PT99217A

PT99217A - Processo para a preparacao de novos derivados de aminobenzosultam, uteis como inibidores da lipoxigenase

Info

Publication number: PT99217A
Application number: PT9921791A
Authority: PT
Inventors: Masami Nakane; Hiroaki Wakabayashi; Kunio Satake; Kazuo Ando
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-10-14
Filing date: 1991-10-14
Publication date: 1993-04-30

Description

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Este invento relaciona-se com novos derivados aminoben-zosultam e com a sua utilização. Os compostos do presente invento inibem a acção do enzima lipoxigenase e são úteis no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. É sabido que o ácido araquidõnico é um precursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos prostaglandi-nas incluindo prostaciclinas, trombaxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico consiste na libertação de ácido araquidónico e de ácidos gordos não saturados afins a partir dos fosfolípidos das membranas, por meio da acção da fosfolipase. Ácidos gordos livres são então metabolizados quer pela ciclooxigenase para produzir as prostaglandinas e tromboxa-nos ou por lipoxigenase para dar origem a ácidos gordos hidrope-roxi que podem ainda ser convertidos em leucotrienos.

Os leucotrienos têm sido implicados na fisiopatologia da doença inflamatória, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão por reperfusão isquémica, psoríase e doença inflamatória do intestino. Espera-se que qualquer droga que iniba a lipoxigenase proporcione uma nova terapêutica significativa para as condições inflamatórias agudas e crónicas.

Recentemente foram referidos várias revisões de conjunto sobre os inibidores da lipoxigenase. (Ver H. Masamune and L.S. Melvin, Sr., in: Annual Reports in Medicinal Chemistry 24 (1989) pp 71-80 (Academic), B. J. Fitzsimmons and J. Rokach in: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989) pp 427-502 (Elsevier). 4 - Μ *

Bibliografia que se relaciona com benzosultams inclui as Patentes dos E.U.A. No. 3.539.548, 3.303.109 e 3.177.221, Patente Japonesa 4359/68 e Requerimento da Patente Japonesa (kokai) 61470/89.

Sumário do Invento

Os compostos do presente invento são da fórmula

flr-(CHj)

1 e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, em que Ar é cicloalquilo com cinco a sete átomos de carbono, fenilo, fenilo substituido onde o referido substituinte é metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo, piridilo, oxazolilo ou tetrahidropiranilo; n é 1 a 3; X é hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trif luorometilo; Z é -NH-, -O-, -Cí^-, -ch2ch2-, -sch2-, -ch2n(ch3)-, -c(ch3)=n-, -ch2nh-, -C(0)CH2- ou -CH2N (CH2 piridilo)-; e R1 é hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono.

Um grupo preferido de compostos é aquele em que Ar é fenilo, R1 é hidrogénio e Z é -CH2~. Especialmente preferido neste grupo são os compostos 5-N-benzilamino-l,3-dihidro-2,1-ben-zisotiazole-2,2-dióxido e 5-N-benzilamino-6-fluoro-1,3-dihidro--2,l-benzisotiazole-2,2-dióxido.

Um segundo grupo de compostos preferidos é constituído por aqueles em que Ar é fenilo, X é hidrogénio, R1 é hidrogénio e Z é -SCH2-, -OCH2- ou -C(0)CH2~. Especialmente preferidos neste grupo são os compostos 7-N-benzilamino-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine--3,3-diõxido, 7-N-benzilamino-2H,4H-1,3,4-benzotiazine-3,3-dióxi-do, 6-N-benzilamino-4-oxo-3,4-dihidro-lH-2,l-benzotiazine-2,2- -dióxido e 7-N-(3-fenilpropil)amino-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazine--3,3-diõxido.

Um terceiro grupo de compostos preferidos é constituído por aqueles em que Ar é tetrahidropiranilo, n é 1 e R^ é hidrogénio. Especialmente preferido neste grupo é o composto 7-N-(tetra-hidropiran-3-il)metilamino-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazine-3> 3-dióxido. 0 presente invento também inclui um método para o tratamento de uma condição alérgica ou inflamatória num mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz como antialérgico ou antiinflamatório de um composto da fórmula I. É também incluída no presente invento uma composição farmacêutica para o tratamento de condições alérgicas ou inflamatórias num mamífero, compreendendo a referida composição uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I com um veiculo farmacêuticamente aceitável. 0 presente invento também inclui um processo para preparar compostos da fórmula I, em que Ar, n, R , X e Z são tal como foram definidos, que compreende a redução de um composto da fórmula flr-(CH2)n.l-CH =

Η e se desejado a alquilação dos compostos em que R^ é hidrogénio por aminação redutiva. Especialmente preferidos como reagentes de redução são borohidreto de sódio ou óxido de platina e hidrogénio.

Descrição Detalhada do Invento

Os novos compostos do presente invento em que R^hidro-génio podem ser preparados pelo esquema sintético que se segue:

Na prática, um mole do composto amino apropriado é feito contactar com uma quantidade equivalente mais ou menos molar, tal como um alcanol contendo uma pequena quantidade de ácido acético, ao qual se adiciona umá quantidade catalítica de óxido de platina (IV) e a suspensão resultante é agitada numa atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1-72 horas.

