JPS60100560A - 抗抑うつ剤１，２，４−トリアゾロン化合物 - Google Patents

抗抑うつ剤１，２，４−トリアゾロン化合物

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JPS60100560A
JPS60100560A JP59202142A JP20214284A JPS60100560A JP S60100560 A JPS60100560 A JP S60100560A JP 59202142 A JP59202142 A JP 59202142A JP 20214284 A JP20214284 A JP 20214284A JP S60100560 A JPS60100560 A JP S60100560A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は１ｙ２１４−ト！Ｊアゾール央素Ｊｋ式炭素化
合物及びその製造方法及び使用に閂する。よシ管ｔこは
、本発明は２−［３−［４−（３−〕・ロフェニル）−
１−ビ波うジニル〕プロピル］−５−（１−ヒドロキシ
エチル）−２゜４−ジヒドロ−４−フェノキシアルギル
−３ｆｆ−１，２゜４−トリアゾル−３−オン及び抑う
つ症の処１ξでのその治療的使用にｉＹＩする。
〈従来の技術〉 エトヘリトン：　化学上＋ｄ　２−　（３−［４−（３
−クロロフェニル）−１−ピイラジニル〕プロピＪし１
−４．５−ジエチル−２１１−１，２，４−トリアゾル
−３（４７７）−オｙとして知られているトランキライ
ザー作用を有する化合物は１９７４年１２月発行の米１
１特許第３．８５７，８４５号明細婚でＰαｔａｚｚｏ
に依って開示された。エトペリトンは構造的には下記の
（１）の様に表わされ、（１） エトヘリトン そして臨床的に研究されている。（Ｌａ、５ｅｌｖαｖ
　灸、ＲＺｔｌ。
ム１ｅｕｒｏｐｓｉｃｈｉａｔ、Ｓｃｉ’、Ａｆｆｉｎ
ｉ、２５／　２　、　５７−６８．１９７９年（イタリ
ア語：英文要旨イ」）参照〕エトベリトンはトランキラ
イザー作用を示す、ｐａ　１ａｚｚ。
等によって米国特許第３，３８１，００９号明細書中で
開示された、−Ｉ役式（２ンの一連の１．２．４−）リ
アゾロ−〔４゜３−ａ〕ビピリジン類相互に関連してい
る。
上記の構造式ではＲは水素又はメチルであり、そしてＲ
′は水素、低Ｍ　（ＣＩ　Ｃａ　）アルキル、低級アル
コキシ、又はハロゲンである。この一連の１．２．４−
）リアゾロ−〔４，３−α〕ビピリジン類一化合物、特
にトラゾドン：化学上は２−（３−（４−（３−クロロ
フェニル）−１−ピ４ラジニル〕プロピル）　−１、２
、４，−）リアゾロ〔４゜３−色〕ピリジン−３（２Ｈ
）−オンのビニ賢１！　／ｉ、ｌ、”注はよシ詳５９９
（１９６８）に報告されている。トラゾドンは人類で広
く研究されておシ、イミブラミンと共動Ｆｉ等しいが然
（１９７９））抗抑うつゼ３として現在販売されている
。
また、１９８２年７月６日発行の米国ＩＩＹ￥ｆ第４，
３３８，３１７号明細爵中でＴｅｍｐｌｅ、Ｊｒ　等に
よって１１示された様な構造（３）を有する一連の化合
物がある。
（３） 上記構造式（３）では、Ｒ（ｉハロゲンである。この一
連の化合物中で最も好ましい態様はＲがｍ−クロロであ
る式（３）の化合物であシ：この化合物は通常、ネファ
ゾドンとして知られ、そしてｔ’ｖｉ’Ｊ　１３７５４
とも名付けられている。ネファゾドンは調査検討中の新
薬の状態で、現在、抗抑うつ剤として臨床的研究を受け
つつある。
エトベリトンとネファゾドンの両者の主要代謝経路がト
リアシロン環の５−の位置にあるエテル基のα−炭素ヒ
ドロキル化を痒うことは本発明の化合物に関しては重要
なことである。この事は、例えばネファゾドンの代謝単
離物を本発明の合成的に得られた対応する５−ヒドロキ
シエチル類似体と比較することに依って確認されている
。
米国特許ｍ　４３３８．３１７の内容（ネファゾドン）
の一部％ｋｔＣ出願であり、そして４ｊ／）’１ｊＦｉ
式（４）、υ （４） 但し、ルは２−４であり、Ｒはハロゲンの°ままであシ
、そしてＲ１は水素、ハロゲン、つ′ルコキシ、又はト
リフルオロメチルである、で表わされるものを包創・、
１−２．−巡の化合物を開示する係属中の米国／１丁許
出願欲号（１６１５０９，２６６号明細外も注目にイ度
