PT100093A

PT100093A - Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico e da n-hidroxiureia inibidores da lipoxigenase

Info

Publication number: PT100093A
Application number: PT100093A
Authority: PT
Inventors: Rodney W Stevens
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-02-07
Filing date: 1992-02-05
Publication date: 1993-03-31
Also published as: ZA92862B; IE920392A1; HU9302283D0; MY134478A; JPH0730061B2; ES2063578T3; NO932815L; CA2101539A1; HUT65539A; TW222627B; EP0570401B1; NZ241530A; DE69200665T2; EP0570401A1; DK0570401T3; AU1173692A; DE69200665D1; WO1992013848A1; KR930703279A; NO932815D0

Description

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Campo do Invento

Este invento relaciona-se com novos derivados do ácido hidroxamico e da N-hidroxiureia. Os compostos do presente invento inibem o enzima 5-lipoxigenase, e são úteis no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, doenças alérgicas e cardiovasculares em mamíferos. Este invento também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e com a utilização desses compostos no tratamento de doenças inflamatórias, doenças alérgicas e cardiovasculares em mamíferos. Este invento relaciona-se ainda com métodos para a produção desses compostos. 0 ácido araquidónico, um componente dos fosfolípidos que se encontra em todas as membranas celulares, é metabolizado através de uma série de vias enzimáticas a fim de proporcionar metabolitos biologicamente activos, incluindo os leucotrienos, uma importante classe de mediadores químicos. No primeiro passo deste metabolismo, o enzima 5-lipoxigenase converte o ácido araquidónico em ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE). Os leucotrienos têm sido implicados na fisiopatologia de doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão isquémica de reperfusão, psoríase e doença inflamatória do intestino. Espera-se que qualquer droga que iniba a 5-lipoxigena-se proporcione uma nova terapêutica significativa para as condições inflamatórias tanto agudas como crónicas.

Descrição de Técnicas Afins

Recentemente foram referidos vários artigos de revisão sobre inibidores da lipoxigenase (Ver H. Masamune et al., Ann.

SN

Rep. Med. Chem. . 24·f 71-80 (1989) e B.J. Fitzsimmons et al., Leukotrienes and Lipoxvqenases. 427-502 (1989).

Compostos de uma classe geral igual à dos compostos do presente invento são apresentados em EP 279263 A2, EP 196184 A2, JP Kokai 502179/88 e Patente dos E.u.A. No. 4.822.809.

SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento proporciona novos derivados do ácido hidroxamico e da N-hidroxiureia da formula

em que: R1 é hidrogénio, C. a C. alquilo, C_ a C. alquenilo ou 2-.3 14 2 4 NR R ; 2 3 . . R e R são cada um deles mdependentemente hidrogénio, C1 a alquilo, hidroxi, arilo, ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, ^ a Cg alquilo, C1 a Cg alcoxi, C1 a Cg alquilo substituído com halo, a alquilo substituído com hidroxi, a C- alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C, a C- alquilaminocarboni- O 1 g lo, di C_ a Cc alquilaminocarbonilo e a Cc alquilsulfonilo, 1 2 3 ^ ^ contanto que R^ e RJ não sejam ambos hidroxi; 4 - . . R e hidrogénio, um catião farmacêuticamente aceitavel, arolilo ou ^ a C2 alcoilo; A é C1 a Cg alquileno ou C2 a Cg alquenileno, contanto que A não seja alfa em relação a X quando m é 0;

X é oxigénio ou enxofre; cada Y é independentemente hidrogénio, halo, ciano, hidroxi, C1 a C12 al?uil0/ ci a ci2 alcoxi, C! a c12 alquilo substituído

com halo, a C12 alquiltio, C2 a C^2 alquenilo, C alcoxialquilo, C3 a

C„ cicloalquilo, O arilo, ariloxi, a a '12 '12

arilalquilo, C2 a C12 arilalquenilo, a C12 arilalcoxi ou qualquer uma das porções derivadas de arilo anteriores substituídas com um ou mais substituintes seleccionados de entre o consistindo em halo, nitro, ciano, C1 a C12 alquilo, C1 a grupo C12 alcoxi, C1 a C12 alquiltio, 0χ a C±2 alcoilo, Cχ a C12 alquilo substituído com halo, arilo, ariloxi, ariltio, a C^2 arilalquilo, C± a C12 alquilamino, di C1 a C12 alquilamino, a C12 alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, a C^2 alquilaminocarbonilo, di C a C alquilaminocarbonilo e qualquer um dos substituintes de arolio ou derivados de arilo substituídos ainda com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, a Cg alquilo, a Cg alcoxi, a Cg alquiltio e a Cg alquilo substituído com halo; Z é oxigénio ou enxofre; m é 0 ou 1; n é 1 a 5; e p é 2 a 6.

No que se refere à orientação relativa do(s) substituin· te(s) Y e do grupo de ligação A, eles podem estar ligados em qualquer posição disponível no anel.

