PT996444E - Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina - Google Patents

Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina Download PDF

Info

Publication number
PT996444E
PT996444E PT98936364T PT98936364T PT996444E PT 996444 E PT996444 E PT 996444E PT 98936364 T PT98936364 T PT 98936364T PT 98936364 T PT98936364 T PT 98936364T PT 996444 E PT996444 E PT 996444E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
composition
amount
metformin
Prior art date
Application number
PT98936364T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Alistair Smith
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26311745&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT996444(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9712857.3A external-priority patent/GB9712857D0/en
Priority claimed from GBGB9806706.9A external-priority patent/GB9806706D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PT996444E publication Critical patent/PT996444E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ΡΕ0996444 1
DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE DIABETES COM TIAZOLIDINODIONA E METFORMINA"
Esta invenção está relacionada com um método de tratamento, em particular com um método para o tratamento de diabetes mellitus, especialmente diabetes não insulino-dependente (NIDDM) ou diabetes do Tipo II e com patologias associadas com diabetes mellitus.
Os agentes biguanida anti-hiperglicémicos são comummente utilizados no tratamento de NIDDM (ou diabetes do Tipo II). 1,1 -Dimetilbiguanidina (ou Metformina) é um exemplo de um agente biguanida anti-hiperglicémico. 0 pedido de Patente Europeia, número de publicação 0 306 228 descreve determinados derivados de tia-zolidinodiona como tendo uma actividade anti-hiperglicémica e hipolipidémica. Uma tiazolidinodiona descrita no EP 0306228 é 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]ben-zil]tiazolidino-2,4-diona (daqui em diante Composto (I)). O W094/05659 descreve determinados sais do Composto (I) incluindo o sal maleato no seu exemplo 1. O Composto (I) é um exemplo de uma classe de agentes anti-hiperglicémicos conhecidos como "sensibili-zadores de insulina". Em particular o Composto (I) é um sensibilizador de insulina tiazolidinodiona. 2 ΡΕ0996444
Os pedidos de Patentes Europeias, números de publicação: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; os pedidos de Patente Internacional, números de publicação 92/18501, 93/02079, 93/22445 e as patentes US números 5104888 e 5478852, também descrevem determinados sensibilizadores de insulina tiazolidinodiona. É agora surpreendentemente indicado que o Composto (I) em associação com um agente anti-hiperglicémico biguanida proporciona um efeito particularmente benéfico no controlo glicémico sem efeitos secundários observados, esta associação é por isso particularmente útil para o tratamento de diabetes mellitus, especialmente diabetes do Tipo II e de patologias associadas com diabetes mellitus.
Assim, a invenção proporciona um método para o tratamento de diabetes mellitus, especialmente diabetes do Tipo II e patologias associadas com diabetes mellitus num mamifero, como um ser humano, método esse que compreende administrar uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceu-ticamente aceitável de um sensibilizador de insulina, como o Composto (I), e um agente anti-hiperglicémico biguanida, a um mamifero que dele necessite. O método compreende a co-administração de um sensibilizador de insulina, como o Composto (I), e metfor-mina ou a sua administração sequencial. 3 ΡΕ0996444 A co-administração inclui a administração de uma formulação que inclui tanto um sensibilizador de insulina Composto (I) e metformina ou a administração essencialmente simultânea de formulações separadas de cada agente.
Em outro aspecto a invenção proporciona a utilização de um sensibilizador de insulina, Composto (I), e metformina, para utilização no fabrico de uma composição para o tratamento de diabetes mellitus, especialmente diabetes do Tipo li e patologias associadas com diabetes mellitus.
Num aspecto particular, o método compreende a administração de 2 a 8 mg do Composto (I), especialmente quando administrado por dia.
Particularmente, o método compreende a administração de 2 a 4, 4 a 8 mg do Composto (I) por dia.
Particularmente, o método compreende a administração de 2 a 4 mg do Composto (I), especialmente quando administrado por dia.
Particularmente, o método compreende a administração de 4 a 8 mg do Composto (I), especialmente quando administrado por dia.
Preferencialmente, o método compreende a adminis- 4 ΡΕ0996444 tração de 2 mg do Composto (I), especialmente quando administrado por dia.
Preferencialmente, o método compreende a administração de 4 mg do Composto (I), especialmente quando administrado por dia.
Preferencialmente, o método compreende a administração de 8 mg do Composto (I), especialmente quando administrado por dia.
