RO104330B1 - Preparation method of heterocyclic derivatives - Google Patents

Preparation method of heterocyclic derivatives Download PDF

Info

Publication number
RO104330B1
RO104330B1 RO135548A RO13554888A RO104330B1 RO 104330 B1 RO104330 B1 RO 104330B1 RO 135548 A RO135548 A RO 135548A RO 13554888 A RO13554888 A RO 13554888A RO 104330 B1 RO104330 B1 RO 104330B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
product
preparation
mixture
amount
methoxy
Prior art date
Application number
RO135548A
Other languages
English (en)
Inventor
James Frederick Eggler
Anthony Marfat
Sherman Melvin Lawrence Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO104330B1 publication Critical patent/RO104330B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați heterorociclici sub formă de compuși ra'cemici sau optic activi cu formula generală I:
în care X și X, reprezintă fiecare -CH,sau -O-, Z reprezintă -CH,- Zt reprezintă gruparea =CH=, R reprezintă un radical piridil, chinolil sau benzotiazolil sau una din grupele sus-menționate substituite cu fluor, Z, reprezintă un atom de hidrogen sau gruparea metoxi, compuși care, prin inhibarea enzimei 5-lipoxigenazei și/sau prin blocarea receptorilor leucotrienici, sînt utilizați în prevenirea sau tratamentul astmului, artritelor, psoriazisului, ulcerelor, infarctului miocardic și a altor maladii asemănătoare la mamifere.
Sînt cunoscute procedee pentru prepara5 rea de tetraline subsituite, cromani și alți compuși asemănători, utilizați în tratamentul astmului, artritelor și al altor maladii.
Scopul invenției este lărgirea gamei derivaților cu proprietăți farmacologice.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condițiilor optime pentu atingerea scopului propus.
Procedeul conform invenției constă în aceea că un compus cu formula generală
II:
(II)
COO ( Cj- C3 alchil ) și hidrolizează în mediu de solvenți inerți, aleși dintre alcanoli inferiori facultativ diluați cu tetrahidrofuran, în prezența unui hidroxid sau carbonat de metal alcalin, la o temperatură cuprinsă între 60 și 100°C pînă ce hidroliza este completă.
Se dau în continuare exemple de realizare a procedeului conform invenției.
Exemplul 1. Prepararea 6-metoxi-3(3-piridil)-metilen-4-cromanoriei.
La un amestec format din 20g (0,11 moli) de 6-metoxi-4-cromanonă și 18,09g (0,169 moli) de 3-piripincarbaldehidă în 100 ml de metanol menținut la temperatura de 25°C, se adaugă 14,1 ml (0,169 moli) de pirolidină. Soluția rezultantă este lăsată sub agitare timp de 60 h la temperatura de 25°C, după care se răcește la 0° și se filtrează, cînd se obțin 17,07g din compusul rubricat, cu un randament de 57%, avînd punctul de topire la temperatura de 127^131°C. Prin analiza spectroscopică de masă MS (m/e) se obțin următoarele valori: MS (m/e) 267 (M'1), 238, 161, 150 (100%), 135 și 107. Prin analiza spectroscopică în infraroșu, în mediu de cloroform, se obțin următoarele valori: IR(CDCi3) 1671 (C=O), 1614, 1589 și 1566 cm’1. Prin analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară se obțin următoarele valori: 1H-NMR (CDC13) delta ppm: 3,79 (s, OCHj), 5,23 (d, J = 1,5 Hz, CH,), 6,86 (d, J = 8 Hz, C-8H), 7,06 (dd, J = 8, 2 Hz,
C-7H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, vinii H), 7,36,
7,58, 7,75, 8,52 și 8,57 (multipleți, 5 ÂrH). Analiza efectuată pe formula brută: CI6H13NO3 are următoarele valori calculate pentru elementele componente: C 71,90,
Η 4,90,Ν 5,24%, iar valorile găsite sînt următoarele: C 71,72, H 4,85, N 5,16%.
Exemplul 2. Prepararea ci.s și trans3-(3-piridil)-metilcroman-4,6-diolului.
La o soluție formată din 17,86 g (70 mmoli) din produsul rubricat din exemplul precedent, în 150 ml de tetrahidrofuran și 150 ml metanol, menținut la temperatura de 0°C, se adaogă 7,94 g (0,21 moli) de borohidrură de sodiu în porțiuni mici pentru a se obține o spumă în exces. Amestecul de reacție este lăsat la agitare timp de 18 h la o temperatură cuprinsă între 0 și 25°C și apoi solvenții sînt îndepărtați prin evaporare în vacuum. Reziduul este apoi dizolvat în 100 ml apă și în 100 ml de acid clorhidric 4N rece și apoi se agită timp de 20 min. Soluția rezultată este apoi adusă la un /;H bazic cu bicarbonat de sodiu solid și amestecul este extras de mai multe ori cu acetat de etil. Extractele combinate sînt uscate pe sulfat de magneziu și evaporate, pentru a se obține un produs uleios (acest material este un monohidrat). Hidratarea interferează cu faza următoare de alchllare, astfel că apa hidratată este înlocuită cu etanol prin trei distilări azeotrope într-un evaporator rotativ, cu 100 ml de etanol fiecare. Uleiul rezultant este uscat la vacuum pentru a se obține o spumă care prin analiză spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR reprezintă un amestec de izomeri cis/trans (3/5) • complexat cu 0,3 moli de etanol.
Analiza spectroscopică de masă are următoarele rezultate: MS(m/e) 257 (M+), 137, 120 și 101. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară are următoarele rezultate: 1H-NMR (DMSO-d6) delta ppm): 1,02 (t, J = 7 Hz, CH3 al EtOH), 2,02 și 2,13 (m, CH), 2,42 (m, lCH2Ar), 2,72 (m, lCH,Ar), 3,40 (m, CH2 al EtOH), 3,72 (m, 1CH2O), 3,84 (m, CH2O), 3,97 (m, 1CH2O), 4,17 (după schimbul D20, d ,J = 4Hz, izomeri trans CHOD, 4,22 (după schimb D20, d ,J = 2Hz, izomer cis CHOD), 4,22 (t, J = 6 Hz, OH al EtOH), 5,33 (d, J = 6 Hz, OH), 5,42 (d, J = 6 Hz, OH), 6,55, 6,70
7,58, 7,67 și 8,28 (m, 7 ArH), 8,77 și 8,81 (s, OH).
Exemplul 3. Prepararea compusului (±)-cis-6-(3-fhior-3-beuzotîazolil-l)-metoxi-3-fenoxi-4-cromanol.
Un amestec format din 256 mg din izomerul cis al produsului rubricat la exemplul 1, 221 mg de 3-clormetil-6-fluor-benzotiazol, 415 mg de carbonat de potasiu, 165 mg de iodură de sodiu și 25 ml de acetonă,, se încălzește la temperatura de reflux pînă a doua zi. Amestecul de reacție este răcit apoi la temperatura camerei și substanța anorganică este separată prin filtrare. Filtratul este apoi evaporat, obținîndu-se produsul brut care este purificat pe o coloană cromatigrafică de silicagel, eluarea efectuîndu-se cu un amestec de clorură de metilen CH2C12 și eter, pentru a se obține o cantitate de 150 mg de produs cu punctul de topire 144-5-145°C.
Analiza spectroscopică de masă efectuată pe compusul cu formula brută C23H18NS are următoarele rezultate obținute din calcul, față de cele găsite practic: 423,0940 calculate, 423,091 găsite practic.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară are valorile următoare: 1H-NMR (acetonă-d6) delta ppm: 4,2 4,45 (m, 2H); 4,85 (s, IH); 5,05 (s, IH),
5,5 (s, 2H), 6,7 - 7,4), (m, 7H), 7,75 (d, J = 2 Hz, IH); 8,05 (m, IH).
Exemplul 4. Prepararea compusului 7-benzoiloxi-2,4-dihidro-4-fenoxi-l-benzoxapin-5(2H)-ona.
La o soluție de 1,4 g fenol în 50 ml de tetrahidrofuran, se adaugă 720 g de hidrură de sodiu de 50% concentrație. După agitare timp de 30 min, se adaugă o soluție de 4,5 g de 7-benziloxi-4-brom-3,4-dihidro-l-benzoxepin 5(2h)-onă în stare brută. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare la temperatura camerei timp de 5 h. Tetrahidrofuranul se evaporă în vacuum și reziduul este dizolvat în acetat de etil și apoi este spălat cu apă. Stratul de acetat de etil este uscat apoi pe sulfat de sodiu și se evaporă la vacuum pentru a se obține un produs brut care se purifică prin recristalizare din metanol, obținîndu-se 2 g din compusul rubricat, avînd punctul de topire la temperatura de 112-114°C.
Exemplul 5. Prepararea .compusului
3,4-dihidro-7-hidroxi-4-fenoxi-l-beiizoxepin-5(2H)-ona
Un amestec compus din 2 g din produsul obținut în exemplul precedent, 200 mg de catalizator de paladiu pe carbon de 10% concentrație și 50 ml de metanol, se hidrogenează într-un dispozitiv de tip Perrla 0,4 at timp de 2 h și 30 min. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare și filtratul este evaporat în vacuum, pentru a se obține 1,5 g de produs brut care este utilizat fără purificare în faza următoare.
Exemplul 6. Prepararea compusului (±) - trans-2,3,4,5-tetrahidro-4-fenoxi-7(2-chinolil)-metoxi-l-benzoxepin-5-ol
La o soluție formată din 840 mg de produs rubricat izomerul trans obținut în exemplul precedent, în 25 ml de dimetilformamidă, se adaugă 154 mg de hidrură de sodiu de 50% concentrație. După agitare timp de 20 min, se adaugă 570 mg de 2-clormetilchinolină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h, apoi este turnat în apă și extras cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil este uscat pe sulfat de sodiu și evaporat în vacuum, pentru a se obține produsul brut. Acest produs este apoi purificat prin recristalizare dintr-un amestec de diclormetan și eter izopropilic, pentru a se obține o cantitate de 820 mg de produs cu punctul de topire la temperatura de 128 - 129°C.
Exemplul 7. Prepararea compusului (+)-cis-2,3,4,5-tetrahidro-4-fenoxi-7-(2-chinolil)-metoxi-l-benzoxipin-5-ol
La o soluție de 950 mg din compusul rubricat în exemplul forma cis, în 25 ml de dimetilformamidă se adaugă 173 mg de hidrură de sodiu de 50% concentrație. După agitare timp de 20 min, se adaugă 641 mg de 2-clormetilchinolină. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura camerei timp de 1 h, apoi este turnat în apă și extras cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil este uscat apoi pe sulfat de sodiu și evaporat în vacuum, pentru a se obține produsul brut care este apoi purificat prin recristalizare dintr-un amestec de acetat de metil și hexan, pentru a se obține 200 mg de produs rubricat avînd punctul de topire Ia temperatura de 13Qf132°C.
Exemplul 8. Prepararea compusului 7~benzoiloxi-3,4-dihidro-4-(3-(inetoxicarbonilfenoxi)-l-benzoxepin-5(2H)- oua
Prin metoda din exemplul 4, prin substituirea fenolului cu un echivalent molar de metil 3-hidroxi-benzeat, o cantitate de
17,3 g de 7-benziloxi-4-brom-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-ona se transformă în 10,9 g din produsul rubricat' avînd punctul de topire la temperatura de 134135°C.
Analiza spectroscopică de masă RS(m/e) efectuată pe produsul brut cu formula C.,2H19O4 are valoarea rezultată din calcul 361, 1392, față de valoarea găsită 361, 1396.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară l-NMR(CDClț) delta ppm are următoarele valori: 2,40 (m, ÎH), 2,95 (m, 1H) 3,95 (s, 3H), 4,0’ (m, ÎH) 4,6 (m, ÎH), 5,05 (s, 2H), 5,30(t, J = 4, ÎH), 6,9-7,7 (m, 12H).
Exemplul 9. Prepararea compusului
3,4-dihidro-7-hidroxi-4-(3-(metoxi-carbonil)-fenoxi)-l-benzoxepin-5-(2H)-otia
Prin metoda din exemplul 5, o cantitate de 10,9 g din compusul obținut în exemplul precedent este transformată în 6,3 g din produsul rubricat.
