PT98742A

PT98742A - Processo para a preparacao de compostos azabicilicos

Info

Publication number: PT98742A
Application number: PT98742A
Authority: PT
Inventors: Barry Sidney Orlek; Steven Mark Bromidge; Richard Eric Faulkner
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-08-24
Filing date: 1991-08-22
Publication date: 1992-07-31
Also published as: DE69129114D1; US5362739A; IE912974A1; WO1992003435A1; MX9100779A; JPH06500550A; DE69129114T2; EP0544773B1; AU8436291A; EP0544773A1

Description

3 *

Este invento relaciona-se com compostos possuindo actividade farmacêutica, com um processo para a sua preparação e sua utilização como produtos farmacêuticos. EP-0338723 e EP-0392803 (publicadas em 17 de Outubro, 1990) apresentam certos compostos azabicíclicos que aumentam a função da acetilcolina por meio de uma acção nos receptores muscarlnicos.

Poi agora descoberto um novo grupo de compostos que também aumentam a função da acetilcolina por meio de uma acção nos receptores muscarlnicos no sistema nervoso central sendo assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da demencia nos mamíferos.

De acordo com o presente invento, proporciona-se um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável: 2

—-R

R 3 em que R1 representa

I (I)

em que p representa 2 ou 3; R2 é um grupo 0R4, onde R4 é C1-4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, um grupo OCOR5 onde R5 é hidrogénio ou R4, ou um grupo NHR6 ou NR^Rg onde Rg, R7 e Rg são independentemente C^-2 axqui_ lo; e

Rg é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, ciclopropilo, C1-4 alquilo, C1_3 alquilo substituído por um, dois ou três átomos de halogénio, ou Rg é um grupo (CH2)nRg onde Rg é -CN, -OH, -OCHg, -SH, -SCHg, CsCH ou -CH=CH2 e n é 0 ou 1, com a condição de que quando n é 0, Rg não seja -OH ou -SH, ou, quando R2 é OCOR^ ou NHRg, R3 não possa ser hidrogénio.

A expressão halogénio inclui bromo, cloro, fluoro e iodo, de preferência fluoro.

Compostos da fórmula (I) são capazes de existir numa série de formas estereoisoméricas incluindo isómeros geométricos tais como sin e anti e enantiómeros. O invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas, e a suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais, ou qualquer um dos isómeros pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. Μ

Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como os ácidos farmacêuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo ácido clorídrico, bromí-drico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e metanessulfónico. A expressão sal faramacêuticamente aceitável abrange solvatos e hidratos. Assim quando compostos da fórmula (I) ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis formam solvatos ou hidratos, estes também constituem um aspecto do invento. ~ ^ De preferência, p representa 2.

Os grupos e em R^ são de preferência selecciona-dos de entre metilo, etilo, alilo e propargilo. R,., R_ e R0 são de preferência metilo. Valores apropriados para R2 incluem metoxi, etoxi, aliloxi, propargiloxi, acetoxi e dimetilamino, de preferência metoxi.

Exemplos apropriados de R3 incluem hidrogénio, metilo, ciclopropilo, cloro, fluoro e bromo e quando R^ ê um grupo (CH_) RQ e n é 0, exemplos apropriados de R_ incluem -CN, -0CH_ ou -C=CH. Quando n é 1, um exemplo de Rg é CN.

I 0 invento proporciona ainda um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, processo esse que compreende: 6 (a) reacção de um composto da fórmula (II): l

O R. ai) com um composto da fórmula (III):

I

R 2 '-NH2 (III) em que R1A representa R1 ou um grupo nele convertível, R2' representa R2 ou hidroxi, e R3' representa R3 ou um grupo nele convertível, convertendo R2' em R2 quando hidroxi, convertendo R^' e R3f quando diferentes de R^ e R3 em R^ e R3, em que R^, R2 ' e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I), e em seguida formação de um sal farmacêuticamente aceitável; (b) reacção de um composto da fórmula (IV):

R / 1

Cl or Br (IV) com um composto da fórmula (V): M - R3' (V) capaz de gerar um nucleofilo R3' em que R^ representa R1 ou um grupo nele convertível, R3' representa R3 ou um grupo nele

I 7 convertível, convertendo R_7 e R„. ___ , ,e R_ ' 1 3' quando diferentes de RI 3 em R1 e R3, em que R1# R2 e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I), e em seguida formação facultativa de um sal farmacêuticamente aceitável; (c) reacçao de um composto da fórmula (IVa)

em que R^' e R2 são tal como foram definidos na fórmula (IV), com um agente de clorinação, brominação ou fluorinação, conversão de ' R^' quando diferente de em R^, conversão facultativa de R3 quando cloro ou bromo em outro R3 em que R3 é tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida formação facultativa de um sal farmacêuticamente aceitável; (d) a nitrosação de um composto da fórmula (IVb) ou (IVc):

em que e r3' são tal como foram definidos na fórmula (II) e p é tal como foi definido na fórmula (I) , e em seguida conversão do grupo =NOH resultante em =NR2 em que R2 é tal como foi definido e na fórmula (I), conversão de R^' e R^' quando diferentes de R3 em R^ e R^ e em seguida formação facultativa de um sal farmacêuticamente aceitável; (e) reacção de um composto da fórmula (IVd)

(IVd) em que R^ e R3' representam Rx e R3 tal como foi definido na fórmula (I) ou grupos nele convertíveis, para converter o grupo hidroxi em R2 tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida conversão de R^ e R3' quando diferentes de R1 e R3 em R1 e R3 e formação facultativa de um sal farmacêuticamente aceitável.

Será tomado em consideração que compostos da fórmula (IV) são idênticos a compostos da fórmula (I) em que é R^^ e R3 ê cloro ou bromo, e como tal fazem eles próprios também parte do invento. A reacção entre os compostos das fórmulas (II) e (III) é de preferência realizada num solvente hidroxílico tal como metanol ou etanol, à temperatura ambiente, ou quando apropriado, a uma temperatura elevada.

Quando R2 em compostos da fórmula (I) é um grupo 0R4, NHRg ou NR^Rg, um composto da fórmula (II) é convenientemente reagido com um composto da fórmula (III) em que R2' é R2.

Quando em compostos da fórmula (I) é um grupo OCOR^, um composto da fórmula (II) pode ser feito reagir com o composto da fórmula (III) em que R2' ê hidroxi, com subsequente acilação da oxima resultante de fórmula (IVd) por tratamento com um agente de acilação apropriado tal como um haleto de acilo, por exemplo-cloreto de acetilo. A reacção entre compostos das fórmulas (IV) e (V) pode ser realizada em condições padronizadas para o deslocamento de halogénio por um nucleófilo.

Quando R3 em compostos da fórmula (I) é fluoro, o resíduo M é apropriadamente césio, sendo o reagente de fluoreto de césio suportado em fluoreto de cálcio em dimetilformamida a uma temperatura elevada durante um período de tempo prolongado. A nitrosação do composto da fórmula (IVb) ou (IVc) é realizada de preferência usando nitrito de t-butilo e uma base tal como etóxido de sódio ou, com maior preferência, t-butóxido de potássio, e R^' é de preferência um grupo que retira electrão diferente de halo, tal como CN. 0 grupo =NOH resultante na oxima da fórmula (IVd) pode ser convertido em =NR2 por vias convencionais tais como acilação tal como foi descrito anteriormente ou alquilação com um agente de alquilação tal como tosilato de metilo ou um haleto de alquilo por exemplo iodeto de metilo. Será tomado em consideração que R3' é de preferência diferente de halo, tal como CN. O produto da reacção de compostos das fórmulas (II) e (III) e fórmulas (IV) e (V) e a nitrosação do composto da fórmula (IVb) ou (IVc) é um composto da fórmula (lia):

(I Ia) em que R2' representa R2 ou hidroxi e R1/ e R3' representam R1 e R3 ou grupos neles convertíveis, e R^', R2 e R3 são tal como foram definidos na formula (I).