Deverá ser compreendido que o sensibilizador de insulina, como o Composto (I) e a metformina são ambos administrados numa forma farmaceuticamente aceitável, incluindo os derivados farmaceuticamente aceitáveis como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e solvatos como apropriado do agente activo farmaceuticamente relevante.
As formas farmaceuticamente aceitáveis adequadas do Composto (I) incluem as descritas no EP 0306228 e WO94/05659, especialmente as suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido é um maleato.
As formas solvatadas farmaceuticamente aceitáveis adequadas do Composto (I) incluem as descritas no EP 0306228 e no WO94/05659, em particular hidratos. 5 ΡΕ0996444
Uma forma farmaceuticamente aceitável adequada de metformina é um sal de adição de ácido, como um cloridrato. 0 Composto (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por métodos conhecidos, por exemplo pelos métodos descritos no EP 036228 e WO94/05659. As descrições de EP 036228 e WO94/05659 estão aqui incorporadas por referência. O Composto (I) pode existir em uma ou várias formas tautoméricas, todas elas abrangidas pelo termo Composto (I) como formas tautoméricas individuais ou como as suas misturas. O Composto (I) contém um átomo de carbono quiral, e por isso pode existir em até duas formas estereoisoméricas, o termo Composto (I) abrange todas estas formas isoméricas como isómeros individuais ou como misturas de isómeros, incluindo racematos. A metmorfina é preparada de acordo com métodos conhecidos, estes métodos podem ser encontrados ou estão referidos em textos de referência correntes, como as Farmacopeias Britânica e US, em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (ver por exemplo a Edição 31 páginas 341 e as páginas ai citadas) ou como descrito nas publicações acima referidas.
Tal como aqui utilizado, o termo "patologias 6 ΡΕ0996444 associadas com diabetes" inclui as patologias associadas com o estado pré-diabético, patologias associadas com a própria diabetes mellitus e complicações associadas com diabetes mellitus.
Tal como aqui utilizado, o termo "patologias associadas com o estado pré-diabético" inclui patologias como resistência a insulina, incluindo resistência a insulina hereditária, défice de tolerância a glicose e hiperinsulinemia.
As "patologias associadas com a própria diabetes mellitus" incluem hiperglicémia, resistência a insulina, incluindo resistência a insulina adquirida e obesidade. Outras patologias associadas com a própria diabetes mellitus incluem hipertensão e doença cardiovascular, especialmente aterosclerose e patologias associadas com resistência a insulina incluindo síndroma de ovário policístico e resistência a insulina induzida por esteróides e diabetes gestacional. "Complicações associadas com diabetes mellitus" incluem doença renal, especialmente doença renal associada com diabetes do Tipo II, neuropatia e retinopatia.
As doenças renais associadas com diabetes do Tipo II incluem nefropatia, glumerulonefrite, esclerose glome-rular, síndroma nefrótico, nefroesclerose hipertensiva e doença renal em estádio final. 7 ΡΕ0996444
Tal como aqui utilizado, o termo "farmaceu-ticamente aceitável" abrange a utilização humana como veterinária: por exemplo o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange um composto veterinariamente aceitável.
Para evitar dúvidas, quando aqui se faz referência a quantidades de escala, incluindo quantidades em mg, do Composto (I) numa forma farmaceuticamente aceitável, a quantidade de escala referida diz respeito ao Composto (I) per se: por exemplo, 2 mg do Composto (I) na forma do sal maleato é essa quantidade de sal maleato que contém 2 mg do Composto (I). A diabetes mellitus é preferencialmente diabetes do Tipo II.
Os efeitos particularmente benéfico no controlo de glicémia proporcionados pelo tratamento da invenção estão indicados como um efeito sinergistico em relação ao controlo esperado para a soma dos efeitos dos agentes activos individuais. 0 controlo glicémico pode ser caracterizado utilizando métodos convencionais, por exemplo por medida de um indice de controlo glicémico tipicamente utilizado como glicose no plasma em jejum ou hemoglobina glicosilada (Hb Alc). Estes índices são determinados utilizando metodologia comum, por exemplo, as descritas em: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 e 390 e Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with ΡΕ0996444
Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinicai Products 1988.
Num aspecto preferido, o nível de dosagem de cada um dos agentes activos quando utilizados de acordo com o tratamento da invenção será inferior ao que teria sido requerido a partir de um efeito puramente aditivo no controlo glicémico.