Exemplul 10. Prepararea izomerilor cis și trans-2,3,4,5-tetrahidro-4-(3-metoxicarbonil)-fenoxi-l-benzoxepin-5,’7-diol
La o soluție formată din 4,7 g din produsul rubricat în exemplul precedent într-o 100 ml de metanol, se adaugă 550 mg de borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h, iar reacția este terminată prin adăugare de apă. Solventul este apoi evaporat în vacuum și reziduul este apoi evaporat în vacuum și reziduul este dizolvat în acetat de etil și spălat cu apă. Stratul de acetat de etil este uscat apoi pe sulfat de sodiu și evaporat în vacuum, pentru a se obține un amestec de produs brut. Acest produs este separat pe coloana cromotografică de silicagel, iar eluarea se face cu un amestec de diclormetan și eter, cînd se obține o cantitate de 1,14 g de produs rubricat, izom'er cis cu polaritate mai mare. 5
Analiza efectuată . pentru izomerul cis, prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară are ca rezultate următoarele: 1H-NMR (CDC13) delta (ppm): 2,1 (m,
ÎH), 2,4 (m, ÎH)’ 3,8 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 10
2H), 4,61 (s, ÎH), 4,90 (s, ÎH), 6,5-7,6 (m, 7H), iar pentru izomerul trans: 1H-NMR (CDCL3) delta (ppm): 2,1 (m,
ÎH), 2,3 (m, ÎH), 3,7 (t, 3H), 3,85 (s,
3H), 4,15 ( m, ÎH), 5,35 (m, ÎH), 4,90 15 (m, 1H), 6,6-7,6 (m, 7H).
Exemplul 11. Prepararea compusului (±) trans-2,3,4,5-tetrahidro-4-(3-metoxicarbonil)-fenoxi-7-(2-chinolil)-metoxi-l-benzoxepin-5-ol, prin metoda din exem- 20 piui 6, o cantitate de 1,1 g din produsul obținut în exemplul precedent este transformată în 1,3 g din produsul rubricat, care se analizează prin cromatografie în strat subțire, eluarea efectuîndu-se cu eter. 25 Valoarea Rf, este de 0,65.
Exemplul 12. Prepararea compusului (±)-cis-2,3,4,5-tetrahidro-4-(3-metoxicarbonil)-fenoxi-7-(2-chinolil)-metoxi-l-benZoxepin-5-ol. 30
Prin metoda din exemplul 7, izomerul cis al produsului obținut în exemplul 10, în cantitate de 1,3 g, este transformat în produsul rubricat, 0,6 g.
Analiza spectroscopică de rezonanță 35 magnetică nucleară are următoarele valori: 1H-NMR (DMSO-d6) delta (ppm):
2,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, ÎH),
4,05 (m, ÎH), 4,85 (m, ÎH), 5,1 (s, 1H),
5,3 (s, 2H), 6,85-8,3 (m, 13H). 40
Exemplul 13. Prepararea compusului (±)-cis-2,3,4,5-tetrahidro-4-(3-carboxifenoxi)-7-(2-chmolil)-metoxi-l-benzoxepin5-ol
La o soluție formată din 630 mg din 45 produsul obținut în exemplul precedent în 100 ml de metanol și 95 ml tetrahidrofuran, se adaugă 10 ml de hidroxid de sodiu 5N. Amestecul de reacție este încălzit pe baia de aburi timp de 10 min. Substan- 50 țele volatile sînt evaporate în vacuum și reziduul este dizolvat în apă și acidulat la /?H=5 cu acid ciorhidric diluat. Produsul precipitat este colectat prin filtrare și lăsat să se usuce la aer, obținîndu-se 0,21 g .de produs cu ptmctul de topire la temperatura de 11O116°C (cu descompunere).
Analiza spectroscopică de masă MS(m/e) efectuată pe produsul cu formula brută C77H?3NO6 are ca rezultat obținut din calcul 457, 1525, față de valoarea găsită practic 457, 1541.
Exemplul 14. Prepararea compusului(±)-trans-2,3,4,5-tetrahidro-4-(3-carboxifenoxi)-7-(2-chinolil)-metoxi-]-beiizoxepin-5-ol
La o soluție de 1,3 g din produsul obținut în exemplul 11, în 100 ml de metanol și 25 ml de tetrahidrofuran, se adaugă 10 ml de hidroxid de sodiu 5N. Amestecul de reacție este încălzit pe baia de aburi timp de 10 min. Substanțele volatile sînt evaporate la vacuum și reziduul este dizolvat în apă și acidulat la /?H = 5. Precipitatul din produsul rubricat este colectat prin filtrare și purificat prin triturare cu eter izopropilic, obținîndu-se o cantitate de 0, 13 g de produs cu punctul de topire la temperatura de 186M88°C.
Analiza spectroscopică de masă MS (m/e) efectuată pentru compusul cu formula brută C27H?3NO6, valorile calculate 457, 1525 și găsite practic 457, 1576.
Exemplul 15. Prepararea compusului 6-benziloxi-3-(3-metoxicarbonil)-benziliden)-4-croinanonei
Un amestec format dintr-o cantitate de 17 g de 6-benziloxi-4-cromanonă, 11,3 g de 3-carbometoxibenzaldehidă, 14,4 g de pirolidonă, 100 ml de tetrahidrofuran și 300 ml de metanol este agitat la temperatura camerei pînă a doua zi. Substanțele volatile sînt evaporate în vacuum, pentru a se obține produsul brut, care este apoi purificat pe o coloană de silicagel prin cromatografie, eluarea efectuîndu-se cu diclormetan. Fracțiunile de produs sînt combinate și concentrate pînă se obține un produs uleios, care este recristalizat prin triturare cu metanol, cînd se formează produsul rubricat în canti104330 tate de 17,2 g, cu punctul de topire la temperatura de 109-H12°C.
Exemplul 16, Prepararea 6-hidroxi-3-(3-metoxicarbonil)-benzil-4-cromanonei
Un amestec format din 17 g din compusul obținut în exemplul precedent, 1,7 g de catalizator paladiu pe carbon de 10% concentrație, 200 ml de tetrahidrofuran și 200 ml de metanol, se hidrogenează într-un aparat de tip Parr la 40 psigi timp de 3 h. Catalizatorul este îndepărtat apoi prin filtrare și substanțele volatile se evaporă în vacuum, obținîndu-se astfel o cantitate de 10,6 din produsul rubricat. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (acetonă-d6) are următoarele rezultate: 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J = 4, J = 8, 2H), 6,80-8,30 (m, 7H).
Exemplul 17. Prepararea compușilor cis și trans-3-(3-metoxi-carbonil)-benzil)-croman-4,6-diol
Prin metodele din exemplul 10, produsul din exemplul precedent este transformat în produsele rubricate, cromatografiate, în aproximativ aceleași cantități. Izomerul cis are punctul de topire la temperatura de 135-H37°C avînd polaritate mai mică și izomerul trans cu punctul de topire la temperatura de 158-U60°C are polaritate mai mare; analiza cromatografică în strat subțire utilizată de eluent un amestec de 7 părți clorură de metilen CH2O12 și 3 părți de ter; valorile RF sint de 0,25 și respectiv 0,20.
Exemplul 18. Prepararea compusului (±)-cis-3-(3-(metoxicarbonil)-benzil)-6(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 6, produsul rubricat-izomerul cis din exemplul precedent este transformat în produsul rubricat într-o cantitate aproximativ identică.
Exemplul 19. Prepararea compusului (±.)-trans-3-[3-(metoxicarbonil)-benzil]-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol Prin metoda din exemplul 6, produsul din exemplu] 17, izomerul trans este transformat în produsul rubricat, în aproximativ aceeași cantitate, punctul de topire fiind la io· temperatura de 153*154°C. Analiza spetroscopică de masă MS(m/e) efectuată pentru compusul cu formula brută C2SH25NOS are valoarea calculată 455, 1755, iar cea găsită practic 455, 1721.
Exemplul 20. Prepararea compusului (i)-cis-3-(3-carboxi-benzil-6-(2-chinolil)metoxi-4-cromanol
Prin metoda din exemplul 14, o cantitate de 0,50 g din produsul rubricat în exemplul 19 este transformată în produsul rubricat, într-o cantitate de 0,14 g, avînd punctul de topire la temperatura de 165^168°C.
Exemplul 21. Prepararea compusului (±)-cis-6-(5-fluor-2-benzotiazolil-metoxi-3-(3-(metoxicarbonil)-benzil)-4-cromanol
Prin metoda din exemplul 3, produsul din exemplul 18, forma cis, în cantitate de 0,74 g, este transformat în 0,70 g de produs rubricat, avînd punctul de. topire la temperatura de 17K173°C.
Exemplul 22. Prepararea compusului (±)-cis-3-(3-(3-carboxibenzil)-6-(5-fluor2-benzotiazolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda din exemplul 13, produsul obținut în exemplul precedent, în cantitate de 0,70 g, este transformat în 0,40 g din produsul rubricat avînd punctul de topire la temperatura de 208^210°C.
Exemplul 23. Prepararea compusului (i)-trans-3-(3-carboxibenzil-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 14, compusul rubricat în exemplul 17, în cantitate de 0,5 g, este transformat în produsul rubricat, în cantitate de 0,1 g, cu punctul de topire la temperatura de 206 pînă la 209°C.
Exemplul 24. Prepararea compusului (±)-trans-6-(5-fluor-2-benzoiiazolil)-metoxi-3-(3-{metoxicarbonil)-benzil)-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 3, produsul trans, rubricat în exemplul 17, este transformat în produsul rubricat, în aproximativ aceeași cantitate.
Exemplul 25. Prepararea compusului (L)-trans-6-(5-fluor-2-benzotiazolil)-metoxÎ-3-(3-(carboxibenzil-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 14, o cantitate de 0,45 g din produsul rubricat în exemplul precedent este transformată în
0,33 g din produsul rubricat în acest exemplu, avînd punctul de topire la temperatura de 189-^190°C.
Exemplul 26. Prepararea 6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanoiiei
Se utilizează un amestec format din 10 g (0,0609 moli) de 6-hidroxi-4-cronjanonă, 11,9 g (0,0670 moli) de 2-clor, etoxichinoleină, 10 g (0,067 moli) de iodură de sodiu, 25,3 g (0,183 moli) de carbonat de potasiu și 200 ml de acetonă, care se refluxează pînă a doua zi în atmosferă de azot. După un timp de 17 h, amestecul de reacție devine clar și analiză cromatografică în strat subțire care utilizează ca eluent un amestec de EtOAc și CH2C12 în concentrație de 10% indică o transformare completă a materialului de inițial într-un produs cu polaritate puțin mai mică. Amestecul este răcit, filtrat, iar filtratul este concentrat în vacuum. Reziduul este apoi luat cu 400 ml de acetat de etil, apoi este spălat cu apă și soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu și apoi este concentrat în vacuum pentru a se obține un lichid uleios de culoare brună. Prin purificare pe o coloană de silicagel și eluare cn un amestec de acetat de etil și clorură de metilen de 10 % concentrație, se obține o cantitate de 15,3 g de produs rubricat, sub formă de solid de culoare alburie, cu un randament de 82%, avînd punctul de topire la temperatura de 112+114°C; analiza cromatografică în strat subțire utilizează ca eluant un amestec de o parte acetat de etil și 9 părți clorură de metilen CR2C12. Valoarea Rf este de 0,30.
Exemplul 27. Prepararea compusului
3-(4-metoxicarbonil)-benziliden)-6-(2-chinc>lil)-metoxi-4-cromanonei
Prin metoda utilizată în exemplul 1, o cantitate de 5 g (0,0164 moli) din produsul obținut în exemplul precedent în amestec cu 3,2 g (0,0194) moli) de 4-formilbenzoat de metil și 9,37 ml (0,0286 moli) de pirolidină se transformă în produsul rubricat, în cantitate de 5,36 g, analiza cromatografică în strat subțire, utilizînd ca element eterul izopropilic; valoarea Rf este de 0,25.
.12
Exemplul 28. Prepararea compusului 3-(4-metoxicarbonil)-benzil-6-chiiielil)-metoxi-4-ctomanonă ! O cantitate de 3,6 g din produsul obținut în exemplul precedent în 50 ml tetrahidrofuran este hidrogenată într-un aparat de tip Parr, la 45 psigi, peste un catalizator de 0,40 g paladiu de cărbune de 10% concentrație, timp de 3 h. Catalizatorul este îndepărtat apoi prin filtrare pe pămînt de diatomee și filtratul este concentrat pentru a se obține a cantitate de 2,9 g din produsul rubricat brut, care este apoi purificat prin triturare cu eter, obținîndu-se o cantitate de 1,38 g de produs pur. Spectroscopia de masă MS(m/e) efectuată- pe produsul cu formula brută C28H2țNO5 are ca rezultate calculate și găsite practic, următoarele 453, 1596 și respectiv 453, 552.