Intermediários da fórmula (Ha) em que R ' não é R1 quando R2' e R3' são R2 e R3, fazem também parte do invento.

Será tomado em consideração que a reacção de compostos da fórmula (IVa) com um agente de clorinação, brominação ou fluorinação irá proporcionar compostos da fórmula (I) em que R3 é cloro, bromo ou fluoro. Agentes de clorinação apropriados incluem pentacloreto de fósforo que é submetido a reacção em nitrometano sob pressão reduzida, por exemplo 0°C, e diclorotrifenilfosfina ou tetracloreto de carbono/trifenil fosfina que é submetido a reacção em acetonitrilo a uma temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente. Agentes de brominação apropriados incluem dibromotrifenilfosfina ou tetrabrometo de carbono/trife-nilfosfina que é submetido a reacção em acetonitrilo a uma temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente. Agentes de fluorinação apropriados incluem trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) que também é submetido a reacção em acetonitrilo a uma temperatura elevada. A conversão do grupo halogénio R3 resultante quando cloro ou bromo em outros grupos R3 pode ser efectuada pela variante de reacção (b) referida anteriormente.

Compostos da fórmula (II) e compostos das fórmulas (iy) e (IVa) podem ser preparados a partir de uma composto intermediá-. rio da fórmula (VI): o

R (VI) em que L é um grupo separável tal como cloro, bromo, C1~C4 alcoxi ou N-metoxi-N-metilamino e R ' é tal como foi definido na fórmula (II) . Um composto da fórmula (VI) em que L é de preferência cloro ou bromo pode ser feito reagir com Ν,Ο-dimetilhidroxilamina e o derivado de N-metoxi-N-metilcarboxamida resultante feito reagir com um composto da fórmula (V), apropriadamente hidreto de diisobitilalumínio ou hidreto de alumínio e litio ou um organo-lítio tal como metil litio ou um reagente de Grignard, para proporcionar um composto da fórmula (II). Quando R3 é etinilo, é de preferência protegido no composto da fórmula (V) que é apropriadamente acetileno de litio (trimetilsililo). 0 grupo protec-tor de trimetilsililo é de preferência removido após reacção dos compostos das fórmulas (II) e (III) por tratamento com hidróxido de sódio aquoso.

Quando R3 é ciclopropilo, um composto da fórmula (VI) em que L é de preferência cloro ou bromo pode ser tratado com ciclopropiltrimetilsilano na presença de tricloreto de alumínio em diclorometano.

Quando R3 é Cí^CN, um composto da fórmula (VI) em que L é de preferência C]__4 alcoxi ou N-metoxi-N-metilamino pode ser tratado com um organolítio apropriado ou reagente de Grignard, por exemplo o produto de reacção de acetonitrilo e diisopropil-amida de lítio. Será tomado em consideração que o composto resultante da fórmula (II) se apresentará sob a forma de sal enolato de lítio.

Um composto da fórmula (VI) pode alternativamente ser feito reagir com um composto da fórmula (III) em que R2' é OR4, em clorofórmio ou acetonitrilo ou uma mistura como solvente, na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina, e o derivado resultante da fórmula (IVa) tratado com um agente de clorinação ou brominação para proporcionar um composto da fórmula (IV) em que R2 é 0R4·

Novos compostos das fórmulas (II), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) e (VI) também fazem parte do invento.

Em particular, o invento proporciona intermediários da fórmula (XIII): R1' - Q (XIII) em que R1' é R^ ou um grupo nele convertivel e Q ê seleccionado de entre -COR3' , -CONHR2, -CON(CH3) OCH3, -C(R3')=NR2' e -CH2~R3', e R1' e R3' são Rx e R3 ou grupos neles convertíveis e R2' é R2 13 Μ

ou hidroxi, contanto que R^ não seja R1 quando Q é -C(R3')=NR2' e R2' e R3' são R2 e R3, incluindo seus sais.

Compostos da fórmula (VI) e (IVb) e certos compostos da fórmula (II) podem ser convenientemente preparados por ciclizaçã.o de um composto da fórmula (VII):

(VII) onde F é um e G é o outro de entre ~(CH0) - e -CH - ou grupos 1 7~ P “ neles convertíveis, Y é CN ou COL1 e Y é -(CH2)2W onde W é CN ou COL^ e Li e um grupo separável, e em seguida, ou quando necessário em qualquer ordem apropriada, redução do grupo carbo-nilo no produto de ciclização para dar origem a hidroxi e deshi-dratação do álcool resultante, conversão de W em COL, COR3' ou CH2R3' e conversão de F e G em -(CH2^p” e “cíi2_ como se3a apropriado. i

Exemplos de grupos separáveis L1 incluem C±_A alcoxi tal como etoxi. 12

No processo de ciclizaçao, onde Y e Y contêm ambos grupos éster carboxi, a ciclização é uma reacção de Dieckmann que é catalisada por uma base tal como t-butóxido de potássio a uma temperatura elevada num solvente tal como tolueno e o produto é um éster β-ceto. 1 2

No processo de ciclização, onde Y e Y contêm ambos grupos ciano a ciclização é uma reacção de Thorpe que é catalisada por uma base tal como t-butóxido de potássio a uma temperatura elevada num solvente tal como tolueno e o produto, após tratamento com ácido, ê um nitrilo β-ceto. O éster B-ceto ou produto de ciclização do nitrilo pode ser reduzido por processos convencionais com um borohidreto de metal alcalino tal como borohidreto de sódio num álcool inferior tal como etanol, para proporcionar o composto 4-hidroxi usualmente como uma mistura de álcoois axial e equatorial. A mistura pode ser deshidratada em condições convencionais para a formação de um sistema não saturado, tal como em condições acídicas por exemplo com ácido sulfúrico concentrado e ácido acético glacial, a uma temperatura elevada tal como o ponto de ebulição do solvente, actuando facultativamente o reagente ácido como o solvente. Com maior preferência a deshidratação pode ser realizada por conversão prévia em mesilato. Os álcoois axial e equatorial podem ser separados por cromatografia convencional, e ser convertidos em mesilatos em condições padronizadas, tais como cloreto de metane sulfonilo na presença de piridina seca que pode funcionar como o solvente. Nestas condições o álcool axial sofre deshidratação in situ. 0 mesilato do álcool equatorial pode ser convertido no derivado éster axial, tal como o acetato, com acetato de sódio num solvente apropriado tal como Ν,Ν-dimetilformamida, a uma temperatura elevada. 0 intermediário não é isolado e é submetido a eliminação para dar origem ao produto requerido. Alternativamente a mistura de álcoois axial e equatorial pode ser submetida sequencialmente às condições requeridas para a deshidratação de cada isómero. Será tomado em consideração que os passos de redução e deshidratação podem ser realizados antes ou depois da conversão de W no grupo -C(R3)=NR2· e 4-hidroxi são

As porções azabicicloalcano 4-ceto assim exemplos de R^' convertível em R^. A conversão de W em COL, COR3' ou CH2R3' pode ser realizada convencionalmente.