Existe também uma indicação de que o tratamento da invenção efectuará um melhoramento em relação aos agentes individuais, nos níveis dos produtos finais de glicosilação avançada (AGEs), leptina e lípidos no soro incluindo colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL incluindo melhoramentos nas suas razões, em particular um melhoramente nos lípidos no soro incluindo colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, incluindo melhoramentos nas suas razões.
No método da invenção, os medicamentos activos são preferencialmente administrados em forma de composição farmacêutica. Como acima indicado, estas composições podem incluir ambos os medicamentos ou apenas um dos medicamentos .
Assim, num aspecto da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um sensibili-zador de insulina, como o Composto (I) especialmente 2 a 12 mg do Composto (I), um agente anti-hiperglicémico biguanida e um seu veículo farmaceuticamente aceitável. 9 ΡΕ0996444
Estas composições podem ser preparadas misturando intimamente um sensibilizador de insulina, como o Composto (I) especialmente 2 a 12 mg do Composto (I), o agente anti-hiperglicémico biguanida e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.
Geralmente as composições são adaptadas para administração oral. No entanto, podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo administração parentérica, ou administração sublingual ou transdérmica.
As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós para reconstituição, ou preparações liquidas, como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis. A fim de obter consistência de administração é preferido que uma composição da invenção esteja em forma de dosagem unitária.
As formas de apresentação de dosagem unitária para administração oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais como agentes aglutinantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo lactose, açúcar, milho-amido, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de aglomeração, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, pilivinilpirrolidona, amidoglicolato sódico ou 10 ΡΕ0996444 celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuti-camente aceitáveis como lauril sulfato de sódio.
As composições estão preferencialmente numa forma de dosagem unitária numa quantidade apropriada para a dosagem diária relevante.
As unidades de dosagem adequadas do Composto de fórmula (I) compreendem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 mg do Composto (I). A composição da invenção pode ser administrada desde 1 até 6 vezes por dia, mas mais preferencialmente 1 ou 2 vezes por dia.
As dosagens particulares do Composto (I) são 2 mg/dia, 4 mg/dia, incluindo 2 mg duas vezes por dia, e 8 mg/dia, incluindo 4 mg duas vezes por dia.
As dosagens unitárias adequadas do sensibilizador de insulina ou do agente anti-hiperglicémico biguanida, como metformina, incluem as doses conhecidas para estes compostos como descrito ou referido em textos de referência como as Farmacopeias Britânica e US, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por exemplo, ver a Edição 31 página 341 e as páginas ai citadas) ou as publicações acima referidas. 11 ΡΕ0996444
As dosagens adequadas de metformina incluem até 3000 mg por dia, em doses unitárias de 500 mg (por exemplo duas ou três vezes por dia) ou 850 mg (por exemplo duas vezes por dia), um exemplo de uma dosagem para metformina é 500 mg uma até cinco vezes por dia.
Assim, um exemplo do método compreende a administração de 4 ou 8 mg do Composto (I) (a 2 mg duas vezes por dia ou 4 mg duas vezes por dia respectivamente) e 1000 mg ou 2500 mg de metformina (a 500 mg duas vezes por dia ou 500 mg cinco vezes por dia respectivamente).
As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou aglomeração. Pode utilizar-se operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo pelas composições que empregam grandes quantidades de enchimentos. Estas operações são evidentemente convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.
As preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes ou elixires ou podem estar apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietil-celulose, carboximetilcelulose, estearato de alumínio gel, 12 ΡΕ0996444 gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsão, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos como ésteres de glicerina, propileno glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxi-benzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
Para administração parentérica, as formas de dosagem unitárias fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, e, dependendo da concentração utilizada, podem estar suspensas ou dissolvidas no veículo. Na preparação de soluções o composto pode estar dissolvido em água para injecção e ser esterilizado por filtragem antes de ser cheio num recipiente adequado ou ampola e ser selado. Vantajosamente, adjuvantes como um anestésico local, um conservante e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de ser cheia no veículo e a água removida em vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas de uma forma substancialmente igual, excepto que o Composto (I) está suspenso no veículo em vez de estar dissolvido, e a esterilização não pode ser conseguida por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoactivo ou agente molhante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto. 13 ΡΕ0996444
As composições podem conter 0,1% a 99% em peso, preferencialmente desde 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração.
As composições podem, se desejado, estar na forma de uma embalagem acompanhada por instruções de utilização escritas ou impressas.
As composições são formuladas de acordo com métodos convencionais, como os descritos em textos de referência correntes, por exemplo as Farmacopeias Britânicas e US, Remíngton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por exemplo ver a Edição 31 página 341 e as páginas ai citadas) e Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um sensi-bilizador de insulina como o Composto (I) especialmente 2 a 12 mg do Composto (I), um agente anti-hiperglicémico biguanida e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização como substância terapêutica activa.
Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um sensibi-lizador de insulina como o Composto (I) especialmente 2 a 12 mg de Composto (I), um agente anti-hiperglicémico biguanida e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de diabetes mellitus, 14 ΡΕ0996444 especialmente diabetes do Tipo II e patologias associadas com diabetes mellitus.
Uma gama de 2 a 4 mg inclui uma gama de 2,1 a 4, 2.2 a 4, 2,3 a 4, 2,4 a 4, 2,5 a 4, 2,6 4, 2,7 a 4, 2,8 a 4, 2,9 a 4 ou 3 a 4 mg,
Uma gama de 4 a 8 mg inclui uma gama de 4,1 a 8, 4.2 a 8, 4,3 a 8, 4,4 a 8, 4,5 a 8, 4,6 a 8, 4,7 a 8, 4,8 a 8, 4,9a8, 5a8, 6 a 8 ou 7 a 8 mg.
Uma gama de 8 a 12 mg inclui uma gama de 8,1 a 12, 8,2 a 12, 8,3 a 12, 8,4 a 12, 8/5 a 12/ 8/6 a 12, 8,7 a 12, 8, 8 a 12, 8,9 3. 12 f 9 a 12/ 10 a 12 ou 11 a 12 mg. Não se estabeleceram efeitos toxicológicos adversos para as composições ou métodos da invenção nas gamas de dosagem acima referidas. 0 exemplo seguinte ilustra a invenção mas não a limita em nenhum aspecto.
Exemplo
Este estudo avalia a farmacocinética (PK) do Composto (I) e metformina (M) administrados só e em associação. Seis voluntários masculinos, com idades compreendidas entre 22 e 55 anos, receberam o Composto (I) oral (2 mg Ql2h), M (500 mg Ql2h), ou a associação, cada um durante 4 dias. O plasma recolhido no dia 4 de cada regime 15 ΡΕ0996444 foi testado para as concentrações de Composto (I) e concentrações de M. As doses orais do Composto (I) e M eram seguras e bem toleradas sós ou em associação. Não houve episódios de hipoglicémia e a co-administração não resultou em aumento da concentração de ácido láctico.
Parâmetro M Composto (I) [unidades] Só Em combinação Só Em combinação AUC(0-12) 626 629 6508 6575 [ng.h/mL] (494-866) (418-912) (4694-8705) (4773-9230) Cmax 105 104 901 918 [ng/mL] (78,9-150,2) (76,5-139,2) (620-1251) (635-1344) Tmax 3,0 3,5 3,0 3,5 [horas] (2,0-4,0) (1,5-4,0) (1,0-6,0) (1,5-6,0) Tl/2 3, 22 3,21 3,24 3, 41 [horas] (2,45-5,01) (2,56-4,64) (2,56-4,19) (2,64-4,58) Combo = Composto (I) + M co-administração A co-administração do Composto (I) e M não afectou o equilíbrio farmacocinético (AUC(0-12), Cmax, Tmax, ou TI/2) de nenhum dos fármacos. Uma vez que as concentrações no plasma de M não foram afectadas, a co-administração ou o Composto (I) não acentuará a toxidicade de M dependente da concentração. COMPOSIÇÕES DO COMPOSTO (I)
Uma Preparação Concentrada
Aproximadamente dois terços de mono-hidrato de lactose são passados por um peneiro adequado e misturados com o sal maleato do composto (I) moído. 16 ΡΕ0996444
Amidoglicolato sódico, hidripropilmetilcelulose, celulose microcristalina e a lactose restante são passados por um peneiro adequado e adicionados à mistura. A mistura continua e a mistura resultante é então granulada com água purificada. Os grânulos húmidos são peneirados, secos num leito fluidizado e os grânulos secos são passados por mais um peneiro e finalmente são homogeneizados.
% CONCENTRAÇÃO DA COMPOSIÇÃO GRANULADA
Ingrediente Quantidade(%) Composto (I) moído como sal maleato Amidoglicolato sódico Hidroxipropilmetilcelulose 2910 Celulose microcristalina Mono-hidrato de lactose, tipo regular Agua purificada 13,25 (sal maleato puro) 5, 00 5.00 20.0 Até 100 * * removida durante o processamento B Formulação do concentrado em comprimidos.
Os grânulos acima são colocados num misturador com tambor. Aproximadamente dois terços da lactose é peneirada e adicionada no misturador. A celulose microcristalina, o amidoglicolato sódico, o estearato de magnésio e a lactose restante são peneirados e adicionados ao misturados e a mistura é misturada. A mistura resultante é então comprimida numa prensa de comprimidos rotativa para um peso alvo de 150 mg para os comprimidos de 1, 2 e 4 mg e para um peso alvo de 300 mg para os comprimidos de 8 mg. 17 ΡΕ0996444
Os núcleos dos comprimidos são então transferidos para uma máquina de revestimento de comprimidos, pré-aquecida com ar quente (aproximadamente 65°C) e revestidos por película até ao peso do comprimido aumentar até 2,0% a 3,5%.
Quantidade (mg por comprimido) Potência do comprimido 1, 0 mg 2, 0 mg 4, 0 mg 8, 0 mg Ingrediente Activo: Grânulos concentrados de maleato de 10,00 20,00 40,00 80,00 Composto (I) Outros Ingredientes: Amidoglicolato sódico 6, 96 6, 46 5, 46 10,92 Celulose microcristalina 27,85 25,85 21,85 43,70 Mono-hidrato de lactose 104,44 96,94 81,94 163,88 Estearato de magnésio 0, 75 0, 75 0, 75 1, 50 Peso total do núcleo do comprimido 150,0 150, 0 150, 0 300,0 Material aquoso de revestimento de 4, 5 4,5 4,5 9,0 película Peso total do comprimido revestido 154,5 154, 5 154, 5 309, 0 por película
Lisboa, 29 de Maio de 2007

Claims (18)

  1. ΡΕ0996444 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)') e uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceuticamente aceitável de metfor-mina, em que a referida quantidade é uma quantidade até 3000 mg e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que metformina está numa forma farmaceuticamente aceitável, sendo a referida forma cloridrato de metformina.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 3, que compreende 500 mg ou 850 mg de metformina ou uma sua forma farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, que compreende 2 a 4 ou 4 a 8 mg do Composto (I), preferencialmente numa forma farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, que compreende 2 a 4 mg do Composto (I), preferencialmente numa forma farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer das rei- 2 ΡΕ0996444 vindicações 1 a 3, que compreende 2 a 8 mg do Composto (I), preferencialmente numa forma farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, que compreende 2 mg do Composto (I), preferencialmente numa forma farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, que compreende 4 mg do Composto (I), preferencialmente numa forma farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, que compreende 8 mg do Composto (I), preferencialmente numa forma farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição farmacêutica que compreende 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)) e uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceuticamente aceitável de metorfina em que a referida quantidade é uma quantidade até 3000 mg e um veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização como substância terapêutica activa.
  11. 11. Composição farmacêutica que compreende 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)) e uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceuticamente aceitável de metorfina em que a referida quantidade é uma quantidade até 3000 mg e um veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização no 3 ΡΕ0996444 tratamento de diabetes mellitus e patologias associadas com diabetes mellitus.
  12. 12. Composição farmacêutica que compreende 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)) e uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceuticamente aceitável de metorfina em que a referida quantidade é uma quantidade até 3000 mq e um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a referida composição está em forma de dosagem unitária.
  13. 13. Utilização de 2 a 8 mg de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)') e uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceuticamente aceitável de metorfina em que a referida quantidade é uma quantidade até 3000 mg para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus e patologias associadas com diabetes mellitus.
  14. 14. Utilização de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piri-dil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)') para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus e patologias associadas com diabetes mellitus e para administração numa quantidade entre 2-8 mg por dia conjuntamente com uma quantidade eficaz não tóxica e farmaceuticamente aceitável de metformina em que a referida quantidade é até 3000 mg.
  15. 15. Composição para utilização de acordo com 4 ΡΕ0996444 qualquer das reivindicações 1 a 14, em que o Composto (I) está numa forma farmaceuticamente aceitável, sendo a referida forma um sal.