Exemplul 29. Prepararea compușilor cis și trans-3-[4-(metoxicarbonil)-benzil]-6-( 2~ chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în. exemplul 2, cu excepția faptului că se utilizează metanolul singur ca solvent și ca eluent un amestec format din 10 părți clorură de metilen CH2C12 și o parte de acetat de etil, în analiza cromatografică și astfel o cantitate de
1,3 g din compusul obținut în exemplul precedent este transformată în 1,4 g de produs brut în amestec, separat apoi în 0,14 g de produs sub formă de izomer cis mai puțin polar, avînd punctul de topire la temperatura de 138+140°C și 0,13 g de produs trans cn polaritate mai mare, avînd punctul de topire la temperatura de 152-H54°C. Analiza spectroscopică de masă MS(m/e) efectuată pe formula brută a compusului C2SH25NO5 are ca rezultat calculat 455, 1733 și găsit practic 455, 1695.
Exemplul 30. Prepararea compusului (±)-trans-3-(4-carboxibenzil)-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Se utilizează metoda din exemplul 14 și o cantitate de 0,24 g din produsul din exemplul precedent forma trans este transformată în 0,1 g din produsul rubricat, avînd punctul de topire la temperatura de 214-215T.
Exemplul 31. Prepararea compusului (±)-cis-3-(4-carboxibenzil)-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 13, o cantitate de 0,19 g din izomerul cis al produsului obținut în exemplul 29 este transformată în 0,06 g din produsul rubricat, avînd punctul de topire la temperatura de 199+201°C.
Analiza spectroscopică de masă MS(m/e) efectuată pe compusul cu formula brută C27H23NOS are ca rezultat calculat 441, 1576 și găsit practic 441, 1578.
Exemplul 32. Prepararea compusului (± )-cis-6-(2-piridil)-metoxi-3-(3-piridP loxi)-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplu, substituind un echivalent molar de clorură de 2-picolil cu 6-fluor-2-clormetilchinolină și înlocuind eluant cromatografie cu acetat de etil, o cantitate de , 0,246 g din produsul obținut în exemplul este transformată în 0,19 g (cu randament de 57%) din produsul rubricat, care este cromatografiat și recristaiizat apoi dintr-un amestec de eter izopropilic și clorură de metilen CR2C12, cu punctul de topire la temperatura de 148-150°C. Prin analiza spectroscopică în infraroșu lH-(KBr) se obțin rezultatele următoare: 1270, 1435, 1500, 1590 cm'1. Analiza efectuată pe formula brută a produsului C20HlgN2O4 are ca valori calculate pentru elementele componente, următoarele: C 68, H 5,18, N 8,00%, iar ca valori găsite practic, următoarele: C 68, 19, H 4,77, N 7,81%.
Exemplul 33. Prepararea compusului 6-benziloxi-3-[4-metoxi-3-(metoxicarbonil)-benzilen]-4-cromanonă
Prin metoda din exemplul 15, o cantitate de 20,55 g de 6-benziloxi-4-cromanonă și 4-metoxi-3-metoxicarbonilbenzaldehidă se transformă în 25,75 g din produsul rubricat, cu un randament de 73%; analiza cromatografică în strat subțire utilizează ca eluent un amestec format din '19 părți de clorură de metilen CH2C12 și o parte eter; valoarea Rf este de 0,70.
Exemplul 34. Prepararea compusului
6-hidroxi-3-[4-m etoxi-3- (m etoxicarbonil) benzil]-4-crom an onă
Prin metoda din exemplul 16, o cantitate de 25,75 g din produsul obținut în exemplul precedent se transformă în 13,2 g din produsul rubricat, cu un randament de 64+64,5%; analiza cromatografică în strat subțire utilizează ca eluent eterul; Rf = 0,4 analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta ppm) are ca rezultate următoarele valori: 2,0-3,20 (m, 3H), 3,50 (0, 3H) 5,95 (s, 3H), 4,1 (d, J = 3, 1H) 4,35 (d, J = 3, ÎH), 6,80-7,70 (m, 6H).
Exemplul 35. Prepararea compusului cisși trans-3-[4-metoxi-3-(metoxicarbonil)-benzil]-4,6-cromandiol
Prin metoda din exemplul 10, utilizîndu-se ca’eluent pentru separarea cromatografică un amestec de eter de 10% concentrație și clorură de metil CH2C12, o cantitate de 13,2 g de produs obținut în exemplul precedent este transformată la 6,2 g de produs rubricat izomerul cis cu polaritate mai mică, eluarea în analiza cromatografică în strat subțire fiind efectuată cu un amestec format din 7 părți clorură de metilen CH2C12 și 3 părți de eter, cu valoare de 0,30, și în izomerul trans rubricat cu polaritate mai mare, în cantitate de 2,54 g, analiză cromatografică în strat subțire utilizînd ca eluent un amestec format din 7 părți clorură de metilen CH?C1, și 3 părți de eter; valoarea Rf este de 0,25.
Exemplul 36. Prepararea compusului cis-3-(4-metoxi-3-(metoxi-carbonil)-benzil)-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda din exemplul 6, 1 g din produsul izomer cis din exemplul precedent și 2-crometilchinoIină se transformă în 0,50 g din produsul rubricat care este purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel utilizîndu-se ca eluent un amestec format din eter de 15% concentrație și clorură de metilen CH2C12.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) de valorile: 2,3-2,9(m, sH), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (s, ÎH), 5,25 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 12H).
Exemplul 37. Prepararea compusului cis-6-(5-fluor-2-benzotiazolil)-metoxi-3(4-metoxi-3-(metoxicarbonil)-benzil)-4-cromauol
Prin metoda utilizată în exemplul 3, un gram de produs izomer cis din exemplul 35, și 2-clormetil-5-fluorbenzotiazol se transformă într-o cantitate de 0,84 g din produsul rubricat, care este purificat pe o coloană cromatografică la fel ca în exemplul precedent, punctul de topire al acestui compus fiind la temperatura de 160-(vl62°C.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) are valoarea 2,3-2,9 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,0 (d,J = 2,2H), .4,40 (s, ÎH), 5,30 (s, 2H),6,70-7,80 (m, 9H).
Exemplul 38. Prepararea compusului trans-3-[4-metoxi-3-(metoxicarboml)-benzil]-6-(2-chiiiolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată îii exemplul 36, 1 g· din produsul izomer trans, obținut în exemplul 10, și 2-clormetilchÎnolina se transformă în produsul rubricat, care este purificat prin cromatografiera în exemplul 11, obținînd o cantitate de 0,88 g. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) are ca rezultate următoarele: 2,1-2,8 (m, ÎH), 2,80(s, 6H), 4,10 (d,J = 4, ÎH), 4,4 (s, ÎH), 5,25 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 12H).
Exemplul 39. Prepararea compusului trans-6-(5-fluor-2-benzotiazol)-metoxi-3(4-metoxÎ-l-(metoxicarbonil)-benzil)-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 3, o cantitate de 0,60 g din izomerul trans al produsului obținut în exemplul 35, obținîndu-se o cantitate de 0,43 g. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) are următoarele rezultate: 2,1-2,8 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,15 (d, J = 4,1H), 4,4 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,70-7,80 (m, 9H).
Exemplul 40, Prepararea compusului cis-3-(3-carboxi-4-metoxi-benzil)-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 13, o cantitate de 0,88 g de produs, obținut în exemplul 36, se transformă în 0,25 g de produs rubricat, evitînd punctul de topire la temperatura de 167-(-160°C.
Exemplul 41. Prepararea compusului cis-3-(3-carboxi-4-metoxi-betizil)-6-(5-fluor-2-benzotiazolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 36, o cantitate de 0,83 g din compusul obținut în exemplul 37 se transformă în 0,56 g din produsul rubricat, care are punctul de topire la temperatura de 197^198°C.
Exemplul 42. Prepararea compusului trans-3-(3-carboxi-4-metoxibenzil)-6-(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda din exemplul 36, o cantitate de 0,50 g din produsul obținut în exemplul
38, este transformată în 0,35 g din produsul rubricat care are punctul de topire la temperatura de 172-(-174°C.
Exemplul 43. Prepararea compusului trans-3-(3-carboxi-4-metoxibenzil)-6-(5fluor-2-benziltiazolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda din exemplul 13, o cantitate de 0,42 g din produsul obținut în exemplul
39, este transformată în 0,28 g din produsul rubricat, avînd punctul de topire la temperatura de 149-(-151°C.
Exemplul 44. Prepararea compusului 6-benziloxi-3-[(3-metoxicarbonil)-benziliden.J-4-cromanonă
Prin metoda utilizată în exemplul 1, o cantitate de 2,5 g (0,0098 moli) de 6-benziloxi-4-cromanonă este transformată într-o cantitate de 5,76 g din produsul rubricat sub formă de gumă, care se cromatografiază prin cromatografie în strat subțire, utilizîndu-se ca eluent un amestec format din 9 părți de clorură de metilen CH,C1, și 1 parte de hexan; valoarea Rf = 0,5.
Exemplul 45. Prepararea compusului 6-hidroxi-3-(3-jnetoxicarbonil)-benzil-4-cromanonă
O cantitate de 5,74 g din produsul obținut în exemplul precedent într-un volum de 167 ml de tetrahidrofuran și 83 ml de acetat de etil, se hidrogenează timp de 24 h peste o cantitate de 2,5 g de catalizator de paladiu de 10 % concentrație pe cărbune, în care timp se efectuează analiza cromatogra104330 fică în strat subțire, utilizîndu-se ca eluent un amestec format din 9 părți de clorură de metilen CH2C12 și o parte de acetat de etil, care indică completa transformare în produsul dorit. Catalizatorul este îndepărtat apoi prin filtrare pe pămînt de diatomee și filtratul este stripat la sicitate, pentru a se obține o cantitate de 3 g din produsul rubricat sub formă de gumă de culoare galbenă, care se cromatografiază prin cromatografie în strat subțire utilizîndu-se ca eluent un amestec format din 9 părți de clorură de metilen CH,C12 și o parte hexan Rf este 0,07.
Exemplul 46. Prepararea compușilor cis și trans-3-(3-metoxicarbonil)-benz,il-4,6-cromandiol
O cantitate de 4,38 g (0,014 moli) de produsul obținut în exemplul precedent și o cantitate de 0,568 g (0,015 moli) de hidrură de bor sodiu NaNH4, care se combină în 65 ml de metanol CH3OH și se agită amestecul de reacție timp de 30 min. Se adaugă apoi silicagel și amestecul de reacție este evaporat la sicitate, apoi este încărcat pe o coloană cromatografică de silicagel de 25 cm x 10 cm și amestecul de produși este eluat cu 2500 ml de amestec format din 49 părți clorură de metilen CH2C12 și o parte de izopropanol din care se obțin după stri.pare, fracțiunile de 2,2 g de amestec din produsele rubricate (cromatografia în strat subțire utilizează cu eluent un amestec format din 29 părți de clorură de metilen CH2C12 și o parte de izopropanol) Rf = 0,31 pentru izomerul cis și Rf = 0,28 pentru izomerul trans.
Exemplul 47. Prepararea compușilor cis și trans-3-(3-metoxi-carbonil)-benzil6-(2-piridil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 8, produsul obținut în exemplul precedent este transformat în produsele rubricate, care se separă apoi prin cromatografia pe coloană de silicagel, iar eluarea se efectuează cu un amestec format din 33 părți de clorură de metilen și o parte de izopropanol, pentru a se obține a cantitate de 0,463 g din izomerul cis cu polaritate mai mică, după care se efectuează cromatografia în strat subțire, utilizîndu-se cu eluant un. amestec din 33 părți de clorură de metilen CH2C12 și o parte de izopropanol pentru eluarea care se efectuează de trei ori și valoarea Rf este de 0,4 și de asemenea se obține un amestec din izomerul cis obținut mai sus cu izomerul trans cu polaritate mai mare (Rf are valoare 0,3 în același sistem pentru cromatografia în strat subțire). Izomerul cis este purificat în continuare pe o coloană cromatografică, utilizîndu-se ca eluent un amestec format din 3 părți de toluen și 2 părți de acetat de etil și astfel cantitatea de produs este redusă la 0,422 g.
Exemplul 48. Prepararea compusului cis-3-(3-carboxibenzil)-6-(2-piridil)-tnetoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 13, o cantitate de 0,42 g (0,001 moli) din izomerul cis al produsului obținut în exemplul precedent se transformă în produsul rubricat, care este purificat pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizîndu-se ca eluant un amestec format din 6 părți clorură de metilen și o parte de metanol (CIȚCUCHjOH) și după care se recristalizează dintr-un amestec de eter izopropilic de clorură de metilen CH2CL2 și hexan, obținîndu-se o cantitate de .0,26 g de produs avînd punctul de topire la temperatura de 196,5U97,5°C; analiza șpectroscopică de masă MS (m/e) are ca rezultate următoarele valori; calculate 391,1424 și găsite practic 391-1425.
