PT99351A

PT99351A - Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona

Info

Publication number: PT99351A
Application number: PT99351A
Authority: PT
Inventors: Richard Mark Hindley; Barrie Christian Char Cantello; David Haigh
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-10-30
Filing date: 1991-10-28
Publication date: 1992-09-30
Also published as: WO1992007850A1; KR930702287A; EP0555264A1; IE913776A1; JPH06502144A; US5478851A; AU651388B2; AU8732491A; ZA918562B; MX9101793A; NZ240378A; CA2095147A1; GB9023584D0

Description

Este invento relaciona-se com certos novos compostos, com um processo para a preparação desses compostos, com composições farmacêuticas contendo esses compostos e com a utilização desses compostos e composições em medicina.

Os Requerimentos de Patentes Europeias, Publicações Números 0008203, 0139421, 0155845, 0177353,0193256, 0207581 e 0208420 relacionam-se com derivados da tiazolidinediona que são apresentados como tendo actividade hipoglicémica e hipolipidémi-ca. Chem. Pharm. Buli 30 (10) 3580-3600 também se relaciona com certos derivados da tiazolidinediona tendo actividades hipoglicémica e hipolipidémica.

Foi agora surpreendentemente descoberto que certos novos derivados da tiazolidinediona substituídos com amida apresentam uma actividade melhorada de diminuição da glucose sanguínea sendo assim de potencial utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia e sendo de particular utilização no tratamento da diabetes do Tipo II.

Estes compostos são também indicados como sendo de potencial utilização para o tratamento e/ou profilaxia de outras doenças incluindo a hiperlipidémia, hipertensão, doença cardiovascular e certas perturbações do apetite.

Consequentemente o presente invento proporciona um composto da fórmula (I): 4

Í ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, em que: A1 representa um grupo alquilo, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo aralquilo em que o alquileno ou porção arilo podem ser substituídos ou não substituídos ou um grupo heterociclilo aromático substituído ou não substituído; 2 , , A representa um anel benzeno tendo no total ate três substitum- tes facultativos; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo aralquilo em que a porção alquilo ou arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído;

ou A juntamente com R representa o grupo c3_4 polimetileno substituído ou não substituído, sendo substituintes facultativos para o grupo polimetileno seleccionado de entre alquilo ou arilo ou substituintes adjacentes juntamente com os átomos de carbono do metileno ao qual estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não substituído; 2 3 ..23 R e R representam cada um deles hidrogénio, ou R e R em conjunto representam uma ligação; X representa 0 ou S; e n representa um número inteiro variando entre 2 e 6. 1

Quando A representa um grupo arilo, o grupo arilo é apropriadamente um grupo arilo não substituído, por exemplo um grupo fenilo. 1

Quando A representa um grupo aralquilo, o grupo aralquilo é apropriadamente um grupo da fórmula aril(CH2)m, em que m é 1,2,3 ou 4, de preferência 1 ou 2, por exemplo um grupo benzilo.

Quando A1 representa um grupo arilo ou um grupo aralquilo, substituintes favorecidos para o grupo arilo ou para a porção arilo do grupo aralquilo são halogénio e alcoxi, por exemplo cloro e metoxi. . 1

Exemplos particulares de A incluem fenilo, benzilo e 2-feniletilo. 1 . 1

Favoravelmente, A juntamente com R representa o grupo C3_4 polimetileno substituído ou não substituído, sendo os substituintes facultativos para o grupo polimetileno selecciona-dos de entre alquilo ou arilo ou substituintes adjacentes juntamente com os átomos de carbono de metileno aos quais estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não substituído.

Grupos C3_4-polimetileno favorecidos substituídos ou não substituídos incluem grupos propileno substituídos ou não substituídos.

Substituintes facultativos favorecidos para o grupo C3_4 polimetileno, incluem grupos ci~6 e fenilo ou substituintes adjacentes juntamente com os átomos de carbono do metileno ao qual estão ligados formam um grupo fenileno facultativamente substituído.

Substituintes facultativos preferidos para o grupo C3_4 polimetileno são substituintes adjacentes os quais juntamente com os átomos de carbono de metileno ao qual estão ligados formam um grupo fenileno facultativamente substituido.

Num aspecto particularmente favorecido, a porção 11 .... A -CO-NR - representa um grupo 2,3-dihidro-lH-isoxndol-l-on-2-ilo ou um grupo 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-on-2-ilo em que a porção fenileno pode ser substituída ou, com maior preferência, não substituída.

Substituintes facultativos para o grupo fenileno são seleccionados de entre: halogénio, grupos alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquil-carboniloxi e alquilcarbonilo.

De preferência, o grupo fenileno é não substituido.

Grupos heterociclilos apropriados substituídos ou não substituídos incluem grupo heterociclilo aromáticos de anel simples ou reunido, substituido ou não substituido compreendendo até 4 heteroãtomos em cada anel seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto.

Grupos heterociclilo aromáticos favorecidos incluem grupos heterociclilos aromáticos de anel simples substituídos ou não substituídos tendo 4 a 7 átomos no anel, de preferência 5 ou 6 átomos no anel.

Em particular, o grupo heterociclilo aromático compreende 1,2 ou 3 heteroãtomos, especialmente 1 ou 2, seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto.

Um grupo heterociclilo aromático favorecido é um grupo piridilo, em particular um grupo 2-piridilo. . . _ 2

Substituintes apropriados para a porção A incluem halogénio, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído. 2

Favorávelmente, A representa uma porção da formula (a) :

(a) 45, em que R e R cada um deles mdependentemente representa hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído. . 4 5

Apropnadamente, R e R cada um deles mdependentemen-te representa hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi substituído. 4 5

De preferência, R e R cada um deles representa hidrogénio.

Apropriadamente, R1 representa hidrogénio, alquilo, acilo, especialmente acetilo, ou benzoilo. 1

Favorávelmente, R representa hidrogénio e metilo.

De preferência, R^ representa um grupo metilo.

-«I

. 2 . 3

Apropnadamente, R juntamente com R representa uma ligação. . 2 3

De preferência, R e R cada um deles representa hidrogénio.

Num aspecto, X representa enxofre. De preferência, X representa oxigénio. Apropriadamente, n representa um número inteiro 2, 3 ou 4, notavelmente 2 ou 3 e especialmente 2.

Tal como é indicado anteriormente um composto da formula (I) pode existir sob uma ou várias formas tautoméricas, sendo todas elas abrangidas pelo presente invento. Será tomado em consideração que o presente invento abrange todas as formas isomericas dos compostos da fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, incluindo quaisquer suas formas estereoiso-méricas, quer como isómeros individuais quer como misturas de isómeros.

Quando aqui usada a expressão "arilo" inclui fenilo e naftilo, de preferência fenilo, substituído facultativamente com até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados de entre halogénio, grupos alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi-alquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, ou alquilcarbonilo.

Substituintes apropriados para qualquer grupo heteroci-clilo incluem até 4 substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em: alquilo, alcoxi, arilo e halogénio ou quaisquer dois substituintes ou átomos de carbono adjacentes, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo arilo, de preferência um anel benzeno, e em que os átomos de carbono do grupo arilo representado pelos referidos dois substituintes podem eles próprios ser substituídos ou não substituídos .

Quando aqui usada a expressão "halogénio" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo; de preferência cloro.

Quando aqui usadas as expressões "alquilo" (ou "alq" tal como é usado por exemplo em "alcoxi" ou alquileno") relacionam-se com grupos alquilo tendo cadeias de carbono lineares ou ramificadas, contendo até 12 átomos de carbono.

Grupos alquilo apropriados são grupos C alguil°f especialmente grupos CQ__g alquilo por exemplo grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo ou terc-buti-lo.

Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem sais da porção tiazolidinediona, e, quando apropriado, sais de grupos carboxi.

Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados da porção tiazolidinediona incluem sais de metal especialmente sais de metal alcalino tais como sais de lítio, sódio e potássio.

Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados de grupos carboxi incluem sais de metal, tais como por exemplo sais de alumínio, de metal alcalino tais como sais de metal terroso alcalino tais como sais de cálcio, magnésio e amónio ou sais de amónio substituídos, por exemplo os com alquilo inferior aminas tais como trietilamina, hidroxi alquilaminas tais como 2-hidroxi-etilamino, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tais como biciclohexilamina, ou com procaina, dibenzilpiperidina, N-benzil-b-fenetilamina, dehidroabietilamina, Ν,Ν'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina ou bases do tipo piridina tais como piridina, colidina ou quinolina.

Solvatos farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem hidratos.