  16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o sal é um sal maleato.
  17. 17. Composição ou utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em que metformina está numa forma farmaceuticamente aceitável, sendo a referida forma um sal cloridrato.
  18. 18. Composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que o Composto (I) está numa forma farmaceuticamente aceitável, sendo a referida forma um sal. Lisboa, 29 de Maio de 2007
PT98936364T 1997-06-18 1998-06-15 Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina PT996444E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712857.3A GB9712857D0 (en) 1997-06-18 1997-06-18 Novel method of treatment
GBGB9806706.9A GB9806706D0 (en) 1998-03-27 1998-03-27 Novel method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT996444E true PT996444E (pt) 2007-06-08

Family

ID=26311745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT98936364T PT996444E (pt) 1997-06-18 1998-06-15 Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina

Country Status (38)

Country Link
US (3) US20060100247A1 (pt)
EP (2) EP1787646A3 (pt)
JP (1) JP2002504137A (pt)
KR (2) KR20060105005A (pt)
CN (2) CN1230171C (pt)
AP (1) AP1279A (pt)
AR (2) AR012995A1 (pt)
AT (1) ATE355840T1 (pt)
AU (1) AU8539398A (pt)
BG (2) BG64818B1 (pt)
BR (1) BR9810172A (pt)
CA (1) CA2294582C (pt)
CY (2) CY1107643T1 (pt)
CZ (1) CZ298469B6 (pt)
DE (2) DE69837261T2 (pt)
DK (1) DK0996444T3 (pt)
DZ (1) DZ2520A1 (pt)
EA (1) EA003144B1 (pt)
ES (1) ES2284212T3 (pt)
ID (1) ID23372A (pt)
IL (3) IL133142A0 (pt)
IN (1) IN189722B (pt)
LU (1) LU91356I2 (pt)
MA (1) MA26512A1 (pt)
MY (1) MY129897A (pt)
NL (1) NL300288I2 (pt)
NO (4) NO324993B1 (pt)
NZ (1) NZ501260A (pt)
OA (1) OA11516A (pt)
PE (1) PE83199A1 (pt)
PL (2) PL195140B1 (pt)
PT (1) PT996444E (pt)
SI (1) SI0996444T1 (pt)
SK (1) SK286029B6 (pt)
TR (1) TR199903057T2 (pt)
TW (1) TW565449B (pt)
UY (1) UY25049A1 (pt)
WO (1) WO1998057634A1 (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
GB9712857D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
ES2206868T3 (es) 1998-07-15 2004-05-16 Merck Sante Comprimidos que comprenden una combinacion de metformin glibenclamida.
WO2000053171A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
TWI249401B (en) 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
EP1903043A1 (en) 1999-04-23 2008-03-26 SmithKline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
WO2001035940A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
WO2001082867A2 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Aeropharm Technology, Inc. A core formulation
FR2812547B1 (fr) * 2000-08-04 2002-10-31 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
CA2434169C (en) 2001-01-12 2011-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
AU2003272504A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
EP1588708A4 (en) 2003-01-29 2006-03-01 Takeda Pharmaceutical METHOD FOR PRODUCING COATED PREPARATION
EP1738754B1 (en) 2004-04-14 2015-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
WO2006086727A2 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
CN101272805A (zh) * 2005-07-12 2008-09-24 第一三共株式会社 包含PPARγ激动剂的药物组合物
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
EP2270007A1 (en) * 2006-05-09 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-N-{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2-4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CN101069745B (zh) * 2006-05-12 2010-07-21 北京华安佛医药研究中心有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
US7919410B2 (en) * 2007-03-14 2011-04-05 Aptina Imaging Corporation Packaging methods for imager devices
JP2012503595A (ja) * 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
EP2661266B1 (en) 2011-01-07 2020-09-16 Anji Pharma (US) LLC Chemosensory receptor ligand-based therapies
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
EP2800562A2 (en) 2012-01-06 2014-11-12 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
KR20190120430A (ko) 2012-01-06 2019-10-23 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) * 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH04210683A (ja) * 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