Este invento também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável e um composto do invento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Este invento ainda se relaciona com métodos para o tratamento de doenças inflamatórioas, doenças alérgicas e cardiovasculares em mamíferos compreendendo administração desses compostos ou composições.

DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO

Definições

Aqui, são usadas as definições que se seguem. "Halo" e "halogénio" significam radicais derivados dos elementos fluoro, cloro, bromo e iodo. "Alquilo" significa radicais hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificados, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. "Alquenilo" significa radicais hidrocarbonetos não saturados lineares ou ramificados, por exemplo, etenilo, 1- ou 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo e 1- ou 2-butenilo. "Alquileno" significa biradicais hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificados, por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -c(ch3)2-, -ch2ch2-, -ch2ch(ch3)-, -ch(c2h5)-, -c(ch3)2c(ch3)2- e -CH2CH2CV- "Alquenileno" significa biradicais hidrocarbonetos não saturados lineares ou ramificados, por exemplo, -CH=CH-, -ch=chch2, -ch=chch(ch3)-, -c(ch3)=chch2- e -ch2ch=chch2-. . . . . 5 5 "Alcoxi" significa -0R em que R é um radical alquilo, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi. são fi 7 6 7 "Alcoxialquilo" significa -R OR em que R e R independentemente radicais alquilo, por exemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo e etoxietilo. 8 8 "Alquiltio" significa -SR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio e butiltio. "Alquilamino" significa -NHR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e butilamino. 10 11 10 11 "Dialquilamino" significa -NR R em que R e R são radicais alquilo, por exemplo, dimetilamino, metiletilamino e dietilamino. "Alcoilo" significa -COR12 em que R12 é um radical alquilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. "Arilo" significa radicais aromáticos, por exemplo, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo e fenoxife-nilo. "Ariloxi" significa -OR.^ em Φ1® Ri3 ® 11111 radical arilo, por exemplo, fenoxi, 1-naftoxi e 2-ríaftoxi. "Aroilo" significa -COR1^ em que R1^ é um radical arilo, por exemplo, benzoilo e naftoilo. "Arilalquilo" significa um grupo arilo apenso a um radical alquilo, por exemplo, benzilo, feniletilo, 2-feniletilo, fenilpropilo e 2-piridilmetilo. "Arilalquenilo" significa um grupo arilo apenso a um radical alquenilo, por exemplo, feniletenilo e 2-piridiletenilo. "Arilalcoxi" significa um grupo arilo apenso a um radical alcoxi, por exemplo, benziloxi e naftilmetoxi. "Ariltio" significa -SR15 em que R15 é um radical arilo, por exemplo, feniltio e naftiltio. 16 16 "Alcoxicarbonilo" significa -C(=0)R em que R é um radical alcoxi, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e propoxicarbonilo. 17 17 "Alquilaminocarbonilo" significa -C(=0)NHR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metilaminocarbonilo, etilami-nocarbonilo e propilaminocarbonilo. 18 19 "Dialquilaminocarbonilo" significa -C(=0)NR R em que 18 19 R e R são independentemente radicais alquilo, por exemplo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo e metiletilaminocar-bonilo. 20 20 "Alquilsulfonilo" significa -SO2R em que R é um radical alquilo, por exemplo, metanessulfonilo (mesilo) e etanes-sulfonilo. "Alquilo substituído com halo" significa um radical alquilo tal como é atrás descrito substituído com um ou mais halogénios, por exemplo, clorometilo, trifluorometilo e 2,2,2--tricloroetilo. "Alquilo substituído com hidroxi" significa um radical alquilo tal como é atrás descrito substituído com um ou mais radicais hidroxi, por exemplo, hidroximetilo, dihidroxietilo e trihidroxipropilo. "Cicloalquilo" significa um radical carbocíclico, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. "Catião farmacêuticamente aceitável” significa catiões não tóxicos à base de metais alcalinos e terrosos alcalinos, por exemplo, sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, assim como catiões não tóxicos de amónio, amónio quaternário e amina, por exemplo amónio, tetrametilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina e trietilamina.

Alguns dos compostos da fórmula anterior podem formar sais de ácido. Os sais de ácido farmacêuticamente aceitáveis são os sais formados a partir de ácidos que formam sais de ácido não tóxicos, por exemplo, sais clorohidreto, bromohidreto, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartrato, metanessulfona-to, benzenessulfonato, toluenessulfonato e formato. Métodos de Preparação

Os compostos do invento podem ser preparados por uma série de métodos sintéticos. Tal comò é usadò nos esquemas, de reacção que se seguem, Q é

X 10 e X/ Y, m, n e p sao tal como foram atrás definidos. Embora, nos 1

Esquemas 1 e 2 a seguir, R seja metilo e NH-, respectivamente, e . . , i , . Z seja oxigénio, compostos em que R e Z sejam diferentes, tal como foi atrás definido, podem ser preparados de um modo semelhante.

Numa apresentação, compostos da fórmula III são preparados de acordo com os passos de reacção indicados no Esquema 1.

OH OH Q-(A)m-NH -> Q-(A)m-N-C0NHz

1! III

Esquema de Reaccão 1

Neste passo a hidroxilamina (II) é tratada com isocia-nato de trimetilsililo num solvente de reacção inerte, usualmente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Solventes apropriados que não reagem com reagentes e/ou produtos incluem, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno e benzeno. Um processo alternativo utiliza tratamento da hidroxilamina (II) com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente de reacção inerte tal como benzeno ou tolueno seguindo--se tratamento com fosgénio. As temperaturas de reacção variam usualmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. 0 cloreto de carbamoilo intermediário não é isolado mas é submetido a (isto é in situ) reacção com amónia aquosa. Além disso, a hidroxilamina (II) pode ser tratada com ácido clorídrico aquoso na presença de um cianato de metal alcalino tal como cianato de potássio num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano. O produto (III) assim obtido é isolado por métodos padronizados e a purificação pode ser alcançada por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

Numa outra apresentação, compostos da fórmula V, indicados mais baixo, são preparados tal como é ilustrado no Esquema 2.

Passo 1

Passo 2

OAc Q-(A)Jl-COCHs IV

OH Q-(A)m-N-COCH3 V

Esauema de Reaccão 2

No passo 1, o composto diacetilo (IV) é preparado por métodos padronizados conhecidos na técnica. Por exemplo, a hidroxilamina (II) é feita reagir com cloreto de acetilo ou anidrido acético num solvente de reacção inerte na presença de uma base apropriada. Bases preferidas são hidreto de sódio, trietilamina e piridina,. sendo as duas últimas particularmente preferidas. Solventes de reacção inerte apropriados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, benzeno e tolueno. A reacção é usualmente realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, sendo típicos tempos de reacção de 30 minutos a algumas horas. 0 produto pode ser isolado e purificado por processos convencionais, tais como recristalização ou cromatografia. O passo 2 envolve hidrólise selectiva do diacetilo (IV) com uma base apropriada. Bases típicas incluem hidróxido de 12 amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio, de preferência em metanol, etanol, álcool isopropílico ou água, embora possam também ser utilizados sistemas solventes binários tais como alcool-água, tetrahidrofurano-água, etc. As temperaturas de reacção variam usualmente entre cerca de -10°C e a temperatura ambiente, ficando a reacção usualmente completa no espaço de alguns minutos a várias horas. O produto (V) é isolado por métodos padronizados e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

A hidroxilamina (II) pode ser preparada por tratamento do álcool correspondente com Ν,ο-bis(terc-butiloxicarbonil)hidroxilamina em condições de reacção do tipo Mitsunobu seguindo-se hidrólise catalisada por ácido, por exemplo, utilizando ácido trifluoroacético, do produto intermediário protegido em N,0 (ver JP 1045344). É também de notar que o composto N,o-diacetilo (IV) pode ser preparado utilizando Ν,Ο-diacetilhidroxilamina em vez de N.Q-bis(terc-butiloxicarbonil)hidroxilamina. proporcionando assim uma via conveniente para o produto da fórmula V.

Alternativamente, a hidroxilamina (II) atrás mencionada pode também ser preparada a partir de um composto haleto apropriado por reacção com uma hidroxilamina protegida em O e subsequente desprotecção. Ver W.P. Jackson et al., J. Med. Chem.. 31. 499 (1988). Hidroxilaminas protegidas em 0 preferidas incluem O-te-trahidropiranil-, O-trimetilsilil- e O-benzilhidroxilamina. A hidroxilamina (II) pode também ser preparada por processos sintéticos padronizados a partir de compostos carbonilo rapidamente disponíveis, por exemplo, cetonas, aldeidos e compostos de halogénio. Por exemplo, um composto carbonilo apropriado é convertido na sua oxima sendo então reduzido dando origem à hidroxilamina (II) requerida com um agente redutor apropriado. 13

Ver, por exemplo, R.F.Borch et al., J. Am. Chem. Soc.. 93. 2897 (1971). Agentes redutores preferidos incluem cianoborohidreto de sódio e complexos de boro tais como boro-piridina, boro-trietil-amina e boro-sulfureto de dimetilo; pode também ser utilizado trietilsilano em ácido trifluoroacético. A hidroxilamina (II) assim obtida pelos processos representativos atrás mencionados é isolada por métodos padronizados e a purificação pode ser realizada por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são rapidamente preparados fazendo contactar os referidos compostos com uma quantidade estoiquiomé-trica de, no caso de um catião não tóxico, um hidróxido de metal, alcõxido ou amina, apropriados, quer em solução aquosa quer num solvente orgânico apropriado. No caso de sal de ácido não tóxico, pode-se utilizar um ácido mineral ou orgânico apropriado quer em solução aquosa quer num solvente orgânico. O sal pode então ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.