Num outro aspecto o presente invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica, e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, cujo processo compreende a reacção de um composto da fórmula (II):

2 3 2 em que R , R e A sao tal como foram definidos em relação à a fórmula (I), e R é uma porção convertível numa porção da fórmula (b): A1-CO-NR1-(CH.) -X-' 2 n (b) 11' , em que A , R , X e n são tal como foram definidos em relação a fó.rmula (I), com um reagente apropriado capaz de converter R na referida porção (b) e em seguida, se requerido, realizar um ou mais dos passos facultativos que se seguem: 1 conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I); 11 -

(ii) preparação de um sal farmacêuticamente;aceitável do composto da fórmula (I) e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável.

Para compostos da fórmula (I) , que não aqueles em que 1 1 A juntamente com R representa um grupo C_ polimetileno substituído ou não substituído, R representa apropriadamente

RlaNH-(CH,J -X- em que Xe n são tal como foram definidos em 2 n la relação à fórmula (I) e R representa hidrogénio, alquilo ou aralquilo, em que a porção alquilo ou arilo pode ser substituída ou não substituída, ou arilo substituído ou não substituído. ct &

Apropriadamente, quando R é R NH-(CH2)-X-, um reagente apropriado capaz de converter Ra numa porção (b) é um composto da fórmula (III): (III) 3 1

A -CO-L 3 , . , em que A e alquilo, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído na porção arilo ou alquilo ou um grupo heterociclilo substituído ou não substituído 1 e L representa um grupo separável.

Um grupo separável L1 apropriado inclui um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro ou bromo, ou um grupo alcoxi. A reacção entre o composto da fórmula (II) e o reagente apropriado pode ser realizada em condições apropriadas para o composto particular da fórmula (II) e o reagente escolhido; assim por exemplo a reacção referida anteriormente entre um composto da 3. 13 fórmula (II) em que R representa R NH-(CH2)n“X“ e o composto da fórmula (III), pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo tetrahidrofurano, a uma temperatura variando entre 0 e 12

100°C, apropriadamente a 80°C, e de preferência na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina e/ou 4-idimetilaminopiri-dina e facultativamente na presença de cloreto de trimetilsililo.

Alternativamente, Ra representa -XH, em que X é tal como foi definido em relação à fórmula (I), ou Ra representa um grupo ou átomo separável, tal como um átomo de halogénio, e especialmente um átomo de fluoro. §

De preferência, Ra representa -XH, em que X é definido em relação à fórmula (I) .

Quando Ra representa -XH, um reagente particularmente apropriado é um composto da fórmula (IV); R1 (IV)

Al-CO-N-(CH2)n-X-L2 em que A1, R1, X e n são tal como foram definidos em relaçao à 2 formula (I) e L representa um grupo separavel tal como um grupo mesilo ou tosilo.

A reacção entre os compostos das fórmulas (II) e (IV) pode ser realizada em qualquer solvente aprõtico apropriado, por exemplo dimetilformamida, a qualquer temperatura proporcionando uma taxa apropriada de formação do produto requerido, convenientemente a uma temperatura elevada, por exemplo variando entre 60°C e 100°C; a reacção é geralmente realizada na presença de uma base, tal como hidreto de sódio e numa atmosfera inerte.

Quando Ra é um grupo ou átomo separável tal como um átomo de halogénio, e especialmente um átomo de fluoro, um 13

reagente particularmente apropriado e um composto da fórmula (VII) tal como é aqui a seguir definido. Condições de reacção para a reacção entre os compostos das fórmulas (II) em que Ra é um grupo ou átomo separável, tal como halogénio e especialmente fluoro, são análogas âs aqui a seguir descritas em relação aos compostos das fórmulas (V) e (VIIA).

Um composto da fórmula (II) pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula (V):

CHO

(V) 2 em que A* é tal como foi definido em relação à fórmula (I), e R° representa Ra ou uma sua forma protegida com 2,4-tiazolidinediona ou uma sua forma protegida; se requerido, conversão de um compos- 2 3 to da formula (II) em que R e R em conjunto representam uma . 2 ligação para dar origem a um composto da fórmula (II) em que R e 3 R cada um deles representa hidrogénio e/ou remoção de qualquer

Si Si grupo protector e/ou conversão de um grupo R num outro grupo R . A reacção entre o composto da fórmula (V) e 2,4-tiazolidinediona será evidentemente realizada em condições apropriadas para a natureza do composto da fórmula (V) , sendo em geral a reacção realizada num solvente tal como tolueno, apropriadamente a uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do solvente e de preferência na presença de um catalisador apropriado tal como acetao ou benzoato de piperidinio. Favorávelmente, na reacção entre o composto da fórmula (V) e 2,4-tiazolidinediona, a água produzida na reacção é removida da mistura da reacção, por exemplo por meio de um aparelho de Dean Stark.

Para compostos da fórmula (II) em q.ue Ra é HX-, R*3 a representa apropriadamente uma forma protegida de R , por exemplo um grupo RCX- onde Rc é um grupo benzilo. A interconversão de um grupo Ra num outro pode ser efectuada por qualquer processo apropriado: por exemplo um *1 *1 -¾ composto da fórmula (II) em que R é R NH-(CH2)n~X- pode ser preparado a partir do composto correspondente da fórmula (II) em que R é -XH; assim a conversão apropriada pode ser realizada por acoplamento de um composto da fórmula (IIA):

(IIA) 2 3 2 . . em que R , R , A e X são tal como foram definidos em relação à fórmula (I) e Rd é hidrogénio ou um grupo protecto de azoto, com um composto da fórmula (VI):

RlaNRe(CH2)n-OH (VI) em que Rla e n são tal como foram atrás definidos e Re é hidrogénio ou um grupo protector de azoto, na presença de um agente de acoplamento apropriado; e em seguida, se requerido, realização de um ou mais dos passos facultativos que se seguem: 2 3 (í) redução de um composto da fórmula (II) em que R e R em cunjunto representam uma ligação, a um composto da fórmula (II) 2 3 em que R e R cada ura deles representa hidrogénio; (ii) remoção de qualquer grupo protector de azoto.

Um agente de acoplamento apropriado para a reacção de acoplamento entre o composto da fórmula (IIA) e (VI) é proporcionado por azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina. A reacção de acoplamento pode ser realizada em qualquer solvente apropriado a uma temperatura de baixa a média, por exemplo em tetrahidrofu-rano a uma temperatura variando entre 0 e 60°C.

Um composto da fórmula (IV) pode ser preparado por conversão apropriada de um composto da fórmula (VII):

Rl

I

Al-C0-N-(CH2)n-XH (VII) em que A1, R1, X e n são tal como foram definidos em relação à 2 formula (I); por exemplo quando L em (IV) representa um grupo mesilo ou tosilo a conversão apropriada pode ser efectuada por mesilação ou tosilação, tal como seja apropriado, num solvente inerte tal como diclorometano a qualquer temperatura proporcionando uma taxa apropriada de formação do produto requerido, convenientemente à temperatura ambiente ou a uma temperatura mais baixa, por exemplo a 0°C, e de preferência na presença de uma base tal como trietilamina. i

Um composto da formula (VII) em que A representa alquilo, arilo substituído ou não substituído, um grupo aralquilo . . . . . . 1

substituído ou não substituído na porção alquilo ou arilo ou A

representa -Y-B em que Y é uma ligação ou um grupo alquileno e B representa um grupo heterociclilo aromático substituído ou não 1 lâ substituído e R representa R , tal como foi definido 16

anteriormente, pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula (III) aqui anteriormente definida com um composto da fórmula (VIII):

Rla HN(CH2)nOH (VIH) la em que R e n são tal como foram definidos anteriormente. A reacção entre os compostos das fórmulas (III) e (VIII) pode ser realizada usando condições de peptidação convencionais: a reacção é convenientemente efectuada num sistema solvente bifãsico tal como ãgua/clorofõrmio ou em agua apenas na presença de uma base tal como carbonato de sódio, ou hidróxido de sódio a uma temperatura proporcionando uma taxa de formação conveniente do produto requerido, apropriadamente à temperatura ambiente ou a uma temperatura mais baixa, por exemplo a 0°C. Alternativamente, quando conveniente, o composto da fórmula (VIII) pode ser usado como solvente, sendo a reacção realizada a uma temperatura elevada, apropriadamente à temperatura de refluxo do solvente:Esta última variação da reacção é particularmente apropriada quando o composto da fórmula (VIII) é uma etanolamina. 1 ,

Um composto da fórmula (VII). em que A juntamente com í . _ R representa um grupo c3_4 polimetileno substituído ou nao substituído, tal como foi definido em relação à fórmula (I), pode ser preparado por reacção de um composto da fórmula (IX): (IX)

CO - NH vzy em que z representa o grupo C3_4 polimetileno substituído ou não substituído tal como foi definido em relação à fórmula (I), com um composto da fórmula (X): L3-(CH2)n-XRf (X) em que n e X são tal como foram definidos em relação à fórmula 3 (I), L representa um grupo separavel, de preferência um atomo de f bromo, e R representa hidrogénio ou um grupo protector. A reacção entre compostos das fórmulas (IX) e (X) pode ser realizada em qualquer solvente aprótico apropriado, tal como dimetilformamida, a qualquer temperatura que proporcione uma taxa apropriada de formação do produto requerido, apropriadamente a uma temperatura variando entre 0°C e 100°C, por exemplo 80°C e de preferência na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio.

