PT99442A - Processo de preparacao de derivados substituidos de imidazolidinonas,dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados substituidos de imidazolidinonas,dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

73 324 SBC CASE 14545-1 -3-
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do invento 0 presente invento refere-se a novos compostos, composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua utilização no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias e para a inibição da produção do Factor de Necrose Tumoral (TNF).
Antecedentes do invento A asma brônquica é uma doença complexa, de múltiplos factores, caracterizada pelo estreitamento reversível das vias aéreas e pela hiper-reactividade do tracto respiratório a estímulos externos. A identificação de novos agentes terapêuticos para a asma torna-se difícil devido ao facto de existirem mediadores múltiplos responsáveis pelo desenvolvimento da doença. Assim, não parece provável que eliminando os efeitos de um único mediador se obtenha um efeito substancial sobre todos os três componentes da asma crónica. Uma alternativa à "aproximação do mediador" é regular a actividade das células responsáveis pela patofisiologia da doença.
Uma das formas de o fazer é elevar os níveis de AMPc (adenosina-37,5'-monofosfato cíclico). Verificou-se que o AMP cíclico é um segundo mensageiro que media as respostas biologias a uma vasta gama de hormonas, neurotransmissores e drogas; Krebs Endocrinology Proceedings do 4s. International Congress Excerpta Medica, pgs 17-29, 1973). Quando o agonista apropriado se liga a receptores da superfície celular específicos, a adenilato-ciclase é activada convertendo Mg+^-ATP a AMPc com uma velocidade acelerada. 0 AMP cíclico modula a actividade da maioria, se não de todas, as células que contribuem para a patofisiologia da asma extrínseca (alérgica). Assim sendo, uma elevação de AMPc pode produzir efeitos benéficos, incluindo: 1) relaxação do músculo liso das vias aéreas, 2) inibição da libertação do -4- 73 324 SBC CASE 14545-1 mediador de mastócitos, 3) supressão da desgranulação de neutrófilos, 4) inibição da desgranulação de basófilos, e 5) inibição da activação de monócitos e macrofagos. Portanto, os compostos que activam a adenilato-ciclase ou inibem o PDE devem ser eficazes na supressão da activação inapropriada do músculo liso das vias aéreas e de uma vasta variedade de células inflamatórias. 0 principal mecanismo celular para a inactivação do AMPc é a hidrólise da ligação 3'-fosfodiéster por uma ou mais de uma família de isozimas referidas como nucleótido-cíclico-fosfodiesterases (PDE).
Verificou-se agora que ma isozima nucleótido-cíclico-fosfo-diesterase (PDE) distinta, PDE IV, é responsável pela cisão do AMP cíclico no músculo liso das vias aéreas e células inflamatórias. (Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents" em New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989)). As pesquisas indicam que a inibição desta enzima não só produz a relaxação do músculo liso das vias aéreas, como também suprime a desgranulação de mastócitos, basófilos e neutrófilos, juntamente com a inibição da activação de monócitos e neutrófilos. Além disto, os efeitos benéficos dos inibidores do PDE IV são marcadamente potenciados quando a actividade da adenilato-ciclase de células objecto é elevada por hormonas apropriadas ou autocóides, como seria o caso in vivo. Assim, os inibidores de PDE IV devem ser eficazes no pulmão asmático, onde os níveis de prostaglandina E2 e prostaciclina (activadores da adenilato-ciclase) são elevados. Estes compostos devem oferecer uma abordagem única em relação à farmacoterapia da asma brônquica e possuir vantagens terapêuticas significativas sobre agentes correntemente no mercado.
Os compostos do presente invento inibem também a produção in vivo do Factor de Necrose Tumoral (TNF) uma glicoproteína do soro. A produção de TNF excessiva ou não regulada está implicada na mediação ou exacerbação de várias doenças incluindo artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteo-artrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; sepsia, choque séptico, choque en-dotóxico, sepsia gram negativa, síndroma de choque tóxico, sin- 73 324 SBC CASE 14545-1 -5-
droma da dificuldade respiratória no adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoisose pulmonar, doenças de reabsorção dos ossos, danos de reperfusão, transplante vs. reacção do hospedeiro, rejeições a aloenxertos, febre e mialgias devidas a infecção, tais como gripe, caquexia que se segue a infecção ou malignidade, caquexia que se segue à síndroma de imuno-deficiência adquirida (SIDA), SIDA, ARC (SIDA complexo relacionado), formação de quelóides, formação de tecidos cicatrizados, doença de Crohn, colite ulcerativa, ou pirese. A SIDA resulta da infecção de linfócitos T com o vírus de imunodeficiência humano (HIV). Foram identificados pelo menos três tipos de estirpes de HIV, i.e., HIV-1, HIV-2 e HIV-3. Como consequência da infecção por HIV, a imunidade mediada pelas células T é prejudicada e os indivíduos infectados manifestam graves infecções oportunistas e/ou neoplasmas pouco comuns. A entrada do HIV no linfócito T requer a activação do linfócito T. Outros vírus, tais como o HIV-1, , HIV-2, infectam os linfócitos T após a activação das células T e esta expressão de proteínas do vírus e/ou replicação é mediada ou mantida por esta activação de células T. Uma vez infectado um linfócito T activado com HIV, o linfócito T deve continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão do gene do HIV e/ou a replicação do HIV. As monoquinas, especificamente o TNF, estão implicadas na expressão de proteínas do HIV mediada pelas células T activadas e/ou na replicação do vírus, tendo intervenção na manutenção da activação do linfócito T. Portanto, a interferência com a actividade das monoquinas tal como por inibição da produção de monoquinas, principalmente o TNF num indivíduo infectado com o HIV ajuda a limitar a manutenção da activação das células T, reduzindo assim a progressão da infectividade do HIV a células previamente não infectadas, que resulta num retardamento ou eliminação da progressão da imuno-disfunção causada pela infecção por HIV. Os monócitos, macrofagos, e células relacionadas, tais como células de Kupffer e gliais também foram implicados na manutenção da infecção por HIV. Estas células, tal como as células T, são alvos para a replicação virai e o nível da replicação virai depende do estado de activação das células. [Ver Rosenberg et al.f The
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. Verificou-se que as monoquinas, tais como o TNF activam a replicação do HIV em monócitos e/ou em macrófagos [Ver Poli, et al.. Proc. Natl. Acad. Sei., 87: :782-784 (1990)], portanto, a inibição da produção de monoquinas ou da sua actividade ajuda a limitar a progressão do HIV como se descreveu acima para as células T. O TNF foi também implicado em vários papéis em outras infec-ções virais, tais como o vírus citomegalia (CMV), o vírus da gripe, e o vírus da herpes, por razões semelhantes às referidas. A capacidade para controlar os efeitos adversos do TNF é aumentada pela utilização dos compostos que inibem o TNF em mamíferos que necessitem desta utilização. Resta uma necessidade de compostos que sejam úteis no tratamento de estados de doença mediados pelo TNF que são exacerbados ou causados pela produção excessiva e/ou não regulada de TNF.
Sumário do invento O presente invento refere-se aos novos compostos de fórmula (I), como mostrado abaixo, possuindo actividade inibidora do Factor da Necrose Tumoral. Este invento refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento refere-se também a um processo de inibição da produção de TNF num mamífero, incluindo o homem, processo este que compreende administrar a um mamífero que necessite deste tratamento, uma quantidade inibidora de TNF, eficaz, de um composto de fórmula (I). Este processo pode ser utilizado para o tratamento profilático ou para a prevenção de certos estados de doença mediados pelo TNF. O presente invento refere-se também a um processo de tratamento de um humano atingido por um vírus da imunodeficiência humana (HIV), o qual compreende administrar a esse humano uma quan-
73 324 SBC CASE 14545-1 -7- tidade inibidora de TNF eficaz de um composto de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) são também úteis no tratamento de infecções virais adicionais, onde ;estes vírus são sensíveis a regulação no sentido do aumento por TNF ou irão originar a produção de TNF in vivo. Os vírus contemplados para o tratamento do presente invento são aqueles que são sensíveis à inibição, tal como por replicação diminuída, directa ou indirectamente, pelos inibidores de TNF de fórmula (I). Estes vírus incluem, mas não estão limitados a: HIV-1, HIV-2 e HIV-3 como referido acima, citomegalovírus (CMV), gripe, e os vírus da família do herpes, tal como Herpes Simplex e Herpes Zoster. 0 presente invento refere-se também aos novos compostos e composições farmacêuticas, de fórmula (Ia), um sub-género dos compostos de fórmula (I) possuindo actividade de TNF mas também úteis na mediação ou inibição da fosfodiesterase IV (PDE IV). 0 presente invento refere-se também a um processo de inibição da fosfodiesterase IV num mamífero, incluindo o Homem, o qual compreende a administração a um mamífero com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia), como mostrado abaixo. 0 invento proporciona ainda um processo para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias, o qual compreende a administração a um mamífero com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia). O invento proporciona também um processo para o tratamento de asma, o qual compreende a administração a um mamífero com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (la).
Os compostos de fórmula (I) são representados pela estrutura: (segue fórmula I)
na qual: é - ( CRgR^ o ) n” ( ^ ® ) r-(CRgRi o ) ui~^8 ' ”(CRgR-LQ)n-
-(C(O)NRg)r-(CRgR10)m-Rg, OU -(CRgR1Q)n-(0)g-(CRgR^Q)m“Rg/ nos quais as porções alquilo podem estar opcionalmente substituídas com um ou mais halogéneos; n é um número possuindo um valor de 0 a 4; m é um número possuindo um valor de 0 a 2; r é um número possuindo um valor 0 ou 1; s é um número possuindo um valor 0 ou 1;
Rg e R10 são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio ou um alquilo c1_2;
Rg é hidrogénio, metilo, hidroxilo, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, cicloalquilo C3_6 ou um cicloalquilo C4_6 contendo uma ou duas ligações insaturadas, podendo as porções cicloalquilo e heterocíclica estar opcionalmente substituídas com 1 a 3 grupos metilo ou com um grupo etilo; com a condição de a) quando r é 1, n é de 1 a 4; ou b) quando sél, n é de 2 a 4; ou c) quando Rg é hidroxilo, rélenédela4, então m é 2; ou d) quando Rg é hidroxilo e r ou s são 0, então a soma de n+m é de 2 a 6; ou e) quando m é 0, r é 1 em -(CRgR1Q)n-(C(O)O)r-(CRgR10)m-Rg então n é de 1 a 4; ou f) quando Rg é um 2-tetra-hidropirano ou 2-tetra-hidrotiopi-rano, 2-tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiafeno e r ou s são 0, então a soma de n+m é de 1 a 6; ou g) quando R8 é um 2-tetra-hidropirano, 2-tetra-hidro-tiopirano, 2-tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiafeno, n é de 1
a 4 e r é 1, então m tem de ser 1 a 2; ou h) quando Rg é um 2-tetra-hidropirano, 2-tetra-hidrotio-pirano, 2-tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiafeno, n é de 2 a 4 e s é 1, então m tem de ser 1 a 2; X é YR2, halogéneo, nitro, NRgR7 ou formilamina; Y é 0 ou S(0)m/; m' é um número possuindo um valor de 0 a 2? R2 é -CH3, ou -CH2CH3 opcionalmente substituído por 1 ou mais halogéneos; R3 é H, CH3, CN, CH2F, CHF2, ou CF3;
R4 é H, alquilo C^-C^, OH, OCH3, OCH2CH3, ou OAc; R5 é H, OH, -(CH2)qAr, ou alquilo C-^.g em que o grupo (CH2)gAr ou alquilo está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com F, Br, Cl, -N02, -NR6R7, -co2R6, -0R6, -0C(0)R6, c(o)R6, cn, -c(0)-nr6r7, -C(S)-NR6R7, -nr6-c(0)-nr6r7, -NR6-C(S)--nr6r7, -NR6-C(0)-R6, -NR6-C(S)-R6, -NR6-C(0)-0R6, C(=NR6)-NR6R7, -C(=NCN)-NR6R7, -C(=NCN)-SRg, -NR6-C(=NCN)-SR6, -NR6-C(=NCN)- -nr6r7, -c(=nr6r7)-sr6, -nr6-s(0)2-r6, -S(0)m/-R6, -nr6so2-cf3, -NR6C(0)-C(0)-NR6R7, -NR6-C(0)-C(0)-0R6, 1-imidazolilo ou 1- (NRg)-2-imidazolilo 7
Ar é 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, pirazilo, imidazo-lilo, morfolino, 4- ou 5-tiazolilo, triazolilo, 2- ou 3-tienilo, 2- tiafeno ou fenilo;
Rg e R7 são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo C1_4, opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos ; q é um número possuindo um valor de 0 ou 2; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Descrição detalhada do invento
Os compostos de fórmula (Ia) são representados pela estrutura: 0
73 324 SBC CASE 14545-1 -lona qual: R-L é -CH2-alquilo cíclico C3, -CH2-cicloalquilo C5_6, ciclo-alquilo C4_6, tetra-hidrofurano, ciclopentenilo, -alquiloC1_7 opcionalmente substituído por um ou mais flúores, -(CH2)2_4OH, -(CH2)n-C(0)0(CH2) m-CH3í -(CH2)p-0-(CH2)mCH3/ todos os quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos metilo ou um grupo etilo; m é um número possuindo um valor de 0 a 2; n é um número possuindo um valor de 1 a 3; p é um número possuindo um valor de 2 ou 3;
X é YR2, Y é 0 ou S; R2 é -CH3 ou CH2CH3 opcionalmente substituído por l ou mais flúores; R3 é H, CH3/ CN, CH2F, CHF2/ ou CF3 ; R4 é H, alquilo ΰ1-4, OH, OCH3,.OCH2CH3, ou OAc; R5 é H, OH, -(CH2)gAr, alquilo C1-6 em que Ar e alquilo cl-6 Podem estar não substituídos ou substituídos por um ou mais dos seguintes:
F, Br, Cl, -NHC(0)-NR6R7, -NHC(0)C(0)-NR6R7, no2, nr6r7, co2r6, -NH-C(=NCN)-SCH3, -CONR6R7, -NHC(0)CH3, -NH-(=NCN)-nr6r7, -NHS02CH3, -S(0)mCH3, -NHC(0)C(0)-0R6, -or6,
X n' ’NR,w 6 ou -N^Nw -CN, -C(=NR6)-NR6R7, -nhso2cf3, Ar é 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, pirazilo, imidazo-lilo, morfolino ou fenilo; Rg e R7 são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo C^_4; q é um número possuindo um valor de 0 a 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto do presente invento consiste nos novos compostos de fórmula II, também um sub-género da fórmula I possuindo actividade como um inibidor do TNF. Os compostos de fórmula (II) são representados pela estrutura: (segue fórmula II) (II) 0 -11- SBC CASE 14545-1
X
R,C
na qual R-j^ n, m, r, s, q, R8, R3/ R4, Rg/ Ar, R6 e R7 são definidos como para a fórmula (I); X-l é halogéneo, nitro, NR6R7, ou formilamina? e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Quando R-l, para os compostos de fórmula (I) e (II), é um alquilo substituído com 1 ou mais halogéneos, os halogéneos são preferivelmente flúor e cloro, mais preferivelmente um alquilo cl-4 substituí^0 com 1 ou mais átomos de flúor, mais preferivelmente uma ou mais vezes com flúor. 0 comprimento de cadeia mais preferido é de um ou dois carbonos, e o mais preferido é uma porção -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3, ou -CH2CHF2. Os compostos mais preferidos são aqueles em que R^ é ciclopentilo,
CH3, -CHF2 ou CH3. 0 termo Rj contém a porção (CRgR10) em que Rg e R10 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo. Isto permite a ramificação das unidades metileno individuais como (CRgR10)n ou a (CR9R10)m; cada unidade metileno que se repete é independente da outra, i.e. o (CR9R10)n no qual n é 2 pode ser -CH2CH(CH3)-, por exemplo. Os átomos de hidrogénio individuais da unidade metileno que se repete ou a ramificação de hidrocarboneto podem estar substituídos com flúor independentemente uns dos outros, para originarem, por exemplo, as substituições R·^ preferidas, como referido acima.
