PT99268B - Processo para a preparacao de derivados da 8-cloroquinolona - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Domínio da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo para a pre paração de derivados seguros de 8-cloroquinolona com grande actividade potencial e antimicrobiana que promete como um agen te antimicrobiano sintético.
Antecedentes da Invenção
Espera-se que os derivados 8-cloro-7-substituídos-l-(2-fluorociclopropil)-4-quinolona de fórmulas gerais (II) e (III), descritas posteriormente, tenham aplicação como agentes antimi. crobianos potentes como descrito no pedido de Patente de Inven ção Europeia 0341493 e no pedido de Patente de Invenção Japonesa Hei-2-231475.
Estes compostos têm sido preparados a partir de ãcido
3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoico. Contudo, dado que é relativa mente difícil a obtenção do ãcido 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoi^ co com grande pureza, devido a dificuldades relativas relaciona das com a sua síntese, não é considerado economicamente vantajo so o processo que se inicia com este composto.
Sumário da Invenção
Constitui um objectivo da presente invenção proporcio’-2nar um processo para a preparação de derivados de 8-cloroquinona, mediante operações simples e fáceis que têm grande eficiência económica.
Como resultado de investigações profundas, os requerentes estabeleceram um processo através do qual um derivado de 8-cloroquinolona se pode obter simples e facilmente embora alcançando um rendimento e pureza satisfatórios.
A presente invenção proporciona um processo para a pre paração de derivados de 8-cloroquinolona de fórmula geral
COOR.
(II) na qual
X representa um ãtomo de halogéneo;
R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alqui.
1° C2-6; OU um 9ruP° fenilalquilo que pode ter um ãtomo de cloro ou um grupo alcoxi no respectivo radical fenilo;
R2 representa um grupo heterocíclico com 4 a 8 átomos no núcleo, comportando um ou dois átomos de azoto no núcleo e, ainda, comportando eventualmente, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre no núcleo e tendo também eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos amino, monodi-3alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, alquilocarbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, halogenoalquilcarbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquiloxicarbonilamino compor tando, eventualmente, um átomo de cloro ou um grupo nitro no radical fenilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquileno com 2 a 6 átomos de carbono que forma, que considerados conjuntamente com um átomo de carbono do grupo heterocíclico, formam um núcleo espiro ou alcoxi com 1 a 6 átomos de car bono, que consiste em se fazer reagir uma quinolo.na de fórmula geral
na qual
X, R^ e R2 têm os significados definidos antes, com um agente de coloração.
A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de derivados de 8-cloroquinolona de fórmula ge ral
(III)
na qual
X representa um ãtomo de halogéneo; e representa um grupo heteroclclico saturado com 4 a 8 átomos no núcfeo comportando o núcleo cíclico 1 ou 2 áto mos de azoto, e ainda, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre e também,, eventualmente, um ou mais substituintes escolhicos entre átomos de halogéneo ou grupos amino, mono- ou dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquileno com 2 a 6 átomos de carbono de forma, o qual, considerado con juntamente, com um átomo de carbono do grupo hetero cíclico forma um núcleo espiro, ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, o qual consiste em se submeter a uma reacção de eliminação do grupo protector e/ou à hidrólise da função éster.
Descrição Detalhada da Presente Invenção
Como resultado de estudos aprofundados, os requerentes desenvolveram um método para a preparação de compostos de fórmula geral (II) mediante a cloração de um composto de fórmula geral (I);
Os agentes de cloração que se podem utilizar na presen te invenção incluem o cloreto de sulfurilo, o hipoclorito de sódio, a N-clorosuccinimida, o cloro e o éster do ácido hipocloroso de fórmula geral
R4OC1 (IV) na qual
R4 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo ou clorofenilalquilo.
Entre os agentes de cloração citados anteriormente, pre fere-se o éster do ácido hipocloroso, de acordo com motivos em seguida descritos.
A cloração do composto de fórmula geral (I) que compor ta um grupo amino no seu grupo heterociclico, o grupo represen tado pelo símbolo R2, tende a ser acompanhado por reacções secundárias, resultando em reduções do rendimento e da pureza do produto, a menos que se proteja o grupo amino. Quando se utili za um composto de fórmula geral (I) no qual o grupo amino está protegido, serão necessárias duas fases adicionais - a introdu ção de um grupo de protecção e a eliminação desse mesmo grupo. Além de um jumento de fases, a introdução e eliminação de cada um dos grupos de protecção tendem a causar reacções secundárias não favoráveis, conduzindo a uma maior redução do rendimento e da pureza.
No decurso de estudos para a obtenção de uma síntese económica e simples de derivados de 8-cloroquinolona, demonstrou-se que este problema pode ser ultrapassado utilizando o éster do ácido hipocloroso de fórmula geral (IV), como agente
de cloração. Isto ê, a utilização do éster do ácido hipocloroso de fórmula geral (IV) como agente de cloração torna possível da cloração do composto de fórmula geral (I), comportando o grupo amino no seu grupo heterocíclico representado por R^, para se obter um composto clorado de fórmula geral (II), com grande rendimento e elevada pureza, independentemente da eventual protecção do grupo amino.
Os ésteres do ácido hipocloroso de fórmula geral (IV) incluem os ésteres alquílicos, isto é, ésteres de propilo (por exemplo, hipoclorito de n-propilo ou hipoclorito de isopropilo) , ésteres de butilo, por exemplo, hipoclorito de n-butilo ou hipoclorito de isobutilo, hipoclorito de sec-butilo ou hipoclorito de t-butilo, preferindo-se um éster benzílico como o hipoclorito de t-butilo.
Estes hipocloritos sintetizam-se por uma forma conven cional, isto é, mediante a reacção de um álcool com um sal do ácido hipocloroso ou por reacção de uma mistura de um álcool com hidróxido alcalino por exemplo com hidróxido de sódio , com cloro.
No caso do substituinte representado pelo símbolo R2 estar também substituído por um grupo amino, este grupo amino pode proteger-se mediante um grupo protector. Os grupos protectores que podem ser utilizados para o grupo amino representados por R2, incluem um grupo alquilcarbonilo, alquiloxicarbo nilo, halogenoalquiloxicarbonilo, halogenoalquilcarbonilo, fenilalquiloxicarbonilo e um grupo nitro- ou clorofenilalquiloxi. carbonilo. Exemplos específicos de grupos protectores são o grupo acetilo, cloroacetilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo , p-nitrobenziloxicarbonilo e p-clorobenxiloxicarbonilo.
-Ί-
Nas fórmulas gerais (I), (II) ou (III) os grupos heterocíclicos representados pelos símbolos R2 ou R^, são também designados por grupos aminocíclicos derivados de uma amina cíclica. Uma amina cíclica é um composto derivado de um composto alicíclico por deslocamento de um átomo de carbono do núcleo por um átomo de azoto. 0 grupo aminocíclico representado por R2 é de preferência um núcleo com 4 a 7 membros, com maior preferência com 5 ou 6 membros e pode também conter no seu núcleo um átomo de oxigénio ou de enxofre e/ou outro átomo de azoto. Exemplos destes grupos aminocíclicos incluem oxazolidina, morfolina, tiazolidina, tiomorfolina, imidazolidina, pirrazolidina e piperazina, sendo particularmente preferidos os grupos pirrolidínico e piperazínico.
Como citado anteriormente, o grupo aminocíclico pode conter um ou mais substituintes, tais como grupos polares por exemplo grupo amino eventualmente substituído, alquilamino even tualmente substituído, 5-substituído-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metilo ou um grupo hidroxilo; um grupo alquilo de cadeia linear? ramificada ou cíclica, comportando la 6 átomos de carbono. Destes substituintes, o grupo polar pode ligar-se através de uma cadeia alquílica comportando até 6 átomos de carbono. Substituin tes apropriados do grupo amino, citado anteriormente, incluem grupos alquilo, acilo ou alquiloxicarbonilo. De preferência, os grupos polares incluem um grupo amino insubstituído, metil. amino, 1-etilamino ou hidroxilo. 0 grupo alquilo, como substituinte no grupo aminocíclico, inclui, de preferência, um gru po metilo, etilo,propilo, gem-dimetilo ou gem-dietilo. Também se prefere que estes substituintes alquílicos formem um núcleo de ciclopropano ou de ciclobutano para constituírem um núcleo
espiro em associação com o grupo aminocíclico. Além disso, um grupo aminocíclico com 4 a 7 membros pode sofrer uma reacção cruzada com o grupo aminocíclico formando um grupo amino bicíclico.
Exempos apropriados destes grupos aminocíclico, parti ' I i ·· cularmente aminocíclicos amino-substituídos, estão representados em seguida:
em que R5' R6' R7' R8' R9' R10' Rll' R12' R13' R14 θ R15 re~ presentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportanto 1 a 6 átomos de carbono; e e R^^ podem ligar-se entre si para formarem una ca deia metilénica com formação de um núcleo com 3 a 6 átomos constituindo deste modo uma estrutura em núcleo espirocíclica.
Exemplos específicos destes grupos heterocíclicos com•9-
portando azoto são: grupos 3-aminopirrolidinilo, 3-metilaminopirrolidinilo, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 3-etilaminopir rolidinilo, 3-propilaminopirrolidinilo, 3-isopropilaminopir rolidinilo, 3-amino-4-metilpirrolidinilo, 4-amino-2-metilpirrolidinilo, 4-amino-2,3-dimetilpirrolidinilo, 3-metilamino-4-metilpirrolidinilo, 4-metilamino-2-metilpirrolidinilo, 4-metilamino-2,3-dimetilpirrolidinilo, 3-dimetilamino-4-metilpirrolidinilo, 4-dimetilamino-2-metilpirrolidinilo, 4-dimetilami no-2,3-dimetilpirrolidinilo, 3-metilpiperazinilo, 4-metilpipe razinilo, 3,4-dimetilpioperazinilo, 3,5-dimetilpiperazinilo ,
3,4,5-trimetilpiperazinilo, 4-etil-3,5-dimetilpiperazinilo ,
4-isopropilo-3,5-dimetilpiperazinilo, 3-aminometilpirrolidini lo, 3-metilaminometilpirrolidinilo, 3-(1-amino) -etilpirrolidi. nilo, 3-(1-metilamino)-etilpirrolidinilo, 3-(1-etilamino)-etilpirrolidinilo, 3-(1-amino)-propilpirrolidinilo, 3-(l-me tilamino)-propilpirrolidinilo, 3-aminopirrolidinilo, 4-amino-3,3,dimetilpirrolidinilo, 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptano-5-ilo, 8-amino-6-azaspiro[3,4]octano-6-ilo, 1,4-diazabiciclo[3,2,1]octano-4-ilo, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo,
8-metilo-3,8-diazabiciclo[3,2,1]-octano-3-ilo, e 8-etilo-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo.
Pode realizar-se a cloração de um composto representa do pela fórmula geral (I), habitualmente, por dissolução de um composto de fórmula geral (I) em um dissolvente e adição de um agente de cloração ã solução, com arrefecimento.
Não são particularmente limitados os dissolventes uti. lizados para a cloração uma vez que estes sejam capazes de di£ solver o composto inicial e de não reagirem com o agente de cio ração.
Estes dissolventes incluem os hidrocarbonetos halogena dos, por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetraclore to de carbono e 1,2-dicloroetano; ácidos alquilcarboxílicos, por exemplo ácido acético e ácido fórmico. Além disso, também são utilizáveis o ácido clorossulfónico, álcoois por exem pio metanol, etanol ou propanol, acetonitrilo, N,N-dimetilfor mamida e acetato de etilo. Do ponto de vista de dissolução apropriada e efeito de aceleração da reacção, preferem-se o ácido fórmico ou o ácido acético.
A cloração do composto de fórmula geral (I) ê realiza da em uma solução ou em uma suspensão de um composto de fórmu la geral (I) no seio de um dissolvente, de preferência em uma solução. A reacção realiza-se à temperatura de refluxo do dis solvente utilizado, habitualmente sob arrefecimento com gelo ou â temperatura ambiente, isto é, entre 0° e 30°C.
O agente de cloração utiliza-se habitualmente numa quan tidade entre 1 a 2 equivalentes molares relativamente ao compos. to inicial de fórmula geral (I). Quando se utiliza cloro como agente de cloração, de um modo geral, pode utiliz.ar-se em exces so.
A reacção de cloração de acordo com a presente invenção processa-se rapidamente, completando-se em cerca de 5 a 10 minu tos e, habitualmente entre cerca de 5 minutos a 2 horas com arrefecimento com gelo.
Os derivados de 8-cloroquinolona de fórmula geral (III) podem obter-se pela hidrólise do composto clorado resultante de. fórmula geral (II) na qual representa um grupo alquilo, de um modo convencional, por exemplo por hidrólise alcalina ou ácida. Quando o símbolo R , na fórmula geral (II), representa um grupo fenilmetilica, que pode ser eventualmente substituído por um grupo alcoxi, com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nitro ou um átomo de cloro, no seu radical fenilo, tal como um grupo éj3 ter pode ser eliminado quer pela hidrólise citada anteriormente quer por hidrogenolise convencional.
Quando o símbolo R2 do composto clorado de fórmula geral (II) comporta um grupo amino, protegido este pode ser elimi minado por meios convencionais como por exemplo a redução catalítica ou a hidrólise ácida ou alcalina.
Os derivados de 8-cloroquinolona de fórmula geral (III) desejados podem isolar-se da mistura reaccional por meios quimi cos usuais como seja a extracção, lavagem do extracto, separação por cromatografia em coluna de gel de sílica, recristaliza ção e re-precipitação.
A presente invenção é agora ilustrada em grande porme nor através dos exemplos de referência e exemplos, mas não se devem contar estes para limitar a presente invenção. Todas as percentagens são em peso, a menos que indicado de outro modo.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Dicloridrato de 7-(S)-amino-5-azaspiro [2,4] heptano
Agitou-se em atmosfera de hidrogénio, durante 20 horas, uma mistura 6,07 g de 7-(S)-amino-5-benzil-5-azaspiro[2,4]heptano, 7,5 ml de ácido clorídrico concentrado e 2,4 g de paládio sobre carvão a 5% (humidade 50%) em 200 ml de metanol. Eliminou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado até ã secagem, a pressão reduzida, para se obterem 5,13 gramas do composto em título sob a forma de um pó.
P. F. 222°C a 238°C (com decomposição)
-12[rf]D: -43,27° (c= 0,537, HgO)
Análise elementar para CgHggNg.2HC1:
Calcd. (%): C 38,93; H 7,62; N 15,13 Determ. (%): C 38,83; H 7,88; N 14,67 1RMN (DgO) ξ : 0,9-1,3 (4H, m), 3,25 e 3,72 (1H, d, J=12,2 Hz, cada), 3,68 e 3,82 (1H, dd, J=12,2, 2,9Hz, cada), 4,10 (1H, dd, J=7,3, 6,4Hz).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Monocloridrato do ãcido 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1-4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
A 85 ml de acetonitrilo adicionaram-se 4,25 g de ácido 6,7-difluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico, 3,33 g de dicloridrato de 7-(S)-amino-5-azaspiro [2,4]heptano e 10,5 ml de trietilamino, submetendo-se a mistura a aquecimento sob refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Após arrefecimento, recolheu-se o precipitado formado por filtração e suspendeu-se em 30 ml de água. Adicionaram-se ã suspensão 2,5 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se a mistura durante 1 hora ã temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado cristalino da suspensão por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obterem 5,91 g do composto em título.
P. F. 228°-233°C (com decomposição) [</]D: -23,93° (c=0,449, lN NaOH)
-13Análise Elementar para C^^H^gNgFgOg«HÇ1.l/2HgO: ' - *
Calcd. (%): C 54,22; H 5,03; N 9,98 Determinação (%): C53,88;H 5,24; N 9,64.
1H-RMN (NaOD) ζ : 0,4-0,8 (4H, m) , 1,4-1,7 (2H, m) ,
2,97 (1H, s, largo) 3,10 e 3,53 (1H, d, J=10,3Hz, cada), 3,15-3,3 (2H, m), 3,71 (1H, s largo), 5,05 (1H, d largo, J=64,0 Hz), 6,40 (1H, d, J=7,3Hz), 7,51 (1H, d, J=15,1HZ), 8,28 (1H, s)
EXEMPLO 1
Ãcido 7-[7-(S)-t-butoxicarbonilamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4^di-hidro-4-oxoquinolona-3-carboxilico
Dissolveram-se 120 mg de ácido 7-(7-(S)-t-butoxicarbo nilamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2- fluoro-1-ciclopropil] -l-4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxí. lico em 20 ml de diclorometano e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 40 mg de cloreto de sulfurilo em 5 ml de diclo· rometano, durante 5 minutos, sob agitação e arrefecimento com gelo. Após a adição gota a gota, continuou-se a agitação duΛ>
-14rante mais 10 minutos. Após confirmação do desaparecimento do material inicial por cromatografia em camada fina, lavou-se a mistura reaccional sucessivamente, com uma solução aquo sa de carbonato de hidrogénio e sódio e ãgua e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o diclorometano da mistura a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo através de uma coluna com 10 g de gel de sllcia utilizando-se um eluente a 9:1, em volume, constituído por uma mistura de clorofórmio e metanol, obtendo-se 101 mg do composto em título.
P. F. 223°-226°C [ e( _]^: -211,15 (c=0,771, clorofórmio)
Anãlise Elementar para C24H26C^F2N3°5:
Calculado (%): C 56,53; H 5,14; N 8,24 Determinado(%): C 56,67; H 4,95; N 8,14 espectro de ressonância magnética nuclear protónica do produto foi idêntico ao dos dados descritos.
EXEMPLO 2
Ácido 7-(7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-8-cloro-6-fluoro-1-[IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxo quinolino-3-carboxílico
Adicionaram-se 120 mg de ácido 7-(7-(S)-t-butoxicarbo nilamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxí lico ao ácido clorossulfónico com agitação e arrefecimento com gelo e em seguida uma quantidade em vestígios de iodo. Introduziu-se cloro gasoso na solução durante 10 minutos e agitou-se a mistura durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccio nal em água arrefecida com gelo. Alcalinizou-se a mistura uma vez com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e corrigiu-se o pH com solução aquosa de ácido cítrico para o valor 7. Extraíu-se a mistura com três porções de 50 ml de clorofórmio e secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente a , pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo no seio de etanol aquoso para se obterem 45 mg de composto em título.
P. F.: 127,3°-135,5°C
IN NaOH) 19H18C1F2N3O3.3/2H2O:
52,24; H 4,85; N 9,61
C 52,16; H 4,70; N 9,53 [ οι. ]
-179° (c=l','12,
Análise Elementar para C Calculado (%): C Determinado (%):
EXEMPLO 3 1 ·, . . : Ãcido 7-[7-(S)-amino-5-az aspiro[2,4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxíl'ico
Dissolveram-se 3,09 g de cloridrato do ácido 7—(7—
-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-8-cloro-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico em 15 ml de ácido fórmico e arrefeceu-se a solu ção de forma que a temperatura desta se situasse entre 5° e 10°C. Adicionou-se à solução, gota a gota, lentamente, 1,25 g de hipoclorito de t-butilo àquelas temperaturas. Após a adição, agitou-se outra vez a mistura reaccional durante 5 minutos verteu-se em água arrefecida e neutralizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%. Recolheu-se o precipitado que cristalizou por filtração, lavou-se com água e secou-se pa
7'
-17ra se obterem 3,02 g do composto em título sob a forma de um cristal amarelo claro.
P.F.: 221°-226°C (com decomposição) [<tf3D : -209,7° (C=0,631, IN NaOH)
Análise Elementar para C^gH^gClF2N3O3.3/2H^O:
Calculado (%): C 52,24 ; H 4,85; N 9,61 Determinado (%): C 52,31; H 4,52; N 9,60 espectro de ressonância magnética nuclear protónica do produto foi idêntico ao dos dados descritos.
EXEMPLO 4
Ãcido 7-[7-(S)-butoxicarbonilamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il]-8-clorô-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico
Dissolveram-se 238 mg do ácido 7-[7-(S)-butoxicarbonilamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil-l,4-di-hidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico em 5 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se, lentamente, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, 80 mg de hipoclorito
-18V,.....* de t-butilo. Após a adição, agitou-se a mistura àquela temgíe ratura durante 2 horas. Lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% e em seguida com água, eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida obtendo-se 217 mg do composto em titulo sob a forma de um pó amarelo claro.
P.F.: 220°-224°C [ Ιβ: -208,31° (C=0,693, clorofórmio)
Análise Elementar para C24H26C1F2N3°5:
Calculado (%) : C 56,53; H 5,14; N 8,24
Determinado (%) : C 56,21; H 5,04 ; N 8,31
O espectro de ressonância magnética nuclear protõnica do produto foi idêntico ao dos dados descritos ,
De acordo com a presente invenção em que são clorados os derivados de 8-quinoiona substituídos, podem obter-se, com rendimento satisfatório e grande pureza, derivados de 8-cloro quinolona, através de métodos operacionais simples e fáceis.
Em particular, quando o derivado de quinolona inicial apresenta um grupo amino, na sua molécula como substituinte , a utilização do éster do ácido hipocloroso como agente de cio ração torna possível alcançar a cloração de um composto deste tipo sem necessidade de protecção do grupo amino embora assumin do um rendimento e pureza satisfatórios.
Embora a presente invenção tenha sido descrita pormeno rizadamente no que se refere aos seus exemplos específicos, torna-se-ã evidente para um técnico que as diversas alterações e modificações que possam ser feitas não se afastam, necessária mente do espírito e âmbito da presente invenção.
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES l·.- Processo para a preparação de derivados da 8-cloroquinolona de fórmula geral (II) na qualX representa um ãtomo de halogéneo;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g ou fenilalquilo que comporta, even2 tualmente, no radical fenilo um átomo de cloro ou um grupo nitro ou alcoxilo; eR^ representa um grupo heterocíclico saturado com *·' 4 a 8 membros comportando no núcleo cíclico um ou dois átomos de azoto, comportando ainda, o citado grupo heterocíclico, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre no núcleo cíclico e também, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos amino, mono- ou di-alquilamino com 1 a 6 átomos de carbo no no radical alquilo, alquil-carbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, halogeno-alquil-carbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, halogeno-alquiloxicarbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquiloxicarbonilamino comportando, eventualmen te, um átomo de cloro ou um grupo nitro no radical fenilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquileno com 2 a 6 átomos de carbono que forma, considerado conjuntamente com um átomo de carbono do grupo heterocíclico, um núcleo espiro, ou alco xi com 1 a 6 átomos de carbono;caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma quinolona de fór mula geralV, (I) na qualX, R^ e R2 têm os significados definidos antes; com um agente de cloração.
- 2.- Processo para a preparação de compostos de formu la geral (III) na qualX representa um átomo de halogéneo; e representa um grupo heterocíclico saturado com4 a 8 membros comportando no núcleo cíclico um ou dois átomos de azoto, comportando ainda o citado ζgrupo heterocíclico, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre no núcleo cíclico e também, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos amino, mono- ou di-alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, alquilo com 1 a δ átomos de carbono, alquileno com 2 a 6 átomos de carbono que forma, considerado conjuntamente, com um átomo de carbono do grupo heterocíclico, um núcleo espiro, ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ;caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geralCOOR, (II) na qualX representa um ãtomo de halogéneo;R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo c]_ g? eRg representa um grupo heterocíclico saturado com4 a 8 membros comportando no núcleo cíclico um a dois átomos de azoto e comportando ainda, o citado grupo heterocíclico, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre no núcleo cíclico e também, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de halogéneo ou grupos amino, mono ou di-a.lquilamino com 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, alquil-carbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, halogeno-alquil-carbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, halogeno-alquiloxicarbonilamino com 2 a 7 átomos de carbono, fenilalquiloxicarbonilamino comportando, eventualmente, um átomo de cloro ou um grupo nitro no radical fe nilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquileno com 2 a 6 átomos de carbono que forma, considerado conjuntamente com um átomo de carbono do grupo heterocíclico, um núcleo espiro, ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono;a uma reacção de remoção do grupo protector e/ou ã hidrólise da função éster.
- 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se escolher o agente de cloração entre o z r cloreto de sulfurilo, o hipoclorito de sódio, a N-cloro succinimida e o cloro.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente de cloração um éster do ãcido hipocloroso representado pela fórmula geralR4OC1 (IV) na qualR4 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo ou clorofenilalquilo.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral IV na qual R4 representa um grupo isopropilo, t-butilo ou benzi lo.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar ura composto de fórmula geral IV na qual R4 representa um grupo t-butilo.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R2 represen ta um grupo 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo, 8-amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilo, 3,3-dimetil-4-aminopirrolidinilo ou3-aminopirrolidinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual R^ representa um grupo 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ilo, 8-amino-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilo, 3,3-dimetil-4-aminopirrolidinilo ou 3-aminopirrolidinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral (I) na qualR^ e X têm os significados definidos na reivindicação 1.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual e X têm os significados definidos na reivindicação 1.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral (I) na qualR^ e X têm os significados definidos na reivindi cação 1.\
- 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7-[7-amino-5-azaspiro [2.4]heptan-5-ii]-8-cloro-6-fluoro-1-(l,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7-(3-aminopirrolidinil)-8-cloro-6-fluoro-1-(l,2-cis-2-fluorociclopropil)-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico ou um seu éster, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ãcido 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro [2,4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7-[3-(S)-aminopirrolidinil]-8-cloro-6-fluoro-1- [ (1R,2S)-2-fluorociclopropil]-l,4-di-hidro-4-oxoquino lina-3-carboxílico ou um seu éster, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.5 * * -r
- 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7-[7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-1-(l,2-cis-2-fluorociclopropil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu éster, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ãcido 7-[7-amino-5-azaspiro[2,41heptan-5-il]-β-fluoro-l-(l,2-cis-2-fluoro-ciclopropil)-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico ou um seu éster com hipoclorito de t-butilo como agente de cloração.
- 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-l-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico ou um seu éster, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ácido 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-l-[(1R,2S)-2-fluorociclipro pil]-l,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico ou um seu éster com hipocloreto de t-butilo como agente de cloração.
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