Um grupo carboxi pode ser obtidos por des-esterificação convencional de um grupo W alcoxicarbonilo ou ciano. Um grupo carboxi pode ser tratado com cloreto de tionilo a uma temperatura elevada para dar origem ao grupo clorocarbonilo, COCl ou com brometo de tionilo para dar origem ao grupo bromocarbonilo, COBr.

Um grupo R3'CO- onde R3' é ει-4 alquilo pode ser obtido a partir de um grupo ciano W por tratamento com o alquil lítio apropriado em éter a uma temperatura baixa, ou por tratamento de um grupo LiOOC com um alquil lítio, sendo o grupo LiOOC obtido por hidrólise de um grupo alcoxicarbonilo W com hidróxido de lítio em água. Alternativamente, um grupo R3'CO- onde R3' é C^_4 alquilo pode ser obtido por reacção de um grupo clorocarbonilo com Ν,ο-dimetilhidroxilamina e tratamento com um alquil lítio.

Um grupo ciano W ou derivado de ácido carboxílico tal como alcoxicarbonilo ou N-metoxi-N-metilamido pode ser convertido em -CHO (isto é Rf3'C0" onde. V é hidrogénio) P°r redução controlada usando um agente redutor apropriado tal como hidreto de diisobutilalumínio ou hidreto de alumínio e lítio num solvente inerte tal como tolueno ou tetrahidrofurano a uma temperatura baixa. 0 grupo formilo pode então ser convertido em CH CN por £* tratamento com isocianeto de p-toluenessulfonilmetilo em condições básicas a uma baixa temperatura.

Compostos da fórmula (IVc) podem ser preparados tal como foi descrito em EP 0 414 394, por exemplo por reacção de um composto da fórmula (Vila): (Vila) com um ileto de fósforo da fórmula (X) ou (XI):

Ra. Rb- Rc

Θ CH

Ra (X)

P O

Θ CH (XI) z

Rb em que Ra, Rb e Rc são independentemente 0χ_6 alquilo, arilo ou aralquilo e Z é um grupo que retira electrão tal como CN ou um ácido carboxílico, ou um seu derivado éster ou amida para dar origem a um composto da fórmula (XII):

(XII) em que Z é tal como foi definido para a fórmula (X) e (XI); e em seguida quando necessário, conversão de Z em , A reacção de um composto da fórmula (Vila) com um ileto de fósforo da fórmula (X) ou (XI) que é equivalente à conversão de uma cetona numa olefina é conhecida como reacção de Wittig e pode ser realizada em condições geralmente utilizadas para essas reacções. De preferência um composto da fórmula (Vila) é 'feito reagir com um composto da fórmula (XI) em que Ra e Rb são cada um deles C^_g alquilo, por exemplo etilo, e Z é ciano.

Quando o grupo Z é um derivado carboxi tal como um grupo alcoxicarbonilo, ele pode ser convertido num grupo ciano por métodos convencionais.

Contudo, tal como foi indicado anteriormente, Z é de preferência ciano e não é necessária qualquer conversão.

Os intermediários das fórmulas (VII) e (Vila) são compostos conhecidos (por exemplo tal como é descrito em Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376) ou podem ser preparados de um modo análogo.

Por exemplo, um composto da fórmula (VIII):

(VIII) 1 onde Y , F e G são tal como foram definidos na fórmula (VII) e R10 é hidrogénio ou um grupo protector de N, pode ser desprotegido se necessário por hidrogenação em paládio sobre carbono, ou de preferência usando Pd/C na presença de formato de amónio, 18 seguindo-se reacção com acrilato de etilo em etanol a uma temperatura elevada.

Compostos da fórmula (VIII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos da preparação de compostos conhecidos. 0 composto da fórmula (VIII) onde F é -(CH2)2-, G é -CH2- e R10 é benzilo pode ser preparado pela ciclização de itaconato de di-C^_4 alquilo no alcanol apropriado com benzilamina a uma temperatura elevada, seguindo-se redução do grupo oxo resultante na posição 2 do anel pirrolidina com BH^ em tetrahidrofurano, a uma temperatura de ambiente a elevada.

Alternativamente, e de preferência, uma cicloadição dipolar de um acrilato de C1-4 alquilo com um composto da fórmula (IX): (ch3)3sí- CH30-/ N- *10 (IX) em que é um grupo protector de N na presença de uma quantidade catalítica de ácido trifluoroacético, porporciona um composto da fórmula (VIII) directamente.

Compostos da fórmula (IX) podem ser preparados convencionalmente pela reacção da amina primária R3qNH2 sucessivamente com clorometiltrimetilsilano e em seguida formaldeido, metanol e carbonato de potássio anidro.

Compostos da fórmula (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos da preparação de compostos conhecidos. Certos compostos da fórmula (III) encontram-se comercialmente disponíveis.

As diferentes formas estereoisoméricas de compostos da fórmula (I) podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais, por exemplo usando métodos cromatogrãficos. Os enantió-meros podem ser separados usando agentes de separação quirais ou cromatografia quiral, ou qualquer isómero em particular pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica.

Sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser formados convencionalmente por reacção com o ácido apropriado tal como foi descrito anteriormente para a fórmula (I).

Os compostos do presente invento aumentam a função da acetilcolina por meio de uma acção sobre os receptores muscaríni-cos no sistema nervoso central e são assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da demencia. O presente invento proporciona também uma composição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável.

As composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituíveis, ou preparações líquidas tais como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis.

Para se obter uma administração consistente é preferido que a composição do invento se apresente sob a forma de unidade de dosagem.

As formas de apresentação das unidades de dosagem para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; agentes de lubrificação para a formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; agentes de desintegração, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, prensagem, etc. Podem ser utilizadas operações de mistura repetidas a fim de distribuir o agente activo uniformemente nas composições que utilizam grandes quantidades de agentes de enchimento. Essas operações são evidentemente convencionais nesta técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

Preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, 21 gel estearato de alumínio, ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de côco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno glicol ou álcool etílico; preservativos, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e se desejado agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

Para administração parentérica, as formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e filtrado em condições de esterilidade antes da introdução num recipiente ou ampola apropriado e selagem. Vantajosamente, podem ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como anestésico local, um preservativo e agentes tampões. A fim de aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de introduzida no recipiente sendo a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, exceptuando o facto do composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e da esterilização não poder ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou um agente de humidificação é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme do composto.

As composições podem conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência de 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. 0 invento também proporciona um método de tratamento e/ou profilaxia da demencia em mamíferos incluído o ser humano, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável. A dose do composto utilizado no tratamento dessas perturbações irá variar do modo usual de acordo com a gravidade das perturbações, o peso do paciente, e a eficácia do composto. Contudo, como regra geral unidades de dosagem apropriadas podem variar entre 0,05 e 100 mg, por exemplo entre 0,2 e 50 mg e essas unidades de dosagem podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de modo a que a dosagem diária total varie entre cerca de 0,01 a 5 mg/kg e essa terapêutica pode prolongar-se durante um certo número de semanas ou meses.