Os grupos R·^ preferidos para os compostos de fórmula (Ia) são -CH2-cicloalquilo C3, -CH2-cicloalquilo C5_6, cicloalguilo c4-6' tetra-hidrofurano, ciclopentenilo, -alquilo opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de flúor, e -(CH2)2_4OH. 73 324 SBC CASE 14545-1
-12-
Quando ^ é um grupo alquilo £·±-η opcionalmente substituído com flúor, os grupos mais preferidos são -CF3. -CH2F, CHF2/ -CF2CHF2/ ch2cf3, ou -ch2chf2·
Os grupos X preferidos para ambas as fórmulas (I) e (Ia) são aqueles em que X é YR2 e Y é oxigénio. Os grupos R2 preferidos para os compostos de ambas as fórmulas (I) e (II)/ e (Ia) onde for aplicável, são alquilo C1-2 opcionalmente substituídos com l ou mais halogéneos. Os átomos de halogéneo são preferivelmente flúor e cloro, mais preferivelmente flúor. Os grupos R2 mais preferidos são aqueles em que R2 © metilo, ou os grupos alquilo substituídos com flúor, especificamente um alquilo C-j^, tal como uma porção -CF3, CHF2, ou -CH2CHF2. São mais preferidas as porções CHF2 e CH3.
Os grupos Rg preferidos estão opcionalmente substituídos com uma porção -(CH2)qAr, em que q é preferivelmente 1, ou com um alquilo C1_6 opcionalmente substituído, mais preferivelmente quando R5 é um grupo alquilo e mais preferido quando R5 é um grupo alqui-lo C3_5. Os grupos substituintes preferidos nas porções alquilo e arilo São F, Br, Cl, N02, NRgR7, C02R6, -NH-C(=NCN)-SCH3, -NHC(0)-NR6R7, C(0)NR6R7, -NHC(0)CH3, -NH-(=NCN)-NR6R7, -NHC(0)C(0)-NR6R7, -NHS02CH3, -S(0)mCH3, -NHC(0)C(0)-0R6, -or6,
-CN, -C(=NR6)-NR6R7, -nhso2cf2,
Os grupos substituintes mais preferidos são -NH2/ -N(CH3)2,
-SCH3, -NH-C(=NCN)-NH2, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(O)-C(0)-0R6 ou NH--C(0)-C(0)-NRgR7. Preferivelmente, a porção Ar é fenilo.
Os substituintes R4 preferidos para os compostos de fórmulas (I), (Ia) e (II) são H, alquilo C1-2 ou OCH3.
Os compostos de fórmula (I) e (Ia) preferidos são aqueles em que R5 é um grupo -(CH2)gAr opcionalmente substituído, q é 0 ou 1 ou um alquilo C3_g opcionalmente substituído; R^ é -CH2-alquilo
SBC CASE 14545-1 -13- C3 cíclico, -CH2-alquilo C5_6 cíclico, alquilo C4_6 cíclico, te-tra-hidrofurano, ciclopentenilo, -alquilo opcionalmente substituído com 1 ou mais átomos de flúor, e -(CH2)2_4OH? R2 ® metilo ou alquilo substituído com flúor, R3 é CN, CHF2, CF3 ou H; R4 é H, alquilo C-l_4 ou OCH3; Y é oxigénio.
Os compostos mais preferidos são aqueles em que R-l, R2 e Y são como se descreveu anteriormente, e Rj é Ar é -(CH2)gAr opcionalmente substituído, q é 1 e Ar é fenilo; R3 é H, CN, metilo ou CHF2 e R4 é H ou alquilo ε1-4· Os substituintes opcionais são se-leccionados de entre os grupos -NH-C(0)-CH3, -NH-C(=NCN)-SCH3, -NH-C(=NCN)-NH2, -NH-C(0)-NH2, -NH2, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C(0)-NH2, ou -NHC(0)C02CH3.
Os mais preferidos são aqueles compostos em que R^ é ciclo-pentilo, metilo ou CF2H, R3 é H, CN ou CH3, R4 é hidrogénio, X é YR2, Y é oxigénio, R2 é CF2H ou metilo, e R5 é benzilo substituído com um grupo -NH-C(0)-CH3, -NH-C(=NCN)-SCH3, -NH-C(=NCN)-NH2, -NH-C(0)-NH2, -NH2, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C(0)-NH2, ou -NHC(0)C02CH3.
Os compostos seguintes são especialmente preferidos: 1- (4-aminobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-imidazoli-dinona; 1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metil-2--imidazolidinona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-dimetilaminobenzil)-2--imidazolidinona; 4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(4-acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R- (-) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-imidazolidinona; 5- (+)-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-imidazolidinona; S-(-)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R-(+)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; S- (-) -1- (4-benzilpiridil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2- íl
73 324 SBC CASE 14545-1 -14--imidazolidinona; R-(+)-1-(4-benzilpiridil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; S-(-)-1-(4-acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R-(+) -l-( 4-acetamidobenzil) -4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; S-(-)-1-(4-oxamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R-(+)-1-(4-oxamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R-(+)-l-(4-formamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; S- (-) -1- (4-formamidobenzil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; l-(4-acetamido-3-piridilmetil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-imidazolidinona; S-(-)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2,4-diaminobenzil)-2--imidazolidinona; 3-(-)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-( 2,4-diacetamidoben-zil)-2-imidazolidinona; R-(+)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2,4-diaminobenzil)-2--imidazolidinona; ou R-(+)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2,4-diacetamidoben-zil)-2-imidazolidinona.
Outro aspecto consiste nos novos intermediários aqui utilizados, em particular os de fórmulas (5) e (6). Os exemplos preferidos dos compostos de fórmula (5) são o (2R)- e o (2S)-1-benzi-loxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)--mentiloxicarbonilamino]etano.
Os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir nas formas racémi-ca e opticamente activas. Todos estes compostos estão contemplados dentro do âmbito do presente invento.
Pretende-se que o termo grupo "alquilo ou "alquilo", 73 324 SBC CASE 14545-1 c r;
-15 tal como aqui utilizado, inclua radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de l a 7 átomos de carbono, a menos que o comprimento da cadeia lhe seja limitado, incluindo, mas não limitados a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo e semelhantes.
Pretende-se que o termo "alcenilo", quando aqui utilizado, inclua, mas não se limite a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2--propinilo ou 3-metil-2-propenilo.
Pretende-se que o termo "cicloalquilo" ou "cicloalquil-alquilo" tal como aqui utilizado, inclua grupos contendo 3-7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Pretende-se que o termo "arilo" ou "aralquilo", a menos que especificado em contrário, tal como aqui utilizado, inclua um anel aromático ou um sistema de anéis possuindo 6-10 átomos de carbono, preferivelmente monociclos tais como fenilo, benzilo, fenetilo ou naftilo.
Pretende-se que o termo "halo", tal como aqui utilizado, pretende-se incluia todos os halogéneos, i.e., cloro, flúor, bromo e iodo.
Pretende-se que o termo "1(NR6)-2-imidazolilo ou 1-imidazolilo" inclua,
W .ou \_/ respectivamente
Pretende-se que o termo "inibição da produção de IL-1" de "inibição da produção de TNF" inclua a) uma diminuição dos níveis excessivos de IL-1 ou TNF in vivo, respectivamente, num humano, até níveis normais ou abaixo dos níveis normais através da inibição in vivo da libertação de IL-1 por todas as células, incluindo mas não limitado a monócitos 73 324 SBC CASE 14545-1 -16-
e macrófagos; b) uma regulação no sentido da diminuição, ao nível da tradução ou da transcrição, dos níveis excessivos de IL-1 ou de TNF in vivo. respectivamente, num humano, até aos níveis normais ou abaixo dos níveis normais; ou c) uma regulação no sentido da diminuição, por inibição da síntese directa, dos níveis de IL-1 ou de TNF, na forma de um acontecimento pós-tradução.
Pretende-se que o termo "doença ou estados de doença mediados pelo TNF" inclua quaisquer e todos os estados de doença nos quais o TNF toma parte, através da produção do próprio TNF, ou por o TNF provocar a libertação de outra citoquina, tal como, mas não limitado a, IL-1 ou IL-6. Um estado de doença no qual a IL-1 é, por exemplo, um componente principal, e cuja produção ou acção seja exacerbada ou segregada em resposta ao TNF, poderá assim ser considerado um estado de doença mediado pelo TNF. Como o TNF-/0 (também conhecido como linfotoxina) possui uma grande homo-logia estrutural com o TNF-o: (também conhecido como cachectina) e como cada um deles induz respostas biológicas semelhantes e se liga ao mesmo receptor celular, o TNF-α e o TNF-/J são inibidos pelos compostos do presente invento e portanto são aqui referidos colectivamente como "TNF", a menos que especificamente delineado em contrário. Preferivelmente é inibido o TNF-a.
Pretende-se que o termo "citoquina", tal como aqui utilizado, inclua qualquer polipéptido segregado que afecte as funções das células e que seja uma molécula que module as interacções entre células na resposta imunológica ou inflamatória. Uma citoquina inclui, mas não está limitada a monoquinas e linfoquinas indiferentemente do tipo de células que as produzam. Por exemplo, uma monoquina é geralmente referida como sendo produzida e segregada por uma célula mononuclear, tal como um macrófago e/ou monócito, mas muitas outras células produzem monoquinas, tais como células assassinas naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos do cérebro, células estromais da medula óssea, queratinócitos epiderais, e linfócitos β. As linfoquinas são geralmente referidas como sendo produzidas por células 73 324 SBC CASE 14545-1 -17-
linfócitos. Os exemplos de citoquinas para o presente invento incluem, mas não estão limitados a, Interleucina-1 (IL-1), Inter-leucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Factor de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) e Factor Necrose Tumoral beta (TNF-/3). A inibição de uma citoquina pelo presente invento, para utilização no tratamento de um humano infectado por HIV, deve ser de uma citoquina que esteja implicada (a) na iniciação e/ou manutenção da activação da célula T e/ou expressão e/ou replicação do gene de HIV mediada pela célula T activada, e/ou (b) em qualquer problema associado a doenças mediadas pelas citoquinas tal como a caquexia ou degeneração muscular. A citoquina que se deseja inibir especificamente é o TNF-a.
Todos os compostos de fórmula (I) são úteis no processo da inibição da produção do TNF, preferivelmente por macrófagos, / monócitos ou macrofagos e monócitos num humano com essa necessidade. Todos os compostos de fórmula (Ia) são úteis no processo de inibição de PDE IV e no tratamento de estados de doença por ele mediados. 0 mamífero é preferivelmente um humano, atingido por um estado de doença seleccionado de entre choque endotóxico, sindroma da dificuldade respiratória do adulto, caquexia que se segue a infecção ou malignidade, caquexia que se segue á sindroma de imunodeficiência aguda (SIDA), SIDA, danos de reperfusão, doença inflamatória pulmonar, malária cerebral, transplante vs reacção do hospedeiro, doenças de reabsorção óssea, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, eczema, psoríase, queimadura solar, conjuntivite ou pirese.
Processos de preparação: A preparação dos compostos de fórmula (I) pode ser realizada por peritos na arte de acordo com os procedimentos esboçados nos Exemplos, infra. A preparação de quaisquer compostos restantes de fórmula (I) não descritos aqui pode-se realizar pelos processos análogos aqui descritos, os quais compreendem: para compostos em que R3 é diferente de CN e X é diferente
SBC CASE 14545-1 de Br, I, N02/ amina, formilamina ou SÍOJm' quando m' é 1 ou 2, fazer reagir um composto de fórmula (2) 0
na qual representa R-j^ definido como em relação a um composto de fórmula (I) ou um grupo convertível em Rlf e X representa X definido como em relação a um composto de fórmula (I) ou um grupo convertível a X, com cianeto de trimetilsililo e um catalisador adequado, tal como iodeto de zinco anidro, não diluído ou na presença de um solvente, não reagente, adequado, tal como um halocarboneto, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera inerte. Quando se completa a formação do intermediário trimetilsilil-ciano-hidrina, remove-se o solvente, se estiver presente, e faz-se reagir o resíduo com a amina (NH2R4)/ na qual R4 representa R4 definido como em relação a um composto de fórmula (I) ou um grupo convertível em R4, num solvente adequado, tal como um álcool, a cerca de 40°C sob uma atmosfera inerte num vaso selado, para proporcionar um composto de fórmula (3)
o qual pode ser convertido numa forma de sal de adição de ácido adequada, tal como um hidrocloreto. Alternativamente, podem-se preparar compostos de fórmula (3) por uma síntese de Strecker na qual se faz reagir um composto de fórmula (2) com cianeto de sódio e a amina na forma do seu sal hidrocloreto num solvente não reagente apropriado, tal como um álcool, à temperatura ambiente. A reacção de um composto de fórmula (3) ou do seu sal com um ha-loformato de alquilo ou de aralquilo, tal como cloroformato de etilo, de benzilo ou de mentilo, num solvente não reactivo, tal
como o cloreto de meti leno, na presença de um depurador de ácido, tal como bicarbonato de sódio aquoso, proporciona um composto de fórmula (4) na qual RQ é alquilo, benzilo opcionalmente substituído, ou (-)-mentilo. (4)
0
or8 A redução do nitrilo de um composto de fórmula (4), na qual R8 é diferente de benzilo opcionalmente substituído, com, por exemplo, hidrogénio e um catalisador, tal como o catalisador de níquel Raney na presença de amoníaco em excesso, proporciona um composto de fórmula (5) na qual Rg é H.
A ciclização de um composto de fórmula (5) na qual R5 é H, na presença de uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente apropriado, tal como um álcool ou dimetil--sulfóxido (DMSO), proporciona então um composto de fórmula (I) na qual R5 é H e R3 é diferente de CN.
Alternativamente, estes compostos podem-se obter por redução do nitrilo de um composto de fórmula (3) com um redutor apropriado, tal como hidreto-aluminato de lítio num solvente não reactivo, tal como éter etílico e THF, ou hidrogénio na presença de um catalisador apropriado, tal como um metal nobre ou níquel Raney, num solvente alcoólico, para proporcionar uma diamina de fórmula (6) na qual R5 é H.
73 324 SBC CASE 14545-1
-20-
A reacção de uma diamina de fórmula (6) na qual Rg é H, com fosgénio num solvente, tal como tolueno, a temperatura reduzida na presença de um depurador ácido, tal como bicarbonato de sódio aquoso saturado, proporciona então estes compostos de fórmula (I) na qual R5 é H e R3 é diferente de CN; alternativamente, a utilização de Ν,Ν'-carbonildiimidazolo ou de 1,1-carbonil-di--1,2,4-triazolo num solvente apropriado, evita a utilização de fosgénio e do depurador de ácido para proporcionar estes compostos em quantidades comparáveis.
Alternativamente, a protecção selectiva do grupo NH a num composto de fórmula (6) na qual R5 é H, e R3 é diferente de CN, com, por exemplo, um grupo t-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbo-nilo, seguida pela formação da imina com o aldeído apropriado e redução da imina ou do ião imínio como descrito abaixo, seguida pela remoção do grupo protector do N a, proporcionam um composto de fórmula (6) na qual R5 é diferente de H e R3 é diferente de CN. A reacção da diamina do composto de fórmula (6) quando Rg é diferente de H, como se descreveu anteriormente para o composto de fórmula (6) quando R5 é H, proporciona então o composto de fórmula (I) na qual R5 é diferente de H.
Os compostos de fórmula (I) na qual R^ é OH são preparados por oxidação do correspondente composto de fórmula (5) onde R5 é H, numa aldeído-oxima, com, p. ex., tungstato de sódio e peróxido de hidrogénio a 0°C seguido por redução do intermediário oxima com, p. ex., cianoboro-hidreto de sódio na presença de ácido para dar o correspondente composto de fórmula (5) na qual Rg é hidro-xilo. SBC CASE 14545-1 21-
*
Os compostos de fórmula (I) na qual R3 é CF3, CHF2 ou CH2F, preparam-se a partir dos correspondentes compostos de fórmula (2) utilizando processos descritos abaixo. Os compostos de fórmula (2) onde R3 é CF3 obtêm-se pelo processo de Shono et al., J. Orq. Chem.. Vol. 56, página 204 (1991), electroquimicamente, a partir dos compostos de fórmula (2) onde R3 é H.
Os compostos de fórmula (2) onde R3 é CF3 ou CHF3, obtêm-se por tratamento do composto de fórmula (2a) com um agente metalan-te a -78"C seguido por ácido trifluoroacético ou difluoroacético, pelo processo de Nad et al., Izvest, (1959) página 71; Chem. Abs-tract., vol. 53, N2. 14877; e vol. 53, N2. 17933 (1959).