Quando a aminação redutiva fica completa, o catalisador gasto pode ser filtrado e o produto isolado por evaporação do filtrado. Alternativamente, a suspensão da reacção pode ser V. i

tratada com um ácido mineral, tal como cloreto . de hidrogénio metanólico, sendo o catalisador gasto filtrado e o produto sob a forma de sal clorohidreto isolado por evaporação do filtrado. 0 produto ou o seu sal pode ser purificado por cromato-grafia de coluna e/ou recristalização a partir de um solvente apropriado.

A síntese dos compostos onde R^ é alquilo com um a três átomos de carbono é realizada rápidamente pela reacção de I (R^=H) com um aldeido ou cetona apropriada em condições de aminação redutivas tais como as que foram préviamente descritas para a preparação de I (R^H) . A preparação dos intermediários amino requeridos pode ser realizada pela redução do correspondente composto nitro ou do intermediário fenilazo correspondente tal como é aqui descrito. Pode também ser conveniente não isolar o composto amino formado pela redução do intermediário nitro ou fenilazo, mas sim adicionar o aldeido apropriado â reacção completa e continuar a aminação redutiva. 0 produto final I pode ser isolado e purificado tal como foi préviamente indicado.

Para além da utilização de óxido de platina para a reacção de aminação redutiva, outros agentes redutores, tais como borohidretos de ciano apresentados por R. Borch, et al. (J.A.C.S. 93. 2897 (1971) podem também ser utilizados.

Os compostos do invento formam sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácido não tóxicos, por exemplo, sais clorohidreto, bromohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato,

citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartrato, metanessulfonato, benzenessulfonato, toluenessulfonato, e sais formato.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são preparados rapidamente fazendo contactar os referidos compostos com uma quantidade estoiquiomé-trica de um ácido mineral ou orgânico apropriado em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado. 0 sal pode então ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.

Os compostos deste invento inibem a actividade do enzima lipoxigenase. Esta inibição foi demonstrada por um ensaio usando células residentes na cavidade peritoneal do rato que determina o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico.

Os compostos do presente invento foram testados de acordo com os métodos descritos em Jap. J. Inflammation 7:145.150, 1987, "Synthesis of Leukotrienes by Peritoneal Macrophages" para inibição da actividade da lipoxigenase.

Neste teste alguns compostos preferidos indicam valores IC50 baixos, variando entre 0,2 e 30μΜ, no que se refere à inibição da lipoxigenase. A capacidade dos compostos do presente invento para inibirem o enzima lipoxigenase torna-os úteis para o controlo de sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos que derivam do ácido araquidónico num mamífero. Os compostos são assim importantes na prevenção e tratamento dessas situações patológicas em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidónico são o factor st

causativo, por exemplo, da asma bronquica alérgica, afecções da pele, artrite reumatoide, osteoartrite e trombose.

Assim os compostos do invento e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são particularmente úteis no tratamento ou alivio de doenças alérgicas e inflamatórias num ser humano.

Para o tratamento da doença inflamatória tal como a artrite reumatoide o composto e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer isoladamente, ou de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a técnica farmacêutica padronizada. Um composto pode ser administrado por uma série de vias de administração convencionais incluindo a via oral/ parentêrica e por inalação. Quando o composto é administrado oralmente, a taxa de dosagem variará entre cerca de 0,1 e 20 mg/kg do peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia, de preferência de cerca de 0,1 a 1,0 mg/kg por dia em doses simples ou divididas. Se se pretender a via de administração parentêrica, então uma dose eficaz variará entre 0,1 e 1,0 mg/kg do peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia. Nalguns casos pode ser necessário usar dosagens para além destes limites, visto a dose variar necessáriamente de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado paciente assim como de acordo com a gravidade dos sintomas do doente e com a potência do composto particular a ser administrado.

Para administração oral, os compostos do invento e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, veículos que são habitualmente utilizados incluem lactose e amido de milho. Além disso, agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são habitualmente adicionados. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes ou aromatizan-tes. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, soluções estéreis devem ser apropriadamente ajustadas e tamponadas. Para utilização intravenosa, a concentração total de soluto deve ser controlada para tornar a preparação isotónica. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser tomado em consideração que o invento não é limitado aos detalhes específicos destes exemplos. Os espectros de ressonânica magnética nuclear protónica (RMN) foram medidos a 270 MHz a não ser que indicado de um modo diferente e as posições de pico são expressas em parte por milhão (ppm) tendo como base tetrametilsilano. Os formatos dos picos são indicados como se segue: s, simples; d, duplo; t, triplo; q, quádruplo; m, múltiplo; br, amplo. EXEMPLO 1

Clorohidreto de 5-N-benzilamino-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazole--2,2-diõxido ÍAr= CgH,_; n=l; R^=H: X=H; e Z= -NH) Óxido de platina (80 mg) foi adicionado a uma solução de 5-nitro-l,3-dihidro-2,1,3-benzotiadiazole-2,2-diõxido (1,65 g, 7,7 mmol) em 50 ml de metanol contendo 0,05 ml de ácido acético e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4,5 horas.

Benzaldeido (850 mg, 8 mmol) foi adicionado à mistura e agitado durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Cloreto de hidrogénio (10 ml) contendo metanol foi adicionado à mistura da reacção e o catalisador gasto foi filtrado. A remoção do solvente in vacuo deu origem ao produto crú que foi cromatografa-do sobre gel de sílica (acetato de etilo) sendo então recristali-zado a partir de metanol-éter dietílico, 500 mg, p.f. 193°C (dec). RMN (DMSOdg): 4,44 (s, 2H), 6,8-6,9 (br, 3H) , 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,47-7,50 (br, 2H) e 11,3 (br, 2H). EXEMPLOS 2-4

Começando com os reagentes apropriados e utilizando o processo do Exemplo 1, foram preparados os compostos que se seguem:

Clorohidreto de 6-N-benzilamino-3H-l,2,3-benzoxatiazoline-2.2--diôxido (Ar=CgH5; n=l; R^H; X=H; e Z=0) p.f. 180-182°C (dec); RMN (DMSO-d -D_0) 4,33 (s, 2H), 6,57 (d,d, 1H, J= 8,4, 2Hz), 6,72 (d, 1H, J=2Hz), 6,83 (D, 1H, J=8,4Hz) e 7,30-7,38 (m, 5H) .

Clorohidreto de 5-N-benzilamino-l,3-dihidro-2,1-benzisotiazole--2.2-dióxido (Ar=C6H5; n=l; R^H; X=H; e Z -CH2-) p.f. 201°C (dec); RMN (DMSO-dg) 4,43 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,21 (br, 1H), 7,35-7,39 (m, 4H), 7,40-7,50 (br, 2H), e 10,69 (br, 1H).

Clorohidreto de 6-N-benzilamino-3,4-dihidro-lH-2,1-benzotiazine--2,2-di6xido (Ar=C6H5; n=l; R1=H; X=H; e Z= -CH2CH2-) p.f. 245-248°C (dec); RMN (DMSO-dç-D^) 3,27-3,32 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,98-7,04 (br, 2H) e 7,36-7,45 (m, 5H) . EXEMPLOS 5-7 7-N-Benzilamino-2H.4H-1,3.4-benzoxatiazine-3,3-diõxido ÍAr=C..H_; - —----g- 5-t- N=1: R =H; X=H; e Z= -OC^-) 7-N-Fenilazo-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazina (1,00 g, 3,46 mmol) foi dissolvida em metanol (50 ml), e hidrogenada com óxido de platina (31 mg) a 1 atmosfera à temperatura ambiente. Após 4 horas, o material de partida foi consumido. Benzaldeido (757 mg, 7,14 mmol) e o catalisador adicional (31 mg) foram adicionados ao recipiente da reacção. Hidrogenação foi ainda mantida durante a noite, e a mistura da reacção foi filtrada através de Celite. Após evaporação do solvente os materiais residuais foram purificados por cromatografia (Gel de sílica, 25% acateto de etilo hexano) e recristalizados a partir do metanol para proporcionar o produto final, p.f. 174,6-176,9°C (metanol); RMN (DMSO-dg) 4,22 (d, 5,9 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,17 (d, 2,6 Hz, 1H), 6,26-6,34 (m, 2H), 6,57 (d, 8.4Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H) e 9,52 (br s, 1H) .

De um modo semelhante 1,04 g de 7-fenilazo-2H,4H-1,3,4--benzoxatiazine-3,3-dióxido (3,6 mmol) e 1,0 g de cinamaldeido (7,58 mmol) deram origem a 325 mg de clorohidreto de 7-N-f3-fenil-propil)amino-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazine-3,3-dióxido (Ar^^H^;

O D n=3; R^H; X=H; e Z= -0CH2~) p.f. 194-212,6°C (metanol); RMN (DMSO-dg) 1,89 (m, 2H), 2,67 (t, 7,7Hz, 2H), 3,14 (t, 7,3Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 3H), 7,16-7,32 (m, 5H) e 10,46 (br s, 1H) e 982 mg de 7-fenilazo-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazine-3,3-diõxido (3,4 mmol) e 780 mg de tetrahidropiran-3-carboxaldeido (6,84 mmol) deram origem a 496 mg de clorohidreto de 7-N-ftetrahidropi-ran-3-il)metilamino-2H,4H-l,3,4-benzoxatiazine-3,3-dióxido (Ar=tetrahidropiran-3-ilo; n=l; R^H; X=H; e Z= -OCH2-); p.f. 213-C (dec); RMN (DMSO-d6) 1,24-1,60 (η, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,99 13

(m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,79 (S, 3H) e 10,29 (br s, 1H). EXEMPLOS 8-9 7-N-Benzilamino-2H.4H-1,3,4-benzoditia.zine-3,3-dióxido (,Ar=C;,HI-: N=l; R^=H; X=H: e Z= -SCH^- e 5-N-Benzilamino-2H.4H-1,3,4-benzo-ditiazine-3,3-dióxido fAr=C,H_; N=l: R-=H: X=H; e Z= -SCH.-·) -j--$ 5 '-‘ t £-£-2—

Uma mistura de 5- e 7-nitro-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine- -3,3-dióxido (200 mg) foi dissolvida em metanol, e adicionou-se- -lhe óxido de platina (200 mg). A solução preparada foi hidroge-2 nada a 5 kg/cm durante 2 dias num agitador de Parr. 0 catalisador foi removido por filtração através de Celite, e benzaldeido (1,60 g, 1,51 mmol) e ácido acético (2,0 ml) foram dissolvidos no filtrado. A mistura resultante foi deixada reagir com cianoboro-hidreto de sódio (1,0 g, 15,9 mmol) à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi concentrada por evaporação, e diluida com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O óleo residual obtido foi submetido a uma condição cromatográfica (Gel de sílica, 20-30% acetato de etilo/hexano). As fracções de cada dois produtos principais foram recolhidas separadamente, e cada produto foi recristalizado a partir de metanol para proporcionar 5N-Benzilamino, 4H-1,3,4-benzoditiazi-ne-3,3-dióxido (585 mg, fracção menos polar), p.f. 115,6-116,8°C. RMN (DMSO-dg, 270MHz) 4,33 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,33 (dd, 1H, 1,8 Hz), 6,49 (dd, 1H, 1,8Hz), 6,86 (t, 1H, 8Hz) e 7,22-7,37 (m, 5H) e o isómero 7-N-benzilamino (655 mg, mais polar), p.f. 157,8-158,9°C (metanol). RMN (DMS0-dg) 4,22 (d, 2H 6Hz), 4,41 (s, 2H), 6,26 (t, 1H, 6Hz), 6,39 (d, 1H, 2,6Hz), 6,44 (dd, 1H, 2,6 Hz e 8,6Hz), 6,62 (d, 1H, 8,6Hz), 7,20-7,33 (m, 5H) e 9,53 (br s, 1H) . EXEMPLOS 10-15

Começando com materiais requeridos e utilizando o processo de redução-aminação do Exemplo 1, foram preparados os análogos que se seguem:

Clorohidreto de 6-N-Benzilamino-3-metil-3,4-dihidro-lH-2.1,3-ben-zotiadiazine-2,2-dióxido (Ar=CgH(_; n=l; R^=H; X=H; e Z= -CH2N(CH3)-) p.f. 124-167 °C (dec) ; RMN (DMSO-dg) 2,58 (s, 3H) , 4,44 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,45- 7,49 (m, 2H) e 10,46 (br, 1H).

Clorohidreto de 8-N-benzilamino-3-metil-3.4-dihidro-lH-2,1,3-ben-zotiadiazine-2,2-dióxido (Ar=C6H5; n=l; R^H; X=H; e Z= -CH2N(CH3)-) p.f. 186,5-187,5°C; RMN (DMSO-dg) 2,64 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,46 (br, 2H), 6,88 (dd, 1H, J= 7,7Hz), 7,23-7,41 (m, 5H) e 9,28 (br, 1H).

Clorohidreto de 6-N-benzilamino-4-metil-lH-2,1,3-benzotiadiazine--2.2-dióxido (Ar=CgH,_; n=l; R =H; X=H; e Z= -C(CH3)=N-) p.f. 242-244°C (dec), RMN (DMSO-dg) 2,53 (s, 3H), 4,37 (br, 2H), 6,95-6,98 (br, 1H) e 7,25-7,44 (m, 7H) . 5-N-Benzilamino-6-fluoro-1.3-dihidro-2,l-benzisotiazole-2,2-dióxido (Ar=CgH5; n=l; R «H; X=F; e Z= -CH2-) p.f. 177-177,5°C; RMN (DMSO-dg) 4,29 (br, 4H), 5,98 (m, 1H), 6,56 (d, 1H, J=8,8Hz), 6,68 (d, 1H, J=ll,7Hz), 7,21-7,36 (m, 5H) e 9,80 (br, 1H).

Diclorohidreto de 6-N-benzilamino-3-fpiridin-3-il^metil-3,4-dihi-dro-lH-2.1.3-benzotiadiazine-2.2-diòxido (Ar=CgHg; n=l; R^=H; X=H; e Z- -CH2N(3-C5H4NCH2)·-) p.f. 180°C (dec) ; RMN (DMSO-dg) 4,29 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,04 (br, 1H), 7,13 (br d, 1H, J=7,7 Hz), 7,32-7,51 (m, 5H), 8,02 (dd, 1H, J=8, 1, 5,9Hz), 8,50 (d, 1H, J=8,4Hz), 8,85-8,86 (m, 2H) e 10,81 (br, 1H). 6-N-Benzilamino-3.4-dihidro-lH-2.1.3-benzotiadiazine-2.2-dióxido (Ar=C6H5; n=l; R^H; X=H; e Z= -CH2NH-) p.f. 185,5-186,5°C, RMN (DMSO-dg) 4,19-4,25 (m, 4H), 5,97 (t, 1H, J=6,2Hz), 6,34 (br, 1H), 6,47 (br, 2H), 6,98 (t, 1H, J=7Hz), 7,18-7,36 (m, 5H) e 9,33 (br, 1H). EXEMPLOS 16-17

Clorohidreto de 7-N-ftetrahidropiran-3-ilmetil) amino-2H, 4H-1,3,4--benzoditiazine-3,3-dióxido (Ar=3-Cr.H-0; n=l; R1=H; X=H; e Z= rSzÇH^ Pó de ferro (4,0 g, 71,6 mmol) foi adicionado em várias porções à suspensão de uma mistura de 7- e 5-nitro-2H,4H-l,3,4--benzoditiazine-3,3-dióxido (c.a. mistura 3:1, 4,00 g, 16,3 mmol) em metanol (150 ml) e HCl conc. (25 ml) congelado num banho de gelo, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura da reacção foi filtrada através de papel de filtro, e o filtrado foi eliminado. Os restantes materiais insolúveis foram lavados com metanol quente várias vezes, e o metanol filtrado foi concentrado. Adicionou-se éter ao resíduo metanólico, e os sólidos formados foram recolhidos por filtração para proporcionar clorohidreto de 7-amino-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido (2,29 g, 56%) sem contaminação do isómero 5-amino. À suspensão de 7-amino-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3--dióxido (713 mg, 3,31 mmol) em metanol (40 ml) foram adicionados tetrahidropiran-3-ilcarbaldeido (377 mg, 3,31 mmol) e ácido acético (0,4 ml) à temperatura ambiente. Cianoborohidreto de sódio (190 mg, 3,02 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido por evaporação , e o resíduo foi basifiçado com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados. 0 óleo obtido foi tratado com cloreto de hidrogénio metanólico, e evaporado para proporcionar o sal clorohidreto, o qual foi recristalizado a partir de metanol para proporcionar 613 mg do produto desejado, p.f. 230-242°C (dec). RMN (DMSO-dg) 1,19-1,65 (m, 3H) , 2,78-2,96 (br m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,70 (dm, 1H, J=llHz), 3,86 (br d, 1H, J=llHz), 4,54 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,97 (br m, 2H) e 10,24 (br s, 1H).

De um modo semelhante 720 mg de clorohidreto de 7-amino--2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido (2,85 mmol) e 479 mg de 3-(piridin-3-il)propanal (3,55 mmol) deram origem a 762 mg de clorohidreto de 7-Ν-Γ3-fpiridin-3-il)oropillamino-2H,4H-1.3,4--benzoditiazine-3,3-dióxido (Ar=CgH^N; n=3; R^=H; X=H; e Z= -SCH -) p.f. 241,8-243,9°C (dec). RMN (DMSO-d,.) , 2,50 (m, 2H) , Δ Ό 2,92 (t, 2H, J=7,7Hz), 3,14 (t, 2H, J=6,8Hz), 4,56 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J=8,4HZ), 7,00-7,06 (br m, 2H) , 8,01 (dd, 2H, J=6,8Hz), 8,51 (d, 1H, J=8Hz), 8,79 (d, 1H, J=6Hz), 8,87 (s, 1H) e 10,36 (br s, 1H) . EXEMPLO 18

Clorohidreto de 7-N-Γ3 — foxazol-5-il^propillamino-2H,4H-1.3.4-ben-zoditiazÍne-3.3-dióxido fAr=C.H2N0: n=3: R =H: X=H: e Z= -SCH..)

Utilizando o processo do Exemplo 16/17 700 mg de clorohidreto de 7-amino-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido (2,77 mmol), e 370 mg de 3-(oxazol-5-il)propanal (2,96 mmol) deram origem a 505 mg do produto do título p.f. 211-220,5°C (dec) RMN (DMSO-d^) 2,50 (m, 2H), 2,78 (t, 2H, J=7Hz), 3,19 (t, 2H,

O J=7HZ), 4,58 (S, 2H), 6,86 (d, 1H, J=9Hz), 6,93 (s, 1H), 7,03- -7,13 (m, 2H), 8,23 (S, 1H) e 10,44 (br S, 1H). EXEMPLOS 19-20

7-r3-(3-Piridil^propilaminol-2H.4H-1.3,4-benzoxatiazine-3,3-diôx-ido rAr=C5H4N: n=3 : R =H; X=H: e Z= -OCH^-I

Usando o processo redutor do Exemplo 5, 1,0 g (3,5 mmol) de 7-fenildiazo-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazine-3,3-dióxido foi reduzido dando origem ao correspondente composto 7-amino e sendo acoplado com 1,0 g (8,5 mmol) de 3-(3-piridil)propanal usando o processo do Exemplo 8 para dar origem a 220 mg do produto do título, p.f. 163-164°C. RMN /DMSO-dJ 1,81 (q, 2H, J=3Hz), 2,68

O (t, 2H, J=3Hz), 2,01-3,01 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,66 (br, 1H), 6,18 (d, 1H, J=2Hz), 6,29 (dd, 1H, J=2 e 9Hz), 6,60 (d, 1H, J=9Hz), 7,31 (dd, 1H, J=5 e 8 Hz), 7,64 (dt, 1H, J=8Hz), 8,40 (dd, 1H, J=2 e 5 Hz), 8,45 (d, 1H, J=2Hz), '9,51 (br, 1H).

De um modo semelhante foi preparado clorohidreto de 7-Γ3-(5-oxazolil)propilamino1-2H,4H-1,3.4-benzoxatiazine-3,3-dió-xido ÍAr=C3H2NO; n=3; R^X; X=H: e Z= -OCH^-I, p.f. 190-193°C. RMN (DMSO-dg) 1.95 (q, 2H, J=7Hz), 2,79 (t, 2H, J=7Hz), 3,23 (t, 2H, J=7Hz), 5,24 (s, 2H), 6,87-6,95 (m, 2H), 7,09 (br, 2H), 8,24 (S, 1H) , 10,70 (br, 1H) EXEMPLO 21 6-N-Benzilamino-4-oxo-3.4-dihidro-lH-2,l-benzotiazine-2.2-diõxido (Ar=C6Hj-; n=l; R^H; X=H; e Z= -C(0)CH2-)

Seguindo o processo do Exemplo 1, 460 mg (2,2 mmol) de 6-nitro-4-oxo-3,4-dihidro-lH-2,l-benzotiazine-2,2-dióxido (obtido pela azotação de 4-oxo-3,4-dihidro-lH-2,l-benzotiazine-2,2-dióxido) foi acoplado com 240 mg (2,2 mmol) de benzaldeido para dar origem a 150 mg do produto do título, p.f. 172-173°C. RMN (DMSO--d,,) 4,28 (d, 2H, J=6Hz), 4,56 (s, 2H), 6,45 (br, 1H), 6,84-6,88

O (m, 1H) , 6,97-7,02 (m, 2H), 7,18-7,38 (m, 5H) e 10,78. (br, 1H) .

PREPARAÇÃO A 3-Metil-6- e 8-nitro-3,4-dihidro-lH-2,1,3-benzotidiazine-2,2-dióxido 1. 2-Amino-N-metil-benzilamina O-Nitro-benzaldeido (20 g: 132 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (60 ml). Metilamina (40% solução metanol; 60 ml) foi adicionada â temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 12 horas. Borohidreto de sódio (5,8 g) foi adicionado fraccionadamente à mistura da reacção e agitado durante 5 horas, adicionando-se então água (100 ml) e extraindo-se com clorofórmio . 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido in vacuo. 0 produto cru foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (Hexano acetato de etilo= 1:2). 0 produto foi dissolvido em etanol (50 ml). 5% Pd/C (0,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 4,5 horas sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente. O catalisador foi separado por filtração e o solvente foi removido in vacuo. O produto crú foi destilado Kugel rohr (200°C/3 mm Hg; temp. atmosférica) para dar origem ao produto (3,8 g). 2. 3-Metil-3,4-dihidro-lH-2.1,3-benzotiadiazine-2,2-dióxido 2- Amino-N-metil-benzilamina (3,7 g; 27 mmol) e sulfami-da (5,2 g; 54 mmol) foram dissolvidas em piridina (40 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas, sendo então o solvente removido in vacuo. e adicionou-se água. A mistura da reacção foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi separado por evaporação. 0 produto crú foi recristalizado a partir de clorofõrmio-he-xano, para dar origem ao produto, (4,4 g). 3. 3-Metil-6-e 8-nitro-3.4-dihidro-lH-2.1,3-benzotiadiazine--2.2-diôxido 3- Metil-3,4-dihidro-lH-2,1,3-benzotiadiazine-2,2-dióxi-do foi adicionado a 70% de ácido azótico a (50 ml) 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura sendo então vertida para mistura de gelo-água. A mistura da reacção foi extraida com acetato de etilo e lavada com água. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter dietílico (20 ml) foi adicionado ao produto crú. O precipitado foi recolhido por filtração, para dar origem a 3-Metil-8-nitro-3,4-dihidro--1H-2,1,3-benzotiadiazine-2,2-dióxido (0,64 g). 0 filtrado foi purificado por cromatografia de coluana sobre gel de silica (Hexano-acetato de etilo = 3;1), para dar origem a 3-Metil-6-nitro-3,4-dihidro-lH-2,1,3-benzotiadiazine--2,2-dióxido (1,7 g).

PREPARAÇÃO B 6-Nitro-4-metil-lH-2.1,3-benzotiadiazine-2,2-dióxido Ácido sulfúrico (98%) (15 ml) foi adicionado fracciona- damente a ácido Azótico a 70% arrefecido (0°C). A mistura foi arrefecida até -5°C adicionando-se então 4-Metil-lH-2,1,3-benzo- tiadiazine-2,2-dióxido ' (1,8 g) e agitando-se durante 5 minutos. A mistura da reacção foi vertida para mistura de gelo-água e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco e o solvente foi removido in vacuo , , . „ _ . — - para dar origem ao produto cru que foi usado sem posterior purificação. ajp (Kokoku)-4359 (1968)

PREPARACAO C 6-Nitro-3H-l,2,3-benzoxatiazoline-2.2-dióxido Éter dimetileno glicol dimetílico (350 ml) , solução de 2-Amino-5-Nitrofenol (40 g) e sulfamida (25 g) foi adicionado gota a gota a éter dietileno glicol dimetílico (100 ml) durante um período de 50 minutos. A mistura foi agitada e o refluxo foi mantido durante 15 minutos, sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi separado por evaporação, e foram adicionados 500 ml de ácido clorídrico IN. A mistura da reacção foi extraída com éter dietílico, o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido in vacuo. O produto crú foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de 21 sílica (2% de Metanol-Acetato de etilo) para dar origem ao produto intermediário desejado, 10,5 g.

PREPARAÇÃO D 2H,4H-1,3.4-Benzoxatiazine-3,3-dióxido 1. 2-(clorometilsulfonilaminolfeno!

O-Aminofenol (43,6 g, 0,40 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (200 ml). Cloreto de clorometanessulfonilo (61,8 g, 0,415 mol) foi adicionado lentamente à solução à temperatura ambiente, e a solução resultante, foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se piridina (45 ml) à solução, e a agitação foi mantida durante a noite. A mistura da reacção foi acidificada até pH=l com ácido clorídrico e extraida com acetato de etilo. Os extrac-tos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio aq. e solução salina seguindo-se secagem sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporação, e o óleo residual repousou à temperatura ambiente durante 2 dias a fim de formar cristais, que foram recolhidos por filtração para proporcionar o produto do título, 18,5 g.

2. 2H,4H-1,3.4-benzoxatiazine-3,3-dióxido O sulfonamido referido anteriormente (18,5 g, 83,7 mmol) e carbonato de potássio (35,5 g, 257 mmol) foram misturados com metanol (90 ml), e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura da reacção foi acidificada até pH=l com ácido clorídrico. 0 solvente (metanol) foi removido por evaporação. Os sólidos formados foram recolhidos por filtração para proporcionar o produto do título que foi purificado por recristalizaçao a partir de isopropanol-éter para proporcionar um produto puro, p.f. 120.8-124,8°C.

PREPARAÇÃO E 7-Fenilazo-2H,4H-1,3,4-benzoxatiazina-3.3-dióxido

Anilina (6,40 g, 68,8 mmol) foi dissolvida numa mistura de água (50 ml) e ácido clorídrico (20,5 ml, 246 mmol). A solução de anilina foi arrefecida num banho de gelo, e adicionou-se-lhe uma solução de nitrato de sódio (5,0 g, 58,8 mmol) em água (10 ml) para proporcionar uma solução amarela. 2H,4H-1,3,4-Benzoxa-tiazine-3,3-dióxido (4,0 g, 21,6 mmol) e carbonato de potássio (12,5 g, 90,6 mmol) foram misturados entre sí em metanol (50 ml). À suspensão resultante arrefecida num banho de gelo adicionaram--se 37% em volume da solução amarela referida anteriormente. A mistura da reacção foi acidificada até pH=l com ácido clorídrico diluido. Os sólidos vermelhos formados foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo para proporcionar o composto do título, 3,5 g.

PREPARACAO F 2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido

Cloreto de clorometanessulfonilo (61,8 g, 415 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução fria de dissulfureto de 2-aminofenilo (48,0 g, 193 mmol) em piridina (200 ml) arrefecida num banho de gelo. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e aquecida a 60°C durante 30 minutos. A mistura da reacção foi concentrada por evaporação, acidificada até pH=l com ácido clorídrico diluido e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso e solução salina, e secos sobre sulfato de sódio. A evaporação dos solventes proporcionou uma clorometanessulfonamida, que foi usada para a reacção seguinte sem posterior purificação.

Borohidreto de sódio (7,5 g, 198 mmol) foi adicionado lentamente em várias porções à sulfonamida crua dissolvida em metanol (400 ml). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Borohidreto de sódio adicional (3,6 g, 95 mmol) foi adicionado, e o aquecimento foi mantido. Após 1 hora, a mistura da reacção foi concentrada por evaporação, e acidificada até pH=l com ácido clorídrico diluido para proporcionar sólidos, que foram entrechocados por sonicação, e recolhidos por filtração. 0 produto crú foi recristalizado a partir de tolueno contendo quantidades vestigiais de metanol para proporcionar 2H,4H--1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido puro (35,36 g, 46% de rendimento) .

PREPARAÇÃO G 5- e 7-Nitro-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido

Um 2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido finamente moido (3,00 g, 14,9 mmol) foi adicionado fraccionadamente a 70% de ácido azótico (180 ml) bem arrefecido num banho de gelo-meta-nol-gelo seco. 0 intervalo entre as adições foi ajustado para manter a temperatura interna à volta de -10°C. Depois da adição ficar completa, a mistura resultante foi vertida para gelo-água (600 ml). Uma pequena quantidade de materiais insolúveis foi removida por filtração, e o filtrado foi extraído com cloreto de metileno. Os extractos foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados para proporcionar uma mistura de 5- e 7-nitro-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido. PREPARAÇÃO Η 7-Amino-2H,4H-1,3.4-benzoditiazine-3.3-dióxido 7-Nitro-2H,4H-1,3,4-benzoditiazine-3,3-dióxido foi dissolvido em metanol (200 ml) e adicionou-se-lhe Pt02 (200 mg). A solução preparada foi hidrogenada a 5 kg/cm2 durante 2 dias com um agitador de Parr para proporcionar 7-amino-2H,4H-l,3,4-benzo-ditiazine-3,3-dióxido, p.f. 184-193°C.

PREPARAÇÃO I 5-Nitro-l,3-dihidro-6-fluoro-2,l-benzisotiazole-2,2-diõxido 1. brometo de 4-fluoro-2-nitrobenzilo A uma solução agitada de 4-fluoro-2-nitrotolueno (48,9 g) e N-bromosuccinimida (56 g) em tetracloreto de carbono (300 ml) adicionou-se benzoilperóxido (0,78 g). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 90 minutos. Adicionalmente, juntou-se à mistura benzoilperóxido (0,78 g). 0 refluxo foi mantido durante 90 minutos, arrefecendo-se então até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi filtrada e o precipitado foi lavado com tetracloreto de carbono. O filtrado foi concentrado in vacuo. O produto crú foi destilado sob pressão reduzida (102--107°C/0,9-2,5 mmHg) para proporcionar o produto do titulo, 50,3 g· 2. 4-Fluoro-2-nitrobenzilsulfonato de sódio

Uma solução de brometo de 4-fluoro-2-nitrobenzilo (50,1 g) e sulfito de sódio (27,3 g) em água (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e adicionou-se etanol (100 ml) ao produto crú. O produto foi isolado por filtração, para dar origem ao produto (53,8 g). 3. 2-Amino-4-fluorobenzilsulfonato de sódio A uma suspensão agitada de 4-fluoro-2-nitrobenzilsulfo-nato de sódio (51,12 g) em H20 (450 ml) adicionou-se Pt02 (1,0 g) e solução de hidróxido de sódio 0,5N (2 ml). A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 24 horas. O catalisador foi renovado e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 24 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto crú foi recristalizado a partir de metanol éter dietílico para dar origem a 2-amino-4-fluorobenzilsulfonato de sódio (18,7 g). 4. 1,3-dihidro-6-fluoro-2,l-benzisotiazole-2,2-dióxido 2-amino-4-fluorobenzilsulfonato (11,0 g) foi adicionado a oxicloreto de fósforo (100 ml) a 50°C e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e a gordura resultante foi vertida para uma mistura gelo-água. Uma solução de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura a 0°C até a mistura se tornar básica. 0 material insolúvel foi separado por filtração e lavado com água. 0 filtrado foi tratado com solução aquosa de ácido clorídrico (pH=2,5). 0 produto crú foi separado por filtração. Adicionou-se acetato de etilo ao precipitado e o material insolúvel foi separado por

filtração, 0 filtrado foi concentrado in vacuo, para dar origem a 1,3-dihidro-6-fluoro-2,l-benzisotiazole-2,2-dióxido (3,2 g). 5. 1-etoxicarbonil-l,3-dihidro-6-fluoro-2.l-benzisotiazole-2.2--dióxido

A uma solução agitada de 1,3-dihidro-6-fluoro-2,l-benzisotiazole-2 ,2-dióxido (2,57 g) em piridina anidra (8 ml) foi adicionado cloroformato de etilo (1,79 g) a 0°C sob atmosfera de Ν2· A mistura foi agitada durante 30 minutos e concentrada in vacuo. Adicionou-se ácido clorídrico frio ao precipitado (pH=6). A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O produto crú foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno-acetato de etilo 95:5) para dar origem a 1-etoxicarbonil-l,3-dihidro-6-fluoro-2,1-benzisotiazole 2,2-dióxido (3,1 g). 6. 5-nitro-l-etoxicarbonil-l,3-dihidro-6-fluoro-2,l-benzisotiazole-2 ,2-dióxido A ácido azótico agitado (99%; 25 ml) adicionou-se 1-etoxicarbonil-l,3-dihidro-6-fluoro-2,1-benzisotiazole 2,2-dióxido (2,78 g) fraccionadamente a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas deixando-a entretanto aquecer até 10°C. A mistura da reacção foi vertida para mistura de gelo-água sendo então a mistura resultante extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. 0 produto crú resultante foi lavado com metanol, para dar origem a 5-nitro-l-etoxicarbonil-l,3-dihidro-6-fluoro-2,1-benzisotiazole 2,2-dióxido (3,11 g). I ί

7. 5-nitro-l,3-dihidro-6-fluoro-2,1-benzisotiazole 2,2-dióxido t·-'

Numa solução agitada de 5-nitro-l-etoxicarbonil-l,3-di-hidro-6-fluoro-2,l-benzisotiazole-2,2-dióxido (3,11 g) em etanol (75 ml) fez-se borbulhar gás de amónia durante 3 horas em condições de refluxo. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Solução diluída de ácido clorídrico foi adicionada a um precipitado (pH<7) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. 0 produto crú foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (1%-metanol-acetato de etilo) para dar origem a 5-nitro-l,3-dihidro-6-fluoro-2,1-benzisotiazole 2,2-dióxido (0,94 g).

I

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

H \<1> em que Ar é cicloalquilo tendo cinco a sete átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, piridilo, oxazolilo, fenilo ou fenilo substituído em que o referido substituinte é metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo; n é um número inteiro de 1 a 3; X é hidrogénio, metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometilo; R é hidrogénio ou alquilo tendo um a três átomos de carbono; e Z

caracterizado por se reduzir um composto da fórmula

e, se desejado, se alquilar aqueles compostos em que R1 é hidrogénio por aminação redutora. - 29 - t η carac- ciano-
23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por o agente redutor ser boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio ou óxido de platina e hidrogénio. Lisboa, 14 de Outubro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial rua VICTOR CORDON, 10-a 3.« 1200 LISBOA

r