De preferência, X representa O.

Um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautoméri-ca, e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, podem ser também preparados por reacção de um composto da fórmula (XI): 18

112 , em que R , A , A , X e n são tal como foram definidos em relação à fõrmula (I) com 2,4-tiazolidinediona; e em seguida se requerido realização de um ou mais dos passos facultativos que se seguem: (i) conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I); (ii) preparação de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável. § A reacção entre o composto da fórmula (XI) e 2,4-tiazo-lidinediona será evidentemente realizada em condições apropriadas para a natureza do composto da fórmula (XI), sendo em geral a reacção realizada num solvente tal como tolueno, apropriadamente a uma temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do solvente e de preferência na presença de um catalisador apropriado tal como acetato ou benzoato de piperidinio. Favorávelmente, na reacção entre o composto da fõrmula (XI) e 2,4-tiazolidinedio-na, a água produzida na reacção é removida da mistura da reacção, por exemplo por meio de um aparelho de Dean Starck.

Um composto da fórmula (XI) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (V), ou de uma sua forma protegida, em b cl , que R representa R , por reacção com um reagente apropriado capaz de converter R na porção (b) atrás definida. 19

Valores apropriados para Ra incluem os descritos anteriormente em relação ao composto da fórmula (II). Reagentes apropriados são também descritos anteriormente em relação à fórmula (II).

Condições de reacção apropriadas para a reacção do composto da fórmula (V) e o reagente apropriado incluem os descritos anteriormente em relação à preparação do composto (II) com o referido reagente apropriado.

Formas protegidas apropriadas de compostos da fórmula (V) incluem aquelas em que o grupo aldeido é protegido. Grupos protectores apropriados são os usados convencionalmente nesta técnica. Verificou-se ser conveniente proteger o grupo aldeido pela sua redução num grupo hidroximetilo, sendo a desprotecção convenientemente efectuada por oxidação para dar origem de novo ao aldeido. Agentes de redução apropriados são agentes convencionais tais como agentes de redução hidreto de metal complexo tal como hidreto de alumínio e lítio ou como seja apropriado, a utilização de um agente de redução pó de zinco/ãcido acético.

Agentes de oxidação apropriados são agentes de oxidação conven-

. . , . IV cionais tais como Mn 0 . c»

Num aspecto preferido para a preparação de compostos da fórmula (XI), R° no composto (V) representa um grupo ou átomo separável, especialmente um átomo de fluoro: Quando RD representa um grupo ou átomo separável, especialmente um átomo de fluoro, um reagente particularmente apropriado é um composto da fórmula (VII) anteriormente definida: A reacção entre os compostos das fórmulas (V) e (VII) pode ser realizada em quaisquer condições apropriadas, por exemplo num solvente tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a uma temperatura elevada por. exemplo variando entre 60 e 150°C, apropriadamente na presença de uma base tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou carbonato de potássio e de preferência numa atmosfera inerte tal como azoto.

Num outro aspecto, quando R*3 no composto da fórmula (V) representa uma porção da fórmula RlaHN(CH ) X- anteriormente ó li definida, então um reagente particularmente apropriado é um composto da fórmula (III) anteriormente definida. A reacção entre o composto da fórmula (V), em que R é uma porção RlaNH(CH2)2~X-, e o reagente da fórmula (III) é geralmente realizada em condições análogas às apresentadas anteriormente em relação à reacção entre os compostos das fórmulas (II) e (III).

De preferência na reacção anteriormente referida, o grupo aldeido do composto da fórmula (V) apresenta-se sob uma forma protegida: uma forma convenientemente protegida é proporcionada por redução do aldeido num grupo hidroximetilo, tal como é aqui descrito, e em seguida oxidação do grupo hidroximetilo dando origem ao aldeido tal como é aqui descrito.

Compostos da fórmula (V) em que Rb é uma forma protegida de Ra podem ser preparados a partir do composto correspondente b ^ da fórmula (V) em que RD é R .

Os compostos da fórmula (V) em que Rw é hidroxilo ou fluoro são compostos conhecidos ou são compostos preparados por métodos análogos aos usados para a preparação de compostos conhecidos, por exemplo 4-fluorobenzaldeido e 4-hidroxibenzaldei-do são compostos disponíveis comercialmente conhecidos e os 21

compostos da fórmula (V) em que R*1 2 é SH são preparados de acordo com métodos apresentados em Beilstein 8.1.533. A conversão anteriormente referida de um composto da formula (I) num outro composto da fórmula (I) inclui as conversões que se seguem: 2 3 (a) redução de um composto da fórmula (I) em que R e R em conjunto representam uma ligação, num composto da fórmula (I) em 2 3 que R e R representam cada um deles hidrogénio; e 1 1 (b) conversão de um grupo R num outro grupo R . A conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I) pode ser realizada usando qualquer processo convencional apropriado.

Um método de redução apropriado para a conversão (a) referida anteriormente inclui redução catalítica ou a utilização de um sistema de redução metal/solvente.

Catalisadores apropriados para utilização em redução catalítica são catalisadores paládio sobre carbono, de preferência um catalisador paládio sobre carvão a 10%; sendo a redução realizada num solvente, por exemplo dioxano, apropriadamente à temperatura ambiente.

Sistemas de redução apropriados incluem magnésio em metanol. * A redução anteriormente referida de um composto da 2 3 , fórmula (II) em que R e R em conjunto representam uma ligaçao 1 3 2 dando origem a uma composto da fórmula (119 em que R e R cada 22

um deles representa hidrogénio, pode ser realizada em condições análogas às referidas anteriormente na conversão (a) do composto da fórmula (I).

Na conversão (b) anteriormente referida, conversões apropriadas de um grupo R1 num outro grupo R1 inclui a conversão 1 . . 1 de um grupo R que representa hidrogénio num grupo R que representa um grupo alquilo. 1 A conversão de um composto da formula (I) em que R representa hidrogénio num composto da fórmula (I) em que R1 representa alquilo pode ser realizada usando qualquer processo de alquilação convencional apropriado, tal como por tratamento de um composto apropriadamente protegido da fórmula (I) com um haleto de alquilo, por exemplo um iodeto de alquilo.

Será tomado em consideração que nas conversões anteriormente referidas (a) e (b), qualquer grupo reactivo no composto da fórmula (I) seria protegido, de acordo com a técnica química convencional, quando necessário.

Os compostos das fórmulas (III), (VIII), (VIIIA) e (X) ou são compostos conhecidos ou são preparados usando métodos análogos aos usados para preparar compostos conhecidos por exemplo métodos apresentados em Advanced· Organic Chemistry, J. March, McGraw Hill. £

Um composto da fórmula (VI), em que R é um grupo protector de azoto, pode ser preparado por protecção apropriada do átomo de azoto de um composto da fórmula (VIII) anteriormente definida.

Grupos de protecção apropriados em qualquer uma das reacções anteriormente referidas são os usados convencionalmente na técnica. Assim, por exemplo, um grupo protector de azoto apropriado é um grupo benzilo ou um grupo benziloxicarbonilo e um grupo protector de hidroxilo apropriado é um grupo benzilo.

Grupos protectores apropriados em qualquer uma das reacções anteriormente referidas são os usados convencionalmente nesta técnica. Assim, por exemplo, um grupo protector de azoto apropriado é um grupo benzilo ou um grupo benziloxicarbonilo ou, especialmente para o azoto da tiazolidinediona, um grupo trime-tilsililo ou um grupo alilo e um grupo protector de hidroxilo apropriado é um grupo benzilo.

Os métodos de formação e remoção desses grupos protectores são os métodos convencionais apropriados apara a molécula a ser protegida. Assim por exemplo um grupo N-benzilo pode ser preparado por tratamento da amina apropriada com um haleto de benzilo, tal como brometo de benzilo, e em seguida quando requerido o grupo benzilo pode ser convenientemente removido usando hidrogenação catalítica.