する。
く本発明の課題、手段、作用〉 本発明には式！＝ 但し、上記構造式中では記号Ｒは水素、低級（ＣＩＣ４
）アルキル、低級アシル、フェニル−低級アルキル（例
えばベンジル）及びフェニル−低級アシル（例えばフェ
ナシル）を表わすものとじ：Ｙはハロゲン、好ましくは
クロロ、又１ （式中、Ｒ”　Ｆｉｙｋ素、ハロゲン、ＣＩ−〇４アル
コキシ、又はトリフルオロメチルである）であシ；そし
てルは２−４である；の化合物及びそれらの物質の酸付
加塩が包含される。
本発明の化合物は有用な抗抑うつ症活性に付随している
選択的な中枢神経系作用を発揮する向精神系である。こ
の−巡のものの中で最も好ましい化合物は構造（■α）
を持っておシ、モしてＭＪ　１４８０８としても知られ
ている。
（Ｉα） 医薬の用途には、製茶上許容し得る（ｉＮ加塩、即ちア
ニオンが目立つ程に７ｊＪ性又は冶俵カチオンの生［ｆ
１！活性に関与していないＣソ付加私が好ましい。ｒ俊
付加塩は、好１しくけ溶液中での接触に依り、構造式Ｉ
の有ｆｊ３；４ＪｊＫ茫を無Ｉ：、ｉ４父は有機酸と反
応させるか、又は文献中で詳１ホ・されている及び当業
者が利用し得る標準的方法の一つによるがいすｉしかし
て得られる。イ１用な有（釦賀の１タリはカルボン重囲
えばマレイン酸、酢酸、消石１夜、プロピオン酸、フマ
ルｉ’！￥、イセチオン酸、コハク酸、パモインｉ’ａ
（ｐａｍｏｉｃ　ｒｔ、ｃｉｄ）、シフラミン酸、タン
ニン酸及び類１以物であシ旨汀用な久；１森ｆ々Ｃ・ま
ヒトミハロゲン【俊例えけｌｌＣｌｌ％ｌ１Ｂｒ、　Ｉ
ｉ　Ｉ　；硫醒、燐敲及び類似物である。
関連する先に引用したｉ’ｅｍｐｌｅ　等の特許明細書
及び特許出願明細ｃＪ゛中で１３’ｒ′Ｊ示されている
構造上の変更態様を包含することに依って、それらの発
明の等価物を具体化させることが出来ると考えられる。
例えは、ある種類の等価物は、ピイラジンの４−位置に
ある芳香族環をヘテロ・アリール系例えばピリジン、ジ
アジンなどで１６換した化合物であろう。本発明はこれ
らも対象とする。
５−エチル基のα−炭素原子が不斉炭素原子であるのＳ
。
本発明の化合物にはすべての光学異性体の形態、即ち鏡
像異性体の混合物例えはラセミ体並びに個々の鏡像異性
体が含まれる。これらの個々の鏡像異性体は通常ｔま、
それらが及ぼしている旋光に従って（ト）及び（→、＜
１）及び（ｄ）、又はそれらの記号の組合わせで示され
ている。個々の光学異性体は一般に、次の四つの基本的
方法の一つで得られる。その方法は： １）カイラルな酸塩誘導体の分別再結晶：２）カイラル
な有機試蘂を用いた、当Ｉηの化合物の光学活性膨頭へ
の分割及び内生の誘導体形成：３）カイラルな中間体を
用いる単一の光学鴇注体の合成：及び ４）カイラルな固定相を利用するカラムクロマトグラフ
法である。これらの様々の方法は当ツム者Ｖ（良く知ら
れている。
式Ｉ化合物は向桔神特性を持つ有用な？・１≦１ｌｉｌ
　４’ｌである。このｆｆＭ／点上、それらは、在米の
生体内試験系例え（」：下記の系によれば、抗抑うつ症
活性に付１−１ｇ、シている〕゛ぺ択的な中枢神経系作
用を示す。
（ＣＡＲ）の抑制　４，１５２（１９６２）。
マウスでのレセルピｙ　Ｎｉｅｍｇｇｅｅｒｓ、Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉａｌ下垂症又は防止　Ｐｈａ呪ｃｏｌｏｇｙ
第２巻（抗抑うつ試験）　Ａｎ、ｔｉｄｅｐｒｅｓｓａ
ｎ、ｔｓ、Ｓ、Ｆｉｅｌｄｉｎ４及びＩｉ、Ｌａ１ｍ、
　７３−９３頁。
Ｆｕｔｔｃｒａ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、Ｎ、Ｙ。
（１９７５）　。
これらの試験では、ＡｉＪ　１４８０８はラットのＣＡ
Ｒを抑制し、そしてマウスのレセルピン下垂症を防止し
たが然しこれを逆転させなかった。かかる機能は臨床的
に最も有効な抗抑うつ剤の特性である。
本発明の化合物の向ｆｎｎ神話活性び特異性を更に示す
ために、生体外の状態での中枢神経系受容体結合方法論
を使用出来る。（通常リガンドと呼ばれる）ある種の化
合物は、向梢神性活性に関係するか又は副次作用の可能
性のある脳組織中の特異的な高親和性サイトに優先的に
結合することが知られている。かかる高親和性サイトに
対する放射性同位元素桁；識を施したリガントの結合の
妨害Ｑ」、生体内で対応する中枢神経系機能に影響を及
はすか又ｔよ副次効果を惹起するある化合物の能力の尺
度と考えらｉＬる。以下の試験は、他の方法同位に、本
発明の化合物の向精神性活性のｉＱ４”５を浮び上らせ
るのに使用することが出来る。
ｃ立口ＬｂＩ　Ｚ　＃　８００　（１９７６）　：５ｃ
ｉｅｎｃｅ、１９６，３２６（１９７７）；Ｃｒｅｅｓ
ｅ、等、５ｃｉｅｎ、ｃ！３．２９２　ｐ４８１（１９
７６）。
ＵＳＡ　７１．１７２５（１９７４）。
α−受容体　にｒ６ｗｓ　、等、５ｃｉｅｎｃｅ、２０
２：３２２（１９７８）　；　ＲｏｓｅｒＬｂｌａｔｔ
　、”：ＬＢｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ＩＧＯ：１
８６（１９７９）；Ｕ’Ｐｒ１ｔｃｈａｒｄ、等。
セロトニン、タ　Ｐｅｒｏｕｔｋａ及び５ｎｙｒｔｅｒ
　。
上記の試験によれば、ＩｖｆＪ　１４８０８はセロトニ
ン結合を妨害し、そしてドーパミン受容体結合、コリン
作動住受容体結合、及びα−受答体結合に関しては比較
的不活性であった。後者は、セロトニン、タイプ２受容
体よシもα−受容体に対して高い親和性を有し、副次効
果例えば鎮静及び血圧降下を起し易い薬で特に５７９著
である。従って、本発明の化合物、類似の結合及び生物
試験結果を与える選びぬかれたその代表の有用な抗抑う
つ薬とみなされる。
本発明によれば、式■を有することを！１♀徴とするピ
ペラジニルアルキル−１，２，４−トリアゾル−３−オ
ンは次のスキームＩで示される以下の合成方法によって
得られる。
上スキーム中で、Ｙ、Ｚ及びｎは先に′Ｊｆｌ伝された
ｔ虫りであυ、そしてＰは（好ましい基はメトキシメチ
ルシネ）１５分である）八りに変り得る保ｍＳである。
対応する弐Ｈ０〕エーテル生成物が１９１実のｉ、（，
３合にはＰは低級（Ｃ’ｌ−４）アルキル級アルキルフ
ェニルでも艮い。７°Ａ４８Ｎ，　ｉｌ　）リチルシＩ
Ｊルアシトの略号であり：Ｒは低級（　Ｃ　ｌ−４　）
Ｔルーｚ−ノｖ、　ｎ（級アルキルフェニル、低級アシ
ル、又ハ低級アシルフェニルであり；そしてＸは）・ロ
ケン好−ａ　Ｌ　＜　ｐｉνＳ素父は沃素、又は適当な
ツメび：１［基１＋すえばヅルフエート、アトスフエー
ト、トシレート、メシレート及び’；：（Ｊ供物をλ１
味する。
上に示した合成方法は適当な保Ｊが２を持つＡ肴１ｍ，
）、、：２エステノ５（■）とヒドラジンを冷メクノー
ル中で反応させてヒト°ラジド中間体（Ｖ）を与えるこ
とを伴う。適切にＪ’ｉ’ｉ択さオしたア７１／カン酸
（飽和モノカルボン酸）（■）クロライドをトリメチル
シリルアジドで処理することに依ってＱ１１？＋甲で反
応性イソシアネートが生ずる。不可欠のインシアネート
の製造方法は先述の係属中の出ｎａ１米国特許出願第０
　６１５　０　９。
２６６号明細書に記載されている。（■ｉｌ）の装置内
生成に続いて、（９）を導入して、そして次の反応でセ
ミカルバジド中間体生成物Ｇ．Ｖ）を生ずる。（２）を
与える（Ｖ）の環化は５％ＫＯＩ−１溶液中の還流で達
成される。１−（３−クロロプロピル）−４−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジン（ＩＩ）で（２）をアルキー
ル化し、次に稀酸に依って保護基を開裂させて特有の式
Ｉ生成物を与える。所望の式■生成物が（Ｒが低級アル
キル又は低級アルキルフェニルである）エーテルの場合
には、かかる生成物は２−クロロプロピオン酸を２モル
当量の所望のアルコキシドと（通常アルコキシドをそれ
から誘導したアルコールの）適当な溶媒中で反応させ、
次にエステル及び無水ヒドラジンとの反応で、選択され
たアルコキシドによるＲに対応するＰを持つ（９）を与
える。
スキームＩで４既説される合成方法を最紅工程の４宿訣
υＩ裂無しで大流するとＲ’＝アルキル、フエニ／Ｌ／
　７　ルｚ？ＪしのＣＩ）ヲ与える。
別の方法として（Ｉａ）の第二級アルキールノｊ、をイ
ヒ学の分野で当県者に艮く知られている長当な試．！！
；をＩｌｉ（、’るＯ−アルキル化又はアシル化によっ
て所望のＯｌ＜’Ｅｌ！分をイ丁″ｊ−る（１）Ｋ変１
迎Ｊ龍である。
出発物ニア（の乳阪エステル中間体（Ｖ）は１１負切な
乳・′，２エステルを保護箔試ｊ：；；Ｉ≦例えはジメ
トキシメタンと〃Ｉ謹“する力）：又４：：ｌ：２−ハ
ロプロピオネートをすトリウムアルコキシド処理するカ
ルで都合良く得ることが出来る。１丈１？＞Ｉｌ：ｌ」
ｌｔｔＪ’ｆ本（ＩＩ）はここに椴シ？のために包含さ
せておく米１！ｉｆ／１６？許第４，３　３　８。
３１７号明細，１４中でｉ’ｅｒｎｐＬｅＪｒ−＊　’
９ＶこよってＩｌｉ４示さＪした合成法に’ａｔって製
造される。マススイクトルとガスクロマトグラフの保持
時間が同一である事を示すことにイ衣つてＭＪ　１３７
５４の主要代π■産物との同一性を確認するためにＭ’
Ｊ　１４８０８（ＩＧ）が使用されたことも重要である
。この観点から、本発明の第二の実施態様は精製した製
薬上許容し得る形態の２−［３−［４−（３−クロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−５−（１−
ヒドロキシエチル）−２．４−ジヒドロ−４（２−フェ
ノキシエチル）−３Ｈ−１．２．４−）リアゾル−３−
オン（ＪＩｉＪ１４８０８）及び２−［３−１１４−（
３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
−４−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−
１．２．４−）リアゾル−３（４１１）−オンより成る
。
本発明の第三〇集流態様は、抑うつ症に罹っている哺乳
動物の処置方法に於て、式■の化合物又はその製薬上許
容し得る酸付加塩の治療上有効な抗抑うつ薬量を該哺乳
動物に規則的に投与することを特徴とする処置方法を提
供する。
本発明の化合物の使用及び投与ｔよ参照系トラゾドンと
同一の方法で実施されると考えられる。投与Ｆ礼ｊ、対
埃とさＪ″Ｌる作用、投与の方法、及びある程度は！特
定の対象化合物に依存しているが好ましい用αａ囲ｆｄ
　０．５乃至１．５　ｒ′ｙ／ｋｇ体重である。規則的
な投与とは経口的、直（ｊ−５及び非経口的（即ち筋肉
、：（’ｊ’脈及び皮下の）方法を指す。一般に、本発
明の化合物を経口的に投与した時は、少吐を非（′１０
的に与えた時と同一の効果を生ずるのに、より多ｊ（：
の（昭生成分が心安であることが明らかとなるであろ９
゜すぐれたｊ：・、′δ床的技吐Ｖごよれは、木兄ψ」
の化合物を、イ］害又＆；Ｌ４１Ｓ合の悪い副次作用を
起さずに効果的な抗抑うつ作用を生ずる蹟度で投与する
のが好ましい。
本発明の化合物は単独の治療剤としても、又は他の治療
剤との混合物としても、抗抑うつ薬の目的で投与可Ｎヒ
である。治療上は、それらは−眸通、式Ｉの化合物又は
その製薬上許容し得る塩の抗抑うつ重量と製薬上許容し
得る担体よシ成る薬剤組成物として与えられる。単位用
量当り約１乃至５００〜の活住成分を有する薬剤組成物
が好ましく、好ましくは錠剤、トローチ、カプセル、粉
末、水性又は油性’１ｔＪｆ、’ｌ蜀液、シロップ、エ
リキシル、及び水溶液にされる。使用される薬剤組成物
の性質は勿論、所望の投与経路に左右される。例えば経
口用組成物は錠剤又はカプセルの形態であろうし、そし
て通常の賦型剤例えば結合剤（例えはシロップ、アラビ
ヤゴム、ゼラチン、ソルビトールントゴム、又はポリビ
ニルピロリドン）、フィラー（９：Ｊえはラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐淑カルシウム、ソルビトー
ル又はダリシン）、潤滑剤（例えば７．テアリン酸マグ
ネシウム、メルク、ポリエチレングリコール又はシリカ
）、錠剤分解剤（例えば澱粉）及び湿潤剤（例えばナト
リウムラウリルサルフェート）を含有するであろう。従
来の喪共用ビヒクルを有する式Ｉの化合物のｍ液又は１
冒蜀Ｎｌｊは非経口用組成物例えば酢を脈注射用水浴液
父は筋肉注射用の油性懸濁液が使用される。
〈実施例〉 特定の実施前任の説シ１ 本発明を４１１７成する化合物、その′４；．貯（方法
及びその生物学上の作用は以下の′４￥施例を考察する
ことによってよシ完全に理解さ１′１．るであろう。以
下のプ：ｌＷ例はｐ１１示の［１的ｌ′）うけで示され
ているものであって、本づＩ−、りＪを′ぽＬ１或又（
・よ・記聞的に限定することを，・コ、図するものでは
ない。先述の合成方法を説明するのに用いるＶ、下の実
施例中では、１ｒ：ｉｔ度はｊル氏の度で示されておシ
、＃訓点は未補正ａ）μ寸である。化学シフト（δ）に
閏する核磁気共１（１聞（ＮＡＩＲ）スイクトルｌＶｉ
’ｌ土ζ」イう照（７阜物質テトラメチルシランに対す
る１００万の１都（ｐｐｎｚ）として示した。ＩＩ　Ｎ
ＩＩＨＩス被クトル・りータ中で河１々のシフトについ
て報告した相対面積は分子中の特定の官肯巨性タイプの
水素原子数に対応する。多重度につむ）でのシフトの特
性はブロード（ｂ８）　、シンブレンド（Ｓ）、マＪレ
チブレット（７→、又はダブレツ）　Ｃｄ）として報告
する。使用された略称ＤｈｆＳＯｃｌａ　（シュウテロ
ジメチルスルホキシドＣＤＣＩ，（ジュウテロクロロホ
Ｊレム）、及びそのｔＸ力）慣用されているものである
。赤外（　ＩＲ）スベク）Ｊしの記載は官能基同定値を
有する吸収波１２　（　Ｃｍ　−　”　）のみを含めた
。ＩＲ測測定稀釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を使
用して行った。元素分析は重量％で報告しである。
実施例１ ２、４−　リアゾル−３−オン（ＩｔＬ）α、ヒドロキ
シ基を保ａした乳酸ニスデル（Ｖｌ灼製造方法なま化学
の専門家に良く知られている。ＬＩＬ利な方法の一つは
、メトキシメチルエーテル保ｉｔ；Ｕ　Ｌ７′こヒドロ
キシ基をつくるのにジメトキシメタン（以下ｍｅ　ｔ　
ｈａ　ｌと略称する）を使用するものである。−ｆｌり
的な方法Ｆ江′こついてＩｌ、Ｙａｓｄｌｅ’／及びＩ
ｒ’１ｅｔｃｈｅｒ、Ｓ’／ｎｔｈ、ｅｓｉｓ、　１．
９７５　＋　２４４＠９１ｉＱ。
典型的には、１当：１゛の乳ｒ＋′２メチル、５当；：
；−のｎｔｅ　ｔ　ｈａ　ｌ　。
及びｍｔ＆％９　（０，１ｇ）のｐ−）ルエンスルポン
ｊ、、ｂ：＋塩化メナレン中で故山ｊ’ｉｌ　ｉ”Ａ流
し、生成したメタノール・２共Ｊμ７、（ミ留で除く。
反応完了後生計のトリメチルアミンをＵ’＋勃１１して
、反応混合物をブラインで６旨イーし、有伝相を一７λ
燥（Ｋ２ＣＯｓ）し、残渣に、真壁鎖線し、これをｉ：
’；’、留して粗生成物（ｂＪＪ。
９５−１０５°［２０−３０１’ｏｒｒ〕）を１ｑた。
この徂装物負は更に梢駆りすること無く使用した。
ｂ、乳ｒｔメチルのメトキシメチルエーテル誘ｉ５体（
６−３ｇ１上のαで調製）を−両光、ヒドラジン（１，
３６，９゜ｔ、３５ｍＡ）の撹拌している冷（０℃）メ
タノールＣ１０ｄ）溶液に添加した。添加終了後、反応
混合物を１８時間、冷凍庫（大略−１０℃）中に置いた
。次にメタノールを減圧下で除去し、残渣を蒸留して透
明油状物、ｂ、ｐ、９０−１１５　’　（０，８１’ｏ
ｒｒ）としてヒドラジド生成物（Ｖ）を得た。
元素分析二計算値（ＣＪ１１２Ｎ２Ｑｓとして）：Ｃ，
４０，５２；＃、８．１８；Ｎ、１８．９１実側値：Ｃ
，３９−９６；＃、８−０６；＃、１８．５７分光（Ｉ
　Ｒ，ＩＪＭＲ及びマススペクトル）的にはすべて与え
られた構造と一致していた。
Ｃ，トリメチルシリルアジド（２，０５ｇ、２．３６Ｍ
、１．１当資）のトルエン（１，ｄ）溶液を一両光３−
フェノキシプロピオニルクロライドのトルエン（２ｒｎ
ｌ）熱（大略１００°）浴液に加えた。この反応混合物
をアジドＭ”ｖ共添加後３−′Ａ時間９５−１００℃に
加熱した。トルエンと副生物トリメチルシリルクロライ
ドを萎留に依って除去した。
残渣のイソシアネート中間体を大略５ｍｌ！の広化メチ
レン中のＶ　（２，４ｇ、１６．２　ｍｍｏｌｅ　、　
１．０ａｆＨ，ｌ）の冷（０℃）溶液に加えた。この反
応混合物を１６時間冷凍Ｉｔ中に置いて、その間にセミ
カルバジド生成物（ＩＶ）をｆｔニアｉνがら１清晶化
させた。１，２−ジクロロエタンがらの（り結晶でト１
色固体、ｍ、ｐ、８８−９０　’　ｉＱ！Ｊられた。
元素分析＝ｇｉ算１１υ（Ｃ＋＜、１ｉ２１ＮｓＯ，と
して）：（、’、５４．００；＃、６．８１；Ａｌ、３
１−５０夷（則ｉ＋ａ：ｃ、　５３．６６　；ＩＩ、　
６．７９　；＃、　３１．１゜分光（Ｉ　Ｒ，Ｎ　Ａｉ
　Ｒ及びマススペクトル）的には与えられた構造に一致
していた。
ｄ、５％ＫＯＢ溶液中での還流に依シ、セミカルバジド
（ＩＶ）を（ＩＩＤＶｃ環化する。コ（’、）　セミカ
ルバジド（ＩＶ、３−１　ｊｊ　）を大略３５ｍ１の５
％ＫＯＨ溶液に溶溶した。反応混合物を窒素下で５時間
還流した。この時点で反応混合物を冷却して氷酢酸を用
いてｐＨを大略８に調節した。次にこの水溶液を塙化メ
チレン（３Ｘ　４０ｍ７）で抽出し、合併した有機’１
１１１出：吻を転像（Ｉｙｆ　ａ　Ｓ　０４）　Ｌ、真
空濃縮して透明な油状物が得られ、これは静ｉ４で結晶
化した。エタノール−水からの再結晶で白色固体、ηＬ
、ｐ、８７−８９℃が得られた。
元素分析：計算値（（ｌｌ’１４Ｈ１９Ｎ３０４として
）：Ｃ，５７，３２；ｌｉ、６．５４；Ｎ、１４．３３
実測値：Ｃ，５７，６ｃ；；Ｒ，６，６ｏ；Ｎ、１ｔ１
９分光（Ｉ　Ｒ，ＮＮ’Ｒ，及びマススペクトル）的に
は与えられた梅漬に一致していた。
ｅ、トリアシロンエーテル中間体（■、２．５　ｇ）、
１−（３−クロログロビル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ヒペラジン（■、２．４５　ｇ）、炭酸カリウム（
４，７ｇ）、テトラブチルアンモニウム水素サルフエー
）　（’Ｊ’ＢＡＩｉＳ。
０．１８ｇ）、及び沃化カリウム（０，０２ｇ）を２０
ｍ１のアセトニ）　ＩＪセル中１８時間還流した。次に
反応混合物をθう過し、ＰＷＬを真空１．１縮して、残
Ｍを１０ｍ６の６ｔＨＩＣ１ｌ中で１５分間６０’Ｃに
加熱し／こ。この酸性混合物を次に０℃に冷却し、５０
％水酸化す）　ＩＪウム（ｂ　Ｐｒ父を一商宛添加して
Ｊ′Ａ粘性にし７と。このエニＳ基１土混合物（７）ｊ
ｌｃｏ、、　１．０　）を頃化メチレン（４Ｘ２５Ｍ）
で抽出、「乾燥（Ｋ２ＣＯｓ　）、真で、！ハ縮した。
フラッシュ・クロマトグラフ（４裂メタノール／堪化メ
チレン）は２．９５　、！／　（７１袋）の粘４ｊ：３
な油状物を与えた。この油状物（Ｉα）は分光法（Ｉ　
ｌ？、、　ＮＭＲ、マススペクトル）に依れは、与えら
れた（、゛り造と一致していることが明かとなった。
Ｉαの塩基型はｌαのエタノール溶液をエタノール性Ｈ
ＣＩで処理することに依って塚酸塩に変換出来る。静置
すると塩酸塩は結晶化して白色粉末、ｎｇ、ｐ、ｌ　６
３°（ｄｅｃ）を生ずる。
元累分析：げ［算値（Ｃｕ１１３２Ｃ１ｌＮ、、Ｏｓ・
ｌ１Ｃ１・０．２　Ｃ２Ｒａ　Ｏとして）二Ｃ，５７，
５７：Ｉ−１，６，３７；＃、１３．４０；ｃｉ、　１
３．５７ 実測値：Ｃ，５７，４４；Ｈ，６，３８；Ｎ、１３．１
９；Ｃ１ｌ、　１３．３５ ＮＡ（ＲＣＤＭＳＯＪａ　）　：　１．４７　（３、ｄ
、　Ｃ６，１Ｈｚ：）　；２．１８　（２、ηＬ）；３
．１８（８，ｍ）；３．７７（４，ｙｒＬ）；４．１８
（４，ｙ＋Ｌ）　；４．８１（１，ｑ、［６，１１ｉｚ
：）；６，６０（ｌｙ　ｂｓ）；６．９５（６，ｙｙｖ
）　；７．２７（３，ｎｚ）；１１．５０（１，６８）
。
ｌ１ｌ（ＫＢｒ）　：　６９０．７６０．１１０５．１
２４５．１４４５．１４９０．１６００．１７００．２
５００．２９３０、及び３４１０ｃｍ−’。
笑施例２ ん　アルキル化 ジメチルホルムアミド、又はその１１１３の極１生な非
プロトン性ｎり媒中での水素化ナトリウムとの反応に、
ＬつてＲ＝１１である式■化合物のナトリウム塩を生じ
さゼ、次＆ｎこのＪ−ＡＩ’Ｌを沃化アルキル、又はそ
の他のＪｊを切なアルキル化／？ｌＩ　（Ｘ　＝Ｃ１，
ＢＴ、Ｉ、）シレート等のｔｔｘ）と反応さぜる。
Ｂ、アシル化 Ｒ＝ｌＩ　テアルＡｉｉ択すｔｌ−ｆ６に、Ｉ化合物ヲ
出＠’ｉ’／Ｊ′４．Ｌ’：　ｔ、ｒｉｒｉ接縮合に依
ジアシル化が達成出来る。一方法では式１アルコール化
合１？りを触８（例えは４−ジメチルアミノピリジン）
の存在で、適当な溶媒例えＶｆ：、塩化メチレン中で、
適当な酸クロライドと反応させる。別の方法では式１ア
ルコール化合物を縮合剤例えばジシクロヘキンカルボジ
イミドの存在で適当なカルボン酸と反応させることが出
来る。
第二級アルコールのアルキル化とアシル化は化学界の当
業者によく知られている様々の合成方法で達成すること
が可能である。適当な試薬を選択し上の方法論を用いて
、追加の式■化合物が製造可能である。
３２−１１　Ｈ ４３−Ｃ７（ＣＨ３）２　Ｐｈ０− ５　２　Ｃ＆ＣＨ２ＣＥ２ＣＩｌｓ　４−Ｆ−ＰｈＯ−
６４−ＣＨ，Ｈ ７　２　−ＣＣＩ−１３Ｐｈ０− Ｏ １ ８３−Ｃ−Ｃ１１２Ｃ１ｉ３４−、’＝４ｅＯ−ＰｈＯ
１４２＃　３−ＣＦｓ　−ノ）ｈＯ− １５３Ｈニー＜−ｃｐｘ−ｐｈｏ− １６４ＩＩ　ｉ’ｈＯ− １７３ＩＩ　Ｐｈ、０− １８　２　ＩＩ　４−ＡｉｅＯ−ＰＩω−笑施例１９ 式■ＣＲ’−＝−アルキル、フェニルアルキル）に対応
するエーテル化合物の別の製造方法は次の通シである。
ナ）　ＩＪウム金属（約１２Ｉ）を注意深く、ベンジル
アルコールの撹拌冷却（水浴）部（２５０ｍｇ）に加え
た。殆んどナトリウム金属が溶解して後、反応物を１５
０℃に加熱した。３−クロロプロピオン酸（２７，２、
！ｉ’、０．２５　ｒｎｏｌｅ）全１１ｇ１宛３５ゴの
ベンジルアルコール中に加え、得られた混合物を更に３
時間加熱した。真空濃縮で粗２−ベンジルオキシプロピ
オン酸が得られ、更に精製することなくこれを使用した
。
約４４ｇの２−ベンジルオキシブ「ｆピオンｉ゛、′巳
を２００ｐｔｇのメタノールにｆＴｆ解し、０℃に冷却
しＣ１チオニルクロライド（２１，１７−８ゴンを−ｈ
１Ｊ宛用いτ処理した。添加が５こ了しても反応物を更
にＪ、：＋ｒｒ間ＯＣにＡｆＡ　Ｊ’＋シてイ゛ψしく
撹拌し２、次に冷ｐ′祝陸中に一晩おいた。ｉＪ￥″Ｉ
−”Ｉで４０ｇの対応するメチルエステル、ｂ、ｐ、Ｃ
１４°Ｃ，０，Ｉ　Ｔｎｒｒ〕がｔすられた。
無水ヒドラジンの入った冷（０°）メタノール俗ｌｒ４
にエステルを−〆＋：＜＋宛ｌＪ１」えて、エステルを
メ°ｌ応するヒドラジドに変換した。蒸留で８０％収串
のヒドラジド′／Ｊ、成６”Ｑ、ｙｒｔ　、　ｐ　−１
２０−１５０°（０，２１’ｏｒｒ〕が得られた。
このヒドラジド中間体生成物にスキームＩとして先に示
し、そして？こ施例１中でよ！Ｊｆ！Ｔ細に記１ｈ１４
さＪｌ、ている合成方法で利用した。
最後に、ｌ−リアゾロンエーテル中間体（■、Ｐ＝ベン
ジル；　Ｒ２＝ＯＰｈ　；　１．５　ｉ１４．４２　ｍ
１１１ｉｒｎｏｌｅ）、１−（３−クロロプロピル）−
４−（３−クロロフェニル）ビにラジン（Ｌ　１．２７
ｉ、４，６５　ｒｔｔｉｌｌｉｒｎｏｌｅ）、炭酸カリ
ウム（１；８３　ｆｌｓ　１３．２７　ｍ、１１１ｉｒ
ｎｏｌｅ）、及び約０．０１’７骨の沃化カリウム及び
テトラブチルアンモニウム水素サルフエーｌをアセトニ
トリル（１５ｒｙｔ）中で撹拌しつつ加熱して２４輛間
還流した。不溶物をヂ過によって除き、涙液を真空製網
して黄色油状物とし、これをフラッシュ・クロマトグラ
フ分析して（４％メタノール／塩化メチレン）２．５ｇ
（９８俸）の粗生地物を塙丞として得た。この塩基はエ
ーテル注ｌノＣノ及びエタノール処理によって塩酸塩に
変換され１．８ｇの白色固体、＋ｎ−ｐ、　１６３°（
ｄｔｔｃ）を与えた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式■ （１） 〔但し、Ｒは水素、低級ＣＣｒ　Ｃ４）アルキル、低〃
    けシル、フェニル−低級アルキル、又はフェニル−低級
    アシルであシ； ｎは２−４であシ； Ｙはハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｚは水素
    又は）Ｏ（式中、Ｒ’　Ｕ水素、ハロゲン、低級アルコ
    キシ、又はトリフルオロメチルである）である〕を有す
    る化合物又はその製薬上ＷＦ容し得る塩。 ２、Ｒが水素である特許請求の範囲＠１項記載の化合物
    。 ３、Ｙが３−クロロである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ４、Ｒがベンジルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ５、Ｚがフェニルオキシである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ６、Ｙが３−クロロである特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ７、ｘ、２−ｒ：ａ−（４−（３−クロロフェニル）−
    １−ヒヘラシニル〕フロビル）−５−（１−ヒドロキシ
    エチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエ
    チル）−３ｆｆ−１，”２．４−トリアゾ　ルー３−オ
    ン、又はその製薬上許容し得る酸付加塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ８−２−Ｃ３〜［４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル〕−４−エチル−５−（１−ヒド
    ロキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−）リアゾル−３（
    ４＃’）−オン、又はその製薬上許容し得る酸イ・劫１
    すｊ、イである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、式■ υ （１） 〔但し、Ｒは水素、低’Ｊｋ　（Ｃ１Ｃ４）−ｒ　ｔｖ
    キル、低１’−：￥７　シ／ｖ、フェニル−低級アルキ
    ル、又はフェニル低級アシルでアリニルは２−４であり
    ： Ｙｄ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであシ：低級ア
    ルコキシ、又はトリフルオロメチルである）である〕を
    有する化合物又はその製薬上許容し得る塩を有効成分と
    して含有する抗抑うつ剤。 飛０式Ｉの化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕グロビル：］−５−（’１
    −ヒドロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−
    フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾル−
    ３−オン又はその製薬上許容し得る酸付加塩である特許
    請求の範囲第９項記載の抗抑うつ剤。 ■、該式■の化合物のｌ１ｉｔｉ乳類客体に対する規則
    的な投与に適する単位投票量が該容体の体重にｇ当ジ０
    ６０１乃至４０ダの範囲である特許請求の範囲第９項又
    は第１０項記載の抗抑うつ剤。 １２、該式Ｉの化合物の該投薬量が該客体の体重籍当フ
    ０．５乃至１．５■の範囲内の量である特許請求の範囲
    第１１項記載の抗抑うつ剤。 Ｂ、該式Ｉの化合物の単位投薬−針が単位用發当り約１
    乃全５００ｍりである特許請求の範囲ＩΔ９項又は第１
    ０項記・！′；、、７）抗抑うつプ１す。 １４、式■ （１） 〔但し、Ｒは水素、低級（ｃＩ−Ｃ＋）アルキル、１１
    （級アフル、フェニル−低級アルキル、又はフェニル−
    低級アシルであシ： ルは２−４であシ； ン低級アルコキシ又はトリフルオロメチルである）であ
    る〕を有する化合物又はその製薬上許容し得る塩の製造
    方法に於て、 （α）式Ｖ Ｐ ■ υ ■ 〔但しＰはｈ：二に変換し得る保護基（好ましくはメト
    キシメチル部分）、低級ＣＣＩ　に’４）アルキル又は
    低級アルキルフェニルである〕のヒドラジド中間体を生
    成する条件下で、ヒドラジンを式■ ■ を有する適切に殊勲された乳酸ニスデルと反応させ：Ｃ
    ｂ）式■ Ｊｖ 〔但し、Ｚは上の＞を義の通りである〕の化合物を形成
    する反応条件下で、式■の形化合物を式■ＩＺ−（Ｃ１
    １２）　ｎ−Ｎ＝Ｃ＝０ ０１Ｎ） の化合物と反応させ： （ｃ）環化条件下で該式ＩＶ化合！”ｉ：Ｉを還Ｄ；ｊ
    させて弐１１１ υ （ＩＩＩＪ の化合物を形成し： （硝　弐ＩＩＩの該化合物を１−（３−りＩコロプロピ
    ル）−４−招［浚を用いてそれよシ保亡基Ｐを開裂させ
    て、Ｒが水素である式Ｉの該化合物を形成し；次に （ｇ）　Ｒが水素ではない式Ｉの化合物がｊｙ［望され
    る場合には、Ｒが水素である式■の該化合物を、アルキ
    ル化条件下で、化合物ＲＸ（式中Ｒは水素では無い）と
    反応させ、ＣＲが水素では無い）式Ｉの該化合物を形成
    し；そして更に（／′ｌ　場合によって、式１の該化合
    物の製薬上許容し得る塩が所望される場合には、ＣＲが
    水素の場合には工程（ｄ）からの、又はＲが水素でない
    場合には工程（ｅ）からの）式Ｉの該化合物を過当な有
    機又は無機酸と接触させて、反応させ、式■の該化合物
    の製薬上許容し得る塩を形成する、ことを特徴とする方
    法。
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