Actividade Biológica

Os compostos deste invento anibem a lipoxigenase. A inibição foi demonstrada por um ensaio utilizando células residentes na cavidade peritoneal do rato que determina o efeito desses compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico.

Os compostos dos exemplos foram testados de acordo com os métodos descritos em "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages", Jao. J. Inflammation. 7, 145-150 (1987), e revelaram ser inibidores da lipoxigenase. Neste teste alguns compostos i cerca preferidos apresentam valores IC5Q baixos, variando entre de 0,01 e cerca de 30 μΜ, para inibição da lipoxigenase. A capacidade dos compostos do presente invento para inibirem a lipoxigenase torna-os úteis para o controlo de sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos que derivam do ácido araquidónico num mamífero. Os compostos são assim importantes na prevenção e tratamento dos quadros patológicos em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidónico constitui o factor causativo, por exemplo, asma bronquica alérgica, perturbações da pele, artrite reumatoide, osteoartrite e trombose.

Os compostos da fórmula e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são particularmente utilizáveis na prevenção e tratamento de doenças inflamatórias, doenças alérgicas e cardiovasculares num ser humano e na inibição da lipoxigenase. Métodos de Administração

Para o tratamento de várias condições atrás descritas, os compostos do invento e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer isoladamente, quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a técnica farmacêutica padronizada. Um composto pode ser administrado por uma série de vias convencionais de administração incluindo a via oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a dose irá variar geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg/dia, tendo como base o peso corporal do indivíduo a ser tratado, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Se se pretender a administração parentérica, então uma dose eficaz irá variar geralmente entre cerca de 0,1 e cerca de .'Ν 1,0 mg/kg/dia. Nalguns casos pode ser necessário usar doses para além destes limites, visto que a dosagem vai necessariamente variar de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual assim como de acordo com a gravidade dos sintomas do doente e da potência do composto particular a ser administrado.

Para administração por via oral, os compostos do invento e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que são habitualmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são habitualmente adicionados. No caso de cápsulas, os diluentes úteis são a lactose e amido de milho seco. Quando se desja obter suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, podem ser adicionados agentes edulcorantes e/ou de aromatização.

Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, é usualmente preparada uma solução estéril do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser ajustado apropriadamente e tamponado. Para utilização intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada de modo a tornar a preparação isotónica.

Exemplos O invento presente é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser tomado em consideração que o invento não se limita aos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) protónica foram medidos a 270 MHz a não ser que indicado de um modo diferente e - 16 -

as posições são expressas em partes por milhão (ppm) a partir de tetrametilsilano. Os formatos dos picos são indicados como se segue: s, singlet,; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad, Os isómeros cis/trans referidos relacionam--se com a orientação relativa dos substituintes A e Y no anel heterocíclico central.

Exemplo 1 N-hidroxi-N-f5-feniltetrahidrofurano-2-il)metilureia - . i „ 4 . , „ , A e 2-metileno, R e N^, R e hidrogénio, X e oxigénio,

Y é 5-fenilo, Z é oxigénio, m éa,n él ep é 4 (isómeros trans/cis presentes numa relação 35:65).

Passo 1, álcool 5-feniltetrahidrofurilico

)

Uma solução em diclorometano (25 ml) de ácido m-cloro-peroxibenzoico (4,85 g, 28 mmol) foi adicionada durante 10 minutos a uma solução de l-fenil-4-penten-l-ol (3,8 g, 23 mmol), preparada de acordo com o processo de L. Overman et al, J. Am. Chem. Soc.. 112. 3945 (1990)) em 10 ml de diclorometano e a 20°C. Após agitação superior a 10 horas â temperatura ambiente, adicionou-se ácido canfor sulfónico (50 mg) e a agitação foi continuada durante 3 horas. 0 ácido m-clorobenzoico precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml), seca sobre MgSO^ e concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia luminosa (gel de sílica, hexano/éter dietílico, 2:1), proporcionando 3,09 g (rendimento de 74%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. 1H RMN (CDCL3) 5 7,4-7,2 (m, 5H), 5,05-4,85 (m, 1H), 4,4-4,3 (m) e 4,25-4,15 (m, 1H), 3,83-3,52 (m, 2H), 2,4-2,25 (m, 2H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,9-1,75 (m, 2H).

Passo 2. N.O-bis(terc-butoxicarbonil)-f5-feniltetrahi-drofuran-2-i1)metilhidroxilamina A uma solução agitada do produto do Passo 1, atrás referido, (2,89 g, 16 mmol), N.O-bis(terc-butoxicarbonil)hidro-xilamina (3,78 g, 16 mmol) e trifenilfosfina (5,53 g, 21 mmol) em tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução de azodicarboxilato de dietilo (3,67 g, 21 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) . A mistura foi então aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa (gel de sílica, hexano/acetato de etilo, 13:1), proporcionando 4,2 g (rendimento de 67%) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. IV (película) v 2980, 1780, 1720 cm-1. 2Η RMN (CDC13) S 7,37-7,21 (m, 5H), 5,02 (t, J=7 Hz) e 4,89 (t, J=7 Hz, 1H), 4,5,4,43 (m) e 4,35-4,25 (m, 1H), 3,84-3,7 (m, 2H), 2,45-2,1 (m, 2H) , 1,92-1,76 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (S, 9H). 18

Passo 3, N-hidroxi-N-(5-feniltetrahidrofuran-2-il)me- tilureia

A uma solução agitada vigorosamente do produto do Passo 2, atrás referido, (4,02 g, 10 mmol) em diclorometano (25 ml) adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (8 ml). Depois da reacção ficar completa, tal como foi determinado por cromatogra-fia de placa delgada, a mistura foi vertida cuidadosamente para uma solução de carbonato de sódio (50 ml). A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO^ e concentradas. O óleo resultante foi dissolvido em tetrahidrofura-no (25 ml) e foi adicionado isocianato de trimetilo (2,43 ml, 20 mmol). Após agitação durante 1 hora, os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi recris-talizado a partir de diclorometano, proporcionando 327 mg (rendimento de 14%) do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 115,4-116,3°C. -1 IV (KBr) v 3450, 3320, 2880, 1630 cm H RMN (DMSO-dg) S 9,38 (s, 1H), 7,37-7,42 (m, 5H), 6,28 (s, 2H) , 4,92 (t, J=6 Hz) e 4,84 (t, J=6 Hz, 1H), 4,4-4,34 (m) e 4,25-4,15 (m, 1H), 3,64-3,5 (m, 1H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,58 (m, 2H).

Exemplo 2 N-hidroxi-N-Γ5-(3-fenoxi^feniltetrahidrofuran-2-illme-tilureia . 1 4 A é 2-metileno, R é NH , R é hidrogénio, X é oxigé-nio, Y é 5-(3-fenoxifenil), Z é oxigénio, mél, n élepé 4 (isómeros cis/trans presentes numa relação 50:50). 19 O composto do título, p.f. 95,5-96,2°C, foi preparado a partir de l-(3-fenoxifenil)-4-penten-l-ol de acordo com o processo do Exemplo 1, atrás referido. IV (KBr) V 3310, 2890, 1630, 1485 cm"1.

ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,37 (s) e 9,35 (s, 1H), 7,42-7,3 (m, 3H), 7,39 (t, J=7 Hz, 3H), 7,32 (dd, J=9, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7 Hz, 2H), 7,07-6,96 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,92 (t, J=7 Hz) e 4,82 (t, J=7 Hz, 1H), 4,4-4,3 (m) e 4,2-4,1 (m, 1H), 3,64-3,5 (m, 1H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,8-1,58 (m, 2H).

Exemplo 3 N-hidroxi-N-r5-(2-feniletil)tetrahidrofuran-2-il1me-tilureia . 1 4 A e 2-metileno, R é NH^, R é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-(2-feniletil), Z é oxigénio, mél, nél epé 4 (isómeros trans/cis presentes numa relação 50:50). 0 composto do título, p.f. 107,5-108,5°C, foi preparado a partir de l-fenil-6-hepten-3-ol de acordo com o processo do Exemplo 1, atrás referido. IV (KBr) v 3300, 2875, 1635 cm"1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,31 (s, 1H) , 7,3-7,13 (m, 5H), 6,24 (s, 2H), 4,2-4,1 (m) e 4,05-3,95 (m, 1H), 3,85-3,8 (m) e 3,8-3,65 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,7-2,55 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,05-1,4 (m, 6H).

Exemplo 4 trans-N-hidroxi-N-f5-feniltetrahidrofurano-2-il)metil-ureia A é 2-metileno, R1 é NH2, R4 é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-fenilo, Z é oxigénio, mêl, nélepé4. O composto do título, p.f. 99,5-100,1°C, foi preparado a partir de álcool trans-5-feniltetrahidrofurfurílico de acordo com o processo do Exemplo 1, atrás referido. Álcool trans-5-fe-niltetrahidrofurfurílico foi preparado a partir de l-fenil-4-pen-ten-l-ol de acordo com o processo de S. Onaki et al, Chem. Lett.. 67 (1990). IV (KBr) V 3300, 2750, 1640 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,37 (S, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H), 6,27 (s, 2H), 4,92 (t, J=7 Hz, 1H), 4,4-4,3 (m, 1H), 3,68 (dd, J=14, 6,5 Hz, 1H), 3,3 (dd, J=14, 6,5 Hz, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).

Exemplo 5 cis-N-hidroxi-N-(5-feniltetrahidrofurano-2-il)metil- ureia A é 2-metileno, R1 é NH2, R4 é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-fenilo, Z é oxigénio, mel, nélepé4. O composto do título, p.f. 133,2-134,3°C, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 4, atrás referido. IV (KBr) V 3450, 3300, 2875, 1630, 1500, 1200, 760, 700 cm 1 Λ 1Η RMN (DMSO-dg) 5 9,39 (s, 1H) , 7,36-7,24 (m, 5H), 6.27 (s, 2H), 4,82 (t, J=7 Hz, 1H), 4,21 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=14,6 HZ, 1H), 3,41 (dd, J=14,6 HZ, 1H) , 2,3-2,2 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).

Exemplo 6 trans-N-hidroxi-N-Γ5-f3-fenoxil -feniltetrahidrofurano--2-illmetilureia A é 2-metileno, R1 é N^, R4 é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-(3-fenoxifenil), Z é oxigénio, mél, nélepé4. O composto do título, um óleo viscoso, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 4, atrás referido. *Η RMN (DMSO-dg) δ 9,36 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (d, J=7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,91 (t, J=7 Hz, 1H), 4,34 (quint., J=7 Hz, 1H) , 3,60 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H).

Exemplo 7 trans_n-hidroxi-N-r5-f4-fluorofenil)tetrahidrofurano--2-inmetilureia A é 2-metileno, R^· é , R4 é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-(4-fluorofenil), Z é oxigénio, mél, nélepé4. O composto do título, p.f. 137,6-138,1°C, foi preparado de acordo com o processo do exemplo 4, atrás referido. IV (KBr) V 3450, 3300, 2875, 1640, 1605, 1510, 1480, 1220, 695 cm_1.

Si RMN (DMSO-dg) δ 9,36 (S, 1H), 7,35 (dd, J=9, 6 HZ, 2H), 7,14 (t, J=9 HZ, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,92 (t, J=7 Hz, 1H), 3,65 (quint., J=7 HZ, 1H), 3,61 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H) .

Exemplo 8 trans-N-hidroxi-N-Γ5-(4-clorofenil) tetrahidrofurano-2--illmetilureia A é 2-metileno, R1 é NH2, R4 é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-(4-clorofenil), Z é oxigénio, mél, nélepé4. O composto do título, p.f. 160,9-161,9°c, foi preparado de acordo com o processo do exemplo 4, atrás referido. IV (KBr) v 3300, 2875, 1630, cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) S 9,36 (s, 1H) , 7,4-7,31 (», 4H), 6,27 (., 2B), 4,93 (t, J=6 Hz, 1H), 4,38 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J=14, 6 HZ, 1H), 3,29 (dd, J=14, 6 HZ, 1H), 2,4-2,35 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).

Exemplo 9 N-hidroxi-N-(4-feniltetrahidrofurano-2-il)metilureia A é 2-metileno, R1 ê NH2, R4 é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 4-fenilo, Z é oxigénio, mél, nélepé4. O composto do título, p.f. 134,8-135,6°C, foi preparado de acordo com o processo do exemplo 1, atrás referido. IV (KBr) V 3500, 3300, 2875, 1650, 1590, 1560, 1495, 765, 705 cm"1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,36 (S, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 6,27 (S, 2H) , 4,36-4,18 (m, 1H) , 4,12 e 4,03 (t, J=7 Hz, 1H) , 3,75-3,3 (m, 4H), 2,5-2,36 e 1,75-1,62 (m, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H).

Exemplo 10 trans-N-hidroxi-N-Γ 5— Γ 3—(4-metilfenoxi)fenilltetrahi-drofurano-2-illmetilureia 14. A é 2-metileno, R é NH2# R é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-[3-(4-metilfenoxi)fenil], Z é oxigénio, mel, nélep é 4. 0 composto do título, um óleo viscoso, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 4, atrás referido. *Η RMN (DMSO-dg) 6 9,37 (s, 1H) , 7,31 (t, J=8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8 HZ, 2H), 7,04 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92 (S, 1H) , 6,90 (d, J=8 HZ, 2H) , 6,81 (dd, J=8, 2 Hz, 1H) , 6,27 (S, 2H) , 4,90 (t, J=7 Hz, 1H), 4,34 (quint., J= 7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J- 14, 6 Hz, 1H) , 3,28 (dd, J=14, 6 Hz, 1H) , 2,35-2,2 (m, 1H) . 2,29 (s, 3H) , 2,1-1,97 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H).

Exemplo 11 N-hidroxi-N-r5-(4-fenoxifenil) tetrahidrofurano-2-il]-metilureia A é 2-metileno, é NH^, é hidrogénio, X é oxigénio, Y é 5-(4-fenoxifenil), Z é oxigénio, mél, nélepé4. O composto do título, p.f. 143,4-144,4°C, foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 2, atrás referido. -1 IV (KBr) V 3300, 2875, 1635, 1595, 1490, 1240 cm' 24 *Η RMN (DMSO-dg) δ 9,34 (s, 1H) , 7,39 (d, J=7 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7 Hz, 2H), 7,12 (t, J=7 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7 Hz, 4H) , 6,27 (S, 2H), 4,94 e 4,84 (t, J=6 hz, 1H), 4,37 e 4,20 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H) , 2,35-2,20 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,8-1,63 (m, 2H).

Exemplo 12 N-hidroxi-N-r4-(2-fenil) tetrahidrofuranil)ureia

Λ A

Rx é NH2, R* ê hidrogénio, X é oxigénio, Y é 2-fenilo, Z é oxigénio, méO, nélepé4.

Passo l. 4-hidroxilamino-2-feniltetrahidrofurano

A uma solução de 2-feniltetrahidrofurano-4-ona (1,3 g, 8 xnmol, preparada de acordo com o método de G.W.L. Ellis et al., can. J. Chem.. 63 (12), 3510-3515 (1985)) em piridina (15 ml) foi adicionado clorohidreto de hidroxilamina (0,83 g, 12 mmol). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então diluída com água e extraída com diclorometano (2 x 30 ml). O extracto foi lavado com água (30 ml) e solução salina (30 ml) e foi seco sobre MgSO^. Após remoção do solvente, a oxima crua foi obtida sob a forma de um sólido amarelo claro (1,4 g). A uma solução de oxima crua em ácido acético (15 ml) foi adicionado NaBH^CN (1,9 g, 30 mmol) fraccionadamente sob uma forma sólida. Após agitação durante 30 minutos, a mistura da reacção foi vertida cuidadosamente para NaHCO^ aquoso saturado frio (50 ml) e foi extraida com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (50 ml) e solução salina (50 ml), sendo então secos sobre MgSO^, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia sobre gel de sílica do resíduo resultante (acetato de etilo/n-hexano, 1:1) proporcionou o composto do título (0,91 g, rendimento de 65%). 25 1H RMN (CDC13) ff 7,32 (m, 5H), 5,05 (dd, J=6,60, 9,16

Passo 2. N-hidroxi-N-f4-f2-fenil)tetrahidrofuranill- ureia A uma solução do produto do Passo 1, atrás referido (0,91 g, 5 mmol), em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionado isocianato de trimetilsililo (0,67 g, 5,5 mmol) e a mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se metanol (10 ml) e após agitação durante 10 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar sólidos brancos. A recristalização a partir de acetato de etilo/n--hexano proporcionou o composto do título sob a forma de um sólido incolor (0,45 g, rendimento de 54%), p.f. 132,1-133,6°C. cm -1 IV (KBr) V 3450, 3200, 2900, 1610, 1570, 1490, 1070

(m, 5H) , 6,43 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 4,91 (m, 1,5H), 4,73 (m, 0,5H), 4,13 (m, 0,5H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 0,5H), 2,34 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) .

Lisboa, 5 de Fevereiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agsnte Oficial da Propriedade Industrial RUA ViCTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA

Claims

.. ν REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

em que: a C4 alquenilo ou R é hidrogénio, C. a C. alquilo, C 2 3 x 4 λ NR R ; : 2 3 R e R são cada um deles independentemente hidrogénio, a C4 alquilo, hidroxi, arilo, ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, C. a Cc alquilo, C- a C, alcoxi, C- a Cc alquilo 1 O lO lo substituído com halo, a Cg alquilo substituído com hidroxi, a Cg alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C^ a Cg alquilaminocarboni-lo, di C1 a alquilaminocarbonilo e C1 a Cg. alquilsulfonilo, contanto que R2 e R3 não sejam ambos hidroxi; farmaceuticamente aceitável, 4 R e hidrogénio, um catião arolilo ou C a C alcoilo; 1 « 2 2

*S A é C1 a Cg alquileno ou C2 a Cg alqueniieno, contanto que A não seja alfa em relação a X quando m é 0; X é oxigénio ou enxofre; cada Y é independentemente hidrogénio, halo, ciano, hidroxi, Ci a C12 alquilo, ^ a alcoxi, ^ a C12 alquilo substituído com halo, ^ a alquiltio, C2 a C12 alquenilo, C2 a Ci2 alcoxialquilo, C. a CQ cicloalquilo, arilo, ariloxi, C, a C, „ arilalquilo, C2 a C12 arilalquenilo, C1 a C12 arilalcoxi ou qualquer uma das porções derivadas de arilo anteriores substituídas com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, Ci a alquilo, Ci a alcoxi, C! a C12 alquiltio, C1 a C12 alcoilo, C1 a C12 alquilo substituído com halo, arilo, ariloxi, ariltio, Ci a C12 arilalquilo, Ci a Ci2 alquilamino, di Ci a alquilamino, Ci a alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, C1 a C12 alquilaminocarbonilo, di Ci a Ci2 alquilaminocarbonilo e qualquer um dos substituintes derivados de aroilo ou de arilo substituídos ainda com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, nitro, ciano, C. a C_ alquilo, C. a C- alcoxi, C_ a Cc alquiltio lo Xo Xo e Ci a cg alquilo substituído com halo; Z é oxigénio ou enxofre; m é 0 ou 1; n é 1 a 5; e p é 2 a 6; caracterizado por compreender: 3 (I) hidrólise selectiva de um composto tendo a fórmula: OAc I Q-(A)m-N-COCH3 em que Q é

e X, Y, m, n e p são tal como foram atrás definidos, com uma base seleccionada de entre hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio num sistema solvente em condições que incluem uma temperatura de reacção variando entre -10°C e a temperatura ambiente; (II) reacção de um composto tendo a fórmula: OH Q-(A)Jra W em que Q é tal como foi atrás definido, com isocianato de trime-tilsililo num solvente inerte à reacção em condições que incluem uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo; ou (III) reacção de um composto da fórmula: OH I Q-(A)m-NH em que Q é tal como foi atrás definido, com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à reacção em condições de reacção que incluem uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, seguindo-se tratamento com fosgénio.
23. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carácter izado por: quando se usa o processo (I), o referido sistema solvente ser seleccionado de entre um ou mais de água, metanol, etanol, propanol e tetra-hidrofurano; quando se usa o processo (II), o referido solvente inerte à reacção ser seleccionado de entre tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno e benzeno; e quando se usa o processo (III), o referido solvente inerte à reacção inerte ser seleccionado de entre benzeno e tolueno.
33. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender ainda o passo de isolamento do referido composto preparado.
43. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por R4 ser hidrogénio. 53. - processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por: p ser 4; e X ser oxigénio. 6¾. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por: R1 ser NH2; e Z ser oxigénio.
73. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por: Y ser arilo, arilo substituído ou arilalquilo; e n ser 1.
83. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser utilizado para preparar um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em: N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-[5-(2-feniletil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-(4-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N-[5-(4-fenoxifenil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-[4-(2-fenil)tetra-hidrofuranil]ureia; trans-N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; cis-N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; 6 trans-N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-fluorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metil ureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-clorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; e [

trans-N-hidroxi-N-(5-[3-(4-metilfenoxi)fenil]tetra-hidrofurano-2-il)metilureia. ga. - Método para inibir a lipoxigenase num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto preparado por um processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 8 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

10a. - Método para inibir a lipoxigenase num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado de entre o grupo consistindo em: N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-[5-(2-feniletil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-(4-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N- [ 5- (4-f enoxif enil) tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; 7 N-hidroxi-N-[4-(2-feni1)tetra-hidrofurani1]ureia; trans-N-hidroxi-N- (5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia ; cis-N-hidroxi-N- (5-feniltetra-hidrofurano-2-il) metilureia: trans-N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi) feniltetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-fluorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metil-

trans-N-hidroxi-N-[5-(4-clorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; e trans-N-hidroxi-N-(5-[3-(4-metilfenoxi)fenil]tetra-hidrofurano-2-il)metilureia.

llâ. - Método para tratar condições alérgicas ou inflamatórias num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto preparado por um processo de acordo com uma das reivindicações la 8 ou de um seu sal farmaceutica-mente aceitável. 12s. - Método para tratar condições alérgicas ou inflamatórias num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado de entre o grupo consistindo em: N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il) metilureia; N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-[5-(2-feniletil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-(4-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N-[5-(4-fenoxifenil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-[4-(2-fenil)tetra-hidrofuranil]ureia; trans-N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; cis-N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-fluorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia ; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-clorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; e trans-N-hidroxi-N-(5-[3-(4-metilfenoxi)fenil]tetra-hidrofurano-2-il)metilureia. 13a. - Método para tratar doenças cardiovasculares num mamífero, caracterizado por compreender administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto preparado por um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 ou de um seu sal farmaceticamente aceitável. 14a. - Método para tratar doenças cardiovasculares num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado de entre o grupo consistindo em: N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-i1]metilureia; N-hidroxi-N-[5-(2-feniletil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-(4-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; N-hidroxi-N-[5-(4-fenoxifenil)tetra-hidrofurano-2-il]metilureia; N-hidroxi-N-[4-(2-fenil)tetrahidrofuranil]ureia; trans-N-hidroxi-N-(5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; cis-N~hidroxi-N- (’5-feniltetra-hidrofurano-2-il)metilureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)feniltetra-hidrofurano-2-il]metilureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-fluorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; trans-N-hidroxi-N-[5-(4-clorofenil)tetra-hidrofurano-2-il]metil-ureia; e trans-N-hidroxi-N-(5—[3—(4-metilfenoxi)feni1]tetra-hidrofurano-2-i1)metilureia. Lisboa, 5 de Fevereiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA