して定義したR1であるかま
たはR1に変換可能な基を表わし、ＸおよびX3は式（Ｉ）
に関して定義したＸおよびX3であるかまたはＸまたはX3
に変換可能な基を表わし、R3は式（Ｉ）に関して定義し
たR3であるかまたはR3に変換可能な基を意味する］ で示される化合物を、適当な非反応性溶媒中、塩基（触
媒）の存在下、ニトロメタンと反応させて式（Ｉ）の化
合物［式中、R3はＨ、CN、OR9、C1-4アルキルまたはハ
ロ置換C1-4アルキルであり、ＸおよびX3はBr、Ｉ、N
O2、アミノ、ホルミルアミンまたはＳ（Ｏ）m′（ｍ′
は１または２）以外の基であり、ＺはCH2NO2であって、
二重結合が存在する］を得；かかる化合物を、例えば緩
衝化三塩化チタンの存在下、塩基（例、ナトリウムメト
キシド）と反応させて式（Ｉ）の化合物［式中、R3は
Ｈ、CN、OR9、C1-4アルキルまたはハロ置換C1-4アルキ
ルであり、ＸまたはX3はBr、Ｉ、NO2、アミノ、ホルミ
ルアミンまたはＳ（Ｏ）m′（ｍ′は１または２）以外
の基であり、ＺはCHOであって、二重結合が存在する］
を得る。かかる式（Ｉ）の化合物の二重結合を還元し、
対応する飽和環の式（Ｉ）の化合物を得；式（Ｉ）のこ
れら飽和または不飽和化合物のアルデヒド官能基を酸化
し、対応する式（Ｉ）のカルボキシレート（Ｚ＝COOH）
を得、それを化学的に反応性に富む官能基を適当に操作
しながら、標準技法により対応するエステル、アミド、
ニトリル、オキサゾリジノンなどの式（Ｉ）のＺ基に変
換する。
別法として、式（２）の化合物を、例えば、トシルメ
チルイソシアニドおよびカリウムｔ−ブトキシド（つづ
いて加水分解）またはメトキシフェニルチオメチルシリ
ルメタン（つづいて加水分解）と反応させ、式（Ｉ）の
化合物［式中、R3はＨ、CN、OR9、C1-4アルキルまたは
ハロ置換C1-4アルキルであり、ＸおよびX3はBr、Ｉ、NO
2、アミノ、ホルミルアミンまたはＳ（Ｏ）m′（ｍ′は
１または２）以外の基であり、ＺはCO2R15であり、二重
結合が存在し、R15はＨまたは低級アルキルである］を
得る。ついで、これらの化合物を、化学的に反応性に富
む官能基を適当に操作（保護／脱保護）しながら標準技
法により、対応するエステル、アミド、ニトリル、オキ
サゾリジノンなどの式（Ｉ）のＺ基に変換してもよい。
また、式（２）の化合物を、適当な第三級アミン塩基
の存在下、例えばトリフリック（triflic）無水物と反
応させるか、または還元温度でアルキルリチウムと、つ
いでＮ−フェニルトリフルオロスルホンイミドと反応さ
せ、対応するエノールトリフラートを得、それをアルコ
ールまたはアミンおよび適当なパラジウム触媒の存在
下、一酸化炭素と反応させて式（Ｉ）の化合物［式中、
R3はＨ、CN、OR9、C1-4アルキルまたはハロ置換C1-4ア
ルキルであり、ＸおよびX3はBr、Ｉ、NO2、アミノ、ホ
ルミルアミンまたはＳ（Ｏ）m′（ｍ′は１または２）
以外の基であり、ＺはCO2R15またはCONR10R14であり、
二重結合が存在し、R15はＨまたは低級アルキルであ
る］を得；ついでこれらの化合物を化学的に反応性に富
む官能基を適当な操作（保護／脱保護）に付し、標準技
法により対応するエステル、アミド、ニトリル、オキサ
ゾリジノンなどの式（Ｉ）のＺ基に変換してもよい。
また、式（２）の化合物を、還元温度で、例えばリチ
ウムトリス（メチルチオ）メタンと反応させ、つづいて
水銀塩の加水分解に付し、アルコールで処理して式
（Ｉ）の化合物［式中、R3はＨ、CN、OR9、C1-4アルキ
ルまたはハロ置換C1-4アルキルであり、ＸおよびX3はB
r、Ｉ、NO2、アミノ、ホルミルアミンまたはＳ
（Ｏ）m′（ｍ′は１または２）以外の基であり、ＺはC
O2R15であり、X5はOHであって、二重結合は不在であ
り、R15はＨまたは低級アルキルである］を得る。かか
る化合物はまた次のように得ることができる。式（２）
の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムまたはヨ
ウ化トリメチルスルホニウムおよび適当な塩基（例、水
素化ナトリウム）と反応させてexo−エポキシドを得、
つづいて、例えばジメチルスルホキシド中、水性水酸化
カリウムで処理し、得られた第一級アルコールをカルボ
キシルに酸化し、式（Ｉ）の化合物［式中、R3はＨ、C
N、OR9、C1-4アルキルまたはハロ置換C1-4アルキルであ
り、ＸおよびX3はBr、Ｉ、NO2、アミノ、ホルミルアミ
ンまたはＳ（Ｏ）m′（ｍ′は１または２）以外の基で
あり、ＺはCO2R15であり、X5はOHであって、二重結合は
不在であり、R15はＨまたは低級アルキルである］を
得、R5ヒドロキシルをアルキル化してもよく、ついでこ
れらの化合物を化学的に反応性に富む官能基を適当な操
作（保護／脱保護）に付し、標準技法により対応するエ
ステル、アミド、ニトリル、オキサゾリジノンなどの式
（Ｉ）のＺ基に変換してもよい。
また、式（２）の化合物を、例えば２−リチオ−２−
（トリメチルシリル）−1,3−ジチアンと反応させ、つ
づいて塩化水銀（II）のような水銀塩で酸性加水分解に
付すか、または式（２）の化合物を、例えばソジオ−
［ジエチルｔ−ブトキシ（シアノ）メチルホスホネー
ト］と反応させ、つづいて無水酢酸およびハロゲン化亜
鉛で処理し、ついでアルコキシドで処理することによっ
て式（Ｉ）の化合物［式中、R3はＨ、CN、OR9、C1-4ア
ルキルまたはハロ置換C1-4アルキルであり、ＸおよびX3
はBr、Ｉ、NO2、アミノ、ホルミルアミンまたはＳ
（Ｏ）m′（ｍ′は１または２）以外の基であり、ＺはC
O2R15であり、二重結合は不在であり、R15はＨまたは低
級アルキルであり、R5はＨである］を得、ついでこれら
の化合物を化学的に反応性に富む官能基を適当な操作
（保護／脱保護）に付し、標準技法により対応するエス
テル、アミド、ニトリル、オキサゾリジノンなどの式
（Ｉ）のＺ基に変換してもよい。
式（Ｉ）の化合物［R3はＣ（＝Ｚ′）Ｈである］の製
造は、式（２）の化合物［＝Ｚ′はアルデヒド保護基
（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）］にて
同様の操作を行い、アルデヒドの脱保護に付し、当該分
野において公知の標準技法により、式（Ｉ）の化合物
［Ｚ′はＯ以外の基であるかまたはR3はＨ、CN、OR9、C
1-4アルキルまたはハロ置換C1-4アルキル以外の基であ
る］とする操作に付す。
化学的に反応性に富む官能基の適当な操作（保護／脱
保護）では： ａ）アミン官能基より保護基を除去することにより得ら
れる化合物［ＸまたはX3はNH2］をホルミル化すること
により、最終工程で、式（Ｉ）の化合物［ＸまたはX3＝
ホルミルアミン］を形成させてもよい。
ｃ）アミンをジアゾ化し、ジアゾニウム置換に付すこと
により、式（Ｉ）の化合物［ＸまたはX3はBrまたはＩ］
を同様に脱保護されたアミンから製造してもよい。
ｄ）アミンをニトロ基に酸化することにより、式（Ｉ）
の化合物［ＸまたはX3はNO2］を同様に脱保護されたア
ミンより製造してもよい。
ｅ）式（Ｉ）の化合物［ＹはＳ（Ｏ）m′（ｍは１また
は２）］は、当該分野における周知条件下、SR2基を酸
化することにより、式（Ｉ）の化合物［ＹはＳ］より製
造できる。
式（２）の化合物は、1992年４月２日に出願した継続
出願、すなわち米国特許出願番号第07/862,083号および
その対応する一部継続出願に記載の方法により順次製造
してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、種々の物理および生物学的特性
を有する２種の異なるジアステレオマー形にて存在して
もよい；そのような異性体は標準クロマトグラフィー法
により分離できる。
次の実施例および方法は本発明の製造法および使用法
を説明するものである。これらの事項は何ら本発明を制
限するものではなく、その目的は単なる例示にすぎな
い。
合成実施例 実施例１ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボ
ン酸メチル ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−シクロヘキセニルトリフルオソ
メチルスルホナート アルゴン雰囲気下、０℃のテトラ
ヒドロフラン（12ml）中のジイソプロピルアミン［1.9
ミリリットル（以下、mLという）,13.9マイクロモル
（以下、mmolという）］の溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（2.5M溶液を5.8mL,14.15mmol）を添加し、得られた溶
液を25分攪拌し、ついで、−78℃に冷却した。これにテ
トラヒドロフラン（9mL）中の４−シアノ−４−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサン−１−オン［２グラム（以降ｇという）］の溶
液を添加した。得られた混合物を−78℃で２時間攪拌
し、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホン
イミド（4.98g,13.9mmol）を添加した。混合物を室温ま
でゆっくりと暖め、５時間後、混合物を水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。有機抽出物を4:1へキサン／酢
酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して油状物質（1.09g,37％）を得た。
４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボ
ン酸メチル 1:1メタノール/N,N−ジメチルホルミアミ
ド（8mL）中の４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル
トリフルオロメチルスルホナート（1.0g,2.24mmol）の
溶液にトリエチルアミン（0.66mL,4.72mmol）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.13
g,0.11mmol）を添加した。得られた混合物を暗所で二酸
化炭素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。混合物を水お
よび酢酸エチル間に分配し、有機抽出物を水で３回洗浄
し、ついで、ブラインで１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウ
ム）し、エバポレーションした。3:1ヘキサン／酢酸エ
チルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、うすく着色した白色固体（0.64g,80％）を得た。
融点128〜129℃。
元素分析 C21H25NO4・1/8H2Oとして 計算値（％）:C 70.52, Ｈ 7.12, Ｎ 3.92 実測値（％）:C 70.45, Ｈ 6.93, Ｎ 3.87 実施例２ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボ
ン酸 アルゴン雰囲気下のメエタノール（0.5mL,エステルを
溶解させるに丁度十分量のテトラヒドロフランを含有）
中の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カ
ルボン酸メチル（0.07g,0.18mmol）の溶液に、水（0.4m
l）中水酸化カリウム（0.03g,0.55mmol）の溶液を添加
した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、ついで、
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を3N塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。酸抽出で得られた有機
層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粘性のあ
る油状物質を得た。これを放置すると固化した。該固体
をヘキサン／塩化メチレンから再結晶した（0.05g,82
％）。融点161〜163℃。
元素分析 C20H23NO4・1/2H2Oとして 計算値（％）:C 68.55, Ｈ 6.90, Ｎ 4.00 実測値（％）:C 68.65, Ｈ 6.55, Ｎ 3.82 実施例３ シス−およびトランス−［４−シアノ−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸］メチル 方法3A: メタノール（12mL）中の４−シアノ−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サ−１−エン−１−カルボン酸メチル（0.26g,0.73mmo
l）の溶液に、炭素上10％パラジウム（0.15g）を添加
し、得られた混合物を50psiで５時間水素化した。混合
物をセライトのパッドで濾過し、減圧濃縮した。残渣を
塩化メチレンおよび水間に分配し、抽出物を乾燥（炭酸
カリウム）し、エバポレーションして始めはシス−エス
テルとして固体を得た（0.14g,54％）。融点94〜95℃。
元素分析 C21H27NO4・1/8H2Oとして 計算値（％）:C 70.32, Ｈ 7.38, Ｎ 3.90 実測値（％）:C 70.33, Ｈ 7.59, Ｎ 3.81 方法3B: ２−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）シクロヘキシリデン］1,3−ジ
チアン アルゴン雰囲気下、０℃の乾テトラヒドロフラ
ン（80mL）中の２−トリメチルシリル−1,3−ジチアン
（9.25mL,48.7mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中2.5M,19.2mL,48mmol）をすばやく添加し
た。10分後、混合物を−78℃に冷却し、テトラヒドロフ
ラン（40mL）中の４−シアノ−４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１
−オン（7.53g,23mmol）を添加した。10分後、塩化ナト
リウム水溶液を添加し、混合物を室温まで暖め、水で希
釈した。この混合物をケトン（3.04、6.01および6.1g、
合計48.3mmol）について実質的に同じ３回の反応を行っ
た生成物と合一し、合一した混合物を塩化メチレンで３
回抽出し、抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、エバ
ポレーションした。10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固
体（26g,87％）を得た。融点115〜116℃ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］メチル 過塩素酸（70％,13.8mL,160mmol）およ
び塩化水銀（43.1g,126mmol）を、アルゴン雰囲気下の
メタノール（0.5L）中の２−［４−シアノ−４−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ヘキシリデン］−1,3−ジチアン（13g,31.3mmol）の溶
液に添加し、混合物を還流下で２時間加熱し、ついで、
室温で42時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈
し、セライトで濾過し、濾液を、同時に同じスケールで
行った同じ反応の濾液と合一した。混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液で中和し、塩化メチレンで３回抽出し、有
機層を硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、エバポレーションした。15％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、シス−エステルを白色固体（12.4g,56
％）として得た。融点119〜120℃。僅かに不純物を含む
さらなる量の生成物を得た（2.6g,12％）。
トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸］メチル トランス−エステルも、この混合物
から固体として単離した（1.04g,5％）。融点50〜51
℃。
元素分析 C21H27NO4・3/4H2Oとして 計算値（％）:C 67.99, Ｈ 7.74, Ｎ 3.78 実測値（％）:C 67.98, Ｈ 7.35, Ｎ 3.65 実施例４ シス−およびトランス−［４−（3,4−ビスジフルオロ
メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−
カルボン酸］メチル 方法4A: ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）
−４−シアノシクロヘキシリデン］−２−tert−ブチル
オキシアセトニトリル 水素化ナトリウム（80％分散
液、0.35g,11.7mmol）をペンタンで３回洗浄し、アルゴ
ン雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン（15ml）中に懸
濁され、tert−ブチル（シアノ）メチルスルホン酸ジエ
チル（2.66g、10.7mmol）を加えた。0.5時間後、４−
（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シア
ノシクロヘキサン−１−オン（1.77g、5.34mmol）のテ
トラヒドロフラン（5mL）溶液を加え、該混合物を0.5時
間加熱還流した。該混合物を冷却し、水性塩化ナトリウ
ムおよび水を添加し、混合物をエーテルで３回抽出し、
抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出）に付して精製し、白色固体として標記化合物
（1.18g、52％）を得た。
シス−およびトランス−［４−（3,4−ビスジフルオロ
メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−
カルボン酸］メチル アルゴン雰囲気下、２−［４−
（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シア
ノシクロヘキシリデン］−２−tert−ブチルオキシアセ
トニトリル（0.25g,0.59mmol）および塩化亜鉛（0.1g、
0.7mmol）の無水酢酸（1.5mL）中混合液を10分間加熱還
流し、冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。
有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し
て蒸発させた。このアセテートのメタノール（6mL）中
溶液をナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中25％
溶液、0.17mL、0.71mmol）で処理し、該混合液を、アル
ゴン雰囲気下、２時間攪拌した。該混合液を塩酸（1N）
で酸性化し、水を加え、該混合液を塩化メチレンで３回
抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）して
蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（20％酢酸
エチル／ヘキサン）に付して精製し、無色油としてトラ
ンス−異性体（0.07g、30％）を得た。
元素分析 C17H17F4NO4として 計算値（％）:C 54.40, Ｈ 4.57, Ｎ 3.73 実測値（％）:C 54.57, Ｈ 4.51, Ｎ 3.58 さらに、黄色油としてシス−異性体（0.1g、47％）を
得た。
方法4B: シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］メ
チル シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシ
フェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン
酸］（実施例10、0.07g、0.19mmol）および塩化トリメ
チルシリル（0.12mL、0.95mmol）のメタノール（5mL）
中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で24時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（15％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、
無色油（0.05g、63％）を得た。
元素分析 C17H17F4NO4として 計算値（％）:C 54.40, Ｈ 4.57, Ｎ 3.73 実測値（％）:C 54.45, Ｈ 4.49, Ｎ 3.42 実施例５ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］およびシス−［４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カル
ボン酸］ アルゴン雰囲気下で、シス−［４−シアノ−４−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル（0.12g、0.34mmo
l）のメタノール（0.9mL、エステルを溶解するのに十分
な量のテトラヒドロフランを含有）中溶液に、水酸化カ
リウム（0.06g、0.9mmol）の水（0.7mL）中溶液を加え
た。得られた混合液を室温で1.5時間攪拌し、ついで水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を10％塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。該酸抽出液の有機相を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮して固体を
得た。該固体をフラッシュクロマトグラフィー（４％メ
タノール／クロロホルムで溶出）に付して精製し、白色
固体（0.05g、44％）を得た。融点157℃。
元素分析 C20H25NO4・1/8H2Oとして 計算値（％）:C 68.75, Ｈ 7.40, Ｎ 4.01 実測値（％）:C 68.74, Ｈ 7.08, Ｎ 3.84 同様の方法にて、無色固体として： シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］を
得た。融点143〜144℃。
元素分析 C16H15NO4として 計算値（％）:C 53.19, Ｈ 4.18, Ｎ 3.88 実測値（％）:C 53.57, Ｈ 3.91, Ｎ 3.59 実施例６ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタン
塩 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カル
ボン酸］（0.17g、0.5mmol）のメタノール（2mL）中溶
液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（1.0
M、0.5mL）の水溶液を加えた。10分後、溶媒を蒸発さ
せ、トルエンおよびメタノールを加え、減圧下で液体を
除去した。エーテルでトリチュレートし、白色固体（0.
18g、79％）を得た。融点191〜194℃。
元素分析 C24H36N2O7・2.5H2Oとして 計算値（％）:C 56.57, Ｈ 8.11, Ｎ 5.50 実測値（％）:C 56.44, Ｈ 7.75, Ｎ 5.62 実施例７ トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸］ アルゴン雰囲気下、トランス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル（0.68g、1.9
mmol）のメタノール（8mL、エステルを溶解するのに十
分な量のテトラヒドロフランを含有）中溶液に、水（4m
L）および水酸化カリウム（0.32g、5.7mmol）を加え
た。得られた混合液を室温で24時間攪拌し、10％塩酸で
酸性化し、10％メタノール／塩化メチレンで３回抽出し
た。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタ
ノール／塩化メチレンで溶出）に付して精製し、白色半
固体（0.52g、80％）を得、それをエーテルでトリチュ
レートし、白色固体（0.43g）を得た。融点157〜158
℃。
元素分析 C20H25NO4として 計算値（％）:C 69.95, Ｈ 7.34, Ｎ 4.08 実測値（％）:C 69.69, Ｈ 7.30, Ｎ 4.07 実施例８ シス−およびトランス−［４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ
キサン−１−カルボン酸］ 8A.2−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキシリジン］−２−
tert−ブチルオキシアセトニトリル 実施例４の方法Ａ
にて、２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェ
ニル）−４−シアノシクロヘキシリデン］−２−tert−
ブチルオキシアセトニトリルについて前記したと実質的
に同じ方法にてこの化合物を製造し、白色固体として単
離した。
融点109〜110℃。
8B.シス−およびトランス−［４−シアノ−４−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−
１−カルボン酸］メチル 実施例４の方法Ａにて、シス
−およびトランス−［４−（3,4−ビスジフルオロメト
キシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン］−１−カ
ルボン酸］メチルについて前記したと実質的に同じ方法
にてこれらの化合物を製造し、固体として単離した［シ
ス−異性体（0.35g、33％）、融点105〜106℃；トラン
ス−異性体（0.52g、49％）、融点103〜104℃）］。
8C.シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
カルボン酸］メチル アルゴン雰囲気下、シス−［４−
シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル（0.35
g、1.20mmol）、粉末炭酸カリウム（0.5g、3.6mmol）お
よびブロモメチルシクロプロパン（0.35mL、3.6mmol）
の乾燥ジメチルホルムアミド（15mL）中懸濁液を、85℃
で４時間加熱した。混合液を冷却し、水で希釈し、エー
テルで３回抽出した。有機抽出液を水で４回、塩水で１
回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）して蒸発させた。フラ
ッシュクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出）に付して精製し、油（0.34g、82％）を得た。
8D.シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
カルボン酸］ 実施例７にて、シス−［４−シアノ−４
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記し
たと実質的に同じ方法にてこの化合物を製造し、固体と
して単離した。融点165〜167℃。
元素分析 C19H23NO4・1/5H2Oとして 計算値（％）:C 68.53, Ｈ 7.08, Ｎ 4.21 実測値（％）:C 68.70, Ｈ 7.07, Ｎ 4.16 8E.トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−
１−カルボン酸］メチル 実施例8Cにて、シス−［４−
シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト
キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチ
ルについて前記したとして実質的に同じ方法にて標記化
合物を製造し、固体として単離した。融点127.5〜128
℃。
元素分析 C20H25NO4・3/8H2Oとして 計算値（％）:C 68.60, Ｈ 7.41, Ｎ 4.00 実測値（％）:C 68.50, Ｈ 7.28, Ｎ 3.88 8F.トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−
１−カルボン酸］ 実施例７にて、シス−［４−シアノ
−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記
したと実質的に同じ方法にて標記化合物を製造し、固体
として単離した。融点148℃。
元素分析 C19H23NO4として 計算値（％）:C 69.28, Ｈ 7.04, Ｎ 4.25 実測値（％）:C 68.97, Ｈ 7.03, Ｎ 4.25 実施例９ シス−およびトランス−［４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］ 9A.2−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキシリ
デン］−1,3−ジチアン 実質的に実施例３の方法Ｂにおいて２−［４−シアノ
−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキシリデン］−1,3−ジチアンについて
前記したと同様に製造したこの化合物を固体として単離
した：融点84〜85℃。
9B.シス−およびトランス−［４−シアノ−４−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル 実質的に実施例３の方法Ｂにおいてシス−およびトラ
ンス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
ン酸］メチルについて前記したと同様に製造したこれら
の化合物を油として単離した。
9C.シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−カルボン酸］ 実質的に実施例７においてシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと
同様に製造したこの化合物を固体として単離した：融点
134〜135℃。
元素分析（C19H21F2NO4）：理論値:C 62.46,H 5.7
9,N 3.83;測定値:C 62.15,H 5.83,N 3.88。
9D.トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］ 実質的に実施例７においてシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと
同様に製造した標記化合物を固体として単離した：融点
128〜129℃。
実施例10 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
キシアミド］ アルゴン雰囲気下、100℃で、シス−［４−シアノ−
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル（0.22
g、0.62mmol）およびホルムアミド（0.08mL、2.08mmo
l）のジメチルホルムアミド（2mL）中溶液にナトリウム
メトキシド（メタノール中25％溶液、0.1mL、0.43mmo
l）を20分間かけて滴下した。100℃でさらに1.25時間
後、該混合物を冷却し、イソプロパノール中に注ぎ、濾
過し、該濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解
させ、有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、次いで、減圧下で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィーに付して３％メタノール／塩化メチレン
で溶離することによって精製して、白色泡状物（0.06
g、28％）を得た。
元素分析（C20H26N2O3・3/8H2O）：理論値:C 68.79,
H 7.72,N 8.02;測定値:C 68.86,H 7.49,N 7.93。
実施例11 シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（３−メチル［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝ シス−およびトランス−［４−（3,4−ビスジフルオロ
メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−
カルボキシアミド］ 実質的に実施例14においてシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］について前記
したと同様に製造したこれらの化合物を固体（シス異性
体：融点109〜110℃）および油（トランス異性体）とし
て単離した。
シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（３−メチル［1,2,4］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン］ シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボキシアミ
ド］（0.06g、0.17mmol）のN,N−ジメチルアセトアミド
ジメチルアセタール（0.5mL）中溶液を、アルゴン雰囲
気下、110℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、溶媒を
蒸発させた。ジオキサン（0.35mL）、酢酸（0.35mL）、
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.02g、0.29mmol）およ
び10％水酸化ナトリウム水溶液（0.09mL、0.26mmol）を
添加し、該混合物を、アルゴン雰囲気下、95℃で2.5時
間加熱した。該混合物を冷却し、水を添加し、該混合物
を塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、次いで、蒸発させた。フラッシ
ュクロマトグラフィーに付して４％メタノール／塩化メ
チレンで溶離することによって精製して、固体（0.03
g、37％）を得た。この生成物を同様の反応シーケンス
から得た生成物（0.04g）と合わせ、ヘキサンと一緒に
粉砕して、黄褐色の固体を得た：融点83〜84℃。
元素分析（C18H17F4N3O3）：理論値:C 54.14,H 4.2
9,N 10.52;測定値:C 54.11;H 4.35;N 10.13。
実施例12 シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（２−メチル［1,3,4］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン］ シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボヒドラジ
ド］ シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］メ
チル（0.2g、0.53mmol）およびヒドラジン・水和物（0.
28mL、9.0mmol）のエタノール（2.5mL）中溶液を還流さ
せながら６時間加熱し、次いで、室温で16時間攪拌し
た。水を添加し、該混合物を塩化メチレンで３回抽出
し、該抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次い
で、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付し
て４％メタノール／塩化メチレンで溶離することによっ
て精製して、固体（0.12g、58％）を得た：融点80〜81
℃。
シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１（２−アセチル−
カルボヒドラジド）］ メチル シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキ
シフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボ
ヒドラジド］（0.11g、0.29mmol）、トリエチルアミン
（0.09mL、0.65mmol）および無水酢酸（0.05mL、0.54mm
ol）のエタノール（7.5mL）中溶液を還流させながら１
時間加熱し、次いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。水を
添加し、該混合物を塩化メチレンで３回抽出し、該抽出
物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、白色
固体（0,.11g、85％）を得た：融点144〜145℃。
シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（３−メチル［1,3,4］オキサ
ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝ シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−（２−アセチル
−カルボヒドラジド）］（0.1g、0.24mmol）およびオキ
シ塩化リン（0.25mL、2.68mmol）のトルエン（3mL）中
溶液を、アルゴン雰囲気下で還流させながら1.5時間加
熱した。該混合物を冷却し、水を添加し、該混合物を５
％メタノール／塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッ
シュクロマトグラフィーに付して1:2ヘキサン／酢酸エ
チルで溶離することによって精製して、油を得た。
元素分析（C18H17F4N3O3・1.0H2O）：理論値:C 51.8
0,H 4.59,N 10.07;測定値:C 52.00,H 4.25,N 9.7
6。
実施例13 シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノ−１−（２−メチル［1,3,4］チアジ
アゾール−５−イル）シクロヘキサン｝ シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−（２−アセチル
−カルボヒドラジド）］（0.1g、0.24mmol）およびロー
ソン試薬（0.13g、0.32mmol）のトルエン（3mL）中溶液
をアルゴン雰囲気下で還流させながら0.5時間加熱し
た。該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
を添加し、該混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機
抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで、蒸発
させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して1:1ヘ
キサン／酢酸エチルで溶離することによって精製して、
固体を得た：融点66〜67℃。
元素分析（C18H17F4N3O2S）：理論値:C 52.04,H 4.
13,N 10.12;測定値:C 51.67,H 4.06,N 9.92。
実施例14 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ト
リス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］ アルゴン雰囲気下、−78℃で、トリス（メチルチオ）
メタン（0.11mL、0.83mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（3mL）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.9
M、0.4mL、0.76mmol）を５分間かけて滴下した。15分
後、４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−
４−メトキシフェニル）シクロヘキサン（0.2g、0.67mm
ol）の乾燥テトラヒドロフラン（3mL）中溶液を10分間
かけて滴下した。0.5時間後、塩化アンモニウム水溶液
を添加し、該混合物を室温に加温した。混合物を塩化メ
チレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ーに付して25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することに
よって精製して、白色固体（0.25g、84％）を得た：融
点123〜124℃。
元素分析（C22H31NO3S3）：理論値:C 58.24,H 6.8
9,N 3.09;測定値:C 58.57,H 6.81,N 2.92。
実施例15 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−カルボン酸］メチル アルゴン雰囲気下、シス−［４−シアノ−４−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１
−ヒドロキシ−１−トリス（メチルチオ）メチルシクロ
ヘキサン］（0.1g、0.22mmol）の12:1メタノール／水
（2mL）中溶液に塩化水銀（0.23g、0.85mmol）および酸
化水銀（0.08g、0.37mmol）を添加し、該混合物を室温
で４時間攪拌した。該混合物をセライトを介して濾過
し、濾液を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出し、有
機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで、蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して35％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製し
て、粘着性固体（0.67g）を得、これをエーテル／ヘキ
サンと一緒に粉砕して、固体（0.47g、59％）を得た：
融点102〜103℃。
元素分析（C20H25NO5・1/2H2O）：理論値:C 65.20,H
7.11,N 3.80;測定値:C 65.31,H 6.83,N 3.54。
実施例16 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−カルボン酸］ 実質的に実施例５においてシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと
同様に製造した標記化合物を固体として単離した：融点
168〜169℃。
元素分析（C19H23NO5・1/4H2O））：理論値:C 65.2
2,H 6.77,N 4.00;測定値:C 64.94,H 6.62,N 3.8
0。
実施例17 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
キサン−１−カルボキシアミド］ 加圧容器中に入れられたシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニ
ル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン
酸］（0.15g、0.42mmol）および痕跡量のシアン化ナト
リウムのメタノール（1.5mL）中溶液を−78に冷却し、
無水アンモニア（2mL）を該管中に凝縮させた。該管を
密封し、室温にし、該反応を２日間攪拌した。アンモニ
アを蒸発させ、該反応を水および塩化メチレンに分配さ
せた。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶
媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付し
て３％メタノール／クロロホルムで溶離することによっ
て精製して、固体（0.054g、38％）を得た：融点144〜1
45℃。
元素分析（C19H24N2O4・1/4H2O）：理論値:C 65.41,
H 7.08,N 8.03;測定値:C 65.16,H 6.96,N 7.86。
実施例18 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボン酸］メチル アルゴン雰囲気下、シス−［４−シアノ−４−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１
−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル
（0.62g、1.7mmol）およびヨードメタン（5mL）のアセ
トニトリル（5mL）中溶液に酸化銀（Ｉ）（0.62g、2.7m
mol）を添加し、該混合物を暗所で還流させながら18時
間加熱した。該混合物を冷却し、セライトを介して濾過
し、濾液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
に付して20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによ
って精製して、固体（0.55g、86％）を得た：融点75〜7
6℃。
元素分析（C21H27NO5）：理論値:C 67.54,H 7.29,N
3.75;測定値:C 67.46,H 7.30,N 3.80。
実施例19 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボン酸］ 実質的に実施例５においてシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと
同様に製造した標記化合物を固体として単離した：融点
110〜112℃。
元素分析（C20H25NO5）：理論値:C 66.84,H 7.01,N
3.90;測定値:C 66.64,H 7.29,N 3.95。
実施例20 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
サン−１−カルボキシアミド］ アルゴン雰囲気下、室温で、シス−［４−シアノ−４
−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］
（0.13g、0.36mmol）およびＮ−メチルモルホリン（0.0
5mL、0.45mmol）の1,2−ジメトキシエタン（2.5mL）中
溶液をクロロギ酸イソブチル（0.05mL、0.39mmol）で処
理した。10分後、濃水酸化アンモニウム（６滴）を添加
し、該混合物をさらに0.5時間攪拌した。水を添加し、
該混合物を５％メタノール／塩化メチレンで３回抽出
し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒
を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して
３％メタノール／クロロホルムで溶離することによって
精製して、固体（0.13g、100％）を得た：融点165〜166
℃。
元素分析（C20H26N2O4・3/8H2O）：理論値:C 65.78,
H 7.35,N 7.67;測定値:C 65.65,H 7.23,N 7.47。
実施例21 トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロヘキサン
−1,1−ジイル］オキシラン］ アルゴン雰囲気下、室温で、鉱油中80％水素化ナトリ
ウム（0.33g、11mmol）およびヨウ化トリメチルスルホ
キソニウム（1.69g、7.67mmol）の混合物にジメチルス
ルホキシド（12mL）を滴下し、該反応混合物を30分間攪
拌した。４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサノン（2.00
g、6,68mmol）のジメチルスルホキシド（5mL）中溶液を
添加し、30分間攪拌し続けた。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニアで急冷し、酢酸エチルおよび水に分配し、乾燥
させ（硫酸マグネシウム）、該溶媒を真空除去した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して1:3酢酸
エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、無
色油（1.42g、68％）を得た。
元素分析（C19H23NO3・H2O）：理論値:C 68.86,H
7.30,N 4.23;測定値:C 69.22,H 7.11,N 4.17。
出発物質も回収された（0.6g、30％）。
トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシメチ
ル−１−シクロヘキサノール］ アルゴン雰囲気下、トランス−４−シアノ−４−（３
−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−
シクロヘキサン−１−メチレンオキシド（1.31g、4.18m
mol）および水酸化カリウム（0.14g、2.5mmol）の85:15
ジメチルスルホキシド／水（140mL）中混合物を100〜11
0℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、水で希釈し、酢
酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を水で５回洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラ
ッシュクロマトグラフィーに付して3.5:96.5メタノール
／ジクロロメタンで溶離することによって精製して、粘
着性白色固体としてトランス異性体を得た：融点38〜42
℃（0.96g、69％）。
元素分析（C19H25NO4）：理論値:C 68.86,H 7.60,N
4.23;測定値:C 68.96,H 7.62,N 4.03。
トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−シ
クロヘキサン−１−カルボキシアルデヒド］ アルゴン雰囲気下、−78℃で、塩化オキサリル（0.28
mL、3.21mmol）のジクロロメタン（3.5mL）中溶液に、
内部温度が−60℃を超えないように、ジメチルスルホキ
シド（0.46mL、6.48mmol）のジクロロメタン（3.5mL）
中溶液を滴下した。トランス−４−シアノ−４−（３−
シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１
−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキサノール（0.89
g、2.68mmol）のジクロロメタン（7mL）中溶液を滴下
し、30分間攪拌し続けた。トリエチルアミン（1.80mL、
12.9mmol）を10分間かけて添加し、次いで、５分後、反
応混合物を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を
水で急冷し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた
有機層を１％塩酸、５％炭酸ナトリウムおよび水で洗浄
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空除去し
て、粗製アルデヒド（0.85g、97％）を得た。
トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−シ
クロヘキサン−１−カルボン酸］メチル アルゴン雰囲気下、０℃で、トランス−［４−シアノ
−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボ
キシアルデヒド（0.79g、2.4mmol）のメタノール（25m
L）中溶液に水酸化カリウム（0.36g、6.43mmol）のメタ
ノール（5mL）中溶液を迅速に添加し、次いで、ヨウ素
（0.80g、3.15mmol）のメタノール（5mL）中溶液を添加
した。15分後、該反応を1N塩酸で酸性化し、ジクロロメ
タンで３回抽出した。合わせた有機層を、色が消失する
まで亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、水
で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空
除去した。フラッシュクロマトグラフィーに付して35:6
5酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製し
て、白色固体（0.82g、94％）を得た：融点148〜149
℃。
元素分析（C20H25NO5・1/4H2O）：理論値:C 66.01,H
7.06,N 3.84;測定値:C 65.86,H 6.92,N 3.85。
実施例22 トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
ロヘキサン−１−カルボン酸］ 実質的に実施例５におけるシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと
同様に製造した標記化合物を固体として単離した：融点
147〜148℃。
元素分析（C19H23NO5）：理論値:C 66.07,H 6.71,N
4.06;測定値:C 66.02,H 6.71,N 4.04。
実施例23 トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］メチル 実質的に実施例18におけるシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］
メチルについて前記したと同様に製造した標記化合物を
固体として単離した：融点84〜85℃。
元素分析（C21H27NO5）：理論値:C 67.54,H 7.29,N
3.75;測定値:C 67.34,H 7.25,N 3.77。
実施例24 トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
ヘキサン−１−カルボン酸］ 実質的に実施例５におけるシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと
同様に製造した標記化合物を固体として単離した：融点
158〜159℃。
元素分析（C20H25NO5・1/4H2O）：理論値:C 66.01,H
7.06,N 3.85;測定値:C 65.98,H 6.91,N 3.75。
実施例25 トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
ヘキサン−１−カルボキシアミド］ 実質的に実施例20におけるシス−［４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミ
ド］について前記したと同様に製造した標記化合物を固
体として単離した：融点168〜169℃。
元素分析（C20H26N2O4・1/8H2O）：理論値:C 66.60,
H 7.34,N 7.70;測定値:C 66.60,H 7.30,N 7.74。
実施例26 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
キサム酸］ アンモニアの代わりにヒドロキシルアミンを使用する
以外は、実質的に実施例20におけるシス−［４−シアノ
−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシ
アミド］について前記したと同様に製造した標記化合物
を固体として単離した：融点100〜102℃。
元素分析（C20H26N2O4）：理論値:C 67.02,H 7.31,
N 7.82;測定値:C 66.75,H 7.58,N 7.42。
実施例27 Ｎ−メチル−シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
−１−カルボキサム酸］ アンモニアの代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミン
を使用する以外は、実質的に実施例20におけるシス−
［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１
−カルボキシアミド］について前記したと同様に製造し
た標記化合物を固体として単離した：融点75〜76℃。
元素分析（C21H28N2O4・1/4H2O）：理論値:C 66.91,
H 7.62,N 7.43;測定値:C 66.95,H 7.54,N 7.35。
実施例28 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−Ｎ−
（２−シアノエチル）カルボキシアミド］ アルゴン雰囲気下、０℃で、シス−［４−シアノ−４
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］（0.55g、1.6mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.24g、1.7
6mmol）および３−アミノプロピオニトリル（0.11g、1.
6mmol）のジクロロメタ（10mL）中溶液に１−（３−ジ
エチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
塩酸塩（0.34g、1.76mmol）を添加し、該混合物を室温
に加温した。６時間後、該混合物をジクロロメタンで希
釈し、10％炭酸カリウム水溶液で２回、次いで、10％塩
酸で２回洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶
媒を蒸発させ、残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶
化させて、固体を得た（0.54g、85％）：融点146〜147
℃。
元素分析（C23H29N3O3）：理論値:C 69.85,H 7.39,
N 10.62;測定値:C 69.49,H 7.41,N 10.46。
実施例29 シス−［１−（２−シアノエチル）−５−｛４−シアノ
−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキシル｝テトラゾール］ アルゴン雰囲気下、室温で、シス−［４−シアノ−４
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサン−１−Ｎ−（２−シアノエチル）カ
ルボキシアミド］（0.15g、0.37mmol）、トリフェニル
ホスフィン（0.19g、0.73mmol）およびトリメチルシリ
ルアジド（0.097mL、0.73mmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（2mL）中溶液にジエチルアゾジカルボキシレート
（0.12mL、0.73mmol）を滴下し、該混合物を暗所で24時
間攪拌した。水（10mL）中の硝酸アンモニウム第二セリ
ウム（0.81g、1.48mmol）を０℃で添加し、該混合物を
ジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィーに付して2:1酢酸エチル／ヘキサンで溶離
することによって精製し、次いで、ヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶させて、白色固体（0.03％、19％）を得
た：融点149〜150℃。
元素分析（C23H28N6O2）：理論値:C 65.59,H 6.71,
N 19.99;測定値:C 65.45,H 6.72,N 19.91。
実施例30 シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−１−（５−テトラゾリル）
シクロヘキサン］ アルゴン雰囲気下、室温で、シス−［１−（２−シア
ノエチル）−５−｛４−シアノ−４−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル｝
テトラゾール］（0.098g、0.23mmol）および水酸化ナト
リウム（0.018g、0.46mmol）の10:1テトラヒドロフラン
／水（5mL）中混合物を一晩攪拌した。該混合物を3N塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、該抽出物を乾
燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで、溶媒を蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィーに付して80:20:2ク
ロロホルム／メタノール／水で溶離することによって精
製し、付いて、ヘキサン／酢酸エチルと一緒に粉砕し
て、白色固体（0.038g、45％）を得た：融点190〜191
℃。
元素分析（C20H25N5O2・1/2H2O）：理論値:C 63.81,
H 6.96,N 18.60;測定値:C 64.07,H 6.79,N 18.5
4。
治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒ
トおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、通常、該
化合物を標準的製薬技法に従って医薬組成物として処方
する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
は、ヒトまたは他の哺乳動物における、PDE IVの阻害に
より媒介される症状、限定されるものではないが、例え
ば喘息、アレルギー性または炎症性疾患の予防または治
療用の医薬の製造に用いることができる。式（Ｉ）の化
合物は、ヒトまたは他の哺乳動物においてこのような病
気を治療するのに十分な量で投与する。
免疫不全またはサイトカイン媒介の疾患に関連する問
題を示すHIV感染のヒトに関する治療およびモニター法
が、ハンナ（Hanna）WO90/15534（1990年12月27日）に
教示されている。一般に、初期治療法は、他のTNF媒介
症状について式（Ｉ）の化合物によりTNF活性を干渉す
るのに有効であることが知られている方法をまねること
ができる。治療された個体を、周期的に、Ｔ細胞数およ
びT4/T8比および／または逆転写酵素またはウイルスタ
ンパク質のレベルなどのウイルス血症測定値、および／
またはカヘキシーまたは筋肉変性のようなモノカイン媒
介性疾患に関連する問題の進行をチェックする。通常の
治療法に従って効果が見られない場合、投与するモノカ
イン活性干渉剤の量を、例えば１週につき50％まで増加
させる。
本発明の医薬組成物は、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）
の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とから
なる。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物をそれぞ
れTNF酸性阻害活性を得るのに十分な量にて、常法に従
って、標準的医薬担体と組合せることにより調製した通
常の投与形で投与される。これらの方法は、成分を、混
合、顆粒化および圧縮または溶解して、適宜、所望の調
製物にすることを包含する。
従って、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤にし
たり、ハードゼラチンカプセル中に粉末またはペレット
の形態で入れたり、またはトローチまたはロゼンジの形
態にすることができる。固体担体の量は広範囲に変化す
るが、好ましくは、約25mgから約1gである。液体担体を
用いる場合、調製物はシロップ、乳剤、ソフトゼラチン
カプセル、滅菌注射用液体、例えばアンプルまたは非水
性懸濁液の形態である。組成物がカプセルの形態である
場合、例えば、ハードゼラチンカプセル殻中、前記担体
を用いる慣用的カプセル化が適当である。組成物がソフ
トゼラチン殻のカプセルの形態である場合、分散液また
は懸濁液の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担
体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油
を考慮にいれることができ、ソフトゼラチンカプセル殻
中に配合する。シロップ処方は、一般に、化合物または
塩の、フレーバー剤または着色剤を含む、液体担体、例
えばエタノール、グリセリまたは水中懸濁液または溶液
からなる。
経口投与用の一日用量は、適当には約0.001mg/kgから
100mg/kg、好ましくは0.01mg/kgから40mg/kgの式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基とし
て換算）である。活性成分を一日に１〜６回、活性を示
すのに十分な量服用する。
活性成分はそれだけでも投与できるが、医薬処方とし
て与えるのが好ましい。活性成分は、局所投与の場合、
0.001％〜10％w/w、例えば処方の１重量％〜２重量％で
あってもよいが、10％程度、好ましくは５％を越えな
い、より好ましくは処方の0.1％から１％w/wである。
本発明の処方は、活性成分と共に１種または以上のそ
の許容される担体および所望により他の治療成分からな
っていてもよい。担体は処方の他の成分と適合し、その
受容者に対して毒性でないという意味で「許容される」
でなければならない。
当業者であれば、医薬上許容される担体または希釈剤
の形態および性質は、組み合せるべき活性成分の量、投
与経路、および他の周知の変数により異なることが理解
できるであろう。
これらの化合物を本発明に従って投与した場合、いず
れの毒性効果も考えられない。
実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）の化
合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）の
化合物の阻害効果は、バジャー（Badger）ら、EPO公開
出願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ（H
anna）、WO90/15534号（1990年12月27日）に記載されて
いるプロトコルにより測定できる。
実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を、式（Ｉ）の化合物に
関するin vivo TNF活性を測定するのに用いる。これら
の実験に用いるプロトコルは、バジャーら、EPO公開出
願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ、WO9
0/15534号（1990年12月27日）に記載されている。
本明細書において示される化合物は、内毒素の注射に
より誘発されるTNFの血清レベルの低下において陽性のi
n vivo応答を示した。
実施例Ｃ PDEイソ酵素の単離 式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性お
よび選択性は、５つの異なるPDEイソ酵素組を用いて測
定できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は以下の
とおりである:1）PDE Ib:ブタ大動脈;2）PDE Ic:モルモ
ット心臓;3）PDE III:モルモット心臓;4）PDE IV:ヒト
単球；および５）PDE V（「Ia」とも言う）：イヌ気
管。PDE Ia、Ib、IcおよびIIIを、標準的クロマトグラ
フィー技法を用いて部分的に精製する［トーフィーおよ
びシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski），モレキ
ュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,37:206
〜214（1990）］。PDE IVを、動力学的に均質になるま
で、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース・ク
ロマトグラフィーの連続的使用により精製する［トーフ
ィ（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267:1798〜1804（199
2）］。
ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシー
スリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー,37:206
〜214（1990）のプロトコルにおいて記載されているよ
うにして試験する。式（Ｉ）について本明細書に記載さ
れている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲に
て正のIC50を示した。
実施例Ｄ 選択されたPDE IV阻害剤の、完全な組織におけるcAMP
蓄積増加能をＵ−937細胞を用いて評価し、ヒト単球細
胞系は多量のPDE IVを含有することがわかった。完全細
胞におけるPDE IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ
−937細胞（約105細胞／反応管）を種々の濃度（0.01〜
1000μＭ）のPDE阻害剤と共に１分間インキュベート
し、１μＭプロスタグランジンE2でさらに４分間インキ
ュベートした。反応開始の５分後に、17.5％の過塩素酸
を添加することにより細胞を溶解させ、1M炭酸カリウム
を添加することによりそのpHを中和し、RIAによりcAMP
含量を評価した。この検定の一般的プロトコルは、ブル
ッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ・
サイクリックAMP・アンド・サイクリックGMP（Radioimm
unoassay of cyclic AMP and cyclic GMP），アドブ・
サイクリック・ヌクレオチド・レス（Adv.Cyclic Nucle
otide Res.）,10:1〜33（1979）に記載されている。式
（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化合
物は、前記検定においてμＭの範囲にてEC50を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＳ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/41 31/41 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ 271/06 271/06 271/10 271/10 285/12 285/12 Ａ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＡＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は−（CR4R5）nC（Ｏ）Ｏ（CR4R5）mR6、−（CR4R5）
    nC（Ｏ）NR4−（CR4R5）mR6、−（CR4R5）nO（CR4R5）m
    R6または−（CR4R5）rR6（ここで、アルキル部分は、所
    望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていて
    もよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは０〜6; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-2アルキルから
    選択され； R6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換
    アリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハロ置換アリ
    ールオキシC1-3アルキル、インダニル、インデニル、C
    7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラ
    ニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロ
    チエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオ
    ピラニル、C3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の
    不飽和結合を含有するC4-6シクロアルキル（ここで、シ
    クロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個の
    メチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
    い）； ただし、 （ａ）R6がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
    は （ｂ）R6がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
    または （ｃ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
    ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
    テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
    か；または （ｄ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
    ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
    テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R6は−（CR4R5）nO（CR4
    R5）mR6においてＨ以外の基であり； ＸはXR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルアミ
    ン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m′； ｍ′は０、１または2; X2はＯまたはNR8； X3は水素またはX; X4は X5はＨ、R9、OR8、CN、Ｃ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ
    （Ｏ）NR8R8またはNR8R8； R2は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲ
    ンで置換されていてもよい−CH3または−CH2CH3からな
    る群より選択され； ｓは０〜4; R3は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、CH2NHC（Ｏ）Ｃ
    （Ｏ）NH2、ハロ置換C1-4アルキル、−CH＝CR8′R8′、
    所望によりR8′で置換されていてもよいシクロプロピ
    ル、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、Ｃ（Ｚ′）
    Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡CR8′； Ｚ′はＯ、NR9、NOR8、NCN、Ｃ（−CN）2、CR8CN、CR8N
    O2、CR8C（Ｏ）OR8、CR8C（Ｏ）NR8R8、Ｃ（−CN）N
    O2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR9またはＣ（−CN）Ｃ（Ｏ）N
    R8R8； ＺはＣ（Ｙ′）R14、Ｃ（Ｏ）OR14、Ｃ（Ｙ′）NR
    10R14、Ｃ（NR10）NR10R14、CN、Ｃ（NOR8）R14、Ｃ
    （Ｏ）NR8NR8C（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）NR8NR10R14、Ｃ（NOR
    14）R8、Ｃ（NR8）NR10R14、Ｃ（NR14）NR8R8、 Ｃ（NCN）NR10R14、Ｃ（NCN）SR9、（２−、４−または
    ５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
    ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
    （３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
    トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
    ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
    −または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
    キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
    ［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
    （２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
    ４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−ま
    たは５−イミダゾリジニル）であり、その複素環系はす
    べて、所望により、１またはそれ以上の回数、R14によ
    って置換されていてもよい； 式（ａ）における点線は単または二重結合を示し； Ｙ′はＯまたはS; R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R12
    またはC1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ
    素で置換されていてもよいC1-2アルキルで所望により１
    回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−
    Ｆ、−Br、−Cl、−NO2、−NR10R11、−Ｃ（Ｏ）R8、−
    Ｃ（Ｏ）OR8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−OC
    （Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C（Ｏ）NR
    10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）OR9、−NR10C
    （Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（NCN）NR
    10R11、−Ｃ（NCN）SR9、NR10C（NCN）SR9、−NR10C（N
    CN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）m′R9、−
    NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R
    10、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾ
    リル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または2; R12はC3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピ
    リジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−
    イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリ
    ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
    ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−
    チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R8′はR8またはフッ素； R9は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されて
    いてもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11； R11は水素または所望により１ないしは３個のフッ素に
    より置換されていてもよいC1-4アルキルであるか、また
    はR10およびR11が−NR10R11である場合、これらは窒素
    原子と一緒になって、所望により、O/N/またはＳから選
    択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してい
    てもよい５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
    ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
    ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
    ル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、こ
    れらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合してお
    り、各々、置換されていないか、または１または２個の
    C1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7であるか；またはR10およびR14がNR
    10R14である場合、これらは窒素と一緒になって、所望
    によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上
    の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
    成する； ただし： （ｆ）R12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
    トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
    ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
    １以外であり；または （ｇ）X2R1がOCF2HまたはOCF3であり、ＸがＦ、OCF2Hま
    たはOCF3であり、X3がＨであり、ｓが０であり、X5がＨ
    であり、ＺがＣ（Ｏ）OR14であり、R14が非置換のC1−
    ７アルキルである場合、R3はＨ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
    キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン
    −１−カルボン酸メチル； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
    トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボ
    ン酸； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
    ン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
    キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ
    ルボン酸］メチル； シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
    ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］メ
    チル； トランス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェ
    ニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］
    メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
    ン酸］・トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタ
    ン塩； シス−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
    ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
    キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ
    ルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カル
    ボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
    カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カル
    ボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
    カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン
    −１−カルボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキ
    サン−１−カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン
    −１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキ
    サン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
    キシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメト
    キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミ
    ド］； トランス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロ
    メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシア
    ミド］； シス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメト
    キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボヒドラジ
    ド］； シス−［４−シアノ−４−（3,4−ビスジフルオロメト
    キシフェニル）シクロヘキサン−１−（２−アセチルカ
    ルボヒドラジド）］； シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
    ル）−４−シアノ−１−（３−メチル［1,2,4］オキサ
    ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
    ル）−４−シアノ−１−（２−メチル［1,3,4］オキサ
    ジアゾール−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−｛４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
    ル）−４−シアノ−１−（２−メチル［1,3,4］チアジ
    アゾール−５−イル）シクロヘキサン｝； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−トリス
    （メチルチオ）メチルシクロヘキサン］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
    キサン−１−カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
    キサン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘ
    キサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
    サン−１−カルボン酸］メチル； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
    サン−１−カルボン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ
    シ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキ
    サン−１−カルボキシアミド］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
    ロヘキサン−１−カルボキシアルデヒド］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
    ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク
    ロヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
    ヘキサン−１−カルボン酸］メチル； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
    ヘキサン−１−カルボン酸］； トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメ
    トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ
    ヘキサン−１−カルボキシアミド］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ
    キサミン酸］； Ｎ−メチル−シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペ
    ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
    −１−カルボキサミン酸］； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−Ｎ−
    （２−シアノエチル）カルボキシアミド］； シス−［１−（２−シアノエチル）−５−｛４−シアノ
    −４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
    ニル）シクロヘキシル｝テトラゾール］；および シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ
    −４−メトキシフェニル）−１−（テトラゾール−５−
    イル）シクロヘキサン］ である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬
    上許容される賦形剤とからなる喘息治療用医薬組成物。
  4. 【請求項４】式（Ia）： ［式中、 R1はCH2−シクロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキル、
    C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキル、（３
    −または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒ
    ドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上の
    フッ素で置換されていてもよいベンジルまたはC1-2アル
    キル、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−（C
    H2）1-3O（CH2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHであり； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルアミ
    ン； X4は X5はＨ、R9、OR8、CN、Ｃ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ
    （Ｏ）NR8R8またはNR8R8； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m′； ｍ′は０、１または2; R2は所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換さ
    れていてもよい−CH3または−CH2CH3； R3は水素、C1-4アルキル、CH2NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH2、
    ハロ置換C1-4アルキル、CN、CH2OR8、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、Ｃ
    （Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡CR8′； Ｚ′はＯ、またはNOR8； ＺはＣ（Ｏ）R14、Ｃ（Ｏ）OR14、Ｃ（Ｏ）NR10R14、Ｃ
    （NR10）NR10R14、CN、Ｃ（NOR8）R14、Ｃ（Ｏ）NR8NR8
    C（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）NR8NR10R14、Ｃ（NOR14）R8、Ｃ
    （NR8）NR10R14、Ｃ（NR14）NR8R8、Ｃ（NCN）NR
    10R14、Ｃ（NCN）SR9、（１−、４−または５−｛R14｝
    −２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−
    ｛R14｝−３−ピラゾリル）、（１−、２−または５−
    ｛R14｝−４−トリアゾリル［1,2,3］）、（１−、２
    −、４−または５−｛R14｝−３−トリアゾリル［1,2,
    4］），（１−または２−｛R14｝−５−テトラゾリ
    ル）、（４−または５−｛R14｝−２−オキサゾリ
    ル）、（３−または４−｛R14｝−５−イソキサゾリ
    ル）、（３−｛R14｝−５−オキサジアゾリル［1,2,
    4］）、（５−｛R14｝−３−オキサジアゾリル［1,2,
    4］）、（５−｛R14｝−２−オキサジアゾリル［1,3,
    4］）、（５−｛R14｝−２−チアジアゾリル［1,3,
    4］）、（４−または５−｛R14−２−チアゾリル）、
    （４−または５−｛R14｝−２−オキサゾリジニル）、
    （４−または５−｛R14｝−２−チアゾリジニル）、
    （１−、４−または５−｛R14｝−２−イミダゾリジニ
    ル）； R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R12
    またはC1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ
    素で置換されていてもよいC1-2アルキルで所望により１
    回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−
    Ｆ、−Br、−Cl、−NO2、−NR10R11、−Ｃ（Ｏ）R8、−
    Ｃ（Ｏ）OR8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−OC
    （Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C（Ｏ）NR
    10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）OR9、−NR10C
    （Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（NCN）NR
    10R11、−Ｃ（NCN）SR9、−NR10C（NCN）SR9、−NR10C
    （NCN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）m′
    R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）Ｃ
    （Ｏ）R10、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
    ル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または2; R12はC3−C7シクロアルキル、（２−、３−または４−
    ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペラ
    ジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニル）、
    （４−または５−チアゾリル）またはフェニル； 式（ａ）中の点線は単または二重結合を示す； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R9は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されて
    いてもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11； R11は水素または所望により１ないしは３個のフッ素に
    より置換されていてもよいC1-4アルキルであるか、また
    はR10およびR11が−NR10R11である場合、これらは窒素
    原子と一緒になって、所望により、O/N/またはＳから選
    択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してい
    てもよい５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
    ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
    ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
    ル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、こ
    れらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合してお
    り、各々、置換されていないか、または１または２個の
    C1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7であるか；またはR10およびR14がNR
    10R14である場合、これらは窒素と一緒になって、所望
    により、O/N/またはＳから選択される１またはそれ以上
    の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
    成する； ただし： （ａ）R12がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ
    −ピロリル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニル
    である場合、ｑは１以外であり；または （ｂ）R1がCF2HまたはCF3であり、ＸがＦ、OCF2Hまたは
    OCF3であり、X5がＨであり、ＺがＣ（Ｏ）OR14であり、
    R14が非置換のC1-7アルキルである場合、R3はＨ以外の
    基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】R1が−CH2−シクロプロピル、シクロペン
    チル、メチルまたはCF2Hであり、R3がCNであり、X2が酸
    素であり、X3が水素であって、R2がCF2Hまたはメチルで
    ある請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペ
    ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン
    −１−カルボン酸］またはその医薬上許容される塩であ
    る請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】喘息の治療にて用いるための医薬の製造に
    おいて、請求項１、２、４、５または６のいずれか１つ
    に記載の化合物を使用する方法。
  8. 【請求項８】請求項４に記載の化合物と、医薬上許容さ
    れる賦形剤とからなる喘息治療用医薬組成物。
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