Quando administrados de acordo com o invento não são de esperar efeitos tóxicos inaceitáveis para os compostos do invento.

Num outro aspecto o invento proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para utilização como uma substancia terapêutica activa. O invento proporciona ainda um composto da fórmula (I) ou um seu sal 'farmacêuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da demencia.

Num outro aspecto o invento proporciona a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável para o tratamento e/ou profilaxia da demencia.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento e as descrições que se seguem ilustram a preparação dos seus produtos intermediários.

Descrição 1 (t) N-benzil-3-pirrolidinilcarboxilato de etilo (Dl) A uma solução agitada de acrilato de etilo (141 g, 1,41 mole) e N-benzil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsllil)metil]amina (Composto D17 de EP 0 363 085, 435 g, contendo aproximadamente 75% de D17, 1,4 moles) em diclorometano (2,5 L) a -5°C adicionou-se ácido trifluoroacético (16,1 g, 0,14 mole) em diclorometano (100 ml) assegurando-se que a temperatura não subisse acima de 0°c. Esta mistura foi então transferida por cânula para diclorometano agitado, sob refluxo (50 ml) durante 40 minutos a uma taxa tal que mantivesse um refluxo suave. A mistura da reacção foi então submetida a refluxo durante mais 1 hora antes de arrefecimento até à temperatura ambiente. Foi então lavada com carbonato de potássio aquoso saturado, seca (Na2SC>4) , e concentrada in vacuo até se obter uma goma que foi destilada para proporcionar o composto do título (Dl) sob a forma de um óleo transparente (286 g, 88%) p.e. 120—150°C a 4 mmHg. 1 RMN (CDC13) Si 1,23 (3H, t, J=7Hz), 2,01-2,12 (2H, m), 2,34-2,75 (3H, m), 2,83-3,07 (2H, m), 3,59 (2H, s), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 7,16-7,33 (5H, m) .

Descrição 2 (±) N-(2-etoxicarboniletil)-3-pirrolidinil-carboxilato de etilo

Uma solução de (±) N-benzil-3-pirrolidinil carboxilato de etilo (Dl) (100 g, 0,43 mole) em etanol (800 ml) foi tratada com formato de amónio (135,32 g, 2,15 mole) e 10% de Pd sobre carbono (25 g) sendo então aquecida a 70°C durante 2 horas. Após 1 hora fez-se uma outra adição de 10% de Pd sobre carbono (10 mg). A mistura da reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dividido entre clorofórmio e solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A fase orgânica foi separada, seca (Na2sc>4), e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em etanol (500 ml), tratado com acrilato de etilo (51,56 g, 0,52 mole) sendo então aquecido sob refluxo durante l hora. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo. tratada com carbonato de potássio aquoso saturado, sendo então extraída com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados in vacuo e o resíduo foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (D2) sob a forma de um óleo (60,53 g, 58%), p.e. 135-145°C a 4 mmHg. 1H RMN (CDC13) Si 1,28 (6H, t, J=7Hz), 2,03-2,14 (2H, m), 2,47-2,57 (3H, m) , 2,61-2,86 (4H, m), 2,87-3,12 (2H, m), 4,15 (4H, q, J=7Hz).

Descrição 3 (±) exo-Etil-4-oxo-l-azat>iciclor3.2.noct-3-il-carboxilato fD3)

Uma solução de (±) N-(2-etoxicarboniletil)-3-pirrolidi-nilcarboxilato de etilo (D2) (5,77 g, 25,2 mmole) em tolueno seco (10 ml) foi adicionada gota a gota durante 1 hora a uma solução de t-butóxido de potássio (7,57 g, 55,4 mmoles) em tolueno seco (50 ml) sob refluxo, sob azoto. Após mais 2 horas sob refluxo, a mistura da reacção foi arrefecida até -15°C sendo em seguida arrefecida bruscamente pela adição de ácido acético (3,33 ml, 55,4 mmole) mantendo a temperatura abaixo de 0°Ç. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o composto do título (D3) sob a forma de um sólido branco (2,6 g, 47%) o gual foi utilizado sem posterior purificação.

Descrição 4 e 5 4-Hidroxi-l-azabiciclor3.2.11-oct-3-ilcarboxilato de exo-etilo cis e trans (D4 e D5)

Uma solução de (±) exo-etil-4-oxo-l-azabiciclo(3.2.11-oct-3-ilcarboxilato (D3) (17,71 g, 90 mmole) em etanol seco (100 ml) foi arrefecida em gelo sob azoto e tratada com borohidreto de sódio (1,7 g, 45 mmole) fraccionadamente durante 15 minutos. Deixou-se a mistura da reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo. tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (20 ml) e extraída para clorofórmio (3 x 15 ml). Os extractos foram secos (Na2S04) sendo então concentrados in vacuo e o resíduo foi cromatografado em alumina básica num gradiente de 0-3% de metanol em clorofórmio para proporcionar, na ordem da eluição, o isomero cis (D4) sob a forma de um óleo transparente (4,73 g, 26%) e o isomero trans (D5) sob a forma de um sólido esbranquiçado (3,81 g, 21%). D4 1H RMN (CDC13) S: 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1,57-1,73 (1H, m), 1,85-2,01 (1H, m); 2.27- 2,53 (2H, m) , 2,59-2,82 (4H, m) , 2,87-3,09 (2H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7Hz). 13C RMN (VDV13) S: 14,54, 25,48, 40,70, 46,01, 51,95, 55,87, 58,66, 61,25, 71,68, 174,20 D5 1H RMN (CDC13) Si 1.26 (3H, t, J=7HZ), 1,45-1,60 (1H, m), 1,72-1,86 (1H, m), 2.28- 2,41 (2H, m) , 2,61-2,71 (1H, m), 2,78-3,02 (3H, m), 3,09-3,18 (1H, m), 3,37-3,45 (1H, m), 4,06-4,20 (3H, m) 13C RMN (CDC13) Si 14,19, 27,72, 39,81, 39,84, 50,29, 52,96, 53,32, 60,91, 68,98, 174,31 27

Descrição 6 (±) l-agabiciclor3.2.noct-3-en-3-ilcarboxilato de etilo (D6) Método (a)

Uma solução de 4-hidroxi-l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-carboxilato de (±) cis-exo-etilo (D4), (2 g, 10,1 mmole) em piridina seca (10 ml) a 0°C foi tratada gota a gota com cloreto de metanessulfonilo (3,45 g, 30,2 mmole) durante quinze minutos. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 3 horas, concentrada in vácuo, sendo então tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (100 ml), e extraída para clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SC>4) e evaporados para dar origem a um resíduo que foi cromatografado em alumina neutra num gradiente de 0-2% de metanol em clorofórmio para proporcionar o composto do título (D6) sob a forma de uma goma (1 g, 53%). 1H RMN (CDC13) Si 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 1,80-2,12 (2H, m), 2,57-3,01 (4H, m), 3,06-3,22 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 17Hz), 3,93 (1H, d, J =

17HZ), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 7,19-7,28 (1H, m) . 13C RMN (CDC13) Sl 14,25, 33,60, 36,53, 54,52, 55,85, 58,23, 60,25, 126,96, 145,60, 166,35 Método (b)