Quando apropriado as formas isoméricas dos compostos da fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados como isómeros individuais usando processos químicos convencionais.

Sais e/ou solvatos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com processos convencionais.

Tal como foi mencionado anteriormente os compostos do invento são indicados como tendo propriedades terapêuticas úteis: 0 presente invento proporciona corisequentemente um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para utilização como uma substancia terapêutica activa.

Assim o presente invento proporciona um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia.

Num outro aspecto o presente invento proporciona também um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia. . Tal como foi aqui anteriormente indicado o presente invento proporciona também um composto da fórmula (I) ou uma sua forma tautomérica e/ou umseu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para utilização no tratamento da hipertensão, doença cardiovascular ou certas perturbações do apetite.

Um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou umseu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, pode ser administrado perg se ou, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica compreendendo também um veículo farmacêuticamente aceitável.

Consequentemente, o presente invento proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula 25

geral (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, e um veículo farmacêuticamente aceitável para esse fim.

Tal como é aqui usada a expressão "farmacêuticamente aceitável" abrange compostos, composições e ingredientes para utilização tanto humana como veterinária: por exemplo a expressão "sal farmacêuticamente aceitável" abrange um sal veterinãriamente aceitável. A composição pode, se desejado, apresentar-se sob a forma de uma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas sobre a utilização.

Usualmente as composições farmacêuticas do presente invento serão adaptadas para administração oral, embora sejam também encaradas composições para administração por outras vias, tais como por injecção e abosorção percutânea.

Composições particularmente apropriadas para administração oral são apresentadas sob a forma de unidade de dosagem tal como comprimidos e cápsulas. Outras formas de unidade de dosagem constantes, tais como pós apresentados em saquinhos, podem também ser usadas.

De acordo com a prática farmacêutica convencional o veículo pode compreender um diluente, agente de enchimento, agente de desintegração, agente de humidificação, lubrificante, corante, aromatizante ou outro adjuvante convencional.

Veículos típicos incluem, por exemplo, celulose micro-cristalina, amido, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona,' " estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio ou sucrose.

Mais apropriadamente a composição será formulada sob a forma de unidade de dosagem. Essa unidade de dosagem irã conter normalmente uma quantidade de ingrediente activo variando entre 0,1 e 1.000 mg, mais usualmente entre 0,1 e 500 mg, e mais especialmente entre 0,1 e 250 mg. O presente invento proporciona ainda um método para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia num mamífero humano ou não humano que compreende a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto da fórmula geral (I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável a um mamífero humano ou não humano hiperglicémico necessitado desse tratamento ou profilaxia. 0 presente invento proporciona ainda um método para o tratamento da hiperlipidémia num mamífero humano ou não humano, que compreende a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto da fórmula geral (I) , ou de uma ffua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável a um mamífero humano ou não humano hiperlipidémico necessitado desse tratamento ou profilaxia.

Cconvenientemente, o ingrediente activo pode ser administrado como uma composição farmacêutica aqui anteriormente definida, e esta constitui um aspecto particular do presente invento. 27 τ'-

No tratamento e/ou profilaxia de seres humanos hiper-glicémicos, e/ou no tratamento e/ou profilaxia do ser humano hiperlipidémico, o composto da fórmula geral (I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, pode ser administrado em várias doses, tal como foi descrito anteriormen-te, uma a seis vezes por dia de um modo tal que a dose diária total para um adulto com 70 kg varie entre 0,1 e 6.000 mg, e mais usualmente entre 1 e 1.500 mg.

No trataménto e/ou profilaxia de mamíferos não humanos hiperglicémicos, especialmente cães, o ingrediente activo pode ser administrado pela boca, usualmente uma a duas vezes por dia numa quantidade variando entre cerca de 0,025 mg/kg, por exemplo 0,1 mg/kg a 20 mg/kg. Regimes de dosagem semelhantes são apropriados para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia em mamíferos não humanos.

Os regimes de dosagem para o tratamento da hipertensão, doença cardiovascular e perturbações do apetite serão geralmente iguais ãs mencionadas anteriormente em relação à hiperglicemia.

Num outro aspecto o presente invento proporciona a utilização de um composto da fórmula (I) , ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia. O presente invento proporciona ainda a utilização de um composto da fórmula (I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidemia, hipertensão, doença cardiovascular ou certas perturbações do apetite.

Os Processo e Exemplos que se seguem ilustram o invento mas de forma alguma o limitam.

Processo 1 2-fN-Benzoil-N-metilamino)etanol _ Me

Phv^Ns^^OH 0

Benzoato de etilo (16,0 g, 15,3 ml) foi dissolvido em 2-(N-metilamino)etanol (200 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 17,5 horas, arrefecida e diluída com água (11). A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 200 ml), e as soluções combinadas de diclorometano foram lavadas com solução salina (300 ml), secas (MgS04) e evaporadas. 0 composto do titulo, um óleo foi usado sem posterior purificação. -½ RMN S (CDCl-^

Alguns picos neste espectro são complicados pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 3,05 (3H, s); 3,25 (1H, s, permutas com D2°)/ 3,50-4,00 (4H, amplo); e 7,52 (5H, s).

Processo 2 4-Γ2-(N-Benzoil-N-metilamino)etoxilbenzaIdeido

Ph

Me 0

CHO

Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 1,30 g), foi adicionado fraccionadamente a uma solução de 2-(N-benzoil-N--metilamino)etanol (5,0 g) em dimetilformamida seca (100 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de 4-fluorobenzaldeido (5,09 g, 4,4 ml), e a mistura foi então aquecida até 80°C durante 15 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em agua (500 ml) e extraído com acetato de etilo (3 x 500 ml). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água (2 x 300 ml) , solução salina (300 ml), secas (MgSO^) e evaporadas para dar origem a um óleo. O óleo foi triturado com hexano, e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com 1,5% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo. 1H RMN δ fCDCl-t

Alguns picos neste espectro são complicados pela presença de isómoros rotatórios do grupo amida. 3,15 (3H, s); 3,85 (2H, s amplo aparente); 4,30 (2H, s amplo aparente); 7,00 (2H, br d); 7,47 (5H, s) ; 7,91 (2H, d); 9,97 (1H, s) . 30 30

MeO 0

Processo 3 2-(N-(5-cioro-2-metoxibenzoil)amino)etanol

Cl

Cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoilo (5,0 g) foi adicionado a uma mistura agitada vigorosamente de 2-aminoetanol (10,12 g, 10 ml) e solução de hidróxido de sódio (1M, 100 ml). A agitação foi mantida durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionando-se então ácido clorídrico diluido (10% v/v, 100 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 200 ml). As camadas combinadas de diclorometano foram secas (MgSO^) e evaporadas, e o óleo resultante foi cromatografado sobre gel de sílica com 1% de metanol em diclorometano como solvente para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo. ΧΗ RMN δ /CDC1-) 3,30-3,80 (5H, complexo; reduzido para 4H por agitação com D20); 3,90 (3H, s); 6,83 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 8,05 (1H, d); e 8,27 (1H, amplo, permutas com D20).

Processo 4 4 — Γ2 — (N- (5-Cloro-2-metoxiven2oil^ amino) etoxilbenzaldeido

Cl

MeO 0

Uma mistura de 2-(N-(5-cloro-2-metoxibenzoil)amino)eta-nol (4,5 g), carbonato de potássio (5 g) e 4-fluorobenzaldeido (2,5 g, 2,16 ml) foi aquecida a 100°c em dimetilsulfóxido seco (50 ml) durante 18 horas. A mistura foi arrefecida, diluída com água e extraída com éter dietílico contendo uma pequena porção de metanol. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSC>4) e evaporadas. 0 óleo residual foi cromatografado sobre gel de sílica com 2% de metanol em diclorometano como solvente para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo. RMN δ (CPC13) 3,70-4,05 (5H, complexo); 4,22 (2H, t); 6,75-7,15 (3H, complexo); 7,40 (1H, dd); 7,83 (2H, d); 8,17 (1H, d); 8,20 (1H, br, permutas com D20) ; e 9,90 (1H, s).

Processo 5 2-fN-Metil-N-fenilacetilamino)etanol

Me

0 0 composto do título, um óleo, foi preparado a partir de fenilacetato de etilo (16,5 g, 16 ml) por um processo semelhante ao descrito no Processo 1. 1H RMN 5 fCDCl 1

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 2,90-3,20 (4H, complexo; reduzido para 3H por agitação com D20); 3,30-3,90 (6H, complexo); e 7,37 (5H, s).