Exemplul 49. Prepararea compusului (+)-cis-3-[3-(metoxicarbonil)-benziÎ]-6(2-piridil)-metoxi-4-cromanol
Un gram (3,18 mmilol) din amestecul de produse obținut în exemplul 17 și o cantitate de 444 mg (3,48 mmoli) de clorură de picolil se transformă în produsul rubricat și în transizomen.il corespunzător. Produsul rubricat este separat prin două feluri de cromatografie pe coloană de silicagel, mai întîi eluarea se efectuează cu un amestec format din 33 părți clorură de metilen CH,C12 și o parte izopropanol și apoi cu un amestec eluent format din 3 părți toluen acetat de etil, obținîndu-se astfel o cantitate de 422 mg de produs rubricat, purificat.
Exemplul 50. Prepararea compusului (i)-cis-3-(3-carboxibenzil)-6-(2-piridil)metoxi-4-cromanol
O cantitate de 422 mg din produsul obținut în exemplul precedent, se combină cu 11 ml de metanol și 5 ml de hidroxid de sodiu IN și apoi se încălzește la temperatura de reflex timp de 15 min, după care se răcește și se stripează în vacuum și reziduul se combină cu 20 ml de toluen și se restripează. Reziduul uscat este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizîndu-se ca un eluant un amestec format din 6 părți clorură de metilen și o parte din metanol CH2C1/CH,OH și apoi se recristalizează dintr-un amestec de eter izopropilic și clorură de metilen CH2CL2 și hexan, pentru a se obține o cantitate de 254 mg de produs rubricat, purificat, care are punctul de topire la temperatura de 196,5·^-197,5°C; masa exact calculată este de 391, 1424, iar valoarea găsită practic este de 391, 1425. Analiza efectuată pentru produsul cu formula brută C23H21NOS . 0,5 H 20 are ca valori calculate pentru elemente componente, următoarele: C 68,98, H 5,29, N 3,49%, iar valorile găsite practic sînt: C 69,10, H 5,36, N 3,58%.
Exemplul 51. Prepararea compușilor (±)-cis și (±)-trans-3-(3-piridilmetil)-7(2-chinolil)-metoxi-4-cromanol
Prin metoda utilizată în exemplul 2, o cantitate.de 1,97 g (5 mmoli) din produsul obținut în exemplul precedent este transformată în produsele rubricate care se separă prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizîndu-se ca eluent mai întîi eterul și apoi un amestec format din una parte metanol CH3OH și 19 părți eter, pentru a se obține produse rubricate după cum urmează: (i)-produsul cis; se obține în cantitate de 944 mg, cn punctul de topire la temperatura de 48+65°C; spectroscopia în infraroșu IR (CHCL3) are valorile 2948, 1617, 1265, 1163, 723 cm’1.
Analiza efectuată pentru produsul cu formula brută C25H22N2O3 are ca valori calculate pentru elementele componente:
C=75,36, H=5,56, N=7,03%, iar valorile găsite sînt C=75,08, H=5,41, N=6,81%. (±)-produsul trans: se obține în cantitate de 680 mg, cu punctul de topire la temparatura de 53 pînă la 55°C; spectroscopia de masă MS are valorile 398 (M+), 131 ca bază; spectroscopia in infraroșu IR(CHC1,) are ca valori următoarele: 2954, 1618, 1425, 1270, 1162, 249 cm'1.
în același mod, o cantitate de 396 mg (0,87 mmoli) din celălalt produs 2-chinolil substituit, obținut în exemplul precedent, se transformă în produsele cis-trans corespunzătoare, care sînt apoi separate prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizîndu-se ca eluant un amestec format din părți egale de hexan și eter, obținîndu-se compusul 3-[3-(metoxicarbonil)-benzil]7-(2-chinolil)-metoxi sub formă de izomeri, astfel:
(±)-produsul cis, în cantitate de 175 mg, cu punctul de topire la temperatura de 50 pînă la 60°C: analiza spectroscopică de masă MS are valorile 455(M+), 142(bază); spectroscopia în infraroșu IR(CHC13) are valorile următoare: 2947, 1720, 1617, 1588, 1287, 1164, 250 cm’1.
(i)-produsul trans, în cantitate de 161 mg, cu punctul de topire la temperatura de 60 pînă la 65°C; stroscopia de masă MS are valorile de 455 (M+), 142(bază) spectroscopia în infraroșu IR(CHC13) are valorile 2946, 1720, 1618, 1288, 1163, 1113 242 cm'1.
In mod asmănător, fără separarea izomerilor, produsul 6-fluor-2-tiazolil obținut în exemplul precedent este transformat într-un eter, care este recristalizat apoi conținînd 3 părți de izomeri cis și o parte izomer trans din compușii 7-(6-fluor-2-benzotiazoliî) metoxi-3-(metoxicarbonil)-benzil-4-cromanoli, obținîndu-se o cantitate de 262 mg, cu punctul de topire la temperatura de 149M51OC, stectroscopia în infraroșu IR(.CHC13) are următoarele rezultate: .3405, 2947, 1720, 1615, 1588, 1288, 1163, 858, 623 cm'1; spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară IH-NMr(DMSO-d6) delata include valorile 7,24 (d, j = 8,8 Hz, o,25H) și 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 0,75H), 6,67 (dd J =
8,8-2,4 Hz, 0,25 H), și 6,60 (dd, J = 8,8-2,4 Hz, 0,75), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 0,25 H), și 6,49 (d, 2,4 Hz, 0,75 H).
Exemplul 52. Prepararea compusului (±.)-cis -3-(3-carboxibenzil-7-(2-chinolil)metoxi-4-cromanol
La o cantitate de 175 mg (0,38 mmoli) de (±)-cz5-3-(3-(metoxicarbonil)-benzil derivat obținut în exemplul precedent în 2,6 ml de tetrahidrofuran, 2,6 ml de metanol CH3OH și 0,7 ml de apă, se adaugă o cantitate de 355 mg (2,57 mmoli) de carbonat de potasiu K,CO3 proaspăt măcinat și amestecul obținut este încălzit și agitat la temperatura de 90°C timp de 18 h, după care se răcește și se diluează cu 25 ml de apă si cu 25 ml de eter. Stratul apos este apoi separat, ajustat, la />H = 2 cu acid clorhidric concentrat IN și apoi este extras de 3 ori cu 25 ml de eter proaspăt. Straturile organice sînt apoi combinate, uscate pe sulfat de magneziu MgSO4 și stripate, obținîndu-se o cantitate de 138 mg din produsul rubricat, cu punctul de topire la temperatura de 165-f M68°C; spectroscopia de masă MS are valorile 423 (M+-H;0), 142 (bază); spectroscopia în infraroșu IR(KBr) are următoarele valori: 3415, 2955, 1692, 1451, 1170, 827, 225, 215 cm’1. în același mod, derivatul ira7/s(2-chînolil) corespunzător în cantitate de 161 mg este transformat într-o cantitate de 99 mg de produs (±)tz'fl/;5-3-(3-carboxibenzoil)-7-(2-chinolil)metoxi-4-cromanol corespunzător, avînd punctul de topire la temperatura de 155^ M57°C; spectroscopia de masă MS are valoarea 423 (M+ - H2O) bază), spectroscopia în infraroșu IR(KBr) are următoarele valori: 3414, 2918, 1713, 1619, 1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 cm’1.
De o manieră asemănătoare, amestecul format din trei părți izomer cis și o parte izomer trans din derivații de 6-fluor-2benzotiazolil obținuți în exemplul precedent, în cantitate de 262 mg (0,5 mmoli), se transformă într-o cantitate de 203 mg de amestec format din 3 părți izomeri cis și 2 părți izomeri trans de 3-(3-carboxilbenzil)-7-(6-fluor-2-benzotiazolil)-metoxi22
4-cromanoli, cu punctul de topire la temperatura de 133M22°C; spectroscopia în masă: 447 (M+, bază); spectroscopia în infraroșu IR(CHC1,) are valorile: 2924, 1696, 1616, 1589, 1458, 1162, 830 cm’1; spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară IH-NMR(DMSO-de) include de la 7,28 (d,J = 8,8 Hz; 0,6H), și 7,17 (d, j = 8,8 Hz, 0,04H), 6,70 (dd, j = 8,8-2,4 Hz, 0,6H, și 6,63 (dd,J = 8,8 Hz, 2,4, 0,4H) și 6,56 (d,J = 2,4 Hz, 0,6H), 6,56 (d, j = 2,4 Hz, 0,6H) și6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,4 H).
în ceea ce privește activitatea biologică a compușilor conform prezentei invenții, se cunoaște că acidul arahidonic este nestabilizat la .mamifere prin două mijloace distincte una care duce la formarea prostaglandinelor și la obținerea tromboxanilor, iar alta care duce la obținerea de diferiți produși oxidativi care se numesc leukotriene, care sînt destinați prin litera și numărul de combinație ca de exemplu B4, C4 și
Prima fază în procedeul de oxidare este cea de oxidare a acidului arahidonic sub influența enzimei 5-lipoxigenezei, o enzimă care este în general inhibată de compușii de formula I ai prezentei invenții, blocîndu-se în acest fel sinteza leukotrienelor. Astfel, este testat mecanismul de utilizare suficientă a compușilor conform prezentei invenții, în tratamentul sau în prevenirea astmului (cînd LTC4 și LTD4 reprezintă mediatorii), artritelor (cînd LTB4 reprezintă mediatorul în inflamații), psoriazis (cînd LTB4 este un mediator), ulcere (cînd LTC4 și LTC4 și LTD4 reprezintă mediatorii) și infarctul miocardic (cînd LTB4 reprezintă mediatorul). în plus față de această activitate de inhibare enzimatică este, în general, proprietatea compușilor conform prezentei invenții de a antagoniza leukotrienele D4, (de exemplu blocarea receptoarelor LTD4). în general, compușii prezentați în invenție antagonizează leukotrienele D4, așa cum se menționat deslușit dealtfel și în referatele de specialitate (3).
Activitatea - in vitro- a compușilor cu formula I, este testată după cum urmează, celulele RBL-1 menținute sub formă de monostrat sînt aduse pentru una sau două zile sub formă de culturi de țesături în (MEM) minimum de mediu esențial, cu săruri și ser de bovine fetal de 15% concentrație supliment cu o soluție de antibiotic și antimicotic (GIBOO). Celulele sînt spălate timp de 1 h cu o soluție GIBCO RPMI 1640 și apoi sînt resușpendate în mediu RPMI 1640 plus un micromol de glutationă pînă ce se obține o densitate celulară de 1 x 10 celule'per ml. Un volum de 0,5 ml de suspensie celulară este incubată apoi la temperatura de 30°C, cu o soluție de 0,001 ml de soluție de dimetilsulfoxid a medicamentului, timp de 10 -min. Reacția este începută printr-o adiție simultană de 0,005 ml de acid arahidonic (14C) în etanol și 0,002 de A ,23187 în dimetilsulfoxid pentru a se obține concentrațiile finale de 5,0 și 7,6 micromoli respectiv. După un timp de 5 min de incubare la temperatura de 30°C, reacția este oprită prin adăugare de 0,27 ml de acid acetic în amestec de acetonitril (100/0,3) și mediul este apoi clarificat prin centrifugare. Profilul produsului este analizat apoi prin injectarea a 0,2 ml de supernatant clarificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. Separarea produselor radioactive este efectuată pe o coloană radială PAX CN (5 ml soluții I.D.) cu un sistem de solvenți format din acetonitril și acid acetic (0,1% concentrație) cu un gradient acetonitril linear, de la 35% pînă la 70%, timp de peste 15 min, la un volum de un ml pe min. Reacția cantitativă este monitorizată cu ajutorul unui dispozitiv monitor de radioactivitate de tip Berthold prevăzut cu un integrator debitul fiind de 0,2 ml de soluție celulară în amestec în raport de 2,4 ml pe min. Se utilizează ca efulent pentru coloană, omniflnor (NEN). Unitățile de integrare pentru fiecare produs sînt calculate sub formă de procentaje raportate la totalul unităților de integrare și apoi sînt comparate cu nivelurile medii de control. Rezultatele sînt exprimate sub formă de procente de control și sînt înseriate ca logaritm din concentrația medicamentului. Valorile IC 50 sînt estimate prin graficele respective.
Testele de analiză a receptorilor leukotrienelor D4 (LTD4) pentru proprietățile' compușilor conform prezentei invenții sînt completate cu datele LTD4 radiomarcate pentru porțiunile specifice ale . receptorilor LTD4 în cazul membranelor pulmonare la cobai. în acest test, cobaii de trei pînă la 4 săptămîni ca vîrstă, dezyoltați normal, sînt aclimatizați în condiții standard timp de 3 zile înainte de sacrificare. Vîrsta finală a animalului este de la 24 la 31 zile. Cobaii sînt loviți la ceafă și exsanghinizați prin tăierea arterei carotide. Se deschide cavitatea toracică și se îndepărtează plămînii, se spală cu milimoli mM de soluție tritamponată (pH=7) și se aduc apoi în soluție tampon curată. în această operație ’ și în operațiile următoare, toate țesuturile și soluția tampon se mențin pe gheață preparată special și apoi țesutul este centrifugat, toate centrifugările efectuate la temperatura de 4°C. Țesăturile bronhiliale și conjunctive sînt scoase cu atenție din plămîni. Țesutul este apoi cîntărit și adus în tuburi cu 50 ml de policarbonat cu soluție tampon într-un grad de 1 mg de țesut per 3 ml de soluție tampon. Țesutul este apoi omogenizat și cu ajutorul unui omogenizator de țesături de tip Tekmer la viteză maximă de 30 s și apoi este centrifugat într-un rotor de tip Sovall SS-54 avînd un număr de 3250 rotații/min x 15 min. Supernatantul este apoi centrifugat timp de 10 min cu 19000 rot/min. Peletele rezultate sînt resuspendate în soluția tampon, cu ajutorul unui omogenizator de țesuturi la o viteză medie de 10 s (poziția numărului 75). Soluția resuspendată este din nou centrifugată timp de 10 min cn o viteză de 19000 rot/min. Peletele sînt resuspendate cu ajutorul unui omogenizator de țesuturi la o viteză mică (poziția nr.5) timp de 10 s. Resuspendarea de țesuturi la o viteză mică (poziția nr.50) timp de 10 s. Resuspensia este din nou centrifugată la o viteză de 19000 rot/min timp de 10 min. Peletele care rezultă se resuspendă timp de 10 min cu ajutorul omogenizatorului de țesuturi la o viteză mică (poziția 50) într-un ml de soluție tampon per g de țesut inițial. Suspensia finală este agitată apoi la temperatura de 4°C, apoi este alicotată în tuburile de polipropilen și apoi se conservă la la temperatura de -70°C. Se adaugă apoi următoarele la un tub de poliștiren de 12-x 75 ml:l) 25 microlitri din una din următoarele: A. dimetilformamidă (pentru a determina legătura totală). B.l Un micromol - LDT (pentru determinareea legăturii nespecifice). C. 30 nanomoli - 100 micromoli compus în dîmetilsulfoxid. 2) 0,025 ml 2H-LTD4 (activitatea specifică 20-60 Ci/mmoli în 50 micromoli-tris (pH=7) + micromoli L-cis-tein (12,000 1,5-000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml de preparat de membrană diluat în 50 de micromoli tris tampon, plus clorură de magneziu, astfel ca în 200 microlitri proteine să se găsească o concentrație de clorură de magneziu de 10 micromoli.
Tuburile de reacție sînt incubate la temperatura de 25°C timp de 30 min. în fiecare din aceste tuburi se adaugă 4 ml de soluție tampon tris plus 10 micromoli de clorură de magneziu. Conținutul din fiecare tub este rapid filtrat printr-un filtru de hîrtie Shatman GP/X cu un dispozitiv Yeda de separare. Filtrul este spălat de 3 ori cu cîte 4 ml de soluție tampon tris de clorură de magneziu. Filtratul este apoi transferat într-o fiolă de scintilație. Fluidul de scintilație ultrafluor se adaugă apoi în fiolă. Se izolează apoi fiola, se agită și se cîntărește după 3 h. Procentul de legare specifică este calculat utilizîndu-se formula următoare: %SB=(X-NSB)/(TB- NSB) în care X reprezintă proba în cpm, iar NSB = legătura nespecifică în care cpm; TB reprezintă legătura totală. Procentul specific de legare este reprezentat grafic în funcție de concentrația compusului. IC50 este concentrația la care se produce un procent de 50% SB.KI este calculat prin utilizarea formulei: Ki = (IC50)/(l + (L/Kd), în care L reprezintă concentrația ligandului adăugat (micromoli) = cpm; adăugare/cpm 1 micromol 3H-LTD4; Kd = 1 micromol (disociere constantă).
Leucocitele polimorfonucleare umane sînt utilizate pentru măsurarea competiției moleculelor de testat cu ,(3H)-LTB4 pentru legarea la receptorul LTB4. în acest test, neutrofilele sînt izolate din sîngele periferic uman (de obicei 100 ml) utilizîndu-se un gradient de tip Hypeque-Ficoll (densitate 1,095 g per ml). Soluția salină echilibrată (HBSS) care conține 0,1 g per 100 ml de albumin de bovine (HBSS-BSA) se utilizează pentru resuspendarea celulelor. Tehnica în fază unică de tip Hypaque-Ficoll duce la obținerea unei populații de un grad înalt de puritate a neutrifilelor (mai mare decît 95%). Viabilitatea celulelor este asigurată prin excluzia colorantului albastru tripan (care trebuie să fie mai mare decît 95%), iar integritatea funcțională a neutrofil.elor se determină prin reducerea cu nitroalbastru de tetrazoliu (care trebuie să fie mai mare decît 85% pozitiv). Compușii care se testează sînt dizolvați în dîmetilsulfoxid într-o concentrație de 100 micromoli. Aceste soluții sînt diluate cu factorul 500 utilizîndu-se HBSS-BSA. Se obține o concentrație a medicamentului de 100 micromoli (microză), prin introducerea unei probe diluate într-un alicot de 0,5 ml în tubul de reacție. Diluțiile seriale de 1-3 și 1-5 sînt efectuate (în mod convenabil) și alicotul de 0,5 ml al acestor soluții se adaugă la tubul de incubare. Radioactivitatea specifică (3H)-LTD4 NEN, mai mare decît 180 Ci/milimoli; 0,005 ml în etanol absolut), se introduce în tuburile de borosilicat (12 x 75 ml). Se adaugă apoi un volum de 0,5 ml din soluția de medicament (ca mai sus). Reacția de legare este inițială prin adăugare de 0,5 ml neutrofile răcite pe gheață la o densitate celulară de (5 x IO6 celule per ml), după care adăugarea se face la o temperatură de 4°C, timp de 30 min. Incubația este terminată prin filtrare rapidă printr-un filtru de sticlă C și hîrtie Whatman CF, pentru separarea liganzilor liberi din ligandul fixat și radiomarcat. Filtratele sînt apoi spălate de 3 ori cu cîte 3 ml de HBSS la rece, pe gheață, după care se usucă, se aduc în'4 ml de ultrafluor și se numără. Ligandul total este definit ca CPM-ul prezentat pe filtru (celule asociate) cînd ligandul radiomarcat este incubat cu neutrofile în absența oricărui agent component. Ligarea nespecifică este obținută prin incubarea celulelor cu ligandul radiomarcat plus un micromol neradiomarcat LTB4. Legarea specifică reprezintă legarea totală CPM corectă pentru legarea nespecifică CPM. Fiecare tub este corectat pentru legarea nespecifică. Punctul de deplasare jumătate-maximale ale ligandului radiomarcat sînt estimate prin analiza grafică pe schița semi-logaritmică procentuală în cazul legăturii specifice (în absența competitorului) la concentrația vs.
. Pentru evaluarea compușilor cu formula I - in vivo- aceeași compuși sînt testați prin procedeul analizei letalității PAF după cum este numit, prezentat în continuare.
Materiale: șoareci masculi de tip CDI, în general de aceeași greutate aproximativ, 26 g, cîte 12 șoareci în fiecare grup. Ca vehicol, pentru dozarea orală a medicamentului se utilizează: EES (etanoi de 5% concentrație, emulfor de 5% concentrație, soluție salină de 90% concentrație), păstrat la temperatura camerei. Medicamente: pentru screening-ul de rutină la 50 mg/kg, se dizolvă 20 mg de medicamente în 4 ml EES, utilizîndu-se metoda sonică cu ajutorul unei băi sonice sau prin măcinare cu ajutorul unui malaxor de tip Ten Broeckr pentru dizolvarea medicamentului dacă este necesar. Dacă solubilitatea mai constituie încă o problemă, medicamentul se va utiliza sub formă de suspensie. Ca vehicul pentru injecții, se utilizează o soluție salină care conține 2,5 mg/ml serum albumin de bovine (BSA, sigma = A 43378) și 0,05 mg/ml propanol (sigma = PO884). Vehicolul se prepară zilnic proaspăt și se menține la temperatura camerei.
Factorul de activare a peletelelor (PAP); soluția stoc de 10 micromoli se prepară prin dizolvarea unui mg de PAP (C,albiochen=:429460) în 0,18 ml de etanoi. Această soluție se păstrează la temperatura de -20°C și se diluează cu un vehicul (cum s-a menționat mai sus) în ziua utilizării. Concentrația de PAF utilizată este calibrată astfel ca atunci cînd se injectează la 0,1 ml per 10 g/kg corp, aceasta va omorî aproximativ 80% din -animalele de control netratate. Aceasta este de obicei de aproximativ 0,028 g/kg corp, aceasta va omorî 80% din animalele de control netratate. Aceasta este de obicei de aproximativ 0,028 g/kg (una pînă la 2034 .diluții din soluția stock). Soluția este preparată în conteinere de sticlă pentru minimalizarea suprafeței de adeziunea cu PAF. Se menține la temperatura camerei. Controlul pozitiv: Fenidona este utilizată în cantitate de 25 mg/kg (valoarea aproximativă a ED. Metoda: cu 45 de min înainte de injectare, soluției de PAF, șoarecii sînt tratați pe cale orală cu medicamentul de testat, utilizindu-se 0,1 ml/10 g greutate corp. După un timp de 35 min pînă la 40 min, animalele de testare sînt plasate sub o lampă de încălzit, pentru dilatarea venei caudale, pentru injectarea de PAF. PAF-ul este injectat intra venos 0,1 ml/10 g greutate corp, moartea apărînd de obicei pînă la 30 min, rareori după 60 min. Rezultatele sînt exprimate în procente 'de mortalitate care se compară cu datele de control. Deoarece această analiză pare a fi sensibilă la catecholaminele endogene (de exemplu, beta pentru că antagoniștii protejează șoarecii). Propanolul este utilizat pentru a depăși această problemă. Aceasta folosește de altfel la aclimatizarea animalelor de experiență la condițiile de experiență înainte de testare, în cazul în care vibrațiile camerei de testare și temperatura acesteia se mențin moderate și constante. Distanța de lampa de încălzire va fi astfel calibrată ca să se poată permite vasodilatarea fără un stress vizibil la șoareci. Este necesar ca șoarecii să fie ținuți închiși. Variații: 1. Timpul pentru dozarea orală poate fi schimbat. 2. Dozarea intravenoasă a medicamentului este posibilă prin coinjectarea medicamentului cu PAF în același volum și vehicul, cum s-a menționat mai înainte. Pentru coninjectarea, PAF este preparat în două din concentațiile dorite în soluția salină cu
BSA și Propanolol cu mai sus, și medicamentul este preparat în același vehicul. Două din aceste preparate sînt amestecate în volume egale imediat înainte de injectare.
Pentru utilizarea în prevenirea sau tratamentul astmului artritelor, psoriazisului și ulcerelor gastrointestinale la mamifere inclusiv la oameni, compusul cu formula I este dat într-o cantitate de aproximativ 0,5-50 mg/kg/zi, într-o singură doză sau în doze divizate zilnic, pentru inhibarea
5-lipoxigenazei și/sau receptorilor de leukotrienă. Un dozaj mult mai preferat este cel de ordinul a două pînă la 20 mg kg per zi, așadar în cazurile particulare, se pot utiliza dacă este necesar doze în afara intervalului menționat mai sus, aceasta la discreția medicului asistent. Calea de administrare preferată este, în general, calea orală dar calea de administrare parenterală este preferată în cazuri speciale (de exemplu administrare intramusculară, intravenoasă, intradermală) de exemplu cînd absorbția orală este alterată de boală sau cînd pacientul este inapt de înghițire.
Compușii conform prezentei descrieri de invenție sînt, în general, administrați sub formă de compoziții farmaceutice care conțin cel puțin unul din compușii cu formula I, alături de vehiculele sau diluanți solizi sau lichizi corespunzător modului de administrare dorit; pentru administrarea orală, sub formă de tablete, capsule gelatinoase moi sau tari, suspensii granule, pulveri și alte forme asemănătoare; pentru administrare parenterală sub forma de soluții injectabile sau sub formă de suspensii injectabile și alte forme asemănătoare.
Compușii intermediari se obțin după cum rezultă:
Prepararea 1. Prepararea compusului
4-(2-cicanomctoxij- anisol
Se utilizează un amestec format dintr-o cantitate de 248 g de 4-metoxifenol, 5,6 g de hidroxid de potasiu KOH și 397 mg de acrilonitril, care se dizolvă într-un litru de i-butanol și amestecul este încălzit sub a30 gitare la temperatura de 75°C sub agitare, timp de 5 h. Amestecul este apoi răcit la temperatura camerei și stripat în vacuum, cînd se obține un reziduu solid, care este repulpat în eter și substanțele insolubile sînt separate prin filtrare. Aceste substanțe insolubile sînt luate în 2 1 de acetat etilic, după care se spală într-un litru de apă de mai multe ori, apoi cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCO3 și apoi cu o soluție de 199,4 g din produsul rubricat purificat, avînd punctul de topire la temperatura de 62 pînă la 64°C.
Prepararea 2. Prepararea compusului
6-metoxi-4-cromanona
O cantitate de 199 g din produsul obținut în exemplul precedent, se combină cu 240 ml de apă și cu 480 ml de acid clorhidric concentrat și amestecul este încălzit la temperatura de reflux pînă a doua zi. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei substanțele solide sînt separate prin filtrare. Aceste substanțe solide sînt luate cu 2 1 de acetat de etil, după care se spală cu 200 ml de apă, se usucă pe sulfat de magneziu și apoi sînt stripate în vacuum, cînd se obține o cantitate de 195 g din acidul 3-(4-metoxifenoxi)-propionic, ca produs intermediar, avînd punctul de topire la temperatura de 105-H07°C. Acest produs este apoi adăugat la 600 ml de acid polifosforic, menținut sub agitare la temperatura de 75°C și amestecul este apoi agitat timp de 2 h. Temperatura crește apoi la valoarea maximă de 89°C, în aproximativ prima jumătate de oră, iar apoi scade către temperatura de 75°C, temperatura pentru baie. Amestecul de reacție este finalizat prin adaos de 3,2 1 de amestec de gheață cu apă și apoi este extras cu 1,2 1 de acetat de etil. Stratul organic este spălat apoi de mai multe ori cu cîte 600 ml de apă, cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCO3 și o soluție saturată de clorură de sodiu NaCl, după care este uscat pe sulfat de magneziu MgSO4 și stripat, obținîndu-se o cantitate de 180 g de produse solide, care se iau apoi cu 400 ml de clorură de metilen CH2C12, se tratează cu cărbune activat și apoi sînt retripate în produse solide de a104330 ceeași calitate. Aceste produse sînt apoi recristalizate din eter izopropilic, obținîndu-se astfel punctul' de topire la temperatura de 46 pînă la 48°C, care este identic cu produsul comercial.
Prepararea 3. Prepararea compusului 6-hidroxi-4-cromanonă
O soluție formată din 36 g din produsul obținut la prepararea precedentă în 290 ml de acid acetic și 290 ml de acid bromhidric de 48% concentrație, se încălzește la temperatura de reflux timp de 3 h. Amestecul de reacție este apoi răcit și stripat în vacuum, cînd se obține produsul brut, care este diluat apoi cu 6 1 de apă, apoi este răcit la temperatura de 0 pînă la 5°C și produsul rubricat este separat apoi prin filtrare, obținîndu-se o cantitate de
25,7 g, cu un randament de 80%, de produs cu punctul de topire la temperatura de 133+136°C. în mod opțional, produsul este purificat în continuare prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizîndu-se ca eluent un amestec format din acetat de etil și hexan.
Prepararea 4. Prepararea compusului 6-benziloxi-4-cromanonă
Se utilizează un amestec format dintr-o cantitate de 25 g din produsul obținut la prepararea precedentă, 26,5 g de bromură de benzii și 28 g de carbonat de potasiu în 150 ml de acetonă, care se încălzește la temperatura de reflux pînă a doua zi. Amestecul de reacție este apoi răcit și filtrat pentru a îndepărta carbonatul de •potasiu. Filtratul este evaporat și reziduul este dizolvat în acetat de etil și spălat cu apă. Stratul de acetat de etil este uscat apoi pe sulfat de sodiu și evaporat în vacuum, pentru a se obține produsul brut care este în continuare purificat prin recristalizare dintr-un amestec de clorură de metilen și hexan, pentru a se obține o cantitate de 29 g din produsul rubricat, care are punct de topire la temperatura de 107H08°C. Spectroscopia de rezonanța magnetică nucleară 1H-NMR (acetonă-d6) delta (părți pe milion) are următoarele valori 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H).
Prepararea 5. Prepararea compusului
3-hidroximetilen-6-benziloxi-4-cromanonă
La o soluție formată dintr-o cantitate de 172,5 g din produsul obținut la prepararea precedentă, în 1,7 1 de toluen care conține 168 ml de formiat de etil și 3,5 ml de etanol, se adaugă în porțiuni o cantitate de 66 g de hidrură de sodiu de 50% concentrație. Amestecul de reacție este apoi lăsat sub agitare la temperatura camerei timp de 1 h, apoi este turnat peste
1,5 1 de gheață cu apă și apoi este acidulat la patru cu acid clorhidric diluat. Stratul apos este extras cu diferite porțiuni de acetat de etil. Straturile organice sînt apoi combinate, uscate pe sulfat de sodiu și evaporate la vacuum, pentru a se obține produsul brut care este triturat cu hexan, pentru îndepărtarea hidrurii uleioase. Produsul care rezultă cristalizează prin repaos și are punctul de topire la temperatura de 823-85°C.
Prepararea 6. Prepararea compusului
3-diazo-6-benziloxi-4-crojnanonă
La o soluție menținută la temperatura de minus 10°C, formată dihtr-ο cantitate de
35,3 g din produsul obținut la prepararea precedentă la 250 ml de diclormetan care conține 25,2 g de trietilamină, se adaugă sub formă de picături o soluție formată din 24,4 g de azi dă de tosil în 100 ml de diclormetan. După ce soluția este completă, amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și se menține sub agitare pînă a doua zi. Amestecul de reacție este spălat apoi cu apă, uscat pe sulfat de sodiu și evaporat la vacuum, pentru a se obține produsul brut care este purificat apoi prin cromatografie pe o coloană de silicagel, iar eluarea se efectuează cu diclormetan, cînd se obține o cantitate de 21 g de produs, care are temperatura de topire la 10CH103oC.
Spectroscopia de rezonanță megnetică nucleară 1H-NMR (NMR) (CDCfi) delta ppm are următoarele rezultate: 5,02 (d, J = 4, 2H), 6,7-7,5 (m, 10 H).
Prepararea 7. Prepararea acidului 4-(4-m etoxifenoxi)-butiric
4-Metoxifenolul se adaugă la o soluție de alcoolat de sodiu NaOC2H5, preparată prin dizolvarea a 2,3 g de sodiu în 50 ml de etanol. După 5 min se adaugă gamabutirolactona și amestecul se încălzește la temperatura de reflux pînă a doua zi. Etanolul se distilează apoi și reziduul se încălzește la temperatura de 155 g de C pînă a doua zi, apoi se răcește, se diluează cu apă și se acidulează la /?H=3 cu acid clorhidric diluant. Produsul este colectat prin filtrare, obținîndu-se o cantitate de 19,5 g, cu punctul de topire la temperatura de 103-H04°C.
Prepararea 8. Prepararea compusului
3.4- dihidr0-7-rnetoxi-l-benzoxepin-5(2H)-ona
Se utilizează o cantitate de 34 g din produsul obținut în exemplul precedent, care se dizolvă în 300 ml acid polifosforic și se încălzește apoi la 100°C, timp de o oră. Amestecul de reacție este apoi răcit, turnat în apă și extras cu eter, obținîndu-se astfel produsul brut. Acest produs se purifică apoi prin distilare, punctul de fierbere fiind la temperatura de 100°C/0,5 ml.
Prepararea 9. Prepararea compusului
3.4- dihidro-7-hidroxi-l-benzoxepin-5(H)-ona
Un amestec format dintr-o cantitate de 19,23 g din produsul obținut la prepararea precedentă, 95 ml de acid bromhidric de 48% concentrație și 95 ml de acid acetic, se încălzește la temperatura de reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este apoi răcit și evaporat în vacuumm, pentru a se obține produsul brut care este purificat apoi pe o coloană cromatografică de silicagel, eluarea efectuîndu-se cu diclormetan și astfel se obține o cantitate de 8,3 g produs, cu punctul de topire la temperatura de 116-H20°C.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta ppm are următoarele rezultate: Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR(CDC1,) delta ppm are următoarele rezultate: 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7, 2H), 4,20 (t, J =7,
2H), 6,8-7,1 (m. 3H), 7,4 (s, ÎH).
Prepararea 10. Prepararea compusului 7-benziloxi-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5(2H)-ona
Un amestec format dintr-o cantitate de
6,5 g din produsul obținut în prepararea, precedentă, în 4,3 ml de bromură de benzii, 6,3 g de carbonat de potasiu și 40 ml de acetonă, se încălzește la temperatura de reflux pînă a doua zi, sub agitare. Amestecul de reacție este apoi răcit și filtrat pentru îndepărtarea substanțelor organice. Filtratul este apoi evaporat în vacuum și reziduul obținut este dizolvat în acetat de etil și spălat cu apă. Stratul de acetat de etil este uscat apoi pe sulfat de sodiu și evaporat în vacuum, pentru a se obține produsul brut care este purificat prin recristalizare din eter izopropilic, obținîndu-se astfel o cantitate de 8,4 g din produsul rubricat, care are punctul de topire la temperatura de 62 pînă la 63°C.
Prepararea 11. Prepararea compusului 7-benziloxi-4-brom-3,4-dihidro-l-benzoxapin-5(2H)-ona
La o soluție formată dintr-o cantitate de
6,3 g din produsul obținut la prepararea precedentă, în 25 ml de acid acetic, se adaugă o soluție de 3,76 g de brom în 25 ml de acid acetic. Amestecul de reacție este agitat apoi timp de 3 min și substanțele volatile se evaporă în vacuum, obținîndu-se astfel un reziduu care se dizolvă în acetat de etil și se spală cu apă. Stratul de acetat de etil este uscat apoi și evaporat, pentru a se obține a cantitate de 8,2 g de produs care se utilizează fără a mai fi purificat, în faza următoare.
Prepararea 12. Prepararea compusului
3-brom-6-metoxi-4-chinolonă
La o soluție formată dintr-o cantitate de 35 g de 6-metoxi-4-cromanonă în 1,6 1 de eter etilic la temperatura de 5 pînă la 10°C, se adaugă sub formă de picături timp de peste 30 min, 10,6 ml de brom. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei. După 2 h, cromatografia în strat subțire (care utilizează ca eluant clorură de metil) indică formarea produșilor cu polaritate mai mică și numai o urmă slabă de .
produs rămas din materialul luat inițial în lucru. Amestecul de reacție este spălat apoi cu un litru de apă, apoi cu 500 ml de bicarbonat de sodiu NaHCO3 și apoi cu 500 ml de soluție salină, după care se usucă pe sulfat de magneziu MgSO4 și se concentrează în vacuum, obținîndu-se un produs solid de culoarea galbenă. Produsul brut este apoi purificat pe o coloană cromatografică de evaporare, de silicagel fin în cantitate de 2,4 kg iar eluarea se efectuează cu un amestec format din 3 părți hexan și o parte diclormetan și în final un amestec format din hexani de 30% concentrație și diclormetan. Astfel se obține produsul rubricat, sub formă de produs solid de culoare galbenă, cu un randament de 80%.
Prepararea 13. Prepararea compusului l-amino-5-metilciclohex-l-en-3-ona
O cantitate de 40 g (0,32 moli) de
5-metil-l,3-ciclohexandiona se dizolvă în 500 ml de benzen la temperatura de 70°C. Soluția este încălzită la temperatura de reflux timp de 2 h, în care se barbotează amoniac gazos prin amestecul de reacție și apa formată este colectată într-un vas de tip Dean-Sturk. Amestecul este apoi răcit la temperatura de 0°C și produsul rubricat este separat prin filtrare în cantitate de 39,8 g, cu punctul de topire la temperatura de 165+169°C. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (DMSO-d6) delta ppm are următoarele rezultate: 0,98 (s, 3H)
1,6-1,88 (2H), 2,14-2,38 (2H), 3,14-3,6 (ÎH), 4,93 (s, ÎH), 6,2-7,2 (m, 2H).
Prepararea 14. Prepararea compusului
7,8-dihidro-7-metil-3-nitro-5 (6H)-chinolonă
Conform datelor din literatura de specialitate, o cantitate de 42,4 g (0,269 moli) de nitromalonaldehidă de sodiu se dizolvă în 200 ml de dimetilformamidă și soluția rezultată se usucă pe site moleculare de tipul 4A și prin filtrare se separă prin adăugare de 100 ml din același solvent, pentru spălare. în filtratul combinat și spălat se adaugă apoi 91 ml (89 g, 1,13 mmoli) de pirimidină și amestecul este răcit pînă la temperatura de -5°C. Se adaugă apoi sub formă de picături 53 g (0,277 moli) de clorură de tosil în 200 ml de dimetilformamidă, menținîndu-se temperatura la -5 piuă la -8°C și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura. camerei. O cantitate de 33,6 g (0,270 mol) din produsul obținut la prepararea precedentă, se dizolvă prin încălzire în 200 ml de dimetilformamidă și apoi se adaugă sub formă de jet la amestecul de reacție, care este apoi agitat timp de 18 h la temperatura camerei, apoi este turnat peste 2 1 de gheață cu apă și este extras de 2 ori cu cîte un litru de acetat de etil. Straturile organice''sînt apoi combinate, uscate pe sulfat de magneziu și stripate, obținîndu-se astfel-o cantitate de 33 g. din produsul rubricat, avînd punctul de topire la temperatura de 64-67°C, randamentul de reacție fiind de 61%.
Prepararea 15. Prepararea, compusului
3-arnÎno-7,8-dihidro-7-metil-5(6H)-chinolină
O cantitate de 27 g de produs obținut în exemplul precedent se aduce într-un balon de tip Parr de 250 ml capacitate, împreună cu 830 ml de etanol absolut și 9 g de catalizator de paladiu de 10% concentrație, pe carbon. Amestecul este apoi agitat într-un aparat Parr la 50 psigi presiune de hidrogen, timp de 2 h la temperatura camerei. Catalizatorul este îndepărtat apoi prin filtrare pe pămînd de diatomee și filtratul este concentrat la sicitate. Se obține astfel un produs solid de culoare brună care este cromatografiat pe o coloană de evaporare, iar eluarea se efectuează mai întîi cu alcool metilic CH3CH, după care se adaugă 50 ml de silicagel de 32+63 microni, uscat și se concentrează la sicitate. Materialul rezultat este apoi încărcat uscat, pe o coloană de evaporare de silicagel de 30 cm per 15 cm, care a fost umectată cu trietilamină de un procent concentrație într-un amestec format din 19 părți clorură de metilen CH-,C12 și o parte de izopropanol. Coloana este eluată cu același sistem de solvenți. Se combină apoi fracțiunile medii care conțin produsul, se tripează pentru a se obține produsul ru104330 bricat spectroscopia de masă MS(m/e) are valoarea calculată 176, 176,0950, iar valoarea găsită este de 176,0944; prin cromotografie în strat subțire, utilizîndu-se ca eluant un amestec format din 19 părți clorură de metilen CH2C12 și o parte de alcool etilic C?H5OH, se obține valoarea Rf de 0,32.
Prepararea 16.' Prepararea eoni pusului
7.8- dihidro-7-metil-5(6H)-chinolonă-6-diazomum hexafluorfosfat
La temperatura camerei, o cantitate de 15,26 g din produsul obținut la prepararea precedentă, se aduce într-un flacon prevăzut cu 3 gîturi, de 500 ml capacitate, și un agitator mecanic, cn pîlnie de picurare și dispozitiv de ventilare plasat deașupra pîlniei de evaporare posterioare. Se adaugă apoi 6,93 ml de acid acetic glacial și 159 ml de acid clorhidric 3,48N, întreaga cantitate deodată după care amestecul de reacție începe să devină o soluție roșu închis, clară. Aceasă soluție este apoi răcită la temperatura de 0°C, în care timp începe să se formeze un precipitat solid. La acest amestec păstos, menținut încă la temperatura de 0°C, se adaugă o cantitate de 5,98 g de azotit de sodiu NaNO, în 35 ml de apă care se adaugă sub formă de picături timp de 5 pînă la 10 min și amestecul rezultat este agitat la temperatura de 0°C timp de 30 min. Menținînd în continuare amestecul de reacție la temperatura de 0°C, se adaugă timp de peste 5 min 15,24 ml de HPF6 hexafluorura acidă de fosfor de 60% greutate, în apă). Se formează imediat un precipitat de culoare brun-deschis. O agitare viguroasă este apoi continuată timp de 10 pînă la 15 min după ce adiția este completă. Substanța solidă rezultată este filtrată, spălată de 2 ori cu cîte 25 ml de apă, de 2 ori cu cîte 25 ml de eter și apoi se usucă sub vacuum puternic pînă a doua zi pe pentoxid de fosfor P2O5, pentru a se obține o cantitate de 25,62 g din produsul rubricat, avînd punctul de topire la temperatura de 175-176,5°C, cu un randament de 89%.
Prepararea 17. Prepararea compusului
7.8- dihidro-3-hidroxi-7-metil-5(6H)-chino38 lonă.
O cantitate de 25,62 g din produsul obți- > nut îi,ί exemplul precedent se adaugă sub formă de porțiuni de 0,5 g la 500 ml de acid sulfuric PhSO4 de 5% concentrație, la fierbere, o perioadă de timp de peste 2 h și 30 min în acest caz, obținîndu-se un fum în exces datorită degajării de azot. Amestecul de reacție este încălzit apoi la temperatura de reflux un timp adițional de 45 min, după care se răcește la 0°C, iar /?H-ul este ajustat la valoarea 6 prin adăugare în acest caz de 160 ml de hidroxid de sodiu NaOH 6 N. Amestecul de reacție este extras apoi de 3 ori cu cîte 250 ml acetat de etil. In prima extracție, emulsia este distrusă prin filtrare pe pămînt de diatomee. Extractele organice sînt apoi combinate, uscate pe sulfat de magneziu MgSO4 și stripate pentru obținerea unor substanțe solide, iar reziduul este dizolvat în alcool metilic CH3OH, omogenizat cu silicagel, stripat și cromatografiat ca în exemplul precedent, utilizîndu-se ca eluant un amestec format din 19 părți clorură de metilen CH2CL și o parte de izopropanol, cînd se obține o cantitate de 9,2 g de produs rubricat avînd punctul de topire la temperatura de 210,5+212°C, randamentul de reacție fiind de 66%.
Prepararea 18. Prepararea compusului
3-benziloxi-7,8-dihidro-7-metil- 5-(6H)-chinolonă
Prin metoda utilizată la prepararea 4, produsul obținut în exemplul precedent este transformat în produsul rubricat avînd punctul de topire la temperatura de 80,5^81,5°C, cu un randament de reacție de 78%. Spectroscopia de masă MS(m/e) are valoarea calculată 267,1259, iar valoarea găsită practic 267,1261.
Prepararea 19. Prepararea compusului
2-clormetilchinoxaUnă
O cantitate de 8,94 g de 2-metilchinoxalină se combină cu 50 ml de tetraclorură de carbon și cu 6,5 g de carbonat de sodiu Na2CO3 într-un flacon de 125 ml capacitate. Acesta se încălzește la temperatura de 68°C și apoi se introduce clor Cl2 printr-o pîlnie, astfel ca, clorul să fie barbotat foarte încet.
Se continuă operația timp de o oră și apoi amestecul de reacție este lăsat să se răcească pînă la temperatura de 20°C pe o baie de gheață și apoi este partajat între eter și o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCOv Eterul este apoi separat, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat la sicitate. Reziduul este imediat cromatografiat pe o coloană de evaporare care este împachetată cu 20 cm de silicagel de 32+63 microni (coloana avînd un diametru de 8 cm), utilizîndu-se eluant un amestec format din părți egale de eter și hexan. După ce se obține 1 1 de lichid, se colectează fracțiuni de 250 ml. Fracțiunile 3-5 sînt combinate și concentrate, pentru a se obține cantitatea de 2,58 g din produsul rubricat, sub formă de substanță solidă de culoare galbenă, randamentul fiind de 23%; cromatografia în strat subțire utilizează ca eluent un amestec format din 3 părți acetat de etil și 7 părți clorură de metilen CH2C12, valoarea Rf fiind de 0,65.
Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDCl3) delta (ppm) are valoarea 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,2-8,16 (m, 2H) 9,0 (m, ÎH).
. . Prepararea 20. Prepararea compusului 2-brom-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalenonă
La o soluție conținută la temperatura de 10°C formată din 25 g (0,142 mol) de 7-metoxi-3,4-dihidro)-l(2H)-naftalenonă într-un litru de eter, se adaugă sub formă de picături (menținînd temperatura de reacție la aproximativ 10°C o cantitate de 37,9 g (0,237 mol) de brom. Soluția de reacție este concentrată apoi la un evaporator rotativ și reziduul este cristalizat din eter, obținîndu-se o cantitate de 31,6 g din produsul rubricat avînd punctul de topire'' la temperatura de 79+80°C, cu un randament de 87%.
Analiza spectroscopică de . masă MS(m/e) are valorile de 256 și 254 (M+), 174, 173, 148, 131, 120, 115 și 103. Spectroscopia în infraroșu IR(CHC13) are valorile 1680, 1610 cm'1, spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDClj) delta (ppm) are valorile următoare: 2,2-2,7 (m, 2H), 2,9-3,5 (u, 2H), 3,95 (s, OCH3), 4,78 (t, J = 4,Hz, CHBr), 7,0-7,4 (m, 2ArH), și 7,58 (bs, ArH).
Prepararea 21. Prepararea compusului
6-benziloxi-3-metilen-4-cromaiionă
O soluție formată dintr-o cantitate de 9,2 g de 6-benziloxi-4-cfomanonă, clorhidrat de dimetilamină și 1,3 g de paraformaldehidă în 100 ml de acid acetic, se încălzește pe baia de aburi timp de 5 h. Substanțele volatile sînt evaporate în vacuum și reziduul este purificat pe o coloană de silicagel, utilizîndu-se eluant clorură de metilen CH2C12, pentru a se obține o cantitate de
3,7 g din produs, valoarea Rf (în eluant se utilizează CH2C12) fiind de 0,5; spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (CDC13) delta (ppm) are ca rezultate următoarele: 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,35 (s, ÎH), 6,30 (s, ÎH),' 6,80-7,60 (s, 8H).
Prepararea 22. Prepararea compușilor
3-brom-2-(brommetil)-6-metilpiridinâ și 3-brom-6-(brommetil)-3-metilpiridină într-un flacon cu fund rotund, de 25 ml capacitate, prevăzut cu agitator și condensator, în atmosferă inertă, se aduc 1,4 g (7,35 milimoli) de 3-brom-2,6-lutidină, 1,21 g (6,77 moli) de N-bromsuccinimidă,
4,5 ml de tetraclorură de carbon și 10 mg (0,04 moli) de peroxid de benzoil. Amestecul care rezultă este refluxat pînă a doua zi. în acest moment, cromatografia în strat subțire efectuată indică prezența încă a materialului luat inițial în lucru, așa că se adaugă 0,7 g (3,9 mmoli) de N-bromsuccinimidă și amestecul de reacție este refluxat un timp adițional de 4 h. Precipitatul este filtrat și spălat de 2 ori cu cîte 50 ml de tetraclorură de carbon caldă. Filtratul este apoi concentrat, obținîndu-se un produs uleios și acest produs brut este purificat apoi prin cromatografie pe o coloană de 200 g silicagel, utilizîndu-se ca eluent un amestec format din 3 părți hexan și o parte clorură de metilen CH2C12 obținîndu-se cei doi compuși rubricați în cantitate de 218 mg de derivat de 2-(brommetil) cu un randament de 11% și 285 mg de derivat de 6-(brommetil) cu un randament de 14%, β
cromatografia în strat subțire indicînd valorile Rf de 0,07 și, respectiv, 0,13, utilizîndu-se ca eluent un amestec format din 3 părți hexan și o parte clorură de metilen. Derivatul 2-(brommetil): spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară lH-NMR(DMSO-d6) delta (ppm) are rezultatele următoare: 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Derivatul 6-(brommetil). Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (DMSO-dJ' delta (ppm) are rezultatele următoare: 8,00 d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2 Hz), 2,56 (s, 3H).
Prepararea 23. Prepararea compusului
4-metoxi-2-metilpiridină N-oxid
O cantitate de 3,95 g (0,172 moli) de pelete de sodiu menținute uscate sub hexan se adaugă sub agitare la 540 ml de metanol uscat în atmosferă de azot. După dizolvare, amestecul este diluat cu 900 ml metanol, după care se adaugă 26 g (0,169 moli) de 4-nitro-2-metil-piridin-Noxid și amestacul este încălzit la temperatura de reflux timp de o oră, după care se răcește ia temperatura camerei și se acidulează cu 18 ml de acid acetic glacial. După agitare timp de 15 min, amestecul de reacție este stripat pentru îndepărtarea solventului, obținîndu-se astfel un reziduu care este luat cu 300 ml apă, apoi este neutralizat cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCO3, după care se reconcentrează la sicitate și reziduul este triturat de 5 ori cu cîte 50 ml de etanol. Trituratele de etanol se combină, apoi sînt stripate la sicitare și reziduul obținut este restripat de 3 ori cu cîte 50 ml de toluen, pentru a se obține 36,1 g de produs solid, care se cromatografiază apoi pe o coloană de silicagel, utilizîndu-se ca eluant un amestec format din 6 părți clorură de metilen CH2C12 și o parte metanol CH3OH, cînd se obține o cantitate de 21,14 g de produs rubricat, purificat valoarea MS este 139 (M+).
Prepararea. 24. Prepararea compusului 2-a.cetoxi-4-metoxipiridină
O cantitate de 21,14 g din produsul obținut la prepararea precedentă este refluxată în 100 ml de anhidridă acetică timp de 45 min, apoi amestecul este stripat în vacuum. Reziduul obținut este luat cu 100 ml de apă și extras de 4 ori cu cîte 100 ml de cloroform CHCl,. Straturile organice sînt combinate, uscate pe sulfat de sodiu Na2SO4 și stripate, iar reziduul obținut este cromatografiat pe coloană de silicagel, utilizîndu-se ca gradient de eluare mai întîi un amestec format din 3 părți acetat de etil și 2 părți toluen, apoi 7 părți acetat de etil și o parte toluen și în final 2 părți acetat de etil și o parte toluen, pentru a se obține o cantitate de 20,76 g din produsul rubricat sub formă de produs uleios care este apoi cromatografiat prin cromatografie în strat subțire, utilizîndu-se ca eluant un amestec format din 7 părți clorură de metilen CH2C12 și -o parte metanol CH,OH; valoarea Rf. este de 0,9; spectroscopia de masă MS are valoarea 161 (M+).
Prepararea 25. Prepararea compusului 2-hidroximetil-4-metoxipiridină
O cantitate de 20,75 g (0,115 moli) din produsul obținut în exemplul precedent și o cantitate de 9,23 g (0,171 moli) de metoxid de sodiu se combină în 110 ml de metanol și se încălzește la temperatura de reflux timp de 65 min. Amestecul este apoi răcit, stripat în vacuum, iar reziduul este luat cu 100 ml de apă, neutralizat cu acid clorhidric IN și extras de 3 ori cu cîte 70 ml de acetat de etil. Straturile organice sînt apoi combinate, uscate pe sulfat de sodiu Na2SO4 și stripare, pentru a se obține produsul rubricat solid, în cantitate de 14,2 g.
Prepararea 26. Prepararea clorurii de
4-metoxi-2-picolil
O cantitate de 500 mg (3,6 mmoli) din produsul obținut la prepararea precedentă în 6 ml clorură de metilen CH2C12 se agită în atmosferă de azot la acest amestec și se adaugă sub formă de picături 0,26 ml (3,6 mmoli) de oxiclorură de sulf SOC12, un timp de peste 5 min, apoi amestecul se agită timp de 20 min, se combină cu 20 ml apă, se neutralizează cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCO3 și se extrage cu 25 ml de cloroform CHC13. Stratul organic este uscat și pe sulfat de magneziu MgSO4 și stripat la temperatură scăzută pentru a se obține produsul rubricat ca un produs uleios în cantitate de 494 mg care este utilizat imediat în faza următoare. Prepararea 27. Prepararea compusului 6-benziloxi-3-brom-4-cromanonă
Prin metoda utilizată la prepararea 12, o cantitate de 200 g (0,79 moli) de 6-meto104330 .43 xi-4-cromanonă se transformă în produsul rubricat prin cromatografie pe o coloană de silicagel, iar ca gradient eluant se utilizează un amestec format inițial din părți egale de clorură de metilen CH,C12 și hexan, apoi din două părți de clorură de metilen CH2C12 și o parte hexan și în final o parte de clorură de metilen și zero părți hexan, după care se recristalizează din eter izopropilic, obținîndu-se 41,4 g de produs; cromatografla în strat subțire utilizează ca eluent clorură de metilen CH2C12, Rf este 0,4.
Prepararea 28. Prepararea produsului 3-hidroxi-2-metilpiridină 15
O cantitate de 21,3 g de 2-acetilfuran,
325 ml de hidroxid de amoniu concentrat și 175 ml de apă se combină și se încălzesc în autoclav la temperatura de 150°C (presiunea observată este de 262 psigi), •' timp de 22 min. Amestecul este răcit, stripat și reziduul este cromatografiat pe coloană de silicagel, iar eluarea se efectuează secvențional cu un amestec format mai întîi din alcool metilic CH3OH o parte și 19 , părți clorură de metilen CH,C12 și în final cu un amestec format din alcool metilic CH3OH o parte și 9 părți de clorură de metilen.
Procedeul conform invenției prezintă avantajul obținerii unor compuși cu propietăți farmacologice superioare.
Revendicare

Claims (1)

  1. Procedeu pentru prepararea unor derivați heterociclici sub formă de compuși racemi sau optic activi cu formula generală I:
    în care X și X, reprezintă fiecare -CH2sau -O-, Z reprezintă -CH2-, Z, reprezintă gruparea =CH-, R reprezintă un radical piridil chinolil sau benzotiazolil sau una din grupele sus-menționate substituite cu
    20 fluor, Z2 reprezintă un atom de hidrogen sau gruparea metoxi, caracterizat prin aceea că, în scopul lărgirii gamei compușilor cu propietați farmacologice, un compus cu formula generală II:
    se hidrolizează în mediu de solvenți inerți, aleși dintre alcanoli inferiori, falcultativ diluați cu tetrahidrofuran, în pre25 zența unui hidroxid sau carbonat de metal alcalin, la o temperatură cuprinsă între 60 și 100°C pînă ce hidroliza este completă.
RO135548A 1987-10-19 1988-10-17 Preparation method of heterocyclic derivatives RO104330B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCTUS8702745 1987-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO104330B1 true RO104330B1 (en) 1993-04-25

Family

ID=22202624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO135548A RO104330B1 (en) 1987-10-19 1988-10-17 Preparation method of heterocyclic derivatives

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0313295B1 (ro)
JP (1) JPH0629248B2 (ro)
KR (1) KR900006744B1 (ro)
CN (1) CN1021823C (ro)
AP (1) AP83A (ro)
AT (1) ATE92061T1 (ro)
AU (1) AU599516B2 (ro)
BG (1) BG51045A3 (ro)
CA (1) CA1335451C (ro)
CZ (2) CZ279784B6 (ro)
DD (1) DD275684A5 (ro)
DE (1) DE3882642T2 (ro)
DK (1) DK579088A (ro)
EG (1) EG18730A (ro)
ES (1) ES2058306T3 (ro)
FI (1) FI96030C (ro)
HU (1) HU209559B (ro)
IE (1) IE61512B1 (ro)
IL (1) IL88080A (ro)
IS (1) IS1571B (ro)
MA (1) MA21409A1 (ro)
MX (1) MX13485A (ro)
MY (1) MY104341A (ro)
NO (1) NO171212C (ro)
NZ (1) NZ226611A (ro)
OA (1) OA08919A (ro)
PL (1) PL160188B1 (ro)
PT (1) PT88777B (ro)
RO (1) RO104330B1 (ro)
RU (1) RU1780537C (ro)
YU (1) YU47203B (ro)
ZA (1) ZA887721B (ro)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
WO1990012010A1 (en) * 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. Substituted chromans in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4987231A (en) * 1989-08-04 1991-01-22 Pfizer Inc. Optical resolution method for 3R-(3-carboxybenzyl)-6-(5-fluoro-2-benzothiazolyl)methoxy-4R-chromanol
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
CA2023492A1 (en) * 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
WO1991012253A1 (en) * 1990-02-07 1991-08-22 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis, and related diseases
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
IL112568A0 (en) * 1994-02-10 1995-05-26 Wyeth John & Brother Ltd Substituted quinolines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6162810A (en) * 1997-11-17 2000-12-19 The Regents Of The University Of California Inadone and tetralone compounds for inhibiting cell proliferation
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JP4664597B2 (ja) * 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
AU2005328327A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-08 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Novel lipoxygenase inhibitors
WO2012061409A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
PT3253208T (pt) 2015-02-02 2021-06-17 The Spanish National Cancer Res Centre Terapêuticas de combinação para utilização no tratamento do cancro da mama

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES537023A0 (es) * 1983-10-27 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos antagonistas de los leucotrienos.
US4661596A (en) 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
EP0313295A2 (en) 1989-04-26
CZ567889A3 (en) 1995-03-15
YU47203B (sh) 1995-01-31
RU1780537C (ru) 1992-12-07
CN1021823C (zh) 1993-08-18
AU599516B2 (en) 1990-07-19
ES2058306T3 (es) 1994-11-01
NZ226611A (en) 1990-09-26
AP83A (en) 1990-05-01
HU209559B (en) 1994-07-28
DE3882642D1 (de) 1993-09-02
DK579088A (da) 1989-06-16
DK579088D0 (da) 1988-10-18
PL160188B1 (pl) 1993-02-26
FI884806A0 (fi) 1988-10-18
HUT54141A (en) 1991-01-28
MX13485A (es) 1993-05-01
JPH01157969A (ja) 1989-06-21
IE883145L (en) 1989-04-19
DD275684A5 (de) 1990-01-31
NO884638D0 (no) 1988-10-18
IL88080A (en) 1992-12-01
NO171212C (no) 1993-02-10
CZ686888A3 (en) 1994-11-16
CA1335451C (en) 1995-05-02
ZA887721B (en) 1990-05-30
CN1032659A (zh) 1989-05-03
AU2403288A (en) 1989-05-18
YU194088A (en) 1990-04-30
MA21409A1 (fr) 1989-07-01
IS3403A7 (is) 1989-04-20
NO884638L (no) 1989-04-20
NO171212B (no) 1992-11-02
CZ279757B6 (cs) 1995-06-14
ATE92061T1 (de) 1993-08-15
JPH0629248B2 (ja) 1994-04-20
DE3882642T2 (de) 1993-11-04
IL88080A0 (en) 1989-06-30
FI96030B (fi) 1996-01-15
EP0313295B1 (en) 1993-07-28
FI96030C (fi) 1996-04-25
BG51045A3 (bg) 1993-01-15
PT88777B (pt) 1992-12-31
CZ279784B6 (cs) 1995-06-14
IE61512B1 (en) 1994-11-16
FI884806A7 (fi) 1989-04-20
KR890006628A (ko) 1989-06-14
KR900006744B1 (ko) 1990-09-20
PL275372A1 (en) 1990-02-19
MY104341A (en) 1994-03-31
EG18730A (en) 1993-12-30
IS1571B (is) 1995-02-28
AP8800106A0 (en) 1990-05-01
EP0313295A3 (en) 1990-07-11
OA08919A (fr) 1989-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5059609A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US20230143751A1 (en) Aromatic Compound And Use Thereof In Preparing Antineoplastic Drugs
CA2707418C (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
RU1780537C (ru) Способ получени рацемического или оптически активного гетероциклического соединени или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или фармацевтически приемлемой катионной соли, когда соединение содержит карбоксигруппу
DD206378A5 (de) Verfahren zur herstellung bestimmter naphthaline und benzokondensierter heterocyclen
RU2138482C1 (ru) Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе
CN111803501A (zh) 手性氯喹羟氯喹或其盐作为降低心脏毒性的抗冠状病毒药物靶点3cl水解酶抑制剂的用途
RU2073673C1 (ru) Рацемические и оптические активные производные тетралина и 7-гидрокситетралина
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
JPS60149576A (ja) 坑炎症剤として有用な置換ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフランおよびその類似体
DE69104481T2 (de) Imidazo[4,5-c]pyridine als paf antagonisten.
DD249019A5 (de) Verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen
EP0194686B1 (en) Pyrazine derivatives
JPWO1993022286A1 (ja) 新規四環系化合物
JP2969911B2 (ja) チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体
US3772325A (en) Novel hexahydro cyclohept(b)indoles
IL41259A (en) 3-((4-methyl-1-piperazinyl carbonyl)oxy)-2-(2-quinolyl)-1-isoindoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5952326A (en) Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0441515B1 (en) Tetralin and chroman derivatives in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
CN102532009B (zh) 一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途
US5698550A (en) Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
DK159108B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner
JPS60199850A (ja) 新規な没食子酸誘導体
HU209292B (en) Process for producing tetralins, chromans and similar compounds for treating asthma
JPS6254404B2 (ro)