Uma solução de 4-hidroxi-l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilcarboxi-lato de (±) trans-exo-etilo (D5), (3,9 g, 0,0196 mole) em piridina seca (50 ml) sob azoto foi tratada gota a gota com cloreto de metanessulfonilo (3,8 ml, 0,049 mole) durante um período de 0,75 hora com arrefecimentp pelo gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, sendo então concentrada in vacuo. Após co-destilação com tolueno seco para remover os elementos voláteis, o resíduo foi seco pósteriormente sob vácuo elevado. A goma resultante foi dissolvida em N,N-dime-tilformamida seca (100 ml), tratada com acetato de sódio anidro (8,2 g, 0,1 mole) e aquecida até 100°C durante um período de 1 hora. A reacção foi mantida a esta temperatura durante mais 0,75 hora, sendo então concentrada in vacuo. Após co-destilação com tolueno, o resíduo foi tratado com uma solução saturada de carbonato de potássio (25 ml) e extraída para clorofórmio (4 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SC>4) e concentrados in vacuo para proporcionar um óleo crú. A purificação sobre gel de sílica num gradiente de 2-6% de metanol em clorofórmio proporcionou o composto do título (D6) (1,9 g, 54%). Método (c)

Uma mistura 3:1 de isómeros cis e trans '(D4) e (D5) (9,89 g, 0,050 mole) submetida às condições de reacção descritas no Método (b), deu origem ao composto do título (D6) (6,23 g, 71%) .

Descrição 7 (±) l-Azabiciclor3.2.11oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxamiaa (D7)

Uma solução de (±) l-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-en-3-il-carboxilato de etilo (D6) (0,52 g, 2,9 mmole) em etanol (6 ml) foi tratada com hidróxido de potássio a 85% (0,38 g, 5,7 mmole) sendo então aquecida sob refluxo durante 9 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo. tratada com ácido clorídrico 5N (1,72 ml, 8,6 mmole) sendo então concentrada in vacuo e co-desti-lada com tolueno para remover os últimos vestígios de água. 0 resíduo foi tratado com cloreto de tionilo (10 ml), aquecido sob refluxo sob azoto durante 25 minutos sendo em seguida concentrado in vacuo e co-destilado com tolueno para proporcionar o cloreto ácido crú. Uma solução deste material numa mistura de acetonitri-lo seco (12 ml) e clorofórmio seco (10 ml), sob azoto, foi tratada com clorohidreto de metoxilamina (0,48 g, 5,8 mmole) sendo então arrefecida até -30°C e tratada numa adição rápida simples com piridina (1,09 g, 29 mmole) em acetonitrilo (2 ml). A mistura da reacção foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi então tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (25 ml), a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (8 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre alumina neutra num gradiente de 0-10% de metanol em clorofórmio para proporcionar o composto do título (D7) sob a forma de uma goma castanha (0,17 g, 34%). 1H RMN (CDC13) 5; 1,82-2,12 (2Η, m) , 2,57-3,02 (4H, Itl) , 3,11-3,26 (1H, m) , 3,37 (1H, d, J = 17Hz), 3,68 (3H, s) , 3,94 (1H, d, J = 17Hz) , 6,84 (1H, d, J = 7Hz).

Descrição 8 (±) l-Azabiciclor32.noct-3-en-3-il-N-metoxi-N-metilcarboxamida ΙΌ8)

Uma solução de (±) l-azabiciclo[3.2.l]oct-3-en-3-il-carboxilato de etilo (D6) (1,9 g, 10,5 mmole) em ácido clorídrico 5M (25 ml) foi aquecida a 100°C durante 7 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e seca por co-destilação com tolueno. 0 sólido castanho resultante (2,0 g) foi suspenso em cloreto de tionilo (20 ml) e aquecido sob refluxo até todo o ácido se ter dissolvido (aprox. 10 minutos). Depois da concentração da reacção in vacuo. vestígios residuais de material volátil foram removidos por co-destilação com tolueno, e o resíduo foi finalmente seco sob vácuo elevado. Uma suspensão do cloreto ácido em clorofórmio absoluto (50 ml) foi tratada com clorohidreto de N,O-dimetilhi-droxilamina (1,13 g, 11,5 mmole) e arrefecida num banho de gelo-sal. Adicionou-se gota a gota piridina (4,2 ml, 5,3 mmole) com boa agitação durante um período de 1 hora. Deixou-se a reacção aquecer até â temperatura ambiente sendo agitada durante a noite. Depois de arrefecer num banho de gelo, a reacção foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (25 ml). A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 25 ml), e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2so4) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo que foi extraído para éter, sendo então destilado num "kugelrohr" (175°C/0,2 mmHg) para proporcionar o composto do título (D8) sob a forma de um óleo amarelo pálido (1,1 g, 54%) que solidificou ao arrefecer. 1H RMN (CDC13) S: 1,9 (1H, m) , 2,1 (1H, m) , 2,55 (1H, m) , 2,68 (1H, m) , 2,9 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,32 (1H, d, J - 17,5Hz), 3,64 (3H, s), 4,02 (1H, d, J = 17,5Hz), 6,64 (1H, d, J = 7Hz).

Descrição 9 (í) l-Azabiciclor3.2.l]oct-3-en-3-ilcarboxaldeido (D9)

Uma solução de (+) l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il-N-metoxi-N-metilcarboxamida (D8) (0,25 g, 1,28 mmol) em tetrahi- drofurano seco (10 ml) foi arrefecida até -70°C sob uma atmosfera de azoto sendo então tratada com hidreto de diisobutilalumínio 1,5M em tolueno (1,1 ml, 1,66 mmole) durante 5 minutos. A reacção foi deixada aquecer até 0°C durante l hora, sendo então arrefecida até -60°C e vertida para ácido clorídrico 5N (25 ml) agitado vigorosamente que tinha sido arrefecido até 0°C. 0 tetrahidro-furano foi removido in vácuo, a solução aquosa foi saturada com carbonato de potássio e sal Rochelle, sendo então extraída para clorofórmio (3 x 30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados in vacuo e o resíduo foi destilado para proporcionar o composto do título (D9) sob a forma de um óleo transparente (128 mg, 73%), p.e. 160°C/1 mmHg (aparelho "kugelrohr"). 1H RMN (CDC13) Si 1,89-2,15 (2Η, m) , 2,67-3,89 (4H, III) , 3,09-3,20 (1Η, m) , 3,32 (1H, d, J = 17Hz), 3,87 (1H. d. J = 17Hz), 7,11-7,19 (1H, m) , 9,33 (1H, S). 13C RMN (CDClg) 6: 34,45, 36,62, 54,56, 56,12, 56,26, 137,34, 155,86, 193,12.

Descrição (i) 3-Acetil-l-azabiciclor3.2.noct-3-ene tDlO)

Uma solução de (±) l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il-N--metoxi-N-metilcarboxamida (D8) (0,40 g, 2,0 mmole) em tetrahi-drofurano seco (20 ml) foi arrefecida até -70°C, sob uma atmosfera de azoto, e foi tratada gota a gota durante 15 minutos com metillítio (1,47 ml de uma solução 1,5 m em éter dietilico sob a forma do complexo com brometo de lítio, 2,2 mmole). A temperatura foi mantida a -70°C durante 30 minutos, sendo então deixada subir até o°c durante 1,75 horas. A reacção foi arrefecida até -20°C e vertida para uma solução 1M de ácido ortofosfórico (20 ml) arrefecida abaixo de 0°C. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosa foi saturada com carbonato de potássio, e extraída exaustivamente com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na^SO^) e concentrados in vacuo para dar origem a um óleo amarelo pálido (0,33 g) que foi destilado em kugelrohr a 150°C/0,1 mmHg para dar origem ao composto do título (D10) sob a forma de um líquido incolor (0,28 g, 93%). ΧΗ RMN (CDC1 ) δ: 1,9-2,23 (2H, m), 2,2 (3H, S), 2,6-3,2 (5H, m), 3,35 (1H, d, J = 18Hz), 3,88 (1H, d, J = 18Hz), 7,18 (1H, d, J = 7Hz). 33

Descricão 11 (í) 3-cianometilene-l-azabiciclor3.2.noctano (Dll)

Cianometilfosfonato de dietilo (5,67 g, 0,032 mole) em THF (75 ml) foi adicionado durante 10 minutos a uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (3,60 g, 0,032 mole) em THF (75 ml) a 0°C. A mistura da reacção foi então arrefecida até -20°C antes da adição gota a gota de l-azabiciclo[3.2.l]octan-3-ona* (3,64 g, 0,029 mole) em THF (50 ml) durante 15 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, sendo então agitada durante 1 hora e sendo em seguida vertida para carbonato de potássio aquoso a 20% (150 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SO^) e evaporados para dar origem ao composto do título (Dll) sob a forma de uma mistura 6:5 de isómeros E e S (3,88 g, 90%). Foi possível separar os isómeros por cromatografia sobre sílica usando 3% metanol/clorofórmio como eluente para dar origem por ordem de eluição ao isõmero-Z e ao isõmero-E sob a forma de óleos. ft

Isómero-Z RMN (CDC13) Si 1,59 (1H, rn), 1,77 (1H, m), 2,30 (1H, m) , 2,48-3,06 (6H, m) , 3,50 (1H, d, J = 15Hz), 3,81 (1H, d, J = 15Hz), 5,16 (1H, d). 13C RMN (CDC13) 5: 29,97, 36,12, 41,71, 52,39, 59,78, 59,96, 96,47, 115,78, 165,00.

Isómero-E 1H RMN (CDC13) Si 1,61 (1H, m), (4H, m) , 3,03 (1H, (1H, d, J = 15Hz), 1,28 (1H, m) , 2,48-2,60 (2H, m) , 2,68-2,94 d, J = 11Hz), 3,27 (1H, d, J - 15Hz), 3,59 5,22 (1H, s). 13C RMN (CDClg) Si 30,05, 35,88, 39,16, 52,24, 59,76, 62,44, 96,48, 115,94, 164,79. * D.P. Thill and H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33., 4376.

Exemplo 1

Brometo de l-azabiciclor3.2.noct-3-en-3-il-N-metoxicarboxi- midoilo fEl)

Uma solução de (±) 1-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxamida (D7) (690 mg, 3,79 mmole) numa mistura de éter seco (45 ml) e metanol (5 ml) foi tratada com excesso de brometo de hidrogénio (l g) arrefecendo-se entretanto com gelo. A solução foi concentrada in vacuo sendo então co-destilada com acetonitrilo para remover os últimos vestígios de metanol. Uma solução do resíduo em acetonitrilo seco (100 ml) foi tratada com tetrabrometo de carbono (1,38 g, 4,17 mmole) sendo então aquecida até refluxo sob azoto. Foi em seguida tratada com trifenilfosfina (1,09 g, 4,17 mmole) e aquecida sob refluxo durante 5 horas. Posteriores adições de tetrabrometo de carbono (1,38 g, 4,17 mmole) e trifenilfosfina (1,09 g, 4,17 mmole) foram feitas durante este período. A mistura da reacção foi concentrada in 35 35

vaçuo, tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (20 ml) sendo então extraída para clorofórmio (25 ml x 3). Os extráctos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados para dar origem a um resíduo que foi cromatografado sobre sílica num gradiente de 0-7% de metanol em clorofórmio para proporcionar o composto do título (El) sob a forma de um sólido esbranquiçado (240 mg, 26%). 1H RMN (CDC13) Si 1,72-2,03 (3H, m), 3,58-2,66 (2H, m), 2,69-2,81 (1H, m), 2,86-2,95 (1H, m) , 3,07-3,19 (1H, m), 3,38 (1H, d, J- 17Hz), 3,92 (1H, d, J = 17HZ), 3,93 (3H, s), 6,79 (1H, d, J = 7Hz).

Exemplo 2

Sal oxalato de cloreto de (±) i-azabiciclor3.2.11oct-3-en-3-il N-metoxicarboximidoilo (E2)

Uma solução sob refluxo de (±) l-azabiciclo[3.2.1]- oct-3-en-3-il-metoxicarboxamida (D7) (80 mg, 0,43 mmole) e tetracloreto de carbono (125 mg, 0,82 mmole) em acetonitrilo seco (15 ml), sob azoto, foi tratada com trifenilfosfina (121 mg, 0,45 mmole) sendo então aquecida sob refluxo durante 7 minutos. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica num gradiente de 0-4% de metanol em clorofórmio para proporcionar o cloreto de imidoilo sob a forma de um sólido branco (34 mg, 39%) que foi convertido no sal oxalato (E2) p.f. 172°C (decomp.) (a partir de metano1-éter). XH RMN (dg-DMSO) Si 36 2,01-2,27 (2Η, m) , 2,98-3,41 (4Η, Itl) , 3,48-3,67 (1Η, m) , 3,89 (1H, d, J = 17Hz), 3,95 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 17Hz), 6,96 (1H, d, J = 7Hz). 13C RMN (dg-DMSO) 6: 32,87, 33,14, 52,49, 54,18, 55,18, 63,15, 123,75, 134,49, 137,98. CL „KL „N„0,_Cl 11 15 2 5 C: 45,45; H: 5,11; N: 9,64 C: 45,54; H: 5,11; N: 9,33

Análise: requere encontrados:

Exemplo 3

Sal oxalato de fluoreto de t±) l-azabiciclor3.2.noct-3-en-3-il-N-metoxicarboximidoilo (E3) Método (i) (variante da reacção (c)) (±) l-Azabiciclo[3.2.l]oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxa-mida (D7) (80 mg, 0,44 mmole) foi convertida no sal fluorohidreto pela adição de fluoreto de hidrogénio-piridina (Aldrich). O sal foi dissolvido em acetonitrilo sob refluxo (10 ml), dietilamino-enxofre- trifluoreto (DAST) (74 mg, 0,46 mmole) em acetonitrilo (1 ml) foi adicionado numa única porção e em seguida a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 30 segundos. Foi então concentrado in vacuo. tratado com carbonato de potássio aquoso saturado (50 ml) e extraido para clorofórmio (3 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados in vacuo e o resíduo foi croraatografado sobre sílica num 37 gradiente de 0-4% de metanol em clorofórmio. Isto proporcionou o fluoreto de imidoilo sob a forma de um sólido branco (12 mg, 15%) . Método (ii) (variante da reacção (b))