Processo 6 4-r2-(N-Metil-N-fenilacetilamino) etoxil benzaldeido

CHO 0 O composto do título, um óleo, foi obtido quando 2-(N-metil-N-fenilacetilamino)etanol (7,72 g) foi feito reagir 33

com 4-fluorobenzaldeido (7,52 g, 6,5 ml) por iim método análogo ao descrito no Processo 2. 1H RMN δ (CDC1 )

Este espectro é complicado pela presença de isõmeros rotatórios do grupo amida. 3,05 e 3,15 (combinado, 3H, singlets); 3,60-4,30 (6H, complexo); 7,00 (2H, br d); 7,32 (5H, s) ; 7,88 (2ÉI, d); e 9,95 (1H, s) .

Processo 7 4-Γ2-(N-Metil-N-(2-pirid)acetilamino)etoxilbenzaldeido

0

CH0

2-Piridilacetato de metilo (10,0 g, 8,9 ml) foi dissolvido em 2-(N-metilamino)etanol (150 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 84 horas, sendo em seguida arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e extraído contínuamente durante a noite com acetato de etilo. A solução de acetato· de etilo foi seca (MgSC>4) e evaporada para dar origem a um óleo que já não apresentava um sinal éster (δ 3,70) no espectro de rmn. 0 óleo foi dissolvido em dimetilformamida seca (150 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 3,42 g). A mistura foi agitada durante 1 hora, adicionando-se então 4-fluorobenzaldeido (10,6 g, 9,2 ml) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 22,5 horas, arrefecida, 34 diluida com água (11) e extraida com acetato de etilo (3 x 400 ml). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água (3 x 11) e solução salina (11), secas (MgSC>4) e evaporadas. 0 óleo resultante foi triturado com hexano e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com 1,5% de metanol em diclo-rometano como solvente paira proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo.

1H RMN S ÍCDCl^

Alguns picos neste espectro são complicados pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 3,03 e 3,25 (combinados, 3H, singlets); 3,60-4,40 (6H, complexo); 6,95 (2H, d); 7,00-7,75 (3H, complexo); 7,85 (2H, d); 8,50 (1H, d); e 9,95 (1H, s).

Processo 8 4- (’2-Ftalimidoetoxi) benzaldeido

O composto do título, p.f. 138°C, foi preparado a partir de N-(2-hidroxietil)ftalimida (9,6 g) e 4-fluorobenzaldei-do (6,2 g, 5,3 ml) por um processo semelhante ao descrito no Processo 2. 35 1H RMN δ ΓCPC13 Ί 4,05 (2H, t); 4,33 (2H, t); 7,10 (2H, d); 7,70-8,10 (6H, complexo) ; e 9,82 (1H, s).

Processo 9 Álcool 4-Γ2-(2.3-dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il^ etoxilbenzilico

0 θ'

OH

4-(2-Ftalimidoetoxi)benzaldeido (6,8 g) foi dissolvido em ácido acético glacial (70 ml) a 60°C. Foi adicionado zinco em pó (9,1 g), e a mistura foi aquecida sob refluxo e agitada vigorosamente durante 18,25 horas antes de ser filtrada enquanto quente, e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. 0 ácido acético foi evaporado e a goma resultante foi dissolvida em metanol (75 ml). Adicionou-se hidróxido de sódio (10% p/v; 75 ml), e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, diluida com água (11), acidificada até pH 4 com ácido clorídrico, sendo então extraída contínuamente com diclorometano durante 3 horas. A camada de diclorometano foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando 1,5% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do título, p.f. 106-7 °C. í' 36

1H RMN S (CDC1 ) 2,75 (1Η, s, permutas com D20); 3,93 (2H, t) ; 4,17 (2H, t); 4,60 (4H, s aparente); 6,85 (2H, d); e 7,10-7,90 (6H, complexo).

Processo 10 4-Γ2-(2,3-Dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il) etoxilbenzaldeido

Uma mistura de álcool 4-[2-(2,3-dihidro-lH-isoindol-l--οη-2-il)-etoxi]benzílico (2,97 g), óxido de manganésio (IV) (9,12 g) e diclorometano (180 ml) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um dedal de Soxlet e o resíduo foi extraído com diclorometano sob refluxo durante 3 horas. O solvente foi então evaporado para proporcionar o composto do título, p.f. 134-5°C.

1H RMN S fCPCl3) 4,03 (2H, t) ; 4,32 (2H, t) ; 4,60 (2H, -s);:; 7,10 (2H, d); 7,55 (3H, complexo); 7,85 (3H, complexo); e 9,95 (1H, s). 37

Processo 11 Éster 3-ftalimidor>ropanol metanessulfonilo

O

§

0 cloreto de metanessulfonilo (5,72 g; 4,25 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada, arrefecida com gelo de N-(3-hidroxipropil)ftalimida (10,26 g) e trietilamina (6,09 g, 8,4 ml) em diclorometano (250 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 horas, sendo então lavada com água (3 x 300 ml)/ saturada com solução de bicarbonato de sódio (300 ml), e solução salina (300 ml), seca (MgSO^) e evaporada. O composto do título, p.f. 133-5°C, foi usado sem posterior purificação. 1H RMN S fCDCl^ 2,15 (2H, complexo); 3,05 (3H, s); 3,82 (2H, t); 4,25 (2H, t) ; e 7,50-7,90 (4H, complexo).

Processo 12 4-f3-Ftalimidopropoxi)benzaldeido

Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 2,01 g) foi adicionado a uma solução agitada de 4-hidroxibenzaldeido (5,25 g) em dimetilformamida seca (100 ml) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de éster 3-ftalimidopropanol metanessul-fonilo (12,2 g) em dimetilformamida seca (200 ml), e a agitação foi continuada a 80°C durante 14,5 horas. Após arrefecimento a mistura foi diluida com água (21) e extraída com acetato de etilo (4 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 11) e solução salina (11) , secas (MgSC>4) e evaporadas. Cromatografia sobre gel de sílica com diclorometano como solvente proporcionou o composto do título, p.f. 122-5°C. 1H RMN 5 fCDCl ) 2,27 (2H, complexo) ; 3,95 (2H, t) ; 4,-13:¾ (2H, t) ; 6,95 (2H, d); 7,60-8,20 (6H, complexo); e 9,95 (1H, s).

Processo 13 Álcool 4-Γ3-Γ2,3-dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxilbenzilico

O

0 composto do título, p.f. 121-4°C, foi preparado a partir de 4-(3-ftalimido propoxi)benzaldeido) (9,27 g) por um método análogo ao descrito no Processo 9. 1H RMN 5 fCDCl ) 2,10 (2H, complexo); 2,63 (1H, s, permutas com D20) ; 3'70 (2H> t); 3,95 (2H, t); 4,35 (2H, s); 4,55 (2H, s); 6,77 (2H, d); e 7,10-7,90 (6H, complexo).

Processo 14 4- Γ 3- (2.3-Ρι1ιιάΓθ-1Η-Ϊ5οιηάο1-1-οη-2-ΐ1)ρΓοροχι1 benzaldeido

O composto do título, p.f. 113-5°C, foi preparado a partir de álcool 40

4-[3-(2,3-dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxi]benzilico (4,41 g) por um método análogo ao descrito no Processo 10. -½ RMN d (CDCl 1 2,17 (2H, complexo); 3,80 (2H, t); 4,10 (2H, t) ; 4,40 (2H, s); 6,95 (2H, s); 7,50 (3H, complexo); 7,75 (3H, complexo); e 9,92 (1H, s).

Processo 15 » Éster 4-f2-hidroxietoxi)benzaldeido metanessulfonílico

CHO

MeS020

4-(2-Hidroxietoxi)benzaldeido (14,1 g) foi feito reagir com cloreto de metanessulfonilo (10,7 g; 7,23 ml) de um modo análogo ao descrito no Processo 11. O produto crú foi cromatogra-fado sobre gel de sílica com 1,5% de metanol em diclorometano como solvente para proporcionar o composto do título, p.f. 66-7 °C. RMN S (CDCl^ 3,10 (3H, s) ; 4,37 (2H, t) ; 4,60 (2H, t); 7,07 (2H, d); 7,90 (2H, d) ; e 9,95 (1H, s).