Formula (2a)
Os compostos de fórmula (2) onde R3 é CH2F obtêm-se por tratamento dos compostos de fórmula (2) onde R3 é CH3, de acordo com o processo de Rozen et al., Synthesis (6) 665, (1985).
Os compostos de fórmula (2) onde X é R2S e R3 é H preparam--se por alquilação de 3-hidroxi-4-nitrobenzaldeído com o haloge-neto de Rj desejado, onde R^ é como se descreveu anteriormente, seguida por tratamento com SR2 de sódio em DHF.
Os compostos de fórmula (2) em que X é F ou Cl e R3 é H preparam-se por alquilação do (2-fluoro- ou cloro-)-5-metilfenol com o halogeneto de R^ desejado, seguida por formação do brometo de benzilo com N-bromo-succinimida e subsequente transformação no aldeído necessário com 2-nitropropano e etóxido de sódio em eta-nol.
Os novos compostos de fórmula (2) onde R3 é CH3 podem ser preparados por adição de metilo metálico aos compostos de fórmula (2) onde R3 é hidrogénio, seguido por oxidação, p. ex., com di-cromato de piridínio.
Os compostos de fórmula (I) na qual R^O e X são como se des- -22- 73 324 3?Μ·λ, SBC CASE 14545-1 creveu na fórmula (I) preparam-se por alquilação dos correspondentes compostos de fórmula (2) onde ambos os grupos e R2 (onde X é YR2) são hidrogénio com uma base, p. ex., um carbonato de metal, um hidróxido metálico, ou um hidreto metálico, e um agente alquilante Q-L, onde Q é R-l ou R2 como se descreveu anteriormen-te, e L é um grupo que se desloca apropriado, conhecido na arte, p. ex. , Cl, Br, I, tosilo, mesilo, ou triftilo, ou com um etileno fluorado, p. ex., tetrafluoroetileno.
Alternativamente, podem ser preparados os compostos de fórmula (I) a partir de outros compostos de fórmula (I) onde R^ e/ou R2 são grupos protectores, tais como benzilo ou metoximeti-lo, etoximetilo ou acetonido, e são removidos por processos bem conhecidos na arte e subsequentemente são alquilados como se descreveu anteriormente para os compostos de fórmula (2). Para compostos de fórmula (I) em que X é amina, monoalquilamina ou formilamina, esta alquilação realiza-se sobre os compostos de fórmula (2) ou sobre os compostos de fórmula (I) protegidos por Rl/R2, onde X é nitro ou uma amina protegida, p. ex., um mono- ou di-N-t-butoxicarbonilo ou um mono- ou di-N-benziloxicarbonilo, e remove-se o grupo protector, subsequentemente, por processos conhecidos pelos peritos na arte.
Para os compostos de fórmula (I) nos quais R3 é diferente de CN, quando X é diferente de Br, I, N02, amino, formilamino ou S(0)m/ e m' é 1 ou 2, e R5 é diferente de H, a reacção de uma amina de fórmula (5) em que R5 é H com um arilaldeído ou alquilaldeído adequadamente substituído num solvente apropriado, tal como clorofórmio à temperatura de refluxo, seguida pela formação do sal do ácido adequado, tal como hidrocloreto ou acetato, e redução do sal de imínio com, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio em metanol, proporciona um composto de fórmula (5) na qual R3 é diferente de CN e R5 é diferente de H; alternativamente, pode-se também empregar a redução catalítica com um metal nobre, da imina ou da função imínio. Para a maioria destes compostos, a ciclização, como se descreveu anteriormente, proporciona compostos de fórmula (I) nos quais R5 é diferente de H. No caso de certos compostos de fórmula (5) os quais contêm uma
73 324 SBC CASE 14545-1 -23- funcionalidade sensível a bases em R5, tal como um grupo nitro, a conversão numa funcionalidade estável às bases, tal como uma amina, é conduzida antes da ciclização; estas aminas podem então ser funcionalizadas como desejado.
Para aqueles compostos de fórmula (I) nos quais R3 é CN, e X é diferente de Br, I, N02 ou formilamino, uma sequência começando com a reacção de um composto de fórmula (2) na qual R3 é H com um halogeneto de lítio e um halogeneto de sililo num solvente apropriado seguida pela redução com um redutor apropriado, tal como um siloxano, proporciona um composto de fórmula (7) na qual é um halogeneto. Alternativamente, a redução de um composto de fórmula (2) na qual R3 é H com um redutor adequado, tal como bo-ro-hidreto de sódio, proporciona um composto de fórmula (7) na qual é Oh. A reacção de um destes compostos de fórmula (7) com, por exemplo, tricloreto fosforoso, cloreto de tionilo, tri-brometo fosforoso, brometo cúprico ou tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, proporciona também um composto de fórmula (7) na qual X-j_ é um halogeneto;
o deslocamento do halogeneto por cianeto proporciona um composto de fórmula (8) na qual R3 e R9 é H.
o qual pode reagir com uma base forte, tal como a LDA ou um al-quil-lítio ou hexametildi-silazida de lítio, a temperatura reduzida sob uma atmosfera inerte, seguida por reacção com, por exemplo, isocianato de trimetilsililo e pelo tratamento apropriado para produzir um composto de fórmula (8) na qual R3 é C0NH2 e R9 é H; ou seguida por reacção com, por exemplo, um haloformato de alquilo ou de arilo, tal como o cloroformato de metilo, para
73 324 SBC CASE 14545-1 -24-produzir um composto de fórmula (8) na qual R3 é COORg e Rg é H; pode este grupo COORg destes compostos ser transformado nesta etapa ou numa etapa posterior, num grupo CONH2/ por qualquer uma das técnicas comuns bem conhecidas pelos peritos na arte. Alternativamente, pode-se também obter um composto de fórmula (8) na qual R3 é COORg e Rg é H, por reacção de um composto de fórmula (8) em que R3 e Rg são H, com um hidreto metálico, tal como hidreto de sódio ou de potássio, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, sob uma atmosfera inerte na presença de um dicarbonato de alquilo ou de arilo, por exemplo, dicarbonato de metilo. Um composto de fórmula (2) na qual R3 é H pode também ser homologado num composto de fórmula (7) em que X-^ é COOR4 por vários processos conhecidos, tais como a reacção com um metil-sulfinilmetil-sulfureto de metilo e uma base, tal como hidróxido de sódio, seguido por tratamento com, por exemplo, ácido alcoólico, a produção de um anião de um composto de fórmula (7) em que X1 é COOR4 com uma base adequada, seguida pela reacção com, por exemplo, cloreto de cianogénio ou tiocianato de 2-clorobenzilo, proporciona um composto de fórmula (8) em que R3 é COOR4 e R9 é H. A produção de um terceiro anião com a base apropriada num solvente apropriado seguida pela reacção com, p. ex., azida de 2,4,6-tri-isopropil-benzenossulfonilo ou outra fonte electrofíli-ca de az ida, produz um composto de fórmula (8) em que R3 é CONH2 e Rg é N3. A redução de ambas as porções, azido e nitrilo, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador de metal nobre ou níquel Raney, proporciona um composto de fórmula (6) em que R4 é H e R3 é CONH2· A ciclização desta diamina, como se descreveu anteriormente, seguida por desidratação da amida com, por exemplo, anidrido trifluoroacético, proporciona um composto de fórmula (I) na qual R4 e R5 são H e R3 é CN.
Alternativamente, para um composto de fórmula (8) na qual R3 é CONH2 e Rg é N3, a redução selectiva da porção azido numa ami-na, utilizando p. ex., hidrogenação catalítica com paládio a 10% sobre carbono e um equivalente de ácido acético ou, alternativamente, trifenilfosfina num solvente adequado tal como tetra-hi- 4r 4r β Ο
73 324 SBC CASE 14545-1 -25- drofurano/água, seguido por reacção com um haloformato de alquilo ou de aralquilo, como se descreveu anteriormente, produz um composto de fórmula (4) em que R4 é H e R3 é CONH2. A redução do nitrilo, como se descreveu anteriormente, proporciona um composto de fórmula (5) em que R4 e R5 são H e R3 é CONH2. A ciclização do anel e a desidratação da amida R3 num nitrilo proporciona então um composto de fórmula I em que R4 e Rg são H e R3 é CN.
Alternativamente, pode-se proteger adequadamente a porção amino de um composto de fórmula (5) na qual R4 e Rg são H e R3 é CONH2, p. ex., com um grupo carbobenziloxi de t-butiloxicarboni-lo, preparado como é conhecido na arte, conduz-se a desidratação da amida R3 no nitrilo, e desprotege-se a amina, por processos bem conhecidos pelos peritos na arte, para proporcionar um composto de fórmula (5) em que R4 e R5 são H e R3 é CN. Pode-se homologar a porção amino de um destes compostos de fórmula (5) como se descreveu anteriormente, para proporcionar um composto de fórmula (5) em que R5 é diferente de Η. A ciclização seguida por quaisquer manipulações do grupo funcional apropriadas (tais como reduções, acilações, desprotecções, oxidações, etc.) proporciona então um composto de fórmula (I) em que R3 é CN, R4 é H e R5 é diferente de H.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de outros compostos de fórmula (I) e modificar funcionalmente, como é conhecido na arte, p. ex., onde R4 é O-acetato, por acetilação do R4 como hidroxilo. Compostos onde R5 é (CH2)gAr ou alquilo C2_ô substituído por: N02 a partir do derivado NH2 por oxidação, p. ex. , com um perácido; C(0)NRgR7 a partir do -C02CH3 por aquecimento com ou sem cianeto metálico catalítico, p. ex., NaCN, e HNRgR7 em CH3OH; -0C(0)Rg a partir do -OH com, p. ex., ClC(0)Rg em piridina; -NR6-C(S)NR6R7 a partir de -NHRg com um alquilisoti-ocianato ou ácido tiociânico; NRgC(0)0Rg a partir de -NHRg com o cloroformato de alquilo; -NRgC(0)NRgR7 a partir do -NHRg por tratamento com um isocianato, p. ex., HN=C=0 ou RgN=C=0; -NRg-C(0)R6 a partir de -NHRg por tratamento com Cl-C(0)Rg em piridina; -C(=NRg)NR6R7 a partir de -C(NRgR7)SRg cm H3NR6+OAc” por aquecimento em álcool; -C(NRgR7)SRg a partir de -C(S)NRgR7 com Rg-I num
73 324 SBC CASE 14545-1 -26-solvente inerte, p. ex., acetona; -C(S)NRgR7 onde Rg ou R7 são diferentes de hidrogénio, a partir de C(S)NH2 com HNRgR7, C(=NCN)-NRgR7 a partir de -CH-(=NRgR7)-SRg com NH2CN por aquecimento em álcool anidro, alternativamente a partir de C(=NH)-NR6R7 por tratamento com Br-CN e NaEtO em EtOH; NRgC(=NCN)SRg a partir de NHRg por tratamento com (RgS)2C=NCN; -NRgS02Rg a partir de NHRg por tratamento com C1S02R6 por aquecimento em piridina; -NRgC(S)Rg a partir de -NRgC(0)Rg por tratamento com reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4--dissulfureto]; -NRgS02CF3 a partir de NHRg com anidrido triflico e base; NR6C(0)-C(0)-0R6 a partir de -NHRg com, p. ex., cloreto de metiloxalilo e uma base tal como a trietilamina; -NR6C(0)-C(0)-NR5R7 a partir de -NRg-C(0)-C(0)-0Rg com HNR6R7; 1- (NRg)-2-imidazolilo a partir de -C(=NH)NHR6 por aquecimento com 2- cloroacetaldeído em clorofórmio.
Para compostos nos quais X é S(0)m/-alquilo 01-6, e m é 1 ou 2, prepara-se o composto final a partir da porção -S-alquilo C-^g por oxidação do produto intermediário -S-alquilo com, p. ex., um perácido tal como o ácido 3-cloroperbenzóico, sob condições bem conhecidas pelos peritos na arte, após a desidratação da porção CONH2 na porção ciano, no passo (c) da síntese. Para compostos nos quais X é Br, I, N02, amino ou formilamino, realiza-se a síntese destes compostos amina ou formilamina por qualquer um dos passos descritos anteriormente utilizando uma amina adequadamente protegida. Estes grupos protectores são bem conhecidos pelos peritos na arte e estão descritos em Greene, T. , Protective Groups in Orqanic Svnthesis. Wiley Publishers, NY (1981), cujo conteúdo aqui se incorpora como referência.
Em particular, para compostos de fórmula (I) em que X é formilamino, este é formado no último passo por formilação de um composto em que X é NH2, obtido por remoção de um grupo protector a partir da funcionalidade amina. A utilização da amina desprotegida em muitos casos permite a acilação apropriada da porção na porção NHCHO, ou a sua oxidação na porção N02; a diazotação e a substituição por processos bem conhecidos pelos peritos na arte, produzem a porção Br ou I desejada. Por exemplo, podem-se prepa-
73 324 SBC CASE 14545-1 -27-
rar compostos de fórmula (I) em que X é Br ou I utilizando as técnicas de PCT/US91/04795 numa amina similarmente desprotegida, diazotação da amina e deslocamento do diazónio? ou, para compostos de fórmula (I) em que X é N02, estes compostos podem ser preparados utilizando as técnicas de PCT/US91/04795 numa amina similarmente desprotegida por oxidação da amina no grupo nitro.
Processo de tratamento
De modo a utilizar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento do Homem e de outros mamíferos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão na forma de uma composição farmacêutica.
Podem-se utilizar os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis no fabrico de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença no Homem, ou noutro mamífero, que seja exacerbado ou causado pela produção de TNF por células humanas tais como, mas não limitadas a monócitos e/ou macrófagos, especialmente causado pela produção excessiva ou desregulada de TNF. Administram-se os compostos de fórmula (I) numa quantidade suficiente para inibir a produção de TNF de modo a que esta seja diminuída para níveis normais, ou em alguns casos, para níveis subnormais, de modo a melhorar ou evitar o estado de doença. Os níveis anormais de TNF, para o presente invento, constituem níveis de 1) TNF livre (não ligado às células), superiores ou iguais a 1 picograma por ml; 2) qualquer TNF associado a células? ou 3) a presença de ARNm do TNF acima dos níveis basais em células ou tecidos nos quais o TNF é produzido.
Podem-se utilizar os compostos de fórmula (Ia) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença, no Homem, ou noutro mamífero, que seja mediado pela inibição de PDE IV, tal como, mas não limitado a asma ou doenças alérgicas ou inflamatórias. Administram-se os compostos de fórmula (Ia) numa quantidade suficiente para tratar uma destas doenças no 73 324 SBC CASE 14545-1
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Homem ou noutro mamífero. Não se esperam efeitos toxicológicos inaceitáveis quando se administram os compostos do invento de acordo com o presente invento.
Podem-se utilizar os compostos de fórmula (I) no tratamento de quaisquer estados de doença mediados pela produção excessiva ou desregulada de TNF, tais como, mas não limitados a artrite ar-reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; sépsia, choque séptico, choque en-dotóxico, sépsia gram negativa, sindroma de choque tóxico, síndroma da dificuldade respiratória do adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoisose pulmonar, doenças de reabsorção óssea, danos de reperfusão, transplante vs reacção do hospedeiro, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devidas a infecção, tais como gripe, caquexia que se segue a infecção ou malignidade caquexia que se segue à síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complexo relacionado com a SIDA), formação de queloides, formação de tecidos de cicatrizes, doença de Crohn, colite ulcerativa, pirese, SIDA e outras infecções virais, tais como citomegalia vírus (CMV), vírus da gripe, e a família de vírus de adenovírus de herpes.
Podem-se também utilizar os compostos de fórmula (I) topicamente tanto no tratamento como na profilaxia de estados de doenças tópicas, inflamatórias, mediadas ou exacerbadas, respectivamente, pela produção excessiva de TNF, tais como para artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas, articulações inflamadas, eczema, psoríase ou outras condições inflamatórias da pele tais como as queimaduras solares; condições inflamatórias dos olhos incluindo conjuntivite; pirése, dor e outras condições associadas com a inflamação.
Podem-se também utilizar os compostos de fórmula (I) em relação ao campo veterinário para o tratamento de doenças me-
73 324 SBC CASE 14545-1 -29-diadas pelo TNF, tais como infecções virais. Os exemplos destes vírus incluem, mas não estão limitados a vírus de imunodeficiên-cia felina (FIV) ou outra infecção retroviral tal como o vírus da anemia infecciosa equina, o vírus da artrite caprina, o vírus visna, o vírus maedi e outros lentivírus. É ainda evidente que entre as citoquinas, embora a produção de TNF preceda e aumente a função de IL-1 e de outras citoquinas, não há dados claros sobre o modo como a relação entre estas moléculas contribui para as situações de doença relacionadas com inflamação. 0 presente invento atribui muitas situações de doenças biológicas atribuíveis à actividade da interleucina-1 (IL-1) como sendo da mesma maneira atribuíveis à actividade do TNF. Pode-se encontrar uma listagem compreensiva das actividades da IL-1 em Dinarello, J. Clinicai Immunolocfv. 5(5), 287-297 (1985). Deve-se notar que alguns destes efeitos têm sido descritos por outros como efeitos indirectos da IL-1. A miríade das actividades biológicas conhecidas da IL-1 inclui a activação de células T auxiliares, a indução da febre, o estímulo da produção de prostaglandina ou de colagenase, a quimiotaxia de neutrofilos, a indução de proteínas de fase aguda e a supressão dos níveis de ferro no plasma. Estes estados de doença são também considerados estados de doença apropriados da actividade do TNF e portanto os compostos de fórmula (I) são também úteis no seu tratamento, e não se deve considerar a utilização dos compostos de fórmula I somente limitada às situações de doença mediadas pelo TNF especificamente descritas aqui. Os compostos de fórmula (I) devem ser eficazes numa situação de doença mediada pela IL-1 uma vez que o TNF e a IL-1 actuam de uma maneira sinérgica. 0 TNF medeia também, em alguns casos, a libertação da IL-1, portanto pode ser útil uma redução nos níveis de TNF, no tratamento de um estado de doença em que a IL-1 é um componente principal. 0 presente invento refere-se portanto a uma quantidade inibidora da produção de TNF eficaz, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja útil no tratamento, profilática ou terapeuticamente, de qualquer estado de doença num humano, que seja exacerbada ou causada pela produção excessiva ou desregulada de IL-1, i.e., onde a IL-1 seja um componente
73 324 SBC CASE 14545-1 -30- principal, por estes monócitos e/ou macrófagos humanos. 0 processo de tratamento e monitorização de um humano infectado com o HIV manifestando disfunção imunológica ou problemas associados a doenças mediadas por citoguinas é descrito em Hanna, WO90/15534, 27 de Dezembro, 1990. Em geral, pode-se copiar dali um regime de tratamento inicial que se saiba ser eficaz para interferir com a actividade do TNF para outros estados de doença mediados pelo TNF, pelos compostos de fórmula (1). Nos indivíduos tratados serão regularmente verificados os números de células T e as razões T4/T8 e/ou medidas de viremia tais como os níveis de transcriptase inversa ou de proteínas virais, e/ou a progressão de problemas associados a doenças mediadas por monoquina tais como caquexia ou degeneração muscular. Se não for verificado qualquer efeito seguindo o regime de tratamento normal, então aumenta-se a quantidade do agente interferente com a actividade da monoquina administrado, p.ex., em cinquenta por cento por semana.
Podem-se administrar os compostos de fórmula (I) oralmente (quando activos por esta via), topicamente, parentericamente ou por inalação em formas de dosagem convencionais preparadas por combinação deste agente com transportadores farmacêuticos padrão, de acordo com procedimentos convencionais, numa quantidade suficiente para produzir a actividade terapêutica desejada para o tratamento da situação de doença mediada pelo TNF ou, no caso de um composto de fórmula (la), na sua utilização coo inibidor do PDE IV.
De modo a utilizar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento do Homem ou de outros mamíferos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão na forma de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica do presente invento compreenderá uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto de fórmula (I) e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Admi- -31- SBC CASE 14545-1 nistram-se os compostos de fórmula (I) em formas de dosagem convencionais preparadas por combinação de um composto de fórmula (I) numa quantidade suficiente para produzir actividade de inibição de produção de TNF respectivamente, com transportadores farmacêuticos comuns de acordo com procedimentos convencionais. Estes procedimentos podem envolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes conforme for apropriado para a preparação desejada. 0 transportador farmacêutico empregue pode ser, por exemplo, um sólido ou um líquido. São exemplos de transportadores sólidos / a lactose, a terra alba, a sacarose, o talco, a gelatina, o agar, a pectina, a acácia, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e semelhantes. São exemplos de transportadores líquidos o xarope, o óleo de amendoim, o azeite, a água e semelhantes. Similarmente, o transportador ou diluente pode incluir um material de retardamento bem conhecido na arte, tal como o mono-estearato de glicerilo ou o di-estearato de glicerilo sozinho ou com uma cera.
Podem-se empregar compostos de fórmula (I) e seus sais far-maceuticamente aceitáveis (quando possível), sendo alguns deles oralmente activos, numa vasta variedade de formas farmacêuticas. A preparação de um sal farmaceuticamente aceitável será determinada pela natureza do próprio composto, e pode-se prepará-lo por técnicas convencionais prontamente disponíveis aos peritos na arte. Assim, se é utilizado um transportador sólido, a preparação pode ser comprimida, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou pelota, ou na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de transportador sólido poderá variar latamente mas, preferivelmente estará entre cerca de 25 mg e cerca de 1 grama. Quando é usado um transportador líquido, a preparação estará na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril, tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida não aquosa. Quando a composição está na forma de uma cápsula, qualquer capsulação de rotina é adequada, por exemplo, utilizando os transportadores anteriormente mencionados num envólucro de gelatina dura. Quando a composição está na forma de uma cápsula de gelatina mole, pode ser considerado qualquer transportador
farmacêutico normalmente usado para a preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados numa cápsula de gelatina mole. Uma formulação de xarope consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num transportador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água, com um agente aromatizante ou corante.
A quantidade de um composto de fórmula (I) necessária para o efeito terapêutico em administração tópica variará, naturalmente, com o composto escolhido, a natureza e gravidade da condição e com o animal submetido a tratamento, e é em última análise da descrição do médico.
Por administração sistémica pretende-se significar administração oral, intra-venosa, intra-peritoneal e intra-muscular.
Por administração tópica pretende-se significar administração não sistémica e inclui a aplicação de um composto, externamente, na epiderme, na cavidade bucal e a instilação deste composto no ouvido, olho e nariz, e onde o composto não entre significativamente na corrente sanguínea.
O termo "parentérico", quando aqui utilizado, inclui administração intra-venosa, intra-muscular, sub-cutânea, intra-nasal, intra-rectal, intra-vaginal ou intra-peritoneal. As formas sub--cutânea e intra-muscular de administração parentérica, são geralmente preferidas. As formas de dosagem apropriadas para esta administração podem ser preparadas por técnicas convencionais.
As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num transportador estéril aquoso ou não aquoso, contendo opcionalmente um óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. 0 regime de dosagem diária para a inibição da produção de TNF, através de administração parentérica, é adequadamente de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, de um -33- SBC CASE 14545-1 composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado na forma de base livre.
Podem-se administrar os compostos de fórmula (I) oralmente. Cada unidade de dosagem para administração oral contém, adequadamente, entre 1 mg e 100 mg, e preferivelmente, entre 10 mg e 30 mg de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculados na forma da base livre. 0 regime de dosagem diária para administração oral é, adequadamente, de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculados na forma de base livre. Pode-se administrar o ingrediente activo de 1 a 6 vezes por dia, o suficiente para exibir actividade.
Podem-se também administrar os compostos de fórmula (I) por inalação. Por "inalação" pretende-se significar administração in-tra-nasal e inalação oral. As formas de dosagem apropriadas para esta administração, tais como uma formulação de aerossol ou um inalador de dose controlada, podem ser preparadas por técnicas convencionais. 0 regime de dosagem diária para um composto de fórmula (I) para administração intra-nasal e inalação oral é, adequadamente, de cerca de 10 a cerca de 1200 mg.
As composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas na forma de um pó seco ou na forma de um aerossol utilizando um propulsor convencional tal como o diclorodifluorometano ou o triclorofluorometano.
Preferivelmente, a composição está na forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou dose de aerossol controlada, de modo a que o paciente possa administrar a si próprio uma única dose.
Podem-se também administrar os compostos de fórmula (I) topicamente. Assim, podem-se administrar os compostos de fórmula
(I) topicamente no tratamento ou profilaxia de estados de doença inflamatórios tópicos mediados ou exacerbados por produção excessiva de TNF, respectivamente, tais como artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas, articulações inflamadas, eczema, psoríase ou outras condições inflamatórias de pele tais como queimaduras solares? condições inflamatórias do olho incluindo conjuntivite; pirese, dor e outras condições associadas com inflamação.
Uma dose adequada de um composto de fórmula (I) que inibe a produção de TNF está entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg de base para administração tópica, sendo a dose mais preferida de cerca de 0,01 mg a cerca de 30 mg, por exemplo, de 0,003 mg a 10 mg administradas duas ou três vezes por dia.
Embora seja possível administrar um ingrediente activo sozinho na forma de um produto químico bruto, é preferível apresentá-lo na forma de uma formulação farmacêutica. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, entre 0,001% e 10% p/p, p. ex., entre 1% e 2% em peso da formulação, embora possa compreender até 10% p/p mas, preferivelmente, sem exceder 5% p/p e mais preferivelmente, entre 0,1% e 1% p/p da formulação.
As formulações do presente invento compreendem um ingrediente activo juntamente com um ou mais transportadores aceitáveis e, opcionalmente, qualquer outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s). 0(s) transportador(es) devem ser "aceitáveis", no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem prejudiciais para o receptor.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para a penetração através da pele no local de inflamação, tais como linimentos, loções, cremes, unguentos ou pastas, e gotas adequadas para administração no olho, ouvido ou nariz.
As gotas de acordo com o presente invento podem compreender -35- 73 324 SBC CASE 14545-1 soluções ou suspensões estéreis aquosas ou oleosas e podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo numa solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado, e incluindo preferivelmente um agente tensioactivo. Pode-se depois clarificar a solução resultante por filtração, transferir para um contentor adequado que depois se sela e esteriliza em autoclave ou mantendo-o a 98-100°C durante meia-hora. Alternativamente, pode-se esterilizar a solução por filtração e transferir para o contentor por uma técnica asséptica. Os exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são o nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcónio (0,01%) e acetato de cloro-he-xidina (0,01%). Os solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propilenogli-col.
As loções de acordo com o presente invento incluem aquelas que são adequadas para aplicação na pele ou no olho. Uma loção para o olho pode compreender uma solução aquosa estéril contendo, opcionalmente, um bactericida, e pode ser preparada por processos semelhantes aos da preparação de gotas. As loções ou linimentos para aplicação à pele podem também incluir um agente para acelerar a secagem e arrefecer a pele, tal como um álcool ou acetona, e/ou um humidificador tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de ricínio ou óleo de amendoim.
Os cremes, unguentos ou pastas de acordo com o presente invento são formulações semi-sólidas do ingrediente activo para aplicação externa. Podem ser preparados misturando o ingrediente activo em forma finamente dividida ou em pó, sozinho ou em solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com a ajuda de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como óleo de amêndoa, de milho, de amendoim, de ricínio ou de azeite; gordura de lã ou seus derivados, ou um ácido gordo tal como ácido estérico ou oleico, juntamente com um álcool tal como propilenoglicol ou à. , ,7 -36- 73 324 SBC CASE 14545-1 macrogois. A formulação pode incorporar qualquer agente tensi-oactivo adequado tal como um surfactante aniónico, catiónico ou não aniónico tal como ésteres de sorbitano ou seus derivados de polioxietileno. Podem-se também incluir agentes de suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas siliciosas, e outros ingredientes tais como lanolina.
Será reconhecido pelos peritos na arte que a forma e o carácter do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é ditado pela quantidade de ingrediente activo, com o qual este está combinado, pela via de administração e por outras variáveis bem conhecidas.
Será reconhecido por um perito na arte que a quantidade óptima e o espaçamento das dosagens individuais de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, serão determinados pela natureza e extensão da condição em tratamento, pela forma, via e local de administração, e pelo paciente particular a ser tratado, e que se podem determinar estes óptimos por técnicas convencionais. Será também apreciado pelos peritos na arte que o curso óptimo do tratamento, i. e., o número de doses de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, dado por dia durante um número definido de dias, pode ser determinado pelos peritos na arte utilizando testes de determinação do curso no tratamento convencional.
Exemplos utilitários Exemplo A
Efeito inibidor de compostos de fórmula (I) sobre a produção de TNF in vitro por Monócitos Humanos
Pode-se determinar o efeito inibidor dos compostos de fórmula (I) sobre a produção de TNF in vitro por Monócitos Humanos , pelo protocolo descrito em Badger et al., pedido de patente publicado EPO 0 411 754 A2, 6 de Fevereiro, 1991, e em Hanna, W090/15534, 27 de Dezembro, 1990. Os compostos de fórmula (I) apresentaram um valor de IC50 de 0,0l a cerca de >3,0 para a ini- 73 324 SBC CASE 14545-1 -37-
bição da produção de TNF por Monócitos Humanos induzida por LPS no ensaio referido acima. Por exemplo, a 4-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-imidazolidinona mostrou um IC50 de 0,2 μΜ no sistema de ensaio in vitro descrito acima.
Exemplo utilitário B Modelo A
Utilizaram-se dois modelos de choque a endotoxinas para determinar a actividade do TNF in vivo para os compostos de fórmula (1). 0 protocolo usado nestes modelos está descrito em Badger et al. . pedido de patente publicado EPO 0 411 754 A2, 6 de Fevereiro, 1991, e em Hanna, WO 90/15534, 27 de Dezembro, 1990. A 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona mostrou uma resposta positiva in vivo de cerca de 57% de redução nos níveis de TNF no soro que foi induzido pela injecção da endotoxi-na.
Os dados mostram que os compostos do presente invento inibem a produção de TNF num mamífero. Portanto, os compostos de fórmula (I) são úteis na inibição da produção do factor de necrose tumo-ral (TNF) por monócitos ou macrófagos no Homem.
Modelo utilitário B
Pode-se determinar a actividade inibidora da fosfodiesterase e a selectividade dos compostos de fórmula (Ia) utilizando uma bateria de cinco isozimas PDE distintas. Os tecidos usados como fontes das diferentes isozimas foram os seguintes: 1) traqueia canina, PDE Ia; 2) aorta suína, PDE Ib; 3) coração de cobaia, PDE Ic; 4) coração de cobaia, PDE III; e 5) monócito humano, PDE IV. Purificaram-se os PDE Ia, Ib, Ic e III, parcialmente, utilizando técnicas cromatográficas comuns (Torphy e Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37:206-214, 1990). Purifica-se o PDE IV até à homogeneidade cinética pelo uso sequencial de cromatografia de permuta aniónica seguida por cromatografia em heparina-Sepharose (White et al.. FASEB J. 4:A1987-1990).
Ensaia-se a actividade de fosfodiesterase como descrito no
73 324 SBC CASE 14545-1 -38-protocolo de Torphy e Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37:206-214, 1990. Os valores de IC50 para os compostos de fórmula (Ia) variam entre 0,1 μΜ e 30 μΜ.
Modelo utilitário C
Estima-se a capacidade dos inibidores de PDE IV selecciona-dos para aumentar a acumulação da AMPc em tecidos intactos, usando células U-937, uma linha celular de monócitos humanos que mostrou conter uma grande quantidade de PDE IV. Para estimar a actividade da inibição do PDE IV em células intactas, incubaram-se células U-937 não diferenciadas (aproximadamente 105 células/tubo reaccional), com várias concentrações de inibidores de PDE (0,01-100 μΜ) durante um minuto e prostaglandina E2 1 μΜ durante mais quatro minutos. Cinco minutos após o início da reacção, lisaram-se as células por adição de ácido perclórico a 17,5%, neutralizou-se o pH pela adição de carbonato de potássio 1M e estimou-se o teor em AMPc por RIA. Está descrito um protocolo geral para este ensaio em Brooker et al., Ra-dioimmunassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP., Adv. Cyclic Nucleo-tide Res., 10:1-33, 1979. Os valores de EC50 para os compostos de fórmula (Ia) variam entre 0,3 μΜ e >10 μΜ.
Exemplos sintéticos
Os exemplos seguintes são ilustrativos e não são limitantes dos compostos deste invento. EXEMPLO 1 4- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-imidazolidinona A) Hidrocloreto de 2-amino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenillace-tonitrilo
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (10,0 g, 45,4 mmol), cianeto de trimetilsililo (7,6 ml, 57 mmol) e uma quantidade vestigial de iodeto de zinco anidro sob uma atmosfera de árgon. Após 30 min, adicionou-se uma solução fria de amoníaco anidro em metanol (6,2 M, 36 ml, 223 mmol) e aqueceu-se a mistura num vaso reaccional selado a 40°C durante 3 horas. Arejou-se o vaso e removeram-se os
73 324 SBC CASE 14545-1 -39-líquidos in vacuo. Redissolveu-se o óleo resultante em metanol, adicionaram-se ácido clorídrico concentrado (5 ml, 60 mmol) e éter, para produzir um sólido, que foi bem lavado com éter e seco para produzir o sal hidrocloreto do 2-amino-2-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)acetonitrilo na forma de pó branco sujo (11,8 g, 92%): p.f. 164-166eC (dec.).
Análise Cale. para C14H18N202.HC1: C 59,47, H 6,77, N 9,91; determinado: C 59,30, H 6,91, N, 9,87 B) 2-Etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)aceto-nitrilo
Suspendeu-se o hidrocloreto de 2-amino-2-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)acetonitrilo (2,83 g, 10 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 ml) e adicionou-se cloreto de metileno (25 ml). Agitou-se vigorosamente a mistura sob uma atmosfera de árgon até todo o sólido se dissolver e então adicionou-se cloroformato de etilo (1,9 ml, 19,9 mmol) numa só porção. Adicionou-se cloroformato de etilo adicional (0,5 ml, 5,2 mmol) após 1, 2 e 3 horas. Após 4 horas, submeteu-se a mistura a partição, lavou-se o cloreto de metileno com ácido clorídrico diluído e secou-se (carbonato de potássio). A recristalização em éter/hexanos proporcionou um sólido do composto do título (3,0 g, 93%): p.f. 100-101eC.
Análise Cale. para C17H22N2°4: c 64,13, H 6,97, N 8,80; determinado: C 63,89, H 7,04, N 8,72. C) 2-Etoxicarbonilamino-2-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil )etila-mina
Adicionaram-se 2-etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)acetonitrilo (3,0 g, 9,4 mmol) e hidróxido de amónio concentrado (2,5 ml) a uma suspensão de níquel Raney (3,0 ml de suspensão a 50% em água, lavada três vezes com etanol) em etanol (70 ml). Hidrogenou-se a mistura a 4,1 x 105 Pa durante 3 horas, diluiu-se com cloreto de metileno, filtrou-se através de celite e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e ácido clorídrico aquoso diluído e desprezou-se a fase 73 324 SBC CASE 14545-1 -40-
orgânica. Basificou-se a fase aquosa com carbonato de sódio aquoso saturado, extractou-se com cloreto de metileno e secou-se (carbonato de potássio). A evaporação do solvente proporcionou a 2-etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etilamina (3,0 g, 100%): p.f. 79-84°C.
Análise Cale. para C17H2gN204.1/8 H20: C 62,89, H 8,15, N 8,63; determinado: C 62,70, H 8,17, N 8,47. D) 4-í3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona
Aqueceu-se em refluxo durante 5 horas uma solução de 2-etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etilamina (40 mg, 0,12 mmol) em etanol (1 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2,5 N, 0,5 ml) sob uma atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura e submeteu-se a partição entre éter e água. Lavou-se a fase etérea com ácido diluido, secou-se (carbonato de potássio) e evaporou-se até se obter um sólido de 4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxi-fenil)-2-imidazolidinona (16 mg, 48%): p.f. 116-118°C.
Análise Cale. bara Cl5H20N2°3: C 65,20, H 7,30, N 10,14; determinado: C 65,04, H 7,19, N 10,28. EXEMPLO 2 1- f4-Aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazoli-dinona A) 2-Etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilΊ-1-f4--nitrobenzilamino)etano
Aqueceu-se em refluxo durante 2 horas uma solução de 2- etoxicarbonilamino-2-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -etilamina (1,25 g, 3,9 mmol), preparada como no exemplo 1, e 4-nitrobenzaldeído (0,59 g, 3,9 mmol) em clorofórmio sob uma atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o solvente in vacuo e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M, 4 ml). Evaporou-se a solução até à secura, redissolveu-se o resíduo em metanol absoluto e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,25 g, 4,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, submeteu-se a
partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado e secou-se a fase orgânica (carbonato de potássio). Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com éter para proporcionar um sólido de 2-etoxicarbonilamino--2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-nitro-benzilamino Jetano. (0,7 g, 40%): p.f. 112—113 °c. B) 1-f 4-Aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imida-zolidinona
Tratou-se uma solução de 2-etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopen-tiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-nitrobenzilamino)etano (0,4 g, 0,9 mmol) em ácido acético (2,5 ml) e água (2,5 ml), com uma solução aquosa de tricloreto de titânio (20%, 4,5 ml). Após 15 min., adicionaram-se hidróxido de amónio concentrado (6 ml) e cloreto de metileno/metanol 9:1 e filtrou-se a mistura através de um filtro de fibra de vidro. Separou-se a fase de cloreto de metileno e se-cou-se (sulfato de sódio). Evaporou-se o solvente. Aqueceu-se o resíduo (0,31 g) em etanol (10 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2,5 M, 5 ml), em refluxo, durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura, submeteu-se a partição entre cloreto de metileno e água e ex-tractou-se a fase aquosa com cloreto de metileno e com éter. Se-caram-se as fases orgânicas combinadas (carbonato de potássio) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por recristalização em cloreto de metileno/éter para proporcionar um sólido de l-(4-amino-benzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazoli-dinona (0,22 g, 66%): p.f. 127-128°C.
Análise Cale. para C22H27N3°3: C 69,27, H 7,13, N, 11,02; determinado: C 69,51, H 7,23, N 11,16. EXEMPLO 3 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-dimetilaminobenzill -2-imidazolidinona A) 2-Etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4--dimetilaminobenzilamino)etano
Aqueceu-se em refluxo durante 2 horas uma solução de 2-etoxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-etilamina, .<>· -42- 73 324 SBC CASE 14545-1 preparada como no exemplo 1, (0,725 g, 2,25 mmol) e 4-dimetilaminobenzaldeído (0,34 g, 2,25 mmol) em clorofórmio sob uma atmosfera de árgon e removeu-se o solvente por destilação. Adicionou-se clorofórmio adicional (10 ml) e manteve-se o refluxo durante mais uma hora. Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o solvente in vacuo. redissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (15 ml) e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M, 5 ml). Evaporou-se a solução até à secura, redissolveu-se o resíduo em metanol absoluto (10 ml), arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,28 g, 4,5 mmol). Permitiu-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Submeteu-se a mistura incolor a partição entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 10% e secou-se a fase orgânica (carbonato de potássio). Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo primeiro com éter e depois com metanol 5%/éter para proporcionar um sólido do composto do título (0,82 g, 80%): p.f. 94-96 °C. B) &-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil^-l-f4-dimetilaminobenzil)-2--imidazolidinona
Aqueceu-se em refluxo uma solução de 2-etoxicarbonilamino-2--(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-dimetilaminobenzilamino)-etano (0,40 g, 0,88 mmol) em etanol (10 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2,5 Μ, 1 ml) sob uma atmosfera de árgon durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura, submeteu-se a partição entre cloreto de metileno e água e extractou-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (carbonato de potássio) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com metanol 2%/cloreto de metileno, e purificou-se o sólido resultante por recristalização em clorofórmio/éter para proporcionar um sólido do composto do título (0,29 g, 80%): p.f. 171--172 eC.
Análise Cale. para C24H31N3O3.3/8 H20: C 69,25, H 7,69, N 10,09? determinado: C 69,29, H 7,50, N 9,95.
73 324 SBC CASE 14545-1 -43- EXEMPLO 4 1-f 4-Acetamidobenzil)-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifeniH- -2-imidazolidinona A) l-(4-Acetamidobenzilamino)-2-/' 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-(etoxicarbonilamino)ébano
Aqueceu-se em refluxo uma solução de 2-etoxicarbonilamino-2--(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)etilamina preparada como no exemplo l (0,725 g, 2,25 mmol) e 4-acetamidobenzaldeído (0,37 g, 2,25 mmol) em clorofórmio (15 ml) sob uma atmosfera de árgon, durante 3 horas e removeu-se o solvente por destilação. Adicionou--se clorofórmio adicional (10 ml) e manteve-se o refluxo durante mais uma hora. Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o solvente in vacuo. redissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (15 ml) e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1,0 M, 2,5 ml). Evaporou-se a solução até à secura, redissolveu-se o resíduo em metanol absoluto (10 ml), arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,28 g, 4,5 mmol) em metanol (5 ml). Permitiu-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Submeteu-se a mistura incolor a partição entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 10% e secou-se a fase orgânica (carbonato de potássio). Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluin-do com metanol 3%/cloreto e metileno para proporcionar uma espuma do composto do título (0,84 g, 80%). B) 1-(4-Acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona
Aqueceu-se em refluxo uma solução de 2-etoxicarbonilamino-2--(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-acetamidobenzilamino)etano (0,08 g, 0,17 mmol) em etanol (3 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2,5 M, 0,2 ml) sob uma atmosfera de árgon durante 48 horas. Arrefeceu-se a mistura, submeteu-se a partição entre cloreto de metileno e água e extractou-se a fase aquosa c.om cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (carbonato de potássio) e evaporou--se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 2-5% de metanol/clorofórmio, e purificou-se o sólido resultante por recristalização em clorofórmio/éter para 73 324 SBC CASE 14545-1
-44- proporcionar um sólido do composto do título (0,05 g, 65%): p.f. 191°C.
Análise Cale. para C^í^gNgC^: C 68,06, H 6,90, N 9,92; determinado: C 67,90, H 7,21, N 9,86. EXEMPLO 5 1-(4-Aminobenzil)-4-(3-ciclonentiloxi-4-metoxifenil)-3--metil-2-imidazolidinona A) Hidrocloreto de 2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilami-no-acetonitrilo
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (5,5 g, 25 mmol), cianeto de trimetilsililo (4,2 ml, 31,3 mmol) e uma quantidade vestigial de iodeto de zinco anidro sob uma atmosfera de árgon. Após 30 min., adicionou-se uma solução fria de metilamina anidra em metanol (5 M, 25 ml, 125 mmol) e aqueceu-se a mistura num vaso reaccional selado a 40°C durante 3 horas. Arejou-se o vaso e removeram-se os líquidos in vacuo. Redissolveu-se o óleo resultante em metanol, adicionaram-se ácido clorídrico concentrado (2,3 ml, 27 mmol) e éter para produzir um sólido, que foi bem lavado com éter e seco para produzir o sal hidrocloreto na forma de um pó branco sujo (6,5 g, 85%): p.f. 123-127°C (dec.).
Análise Cale. para C-^H-Lg^C^.HCl: c 59,47, H 6,77, N 9,91; determinado: C 59,30, H 6,91, N 9,87. B) 2- (Etoxicarbonilmetilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) --acetonitrilo
Suspendeu-se o hidrocloreto de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-metilaminoacetonitrilo (2,0 g, 6,7 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml) e adicionou-se cloreto de meti-leno (25 ml). Agitou-se vigorosamente a mistura sob uma atmosfera de árgon até todo o sólido se ter dissolvido e então adicionou-se cloroformato de etilo (1,35 ml, 14 mmol) numa só, porção. Após 3 h à temperatura ambiente, submeteu-se a mistura a partição, secou-se a fase do cloreto de metileno (carbonato de potássio) e
73 324 SBC CASE 14545-1 -45- removeu-se o solvente in vacuo para proporcionar um óleo (2f6 g, 100%). C) 2-Etoxicarbonilmetilamino-2-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -etilamina
Adicionaram-se 2-etoxicarbonilmetilamino-2-( 3-ciclopentilo-xi-4-metoxifenil)-acetonitrilo (2,4 g, 7,2 mmol) e hidróxido de amónio concentrado (2 ml) a uma suspensão de níquel Raney (2,4 ml de suspensão a 50% em água, lavada três vezes com etanol) em eta-nol (70 ml). Hidrogenou-se a mistura a 4,1 x io5 Pa durante 3 h, diluiu-se com cloreto de metileno, filtrou-se através de celite e evaporou-se num óleo. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e ácido clorídrico aquoso diluído e rejeitou--se a fase orgânica. Basificou-se a fase aquosa com carbonato de sódio aquoso saturado, extractou-se com cloreto de metileno e secou-se (carbonato de potássio). A evaporação do solvente proporcionou a amina (3,0 g, 100%): p.f. 79-84°C.
Análise Cale. para C17H26N204·1/8 H20: C 62,89, H 8,15, N 8,63; determinado; C 62,70, H 8,17, N 8,47. D) 2-Etoxicarbonilmetilamino-2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -—1—(4-nitrobenzilaminoMetano
Aqueceu-se em refluxo durante 6 horas uma solução de 2-eto- xicarbonilmetilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etilamina (1,88 g, 5,6 mmol) e 4-nitrobenzaldeído (0,89 g, 5,9 mmol) em clorofórmio (25 ml) sob uma atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o solvente in vacuo e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico anidro em éter (1 M, 5,7 ml), Evaporou-se a solução até à secura, redissolveu-se o resíduo em metanol absoluto (25 ml) e adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,71 g, 11,3 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h, submeteu-se a partição entre acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a dez por cento e secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio). Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 50% de hexanos/acetato de etilo para proporcionar a amina (1,11 g, 42%).
73 324 SBC CASE 14545-1 -46- E) l-( 4-Aminobenzil^-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil^-3-metil--2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de 2-etoxicarbonilmetilamino-2-(3-ci-clopentiloxi-4-metoxif enil) -1- (4-nitrobenzilamino) etano (1,11 g, 2,4 mmol) em ácido acético (6,5 ml) e água (6,5 ml), com uma solução aquosa de cloreto de titânio (20%, 12,2 ml). Após 30 min., adicionaram-se hidróxido de amónio concentrado (16 ml) e cloreto de metileno/metanol 97:3 e filtrou-se a mistura através dum filtro de fibra de vidro. Separou-se a camada de cloreto de metileno e secou-se (sulfato de sódio). Evaporou-se o solvente. Aqueceu-se em refluxo o resíduo (0,99 g, 2,1 mmol) em etanol (55 ml) e hidróxido de sódio aquoso (2,5 M, 2,6 ml) durante 48 h. Arrefeceu-se a mistura, submeteu-se a partição entre acetato de etilo e água e extractou-se a camada aquosa com acetato e etilo e éter. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (sulfato de sódio) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 10% de éter/cloreto de metileno, seguida por recristalização em cloreto de metileno/éter, para proporcionar um sólido de l-(4-aminobenzil)-1,4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-3-metil-2-imidazolidinona (0,7 g, 88%): p.f. 143°C.
Análise Cale. para C23H29N3°3: C 69,85, H 7,39, N 10,62; determinado: C 69,82, H 7,46, N 10,52. EXEMPLOS 6 e 7 (2R^ — e (,2SWl-Benziloxicarbonilamino-2-<’3-ciclopentiloxi--4-metoxif enil) -2- ff-) -mentiloxicarbonilaminol etano A) 2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(f-)-mentiloxicarbonilaminol acetonitrilo
Tratou-se uma solução de hidrocloreto de 2-amino-2-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)acetonitrilo (preparado como no exemplo 1, parte A) (39 g, 137,9 mmol) em cloreto de metileno (450 ml), com bicarbonato de sódio aquoso saturado (450 ml), com bicarbonato de sódio aquoso saturado (350 ml) e agitou-se sob árgon até a amina se ter dissolvido. Adicionou-se à mistura cloroformato de (-)-mentilo (44,4 ml, 206,9 mmol) e agitou-se vigorosamente a mistura durante 18 h. Separou-se a camada orgânica, secou-se
SBC CASE 14545-1 -47- (carbonato de potássio) e evaporou-se. Recristalizou-se o produto em cloreto de metileno e hexanos, lavando o sólido filtrado com hexanos/éter 9:1 (34,7 g, 59%): p.f. 124-141DC. Evaporaram-se as águas-mães e purificaram-se por cromatografia flash, eluindo com hexanos/êter/cloreto de metileno 6:1:2, para proporcionar um sólido (21,2 g, 36%): p.f. 114-125°C.
Análise Cale. para ΰ25Η36Ν204.1/10 H20: C 69,77, H 8,48, N 6,51: determinado: C 70,14, H 8,41, N 6,66. B) 2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-Γ(-)-metiloxicarbonil-aminoletilamina
Tratou-se uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-[ (-)-mentiloxicarbonilamino]acetonitrilo (27,5 g, 64,2 mmol) em etanol quente (650 ml), com níquel Raney (28 ml de uma suspensão a 50% lavada três vezes com etanol) e hidróxido de amónio concentrado (30 ml). Hidrogenou-se a mistura a 3,4x10^ Pa durante 2 h e filtrou-se através de celite lavando com cloreto de metileno. Evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um sólido (27,5 g, 99%).
Análise Cale. para ΰ25Η40Ν204: C 69,41, H 9,32, N 6,48; determinado: C 68,21, H 9,73, N 5,06 C) l-Benziloxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil\--2-Γ(-)-mentiloxicarboni1amino 1 etano
Uma solução de 2-(3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)--mentiloxicarbonilamino]etilamina (27,2 g, 62,9 mmol) em cloreto de metileno (500 ml) foi tratada com trietilamina (9,2 ml, 66,2 mmol) sob uma atmosfera de árgon, e arrefecida a 0°C. Durante um período de 10 min, adicionou-se cloroformato de benzilo (9,1 ml, 63,7 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 16 h, voltando lentamente à temperatura ambiente. Submeteu-se a mistura a partição entre cloreto de metileno e ácido clorídrico diluído. Secaram-se os extractos orgânicos (sulfato de magnésio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/éter 97:3, proporcionou um sólido que foi recristalizado em cloreto de metileno/éter/hexanos para
73 324 SBC CASE 14545-1 -48- proporcionar um sólido (27,1 g, 76%): p.f. 154-164eC. D) f2R]- e (2S]-l-Benziloxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-f(-)-mentiloxicarbonilamino1etano
Realizou-se a separação diastereomeríca do 1-benziloxi carbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino] etano com condições de HPLC preparativa utilizando dispositivo cromatospac JY-100 equipado com uma coluna de 8 cm x 100 cm cheia com 1,8 kg de sílica gel esférica YMC (15-30 μ). A fase móvel de cloreto de metileno/éter 95:5 eluiu a um caudal de 200 ml/min e uma carga de 13 g por ensaio. A quantidade total de amostra mista usada foi de 51 g (54% de 2R, 46% de 2S). Empregou-se a detecção do índice de refracção do produto da eluição. A recuperação do isómero 2R foi de 25,2 g (92%); HPLC 99,9%, e a recuperação do isómero 2S foi de 20,7 g (88%); HPLC 99,3%: p.f. (2R): 178-179°C; (2S): 167-169°C.
Análise Cale. para C33H46N2°6: C 69,94, H 8,18, N 4,94; determinado: 2R: C 69,95, H 8,19, N 4,92; 2S: C 69,55, H 7,89, N 4,84. 2R: [a]25D (0,5, metanol) = -67,2° 2S: [a]25D (0,5, metanol) = + 9,2° EXEMPLO 8 R-f-') -4- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2-imidizalidinona A) (2R)-2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil]-2—[(-)-mentiloxicarbonilamino 1etilamina
Tratou-se uma solução de (2R)-l-benziloxicarbonilamino-2--(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]-etano (293 mg, 0,52 mmol) em metanol (20 ml), com paládio a 10% sobre carbono (306 g) e formato de amónio (168 mg, 2,6 mmol). Deixou-se a mistura reaccional em agitação a 50-55°C durante 0,5 h, basificou-se com hidróxido de amónio concentrado e então filtrou-se através de celite. Removeu-se o solvente in vacuo e submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno/metanol 95:5 e água. Secaram-se os extractos orgânicos (sulfato de sódio) 73 324 SBC CASE 14545-1 -49-
e evaporaram-se num sólido branco (222 mg, 99%). B) R-(-)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (149 mgf 0,34 mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml), com hidróxido de sódio aquoso a 10% (0,15 1, 0,41 mmol) e agitou-se sob uma atmosfera de árgon durante 1,5 h. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e ajustou-se o pH a ~6 com cloreto de amónio. Extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados, cinco vezes com água. Secaram-se os extractos orgânicos (sulfato de sódio) e evaporaram-se. A purificação por croma-tografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 97:3, proporcionou um sólido branco (70 mg, 74%): p.f. 135-137’C.
Análise Cale. para £χ5Η20Ν2®3: C 65,20, H 7,30, N 10,14; determinado: C 65,26, H 7,39, N 10,14.
[α]25ρ (1,13 metanol) = -25,2° EXEMPLO 9 S—(+)-4-(3“Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona A) (2S ^ —2—(3-Ciclopentiloxi—4-metoxifenil^-2-r(-)-mentiloxicar-bonilamino1etilamina
Tratou-se uma solução de (2S)-l-benziloxicarbonilamino-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]-etano (1,65 g, 2,91 mmol) em metanol (100 ml), com 10% de paládio sobre carbono (1,65 g) e formato de amónio (1,0 g, 15,8 mmol). Deixou-se a mistura reaccional em agitação a 50-55°C durante 0,25 h e então filtrou-se através de celite. Removeu-se o solvente in vacuo e submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno/metanol 95:5 e água/hidróxido de amónio concentrado 95:5. Se-caram-se os extractos orgânicos (sulfato de sódio) e evaporaram--se num sólido branco (1,21 g, 96%). B) S-(+)—4—(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (147,3 mg, 0,34
r"
73 324 SBC CASE 14545-1 -50-mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml), com hidróxido de sódio aquoso a 10% (0,15 ml, 0,41 mmol) e agitou-se sob uma atmosfera de árgon durante 1,5 h. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e ajustou-se o pH a -6 com cloreto de amónio. Extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo, e lavaram-se os extractos orgânicos combinados 5 vezes com água. Secaram-se os extractos orgânicos (sulfato de sódio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 97:3, proporcionou um sólido branco (80,4 mg, 84%): p.f. 134-136°C.
Análise Cale. para C15H20N2O3·5/4H20: C 60,28, H 6,75, N 9,37; determinado: c 60,35, H 6,60, N 9,42.
[a]25D (1,30 metanol) = +22° EXEMPLO 10 S-f-l-l-f4-Aminobenzil)-4-í 3-ciclopentiloxi-4--metoxifenil)-2-imidazolidinona A) (2S)-l-(4-Nitrobenzilamino)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fe-nil)-2-f f-^-mentiloxicarbonilaminoletano
Agitou-se uma solução de (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (553 mg, 1,27 mmol) e 4-nitrobenzaldeído (202 mg, 1,33 mmol) em clorofórmio (10 ml) sob uma atmosfera de árgon, durante 8 h em refluxo e durante 18 h à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente in vacuo e re-dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (15 ml). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (242 mg, 3,85 mmol) e agitou-se a solução durante 0,5 h. A adição de ácido acético (150 μΐ, 2,5 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 h sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e evaporou-se a solução até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno/metanol e água várias vezes, e secaram-se os extractos orgânicos (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 25:75, proporcionou um sólido amarelo (293 mg, 41%): p.f. 76-77,5°C. 73 324 SBC CASE 14545-1 -51-
B) (2S) -l-( 4-Aminobenzilamino)-2-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil) -2- Γ f-) -mentiloxicarbonilamino) etano
Tratou-se uma solução de (2S)-l-(4-nitrobenzilamino)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (-) -mentiloxicarbonilamino ] etano (270 mg, 0,5 mmol) em metanol (1,5 ml), com ácido acético (1,45 ml), água (1,45 ml) e tricloreto de titânio (2,6 ml de uma solução aquosa a 20%). Agitou-se a mistura reaccional durante 15 min, tempo ao fim do qual se adicionaram água (1,45 ml) e hidróxido de amónio concentrado (3,5 ml). Diluiu-se a mistura reaccional com carbonato de sódio aquoso/metanol/cloreto de metileno 1:1:2 (100 ml) e agitou-se durante 1 h. Filtrou-se a mistura através de ce-lite, lavando bem com 5% de metanol/cloreto de metileno e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a partição entre água e cloreto de metileno, e secaram-se os extractos orgânicos (carbonato de potássio) e evaporaram-se para proporcionar um sólido amarelo (237 mg, 93%): p.f. 74-75°C. C) S- (-) -1- (4-Aminobenzil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2- -imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2S)-1-(4-aminobenzilamino)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]-etano (232 mg, 0,43 mmol) em dimetilsulfóxido (5 ml), com hidróxido de sódio a 10% (210 βΐ, 0,54 mmol) e agitou-se durante 1 h sob uma atmosfera de árgon a 80-85°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extractou-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos 5 vezes com água, secaram-se (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromato-grafia flash, eluindo primeiro com acetato de etilo/hexanos 7:3, e depois uma segunda coluna, eluindo com cloreto de metileno/me-tanol 98,5:1,5, proporcionou um sólido branco sujo (119 mg, 63%): p.f. 72-74°C.
Análise Cale. para C22H27N3O3.I/4 H20: C 68,46, H 7,18, N 10,89? determinado: C 68,35, H 7,07, N 10,52.
[a]25D (0,99 metanol) = -85°
A-y 73 324 SBC CASE 14545-1 -52- EXEMPLO 11 R-(+ Ί-1-(4-Aminobenzil)-4-( 3-ciclopentiloxi-4-:metoxifenil)-2-imi-dazolidinona A) (2R)-l-(4-Nitrobenzilamino)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-rr-1-menti loxicarboni lamino 1 etano
Agitou-se uma solução de (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (843 mg, 1,95 mmol) e 4-nitrobenzaldeído (311 mg, 2,04 mmol) em clorofórmio (15 ml) sob uma atmosfera de árgon, durante 18 h em refluxo. Removeu--se o solvente in vacuo e redissolveu-se o resíduo em tetra-hi-drofurano (10 ml) e metanol (10 ml). Adicionou-se cianoboro-hi-dreto de sódio (371 mg, 5,8 mmol) e agitou-se a solução durante 1 h. A adição de ácido acético (225 μΐ, 3,7 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 48 h sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e evaporou-se a solução até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno/metanol e água várias vezes, e secaram-se os ex-tractos orgânicos (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de eti-lo/hexanos 3:7, proporcionou um sólido amarelo (704 mg, 64%): p.f. 62-64°C. B) (2R)-l-(4-Aminobenzilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil^--2-Γ(-)-mentiloxicarbonilaminoletano
Tratou-se uma solução de (2R)-l-(4-nitrobenzilamino-2-(3-ci-clopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etano (683 mg, 1,2 mmol) em metanol (5 ml), com ácido acético (4,5 ml), água (4,5 ml) e tricloreto de titânio (7,8 ml de uma solução aquosa a 20%). Agitou-se a mistura reaccional durante 15 min, tempo ao fim do qual se adicionaram água (4,5 ml) e hidróxido de amónio concentrado (10,5 ml). Diluiu-se a mistura reaccional com carbonato de sódio aquoso/metanol/cloreto de metileno 1:1:2 (300 ml) e agitou-se durante 1,5 h. Filtrou-se a mistura através de celite, lavando bem com metanol 5%/cloreto de metileno e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a partição entre água e cloreto de metileno, e secaram-se os extractos orgânicos (carbonato de potássio) e evaporaram-se para proporcionar um sólido amarelo
SBC CASE 14545-1 (625 mg, 97%): p.f. 71-73°C. C) R-(+)-!-(4-Aminobenzill-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil]-2--imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2R)-l-(4-aminobenzilamino)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-) -mentiloxicarbonilamino]-etano (615 mg, 1,2 mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml), com hidróxido de sódio a 10% (600 μΐ, 2,5 mmol) e agitou-se durante 2 h sob uma atmosfera de árgon a 85-90°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e extractou-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos 5 vezes com água, secaram-se (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo primeiro com cloreto de metileno/metanol 98,5:1,5, e depois numa segunda coluna, eluindo com cloreto de metileno/metanol 98:2, proporcionou um sólido amarelo (310 mg, 68%): p.f. 71-73°C.
Análise Cale. para C22H27N3°3*5/8 H20: C 67,28, H 7,25, N 10,70; determinado: c 67,24, H 7,02, N 10,34.
[a]25D (1,12 metanol) = +80° EXEMPLO 12 S-f-Ί-1-(4-Benzilpiridil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona A) (2S)-l-(4-Benzilpiridilamino)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-Γ(-)-mentiloxicarbonilamino1etano
Agitou-se uma solução de (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (444 mg, 1,03 mmol) e 4-piridinocarboxaldeído (105 μΐ, 1,08 mmol) em clorofórmio (10 ml) sob uma atmosfera de árgon, durante 4,5 h em refluxo e depois deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante 18 h. Removeu-se o solvente in vacuo e redissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (8 ml) e metanol (5 ml). Adicionou-se cianobo-ro-hidreto de sódio (198 mg, 3,1 mmol) e agitou-se a solução durante 0,5 h. A adição de ácido acético (120 μΐ, 2,1 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 h sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e -54- 73 324 SBC CASE 14545-1 evaporou-se a solução até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno/metanol e água, e secou-se a camada orgânica (carbonato de potássio) e evaporou-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com metanol/cloreto de me-tileno 98:2, proporcionou o produto (353 mg, 66%). B) S-(-1-1-( 4-BenzilPÍridil 1-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil· 1- -2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2S)-1-(4-benzilpiridilamino)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]-etano (322 mg, 0,62 mmol) em dimetilsulfóxido (5 ml), com hidróxido de sódio a 10% (300 μΐ, 0,74 mmol) e agitou-se durante 0,5 h sob uma atmosfera de árgon a 100-105“C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extractou-se duas vezes com acetato de eti-lo. Lavaram-se os extractos orgânicos 5 vezes com água, secaram-se (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 97,5:2,5, proporcionou um sólido amarelo pálido (162 mg, 71%), que foi triturado com éter e seco (143 mg): p.f. 146-147eC.
Análise Cale. para C2lH25N3°3‘3/8 H20: C 67,40, H 6,94, N 11,23; determinado: C 67,71, H 6,82, N 11,05.
[a]25D (0,95 metanol) = -64,6° EXEMPLO 13 R-(+1-1-(4-Benzilpiridil1-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil1-2--imidazolidinona A) (2R1-1-(4-Benzilpiridilamino1-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil1-2-Γ(-1-mentiloxicarbonilamino1etano
Agitou-se uma solução de (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (358 mg, 0,83 mmol) e 4-piridinocarboxaldeído (85 μΐ, 0,87 mmol) em clorofórmio (8 ml), sob uma atmosfera de árgon, durante 6 h em refluxo e depois deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante 18 h. Removeu-se o solvente in vacuo e redissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml). Adicionou-se
73 324 SBC CASE 14545-1 -55-
cianoboro-hidreto de sódio (161 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a solução durante 1 h. A adição de ácido acético (95 μΐ, 1,7 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 18 h sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e evaporou-se a solução até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno/metanol e água, e secou-se a camada orgânica (carbonato de potássio) e evaporou-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo primeiro com metanol/cloreto de metileno 97:3. seguida por uma segunda separação usando cromatografia flash, eluindo com metanol/cloreto de metileno 98:2, proporcionou o produto (120 mg, 28%). B) R-f-M-l-f 4-Benzilniridil^-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2R)-l-(4-benzilpiridilamino)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-) -mentiloxicarbonilamino]-etano (112 mg, 0,21 mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml), com hidróxido de sódio a 10% (110 μΐ, 0,26 mmol) e agitou-se durante 1 h sob uma atmosfera de árgon a 80-85°c. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionou-se água e extractou-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos 5 vezes com água, secaram-se (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 97:3, proporcionou um sólido branco (41 mg, 52%): p.f. 135-137 °C.
Análise Cale. para ¢21^25^3^3^^^-^21 C 60,33, H 6,03, N 10,05; determinado: C 60,32, H 6,14, N 9,92. EXEMPLO 14 S-í-1 -1-f 4-Acetamidobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2--imidazolidinona A) S-Γ-1 -1-(4-Acetamidobenzil^-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil^-2-imidazolidinona A s-(-)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-imidazolidinona (50 mg, 0,13 mmol) adicionou-se uma solução de anidrido acético (37 μΐ, 0,39 mmol) e piridina (meia
73 324 SBC CASE 14545-1 -56- gota) em cloreto de metileno (1 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h sob uma atmosfera de árgon. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 98:2, para proporcionar um sólido branco (51 mg, 93%); p.f. 98-l00°C.
Análise Cale. para C24H29N3O4.1/2H20: C 66,65, H 6,99, N 9,72? determinado: C 66,94, H 6,89, N 9,58.
[a]25D (0,90, metanol) = -72,9° EXEMPLO 15
R-(+)-l-f4-Acetamidobenzil)-4-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona R-f + )-l-f 4-Acetamidobenzil^-4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona
A R-(+) -1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) --2-imidazolidinona (50 mg, 0,13 mmol) adicionou-se uma solução de anidrido acético (37 μΐ, 0,39 mmol) e piridina (meia gota) em cloreto de metileno (1 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 h sob uma atmosfera de árgon. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 98:2, para proporcionar um sólido branco (51 mg, 93%): p.f. 99-102°C.
Análise Cale. para C24H29N3O4.1/2H20: C 66,65, H 6,99, N 9,72; determinado: C 66,89, H 6,60, N 9,38.
[a]25° (0,99, metanol) = +75,6° EXEMPLO 16 S-(-)-1-(4-0xamidobenzil)-4-(3-cicloOentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona S—(-1-1-C 4-Oxamidobenzil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona A uma solução de S-(-)-l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentilo-xi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona (76 mg, 0,2 mmol) em cloreto de metileno (1,5 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou- 73 324
SBC CASE 14545-1 -57--se trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) e cloreto de metiloxalilo (0,04 ml, 0,22 mmol). Após 0,5 h, adicionou-se cloreto de amónio aquoso, verteu-se a mistura em água e extractou-se três vezes com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 4:1, proporcionou um sólido espumoso branco (89 mg, 93%): p.f. 77-80°C. Arrefeceu-se a -78°C este oxamato de metilo (89 mg, 0,19 mmol) em metanol (1 ml) num tubo de pressão sob uma atmosfera de árgon e condensou-se amoníaco anidro (3 ml) para o tubo. Secou-se o tubo e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Após 20 h, arrefeceu--se o tubo a -78°C, desselou-se e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente sob uma corrente de árgon. Dissolveu-se o resíduo, filtrou-se e evaporou-se. A trituração com cloreto de metileno proporcionou um sólido branco (79 mg, 91%): p.f. 191--193 °C.
Análise Cale. para ^4828^4^5 *0'6H20: C 62,22, H 6,35, N 12,09; determinado: C 62,25, H 6,22, N 11,97.
[a]25^ (0,99, dimetilsulfóxido) = -47,7° EXEMPLO 17 R-f + )-1-(4-0xamidobenzil)-4-f 3-ciclonentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona R-f + )-!-(4-0xamidobenzil W-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona A R-(+)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-imidazolidinona (51 mg, 0,13 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se uma solução de trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol) em cloreto de metileno (0,5 ml) e uma solução de cloreto de metiloxalilo (0,014 ml, 0,14 mmol) em cloreto de metileno (0,5 ml). Após 0,5 h, adicionou-se cloreto de amónio aquoso, verteu-se a mistura em água e extractou-se três vezes com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo/hexanos 3:1, proporcionou um sólido branco viscoso (58 mg, 96%): p.f. 127-131°C. Arrefeceu-se a -78°C este oxa- 73 324
SBC CASE 14545-1 -58-mato de metilo (58 mg, 0,12 mmol) em metanol (1 ml) num tubo de pressão sob uma atmosfera de árgon, e condensou-se amoníaco anidro (2 ml) para o tubo. Selou-se o tubo e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Após 18 h, arrefeceu-se o tubo a -78°C, desselou-se e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente sob uma corrente de árgon. Dissolveu-se o resíduo, filtrou-se e evaporou-se. A trituração com cloreto de metileno proporcionou um sólido branco (35 mg, 61%): p.f. 192-193°C.
Análise Cale. para C24H28N4°5.1/3H20: C 62,88, H 6,30, N 12,22; determinado; C 63,23, H 6,27, N 11,78.
[a]25^ (0,99, dimetilsulfóxido) = +49,1° EXEMPLO 18 R-Í+)-1-(4-Formamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-imidazolidinona R-(+)-1-(4-Formamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-imidazolidinona
Preparou-se anidrido formicoacético aquecendo uma mistura de anidrido acético (5,0 ml, 53 mmol) e ácido fórmico (2,1 ml, 56 mmol) a 40-45°C durante 3 h. Ao anidrido formicoacético (37 μΐ, 0,39 mmol) a 0°C, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota uma solução de R-(+)-l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-imidazolidinona (66 mg, 0,17 mmol) em tetra-hi-drofurano seco (1,5 ml), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso, lavaram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 98:2, proporcionou um sólido branco (57 mg, 82%); p.f. 92-95°C.
Análise Cale. para C23H27N3O4: C 67,46, H 6,65, N 10,26; determinado: C 67,09, H 6,64, N 10,06.
[a]25° (0,90, metanol) = +89,3°
73 324 SBC CASE 14545-1 -59- EXEMPLO 19 S-f-)-!-(4-Formamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-imidazolidinona S-f-)—1—(4-Formamidobenzil)-4-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-imidazolidinona
Preparou-se anidrido formicoacético aquecendo uma mistura de anidrido acético (5,0 ml, 53 mmol) e ácido fórmico (2,1 ml, 56 mmol) a 40-45“C durante 3 h. Ao anidrido formicoacético (25 μΐ, 0,27 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se gota a gota uma solução de S-(-)-l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)-2-imidazolidinona (65 mg, 0,17 mmol) em tetra-hi-drofurano seco (1,5 ml), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso, lavaram-se os extractos orgânicos com água, secaram-se e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 98:2, proporcionou um sólido espumoso branco (43 mg, 62%): p.f. 103-106°C.
Análise Cale. para ¢23^7^()4.1,11120: C 64,35, H 6,86, N 9,79? determinado: C 64,72, H 6,53, N 9,31.
[a]25D (0,90, metanol) = -90,6° EXEMPLO 20 1-í 4-Acetamido-3-piridilmetil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-imidazolidinona A) l-(4-Acetamido-3-piridilmetilamino)-4-(3-ciclopentiloxi-4-me-toxifenil)-2-imidazolidinona
Agitou-se uma solução de (2R,2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-meto-xifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etilamina (409 mg, 0,95 mmol) e 4-piridina-carboxaldeído (155 mg, 0,95 mmol) em clorofórmio (15 ml) sob uma atmosfera de árgon, durante 4 h em refluxo e arrefeceu-se. Removeu-se 0 solvente in vacuo e redissolveu-se uma porção do resíduo (195 mg, 0,34 mmoles) em tetra-hidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (65 mg, 1,0 mmol) e agitou-se a solução durante 0,5 h. A adição de
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ácido acético (40 μΐ, 0,7 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 1 h sob uma atmosfera árgon. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e evaporou-se a solução até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metile-no/metanol e água, e secou-se a camada orgânica (carbonato de potássio) e evaporou-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo primeiro com metanol/cloreto de metileno 3:97, proporcionou a amina (128 mg, 65%): p.f. 78-8l°c. B) l-(4-Amino-3-,piridilmetil)-4-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de l-(4-acetamido-3-piridilmetilami-no)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona (121 mg, 0,21 mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml) com hidróxido de sódio a 10% (0,42 ml, 1,05 mmol) e agitou-se durante 2,5 h sob uma atmosfera de árgon a 90-95°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adi-cionou-se água e extractou-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos 5 vezes com água, secaram-se (carbonato de potássio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol 96:4, proporcionou um sólido branco (63 mg, 79%): p.f. 69-71°C.
Análise Cale. para C21H26N4°3*°'5H20: C 64,43, H 6,95, N 14,31; determinado: C 64,30, H 6,86, N 14,05. C) 1— ( 4-Acetamido-3-PÍridilmetil) -4-f 3-ciclopentiloxi-4-metoxif e-nil)-2-imidazolidinona
Tratou-se uma soluçã de l-(4-amino-3-piridilmetil)-4-(3-ci-clopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona (36 mg, 0,09 mmol) em piridina (2 ml), com uma solução de cloreto de acetilo (0,0075 ml, 0,11 mmol) em cloreto de metileno (0,5 ml) e agitou-se a mistura durante 1 h sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. Adicionou-se uma aliquota adicional de cloreto de acetilo (0,0075 ml, 0,11 mmol) em cloreto de metileno (0,5 ml) e manteve-se a agitação durante 1,5 h. Adicionou-se água e extractou-se a mistura três vezes com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos (sulfato de sódio) e evaporaram-se. A purificação por cromatografia flash, eluindo com cloreto de metileno/metanol SBC CASE 14545-1 c -61- (39 mg, 99%): p.f. 184- de metileno e éter para 96:4, proporcionou um sólido branco sujo -187°C. Triturou-se o sólido com cloreto proporcionar um sólido branco (10 mg).
Análise Cale. para C23H28N4°4*0/65II2O: C 63,33, H 6,77, N 12,84; determinado: C 63,34, H 6,52, N 12,44. EXEMPLO 21 S-(-)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2.4-diaminobenzil)-2--imidazolidinona A) (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2.4-Dinitrobenzila-mino)-2-Γ(~)-mentiloxicarbonilaminoletano
Agitou-se durante 5 h em refluxo uma solução de (2S)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-) -mentiloxicarbonilamino]-etilamina, obtida, como se descreveu anteriormente, a partir do (2S) -l-benziloxicarbonilamino-2-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) --2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etano (2,00 g, 3,53 mmol), e 2,4--dinitrobenzaldeído (762 mg, 3,88 mmol) em clorofórmio (40 ml) sob uma atmosfera de árgon. Removeu-se o solvente in vacuo e re-dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (38 ml) e metanol (40 ml) sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (664 mg, 10,6 mmol) e agitou-se a solução durante 1 hora. A adição de ácido acético (404 μΐ, 7,1 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 72 h. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e evaporou-se a mistura até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e água, e secou-se o extracto orgânico (sulfato de sódio) e evaporou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo em hexano de 40 a 60%, proporcionou um semi-sólido (1,7 g, 79%). B) (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-!-(2,4-diaminobenzil-amino) -2- r (-) -mentiloxicarbonilamino 1 etano
Tratou-se uma solução de (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1-(2,4-dinitrobenzil)-2-[(-) -mentiloxicarbonilamino]etano (1,7 g, 2,8 mmol) em metanol (16,6 ml) contendo ácido acético (16,6 ml), com água (16,6 ml) e tricloreto de titânio (35 ml de
73 324 SBC CASE 14545-1 -62- uma solução aquosa a 20%). Agitou-se a mistura reaccional durante 90 min., arrefeceu-se num banho de gelo e adicionou-se uma solução de água (24 ml) e hidróxido de amónio concentrado (47 ml). Diluiu-se a mistura reaccional com carbonato de sódio a 5%/ /metanol/cloreto de metileno (1:1:2) e agitou-se durante 1 h. Separou-se a mistura e extractou-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Secou-se o extracto orgânico (carbonato de potássio) e evaporou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, elu-indo o produto com clorofórmio (saturado com hidróxido de amónio e seco) proporcionou um sólido (1,04 g, 68%): p.f. 150-154°C. C) S-(-)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-( 2.4-diaminoben-zil)-2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2S)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1-(2,4-diaminobenzilamino)-2-[(-) -mentiloxicarbonilamino]-etano (1,0 g, 1,81 mmol) em dimetilsulfóxido (8 ml), com hidróxido de sódio a 10% (1,0 ml, 2,5 mmol) e agitou-se durante 3 h sob uma atmosfera de árgon a 80-85°c. Arrefeceu-se a mistura reaccional, submeteu-se a partição entre água fria e acetato de etilo, e lavou-se o extracto orgânico com água, secou-se (sulfato de sódio) e evaporou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo o produto com clorofórmio (saturado com hidróxido de amónio e seco) contendo 0,5 a 2% de metanol, proporcionou uma resina granular (459 mg, 64%): [ck]25° (°/609/ metanol) = -83,6°.
Análise Cale. para C22H28^4^3: C 66,65, H 7,12, N 14,13; determinado: C 66,40, H 7,04, N 13,96. EXEMPLO 22 S-f-)-4-f3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2,4-diacetamidoben-zil)-2-imidazolidinona A uma solução de S-(-)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l--(2,4-diaminobenzil)-2-imidazolidinona (240 mg, 0,605 mmol) em piridina anidra (5 ml), adicionou-se anidrido acético (340 μΐ, 3,60 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h sob uma atmosfera de árgon. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, e submeteu-se o resíduo a partição entre HC1 3 N frio e acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água, 73 324 SBC CASE 14545-1 -63-
bicarbonato de sódio aquoso a 5%, água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo o produto com clorofórmio (saturado com hidróxido de amónio e seco) contendo 1 a 2% de metanol, proporcionou uma resina (180 mg, 62%): 25° (°/600» metanol) = -61°.
Análise Cale. para ¢26^32^4^5·i/4H20: C 64,38, H 6,75, N 11,55; determinado; C 64,61, H 6,77, N 11,38. EXEMPLO 23 R—( + )-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-( 2.4-Diaminobenzil)-2--imidazolidinona A) (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2.4-Dinitrobenzila-mino )-2-r(-)-mentiloxicarbonilamino1etano
Agitou-se durante 5 h em refluxo uma solução de (2R)-2-(3--ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]-etilamina, obtida como se descreveu anteriormente, a partir do (2R) -l-benziloxicarbonilamino-2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) --2-((-)-mentiloxicarbonilamino)etano (2,00 g, 3,53 mmol), e 2,4--dinitrobenzaldeído (762 mg, 3,88 mmol) em clorofórmio (40 ml) sob uma atmosfera de árgon. Removeu-se o solvente in vacuo e re-dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (15 ml). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (665 mg, 10,6 mmol) e agitou-se a solução durante 1 h. A adição de ácido acético (405 jul, 7,1 mmol) foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 72 h sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, e evaporou-se a solução até à secura. Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e água, e secou-se o extracto orgânico (sulfato de sódio) e evaporou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo em hexano de 30 a 50%, proporcionou um sólido alaranjado (1,25 g, 62%), p.f. 119-125°C. B) (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2.4-diaminobenzila-mino]-2-Γ(-]-mentiloxicarbonilamino1etano
Tratou-se uma solução de (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-1-(2,4-dinitrobenzilamino)-2-[(-) -mentiloxicarbonilamino]- -64- 73 324 SBC CASE 14545-1 etano (1,2 g, 2,0 mmol) em metanol (12 ml) contendo ácido acético (12 ml), com água (10 ml) e tricloreto de titânio (20,8 ml de uma solução aquosa a 20%). Agitou-se a mistura reaccional durante 60 min., arrefeceu-se num banho de gelo e adicionou-se uma solução de água (12 ml) e hidróxido de amónio concentrado (28 ml). Di-luiu-se a mistura reaccional com carbonato de sódio a 5%/meta-nol/cloreto de metileno (1:1:2) e agitou-se durante 1 h. Separou--se a mistura reaccional, extractou-se a fase aquosa com cloreto de metileno contendo 5% de metanol e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se (carbonato de potássio), e evaporaram-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo com clorofórmio (saturado com hidróxido de amónio e seco) proporcionou um sólido cor de couro (0,59 g, 54%): p.f. 139-143 °C. C) R-(+)-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(2.4-Diaminoben-zil)-2-imidazolidinona
Tratou-se uma solução de (2R)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-f enil) -1- (2,4-diaminobenzilamino) -2- [ (-) -mentiloxicarbonilamino] -etano (0,59 g, 1,07 mmol) em dimetilsulfóxido (4 ml), com hidróxido de sódio a 10% (0,53 ml, 1,3 mmol) e agitou-se durante 3,5 h sob uma atmosfera de árgon a 80-85°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional, submeteu-se a partição entre água fria e acetato de etilo, e lavou-se o extracto orgânico com água, secou-se (carbonato de potássio) e evaporou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo o produto com clorofórmio (saturado com hidróxido de amónio e seco) contendo 1 a 2% de metanol, proporcionou uma resina (352 mg, 83%): [a]25D (0,564, metanol) = +84°.
Análise Cale. para C22H28N403: c 66,65, H 7,12, N 14,13; determinado: C 66,43, H 7,03, N 14,11. EXEMPLO 24 R-(+)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-!-(2,4-diacetamidoben-zil)-2-imidazolidinona A uma solução de R-(+)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l--(2,4-diaminobenzil)-2-imidazolidinona (176 mg, 0,44 mmol) em pi-ridina anidra (4 ml) adicionou-se anidrido acético (250 μΐ, 2,64
73 324 SBC CASE 14545-1 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 h sob uma atmosfera de árgon. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. e submeteu-se o resíduo a partição entre HC1 3 N frio e acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água, carbonato de sódio aquoso a 2%, água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia flash, eluindo o produto com clorofórmio (saturado com hidróxido de amónio e seco) contendo 1 a 2% de metanol, proporcionou uma resina (140 mg, 66%): [α325^ metanol) = 59°.
Análise Cale. para C26H32N405.1/4H20: C 64,38, H 6,75, N 11,55; determinado: C 64,20, H 6,70, N 11,43.
Podem-se preparar os compostos seguintes pelos processos dados acima:
Exemplo Na. 25 26 27 28 29 30
Composto l-(4-Cianobenzil)-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-imidazolidinona l-(4-Amidobenzil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)-2-imidazolidinona 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metilfenil)-1-[4-(2-imida-zo)benzil]-2-imidazolidinona 4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidi- nona 4- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -1- [4- (1-imida-zo)benzil]-2-imidazolidinona 4-( 3- [4-Butoxi] -4-metoxif enil) -2-imidazolidinona EXEMPLO 31
Podem-se preparar formulações para uso farmacêutico incorporando compostos do presente invento de várias formas e com numerosos excipientes. São dados abaixo exemplos destas formulações.
Formulação inalante
Prepara-se um aerossol de um composto de fórmula (I), (1 Mg a 100 mg) a partir de um inalador de dose controlada para administração da quantidade desejada de droga por utilização.
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Comprimidos/Ingredientes 1. Ingredientes activos (comp. de fórmula (I)) 2. Amido de milho 3. Ácido algínico 4. Alginato de sódio 5. Estearato de Mg
EXEMPLO 32.
Prepara-se uma composição farmacêutica para administração parentérica dissolvendo uma quantidade apropriada de um composto de fórmula (I) em polietilenoglicol com aquecimento. Dilui-se então esta solução com água para injecção (até 100 ml). Esteriliza-se então a solução por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micra e sela-se em contentores estéreis.
Por comprimido 40 mg 20 mg 20 mg 20 mg 1.3 ma 101,3 mg A descrição anterior descreve completamente o invento incluindo as suas concretizações preferidas. As modificações e melhoramentos das concretizações especificas aqui descritas estão dentro do âmbito das reivindicações seguintes. Sem mais elaboração crê-se que os peritos na arte podem, usando a descrição anterior, utilizar o presente invento em toda a sua extensão. Portanto, os exemplos devem ser entendidos como meramente ilustrativos e não, de modo algum, como uma limitação do âmbito do presente invento. As concretizações do invento nas quais se reivindica uma propriedade ou privilégio exclusivo estão definidas como se segue.

Claims (22)

  1. 73 324 SBC CASE 14545—1 -67-
    EEIVINDIÇA£ÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula: 0 X R,0
    (D na qual: ) R1 β - ( CRgR^Q ) n“ ( C ( 0 ) O ) r-( CRgR^Q )m-Rg , - ( CRgR-^Q ) n~ — (C(O)NRg) j-—(CRgRio )m~R8f ou ~(^-·^9^ΐθ )n— (®)s—^^9^10 )m—R8' nos quais as porções alquilo podem estar opcionalmente substituídas com um ou mais halogéneos; n é um número possuindo um valor de 0 a 4; m é um número possuindo um valor de 0 a 2; r é um número possuindo um valor 0 ou 1; s é um número possuindo um valor 0 ou 1; R9 e R10 são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio ou um alquilo C·^'* Rg é hidrogénio, metilo, hidroxilo, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, cicloalquilo Cg_g ou um cicloalquilo C^_g contendo uma ou duas ligações insaturadas, podendo as porções cicloalquilo e heterocíclica estar opcionalmente substituídas por 1 a 3 grupos metilo ou por um grupo etilo; com a condição de a) quando rél, nédela4; ou b) quando sél, n é de 2 a 4; ou c) quando R8 é hidroxilo, rélenédela4, então m é 2; ou d) quando r8 é hidroxilo e r ou s são o, então a soma de n+m é de 2 a 6; ou e) quando m é 0, r é 1 em -(CR9R1Q)n-(C(0)0)r-(CR9R1Q)m-R8 então n é de 1 a 4; ou f) quando Rg é um 2-tetra-hidropirano ou 2-tetra-hidrotiopirano, 2-tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiofeno e r ou s são 0, então a soma de n+m é de 1 a 6; ou
    73 324 SBC CASE 14545-1 -68- g) quando Rg é um 2-tetra-hidropirano, 2-tetra-hidro-tiopirano, 2-tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiofeno, n é de 1 a 4 e r é 1, então m tem de ser 1 a 2; ou h) quando R8 é um 2-tetra-hidropiranof 2-tetra-hidrotio-pirano, 2-tetra-hidrofurano ou 2-tetra-hidrotiofeno, n é de 2 a 4 e s é lr então m tem de ser 1 a 2; X é YR2, halogéneo, nitro, NR6R7 ou formilamina; Y é O ou S(0)m,; i' é ui número possuindo um valor de 0 a 2; R2 é -CH3, ou -CH2CH3 opcionalmente substituído por 1 ou mais halogéneos; R3 é H, ch3, cn, ch2f, chf2, ou cf3; R4 é H, alquilo C-j^-C^, OH, OCH3, OCH2CH3, ou OAc; R5 é H, OH, -(CH2)gAr, ou alquilo em que o grupo (CH2)gAr ou alquilo está opcionalmente substituído uma ou mais vezes por F, Br, Cl, -N02, -NR6R7, -C02R6, -0R6, -0C(0)Rg, C(0)R6, cn, -c(0)-nr6r7, -C(S)-NR6R7, -nr6-c(0)-nr6r7, -NRg-C(S)--nr6r7, -nr6-c(0)-r6, -NR6-C(S)-R6, -NR6-C(0)-0R6, C(=NR6)-NR6R7, -C(=NCN)-NR6R7, -C(=NCN)-SR6, -NR6-C(=NCN)-SR6, -NRg-C(=NCN)--nr6r7, -c(=nr6r7)- sr6, -nr6-s(0)2-r6, -S(0)m,-R6, -NR6S02-CF3, -NR6C(0)-C(0)-NR6R7, -NR6-C(0)-C(0)-0R6, 1-imidazolilo ou 1- (NRg)-2-imidazolilo; Ar é 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, pirazilo, imidazo-lilo, morfolino, 4- ou 5-tiazolilo, triazolilo, 2- ou 3-tienilo, 2- tiafeno ou fenilo; R6 e R7 são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo opcionalmente substituído com um ou mais halo géneos ; q é um número possuindo um valor de 0 a 2; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender A. a oxidação de um composto de fórmula (5) 0 A XN 0R8
    nhfl X -69- SBC CASE 14545-1
    e R5 é H, a uma aldeído-oxima, seguida por redução da oxima, para se obter o correspondente composto de fórmula (5) onde R5 é hidroxilo; seguida por ciclização com uma base e solvente para proporcionar um composto de fórmula (I) onde R5 é H e R3 é diferente de CN; ou B. a reacção de um composto de fórmula (5)/ descrito como acima onde R5 é H, com um aldeído, seguida pela formação do sal ácido e a redução do sal imínio resultante, para proporcionar um composto de fórmula (5) onde R3 é diferente de CN e R5 é diferente de H, seguida por ciclização com base, para originar um composto de fórmula (I), onde R3 é diferente de CN, Rg é diferente de H e X é diferente de Br, I, N02, amina, formilamina ou S(0)m/, e m" é 1 ou 2; ou C. a ciclização de um composto de fórmula (5), descrito como acima onde R4 e R5 são H e R3 é CONH2, seguida de desidratação da amida R3 a um nitrilo, para proporcionar um composto de fórmula (I), onde R4 e R5 são H e R3 é CN; ou D. a reacção de uma porção amino adeguadamente protegida da fórmula (5), onde R4 e R5 são H e R3 é CONH2, a desidratação da amida R3 a um nitrilo, a desprotecção da funcionalidade amina para proporcionar um composto de fórmula (5) onde R4 e R5 são H, e R3 é CN, seguida por ciclização para originar um composto de fórmula (I), onde R4 é hidrogénio, R5 é diferente de H e R3 é CN; ou E. a homologação da funcionalidade amina desprotegida da fórmula (5) produzida no passo D. acima; seguida por ciclização para originar um composto de fórmula (I), onde R4 é hidrogénio, R5 é diferente de H e R3 é CN; F. a reacção de um composto de fórmula (6) NH
    com fosgénio num solvente, na presença de um depurador de ácido para originar um composto de fórmula (I), onde R5 é H e R3 é
    73 324 SBC CASE 14545-1 -70- diferente de CN; ou ® G. a reacção de um composto de fórmula (6) com N,N'-carbonildi-imidazole ou l,l-carbonildi-l,2,4-triazole num solvente para originar um composto de fórmula (I), onde R5 é H e R3 é diferente de CN; ou H. a reacção de um composto de fórmula (6)f onde R4 é H e R3 é CONH2 por ciclização, seguida de desidratação da amida, para proporcionar um composto de fórmula (I), onde R4 e R5 são H e R3 é CN; ou I. a reacção de um composto de fórmula (6), descrito como acima onde o α-NH está protegido, Rg é H e R3 não é CN, seguida pela formação da imina com o aldeído apropriado, seguida por redução da imina ou do ião imínio, e desprotecção do α-NH para proporcionar um composto de fórmula (6) onde R5 é diferente de H e R3 é diferente de CN, seguida por quaisquer dos passos F. a H., anteriores, para originar um composto de fórmula (I).
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os halogéneos serem flúor.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por X ser YR2.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Y ser oxigénio.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por R5 ser -(CH2)qAr.
  6. 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por R-l ser ciclopentilo
    -cf3, ch2f, -chf2, -cf2chf2, ch2cf3 ou -CH2CHF2 ou CH3.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R2 ser metilo, -CF3, CHF2 ou -CH2CHF2. 73 324
    SBC CASE 14545-1 -71-
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R4 ser hidrogénio, metilo, metoxi; e R3 ser CN, CHF2, CF3 ou H.
  9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R5 ser H, alquiloC·^ opcionalmente substituído ou —(CH2)gAr.
  10. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por Ar ser um fenilo ou fenilo substituído e q ser 1.
  11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado por os substituintes opcionais serem seleccionados de entre -NH2, -N(CH3)2, -S(0)mCH3, -NH-C(0)CH3, NHC(0)NH2, co2ch3, OCH3, N02, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)SCH3, -NHC(0)-C(0)-0CH3, -NHC(0)-C(0)-NH2 ou cooch3.
  12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rg ser metilo.
  13. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-imidazolidinona.
  14. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser l-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentilo-xi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona.
  15. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona ; 1- (4-aminobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -3-metil-2--imidazolidinona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-dimetilaminobenzil)-2--imidazolidinona; 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; l-(4-acetamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2- 73 324 SBC CASE 14545-1 w
    -72- -imidazolidinona; R- (-) —4—(3—ciclopentiloxi—4—metoxifenil) -2-imidazolidinona; S-(+)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; S-(-)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R-(+)-1-(4-aminobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona ; S-(-)-1-(4-benzilpiridil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R-(+)-1-(4-benzilpiridil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; S- (-) -1- (4-acetamidobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; R-( + ) -1- (4-acetamidobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; S- (-) -1- ( 4-oxamidobenzil )-4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; R-(+)-1-(4-oxamidobenzil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2--imidazolidinona; R- (+) -1- (4-f ormamidobenzil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; S- (-) -l-( 4-f ormamidobenzil) -4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -2--imidazolidinona; 1- (4-acetamido-3-piridilmetil) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif e-nil)-2-imidazolidinona; S- (-) -4-( 3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -l-( 2,4-diaminobenzil) -2--imidazo1idinona; S- (-) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -1- (2,4-diacetamidoben-zil)-2-imidazolidinona; R-(+)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(2,4-diaminobenzil)-2--imidazolidinona; ou R- (+) -4- (3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil) -1- (2,4-diacetamidoben-zil)-2-imidazolidinona.
  16. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula: (segue fórmula) 73 324 SBC CASE 14545-1 -73-
    0 Ras. p
    4 N N'Rs R,0 x (Ia) na qual: R-l é -CH2-alquilo cíclico C3, -CH2-cicloalquilo C5_6/ cicloalquilo C4_6, tetra-hidrofurano, ciclopentenilo, ~alquiloC-L_7 opcionalmente substituído por um ou mais flúores, — (CH2)2_4OH/ — (CH2 )n—C(0) 0(CH2 ) jj—CH3 / — ( CH2 ) p—O—( CH2 ) jjCHj / todos os quais podem ser opcionalmente substituídos com um a três grupos metilo ou um grupo etilo; m é um número possuindo um valor de 0 a 2; n é um número possuindo um valor de 1 a 3; p é um número possuindo um valor de 2 ou 3; X é YR2, Y é 0 ou S; R2 é -CH3 ou CH2CH3 opcionalmente substituído por 1 ou mais flúores? R3 é H, CH3, CN, CH2F, CHF2/ ou CF3? R4 é H, alquilo C1-4, OH, OCH3, OCH2CH3, ou OAc; R5 é H, OH, -(CH2)gAr, alquilo 01-6 em que Ar e alquilo cl-6 P°êem estar não substituídos ou substituídos por um ou mais dos seguintes: F, Br, Cl, no2, nr6r7, co2r6, -NH-C(=ncn)-sch3, -nhc(o)-nr6r7, -conr6r7, -nhc(o)ch3, -nh-(=ncn)-nr6r7, -NHC(0)C(0)-NR6R7, -NHS02CH3, -S(0)mCH3, -NHC(0)C(0)-0R6, -or6, λ -N^N N' NRfi \=J 6 00 \_/ -CN, -c(=nr6)-nr6r7, -nhso2cf3, ‘ Ar é 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidilo, pirazilo, imidazo-lilo, morfolino ou fenilo; R6 e R7 são independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo 01-4; q é um número possuindo ma valor de 0 a 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -74- 73 324 SBC CASE 14545-1
  17. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do por ser CH· -O. -»h . "O. -O, -Cr -CF3, CHF2/ alquilo 0±_7, -alquil C1_4OH ou um alquilo cíclico C4-C5, opcionalmente substituído com um a três grupos metilo ou um grupo etilo.
  18. 18 - Processo de preparação de vim composto representado pela estrutura:
    na qual Rlt X, R3, R4, R5 e Rg são definidos como para a formula (I); caracterizado por compreender a redução da porção nitrilo de um composto de fórmula (4), 0
    (4) na qual R-j^, X, R3, R4, R5 e Rg são definidos como para a formula (I), desde que Rg não seja um benzilo opcionalmente substituído, para dar um composto de fórmula (5) em que R5 não é hidrogénio.
  19. 19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado por os agentes redutores serem hidrogénio e um catalisador, tal como um catalisador de níquel. 73 324 SBC CASE 14545-1
    -75-
  20. 20 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado por se preparar: (2R)-l-benziloxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etano? ou (2S)-l-benziloxicarbonilamino-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-2-[(-)-mentiloxicarbonilamino]etano
  21. 21 - Processo de preparação de um composto representado pela estrutura:
    na qual X, R4, R3 e R5 são definidos como para a formula (I); caracterizado por compreender A) a redução da porção nitrilo de um composto representado pela estrutura:
    na qual X, R·^, R3 e R4 são definidos como para a formula (I), para dar uma diamina de fórmula (6) em que R5 é hidrogénio; ou B) a protecção selectiva do α-NH de um composto de fórmula (6) em que R5 é hidrogénio e R3 não é CN, seguida por a) formação da imina; ou b) redução do ião imínio; e em seguida, desprotecção do intermediário resultante para produzir um composto de fórmula (6).
  22. 22 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 com um veículo ou diluente farmaceuticamente -76- 73 324 SBC CASE 14545-1 aceitável. Lisboa, -ó. 1991 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAL=
    i
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