Uma solução de brometo de (±) l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il-N-metoxicarboximidoilo (El, 0,1 g, 0,4 mmole) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (7 ml) foi tratada com fluoreto de césio suportado em fluoreto de cálcio (4 g)* sendo então aquecida até 140°C sob azoto durante 4 dias. A mistura dá reacção foi filtrada, o sólido foi lavado com mais Ν,Ν-dimetilformamida e o filtrado foi concentrado in vacuo. Foi então tratado com carbonato de potássio aquoso saturado (50 ml) sendo em seguida extraído para clorofórmio (3 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S0^) sendo então concentrados in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica num gradienet de 0-3% de metanol em clorofórmio para proporcionar o fluoreto de imidoilo contaminado com cerca de 25% (El) (10 mg, 13%). Este foi combinado com o material produzido usando o método (a) e convertido no sal oxalato que foi recristalizado a partir de metanol/éter para dar origem ao composto do título (E3) que continha cerca de 9% (El) . 1H RMN (d-DMSO) Si

O 2,12-2,21 (2H, m), 3,08-3,73 (5H, m), 3,75 (1H, d, J = 16Hz), 3,90 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 16Hz), 6,92 (1H, d, J = 7Hz) . C RMN (d-DMSO) Si

O 13 32,74, 32,98, 52,67, 53,62, 54,25, 62,97., 118,12 (d, =

-i CF 29Hz), 136,50, 147,40 (d, AJ = 320Hz). MS Massa Calculada para C9H13ON2F = 184.1014 Massa Observada = 184.1011 * J. Chem. Soc., Chem. Commun., 791 (1986). Método (iiil (variante da reacção (c))

Trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (1,58 g, 9,80 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionado numa única porção a (±) l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxamida (D7) (1,7 g, 9,34 mmol) em acetonitrilo (80 ml) sob refluxo. A mistura da reacção foi então vertida imediatamente para carbonato de potássio aquoso saturado (75 ml) e extraída com clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados até se obter uma goma que foi cromatografada sobre sílica usando 2% de metanol/clorofórmio para dar origem a fluore-to de imidoilo (0,39 g, 23%) sob a forma de um óleo de cristalização. Uma porção deste material foi convertida no sal oxalato para dar origem ao composto do título (E3) sob a forma de um sólido cristalino branco p.f. 153-155°C (decomp.).

Análise CgH13N2OF.C2H2C>4 requere C: 48,18; H: 5,51; N: 10,21 encontrados C: 48,10; H: 5,53; N, 10,05. 39

Exemplo 4

Sal clorohidreto de (ti sin-l-azabiciclor3.2.noct-3-en-3-il-car-boxaldeido-O-metiloxima (E4i

Uma solução de (±) 1-azabiciclot3.2.1]oct-3-en-3-il-carboxaldeido (D9) (108 mg, 0,79 mmole) em metanol seco (7 ml) foi tratada com clorohidreto de metoxilamina (73 mg, 0,87 mmole) e agitada durante 17 horas à temperatura ambiente, sob azoto. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo. tratada com carbonato de potássio aquoso saturado (25 ml) sendo em seguida extraida para clorofórmio (3x30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição com 5% de metanol em clorofórmio. Isto proporcionou o éter aldoxima (76 mg, 58%) que foi convertido no sal clorohidreto e recristalizado a partir de metanol/éter dietílico para proporcionar o composto do título (E4) sob a forma de um sólido cristalino p.f. 214°C (decomp.). XH RMN (d -DMSO) δ: Ό 2,10-2,35 (2H, m), 3,25-3,49 (4H, m) , 3,61-3,77 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 17Hz), 4,30 (1H, d, J = 17Hz), 6,67-6,74 (1H, m), 8,94 (1H, S). 13C RMN (d -DMSO) St

O 32,97, 33,41, 52,72, 54,34, 54,66, 61,94, 124,71, 138,48, 148,25. 40

Exemplo 5

Sal clorohidreto de (±) trans 3-acetil-l-azabiciclor3.2.noct-3-en-O-metiloxima ΪΕ5Ϊ

Uma solução de (±) 3-acetil-l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ene (D10) (0,27 g, 1,79 mmole) em metanol (15 ml) foi tratada com clorohidreto de metoxilamina (0,16 g, 1,96 mmole). Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada in vacuo e tratada com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (10 ml). A mistura foi extraída com clorofórmio (4 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram secas (Na2So4) e concentradas para dar origem a um óleo crú que foi purificado sobre gel de sílica usando um eluente graduado de 5-15% de metanol em clorofórmio. A reunião das fracções puras contendo o principal componente de movimento rápido proporcionou o éter de oxima requerido sob a forma de um óleo (0,19 g, 59%) que foi convertido no sal clorohidreto do título (E5) p.f. 241-243°C (a partir de metanol-éter). 1H RMN (dg-DMSO) 6:

1,95 (3H, s), 2,1-2,4 (2H, m), 3,1-3,8 (6H, m), 4,0 (3H, s), 4,28 (1H, d, J = 16Hz), 6,78 (1H, d, J = 7Hz). 13C RMN (d -DMSO) δ:

O 9,79, 32,65, 32,98, 52,25, 54,04, 54,83, 61,74, 126,17, 133,38, 152,58.

Análise: requere encontrados

CllH17N2OC1 C: 55,42; H: C: 55,05; H: 7,91; N: 12,93 7,90; N:12,73 . 41

Exemplo 6

Sal oxalato de (í)-a-(metoxiimino)-Q:-(l-azabiciclor3.2.noct~3-en-3-il)acetonitrilo (Ε6Ϊ i

Terc-butóxido de potássio (0,807 g, 7,19 mmol) foi adicionado fraccionadamente a uma solução de (±) 3-cianometile-ne-l-azabiciclo[3.2.l]octano (Dll) (0,967 g, 6,53 mmol) em THF (40 ml) a -70°C. A solução resultante foi agitada durante 0,5 hora a -60°C, adicionando-se então gota a gota nitrito de terc-butilo (0,87 ml com aproximadamente 90% de pureza, 6,58 mmol). Deixou-se a mistura da reacção aquecer até à temperatura ambiente agitando-se então durante 1,5 horas. . p-Toluenessulfonato de metilo (1,215 g, 6,53 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sendo em seguida vertida para carbonato de potássio aquoso saturado (75 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S0^) e evaporados até se obter uma goma que foi submetida a cromatografia de coluna sobre sílica num gradiente de 1-5% de metanol em clorofórmio para proporcionar por ordem de eluição (±)-a-(metoxiimino)-a-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)acetonit-rilo (0,683 g, 55%) sob a forma de um óleo de cristalização e (±)-a-(metoxiimino)-a-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il)acetonit-rilo (0,194 g, 16%) sob a forma de um óleo. O último composto foi convertido no sal oxalato e recristalizado a partir de acetona/-metanol para dar origem ao composto do título (E6) sob a forma de um sólido cristalino branco p.f. 196-198°C. 1H RMN (dg-DMSO) <S*. 2,14 (2Η, m), 3,07-3,36 (4H, m), 3,55 (1H, m), 3,85 (1H, d J = 15Hz), 4,06 (3H, s), 4,22 (1H, d, J = 15Hz), 6,86 (1H, d, J 5Hz) . 13C RMN (d —DMSO) 5:

O 32,90, 33,37, 52,56, 54,16, 54,32, 64,41, 108,06, 123,23 130,24, 139,39.

Análise C10 ,H13N3° •°2 H2°4 requere C: 51,24; H: 5,38; N: 14,94 encontrados C: 51,24; H, 5,38; N: 14,88 COMPOSTO r2 r3 P EI ch3o Br 2 E2 ch3o Cl 2 E3 ch3o F 2 E4 ch3o H 2 E5 ch3o ch3 2 E6 ch30 CN 2 *

Actividade Biológica

Ligação do ligando rádio Córtex cerebral de ratos Hooded Lister (Olac, UK) é homogeneizado em 2,5 volumes de tampão Tris 50 mM arrefecido pelo gelo pH 7,7 (1 25°C). Após centrifugação a 25.000 x g a 4°C durante 15 minutos a pílula é ressuspensa em 2,5 volumes de tampão e a lavagem é repetida três vezes. A ressuspensão final é feita em 2,5 volumes e os produtos homogeneizados são armazenados em porções aliquotas de 1 ml a -20°C. São preparadas incubações (volume total 2 ml) usando o tampão referido anteriormente com a adição de cloreto de magnésio 2mM nas experimentações de 3H-0xotremorine-M (3H-OXO-M). Para Benzilato de 3H-Quinuclidinilo (3H-QNB), 1 ml das membranas armazenadas é diluído até 30 ml e 0,1 ml misturado com o composto do teste e 0,27 nM (c. 25.000 cpm) 3H-QNB (Amersham International) . Para 3H-OXO-M, 1 ml de membranas é diluido até 60 ml e 0,1 ml é misturado com o composto do teste e 2nM (c. 250.000 cpm) 3H-OXO-M (New England Nuclear). A ligação não-específica de 3H-QNB é definida usando ΙμΜ de Sulfato de Atropina (Atropina 2μΜ) e 3H-OXO-M usando Oxotremorine ΐθμΜ. Os valores de ligação não-específica são de 5% e de 25% da ligação total, respectivamente. As incubações são realizadas a 37°C durante 30 minutos e as amostras são filtradas usando filtros de Whatman GF/B. (Nas experimentações com 3H-OXO-M os filtros são préembebidos durante 30 minutos em 0,05% de polietilenimina em água). os filtros são lavados com 3 x 4 ml de tampão arrefecido pelo gelo. A radioactividade é avaliada usando um contador de cintilação Packard BPLD, 3 il de Pico-Fluor 30 (Packard) como cintilador.

Este teste proporciona uma indicação da actividade de ligação muscarínica do composto do teste. Os resultados são obtidos como valores IC5Q (isto é as concentrações que inibem a ligação do ligando em 50%) para o deslocamento do agonista 3H-0X0-M e e do antagonista muscarínico 3H-QNB. A relação 1^50(3H-QNB) / IC5Q(3H.OXO-M) dá uma indicação do carácter agonista do composto. Os agonistas apresentam tipicamente uma relação com um valor elevado; os antagonistas apresentam tipicamente uma relação próxima da unidade. Os resultados são indicados no Quadro 1.

Quadro 1 composto * [3H]-0X0-M ICso(nM) [3H]-QNB I(^50 E2 100 1/100 Método E3 (iii) 26 320 E4 70 1,250 E5 175 1,450 E6 21 330

V

Claims

REIVINDICAÇÕES: ia. - Processo para a preparação de um composto -da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável: 2 3 (I) em que R^ representa

em que p representa 2 ou 3; R2 é um grupo 0R4, onde R4 é 01-4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, um grupo OCOR5 onde R^ é hidrogénio ou R4, ou um grupo NHR. ou NR_R0 onde R., R- e R0 são independentemente cn . Ί o /o o/ο x—2 aiqui·"* lo; e R3 é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, ciclopropilo, C1_>4 alquilo, alquilo substituído por um, dois ou três átomos de halogénio, ou R3 é um grupo (CH2^nR9 on<^e Rg ® ~CN, -OH, -OCH^, \ 46

“SH, -SCH.J, C=CH ou -CH=CH2 e n é 0 ou 1, com a condição de que quando n é 0, R não seja -OH ou -SH, ou, quando R_ é OCORc ou NHRg, R3 não possa ser hidrogénio; caracterizado por compreender: (a) a reacção de um composto da fórmula (II):.

o

(II) com um composto da fórmula (III): (III) R '-NH„ 2 2

em que R^ representa Rx ou um grupo nele convertível, R2' representa R2 ou hidroxi, e R3' representa R3 ou um grupo nele convertível, a conversão de R^ em R2 quando hidroxi, a conversão de R^ e r3' quando diferentes de R1 e R3 em R1 e R3, em que R2 e R3 são tal como foram definidos na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; Ί; 47 (b) a reacção de um composto da fórmula (IV): 47

(IV) (V) com um composto da fórmula (V): M - R3' capaz de gerar um nucleófilo R3' em que representa Rx ou um grupo nele convertível, R^' representa R3 ou um grupo nele convertível, a conversão de e R3, quand0 dlferentes de R1 o R3 em R1 e R3, em que R^ R2 e R3 sao tal como foram definidos na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável;

(c) a reacção de um composto da fórmula (IVa) O R

1 m r2 (IVa) em que R^' e R2 são tal como foram definidos na fórmula (IV), com um agente de cloração, bromação ou fluoração, a conversão de R1/ quando diferente de R1 em R^ a conversão facultativa de R3 quando cloro ou bromo em outro R3 em que R3 é tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável; (d) a nitrosação de um composto da fórmula (IVb) ou (IVc):

(IVb)

(IVc) sal em que R^ e R3' são tal como foram definidos na fórmula (II) e p é tal como foi definido na fórmula (I) , e em seguida a conversão do grupo =NOH resultante em =NR2 em que R2 é tal como foi definido na fórmula (I), a conversão de R^' e quando diferentes de R1 e r3 em R1 e R3 e em seguida a formação facultativa de um farmaceuticamente aceitável; (e) a reacção de um composto da formula (IVd)

(ivd) em que R^' e Rg' representam R^ e Rg tal como foi definido na fórmula (I) ou grupos nele convertíveis, para converter o grupo hidroxi em tal como foi definido na fórmula (I), e em seguida a conversão de R^' e R3' quando diferentes de R1 e R3 em R1 e R3 e a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por p ser 2. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R e R em R„ serem seleccionados de entre 4 O 2» metilo, etilo, alilo e propargilo e Rg/ R7 e Rg em R2 serem metilo. 4â. - processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por R3 ser seleccionado de entre hidrogénio, metilo, ciclopropilo, cloro, fluoro, bromo, CN, -OCH3, -C=CH e -CH2CN. 5 —· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar: 50 brometo de (±) l-azabiciclo[3.2.1[oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxi-midoilo, cloreto de (±) l-azabiciclo[3.2.l]oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxi- xnidoilo, fluoreto de (±) l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il-N-metoxicarboxi-midoilo, (±) sin-l-azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-ilcarboxaldeide-0-metiloxi-ma, (±) trans 3-acetil-l-azabiciclo[3.2.l]oct-3-ene-0-metiloxima ou (±)-a-(metoxiimino)-a-(l~azabiciclo[3.2.1]oct-3-en-3-il)acetoni-trilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos anteriores. 6â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto de acordo com a reivindicação 1 com um veículo farmaceuticamente aceitável. 7-· - Método para o tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos incluindo o homem, caracterizado por se administrar a um paciente um composto de acordo com a 51 reivindicação 1, numa gama de dosagem de 0,01 a 5 mg por quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 22 de Agosto de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3." 1200 LISBOA