PT99317B

PT99317B - Processo para a preparacao de novos compostos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99317B
Application number: PT99317A
Authority: PT
Inventors: Masaaki Matsuo; Daijiro Hagiwara; Hiroshi Miyake
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1990-10-24
Filing date: 1991-10-23
Publication date: 1999-04-30
Also published as: ATE146480T1; CN1148503A; KR920008065A; EP0482539A3; CN1038939C; NO914171D0; DK0482539T3; HU211611A9; NO914171L; PT99317A; CA2054097A1; AU8592591A; HU913331D0; GB9023116D0; CN1060848A; RU2073683C1; ZA918011B; AU647534B2; FI914961A0; ES2095283T3

Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS PEPTÍDICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a novos compostos peptídicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Mais particularmente a presente invenção diz respeito a novos compostos peptídicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que exibem acção farmacológica tal como antagonismo à taquicinina, especialmente antagonismo ã substância P, antagonismo à neurocinina A, antagonismo à neurocinina B e outra ou outras acções similares, a processos para a preparação destes mesmos compostos, a composições farmacêuticas que os contem e â utilização dos mesmos compostos como medicamento.

Um dos objectivos da presente invenção consiste em fornecer novos e úteis compostos peptídicos e os seus sais aceita veis sob o ponto de vista farmacêutico que exibem acção farmacológica tal como antagonismo à taquicinina, especialmente antagonismo à substância P, antagonismo à neurocinina A, antagonismo ã neurocinina B ou outras acções similares.

-2Um outro objéctivo da presente invenção consiste em fornecer processos para a preparação dos citados compostos peptídicos e dos seus sais.

Ainda um outro objéctivo da presente invenção consiste em fornecer composições farmacêuticas contendo como princípio activo os compostos peptídicos citados antes ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Ainda um outro objéctivo da presente invenção consiste em utilizar os citados compostos peptídicos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como antagonistas da taquicinina, especialmente antagonistas da substância P, antagonistas da neurocinina A ou antagonistas da neurocinina B com utilidade no tratamento ou na prevenção de doenças mediadas pela taquicinina como, por exemplo, doenças respiratórias tais como a asma, a bronquite, a rinite, a tosse, a expectoração ou outras similares; doenças oftálmicas tais como a conjuntivite eventualmente vernal ou outras similares; doenças cutâneas tais como a dermatite de contacto, a dermatite atópica, a urticária, ou outras dermatites eczematoides ou outras similares; doenças inflamatórias tais como artrite reumatoide, osteoartrite ou outras similares; dores de intensidade variada (por exemplo, enxa quecas, cefaleias, dor de dentes, dores de cancro, dores de costas, etc.) ou outras similares em animais incluindo o homem.

-3Os compostos de acordo com a presente invenção podem representar-se pela seguinte fórmula geral

R_o CH, i² I ²

R^ —Y—CO—À—N—CH—CO—N

R,

R, representa um grupo alquilo inferior, arilo, arilamino, piridilo, pirrolilo, pirazolopiridilo ou quinolilo ou um grupo de fórmula geral •Z' :x na qual a linha a cheio e a linha a tracejado representa uma ligação dupla, X representa um átomo de azoto ou um grupo CH; e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, comportando cada um destes símbolos eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriados-,

R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

representa um substituinte apropriado excepto um grupo hidroxi;

R^ representa um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s); e

R^ representa um grupo aralquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriados ou um grupo piridilalquilo inferior; ou e formam, considerados conjuntamente, um grupo alquíleno inferior condensado com um grupo benzeno;

Ry representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte apropriado;

A representa um resto de um aminoácido excepto a D-Trp, comportando, eventualmente um ou mais substituinte(s) apropriados; e

Y representa uma ligação ou um grupo alquíleno inferior ou alcenileno inferior.

De acordo com a presente invenção os novos compostos peptídicos de fórmula geral I podem preparar-se pelos processos descritos nos esquemas seguintes.

-5PROCESSO 1

RR.

R_o CH~ r i ²

H—A—N—CH—CO—N .R

R_x - Y - COOH (III) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal (II) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal

R,

R_o ch₀I² I ²

R₁—Y—CO—A—N—CH—CO—N

-R,

R, (I) ou um seu sal

PROCESSO 2

(I-a) ou um seu sal

PROCESSO 3

(I-b) ou um seu sal

(I-c) ou um seu sal

Eliminação do grupo protector do radical carboxilo

r₉ ch„

I I

-Y—CO—A—N—CH—CO—N

6a

(I-d) ou um seu sal

-7PROCESSO 4

^R6c

Amidação íl-d) ou um seu sal

PROCESSO 5

(1-5) ou um seu sal

d-f)

Oxidação

-ou um seu sal

R, —γ—co—Α,—Ν—CH—CO—Ν 1 ο íi-g) ou um seu sal

PROCESSO 6

R;

R_n—Y—CO—A —N—CH—CO—N 1 c

Introdução de um grupo protector de um radical amino, hidroxi e/ou carboxilo.

R_t (I-h) ou um seu derivado reactivo no grupo amino, hidroxi e/ou carboxilo ou um seu sal.

R₉ CH„

I I ²

R^—Y—CO—A_à—N—CH—CO—N

R,

R_t (I-i) ou um seu sal

PROCESSO 7

ΕHidrogenação (ii)

Κ.

R_o CÍL· r i ²

-CO—A —N—CH—CO—N e

(i-j) ou um seu sal

MaN

R,

Rr

R,

R.

R_o CH_O

I² I ² —Y—CO—A_f—N—CH—CO—N.

(VI) ou um seu sal

R_o CH_n

II

R_q—Y—CO—k —N—CH—CO—N, i g (V)

i)

R,

Rc .R,

Re (I-k) ou um seu sal

-10PROCESSO 8

(I-i)

Eliminação do grupo protector do radical amino, hidroxi e/ou carboxilo.

ou um seu sal

CH,

R-,—Y—CO—A-—N—CH—CO—Ní i c

R, (I-h) ou um seu sal

PROCESSO 9 >

Ro CH! 1 ²

R —Y—CO—A^—N—CH—CO—N

MbSR (VI)

-l··

(I-k) ou um seu sal

R

R (1-2.) ou um seu sal

Eliminação do grupo protector do radical amino.

(I-m) ou um seu sal

(I-a) ou um seu sal

-12PROCESSO 11

R.

R_o CH~

I² I ²

R₁—Y—CO—A—N—CH—CO—N

Eliminação do grupo protector do radical hidroxi.

(I-n) ou um seu sal

R, r₉ ch₀I² I ²

R Y—CO—A—N—CH—CO—N,

R,

4b (I-o) ou um seu sal

PROCESSO 12

Eliminação do grupo protector do radical carboxilo (I-P) ou um seu sal

-13R.

R.

•3b

R_o CH„

I 2 I 2

R -j—Y—CO—A—N—CH—CO—N

R (i-g) ou um seu sal

PROCESSO 13

Redução -->

(I-r) ou um seu sal

r₂ ch₂ \—N—CH—CO—N (I-s) ou um seu sal

-14Em que Rp R2, Rp Rp Rp Ry, A, X e Y têm os significados definidos antes,

R^a representa um grupo carboxi-alcoxi inferior protegido;

Rgb representa um grupo carboxi-alcoxi inferior;

R^a representa um grupo hidroxi-alquilo inferior protegido;

R^b representa um grupo hidroxi-alquilo inferior;

R^a representa um grupo alquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) apropriados;

Rgb representa um grupo carboxi-alquilo inferior protegido;

RgC representa um grupo carboxi-alquilo inferior;

Rgd representa um grupo carbamoil-alquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) apropriados;

Rge representa um grupo protector do radical amino;

Rg representa um grupo alquilo inferior;

A_& representa um resto de um aminoácido comportando um grupo tio;

A^ representa um resto de um aminoácido comportando um grupo sulf inilo ou sulfonilo;

Α_£ representa um resto de um aminoácido comportando um grupo amino, hidroxi, e/ou carboxilo;

Ad representa um resto de aminoácido comportando um grupo amino protegido, hidroxi protegido e/ou carboxilo protegido;

Αθ representa um resto do aminoácido com um grupo sulfoniloxi comportando um substituinte apropriado;

A^ representa um resto de um aminoácido comportando um grupo azido;

A representa um resto de um aminoácido comportando um

O grupo amino;

A^ representa um resto de um aminoácido comportando um grupo hidroxi protegido;

A^ representa um resto de um aminoácido comportando um grupo alquil-tio;

L representa o resto de um ácido; e

M_& e representam cada um, um metal alcalino,

Quanto aos compostos iniciais de fórmula gerais II e III alguns deles são novos e podem preparar-se utilizando as técnicas descritas nas Preparações e Exemplos mencionados mais adiante ou num modo convencional.

^lt3.

Ao longo da presente memória descritiva indicam-se os aminoácidos, os péptidos, os grupos protectores, os agentes de condensação, etc. por abreviaturas de acordo com a IUPAC-IUB (Commission on Biological Nomenclature) que são as abreviaturas geralmente utilizadas neste campo.

Além do mais a não ser que seja fornecida outra indicação, quando os aminoácidos e os seus resíduos são designados pelas abreviaturas citadas antes subentende-se que são compostos e resíduos com a configuração L.

Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados derivados dos compostos pretendidos e dos compostos iniciais de acordo com a presente invenção são sais não tóxicos convencionais que incluem sais de adição de ãcido tais como sais derivados de ácidos orgânicos (por exemplo acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartaratos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, formatos, toluenossulfonatos, etc.), sais derivados de ácidos inorgânicos (como, por exemplo, cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, etc.) ou sais derivados de um aminoãcido (como, por exemplo, sais derivados de arginina, ãcido aspártico, ácido glutâmico, etc.) ou sais derivados de um metal como, por exemplo sais derivados de um metal alcalino (por exemplo sais de sódio, sais de potássio, etc.) e sais derivados de um metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.) sais de amoníaco, sais derivados de uma base

-17orgânica (como, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de diciclo-hexilamina, sais de Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, etc.) ou outros similares.

Nas descrições anteriores e nas que se seguem da presente memória descritiva apresentam-se detalhadamente exemplos e esclarecimentos apropriados das diferentes definições incluídas no âmbito da presente invenção.

termo inferior” significa 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos, salvo fornecimento de outra indicação .

Grupos alquilo inferior apropriados podem incluir limiares ou ramificados tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ou outros similares dos quais se preferem o grupo metilo.

Grupos arilo apropriados e os radicais arilo dos arilaminos podem incluir grupos fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, naftilo ou outros similares dos quais se preferem os grupos arilo ^C6”^C10 preferindo-se entre todos os grupos fenilo.

Grupos alquileno inferior apropriados são grupos com 1 a 6 átomos de carbono que podem incluir grupos metileno,

etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, metil-trimetileno, hexametileno, ou outros similares dos quais se preferem grupos metileno, etileno ou trimetileno.

Grupos alcenilenos inferior apropriados são grupos que comportam 2 a 6 átomos de carbono e podem incluir grupos vinileno, propileno ou outros similares entre os quais se preferem grupos vinileno.

A expressão um resto de um aminoácido excepto o D-Trp apropriado significa um resto bivalente derivado de um aminoácido excepto o D-Trp podendo um tal aminoácido ser a glicina (Gly), a D-L-alanina (Ala), B-alanina (BAla), D- ou L-valina (Vai), D- ou L-leucina (Leu), D- ou L-isoleucina (Ile), D- ou L-serina (Ser), D- ou L-treonina, (Thr), D- ou L-cisteína (Cys), D- ou L-metionina (Met), D- ou L-fenilalanina (Phe), a L-triptofeno (Trp), a D- ou L-tirosina (Tyr), a D- ou L-prolina (Pro), a D- ou L-didesidropolina (Pro) tal como a 3,4-didesidropolina ((3,4)Pro), a D- ou L-hidroxipropina (Pro(OH) tal como

3-hidroxiprolina (Pro(30H) e a 4-hidroxiprolina (Pro(40H)), ou ácido D- ou L-azetidina-2-carboxílico (Azt), a D- ou L-tioprolina (Tpr), a D- ou L-aminoprolina (ProCN^)) tal como 3-aminoprolina (ProON^)) e a 4-aminoprolina (Pro^N^)), ou ácido D- ou L-piro glutâmieo (pGlu), ou ãcido D- ou L- 2-aminoisobutílico (Aib), o ácido D- ou L- glutâmieo (Glu), o ãcido D- ou L-aspártico (Asp), o ácido D- ou L-glutâmico (Gin), a D- ou L-asparagina (Asn), a

D- ou L-lisina (Lys), a D- ou L-arginina (Arg), a D- ou L-histidina (His), a D- ou L-ornitina (Orn), ou ácido D- ou L-hidroxipiperidinecarboxílico tal como o ácido 5-hidroxipiperidina-2-carboxílico, a D- ou L-mercaptoprolina (Pro(SH)) tal como a

3-mercaptoprolina (Pro(3SH)) e a 4-mercaptoprolina (Pro(4SH)) cujas cadeias laterais são grupos amino, hidroxi, tiol ou carboxilo, comportando eventualmente substituinte(s) apropriados.

Estes substituintes apropriados podem incluir grupos acilo tal como grupos carbamoílo, alcanoil inferior (por exemplo grupos formil, acetil, etc.), tri-halogeno-alcoxi (inferior)carbonilo (como, por exemplo grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.) aralcoxi (inferior)carbonilo (como por exemplo benziloxicarbonilo, etc.), alquil(sulfonilo) (como por exemplo, mesiletil-sulf£ nil, etc.), alcoxalilo inferior (como por exemplo, grupos metoxia lilo, etoxialilo, etc.), aril-sulfonilo (como, por exemplo, fenil-sulfonil, tolil-sulfonilo, etc.), halogeno-aralcoxi (inferior)carbonilo (como, por exemplo, grupos o-clorobenziloxicarbonilo, etc.), carboxi-alcanoil inferior (como, por exemplo, grupos carboxiacetilo, carboxipropionilo, etc.), glicilo, B-alanilo, N-alcoxi(inferior)carbonil-glicilo (por exemplo, grupos N-t-butoxicarbonil-glicilo, etc.) e N-alcoxi(inferior)carbonil-B-alanilo (como, por exemplo, grupos N-t-butoxicarbonil-B-alanilo, etc.), N,N-di-alquil(inferior)amino-alcanoilo inferior (como, por exemplo, grupos Ν,Ν-dimetilaminoacetilo, N,N-dietilaminoacetilo, Ν,Ν-dimetilaminopropionilo, N,N-dietilaminopropionilo, etc.), carboxialil, morfolinocarbonilo, amino-alca-20-

noilo inferior, (como, por exemplo, grupos aminoacetil, aminopropionil, etc.), N-aralcoxi(inferior)carbonilamino-alcanoilo inferior (por exemplo, grupos N-benziloxicarbonilaminoacetil, etc.), treonilo, N-alcoxi(inferior)carbonil-treonilo (como, por exemplo, grupos N-t-butoxicarbonil-treonilo, etc.), N-alcanoil(inferior) τ-trionilo (como, por exemplo, grupos N-alcoxi (inferior) carbonil-alquilo (inferior) -N-alcoxi(inferior)carbonilamino-alcanoilo inferior (como, por exemplo, grupos N-butoxicarbonil-metil-N-t-butoxicarbonilaminoacetilo, etc.), o-glutamilo, N-aral coxi(inferior)carbonil-0-aralquil(inferior)-o-glutamil (como, por exemplo, grupos N-benziloxicarbonil-O-benzil-o-glutamilo, etc.), V-glutamilo, N-aralcoxi(inferior)carbonil-0-aralquil(inferior)-Ί^-glutamil (como, por exemplo, grupos N-benziloxicarbonil-O-benzil-Y-glutamil, etc.), alquilo inferior (como, por exemplo, grupos metilo, etilo, t-butilo, etc.), carboxi-alquilo (inferior) (como, por exemplo, grupos carboximetil, etc,), morfolino glicino-amido, treonino-amida, Ν'-glutamino-N-alquil(inferior)amida (como, por exemplo, grupos Ν'-glutamino-N-t-butilamida, etc.), di-alquil(inferior)amino, (como, por exemplo, grupos dimetilamino, etc.), aralquil(inferior) (como, por exemplo, grupos benzilo, fenetilo, etc.), tri-halogeno-alquilo inferior (como, por exemplo, grupos 2,2,2-tricloroetilo, etc.), alcoxi(inferior)carbonil-alquilo inferior (como, por exemplo, grupos metoxicarbonil-metil, etoxicarbonil-metilo, t-butoxicarbonil-metilo, etc.), ou grupos protectores convencionais utilizados neste campo da química. Quando os aminoácidos citados antes comportam um grupo

tio este pode ser um grupo sulfóxido ou sulfona.

Grupos carboxi-alquilo inferior apropriados podem incluir grupos carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo ou outros similares.

A expressão grupos carboxi-alquilo inferior protegidos apropriados significa grupos carboxi-alquilo inferior citados antes em que o grupo carboxílico se encontra protegido por um grupo protector convencional tal como um grupo carboxi esterificado. Exemplos preferidos do radical éster destes grupos podem incluir ésteres alquílicos e inferiores (como, por exemplo, ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres propílicos, ésteres t-butílicos, etc.) ou outros similares.

Grupos carbamoilalquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) apropriados podem incluir grupos carbamoílalquilo inferior (como, por exemplo, grupos carbamoíl-metilo, carbamoíl-etilo, carbamoíl-propilo, etc.), carbamoilalquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) apropriados tais como grupos alquil (inferior) carbamoilalquilo inferior (como, por exemplo, grupos metil-carbamoíl-metilo, etil-carbamoíl-metil, etc.), amino-alquil(inferior)carbamoilalquilo inferior (como, por exemplo, grupos amino-metil-carbamoíl-metilo, aminoetil-carbamoíl-metilo, etc.), alquil (inferior) amino-alquil(inferior) carbamoilalquilo inferior (como, por exemplo, grupos dimetilamino-metil-carbamoíl-metilo, dimetilaminoetil-carbamoíl-metilo, etc. ou outros similares.

Grupos alquilo inferior que podem comportar um ou mais substituinte(s) apropriados podem incluir grupos convencionais utilizados neste campo da química orgânica tal como grupos alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior eventualmente protegidos, carbamoílalquilo inferior comportando um ou mais substituinte (s) apropriados, cada um dos quais como se exemplificou antes, alquil (inferior)amino-alquilo inferior (como, por exemplo, grupos dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, etc.), hidroxi-alquilo inferior (como, por exemplo, grupos hidroximetilo, hidr£ xietilo, etc.), hidroxi-alquilo inferior protegidos tais como grupos aciloxi-alquilo inferior (como, por exemplo, acetiloxietilo, etc.) halogeno-alquilo inferior (como, por exemplo, grupos trifluorometilo, etc.) ou outros similares.

A expressão um resto de um aminoácido comportando um grupo tio apropriado significa um resíduo bivalente derivado de um aminoácido com um grupo tio e pode incluir os aminoâcidos Tpr, Met, ou outros similares.

A expressão um resto de um aminoácido comportando um grupo sulfinilo ou sulfonilo apropriado significa um resto bivalente derivado de um aminoácido completando um grupo sulfinilo ou sulfonilo e pode incluir os aminoâcidos Tpr(O), Met(O),

2

Tpr(O ), Met(O ), ou outros similares.

Um resto de um aminoácido contendo um grupo amino, e hidroxi e/ou carboxilo apropriado pode incluir um resto de um aminoácido tal como Pro(40H), Ser, Thr, Tyr, ou outro similar.

A expressão um resto de um aminoácido contendo um grupo amino protegido, hidroxi protegido e/ou carboxil protegido apropriado significa o grupo citado antes em que o radical amino, hidroxi e/ou carboxilo se encontra protegido por um grupo convencional utilizado neste campo da química tal como um grupo carbamoílo, alquil (inferior)sulfonilo (como, por exemplo, um grupo mesilo, etil-sulfonilo etc.), aril-sulfonilo (como, por exemplo, um grupo fenil-sulfonilo, tolil-sulfonilo, etc,), alcoxi(inferior) carbonilalquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metoxicarbonil-metilo, etoxicarbonil-metilo etc.), ou outros similares .

A expressão um resto de um aminoácido com um grupo sulfoniloxi comportando um substituinte apropriado apropriado significa um resto bivalente derivado de um aminoácido com um grupo sulfoniloxi comportando um substituinte apropriado em que o grupo sulfoniloxi que comporta um substituinte apropriado pode incluir grupos alquil (inferior)sulfoniloxi (como, por exemplo, um grupo metil-sulfoniloxi, etil-sulfoniloxi, etc.), halogeno-alquil (inferior)sulfoniloxi (como, por exemplo, um

grupo trifluorometil-sulfoniloxi, etc.), aril-sulfoniloxi (como, por exemplo, um grupo fenil-sulfoniloxi, tolil-sulfoniloxi, etc.), ou outro similar.

Restos de aminoácidos contendo um grupo azido apropriados podem incluir um resto bivalente de um aminoácido tal como Pro(4Ng), ou outro similar.

Restos de aminoácidos contendo um grupo amino apropriados podem incluir um resto bivalente de um aminoácido tal como ProCáN^) ou outro similar.

A expressão um resto de um aminoácido comportando um grupo hidroxi protegido apropriado significa o grupo citado antes em que o radical hidroxi se encontra protegido por um grupo convencional tal como os mencionados antes.

Metais alcalinos apropriados podem incluir o sódio, o potássio ou outros similares.

Restos de um ácido apropriados podem incluir átomos de halogénio (como, por exemplo, 1 átomo de fluoro, cloro, bromo, iodo) ou grupos acilóxicos (como, por exemplo, tosiloxi, mesiloxi, etc.) ou outros similares.

Grupos aralquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) apropriado(s) apropriados podem incluir grupos convencionais utilizados no campo da química dos aminoácidos e dos péptidos tal como grupos aralquilo inferior (como, por exemplo, grupos tritilo, benzidrilo, benzilo, fenetilo, etc.), aralquilo inferior substituído (como, por exemplo, um grupo o-fluorobenzilo, m-fluorobenzilo, o-trifluorometil-benzilo, etc.) ou outros similares.

Grupos piridilalquilo inferior apropriados podem incluir grupos 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo ou outros similares.

Grupos apropriados de fórmula geral :

/^R4

-N , em que e R^, considerados conjuntamente formam um

R^ grupo alquileno inferior condensado com um núcleo benzénico podem incluir grupos 1-indolinilo, 2-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-ilo ou outros similares.

Grupos hidroxi-alquilo inferior apropriados podem incluir grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo ou outros similares.

A expressão grupos hidroxi-alquilo inferior protegidos apropriados significa grupos hidroxi-alquilo inferior como os mencionados antes em que o grupo hidroxi se encontra protegido por um grupo protector convencional tal como um grupo acilo (como, por exemplo, um grupo acetilo etc.), e podem incluir grupos acetiloxietilo ou outros similares.

Grupo protector do radical amino apropriados podem ser grupos protectores convencionais utilizados no campo dos aminoãcidos e dos péptidos, isto é, podem incluir grupos acilo tais como grupos alcanoilo inferior (como, por exemplo, grupos formil, acetil, propionil, butiril, isobutiril, valeril, isovaleril, pivaloil, hexanoil, etc.), alcoxi (inferior)carbonilo (como, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alcano (inferior)sulfonilo (como, por exemplo, um grupo metanossulfonil, etanossulfonil, etc.) ou outros similares.

A expressão um resto de um aminoácido contendo um grupo alquil (inferior)tio apropriado significa um resto bivalente de um resto aminoácido contendo um grupo alquil(inferior)tio em que o grupo alquil(inferior)tio pode incluir um grupo metil-tio, etil-tio ou outro similar.

Grupos carboxi-alcoxi inferior apropriados podem incluir grupos carboximetil, carboxietoxi, carboxipropoxi ou outros similares.

A expressão grupo carboxi-alcoxi protegido apropriado significa um grupo carboxi-alcoxi inferior como citados antes em que o grupo carboxilo se encontra protegido por um grupo protector convencional tal como um grupo carboxi esterifiçado. 0 exemplo preferido do seu radical éster podem incluir um éster alquílico inferior (como, por exemplo, um éster metílico, um éster etílico, um éster propílico, um éster t-butílico, etc.) ou outro similar.

Substituintes apropriados posicionados nos grupos representados pelo símbolo R-^ incluem grupos convencionais utilizados no campo da química dos aminoácidos e dos peptidos tais como átomos de halogénio (como, por exemplo, átomos de flúor, cloro, etc.) ou grupos alquilo inferior comportando um ou mais substituinte(s) apropriado(s), protectores do radical amino, cada um dos quais como definido antes, hidroxi, alcoxi inferior (como, por exemplo um grupo metoxi, butoxi, etc.) N,N-di-alquil(inferior)amino (como, por exemplo, um grupo dimetilamino, etc.) alcoxi(inferior)carbonilo (como, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.) ou outros similares.

Substituintes apropriados dos grupos representados pelos símbolos R^ e Ry podem incluir grupos convencionais utilizados no campo da química dos aminoácidos e dos péptidos tais como átomos de halogéneo (como, por exemplo, 1 átomo de fluoro, cloro, etc.) ou grupos alquilo inferior comportando um ou mais

-28substituinte(s) apropriado(s) como mencionados antes, carboxi-alcoxi inferior eventualmente protegido, cada um dos quais como se definiu antes, alcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo metoxi, butoxi, etc.) nitro, amino, eventualmente protegidos em que o grupo protector do radical amino tem o significado definido antes ou outros similares.

Os aspectos preferidos dos símbolos Rp R₂, R^, Rp

Rp Ry, A e Y são especialmente os seguintes.

R^ representa um grupo arilo tal como um grupo fenilo ou naftilo comportando eventualmente um ou mais, de preferência 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior (como, por exemplo, grupos fenilo, difluorofenilo, dimetoxifenilo, etc.); benzofurilo;

piridilo;

ou um grupo de fórmula geral

na qual R^ representa 1 átomo de hidrogénio; ou alquil inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

R₂ representa 1 átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

-29Rg representa 1 átomo de halogéneo, (como, por exemplo, 1 átomo de flúor, cloro, etc.); ou um grupo alquilo inferior comportando um ou mais, de preferência 1 a 3 átomos de halogéneo (como, por exemplo, um grupo metilo, trifluorometilo, etc,); amino; acilamino tal como um grupo alcano(inferior)sulfonilamino (como, por exemplo, um grupo metanossulfonilamino, etc.); carboxi-alcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo carboximetoxi, etc.); carboxi-alquilo inferior esterifiçado tal como um grupo alcoxi (inferior)carbonialcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo etoxicarbonil-metoxi, etc.); alcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo metoxi); ou nitro;

representa um grupo alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

R^ representa um grupo aralquilo inferior tal como um grupo mono-ou-di-tri-fenilalquilo inferior, de preferência um grupo fenilalquilo inferior (como, por exemplo, um grupo benzilo etc.);

Ry representa 1 átomo de hidrogénio ou de halogéneo (como, por exemplo, 1 átomo de cloro, etc.); ou um grupo alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

A representa um resto bivalente derivado de um aminoácido excepto o D-Trp, comportando eventualmente um ou mais substituinte (s) apropriado(s) tal como um grupo hidroxiprolina (como, por exemplo, a 4-hidroxiprolina, etc.); ou didesidroprolina (como, por exemplo, a 3,4-didesidroprolina, etc,); e

Y representa uma ligação ou um grupo alquileno inferior (como, por exemplo, um grupo etileno, etc.); ou alcenileno inferior (como, por exemplo, um grupo vinileno, etc.).

Aspectos preferidos dos símbolos Rp R2, Rg, Rp Rg,

Ry, A e Y sao também os seguintes.

R^ representa um grupo arilo com um ou mais de preferência 1 a 3 átomos de halogéneo (como, por exemplo, fenilo, difluorofenilo, etc.); ou benzofurilo; ou um grupo de fórmula geral

na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

]<2 representa 1 átomo de hidrogénio;

Rg representa 1 átomo de halogéneo (como, por exemplo, 1 átomo de flúor); ou um grupo alquilo inferior comportando eventualmente átomos de halogéneo (como, por exemplo, grupos metilo, trifluorometilo, etc.); amino; alcano(inferior)sulfonilamino (como, por exemplo, um grupo metanossulfonilamino etc.); carboxi-alcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo carboximetoxi, etc.); alcoxi (inferior)carbonilalcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo etoxi carbonil-metoxi, etc.); alcoxi inferior (como, por exemplo, um grupo metoxi, etc.); ou nitro;

R^ representa um grupo alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

Rg representa um grupo aralquilo inferior tal como um grupo monoou di- ou tri-fenilalquilo inferior (como, por exemplo, um grupo benzilo, etc.);

Ry representa 1 átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior (como, por exemplo, um grupo metilo, etc.);

A representa um resto bivalente derivado de um aminoácido excepto o D-Trp, comportando eventualmente um ou mais substituinte(s) apropriado(s) tal como a hidroxiprolina (por exemplo a 4-hidroxiprolina, etc.), a didesidroprolina (como, por exemplo, a 3,4-didesidroprolina, etc.); e

Y representa uma ligação ou um grupo alcenileno inferior (como, por exemplo, um grupo vinileno, etc.).

Seguidamente explicam-se com detalhe os processos para a preparação dos compostos pretendidos de fórmula geral I.

PROCESSO 1

Os compostos pretendidos de fórmula geral I ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral II ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou o seu sal com o composto de fórmula geral III ou o seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou o seu sal.

Derivados reactivos apropriados no grupo amino dos compostos de fórmula geral II podem incluir bases de Schiff do tipo imino ou o seu isómero tautomêrico do tipo enamina formado mediante reacção de um composto de fórmula geral II com um composto carbonllico tal como um aldeído, ou acetona ou outro similar; um derivado silllico formado mediante reacção de um composto de fórmula geral II com um composto silllico tal como uma bis(trimetil-silil)acetamida, mono(trimetil-silil)acetamida, bis(trimetil-silil)ureia ou outro similar; um derivado formado mediante reacção de um composto de fórmula geral II com tricloreto de fósforo ou fogénio ou outro similar.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral II e do seu derivado reactivo podem ser reportados para os exemplos descritos relativamente aos compostos da fórmula geral I.

Derivados reactivos apropriados no grupo carboxilo dos compostos de fórmula geral III podem incluir um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado ou outro similar. Exemplos apropriados dos derivados reactivos pode ser um cloreto de ácido, uma azida de um ácido, um anidrido misto de um ácido escolhido entre ácidos tais como um ácido fosfórico substituído (por exemplo, di-alquil-fosfórico, o ácido fenil fosfórico, o ácido difenil-fosfórico, o ácido dibenzil-fosfórico, um ácido fosfórico halogenado, etc.), ácidos-alquil-fosforosos, ácido sulfuroso, ácido tio-sulfúrico, ácido sulfúrico, um ácido sulfónico (por exemplo o ácido metanossulfónico, etc.), um ácido carboxílico alifático (por exemplo o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido butírico, o ãcido isobutírico, o ácido piválico, o ácido pentanóico, o ácido isopentanóico, o ãcido 2-etil-butírico, o ácido tricloroacètico, etc.) ou um ácido carboxílico aromático (por exemplo um ácido benzóico, etc.); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com um grupo imidazol eventualmente 4-substituído, dimetil-pirazol, triazol, ou tetrazol ou um éster activado (por exemplo o éster cianometílico, o éster metoximetílico, o éster + - , , dimetiliminometil [ (CHg^^CH-] , o ester vinílico, o ester propagílico, o éster p-nitrofenílico, o éster 2,4-dinitrofenílico, o éster triclorofenílíco, o éster pentaclorofenílico, o éster mesil-fenil, o éster fenilazofenílico, o tio éster fenílico, o tio éster p-nitrofenílico, o tio éster p-cresílico, o tio éster carboximetílico, o éster piranílico, o éster piridílico, o éster piperidílico, o tio éster 8-quinolínico, etc.) ou um éster derivado de um composto N-hidroxilado (por exemplo, N,N-dimetil-hidroxilamína, a l-hidroxi-2-(1H)-piridona, a N-hidroxissucinamida, a N-hidroxiftalimida, a 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.), ou outro similar. Estes derivados reactivos podem escolher-se selectivamente de acordo com o tipo de compostos de fórmula geral III utilizados.

Sais apropriados dos compostos de fórmula geral III e dos seus derivados reactivos podem ser sais alcalinos tal como um sal derivado de um metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, etc.) um sal derivado de um sal alcalino terroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.), um sal derivado de amónio, um sal derivado de uma base orgânica (como, por exemplo, um sal de trimetilamina, um sal de trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de diclo-hexilamina, um sal de N,N*-dibenziletilenodiamina, etc.) ou outro similar ou um sal de adição de ácido tal como os exemplí. ficados para os compostos de fórmula geral I.

Esta reacção realiza-se na generalidade no seio de um dissolvente convencional tal como a ãgua, um álcool (por exemplo,

o metanol, ο etanol, etc.), a acetona, o dioxano, o acetonitrilo, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, o acetato de etilo, a Ν,Ν-dimetilformamida, a piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacção. Estes dissolventes conven cionais podem utilizar-se também misturados com a água.

Esta reacção, quando se utiliza um composto de fórmula geral III sob a forma de um ácido livre ou sob a forma de um seu sal, realiza-se de preferência na presença de um agente de conden sação convencional tal como a N,Ν'-diciclo-hexil-carbodiimida; a N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetil-carbodiimida; a N-ciclo-hexil-N'-(4-dietilaminociclo-hexil)carbodiimida; a N,N'-dietil-carbodiimida, a N,N'-diisopropil-carbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; N,N'-carbonil-bis-(2-metilimidazol); pentometilenoceteno-N-ciclo-hexilimina; difenil-ceteno-N-ciclo-hexilimino; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; tri-alquil fosfito; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósfoto; difenil-fosforilazida; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo, halogeno formato de alquilo inferior (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal intramolecular do hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfonil)isoxazólio; benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfónio-hexafluorofosfato; 1-(p-clorobenzenossulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; um reagente designado

por reagente de Vilsmeier preparado mediante reacção da N,N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgeno, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou outro similar.

Esta reacção pode realizar-se também na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um carbonato de hidrogénio e de um metal alcalino, a tri-alquil(inferior)amino, a piridina, a N-alquil(inferior)morfolino, a N,N-di-alquil(inferior)benzilamina ou outra similar.

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo esta reacção realizar-se na generalidade mediante arrefecimento a aquecimento ligeiro.

PROCESSO 2

Os compostos pretendidos de fórmula geral (I-b) ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I-a) ou o seu sal com um composto de fórmula geral IV.

Esta reacção realiza-se na generalidade na presença de uma base tal como 1-alcali-lítio (por exemplo, n-butil-lítio, etc.), um hidreto de um metal alcalino (por exemplo, o hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), uma tri-alquil (inferior)alquilamina (por exemplo, a trimetilamina, a trietilamina, etc.),

a piridina ou um seu derivado (por exemplo, a picolina, a lutidina, a 4-dimetilaminopiridina, etc.), ou outra similar.

Na generalidade a presente invenção realiza-se utilizando um dissolvente tal como o dioxano, o dimetil-sulfóxido, a dimetilformamida, a dimetilacetamida, o benzeno, o tetra-hidrofurano, ou qualquer outro dissolvente que não prejudique desfavoravelmente a reacção. Quando se utiliza uma base líquida esta pode utilizar-se também como dissolvente.

Eventualmente pode utilizar-se nesta reacção um catalisador de transferência de fases (por exemplo, o cloreto de cetil-trimetilamónio, etc.).

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo realizar-se mediante arrefecimento ou aquecimento intenso ou à temperatura ambiente.

Esta reacção inclui no seu âmbito o caso em que o grupo hidroxi posicionado no radical representado pelo símbolo A se faz reagir durante a reacção ou na fase pós-tratamento deste processo.

PROCESSO 3

Os compostos pretendidos de formula geral (I-d) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-c) ou o seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo.

Na presente reacção de eliminação, aplicam-se todos os métodos convencionais utilizados na reacção de eliminação dos grupos protectores do radical carboxilo como por exemplo reacções de hidrólise, redução, eliminação utilizando um ácido de Lewis, etc.. Quando o grupo protector do radical carboxilo é um éster pode eliminar-se por hidrólise ou utilizando um ácido de Lewis.

A reacção de hidrólise realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um ácido.

Uma base apropriada pode incluir, por exemplo, uma base inorgânica tal como um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, um hidróxido de potássio, etc.), um hidróxido de metal alcalino terroso (por exemplo, o hidróxido de magnésio, o hidróxido de cálcio, etc.), um carbonato de um metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um carbonato de um metal alcalino terroso (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), um carbonato de hidrogénio e de um metal alcalino (por exemplo, carbonato de hidrogénio e sódio, carbonato de hidrogénio e potássio, etc.), um acetato de um metal alcalino (por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, etc.), um fosfato de um metal alcalino terroso (por exemplo, fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc.), um fosfato de hidrogénio e de um metal alcalino (por exemplo, fosfato de hidrogénio e dissódio, fosfato de hidrogénio e dipotássio, etc.), ou outro similar ou uma base orgânica tal como uma tri-alquilamina (por exemplo, a trimetilamina, a trietil amina, etc.), a picolina, a N-metil-pirrolidina, a N-metil-morfolina, a l,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5-one, 1,4-diazabiciclo(2,2,

2)-octano, l,5-diazabiciclo(5,4,0)undeceno-5 ou outro similar. A hidrólise utilizando uma base realiza-se muitas vezes num seio de ãgua ou de um dissolvente orgânico hidrofílico ou de uma mistura desses dissolventes.

Um ácido apropriado pode incluir um ãcido orgânico (por exemplo, o ácido fórmico, o ãcido acético, o ãcido propiónico, etc.), ou um ãcido inorgânico (por exemplo, o ácido clorídrico, o ãcido bromídrico, o ácido sulfúrico, etc.).

Esta reacção de hidrólise de acordo com a presente invenção realiza-se na generalidade no seio de um dissolvente orgânico, ãgua ou de uma mistura destes dissolventes.

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo escolher-se de um modo apropriado de acordo com o tipo do grupo protector radical carboxílico e do método de eliminação.

-40A reacção de eliminação utilizando um ácido de Lewis realiza-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I-c) ou um seu sal com um ácido de Lewis tal como um tri-halogeneto de boro (por exemplo, o tricloreto de boro, o trifluoreto de boro, etc.), um tetra-halogeneto de titânio (por exemplo, o tetracloreto de titânio, o tetrabrometo de titânio, etc.), um tetra-halogeneto de estanho (por exemplo, o tetracloreto de estanho, o tetrabrometo de estanho, etc.), um halogeneto de alumínio (por exemplo, o cloreto de alumínio, o brometo de alumínio, etc.), um ãcido tri-halogenoacético (por exemplo, o tricloroacético, o ácido trifluoroacético, etc.), ou outro similar. Esta reacção de eliminação realiza-se de preferência na presença de um agente sequestrador de catiões (por exemplo, anisol, fenol, etc.), e realiza-se na generalidade no seio de um dissolvente tal como um nitro-alcano (por exemplo, nitrometano, nitro-etano, etc.), um halogeneto de alquileno (por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, etc.), o éter etílico, o dissulfureto de carbono ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção. Estes dissolventes podem utilizar-se sob a forma de misturas.

Esta reacção de eliminação por redução pode aplicar-se de preferência na eliminação de grupos protectores tais como ésteres halogeno-alquílicos inferior (por exemplo, 2-iodoetilo,

2,2,2-tri-cloroetilo, etc.), ésteres aralquilo inferior (por exemplo, benzílicos, etc.) ou outros similares.

Os métodos de redução aplicáveis na reacção de eliminação podem incluir, por exemplo, uma redução utilizando uma associação de um metal (por exemplo, zinco, amálgama de zinco, etc.) ou um sal de um composto de crómio (por exemplo, cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) ou um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídrico, etc.); a uma redução catalítica convencional na presença de um catalisador metálico convencional (por exemplo, paládio sobre carvão, níquel de Raney, etc.).

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se na generalidade mediante arrefecimento ou aquecimento ligeiro ou à temperatura ambiente.

A presente reacção de eliminação inclui no seu âmbito casos em que o grupo protector do radical amino, hidroxi e/ou carboxilo dos grupos representados pelo símbolo A é eliminado durante a reacção ou na fase pós-tratamento deste processo.

PROCESSO 4

Os compostos pretendidos de fórmula geral (I-e) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-d) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou o seu sal a uma reacção de amidação.

-42Os agentes de amidaçao que se podem utilizar numa reacção de acordo com a presente invenção podem incluir uma amina comportando um ou mais substituinte(s) apropriado(s) tais como grupos alquilo inferior (por exemplo, um grupo metilo, etilo, etc.), amino-alquilo inferior (por exemplo, um amino metilo, amino etilo, etc.), alquil(inferior)amino-alquilo inferior (por exemplo, um grupo dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, etc.) ou outro similar.

Como derivados reactivos apropriado(s) no grupo carboxilo de compostos de fórmula geral (I-d) podemos referir os derivados reactivos exemplificados para os compostos de fórmula geral III no Processo 1.

Esta reacção pode realizar-se basicamente utilizando a técnica descrita no Processo 1 e consequentemente o mesmo modo reaccional e condições reaccionais (por exemplo, derivados reaccionais, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são iguais âs referidas no Processo 1.

PROCESSO 5

Os compostos pretendidos de fórmula geral (I-g) ou os seus sais podem preparar-se mediante oxidação de um composto de fórmula geral (I-f) ou o seu sal.

Como agente de oxidação a utilizar nesta reacção pode incluir-se um perácido inorgânico ou o seu sal (por exemplo, o ácido periódico, o ácido perssulfúrico ou os seus sais de sódio ou de potássio destes ácidos, etc,), um perácido orgânico ou um seu sal (por exemplo, o ácido perbenzóico, o ácido m-cloroperbenzóico, o ácido perfórmico, o ácido peracético, o ácido cloroperacético, o trifluoroperacético ou um sal de sódio ou de potássio destes ácidos), ozono, peróxido de hidrogénio, peróxido de hidrogénio-ureia, N-halogeno-succinimida (por exemplo, N-bromossuccini mida, N-clorosuccinimida, etc.), um hidroclorito (por exemplo, um hidroclorito de t-butilo, etc.), permanganato, (por exemplo, permanganato de potássio, etc.), ou qualquer outro agente de oxidação convencional capaz de oxidar um grupo sulfinilo até à obtenção de um grupo sulfonilo.

A presente reacção pode também realizar-se na presença de um composto comportando um metal do grupo 5B ou 6B da tabela periódica de elementos, por exemplo, ácido túngstico, ácido molíb dico, ácido vanádico, etc. ou um sal derivado destes ãcidos e um metal alcalino ou alcalino terroso.

Esta reacção de oxidação de acordo com a presente invenção realiza-se de preferência num seio de um dissolvente convencional que não influencie desfavoravelmente a reacção tal como a água, o ãcido acético, o clorofórmio, o cloreto de metileno, a acetona, o metanol, o etanol ou uma mistura destes dissol ventes.

— 4 /j. —

A temperatura reaccional nao constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se desde temperaturas de arrefecimento até à temperatura ambiente.

PROCESSO 6

Os compostos pretendidos de fórmula geral (I-i) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-h) ou o seu derivado reactivo no grupo amino, hidroxi e/ou carboxilo ou o seu sal a uma reacção de introdução de um grupo protector dos radicais amino, hidroxi e/ou carboxilo.

Esta reacção pode realizar-se basicamente utilizando a técnica descrita no Processo 1 e consequentemente o modo de reacção e as condições reaccionais (por exemplo, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são as referidas para o Processo 1.

Esta reacção de acordo com a presente invenção inclui no seu âmbito casos em que o grupo amino posicionado nos grupos representados pelos símbolos R-^ se faz reagir durante a reacção ou na fase de pós-tratamento deste processo.

PROCESSO 7-(i)

Os compostos de fórmula geral VI ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I-j) ou o seu sal com um composto de fórmula geral V.

Esta reacção realiza-se, na generalidade, no seio de um dissolvente convencional tal como dimetil-sulfóxido ou qualquer outro dissolvente que não adverte desfavoravelmente a reacção.

>

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo realizar-se a reacção a temperaturas que vão desde um aquecimento moderado a um aquecimento mais intenso.

PROCESSO 7-(ii)

Os compostos pretendidos de fórmula geral (I-k) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral VI ou o seu sal a uma reacção de hidrogenação. Esta reacção realiza-se de preferência na presença de trifenilfosfina, paládio sobre carvão, ou outro catalisador similar.

Esta reacção realiza-se de preferência num seio de um dissolvente convencional tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), ou qualquer outro dissolvente que não influencie desfavoravelmente a reacção.

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se mediante arrefecimento até à temperatura de aquecimento moderado.

PROCESSO 8

Os compostos pretendidos de fórmula geral (I-h) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-i) ou o seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector dos radicais amino, hidroxi e/ou carboxilo.

Esta reacção pode realizar-se basicamente do modo descrito no Processo 3 e consequentemente um modo reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são iguais âs referidas no Processo 3.

A reacção de eliminação de acordo com a presente invenção inclui no seu âmbito o caso em que um grupo protector dos radicais carboxilo dos grupos representados pelos símbolos R-j- é eliminado durante a reacção ou na fase de pós-tratamento deste processo.

PROCESSO 9

Os compostos de acordo com a presente invenção de fórmula geral (1-1) ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I-k) ou o seu sal com um composto de fórmula geral VI.

Esta reacção realiza-se na generalidade no seio de um dissolvente convencional tal como N,N-dimetilformamida ou qualquer outro dissolvente que não influencie desfavoravelmente a reacção.

A temperatura reaccional não constitui um factor crítico podendo a reacção realizar-se na generalidade mediante arrefecimento até â temperatura de aquecimento moderado.

PROCESSO 10

Os compostos de fórmula geral (I-a) de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-m) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical amino. Esta reacção pode realizar-se basicamente utilizando a técnica descrita no processo _3 e consequentemente o modo reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são as referidas no Processo 3.

PROCESSO ll

Os compostos de fórmula geral (I-o) de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-n) ou o seu sal ou uma reacçao de eliminação do grupo protector do radical hidroxi.

Esta reacção pode realizar-se basicamente utilizando a técnica descrita no Processo 3 e consequentemente o modo reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) são as descritas no Processo 3.

PROCESSO 12

Os compostos de fórmula geral (I-q) de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-p) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo.

Esta reacção pode realizar-se basicamente do modo descrito no Processo 3 e consequentemente um modo reaccional, as condições reaccionais (por exemplo, bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são as referidas no Processo 3.

PROCESSO 13 ) Os compostos de fórmula geral (I-s) de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral (I-r) ou o seu sal a uma reacção de redução.

Esta reacção pode realizar-se basicamente utilizando a técnica descrita no Processo 3 e consequentemente o método reaccional e as condições reaccionais (por exemplo, bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são as referidas no Processo 3.

Os compostos obtidos pelos processos citados antes podem separar-se e purificar-se utilizando um método convencional tal como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação, ou outro similar.

-5bJ

Deve ter-se em atenção que os compostos de fórmula geral I e os outros compostos podem incluir um ou mais esterioisómeros devido à presença de ãtomos de carbono assimétricos todos estes isómeros ou as suas misturas estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os compostos pretendidos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico exibem acção farmacológica tal como antagonismo da taquicinina, especialmente antagonismo da substância P, antagonismo da neurocinina A ou antagonismo da neurocinina B e consequentemente são úteis no tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela taquicinina como, por exemplo, doenças do trato respiratório tais como a asma, a bronquite, a rinite, a tosse, a expectoração, ou outras similares; doenças oftálmicas tais como a conjuntivite eventualmente vernal ou outras similares; doenças cutâneas tais como a dermatite de contacto, a dermatite atópica, a urticãria ou outras dermatites eczematóides ou outras similares; doenças inflamatórias tais como artrite reumatóide, osteoartrite, ou outras similares; dores de diversas intensidades (enxaquecas, cefaleias, dor de dentes, dores provocadas por neoplasias, dores de costas, etc.) ou outras similares.

Pensa-se que os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são também úteis no tratamento ou prevenção de doenças oftálmicas tais como o glaucoma, a uveíte,

ou outras similares; doenças gastrointestinais tais como a úlcera, a colite ulcerosa a síndrome do intestino irritado, alergia aos alimentos ou outras similares; doenças inflamatórias tais como nefrite ou outras similares; doenças circulatórias tais como a hipertensão, a angina pectoris, insuficiência cardíaca, trombose, ou outras similares; epilepsia; paralisia espástica; polaciúria; demência; doença de Alzbeimer; esquizofrenia; coreia de Huntington; síndrome carcinóide ou outras similares; e úteis como agentes imunossupressores.

Quando se pretende utilizar em terapêutica os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a presente invenção estes podem utilizar-se sob a forma de composições farmacêuticas contendo um dos citados compostos como princípio activo em associação com um veículo aceitável em farmácia tal como um excipiente sólido ou líquido orgânico ou inorgânico apropriado para administrar por via oral, parentérica ou externamente.

Estas composições farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, soluções, suspensões, emulsões ou outras.

Eventualmente estas composições podem incluir substâncias auxiliares, substâncias estabilizantes, agentes molhantes ou agentes emulsionantes, tampões ou qualquer outro aditivo comum.

-52Embora a dose dos compostos de fórmula geral I varie dependendo da idade e da situação do doente uma dose média simples de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg,

250 mg, 500 mg e 1000 mg de um composto de fórmula geral I pode ser eficaz no tratamento da asma ou de outras doenças. Na generalidade podem administrar-se diariamente quantidades compreendidas entre 0,1 mg e aproximadamente 1000 mg por peso corporal.

Para ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral I apresentam-se seguidamente dados de ensaios farmacológicos de alguns compostos representativos de fórmula geral I.

COMPOSTO EM ENSAIO :

(a)

-CO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(pCF₃)-N

Me

Bzl

N

Me (1) ligação ao receptor da ^JH-substância P

MÉTODO DE ENSAIO :

(a) Preparação de membranas naturais de pulmão. Sacrificaram-se

-53cobaias macho da estirpe Hartly por decapitação. Retiraram-se a traqueia e os pulmões e homogeneizaram-se em tampão (0,25 M de sacarose, 50 mM Tris-ácido clorídrico 7,5, 0,1 mM etilenodiaminotetra(acétíco)) utilizando um Polrtoron. (Kinematica). Centrifugou-se o homogeneizado (1000 xg, 10 min.) para separar os pedaços de tecido e centrifugou-se o sobrenadante (14000 xg, 20 min.) obtendo-se grãos (pequenas bolinhas). Suspenderam-se estes grãos novamente em tampão (5 mM Tris-ácido clorídrico pH 7,5), homogeneizaram-se com um homogeneizador de teflon e centrifugaram-se (14000 xg, 20 min.) obtendo-se grãos que se designam por fracções de membrana natural. Armazenaram-se os grãos obtidos à temperatura de menos 70° C até â sua utilização.

(b) Ligaçao da H-substância P à membrana da preparação. Descon gelaram-se fracções congeladas de membrana natural e suspenderam-se novamente em Meio 1 (50 mM Tris-ácido clorídrico pH 7,5, mM cloreto de magnésio, bis-trimetil-sililacetamida a 0,02 X, '/ig/ml quimostatina, 4 ytg/ml leupeptina, 40 bacitracina).

Incubou-se a H-substancia P (1 mM) com 100 yil da preparaçaõ de membrana em Meio 1 à temperatura de 4° C durante 30 minutos num volume final de 500 yil. No final do período de incubação filtrou-se a mistura reaccional rapidamente através de um filtro de vidro Whatman GF/B (pré-tratado com poliétiléno imina a 0,1 % durante 3 horas antes da utilização) sob aspiração. Lavaram-se os filtros, quatro vezes, com 5 ml do tampão (50 mM Tris-ácido clorí drico, pH 7,5). Determinou-se a radioactividade em 5 ml de

Aquazol-2 utilizando um contentor de cintilações Packerd (Packerd TRI-CARB 4530).

RESULTADOS DO ENSAIO :

Composto em Ensaio (0,1 y*g/ml)	Inibição (73
(a)	96

Os exemplos seguintes são apresentados com o objectivo de exemplificar detalhadamente a presente invenção.

Nesses exemplos utilizaram-se as abreviaturas seguintes adicionalmente âs adoptadas pela IUPAC-IUB.

Ac	: acetilo
Aib	: ácido 2-aminoisobutírico
Azt	: ácido azetidino-2-carboxílico
Boc	: t-butoxicarbonilo

BSA : bis-trimetil-sililacetamida

Bu* : t-butilo

Bz	: benzoilo
Bzl	: benzilo
Bzl(o-F)	: o-fluorobenzilo

Bzl(m-F) : m-fluorobenzilo

Bzl(o-CF₃)	: o-trifluorometilbenzilo
DMAP	: dimetilaminopiridina
DMF	: dimetil-formamida

DMSO : dimetil-sulfoxido

Et	etilo
HOBT	: N-hidroxibenzotriazol
IPE	: éter isopropilico
Me	: metilo
Ms	: mesilo
NMM	: N-metilmorfolina
HCl/DOX	: ácido clorídrico anidro em 1,4-dioxano
Pr¹	: isopropilo

Py(2)	: 2-piridilo
Su	: succinimido
TEA	: trietilamina
TFA	: ácido trifluoroacético
THF	: tetra-hidrofurano
Tpr	: tioprolina
Ts	: tosilo
WSG	: l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi- imida
Z	: benziloxicarbonilo

No Quadro seguinte apresentam-se os compostos iniciais utilizados e os compostos pretendidos obtidos nos exemplos que se descrevem seguidamente, apresentando-se as fórmulas dos compostos iniciais superiormente e as fórmulas dos compostos finais em posição inferior, respectivamente.

QUADRO

Preparação NQ	Formula
t ..	H-Phe(p-CF₃)-OH
Boc-Phe(p-CH₃)-OH
2 - (1)	H-Phe(p-F)-OH
Boc-Phe(p-F)-OH
2 - (2)	H-Phe(o-F)-OH
Boc-Phe(o-F)-OH
2 - (3)	H-Phe(m-F)-OH
Boc-Phe(m-F)-OH
2 - (4)	H-Phe(m-CF₃)-OH
Boc-Phe-m-CFg)-OH
3	Boc-Phe(p-CFg)-OH
. Me Boc-Phe {p-CFj-N ^J Bzl

'4

)

Preparação NQ'	z Formula
4 - (1)	Boc-Phe(P-NO2)-OH
, Me Boc-Phe(p-NO-)-N ² Bzl
4 - (2)	Boc-Phe(o-F)-OH
Me Boc-Phe(o-F)-N Bzl
4-(3)	Boc-Phe(p-F)-OH
Me Boc-Phe(p-F)-N Bzl
4 - (4)	Boc-Phe(m-F)-OH
, Me Boc-Phe(m-F)-N4 Bzl
4 - (5)	Boc-Phe(m-CF^)-OH
Me Boc-Phe(m-CF-) -N ^J Bzl
4 - (6)	Boc-Phe(p-OH)-OH
, Me Boc-Phe(ρ-OH)-N Bzl
5	Me Boc-Phe (p-OH) -N Bzl
Me Boc-Phe (p-OMe) -N (4 Bzl

Preparação Νθ	Formula
6	. Me Boc-Phe (o-CF-,)-N ^J Bzl
Me HCi ·H-Phe ( ό-CF-, )-N ^{J X} Bzl
7 - (1)	Me Boc-Phe(p-NO_?)-N Bzl
. Me HCi·H-Phe(p-NO_)-N ² . Bzl
7 - (2)	Me Boc-Phe(p-NHMs) -N ^X Bzl
Me HC5.·H-Phe(p-NHMs)-N £ ^X Bzl
7 -. (3)	. Me Boc-Phe(m-F)-N ζ Bzl
Me HC2, ·H-Phe (m-F) -N Cj Bzl
7 - (4)	Me Boc-Phe(m-CF-)-N ff ⁵ Bzl
. Me HCi·H-Phe(m-CFn)-N ^J Bzl
7 - (5)	Me Boc-Phe(p-OMe)-N £ Bzl
.Me HCl-H-Phe(p-OMe)-N Bzl

-60-/ s<

Preparação NQ	Formula
8	Me HCI-H-Phe (o-CFj-N^ ⁵ ^Bsl
Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CF^)-N^ Bzl
9 - (1)	^Me HCI--?he(p-CF~)-N ζ ^J Bzl
Me Boc-à(3,4)Pro-Phe(p-CF.,)-N Bzl
9 - (2)	Me HCI ’H-Phe ( d-N0₉ ) -N f' Bzl
_xMe Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NO-)-N Bzl
9 - (3)	^Me HCI·H-Phe(p-NHMs)-N Bzl
^Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NHMs)-N ^Bzl
9 - (4)	Me HCI · H-Phe (m-F) -N ff Bzl
, Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(m-F)-N ' Bzl
9 - (5)	Me HCI-H-Phe (m-CF-J-N f' ^J Bzl
Me Boc- (2S, 4R) -Pro(4OH) -Phe (m-CF-.) -N ^J 'Bzl

Preparação Νθ	Formula
9 - (6)	Me HC£Ή-Phe(p-OMe)-N ff' Bzl
Me Boc-(2S, 4R)-Pro(4OH)-Phe (ρ-OMe)-Ν _χ Mzl
10	Me Boc-Phe(p-NO_)-N ff' ¹ Bzl
Me Boc-Phe(p-NH-)-N ff' Bzl
11	^Me Boc-Phe ίρ-ΝΉ~)-N. ^Z Bzl
Me Boc-Phe(p-NHMs)-N / Bzl
12 - (1)	Me Boc-Phe(o-F)-N / ~ Bzl
Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(o-F)-N / Bzl
12 - (2)	^Me Boc-Phe(p-F)-N ff' ^X Bzl
, Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe{p-F)-N Bzl
12 - (3)	Me Boc-Phe(p-OH)-N ff Bzl
Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OH)-N ff' Bzl

Preparação NQ	✓ Formula
13	> Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OH)-N Bzl
Me Boc-(2S_Z 4R)-Pro{4OH)-?he(p-OCH₉CO₀Et)-N ^xBzl
1 Λ	Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)~Phe(p-CF,)-N Bzl
, Me HCl-H-( 2S,4R)-Pro( 4OH)-Phe (p-CF-,)-N ^J Bzl
15 - (1)	Me Boc-{2S,4R)-Pro{4OH)-Phe(p-NO~)-N ^Z Bzl
. Me HC!·Η-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-NCU)-N ^Z Bzl
15 - (2)	Me Boc- (2S, 4R) -Pro- (4OH) -Phe( p-NHMs) -N Bzl
Me HCl·H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe{p-NHMs)-N ζ Bzl
15 - (3)	Me- Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe{o-F)-N Bzl
Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(o-F)-N G' Bzl
15 - (4)	.Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-F)-N Bzl
Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(4qH)-Phe(p-F)-N Bzl

Preparação NQ	Formula
15 - (5)	.Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(m-F)-N Bzl
/Me HCl ·H- ( 2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (m-F) -N Bzl
15 - (5)	Me Boc-(2S, 4R)-Pro(4OH)-Phe(o-0CH₇C0₇Et)-N ~ ² Bzl
Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-QCH-CO-Et)-N ²² Bzl
15 - (7)	Me Boc-(2S, 4R)-Pro(40H)-Phe(m-CF₇)-N Bzl
Me HCl·Η-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(m-CF₇)-N . ² Bzl
15 - (8)	/Me Boc-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OMe)-N Bzl
. Me HCl·H{2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-OMe)-N Bzl
16	H-Phe(3,4-diMe)-OH
Boc-Phe(3,4-diMe)-OH '
17	Boc-Phe(3,4-diMe)-OH
. Me Boc-Phe(3,4-diMe)-N Bzl

Preparação N°	Formula
18	Me Boc-Phe(3,4-diMe)-N Bzl
Me HC l·H-Phe(3,4-diMe) -N / Bzl
19	Me HCi -H-Phe(3,4-diMe) -N £ Bzl
Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe{3,4-diMe)-N Bzl
20	.Me Boc- ( 2S, 4R.) -Pro ( 4OH) -Phe ( 3,4-diMe) -N Bzl
.Me TFA-H-[2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N . Bzl
21	Ac-Phe(3,4-diCi)-OH
H-Phe(3,4-diC£)-OH
22	Boc-Phe(3,4-diMe)-OH
Boc-MePhe(3,4-diMe)-OH
23	H-Phe (3,4-diCS.) -OH
Boc-Phe (3,4-diCS.) -OH

Preparação NQ	Formula
24	Boc-Phe(3, 4-diC£)-OH
, Me Boc-Phe(3,4-diC£)-N Bzl
25	Boc-MePhe(3,4-diMe)-OH
Me Boc-MePhe(3, 4-diMe)-N ^X Bzl
26	Me Boc-Phe ( 3,4-diCí.) -N Bzl
Me Boc- {2S,4R) -Pro ( 4OH) -Phe (3,4-diCl) -N Bzl
27	.Me Boc -MePhe (3,4-diMe) -N Bzl
Me HCi. · H-MePhe (3,4 -diMe) -N Bzl
28	Me HCi - Η-MePhe (3, 4-diMe·) -N Bzl
Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-MePhe(3,4-diMe)-N ^X Bzl
29	Me Boc-(2S,4R)-Pro{4OH)-Phe(3,4-diCi)-N ^Bzl
^.Me HCi·Η-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diCi)-N Bzl

Exemplo NQ	Formula
1	. Me HCR. -H- ( 2S, 4R) -Pro(4OH) -Phe (p-CF.) -Ν C ^Bzl
/Me —π—CO-(2S,4R)-Pro{ 4OH) -Phe(p-CF-)-N \_Bzi 1 Me
2-(1)	Me HC · H- ( 2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (o-NC_?) -N ^Z ^Bzl
. Me —Π—CO- (2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (p-NO~) -N . UJ-hJJ ^Bzl 1 Me
2-(2)	Me HC£-H-(2S_/4R)-Pro(40H)-Phe(p-CF₇)-N ^J \bz1
ΓϊΤΗ! ^^Me kjk CO-( 2S, 4R)-Pro ( 4OH) -Phe (p-CF-J-N . ^{J X}Bzl
2-(3)	/.Me HCA-H-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(p-CF₇)-N . ^XBzl
F 1 Me _f^^í7_rCH=CHCO- (2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (p-CFj -N ^XBzl F
2-(4)	/.Me HC2, ·H- ( 2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (p-NHMs) -N . ^Bzl
^z-Me rí^j-η—CO- ( 2S_z 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (p-NHMs) -N W ^XBzl 1 Me

-bl-

Exemplo NQ	Formula
2-(5)	. Me HC2. ·H- ( 2S, 4R) -Pro { 40H) -Phe (o-F) -Ν \ Bzl
Me V,--i—CO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (o-F) -N UV b^i 1 Me
2-( 6)	Me HC.l-H- ( 2S, 4R) -Pro( 40H) -Phe(p-F) -Ν Τ' Bzl
Me VV-i—CO- ( 2S, 4R) -Pro( 40H) -Phe (o-F) -N TT UV ^Bzl 1 Me
2-(7)	Me HCl-H-(2S_Z 4R)-Pro(40H)-Phe(ra-F)-N 7 Bzl
Me —_n—CO- (2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (m-F) -Ν ζ UJ ^Bzl 1 Me
2-(8)	Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(m-CF,)-N TT ^ó Bzl
Me -j^CO- (2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (m-CF,) -Ν Τ' UV ^Bzl 1 Me
2-(9)	Me HCl·H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-OMe)-Ν ^Bzl
Me V>,-_n—CO- (2S, 4R) -Pro (40H) -Phe (p-OMe) -N W ^Bzl 1 Me

Exemplo N2	Formula
3	Me HC2, ·H- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (ό-CFU -N ^X Bzl
M>-CH=CHCO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (o-CF^) -N \ Bzl
4	Me HC?,-H-(2S_/4R)-Pro(40H)-Phe(p-0CH_?C0₇Et)-N ^Λ Bzl
Me -t-CO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe {p-OCH₂CC>₂Et) -N^ AA_N> ^Bs1 h'
'5	Me Boc-A(3,4)Pro-Phe(p-CF.J-N ⁵ Bzl
Me r^,-π—CO-A(3,4)Pro-Phe(p-CF-)-N W Bzl 1 Me
6	Me r^r-jpCO- ( 2S, 4R) -Pro (40H) -Phe (p-OCH₂CO_?Et) -N ζ H
/Me -r-CO- (2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (p-OCH-CO-Na) -N UM Bzl H
7	Me -n-CO- (2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (p-NO-) -N UW Bsl 1 Me
-Me fA-η—CO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (p-NH_? ) -N uy b*i t Me

Exemplo N°	Formula
8·	Me -p—CO— (2S,4R) -Pro ( 4OH) -Phe (p-NH_?) -N ^X UU 1 Me
Me —/r^co~ (^2S'^4R) “^Pro (^4oH) Rhe (p-NH„) -N UU ^Bzl j -HC?. Me
9	Me TFA-H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N Bsl
Me -_rCO-(2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe (3,4-diMe) -N ζ UU ^bzi 1 Me
10	Me HCS, ·H-(2S,4R) -Pro {4OH) -Phe (3,4 -diMe) -N Bzl
Me CH=CHCO-(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diMe)-N U
11	Me [UU-CH=CHCO- (2S, 4R) -Pro(4OH) -Phe (3,4-diMe) -N ^Bzl
_xMe l<U>-CH=CHCO- ( 2S, 4R) -Pro ( 4OH) -Phe ( 3,4-diMe) -N L J) Bzl HC£

Exemplo NQ	z Formula
12	. Me HC ί Ή- (23,4R) -Pro ( 40H) -Phe (3,4 -diCS,) -N Bzl
Me —η-CO(2S,4R)-Pro(4OH)-Phe(3,4-diCI)-N < uy ^bzi I Me
13	Me Boc-(2S,4R)-?ro(4OH)-MePhe(3,4-diMe)-N Τ' Bzl
Me —,^co- ( 2S, 4R) -Pro ( 4OH) -MePhe ( 3,4-diMe) -N W Bzl 1 Me
14	Me TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N Bzl
MeO Me CH₂) ₂C0- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe ( 3,4-diMe) -N( MeO
-

PREPARAÇÃO 1

A uma suspensão de 5,0 g do composto inicial em uma mistura de 35 ml de água e 35 ml de acetona adicionaram-se, mediante arrefecimento com gelo, 4,47 ml de trietilamina. Ã solução adicionaram-se 5,6 g de dicarbonato de di-t-butilo em 20 ml de acetona e agitou-se a solução durante 1 hora â mesma temperatura e durante mais 1 hora à temperatura ambiente, período durante o qual se adicionou 1,0 g de dicarbonato de di-t-butilo. Após eliminação da acetona adicionou-se água e lavou-se a solução aquosa, uma vez, com éter. Acidificou-se depois a camada aquosa até pH 2 com ãcido clorídrico 6N e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação cristalizou-se o resíduo em uma mistura de éter isopropílico e n-hexano e separou-se por filtração e secou-se obtendo-se 6,58 g do composto pretendido.

P.F. : 116° C

I.V. (Nujol) : 3370, 1715, 1690, 1620, 1520 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,í ) : 1,30 (9H, s); 2,90 (1H) e 3,14 (1H)(ABX.J_ab=13,7Hz, J_ag=4,4Hz, J_bc=10,7Hz); 4,17 (1H, m); 7,18 (1H, d, J=8,6Hz); 7,48 (1H, d, J=8Hz);

7,65 (1H, d, J=8Hz).

-72PREPARAÇÃO 2

Obtiveram-se os compostos pretendidos utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 1.

(1) I.V. (Puro) : 3320, 2980, 1715, 1510 cm¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,26 (s) e 1,31 (s)(9H); 2,7-2,9 (1H, m); 2,9-3,1 (1H, m); 3,9-4,2 (1H, m); 7,0-7,2 (3H, m)₅ 7,2-7,4 (2H, m); 12,63 (1H, largo).

(2) I.V. (Nujol) : 3380, 1720, 1685, 1520 cm¹

RMN (DMSO-d₆,á) : 1,24 (s) e 1,30 (s)(9H); 2,7-2,9 (1H, m)_; 3,0-3,2 (1H, m); 4,0-4,2 (1H, m); 7,0-7,4 (5H, m); 12,67 (1H, largo).

(3) P.F. : 73°-74° C

I.V. (Nujol) : 3370, 1715, 1690, 1620, 1580, 1520 cm ) RMN (DMSO-d₆,á) : 1,32 (9H, s); 2,92 (1H, d de ABq,

J=14Hz, 10Hz); 3,06 (1H, d de ABq, J=14Hz, 5Hz); 4,0-4,2 (1H, m); 7,0-7,2 (4H, m); 7,3-7,4 (1H, m); 12,51 (1H, br s).

(4) I.V. (Nujol) : 3380, 2660, 2620, 1760, 1640, 1630,

1405 cm ¹

RMN (DMSO-dg,^) : 1,22 (s) e 1,29 (s)(9H); 2,91 (IH, dd,

J=llHz, 14Hz); 3,15 (IH, dd, J=4Hz, 14 Hz); 4,16 (IH, m); 7,19 (IH, d, J=9Hz); 7,4-7,7 (4H, m); 12,72 (IH, largo).

PREPARAÇÃO 3

A uma solução arrefecida em gelo de 2 g do composto inicial, 0,77 ml de N-metil-benzilamina e 0,81 g de N-hidroxibenzoltriazol em 50 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 1,15 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.

Agitou-se a solução durante 1 hora à mesma temperatura e durante toda a noite à temperatura ambiente. Após a evaporação extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com agua, uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, ácido clorídrico 0,5N, água e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação desta solução forneceu 2,88 g do composto pretendido.

P.F. : 86°-88° C

I.V. (Nujol) : 3370, 1685, 1640, 1520 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,12 (s) e 1,31 (s)(9H); 2,77 e 2,91

-74(3Η, s); 4,4-4,8 (3H,m); 7,1-7,4 (6H, m); 7,4-7,7 (4H, m); 2,8-3,1 (2H, m).

PREPARAÇÃO 4

Obtiveram-se os compostos seguintes utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 3.

(1) P.F. : 110°-111° C

I.V. (Nujol) : 3390, 1685, 1645, 1600, 1515, 1450, 1345,

1260, 1165 cm^-1

RMN (DMSO-dg,ó) : 1,12 (s) e 1,31 (s)(9H); 2,7-3,1 (5H, m); 4,3-4,8 (3H, m); 7,1-7,5 e 7,5-7,7 e 8,1-8,2 (10H, m).

(2) I.V. (Puro) : 3320, 2990, 1710, 1640, 1490 cm¹

RMN (DMSO-d₆, : 1,21 (s) e 1,32 (s)(9H); 2,7-3,1 (2H, m); 2,73 (s) e 2,90 (s)(3H); 4,3-4,8 (3H, m); 7,0-7,4 (10H, m).

(3) I.V. (Nujol) : 3370, 1685, 1635, 1520 cm¹

RMN (DMSO-dg,<$) : 1,24 (s) e 1,34 (s)(9H); 2,7-3,0 (2H, m); 2,75 (s) e 2,88 (s)(3H); 4,3-4,7 (3H, m); 7,0-7,4 (10H, m).

-75(4) P.F.: 94°-96° C

I.V. (Nujol) : 3380, 1690, 1645, 1635, 1525, 1450,

1250, 1170 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,<£) : 1,23 (s) e 1,33 (9H, s); 2,7-2,9 (5H, m); 4,3-4,7 (3H, m); 6,9-7,4 (10H, m).

(5) I.V. (Nujol) : 3370, 1685, 1640, 1520 cm¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,19 (s) e 1,30 (s)(9H); 2,77 (s), e j 2,91 (s)(3H); 2,8-3,1 (2H, m); 4,3-4,8 (3H, m)j

7,0-7,7 (10H, m).

(6) I.V. (Nujol) : 3320, 1685, 1540, 1530, 1515, 1455,

1415, 1265, 1170 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,<$) : 1,2-1,4 (9H, m); 2,6-2,9 (5H, m) ;

4,3-4,7 (3H, m); 6,5-6,7 e 5,8-6,9 e 6,9-7,4 (10H, m); 9,20 (1H, s).

>

PREPARAÇÃO 5

A uma solução de 1,54 g do composto inicial em 30 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 176 mg de hidreto de sódio em dispersão oleosa a 60 Z e 0,5 ml de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura durante 1 hora â temperatura de 60° C. Após concentração extraíu-se o produto com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água, e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio.

A evaporação desta solução forneceu 1,78 g do composto pretendido sob a forma de um óleo.

I.V. (CHC1₃) : 3320, 1705, 1640, 1510, 1450, 1365,

1250, 1170 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,S) _: 1,2-1,4 (9H, m); 2,7-2-9 (5H, m); 3,70 (s) e 3,72 (s)(3H); 4,3-4,6 (3H, m); 6,7-6,9 (2H, m); 7,0-7,4 (8H, m).

PREPARAÇÃO 6

A uma solução arrefecida com gelo de 2,05 g do composto inicial em 20 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 19,0 ml de uma mistura de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano. Agitou-se a solução durante 5 minutos â mesma temperatura. Retirou-se depois o banho de arrefecimento e agitou-se a solução durante 1 hora â temperatura ambiente. Após evaporação triturou-se o resíduo com éter isopropílico, separou-se por filtração e secou-se sobre hidróxido de sódio sob vácuo obtendo-se 1,68 g do composto pretendido.

P.F. : 159° C

I.V. (Nujol) : 1650, 1605, 1580, 1495, 1335 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,<$) : 2,73 (3H, s); 3,1-3,3 (2H, m);

-774,1-4,8 (3Η, m); 7,1-7,2 (2H, m); 7,2-7,4 (3H, m);

7,37 (2H, d, J=8Hz); 7,62 (d, J=8Hz) e 7,69 (d, J=8Hz)(2H); 8,51 (2H, s largo).

PREPARAÇÃO 7

Obtiveram-se os compostos pretendidos utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 6.

(1) I.V. (CHC1₃) : 1655, 1605, 1525, 1350, 1215 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,£) : 2,72 (s) e 2,74 (s)(3H); 3,1-3,3 (2H, m); 4,1-4,8 (3H, m); 7,1-7,3 (5H, m); 7,52 (2H, d, J=8Hz); 8,1-8,2 (2H, m); 8,61 (3H, s largo).

(2) I.V. (CHC1₃) : 1655, 1640, 1610, 1510, 1490, 1450, 1400,

1330, 1215 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,á) : 2,64 (s) e 2,70 (s)(3H); 2,9-3,2 (5H, m); 4,3-4,7 (3H, m); 7,1-7,2 e 7,3-7,4 (9H, m); 8,47 (3H, s largo); 9,8-9,9 (IH, m).

(3) I.V. (CHC1₃) : 1655, 1590, 1490, 1450, 1255, 1215 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,£) ; 2,71 (s) e 2,73 (3H, s); 3,0-3,3 (2H, m); 4,1-4,8 (3H, m); 7,0-7,2 e 7,2-7,4 (9H, m); 8,49 (3H, s largo).

(4) I.V. (Nujol) : 3500, 3450, 1650, 1610 cm

RMN (DMSO-d₆,<5) : 2,70 (s) e 2,75 (s)(3H); 3,1-3,3 (2H, m); 4,09 e 4,67 (ABq, J=16Hz) e 4,46 (s)(2H);

4,75 (IH, t, J=7Hz); 7,0-7,2 (2H, m); 7,2-7,4 (3H, m);

7,5-7,6 (2H, m); 7,6-7,7 (2H, m); 8,49 (3H, s largo).

(5) I.V. (GHC1₃) : 1660, 1650, 1615, 1515, 1250, 1220 cm¹

RMN (DMSO-d₆,^) : 2,59 (s) e 2,69 (s)(3H); 2,9-3,2 (2H, m); 3,72 (s) e 3,76 (s)(3H); 4,3-4,5 (3H, m);

6,75-6,95 (2H, m); 7,1-7,2 e 7,3-7,4 (7H, m); 8,50 (3H, s largo).

PREPARAÇÃO 8

A uma solução arrefecida com gelo de 1,65 g do composto inicial, 1,02 g de t-butoxicarbonil-(2S,4R)-Pro(40H)-OH e 0,60 g de N-hidroxibenzotriazol em 45 ml de cloreto de metileno e 10 ml de dimetilformamida adicionou-se 0,80 ml de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida. Agitou-se a solução durante 1 hora â mesma temperatura durante toda a noite à temperatura ambiente. Após evaporação extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ãcido clorídrico 0,5N, água e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sob sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio obtendo-se 2,35 g do composto pretendido sob a forma de um óleo.

I.V. (CHC1₃) : 1700, 1685, 1665, 1645, 1635, 1555,

		1540	-1 cm
(DMSO-dg,	,6) : :	1,1-1,3 (m) e 1,65	(s)	(9H)j 1,5-1,
(1H,	m);	1,8-2,1	(1H, m); 2,9 (3H,	s);	2,7-3,1
(2H,	m);	3,1-3,4	(1H, m); 3,4-3,5	(1H,	m); 4,1-4,3
(2H,	m);	4,3-4,5	(2H, m); 4,7-5,1	(2H,	m); 7,0-7,7
(9H,	m);	8,39 (Γ	H, d, J=8Hz).

PREPARAÇÃO 9

Obtiveram-se os compostos pretendidos utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 8.

(1) I.V. (Puro) : 3300, 2990, 1705, 1690, 1640 cm^-1

RMN (DMSO-dg,	6) :	1,21	(s)	e 1,40 (s)(9H)	2,7-3,2
(5H,	m);	3,9-4,3	(2H,	rn) ;	4,3-5,1	(4H,	m); 5,4-5,6
(1H,	m);	5,9-6,0	(1H,	m) ;	7,0-7,1	(2H,	m); 7,0-7,1
(4H,	m) ;	7,4-7,7	(3H,	m);	8,4-8,6	(1H,	m).

(2) I.V. (CHC1₃) : 1690-1630, 1605, 1520, 1455, 1345,

1160 cm^-1

-Μ-/

RMN (DMSO-dg,^) : 1,12 (s); 1,22 (s) e 1,37 (s)(9H);

1,5-1,8 (1H, m); 1,8-2,1 (1H, m); 2,7-3,1 (5H, m);

3,1-3,5 (2H, m); 4,0-4,3 (2H, m); 4,3-4,6 (2H, m);

4,7-5,2 (2H, m); 7,0-7,5 (m); 7,5-7,7 (m)j 8,0-8,2 (m) e 8,32 (s)(9H); 8,42 (1H, d, J=8Hz).

(3) I.V. (CHC1₃) : 1690, 1680, 1630, 1510, 1400, 1330,

1155 cm ¹

RMN (DMSO-dg,<£) : 1,26 (s) e 1,39 (s)(9H); 1,5-1,8 (1H, m); 1,8-2,1 (1H, m); 2,7-3,1 (8H, m); 3,2-3,3 (1H, m); 3,3-3,5 (1H, m); 4,1-4,3 (2H, m); 4,3-5,1 (4H, m); 6,9-7,1 e 7,1-7,4 (9H, m); 8,2-8,4 (1H, m);

9,63 (1H, s largo).

(4) I.V. (CHC1₃) : 3400-3200, 1690, 1680, 1640, 1590,

1550, 1450, 1410, 1365, 1250 cm’¹

RMN (DMS(	³-^d6	,*) :	1,22	(s)	e 1,38	(9H,	s); 1,5-1,8
(1H,	m);	1,8-2,1	(1H,	m) ;	2,7-3,1	(5H,	m); 3,1-3,3
(1H,	m) ;	3,3-3,5	(1H,	m);	4,1-4,3	(2H,	m); 4,4-4,6
(2H,	m);	4,8-5,1	(2H,	m);	6,8-7,4	(9H,	m); 8,3-8,4

(1H, m).

(5) I.V. (Puro) : 3450-3300, 1690-1650, 1640 cm^-1

RMN (DMSO-dg, b )	m);	1,19 (s); 1,8-2,1	1,21 (s) (1H, m);	e 1,38 (s)(9H); 2,7-3,5 (7H, m);
1,6-1,8	(1H,
4,0-4,2	(2H,	m);	4,3-4,7	(2H, m);	4,7-5,1 (2H, m);
7,0-7,2	(2H,	m);	7,2-7,7	(7H, m)₅	8,3-8,5 (1H, m).

(6) I.V. (CHC1₃) : 3450-3300, 1695-1630, 1510, 1405, 1250,

1160 cm~l

RMN (DMSO-dg,^) : 1,25 (s) e 1,39 (s)(9H); 1,5-1,8 (1H, m); 1,8-2,1 (1H, m); 2,7-3,0 (5H, m); 3,2-3,3 (1H, m); 3,4-3,5 (1H, m); 3,71 (3H, s); 4,1-4,3 (2H, m); 4,3-4,6 e 4,7-5,0 (4H, m); 6,7-6,9 (2H, m);

6,9-7,1 e 7,1-7,3 (7H, m); 8,2-8,4 (1H, m).

PREPARAÇÃO 10

A uma solução de 2,5 g do composto inicial em 70 ml de metanol adicionou-se 0,5 g de paládio a 10 Z sobre carvão e hidrogenou-se a mistura sob pressão atmosférica â temperatura ambiente durante 90 minutos. Filtrou-se e concentrou-se a mistura obtendo-se 2,27 g do composto pretendido sob a forma de um sólido amorfo.

I.V. (CHC1₃) : 3370, 1705, 1640, 1520, 1365, 1290, 1250,

1170 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,6) : 1,1-1,4 (9H, m); 2,5-2,9 (5H, m) ;

4,3-4,6 (3H, m); 4,91 (2H, s); 6,4-6,5 (2H, m); 6,74 (1H, d, J=8Hz); 6,89 (1H, d, J=8Hz); 7,0-7,2 e 7,2-7,4 (6H, m).

PREPARAÇÃO 11

A uma solução arrefecida em gelo de 1,75 g do composto inicial em 35 ml de piridina adicionou-se 0,39 ml de cloreto de metanossulfonil. Agitou-se a solução durante 1 hora à mesma tempe ratura. Após concentração extraíu-se o produto com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com ãgua, diluiu-se com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ácido clorídrico 0,5N e uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do extracto forneceu 2,14 g do composto pretendido sob a forma de um sólido amorfo.

I.V. (CHC1₃) : 1710-1690, 1635, 1510, 1495, 1400, 1335,

1250 cm

RMN (DMSO-d₆,Ó) : 1,26 (s) e 1,34 (s)(9H); 2,7-2,9 (5H, m); 2,92 (3H, s); 4,4-4,7 (3H, m); 7,0-7,4 (10H, m); 9,62 (1H, s).

-83PREPARAÇÃO 12

Obtiveram-se os compostos pretendidos utilizando técnicas similares às descritas nas Preparações 6 e 8, sucessivamente .

(1) I.V. (Puro) : 3400, 3320, 1680, (largo), 1640, 1490 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,<£) : 1,24 (s) e 1,39 (s)(9H); 1,5-1,8

(1H,	m);	1,8-2,1	(1H,	m) ;	2,7-3,5	(7H,	m);	4,1-4,3
(2H,	m);	4,4-4,8	(2H,	m) ;	4,9-5,2	(2H,	m);	7,0-7,4
(9H,	m) ;	8,2-8,5	(1H,	m) .

(2) I.V. (Puro) : 3450-3300 (largo), 1690-1660 (largo),

1640, 1510 cm¹

RMN (DMSO-d₆,6) : 1,23 (s) e 1,39 (s)(9H); 1,5-1,8 (1H, m); 1,8-2,1 (1H, m); 2,7-3,1 (5H, m); 3,1-3,5 (2H, m); 4,0-4,3 (2H, m); 4,3-5,1 (4H, m); 7,0-7,4 (9H, m); 8,35 (1H, d, J=8Hz).

(3) I.V. (Nujol) : 3280, 1665, 1630, 1515 cm ^x

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,28 (s) e 1,39 (s)(3H); 1,60-1,90 (1H, m); 1,90-2,10 (1H, m); 2,60-3,00 (2H, m); 2,75 (s) e 2,85 (s)(3H); 3,20-3,30 (1H, m); 3,35-3,50 (1H, m); 4,10-4,70 (4H, m); 4,70-5,05 (2H, m); 6,60 (d, J=8Hz) e 6,64 (d, J=8Hz)(2H); 6,86 (d, J=8Hz) e

-847,03 (d, J=8Hz)(2H)_; 6,90-7,10 (2H, m); 7,20-7,35 (3H, m); 8,20-8,40 (1H, m); 9,19 (s) e 9,23 (s)(lH).

PREPARAÇÃO 13

A uma solução de 5,0 g do composto inicial em 120 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 300 mg de cloreto de cetil trimetilamónio e 0,80 g de hidróxido de sódio em pó. À mistura adicionaram-se seguidamente 2,02 g de bromo acetato de etilo e agitou-se durante 2 horas â temperatura ambiente. Após adição de 1 ml de ácido acético e concentração adicionaram-se ao resíduo resultante acetato de etilo e água. Extraíu-se a camada aquosa separada novamente com acetato de etilo e reuniram-se as camadas orgânicas e levaram-se sucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, ácido clorídrico 0,5N e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secaram-se sob sulfato de magnésio. A concentração desta solução forneceu 3,83 g do produto bruto que se cromatografou utilizando uma coluna contendo gel de sílica e como agente de eluição cloreto de metileno e metanol (97:3 94:6). Obtiveram-se 3,13 g do composto pretendido sob a forma de um sólido amorfo.

I.V. (CH₂C1₂) : 3600, 2400, 1750, 1680, 1640 cm^-1

RMN (CDC1₃,Ó) : 1,30 (3H, t); 1,45 (9H, s); 1,8-2,2 (2H, m); 2,71 e 2,91 (3H, s); 2,9-3,1 (3H, m);

3,3-3,55 (2H, m); 4,26 (2H, q); 4,0-4,5 (4H, m);

-854,55-4,6 (3Η, m); 5,1-5,2 (1H, m); 6,7-6,8 (2H, m);

7,0-7,2 (4H, m); 7,25-7,3 (3H, m).

PREPARAÇÃO 14

A uma solução arrefecida com gelo de 1,1 g do composto inicial em 11 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 8,1 ml de ácido cloridrico e ácido cloridrico 4N em 1,4-dioxano. Agitou-se a solução durante 5 minutos à mesma temperatura e durante 50 minutos à temperatura ambiente. Após evaporação triturou-se o resíduo com éter isopropílico, separou-se por filtração e secou-se obtendo-se 0,88 g do composto pretendido.

I.V. (Nujol) : 3250, 1670, 1645, 1580, 1555 cm¹

RMN (DMSO-d^,6) : 1,6-1,9 (1H, m); 2,2-2,4 (1H, m);

2,79 (s) e 2,89 (s)(3H)_} 2,9-3,4 (4H, m); 4,2-4,6 (4H, m); 4,9-5,2 (1H, m); 5,5-5,6 (1H, m); 7,0-7,7 (10H, m); 9,23 (1H, d, J=8Hz).

PREPARAÇÃO 15

Obtiveram-se os compostos pretendidos utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 14.

(1) P.F. : 188°-189° C

-86I.V. (Nujol) : 3500, 3290, 2700, 1665, 1645, 1605, 1565,

1515, 1345 cm¹

RMN (DMSO-d₆,^) : 1,6-1,9 (1H, m); 2,1-2,4 (1H, m);

2,7-3,4 (7H, m); 4,1-4,7 (4H, m); 4,9-5,2 (1H, m);

5,5-5,6 (1H, m); 7,0-7,6 (7H, m); 8,0-8,2 (2H, m);

8,51 (s largo) e 10,0 (s largo)(1H); 9,25 (1H, d,

J=8Hz).

(2) I.V. (CHC1₃) : 3320, 3020, 2850, 2700, 1660, 1640, 1630,

1530, 1510, 1390, 1215 cm¹RMN (DMSO-d₆,<$) : 1,7-1,9 (1H, m); 2,2-2,4 (1H, m) ;

2,7-3,2 (8H, m); 3,2-3,4 (2H, m); 4,2-4,7 e 4,9-5,1 (6H, m); 7,0-7,2 e 7,2-7,4 (9H, m); 8,67 (1H, s largo); 9,16 (1H, d, J=8Hz); 9,7-9,8 (1H, m); 9,98 (1H s largo).

(3) RMN (DMSO-dg,^) : 1,6-1,9 (1H, m); 2,2-2,4 (1H, m);

2,75 (s) e 2,86 (s)(3H); 2,8-3,4 (4H, m); 4,2-4,7 (4H, m); 5,0-5,2 (1H, m); 5,57 (1H, s); 7,0-7,4 (9H, m); 8,62 (1H, largo); 9,23 (1H, d, J=8Hz); 10,00 (1H, largo).

(4) RMN (DMSO-d_6><$) : 1,6-1,9 (1H, m) ; 2,2-2,4 (1H, m) ;

2,77 (s) e 2,86 (s)(3H); 2,8-3,2 (3H, m); 3,2-3,5

-87(1Η, m); 4,2-4,7 (4H, m); 4,8-5,1 (1H, m); 5,56 (1H, s); 7,0-7,4 (9H, m); 8,58 (1H, largo); 9,17 (1H, d, J=8Hz); 9,98 (1H, largo) (5) P.F. : 216°-217° C

I.V. (Nujol) : 3410, 3200, 3070, 1675, 1640, 1615, 1560,

1450, 1265 cm^-1

RMN (DMSO-dg, 6) : 1,7-1,9 (1H, m); 2,2-2,4 (1H, m);

2,7-3,2 e 3,2-3,4 (7H, m); 4,2-4,7 (4H, m); 4,9-5,1 (1H, m); 5,58 (1H, s); 6,9-7,4 (9H, m); 8,58 (1H, s largo); 9,1-9,3 (1H, m); 10,03 (1H, s largo).

(6) P.F. : 137°-141° C

I.V. (Nujol) : 3300, 1750, 1670, 1640, 1560, 1510 cm^-1RMN (DMSO-dg,S) : 1,21 (3H, t, J=7Hz); 1,7-1,9 (1H, m);

2.2- 2,4 (1H, m); 2,74 e 2,83 (3H, s); 2,8-3,1 (2H, m);

3.2- 3,4 (2H, m); 4,16 (2H, q, J=7Hz); 4,3-4,6 (4H, m); 4,74 (2H, s); 4,8-5,0 (1H, m); 5,59 (1H, m); 6,8-6,9 (2H, m); 7,05-7,4 (7H, m); 9,16 (1H, d, J=7,7Hz).

(7) RMN (DMSO-dg, <$) : 1,7-1,9 (1H, m); 2,2-2,4 (1H, m);

2,78 (s) e 2,89 (s)(3H); 2,9-3,4 (4H, m); 4,2-4,7 (4H, m); 4,9-5,1 (1H, m); 5,58 (1H, d, J=3Hz);

-887,0-7,2 (2Η, m); 7,2-7,4 (3H, m); 7,4-7,7 (4H, m); 9,20 (1H, d, J=8Hz).

(8) I.V. (CHC1₃) : 1675, 1635, 1550, 1510, 1450, 1300,

1250, 1180 cm¹

RMN (DMSO-d₆,6) : 1,7-1,9 (1H, m); 2,2-2,4 (1H, m);

2,7-3,1 e 3,2-3,4 (7H, m); 3,72 (3H, s); 4,2-4,6 (4H, m); 4,8-5,0 (1H, m); 5,57 (1H, s largo); 6,8-6,9 (2H, m); 7,0-7,4 (7H, m); 8,59 (1H, s largo); 9,13 (1H, d, J=8Hz); 10,04 (1H, s largo).

PREPARAÇÃO 16

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 1.

I.V. (CHC1₃) : 3470, 1725, 1715, 1500 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,á) : 1,33 (9H, s); 2,17 (6H, s); 2,65-3,0 (2H, m); 3,95-4,1 (1H, m); 6,9-7,05 (4H, m); 12,46 (1H, s largo).

PREPARAÇÃO 17

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 3.

-89I.V. (Puro) : 3450, 3320, 1710, 1640, 1365 cni

RMN (DMSO-d₆,5) : 1,2-1,4 (9H, m); 2,1-2,2 (6H, m) ₅

2,65-2,95 (5H, m); 4,3-4,7 (3H, m); 6,75-7,4 (9H, m).

PREPARAÇÃO 18

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar à descrita na Preparação 6.

P.F. : 96°-104° C

I.V. (Nujol) : 3440, 1650, 1610, 1490, 1450, 1280 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,á ) : 2,1-2,25 (6H, m); 2,62 (s) e 2,69 (3H, s); 2,85-3,2 (2H, m); 4,0-4,1 e 4,35-4,65 (3H, m); 6,9-7,4 (8H, m); 8,49 (3H, s largo).

PREPARAÇÃO 19

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar â descrita na Preparação 8.

I.V. (CHC1₃) : 3450-3300, 1690-1650, 1645-1625, 1450,

1155 cm ¹

RMN (DMSO-d₆,é) : 1,2-1,45 (9H, m); 1,6-1,85 (1H, m);

1,9-2,2 (7H, m); 2,7-3,0 (5H, m); 3,15-3,5 (2H, m);

4,1-5,1 (6H, m); 6,7-7,35 (8H, m); 8,25-8,35 (1H, m) .

-90PREPARAÇÃO 20

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar ã descrita na Preparação 14 excepto que se utilizou tetra-hidrofurano em vez de ãcido clorídrico 4N em 1,4-dioxano.

I.V (CHC1₃) : 3450-3200. 1680, 1640, 1565, 1455 cm’¹

RMN (DMSO-dg, 6) : 1,7-1,9 (ÍH, m); 2,1-2,4 (7H, m);

2,65-3,15 (5H, m); 3,25-3,5 (2H, m); 4,2-5,1 e

5,55-5,65 (6H, m); 6,8-7,4 (8H, m); 9,1-9,3 (ÍH, m);

8,65 (ÍH, s largo); 10,0 (ÍH, s largo).

PREPARAÇÃO 21

A uma suspensão de 18,0 g do composto inicial em 90 ml de água adicionaram-se 65,8 ml de uma solução de hidróxido de sódio N. Aqueceu-se a solução até à temperatura de 37° C e ajustou-se o pH até 8,0 mediante a adição de ãcido clorídrico IN. Adicionaram-se depois â solução 90 mg de cloreto de cobalto (II) hexa-hidrato e 900 mg de acilase (Amano 15000). Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite â temperatura de 37° C período durante o qual se manteve o pH em 7,5 mediante a adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se obtendo-se

4,75 g do composto pretendido.

-91P.F. :> 192° C

I.V. (Nujol) : 3400, 1605, 1584, 1512, 888, 840 cm^-1

RMN (D₂0 + NaOD,6 ) : 2,65-3,15 (2H, m); 3,49 (IH, dd,

J=7,38Hz, 5,72Hz); 7,12 (IH, dd, J=8,24Hz, 1,70Hz); 7,36 (IH, d, J=l,6Hz); 7,42 (IH, d, J=8,22Hz).

PREPARAÇÃO 22

A uma solução arrefecida com gelo de 4,58 g do composto inicial e 7,8 ml de iodeto de metilo em 40 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, 87 g de hidreto de sódio em dispersão a 60 l sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante toda a noite â temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura e evaporou-se o tetra-hidrofurano. Adicionaram-se éter e água e separou-se a camada aquosa. Lavou-se novamente a camada orgânica com água. Reuniram-se as camadas aquosas e acidificaram-se com ácido clorídrico 6N até pH 2 e extraíu-se o óleo separado com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 4,20 g do composto pretendido sob a forma de um óleo.

I.V. (CHC1₃) : 2600, 1700 cm^-1

RMN (CDCl₃,á ) : 1,34 e 1,41 (9H, s); 2,22 (6H, s);

2,69 e 2,76 (3H, s); 2,9-3,3 (2H, m);

-924,64 (dd, J=10,9Hz e 4,5Hz) 4,82 (dd, J=10,7Hz e 5,2Hz)

6,9-7,1 (3H, m); 8,83 (1H, s).

(1H);

PREPARAÇÃO 23

P.F. : 119,0°-121,5° G

I.V. (Nujol) : 3370, 1718, 1690, 1526, 818 cm¹

RMN (DMSO-dg,^) : 1,26, 1,31 (9H, s); 2,70-3,15 (2H, m);

4,00-4,10 (1H, m); 7,10-7,30, 7,45-7,60 (4H, m);

12,70 (1H, s largo).

PREPARAÇÃO 24

A uma solução arrefecida a um banho de gelo de 5,00 g do composto inicial em 50 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 2,29 ml de trietilamina e 2,03 ml de cloreto de pivaloilo.

Agitou-se a mistura durante 35 minutos à mesma temperatura e adicionaram-se à solução 81 g N-metil-benzilamina. Agitou-se a solução durante 25 minutos sob arrefecimento com gelo e depois durante mais 90 minutos. Após concentração adicionaram-se ãgua e acetato de etilo ao resíduo e lavou-se a camada orgânica

-93separada sucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio sódio, água, ãcido clorídrico 0,5N e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração lavaram-se 7,10 g do resíduo cristalino com éter isopropílico, separaram-se por filtração e secaram-se obtendo-se 5,29 g do composto pretendido.

P.F. : 103,0°-106° C

I.V. (Nujol) : 3390, 1690, 1638, 814, 730, 710 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,21, 1,32 (9H, s); 2,90, 2,94 (3H, s);

2,70-3,05 (2H, m); 4,40-4,75 (3H, m); 7,05-7,65 (9H, m).

PREPARAÇÃO 25

I.V. (Nujol) : RMN (CDC1₃,£> ) : 2,20 e 2,22

P.F. : 126°-127° C

1680, 1645 cm'¹

1,05, 1,19, 1,22 e 1,37 (9H, s); 2,18, (6H, s); 2,83, 2,85 e 2,89 (6H, s);

2,9-3,25 (2H, m)j 4,36-4,75 (2H, m); 4,95-5,03 e

5,30-5,45 (IH, m); 6,85-7,3 (8H, m).

PREPARAÇÃO 26

A uma solução arrefecida a um banho de gelo de 2,00 g do composto inicial em 7,5 ml de acetato de etilo adicionaram-se 15 ml de uma solução de ãcido clorídrico 4N em acetato de etilo. Agitou-se a solução durante 35 minutos â mesma temperatura e concentrou-se. Ao resíduo adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução aquosa de cloreto de sódio e separou-se a camada orgânica, lavou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até ao volume de 5 ml (Solução I). Num outro reactor adicionaram-se 0,70 ml de trietilamina e 0,62 ml de cloreto de pivaloilo a uma solução arrefecida num banho de gelo em 1,06 g de t-butoxicarbonil(2S,4S)-Pro(40H)-OH em 15 ml de cloreto de metileno eagitou-se a mistura durante 15 minutos à mesma temperatura. A esta solução adicionou-se a solução preparada antes (Solução I) e agitou-se a resultante durante 1 hora mediante arrefecimento com gelo depois do que se deixou em descanso durante toda a noite à temperatura ambiente. À solução adicionou-se 0,23 ml de N,N-dimetil-1,3-propanodiamina e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Após concentração adicionaram-se ao resíduo acetato de etilo e água e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ãcido clorídrico 0,5N, água e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente forneceu 2,43 g do composto pretendido sob a forma de um sólido amorfo.

I.V. (CHC1₃) : 3400-3260, 2960, 2930, 1625 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,<$) : 1,19, 1,38 (9H, s); 1,50-2,10 (2H, m);

2,70-3,10 (5H, m); 3,15-3,50 (2H, m); 4,05-5,05 (6H, m); 7,00-7,65 (8H, m); 8,25-8,40 (1H, m)

MASSA : M⁺ : 550.

PREPARAÇÃO 27

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar à descrita na primeira parte da Preparação 26.

P.F. : 219°-221° C

I.V. (Nujol) : 2750, 1650, 1550 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,<í) : 2,15 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,5 (6H, m); 2,85-3,0 (1H, m); 3,17-3,35 (1H, m);

z 3,97 (J=16,2Hz) e 4,33 (J=16,2Hz) ) í (1H);

L 4,39 (J=14,7Hz) e 4,51 (J=14,7Hz) 3

4,65 (1H, dd, J=4,5Hz, 9,3Hz); 6,9-7,1 (5H, m);

7,3 (3H, m); 9,5 (2H, largo).

PREPARAÇÃO 28

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar à descrita na última parte da Preparação 26.

I.V. (CHC1₃) : 3450, 1690, 1660, (sh) , 1640 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,^) : 1,09, 1,21, 1,27, 1,28, 1,37 e 1,38 (9H, s); 1,2-1,4, 1,4-1,6, 2,0-2,2 (2H, m); 1,99 e

2,13 (6H, s); 2,6-2,8 (4H, m); 3,0 (3H, m); 3,2-3,45 (3H, m); 4,1-4,7 (4H, m); 5,0 (1H, m); 5,4-5,6 (1H, m); 6,8-7,3 (8H, m).

PREPARAÇÃO 29

A uma solução arrefecida em banho de gelo de 2,20 g do composto inicial em 7,5 ml de acetato de etilo adicionaram-se 15 ml de ácido clorídrico 4N em acetato de etilo. Agitou-se a solução durante 2 horas à mesma temperatura. Após concentração cristalizou-se o resíduo no éter obtendo-se 1,59 g do composto pretendido.

P.F. : 168,0°-175,0° C

I.V. (Nujol) : 3270, 1640 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,60-1,90, 2,10-2,40 (2H, m); 2,80,

2,93 (3H, s); 2,70-3,40 (4H, m); 4,05-4,75 (4H, m);

4,85-5,10 (1H, m); 5,50-5,60 (1H, m>; 7,00-7,65 (8H, m); 8,30-8,80, 9,60-10,15 (2H, s largo); 9,17 (1H, d, J=8,08Hz).

-97EXEMPLO 1

A uma solução arrefecida em banho de gelo de 0,23 g de ácido l-metilindol-3-carboxílico, 0,63 g do composto inicial, ml de cloreto de metileno e 0,18 g de N-hidroxibenzotriazol adicionou-se 0,24 ml de l-etil-3'-dimetilaminopropil)carbodiimida. Agitou-se a solução durante 1 hora à mesma temperatura e durante toda a noite à temperatura ambiente. Após a evaporação extraíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ácido clorídrico 0,5N, água e uma solução aquosa de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação purificou-se o resíduo utilizando uma coluna contendo 100 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e de metanol (50:1). Reuniram-se as fracções contendo o composto pretendido e evaporaram-se. Cristalizou-se depois o resíduo no acetato de etilo, separou-se por filtração e secou-se obtendo-se 0,50 g do composto pretendido.

P.F. : 183°-184° C

I.V. (Nujol) : 3270, 1680, 1655, 1580, 1570, 1530 cm¹

RMN (DMSO-dg, 6) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2,72 (s) e 2,85 (s)(3H); 2,9-3,3 (2H, m); 3,66 (1H, d, J=5Hz); 3,8-4,1 (1H, m); 3,85 (3H, s);

4,30 (s) e 4,43 (s) e 4,6-4,8 (m)(4H); 4,9-5,2 (2H, m); 7,0-7,7 (12H, m); 7,88 (1H, s); 8,07 (1H, d, J=8Hz); 8,4-8,7 (1H, m).

EXEMPLO 2

Obtiveram-se os compostos pretendidos utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 1.

(1) P.F. : 183°-184° C

I.V. (Nujol) : 3280, 1690, 1650, 1585, 1545, 1520,

1450, 1350 cm¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2.6- 3,3 (5H, m)_; 3,5-3,7 (1H, m); 3,7-4,0 (1H, m);

3,85 (3H, s); 4,2-4,7 (4H, m); 4,9-5,1 (2H, m)j 7,0-7,6 (10H, m); 7,8-8,1 (4H, m); 8,4-8,6 (1H, m).

(2) P.F. : 124°-126° C

I.V. (Nujol) : 3420, 3300, 1670, 1640, 1615, 1545,

1325, 1160, 1126, 1110, 1066 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,<£) : 1,6-2,4 (2H, m); 2,6-3,3 (5H, m);

3.6- 4,1 (2H, m); 4,2-4,8 (4H, m); 5,0-5,2 (2H, m);

6,8-7,9 (14H, m); 8,6-8,9 (1H, m).

(3) P.F. : 98°-100° C

I.V. (Nujol) : 3300, 1650, 1630, 1614, 1588, 1530,

1504, 1330 cm¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,6-2,2 (2H, m); 2,5-3,2 (5H, m);

(4)

J (5)

J

3.5- 3,9 (2H, m); 4,2-4,8 (4H, m); 4,9-5,2 (2H, m);

6.7- 6,8, 7,0-7,6, 7,7-7,8, 8,0-8,2, 8,5-8,6 e

8,9-9,0 (14H, m).

I.V. (CHClg) : 1640, 1630, 1530, 1510, 1465, 1435,

1330, 1220, 1150 cm^-1

RMN (DMSO-d₆,<£) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2.6- 3,1 (5H, m); 2,89 (3H, s); 3,6-3,7 (1H, m);

3.8- 4,0 (1H, m); 3,86 (3H, s); 4,2-4,6, 4,6-4,8 e 4,8-5,1 (6H, m); 7,0-7,5 (12H, m); 7,8-8,0 (1H, m); 8,06 (1H, d, J=8Hz); 8,3-8,5 (1H, s largo);

9,64 (1H, s largo).

I.V. (Nujol) : 3420, 3290, 3100, 1655, 1640, 1600,

1570, 1535 cm^_1

RMN (DMSO-dg,^) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2,67 (s) e 2,83 (s)(3H), 2,8-3,2 (2H, m); 3,6-3,7 (1H, m); 3,7-4,0 (4H, m); 4,2-5,0 (4H, m);

4.9- 5,2 (1H, m); 5,01 (1H, d, J=3Hz); 6,9-7,4 (11H, m)j 7,50 (1H, d, J=8Hz); 7,89 (1H, s largo); 8,05 (1H, d, J=8Hz); 8,3-8,5 (1H, m).

(6) I.V. (Nujol) : 3430, 3270, 3100, 1655, 1635, 1605,

1570, 1535, 1510 cm^-1

RMN (DMSO-dg,^) : 1,7-1,9 (ÍH, m); 1,9-2,1 (ÍH, m);

2,70 (s) e 2,81 (s)(3H); 2,8-3,1 (2H, m); 3,6-3,7 (ÍH, m); 3,7-4,0 (4H, m); 4,2-4,6 (3H, m); 4,6-4,8 (ÍH, m); 4,8-5,1 (ÍH, m); 5,02 (ÍH, d, J=3Hz);

6,9-7,4 (11H, m); 7,49 (ÍH, d, J=8Hz); 7,90 (ÍH, s. largo); 8,06 (ÍH, d, J=8Hz); 8,3-8,5 (ÍH, m).

(7) P.F. : 187°-188° C

I.V. (Nujol) : 3350, 3270, 1685, 1650, 1590, 1545,

1450, 1250 cm^-1

RMN (DMSO-dg, 6) : 1,7-1,9 (ÍH, m); 1,9-2,1 (ÍH, m);

2,7-3,1 (5H, m); 3,6-3,8 e 3,8-4,0 (2H, m); 3,86 (3H, s); 4,2-4,5 (3H, m); 4,6-4,8 (ÍH, m); 4,9-5,1 (2H, m); 6,9-7,3 (11H, m); 7,4-7,5 (ÍH, m); 7,8-8,0 (ÍH, m); 8,0-8,1 (ÍH, m); 8,3-8,5 (ÍH, m).

(8) I.V. (Nujol) : 3360, 1685, 1655, 1580, 1565, 1530 cm

RMN (DMSO-dg,£) : 1,6-1,8 (ÍH, m); 1,8-2,1 (ÍH, m);

2,71 (s) e 2,85 (s)(3H); 2,8-3,3 (2H, m); 3,6-3,7 (ÍH, m); 3,7-4,0 (ÍH, m); 3,86 (3H, s); 4,2-4,7 (4H, m); 4,8-5,1 (ÍH, m); 5,00 (ÍH, d, J=3Hz);

6,9-7,3 (7H, m); 7,3-7,7 (5H, m); 7,89 (ÍH, s largo); 8,05 (ÍH, d, J=8Hz); 8,3-8,6 (ÍH, m) .

-101-

(9) P.F. : 172°-173° C

I.V. (Nujol) : 3430, 3280, 1655, 1630-1600, 1510,

1450, 1235 cm¹

RMN (DMSO-d₆,6) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2.7- 3,0 (5H, m); 3,6-3,8 (1H, m); 3,69 (3H, s);

3.8- 4,0 (1H, m); 3,85 (3H, s); 4,3-4,6; 4,6-4,8 e

4.8- 5,1 (6H, m)₅ 6,7-6,8, 6,9-7,3 e 7,5-7,6 (12H, m); 7,8-8,0 e 8,0-8,1 (2H, m); 8,3-8,5 (1H, m).

EXEMPLO 3

A uma suspensão de 1,0 g do composto inicial em 25 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 0,65 g de piridina e 0,343 g de cloreto de cinamolilo mediante arrefecimento com gelo. Adicionaram-se ã mistura 5 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a solução resultante durante 90 minutos à mesma temperatura e durante 2 horas â temperatura ambiente. Após concentração extraíu-se o produto com acetato de etilo e lavou-se a camada

I orgânica, sucessivamente, com uma solução diluída de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ácido clorídrico 0,5N e uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração cristalizou-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo, éter isopropílico e éter depois do que se filtrou e lavou com éter isopropílico obtendo-se 1,13 g do composto pretendido.

P.F. : 91°-94° C

I.V. (Nujol) : 3350 (sh), 3290, 1665, 1645, 1610,

1585, 1530 cm'¹

EXEMPLO 4

A uma solução arrefecida num banho de gelo de 1,61 g do composto inicial e 1,89 g de dis-trimetil-sililacetamida em 35 ml de cloreto de metileno adicionou-se 0,70 g de cloreto de indol-3-carbonilo. Agitou-se a solução durante 2 horas à mesma temperatura. Ao resíduo obtido após evaporação adicionou-se uma mistura de 20 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de água. Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Lavou-se a solução com água, uma solução diluída de carbonato de hidrogénio e sódio, ácido clorídrico 0,5N e uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre uma solução de sulfato de magnésio. Após concentração submeteu-se o resíduo a uma cromatografia em coluna utilizando 42 g de gel de sílica e como agente de eluição, inicialmente clorofórmio e depois clorofórmio/metanol (100:1:5 a 100:2 eluição gradiente) obtendo-se 1,89 g do composto pretendido.

I.V. (Nujol) : 3250, 1750, 1630, 1510 cm¹

RMN (DMSO-d₆,é) : 1,20 (3H, t, J=7Hz); 1,7-2,1 (2H, m);

2,65-3,0 (5H, m); 3,6-3,7 e 3,8-4,0 (2H, m); 4,15 (2H, q, J=7Hz); 4,2-4,5 (3H, m); 4,69 (2H, s); 4,7 (1H, m); 4,8-5,0 (2H, m); 6,7-6,8 (2H, m); 7,0-7,5

-103, (10Η, m); 7,85 (1H, s largo); 8,03 (1H, d, J=7,3Hz);

8,4 (1H, m); 11,64 (1H, s largo).

EXEMPLO 5

Obteve-se o composto pretendido utilizando técnicas similares às descritas na Preparação 15 e Exemplo 1, sucessivamente .

I.V. (Nujol) : 3340, 1635, 1600, 1530 cm^-1

RMN (DMSO-dg,^) : 1,7 (s) e 2,83 (s)(3H); 2,9-3,2 (2H, m); 3,86 (3H, s); 4,3-4,8 (4H, m); 4,8-5,1 (1H, m); 5,3-5,4 (1H, m); 5,6-5,7 (1H, m);

6,0-6,1 (1H, m); 6,9-7,6 (12H, m); 7,99 (1H, s largo);

8,16 (1H, d, J=8Hz); 8,5-8,7 (1H, m).

EXEMPLO 6

A uma solução arrefecida em banho de gelo em 272 mg do composto inicial em 15 ml de etanol adicionaram-se 2,57 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN. Agitou-se a solução durante 3 horas à temperatura ambiente. Após a evaporação do álcool adicionou-se água e liofilizou-se a solução obtendo-se 660 mg do composto pretendido sob a forma de um pó.

I.V. (Nujol) : 3200, 1610, 1515 cm¹

-104

RMN (DMSO-d₆,<$) : 1,8-2,1 (2H, m); 2,7-3,0 (incluindo singuletos a 2,72 e 2,85) (5H, m); 3,55-3,65 e 3,7-3,9 (2H, m); 4,13 (2H, s); 4,2 (1H, m); 4,4-4,6 (incluindo singuleto a 4,44)(2H); 4,68 (1H, m); 4,89 (1H, m); 5,24 (1H, s); 6,6-7,4 (11H, m); 7,49 (1H, d, J=7Hz); 7,8 (1H, s largo); 8,02 (1H, d, J=7Hz); 8,31 (1H, m).

EXEMPLO 7

Dissolveu-se 0,6 g do composto inicial em 40 ml de metanol e hidrogenou-se sobre 0,06 g de paládio a 10 l sobre carvão sob pressão atmosférica durante 1 hora. Separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado obtendo 0,61 g do composto pretendido sob a forma de um sólido amorfo.

I.V. (CHC1₃) : 3360, 1630, 1530, 1515, 1470, 1435,

1370, 1250 cm¹

RMN (DMSO-d₆,á) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2,6-2,9 (5H, m); 3,6-3,7 (1H, m); 3,85 (3H, s);

3.8- 4,0 (1H, m); 4,3-4,5 (3H, m); 4,6-5,1 (5H, m);

6,4-6,5, 6,7-7,1, 7,1-7,3 e 7,4-7,5 (12H, m);

7.8- 8,0 (1H, m); 8,0-8,1 (1H, m); 8,3-8,4 (1H, m).

EXEMPLO 8

Dissolveu-se 0,6 g do composto inicial em 6 ml de tetra-hidrofurano. Ã solução adicionou-se 0,28 ml de ácido clorídrico 4N em 1,4-dioxano mediante arrefecimento num banho de gelo. Agitou-se a solução durante 10 minutos e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com éter, filtrou-se e secou-se durante 6 horas â temperatura de 40° C obtendo-se 0,58 g do composto pretendido.

P.F. : .^173° C (com decomposição)

I.V. (Nujol) : 3500-3100, 1630, 1530, 1510, 1250 cm^-1

RMN (DMSO-dg,^) : 1,7-1,9 (1H, m); 1,9-2,1 (1H, m);

2.7- 3,2 (5H, m); 3,6-3,7 (1H, m); 3,8-4,2 (4H, m);

7,0-7,6 (12H, m); 7,91 (1H, s); 8,06 (1H, d, J=7Hz);

8,3-8,6 (1H, m); 4,2-5,1 (6H, m); 10,3 (3H, s largo).

EXEMPLO 9

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 1.

P.F. : 105° C (com decomposição)

I.V. (Nujol) : 3430-3280, 1645-1630, 1605, 1530, 1415 cm¹

RMN (DMSO-d₆,á) : 1,75-1,95 (1H, m); 2,0-2,2 (7H, m);

2,70-2,78 (3H, s); 2,8-3,05 (2H, m); 3,6-4,0 (2H, m);

3,85 (3H, s); 4,25-5,05 (6H, m); 6,75-7,5 (11H, m);

7.8- 8,1 (2H, m); 8,3-8,5 (1H, m).

EXEMPLO 10

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma similar â descrita no Exemplo 1.

I.V. (CHClg) ; 3300, 1660, 1650, 1450, 1460-1420

RMN (DMSO-d₆,<$) : 1,7-2,25 (8H, m); 2,6-3,1 (5H,

3.5- 3,9 (2H, m); 4,25-5,2 (6H, m); 6,8-7,6 e 7 (15H, m).

)

EXEMPLO 11

Obteve-se o composto pretendido utilizando uma similar à descrita no Exemplo 8.

P.F. : >145° C (com decomposição)

I.V. (Nujol) : 3270, 1690, 1660, 1580, 1565 cm'¹

RMN (DMSO-d_6>4$) : 1,9-2,25 (8H, m) ; 2,6-3,1 (5H,

3.6- 3,9 (2H, m); 4,25-5,15 (6H, m); 6,7-8,0 e (15H, m).

>

técnica cm

m);

95-9,0 técnica

m) ;

1,4-9,3

EXEMPLO 12

A uma solução arrefecida em banho de gelo de 0,25 g de ãcido l-metilindol-3-carboxílico em 10 ml de cloreto de metileno adicionou-se, sucessivamente, 0,22 ml de trietilamina e 0,19 ml

-107-

de cloreto de pivaloilo. Agitou-se a solução resultante durante minutos â mesma temperatura (Solução I).

Distribuiu-se 0,70 g do composto inicial entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se atê ao volume de 5 ml. Adicionou-se esta solução à outra solução designada solução (I) e preparada antes e agitou-se a solução resultante durante toda a noite período durante o qual a temperatura aumentou gradualmente até atingir os valores da temperatura ambiente. À solução adicionou-se 0,044 ml de N,N-dimetil-l,3-propanodiamina e agitou-se a mistura durante 40 minutos. Após concentração extraíu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica, sucessi vamente, com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ácido clorídrico 0,5N e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio depois do que se concentrou sob vácuo. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e de metanol (concentração metanólica de 0,5 % a 5 X). Obteve-se 0,72 g do composto pretendido sob a forma de um sólido amorfo.

I.V. (Nujol) : 3330, 1640-1630, 1530, 740 cm¹

RMN (DMSO-d₆,ó) : 1,60-2,10 (2H, m); 2,60-3,10 (5H, m);

3,86 (3H, s); 3,55-4,00 (2H, m); 4,20-5,10 (6H, m) j

6,95-7,60, 7,80-8,55 (14H, m).

MASSA : M⁺ : 607

108EXEMPLO 13

Durante 40 minutos tratou-se uma solução arrefecida num banho de gelo de 1,25 g do composto inicial em 6,8 ml de cloreto de metileno com 5,1 ml de ácido trifluoroacético. Após concentração adicionaram-se cloreto de metileno e uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio. Concentrou-se esta solução atê ao volume de 16 ml (Solução I).

A uma solução arrefecida num banho de gelo de 350 mg de ácido l-metilindol-3-carboxílico em 15 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 202 mg de trietilamina e 241 mg de cloreto de pivaloilo. Agitou-se a solução durante 20 minutos â mesma temperatura e adicionou-se à solução assim preparada a solução anterior designada por solução (I). Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas â temperatura ambiente. Após concentração adicionaram-se acetato de etilo e água e lavou-se a camada orgânica separada, sucessivamente, com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ácido clorídrico 0,5N e uma solução de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio. Após concentração purificou-se o produto bruto por cromatografia utilizando 24 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio e de metanol (metanol 2 %-2,5 X). Obteve-se 0,95 g do produto purificado que se cristalizou mediante

adição de acetato de etilo. Separaram-se os cristais por filtração, lavaram-se com éter isopropílico e secaram-se obtendo-se 0,72 g do composto pretendido.

P.F. : 204°-205° C

I.V. (Nujol) ; 3410, 1640, 1590, 1525 cm^-1

RMN (DMSO-d₆, è ) : 1,6-2,2 (2H, m) ·, 2,08 e 2,14 (6H, s);

2,55-2,9 (4H, m); 3,0-3,4 (4H, m); 3,6-4,05 (5H, m);

4,3-4,6 (3H, m); 4,95-5,15 (2H, m); 5,4-5,6 (1H, m); 6,85-7,3 (10H, m); 7,5 (1H, m); 7,9-8,15 (2H, m).

EXEMPLO 14

A uma solução arrefecida num banho de gelo 0,28 g de ãcido 3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico e 0,18 g de N-hidroxibenzotriazol em 10 ml de cloreto de metileno adicionou-se 0,26 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Agitou-se a solução resultante durante 2,5 horas â mesma temperatura (Solução I).

A uma solução arrefecida num banho de gelo de 0,70 g de composto inicial em 10 ml de cloreto de metileno adicionou-se 0,20 ml de trietilamina. Agitou-se a solução durante 90 minutos à mesma temperatura. Ainda â mesma temperatura adicionou-se esta solução à outra preparada antes e designada por solução (I) e agitou-se a mistura resultante durante toda a noite â temperatura

-110ambiente. Após concentração extraíu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, água, ácido clorídrico 0,5N e uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração adicionou-se ao resíduo éter isopropílico e separou-se o precipitado resultante por filtração depois do que se secou. Obteve-se 0,53 g do composto pretendido sobre a forma de um sólido amorfo.

I.V. (CHC1₃) : 3300, 2940, 1630, 1512 cm¹

RMN (DMSO-d₆,£) : 1,65-2,45 (2H, m); 2,06, 2,13, 2,18 (6H, s); 2,55-3,20 (6H, m); 2,74, 2,78, 2,81 (3H, s); 3,15-3,90 (2H, m); 3,67, 3,69, 3,70, 3,72, 3,73 (6H, s); 4,15-5,15 (6H, m); 6,55-7,40 (11H, m); 8,25-8,40, 8,60-8,80 (IH, m)

Claims

reivindicaçOes geral

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) na qual

R^ representa um grupo alquilo inferior, arilo,

-112arilamino, piridilo, pirrolilo, pirazolopiridilo ou quinolino ou um grupo de fórmula geral na qual a linha a cheio e a linha a tracejado representa uma ligação simples ou uma ligação dupla;

X representa um átomo de azoto ou um grupo CH; e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, comportando cada um destes símbolos, eventualmente, um ou mais substituinte (s) apropria do s ;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

Rg representa um substituinte apropriado excepto um grupo hidroxi;

R^ representa um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) ; e R^ representa um grupo aralquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte (s) apropriados ou um grupo piridilalquilo inferior; ou R₄ e Rg formam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno inferior condensado com um grupo ben-

-113zeno;

Β..? representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte apropriado;

A representa um resto de um aminoácido excepto a D-Trp, comportando, eventualmente um ou mais substituinte (s) apropriados; e

Y representa uma ligação ou um grupo alquileno inferior ou alcenileno inferior;

e dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto (1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

Β·₂, R₃, R₄, R-, Ry e A têm os significados definidos antes;

ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

R - Y - COOH na qual

R^ e Y têm os significados definidos antes;

-114- ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral

I (I) na qual

R^, R₂, Rg, R₄, R^z Ry/ A e Y têm os significados definidos antes;

ou um seu sal, ou (2) de se submeter um composto de fórmula geral (I-p) na qual

R^, R₂, R₄, Rg, A, R₇ e Y têm os significados definidos antes; e

Rg_a representa um grupo carboxi-alquilo inferior

-115protegido;

ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo, para^-se obter um composto de fórmula geral (I-q) na qual

R^, B.2' ' Rg' Ry/ A e Y têm os significados defi nidos antes; e

R^k representa um grupo carboxi-alquilo inferior; ou um seu sal, ou (3) de se submeter um composto de fórmula geral (I-r) na qual ^Rl' ' R4 > Rj, Ry, A e Y têm os significados defi nidos antes;

-116ou um seu sal, a uma reacção de redução para se obter um corapos to de fórmula geral (I-s) na qual

R^, R^, R 4/ ^Ry, A e Y têm os significados de finidos antes;

ou um. seu sal.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos'de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo arilo comportando um a três substituinte (s) escolhidos entre átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior, benzofurilo, piridilo, ou um grupo de fórmula geral

R, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

-117inferior; R^ representa um átomo de halogéneo; um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, um a três átomos de halogéneo; amino; acilamino; carboxi-alquilo inferior; carboxi-alquilo inferior esterifiçado, alcoxi inferior; ou nitro; R₄ representa um grupo alquilo inferior; R„ representa um grupo mono— ou diou trifenil-alquilo inferior; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior; e A representa um grupo hidroxiprolina ou didesidroprolina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corraspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo que comporta, eventualmente, um ou dois átomos de halogéneo ou um ou dois grupos alcoxi inferior, benzofurilo, piri dilo, indolilo ou 1-alquil(inferior)-indolilo; R^ representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, tri—halogeno-alquilo inferior, amino, alcano (inferior)-sulfonilamino, carbo— xi-alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-carbonilalcoxi inferior, alcoxi inferior ou nitro; R^ representa um grupo fenilalquilo inferior; e A representa um grupo hidroxiprolina ou didesidroprolina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de formula geral I na gual R^ representa um grupo fenilo, difluorofenilo_? dimetoxifenilo, benzofurilo, pi ridilo, indolilo ou 1-metilindolilo; R₂ representa um átomo de hi drogénio ou um grupo metilo; R^ representa um ãtomo de fluor ou de cloro ou um grupo metilo, trifluorometilo, amino, metanossulfonilamino, carboximetoxi, etoxicarbonil-metoxi, metoxi ou nitra; R^ representa um grupo metilo; R^ representa um grupo benzilo; Ry representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo; e Ϊ representa uma ligação ou um grupo etileno ou vinileno, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub stituído s.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de

Ma

If

Í23,4R)

N- \ ϊ·'-»— } (1)

-119- (3) ^!.L_Q iko- ( 22 , 45) -Pro ( 4G5

Phs-ç-CFj-N

M2 [ 4) ^>.-C5=C5C0-( 25, 45) -Pro(4C5) -?he(o-C7, ) -N . t4s (3) ——CO- (25,45.) -Pro (405) -Phe ( ç-N5Ms ) -N

?.Τλ

3zl ?»Τλ (3) , -^-00-(25,45)-5^(405)-5^6(0-7)-5/ u

I

I’l2 Me

N>

T—CO- ( 25,45) -Pro ( 405) -Phe {?-7) -N

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-7—CO-(25,45.) -Pro (405) -Phe (m-F) -N '

Η i!

Oii

Me r>r\_ t — < λ ''.τ ;(m-C7₃)-N <S '7 >

3)

-120 :c- (22,4P.)-Pre(4ÇE) -Phe(p-CMe)-N (10)

Mc

ÍI (11 ! II <^y-CH=cHCO- ( 22,4R) -Pro (4GH) -?he{?-C7. ) -H

Mo (12)

-CC- ( 22,4R) -Pro ( 4CE) -Phe (?-CCH₇CC₂St) -iS aSJ.

^íi3> TCO-àUMISro-Jhetp-C-Ç-ít !< H .W

3ol

Me .Ms (14) ,^γ·.--CO-(2S, 4R)-?ro( 4CH)-?hs (o-CCl-· CO-Na) -N

UM ^{L Xssl}

Me

15) Μ γ.--CO- (22,4R) -Pro ( 4OE) -Phe (o-NH.) -Jí £

UM ⁴ =-i

Me (15 —CC- ( 2S, 4R) -Pro ( 4Cõ) -?hs (p-Nõ- ) -N ’íl a +

-121-

Í*IS

Me

3zl (13) f^>CH=CHCO-{ 2S, 43) -Pro{ 4CH) -Phe( 2,4-diMs) -N •S-T

Mo (19) ,'-<ZH=CHCO- (2S, 43) -Pro( 4CH) -Phe (3,4-ciMe) -N (ζ F ^s'' ?»Τλ

2G) r^~,-rCS (2S, 43) -Pro (4CS) -Phe (3,4-diC.l) -N !U

3z 1

Me

Me (21]

-C0-( 2S, 43) -Pro( 4QH) -MsPhe{ 3,4-ciMe) -N' anc ^X 321

Mo

KaQ

Mo

C0-{ 2S, 43) -?ro(40H) -?hs( 3,4-díMs) -N

3-rl

MsO (22)

-122em que Me representa um grupo metilo, Pro representa o aminoácido D- ou L-prolina, Phe representa um grupo fenilo, Bzl represen ta um-grupo benzilo e Et representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente mente substituídos.
6.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças mediadas pela taquicinina, caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de formula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta acção antagonista da taquicinina, especialmente da substância P, com um veículo ou um excipiente aceitável em farmácia..

O Xperrta Oficial da Propriedade Industrial

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RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO OE NOVOS COMPOSTOS PEPTÍDICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS £UE OS CONTEM

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de formula geral e dos seus sais aceitáveis em farmácia, ’que consiste, por. exemplo, em. fazer reagir um composto de fórmula geral ”3 ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, com um composto de fórmula geral

- Y - COOH ou um„ seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal.

Estes compostos, que actuam como antagonistas da taqui cinina, especialmente da substância P, utilizar-se-ão no tratamento de doenças mediadas pelas substâncias citadas antes, como, por exemplo, doenças do aparelho respiratório, doenças oftálmicas, doenças cutâneas, doenças inflamatórias, dores e enxaqueca ou outras que afligem o homem ou outros animais.