Processo 16 4— Γ 2 — f 3,4-Dihidro-2H-isoauinolin-l-on-2-il1etoxilbenzaldeido

3,4-Dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (5,14 g) foi dissolvida em tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto e tratada com hidreto de sõdio (dispersão á 60%, 1,54 g). Deixou-se a mistura a aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de uma solução de éster 4-(2-hidroxi-etoxi)benzaldeidemetanessulfonílico (8,54 g) em tetrahidrofurano (150 ml). Após agitação da mistura ã temperatura ambiente durante 15 minutos, aqueceu-se sob refluxo durante 23 horas, arrefeceu-se e evaporou-se. O resíduo foi suspenso em água (11) , acidificado com ácido clorídrico diluido, sendo então extraído com acetato de etilo (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 1) , solução salina (11) , secas (MgSC>4) e evaporadas. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com 1% de metanol em diclorometano como solvente para proporcionar o composto do título, p.f. 131-4°C. XH RMN δ (CPCl^ 2,95 (2H, t aparente) ; 3,60-4,10 (4H, complexo); 4,30 (2H, t); 6,85-7,55 (5H, complexo); 7,80 (2H, d); 8,00 (1H, complexo); e 9,83 (1H, s).

Processo 17 4-(N-Metilaminocarbonilmetoxi)benzaldeido

CHO

MeNH 4-(Metoxicarbonilmetoxi)benzaldeido (19/5 g) foi dissolvido numa solução de metilamina em etanol (8M; 300 ml). 0 frasco foi selado e mantido à temperatura ambiente durante 18,5 horas antes de ser aberto e do conteúdo ser evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) e ácido clorídrico diluído (200 ml) e agitado â temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser extraido contínuamente com diclorometano durante 6 horas. A evaporação da solução de diclorometano seca (MgSO^) proporcionou o composto do título, p.f. 122-5°C o qual foi usado sem posterior purificação. 1H RMN δ fCDCl ) s amplo); 7,13 2,95 (2H, (3H, d aparente); 4,65 (2H, s); 6,83 (1H, d); 7,95 (2H, d); e 10,05 (1H, s).

Processo 18 Álcool 4-r2-fmetilamino)etoxilbenzilico

MeNH

OH

Uma solução de 4-(N-metilaminocarbonilmetoxi)benzaldei-do (9,65 g) era tetrahidrofurano seco (300 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada, arrefecida com gelo de hidreto de alumínio e lítio (9,5 g) em tetrahidrofurano seco (100 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 12 horas, sendo então arrefecida em gelo durante a adição de água (9,5 ml), de hidróxido de sódio aquoso a 10% (9,5 ml) e água (28,5 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 10 minutos, sendo então filtrada através de um dedal Soxhlet e o resíduo Soxhlet foi extraído com tetrahidrofurano. A evaporação das camadas combinadas de tetrahidrofurano proporcionou o composto do título sob a forma de um óleo que foi usado sem posterior purificação. λΕ RMN δ (CDC1 ) 2,40 (3H, s); 2,95 (2H, t); 3,21 (2H, br s, permutas com D20); 4,05 (2H, t); 4,65 (2H, s); 6,90 (2H, d); e 7,35 (2H, d).

Processo 19 Álcool 4-Γ2-ΓΝ-metil-N-f3-fenilprooanoil)aminoletoxilbenzilico

Cloreto de trimetilsililo (2,17 g, 2,54 ml) foi adicionado a uma solução arrefecida com gelo de álcool 4-[2-(metilami-no)etoxi]benzílico (3,78 g), trietilamina (4,50 g, 6,2 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,4 g) em diclorometano (200 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 horas antes da adição de cloreto de 3-fenilpropanoilo (3,37 g, 2,97 ml), e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou--se ácido fluoridrico (48%, 1 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, sendo então diluida com ácido clorídrico diluído (50 ml) e agitada durante mais 3,5 horas. Adicionou-se água (200 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (400 ml), água (2 x 400 ml), solução salina (400 ml), seca (MgSO^) e evaporada. O resíduo foi cromatog.rafado sobre gel de sílica com 1,5% de metanol em diclorometano para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleó. 1H RMN δ fCDCl,^

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 2,40-3,00 (5H, complexo; reduzido para 4H por agitação com D20); 3,00 e 3,10 (combinados, 3H singlets); 3,60 e 3,70 (combinados, 2Η, triplets rotaméricos); 4,62 (2H, s); e 6,70-7,40 (9H, complexo) .

Processo 20 4-Γ2-ÍN-Metil-N-(3-feniloropacoill aminol etoxilbenzaIdeido

Álcool 4-[2-[N-metil-N-(3-fenilpropanoil)amino]etoxi]-benzílico (3,40 g) foi oxidado com óxido de manganésio (IV) (9,4 g) de um modo análogo ao descrito no Processo 10, para proporcionar o composto do título sob a forma de uma goma. 1H RMN 6 (CDC1 Ϊ

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 2,50-3,20 (7H, complexo); 3,75 (2H, triplet aparente amplo); 3,95-4,30 (2H, complexo); 6,93 (2H, d amplo); 7,17 (5H, s); 7,77 (2H, d); e 9,85 (1H, s). 46

p

Exemplo 1 5-r4-r2-(N-Benzoil-N-metilamino)etoxi1benzilidene)-2.4-tiazolidi-nediona

Ph

Uma mistura de 4-[2-(N-benzoil-N-metilamino)etoxi]ben-zaldeido (3,94 g), 2,4-tiazolidinediona (1,79 g) , ácido benzoico (0,2 g) e piperidina (0,2 ml) foi aquecida sob refluxo em tolueno (250 ml) num aparelho de Dean Stark. Após 5 horas sob refluxo deixou-se a mistura arrefecer e cristalizar durante a noite. O composto do título, p.f. 178-180°C, foi separado por filtração, lavado com tolueno frio e seco sob vácuo. 1H RMN δ fDMSO-d.; B0°C)

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. Estes coalescem a 80°C. 3,01 (3H, S); 3,75 (2H, t); 4,26 (2H, t); 7,07 (2H, d); 7,30-7,60 (7H, complexo); 7,71 (1H, s) ; e 12,25 ;;:(1H, br s, permutas com d2°). 47

Exemplo 2 5-('4-r2-(’N-Benzoil-N-metilamino1 etoxilbenzil) -2,4-tiazolidinedio-na

5-(4-[2-(N-Benzoil-N-metilamino)etoxi]benzilidene)-2,4--tiazolidinediona (4,01 g) foi dissolvida em dioxano (400 ml) e hidrogenada à temperatura e pressão ambientes na presença de 10% de paládio sobre carvão (4 g) durante 3,5 horas. Adicionou-se uma outra porção de catalisador (4 g), e a reacção foi continuada durante um total de 52 horas. A mistura da reacção foi filtrada através de terra diatomãcea, e o solvente foi evaporado. A goma resultante foi recristalizada a partir de diclorometano-éter dietílico para proporcionar o composto do título, p.f. 139-142°c. 1H RMN δ rCDCl.)

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 3,00-3,20 (4H, complexo); 3,44 (1H, dd);-3,68 e 3,92 (combinados, 2H, singlets amplos aparentes); 3,99 e 4,27 (combinados, 2H, singlets amplos aparentes); 4,45 (1H, dd); 6,70-7,50 (9H, complexo); e 8,78 (1H, br s, permutas com D^O). 48

Exemplo 3 5- (4- Γ2- (N- f5-Cloro-2-metoxibenzoil) amino) etoxil-benzilidene) -2 , -4-tiazolidienediona

O composto do título, p.f. 213-4°C, foi preparado a partir de 4-[2-(N-(5-cloro-2-metoxibenzoil)amino)etoxi]benzaldei-do (1,7 g) por um método semelhante ao descrito no Exemplo 1. RMN i? ÍDMSO-d^ 3,66 (2H, complexo); 3,86 (3H, S) ; 4,19 (2H, t); 7,15 (3H, complexo); 7,45-7,80 (5H, complexo); 8,47 (1H, br, permutas com D2<0) ; e 12,50 (1H, br, permutas com D20) .

Exemplo 4 5-f 4-Γ 2-CN-Metil-N-fenilacetilamino^etoxil -benzilidenel-2,4-tiaz-olidinediona

Cl

H

MeO 0.

5-(4-[2-(N-(5-Cloro-2-metoxibenzoil)amino)etoxi]-ben-zilidene)-2,4-tiazolidinediona (1,7 g) foi dissolvida em dioxano (80 ml) e hidrogenada durante um total de 22 horas de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido sob a forma de uma espuma, p.f. 66-67°C. 1H RMN S fDMSO-d,') 3,06 (1H, dd); 3,31 (1H, dd); 3,65 (2H, complexo); 3,87 (3H, s); 4,09 (2H, t); 4,87 (1H, dd); 6,92 (2H, d); 7,17 (3H, d aparente); 7,52 (1H, dd); 7,71 (1H, d); 8,45 (1H, t, permutas com D20); e 12,03 (1H, br s, permutas com D20).

Exemplo 5 5-(4-r2-(N-Metil-N-fenilacetilamino)etoxiFbenzilidene)-2,4-tiazo-lidinediona

0 composto do titul, p.f. 145-8°C, foi preparado a partir de 4—[2—(N-metilfenilacetilamino)etoxiJbenzaldeido (5,6 g) por meio de um proceeso análogo ao descrito no Exemplo 1. ΧΗ RMN S (CDC1- /DMSO-d^., 1:1)

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 3,02 e 3,15 (combinados 3H, singlets); 3,65-3,90 (4H, complexo); 4,15 (2H, complexo); 7,00 (2H, br d); 7,10-7,60 (7H, complexo); 7,77 (1H, s); e 12,20 (1H, br s, permutas com D20). 51

Exemplo 6 5-(4-r2-fN-Metil-N-fenilacetilamino)etoxilbenzil)-2.4-tiazolidin-ediona

5-(4 — [2 —(N-Metil-N-fenilacetilamino)etoxi]benzolidene)--2,4-tiazolidinediona (5,75 g) foi dissolvida em dioxano (450 ml) e hidrogenada durante um total de 48 horas de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2. 0 composto do título, uma espuma p.f. 45-9°C, foi obtido por cromatografia da mistura da reacção sobre gel de sílica com 1,5% de metanol em diclorometano como solvente. 1H RMN δ ÍDMSO-d-.; 12 0°C)

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. Estes coalescem a 120°C. 2,99 (3H, s); 3,06 (1H, dd); 3,32 (1H, dd) ; 3,67 (2H, t); 3,70 (2H, s); 4,09 (2H, t); 4,75 (1H, dd); 6,84 (2H, d); 7,05-7,35 (7H complexo); e 12,00 (1H, s permutas com D20). 52

Exemplo 7 5-(4-Γ2-fN-Metil-N-(2-piridil)acetilamino)etoxilbenzilidene)-2,4--tiazolidinediona

0 composto do título, p.f. 232-234°C foi preparado a partir de 4—[2 —(N-metil-N-(2-piridil)acetilamino)etoxi]benzaldei-do (5,59 g) por um método semelhante ao descrito no Exemplo 1. 1h rmn s rcF-co-m

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 3,20 e 3,42 (combinados, 3H, singlets); 3,80-4,45 (4H, complexo); 4,47 e 4,70 (combinados, 2H, singlets); 7,05 (2H, d); 7,90-8,15 (3H, complexo); 8,60 (1H, triplet aparente amplo); e 8,85 (1H, d). O protão da imida permuta-se com o solvente.

Exemplo 8 5-f4-í2-m-Metil-N-(2-PÍridiH acetilamino)etoxi1-2,4-tiazolidine-diona

5-(4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)acetilamino)etoxi]benzil-idene)-2,4-tiazolidinediona (5,25 g) foi suspensa em dioxano (400 ml) e hidrogenada sobre 10% de paládio sobre carvão (11,5 g total) durante um total de 45 horas de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2. A mistura da reacção foi filtrada e evaporada e o resíduo foi triturado com uma mistura em ebulição de diclorome-tano-hexano (3:1, 100 ml) para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido, p.f. 147-1S0°C. Análise por 1H RMN revelou que este material continha 10% em peso de precursor não reduzido do benzilideno. 1H RMN S (ΡΜ30-άύ: 140°cn

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. Estes coalescem a 140°C. 3,00-3,15 (4H, complexo); 3,29 (1H, dd); 3,73 (2H, t); 3,86 (2H, S) ; 4,11 (2H, t) ; 4,73 (1H,’ dd) ; 6,85 (2H, d); 7,00-7,70 (5H, complexo); 8,42 (1H, dd); e 11,50 (1H, br s, permutas com D2O)·

Além disso, este espectro revela picos correspondendo a 0,1 equivalente do precursor do benzilideno (Exemplo 7).

Exemplo 9 4- (4- Γ 2- (2,3-Dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il'l etoxil benzilidene-2,4--tiazolidinediona

O composto do título, p.f. 229-230°C, foi preparado a partir de 4-[2-(2,3-dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)etoxi]-benzal-deido (3,8 g) por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 1. 1H RMN S ÍCDCl./DMSO-d'.; 1:1) 4,00 (2H, t); 4,30 (2H, t); 4,62 (2H, s); 7,00-7,80 (9H, complexo); e 12,40 (1H, br s, permutas com D20) .

Exemplo 10 5-f4-Γ2-f2,3-Dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)etoxilbenzil)-2,4-tia-zolidinediona 0 0

II Nv^O

5- (4-[2 - (2,3-Dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il) etoxi]ben-zilidene)-2,4-tiazolidinediona (3 g) foi suspensa em dioxano (250 ml) e hidrogenada sobre 10% de paládio sobre carvão (6 g total) durante 51 horas por um método análogo ao descrito no Exemplo 2. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado para proporcionar um sólido. A recristalização a partir de diclorometano-hexano deu origem ao composto do título, p.f. 153-5°C. 1H RMN SÍCDCl-^ 3,09 (1H, dd); 3,42 (1H, dd); 4,01 (2H, t); 4,20 (2H, t); 4,47 (1H, dd); 4,62 (2H, S); 6,84 (2H, d); 7,14 (2H, d); 7,40-7,60 (3H, complexo); 7,85 (1H, d); e 8,91 (1H, br s, permutas com d20).

Exemplo 11 5-Γ4-Γ3-f 2,3-Dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxilbenzilidene1 — 2,4-tiazolidinediona

O

0 composto do título, p.f. 260-263°C, foi preparado a partir de 4-[3-(2,3-dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxi]benzal-deido (4,22 g) por um método análogo ao descrito no Exemplo 1. RMN δ fCDCl-1 2,09 (2H, complexo); 3,70 (2H, t); 4,10 (2H, t); 4,52 (2H, s) ; 7,07 (2H, d); 7,45-7,80 (7H, complexo); e 12,49 (1H, br s, permutas com D20)* 57

Exemplo 12 5-[4-Γ3-(2 ,3-Dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxilbenzil1-2,4-t-iazolidinediona

0 composto do título, p.f. 135-8°C, foi preparado a partir de 4-[3-(2,3-dihidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxi]benzil-idine]-2,4-tiazolidinediona (4,00 g) por um método análogo ao descrito no Exemplo 10. XH RMN δ CDMSO-d,) 2,05 (2H, complexo); 3,02 (1H, dd); 3,27 (1H, dd); 3,68 (2H, t); 3,99 (2H, t); 4,51 (2H, s); 4,86 (1H, dd); 6,85 (2H, d); 7,12 (2H, d); 7,40-7,75 (4H, complexo); e 12,02 (1H, br s).

58

§

Exemplo 13 5-Γ4 — Γ2 — f3,4-Dihidro-2H-isoquinolin-l-on-2-il)etoxilbenzilidenel--2.4-tiazolidinediona

O O composto do título, p.f. 180-183°C, foi preparado a partir de 4-[2-(3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-on-2-il)etoxi]ben-zaldeido (4,21 g) por um método análogo ao descrito no Exemplo 1. 1H RMN 5 fCDCl./DMSO-d,; 1:1) 2,89 (2H, t aparente); 3,40-4,00 (4H, complexo); 4,20 (2H, t) ; 6,85-8,00 (9H, complexo); e 12,35 (1H, singlet amplo, permutas com D20). 59

Exemplo 14 5-Γ4-Γ2-f 3,4-Dihidro-2H-isoquinolin-l-ona-2-il)etoxi]benzi11-2,4--tiazolidinediona

O

/ 0 composto do título, p.f. 136-9°C, foi preparado a partir de 5-[4-[2-(3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona-2-il)etoxi]-benzilidene]-2,4-tiazolidinediona (4,4 g) por um método análogo ao descrito no Exemplo 2. 1H RMN δ fDMSO-d ) 2,95 (2H, t)/ 3,03 (1H, dd); 3,27 (1H, dd); 3,67 (2H, t); 3,83 (2H, t); 4,16 (2H, t); 4,84 (1H, dd); 6,91 (2H, d); 7,14 (2H, d); 7,25-7,55 (3H, complexo); 7,87 (1H, d); e 12,00 (1H, s amplo; permutas com D20). i

Exemplo 15 5-Γ4-Γ2-ΓΝ-Metil-N-(3-fenilpropanoil)aminoTetoxilbenzilidenel-2,-4-tiazolidinediona 0

0 composto do título, p.f. 172-5°c, foi preparado a partir de 4-[2-[N-metil-N-(3-fenilpropanoil)amino]etoxi]benzal-deido (3,17 g) por um método análogo ao descrito no Exemplo 1. 1H RMN δ ÍCDC1-)

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. 2,50-3,00 (4H, complexo); 2,95 e 3,10 (combinados, 3H, singles); 3,75 (2H, t amplo aparente); 4,20 (2H, complexo); 6,85-7,60 (9H, complexo); 7,75 (1H, s); e 11,50 (1H, s amplo). 61

Exemplo 16 5-Γ4-r2-rN-Metil-N-('3-fenilpropanoil^ aminoletoxilbenzill-2.4-tia-zolidinediona

0 composto do título, uma espuma p.f. 50°C, foi preparado a partir de 5-[4-[2-[N-metil-N-(3-fenilpropanoil)amino]eto-xi]benzilidene]-2,4-tiazolidinediona (3,50 g) de um modo análogo ao descrito para o Exemplo 2.

1H RMN S CDMSO-d^. /D^O: 120°C

Este espectro é complicado pela presença de isómeros rotatórios do grupo amida. Estes coalescem a 120°C.

2,63 (2H, t); 2,86 (2H, t); 2,94 (3H, s); 3,06 (1H, dd); 3,30 (1H, dd); 3,64 (2H, t); 4,07 (2H, t) ; 4,73 (1H, dd); 6,85 (2H, d); 7,05-7,30 (7H, complexo). DEMONSTRAÇÃO DA EFICÁCIA DOS COMPOSTOS *

Ratinhos Obesos, Teste da Tolerância à Glucose Oral

Ratinhos C57bl/6 obesós (ob/ob) foram alimentados com dieta oxoide em pó. Após pelo menos uma semana, os ratinhos continuaram com uma dieta oxoide em pó ou foram alimentados com uma dieta oxoide em pó contendo o composto do teste. Após 8 dias com a dieta suplementada todos os ratinhos foram submetidos a jejum durante 5 horas antes de receberem uma carga oral de glucose (3 g/kg). Foram colhidas amostras de sangue para análise da glucose, 0, 45, 90 e 135 minutos após a administração da glucose e os resultados são indicados mais abaixo como a redução percentual na área sob a curva da glucose onde os grupos tratados com o composto do teste são comparados com os grupos testemunhas. Foram usados 7 ratinhos para cada tratamento.

NIVEL NA DIETA

% REDUCAO NA AREA SOB CURVA GLUCOSE -1

fmmol ka de SANGUÍNEA EXEMPLO NO: DIETA 2 300 19 4 1 .000 27 6 300 52 8 300 32 10 300 44 12 1 .000 32 14 300 29 16 300 17 Toxicolocria Não foram indicados efeitoi para qualquer um testes referidos dos compostos do invento em qualquer um dos anteriormente.

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto da fórmula (I):

ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: A1 representa um grupo alquilo, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo aralquilo em que o alquileno ou a porção arilo pòdem ser substituídos ou não substituídos ou um grupo heterociclilo aromático substituído ou não substituído; 2 A representa um anel foenzeno tendo no total ate três substitum-tes facultativos; R1 representa um átomo de hidrogénio, um ••grupo alquilo, um grupo aralquilo em que a porção alquilo ou arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou não substituído; 1 1 . ou A juntamente com R representa o grupo c3_4 polimetileno substituído ou não substituído, sendo os substituintes facultativos para o grupo polimetileno seleccionados de entre alquilo ou arilo ou os substituintes adjacentes juntamente com os átomos de carbono do metileno ao qual estão ligados formam um grupo fenile-no substituído ou não substituído; 2 3 . 2 3 R e R representam cada um deles hidrogénio, ou R e R em conjunto representam uma ligação; X representa 0 ou S; e n representa um número inteiro variando entre 2 e 6; caracterizado por compreender: a) a reacção de um composto da fórmula (II):

2 3 em que R , R fórmula (I), e (b): 2 . . e A são tal como foram definidos em relaçao a Ra é uma porção convertível numa porção da fórmula A1-CO-NR'L- (CH_) -X-2 n (b) 11 . . em que A , R , X e n são tal como foram definidos em relação a a fórmula (I), com um reagente apropriado capaz de converter R na referida porção (b); ou b) a reacção de um composto da fórmula (XI): R A1 -CO " N - (CH2)n - X

CHO (XI) 112 _ . . em que R , A , A , X e n sao tal como foram definidos em relação à fórmula (I) com 2,4-tiazolidinediona; e em seguida·, se requerido, realização de um ou mais dos passos facultativos que se seguem: (i) conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I); (ii) preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- , 1 . 1 tenzado por se preparar um composto em que A [juntamente com R representam um grupo C3_4 polimetileno substituído ou não substituído, sendo os substituintes facultátivos para o grupo . polimetileno seleccionados de entre alquilo ou arilo ou os substituintes adjacentes juntamente com os átomos de carbono do metileno ao qual estão ligados formam um grupo fenileno substituído ou não substituído. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que 66

11 . ; . a porção A -CO-NR - representa um grupo 2,3-di-hidro-lH-isomdol- -l-on-2-ilo ou um grupo 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-on-2-ilo em que a porção fenileno pode ser substituída ou não substituída. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que a -.11 . porção A -CO-NR - representa uma porção 2,3-di-hidro-lH-isomdol- -l-on-2-ilo. 5-. - Processo de acordo com qualquer uma das- reivindi- . 2 cações 1 a 4, cracterizado por se preparar um composto em que A representa uma porção da fórmula (a):

4 5

em que R e R representam cada um deles mdependentemente hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído. 6-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi-, 1 caçoes 1 a 5, caracterizado por se preparar um composto em que R representa um grupo metilo. 7a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- . 2 caçoes 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto em que R 3 e R representam cada um deles hidrogénio. carac- 8¾. - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por. se preparar um composto, seleccionado de entre a lista consistindo em: 5-(4-[2-(N-benzoil-N-metilamino)etoxi]benzilideno)-2,4-tiazolidi-nodiona; 5-4-[2-(N-benzoil-N-metilamino)etoxi]benzil)-2,4-tiazolidinodiona; 5-(4—[2 —(N-(5-cloro-2-metoxibenzoil)amino)etoxi]-benzilideno)--2,4-tiazolidinodiona; 5 - (4 - [ 2 - (N- (5-cloro-2-metoxibenz.oil) amino) etoxi] benzil) -2,4-tiazolidinodiona; 5-(4-[2-(N-metil-N-fenilacetilamino)etoxi]-benzilideno)-2,4-tiazolidinodiona; 5-(4-[2-(N-metil-N-fenilacetilamino)etoxi]benzil-2,4-tiazolidino-diona; 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil) acetilamino)etoxi]-benzilideno)--2,4-tiazolidinodiona; 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)acetilamino)etoxi]-benzil)-2,4-tiazolidinodiona; 5-(4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)acetilamino)etoxi]-benzilideno)--2,4-tiazolidinodiona; 5-(4-[2-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-on-2-il)etoxi]benzilideno)--2,4-tiazolidinodiona; 5-(4-[2-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-on-2-il)etoxi]benzil)-2,4-ti-azolidinodiona; 5-[4-[3-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxi]benzil]-2,4--tiazolidinodiona; 5-[4-[3-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-l-on-2-il)propoxi]benzilideno]--2,4-tiazolidinodiona; 5-[4-[2-(3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-on-2-il)etoxi]benzilideno] -2 ,4-tiazolidinodiona; 5-[4-[2-(3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-l-ona-2-il)etoxi]benzil]--2,4-tiazolidinodiona; 5-[4-[2-[N-metil-N-(3-fenilpropanoil)amino]etoxi]benzilidene]-2,4-tiazolidinodiona; e 5-[4-[2-[N-metil-N-(3-fenilpropanoil)amino]etoxi]benzil]-2,4-tia-zolidinodiona; ou uma sua forma tautomérica e/ou · um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
10- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto da fórmula (I), ou de uma sua forma tautomérica, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, com um veiculo farmaceuticamente aceitável para esse fim. 11ã. - Método para para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia, hiperlipidémia, hipertensão, doença cardiovascular 69 ou certas perturbações do apetite, em mamíferos humanos ou não humanos, caracterizado por se administrar um composto da fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, numa gama de dosagem de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal por dia. Lisboa, 28 de Outubro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10 A 3« 1200 LISBOA