EP0601001B1 (en) * 1991-08-26 1997-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Liquid food product containing 3-guanidinopropionic acid
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FI974437A7 (fi) * 1995-06-06 1997-12-05 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)amideja ja johdannaisia glykogee nifosforylaasi-inhibiittoreina
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JPH09270635A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Honda Motor Co Ltd 平面アンテナモジュール
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US20020177612A1 (en) * 1997-06-05 2002-11-28 Smithkline Beecham P.I.C. Composition comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-2-pyridy)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
AU738804B2 (en) * 1997-12-08 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
EP1555845A1 (de) * 2004-01-15 2005-07-20 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Positionsbestimmung von Teilnehmerstationen eines Funkkommunikationssystems

Also Published As

Publication number Publication date
EA003144B1 (ru) 2003-02-27
LU91356I2 (fr) 2008-01-29
CZ298469B6 (cs) 2007-10-10
TW565449B (en) 2003-12-11
SK286029B6 (sk) 2008-01-07
AR012998A1 (es) 2000-11-22
DZ2520A1 (fr) 2003-02-01
OA11516A (en) 2004-02-04
IL133142A (en) 2006-06-11
MY129897A (en) 2007-05-31
CA2294582C (en) 2008-02-12
WO1998057634A1 (en) 1998-12-23
CN1429551A (zh) 2003-07-16
KR100666591B1 (ko) 2007-01-11
CN1260716A (zh) 2000-07-19
NO996266L (no) 1999-12-17
TR199903057T2 (xx) 2000-04-21
DE122007000054I1 (de) 2007-12-13
NO326958B1 (no) 2009-03-23
AU8539398A (en) 1999-01-04
NL300288I2 (nl) 2009-06-02
NO20063000L (no) 1999-12-17
CA2294582A1 (en) 1998-12-23
AR012995A1 (es) 2000-11-22
UY25049A1 (es) 2000-09-29
JP2002504137A (ja) 2002-02-05
EP0996444B1 (en) 2007-03-07
MA26512A1 (fr) 2004-12-20
KR20010013844A (ko) 2001-02-26
CY2007018I1 (el) 2012-01-25
PL195136B1 (pl) 2007-08-31
SK179299A3 (en) 2000-11-07
DK0996444T3 (da) 2007-07-02
PL337362A1 (en) 2000-08-14
EP1787646A3 (en) 2007-10-03
CZ9904578A3 (en) 2001-06-13
US20080090881A1 (en) 2008-04-17
AP1279A (en) 2004-05-20
NZ501260A (en) 2002-09-27
CN1114404C (zh) 2003-07-16
PL195140B1 (pl) 2007-08-31
PE83199A1 (es) 1999-10-22
CN1230171C (zh) 2005-12-07
KR20060105005A (ko) 2006-10-09
ID23372A (id) 2000-04-20
NO996266D0 (no) 1999-12-17
BG104060A (en) 2000-10-31
IL133142A0 (en) 2001-03-19
CY1107643T1 (el) 2012-01-25
DE69837261T2 (de) 2007-11-08
US20060100247A1 (en) 2006-05-11
IN189722B (pt) 2003-04-19
ES2284212T3 (es) 2007-11-01
BR9810172A (pt) 2000-08-08
EP1787646A2 (en) 2007-05-23
US20070004780A1 (en) 2007-01-04
EA200000041A1 (ru) 2000-08-28
NL300288I1 (nl) 2007-11-01
EP0996444A1 (en) 2000-05-03
IL173650A0 (en) 2006-07-05
HK1028193A1 (en) 2001-02-09
NO20090846L (no) 1999-12-17
SI0996444T1 (sl) 2007-08-31
NO2008003I1 (no) 2008-04-21
DE69837261D1 (de) 2007-04-19
NO324993B1 (no) 2008-01-14
BG64818B1 (bg) 2006-05-31
AP9901719A0 (en) 1999-12-31
BG109398A (bg) 2006-05-31
ATE355840T1 (de) 2007-03-15
NO2008003I2 (no) 2010-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT996444E (pt) Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina
US20050059706A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
EP1001783A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
WO1998057636A1 (en) Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
CA2294385C (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
WO1999003478A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor
NZ501345A (en) Treatment of diabetes mellitus with 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (2-12 mg) and an alpha-glucosidase inhibitor antihyperglycemic agent
US20020123514A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
NZ515554A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
MXPA99012078A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
CA2549864A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
HK1028193B (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
HK1107015A (en) Method of treatment of diabetes with a combination of a thiazolidinedione and metformin
NZ518076A (en) 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (BRL49653) for treating non-insulin dependent diabetes (NIDDM)
HK1028200B (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea