RO109505B1

RO109505B1 - Compozitie farmaceutica, pentru tratarea mucoviscidozei si a sindroamelor dureroase, cronice

Info

Publication number: RO109505B1
Application number: RO92-01006A
Authority: RO
Inventors: Jozsef Beres; Jozsef Beres Jr
Original assignee: Beres Export Import Rt
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-22
Publication date: 1995-03-30
Also published as: EP0524633A3; BG96686A; JP2673852B2; FI923364A0; ATE178213T1; YU81092A; CA2074639A1; CZ232692A3; RU2093160C1; US5312629A; YU48243B; PL169684B1; CZ281672B6; HU207799B; US5405620A; CA2074639C; EP0524633A2; HUT61475A; KR100234855B1; PL295352A1

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică, corespunzătoare influențării sistemului reticuloendotelial pentru tratarea mucoviscidozei și sindroamelor dureroase cronice, derivând de la afecțiunile degenerative ale sistemului locomotor sau afecțiunile de natură tumorală ce le însoțesc.

Din literatura de specialitate reiese că este cunoscută o compoziție farmaceutică, corespunzătoare influențării sistemului reticuloendotelial (RES), ce este constituită dintr-un amestec de compuși solubili în apă, acceptați din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi, compuși ai borului, fluorului, magneziului, vanadiului, manganului, fierului, cobaltului, nichelului, cuprului, zincului și molibdenului, care compuși nu precipită unul cu altul sau cu alți componenți ai compoziției și prezintă un pH neutru sau acid în mediu apos, în asociere cu glicină, glicerol, L-(+)ascorbic acid, sare solubilă în apă, neutră sau acidă, a 2,4,5,7,-tetrahidrofluoresceinei, sarea neutră sau acidă și solubilă în apă a acidului etilendiaminotetraacetic, tartratul de sodiu și potasiu, având raportul de asociere în greutate între compusul de bor: compusul de fluor; compusul de magneziu; compusul de vanadiu; compusul de mangan; compusul de fier; compusul de cobalt; compusul de nichel; compusul de cupru; compusul de zinc; compusul de molibden; glicină; glicerol; acid L-(+)-ascorbic: 2,4, 5,7-tetrahalofluoresceină - ca sare ; sare a acidului etilentetraacetic: tartrat de sodiu și potasiu, de: 0,01...1: 0,02...1: 0,4...3: 0,02...0,6: 0,1...2: 1...6: 0,1...1: 0,02...2: 0,05...1: 1 : 0,1...3: 0,01...0,8: 0,1...2: 2...8: 0,01...2: 0,003...0,5: 0,1...3: 0,7...10.

Conform unei forme preferate a compoziției, acidul boric este utilizat drept compus de bor; fluorura de sodiu sau trifluorura de vanadiu sunt utilizate drept compuși de fluor; sulfatul de magneziu, clorură de magneziu sau hidratul lor sunt utilizați drept compuși de magneziu; vanadatul de amoniu sau trifluorura de vanadiu sunt utilizați drept compuși de vanadiu; sulfatul de mangan, clorură de mangan sau hidrații lor sunt utilizați drept compuși de mangan; sulfatul de fier (II) sau fier (III) sau hidrații lor sunt utilizați drept compuși de fier; clorură de cobalt, sulfatul de cobalt sau hidrații lor sunt utilizați drept compuși de cobalt; clorură de nichel, sulfatul de nichel sau hidrații lor sunt utilizați drept compuși de nichel; sulfatul de cupru (Π) sau hidratul său se utilizează drept compus de cupru; sulfatul de zinc sau hidratul acestuia se utilizează drept compus de zinc; molibdatul de amoniu sau molibdatul de sodiu sunt utilizați drept compuși de molibden.

Compoziția respectivă, conform datelor din literatură, conține 2’, 4’, 5’, 7’ tetraiodofluorescein disodiu ca sare de tetrahalofluoresceină, sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic ca sare a acidului etilentetraaminoacetic și apa distilată pentru alcătuirea mediului necesar apos conform invenției.

Numita compoziție se prepară prin dizolvarea componenților în mediu apos, amestecarea acestora cu purtători acceptați din punct de vedere farmaceutic, diluanți și/sau excipienți, apoi transformarea amestecului astfel obținut în compoziția farmaceutică în manieră cunoscută.

Problema pe care o rezolvă invenția este formularea unei compoziții farmaceutice, corespunzătoare tratamentului mucoviscidozei și sindroamelor dureroase cronice, ce însoțesc afecțiunile de natură tumorală sau ce derivă de la afecțiunile degenerative ale sistemului locomotor, suplimentar față de proprietățile avantajoase prezentate mai sus în menționata compoziție.

Invenția are la bază recunoașterea faptului că problema de mai sus poate fi atinsă dacă sarea 2’, 4’, 5’, 7’ - tetrahalofluoresceina se omite din cunoscuta compoziție, în timp ce aceasta este suplimentată în compoziția conform invenției cu alte componente active, în alte raporturi de asociere. Compoziția astfel obținută este corespunzătoare pentru tratamentul mai sus amintitelor sindroame dureroase.

Compoziția conform invenției este constituită din: un compus de bor, un compus de fluor, un compus de magneziu, un compus de vanadiu, un compus de mangan, un compus de fier, un compus de cobalt, un compus de nichel, un compus de cupru, un compus de zinc, un compus de molibden, glicină, glicerol, acid L-(+) ascorbic, acid succinic, sarea neutră sau acidă a acidului etilendiaminotetraacetic, tartrat de sodiu și potasiu și acid L-(+) tartric într-un raport de asociere în greutate de 0,01...1: 0,01...1: 0,2...3: 0,01...0,6: 0,02...2: 0,15...6:

0,002...1: 0,01....2: 0,01...1: 0,1...3:

0,001...0,8: 0,1...2: 0,2...8: 0,01...2: 0,001...2: 0,01...3: 0,01...10: 0,1...2.

Conform unei formulări preferate, compoziția conține acid boric drept compus de bor; florură de sodiu sau triflorura de vanadiu drept compus de fluor: sulfat de magneziu, clorură de magneziu sau hidratul lor drept compus de magneziu; vanadat de amoniu sau trifluorura de vanadiu drept compus de vanadiu; sulfat de mangan hidrat sau clorură de mangan tetrahidrat drept compus de mangan; sulfat de fier (Π) heptahidrat și sulfat de fier (ΠΙ) drept compus de fier; clorură de cobalt hexahidrat sau sulfat de cobalt heptahidrat drept compus de cobalt; clorură de nichel sau sulfatul de nichel heptahidrat drept compus de nichel; sulfat de cupru (Π) sau pentahidratul acestuia drept compus de cupru; sulfatul de zinc sau heptahidratul acestuia drept compus de zinc; molibdat de amoniu sau molibdat de sodiu drept compus de molibden.

Compoziția conform invenției mai conține drept sare a acidului etilendiaminotetraacetic - dihidratul sării disodice a acidului, drept agent de tamponare cu acid acceptabil farmaceutic, cum ar fi, acid sulfuric sau acid clorhidric, drept agent promotor de dizolvare etanol de 96%.

Avantajele compoziției conform invenției sunt următoarele:

- prezintă rezultate foarte bune în tratamentul mucoviscidozei și sindroamelor dureroase cronice;

- potențează efectul convențional al analgezicelor (painkiller), cum ar fi, morfina, utilizată pentru tratarea sindroamelor ce însoțesc afecțiunile de natură tumorală, reducând cantitatea și efectele secundare ale analgezicelor convenționale;

- influențează favorabil toleranța urmei și gradul de cumulare.

Numita compoziție este preparată prin reacția componenților de mai sus, apoi transformarea amestecului astfel obținut împreună cu unul din sau mai mulți din diluanții acceptați din punct de vedere farmaceutic și/sau excipienți în compoziția farmaceutică în maniera cunoscută per se.

Compoziția farmaceutică conform prezentei invenții - similar compoziției cunoscute menționate are ca mediu farmaceutic acceptabil apă, în care componenții pot fi dizolvați.

Suplimentar componenților menționați mai sus, compoziția farmaceutică prezentei invenții poate conține agenți promotori de dizolvare, preferabil etanol; agenți tampon corespunzători pentru ajustarea pH-ului la valoarea dorită și acceptați din punct de vedere farmaceutic, preferabil acid clorhidric sau acid sulfuric; suporturi farmaceutice convenționale, diluanți și excipienți.

Dacă solventul este apa distilată, atunci concentrația componenților poate varia între aproximativ 0,001 și 10% greutate/volum.

Compoziția farmaceutică conform prezentei invenții poate fi preparată din diverși complecși, care formează împreună un complex când este combinat în soluție apoasă, ce își menține proprietatea sa de soiubilitate în apă. Soluția apoasă obținută poate fi concentrată și concentratul poate fi absorbit în masă de supozitoare pentru a produce supozitoare sau pastile.

Conform unei forme preferate a prezentei invenții, compoziția farmaceutică a invenției cuprinde acid boric drept compus de bor (preferabil în cantități de la 0,01 la 1,0% greutate/volum); fluorură de sodiu sau trifluorură de vanadiu, ca și compus de fluor (pereferabil în cantități de la 0,01 la 1,0% greutate/volum); sulfat de magneziu, clorură de magneziu sau hidrații lor drept compuși de magneziu (preferabil în cantitate de la 0,2 la 3,0% greutate/volum); vanadat de amoniu sau trifluorură de vanadiu, ca și compus de vanadiu (preferabil în cantitatea de la 0,001 la 0,6% greutate/volum); sulfat de mangan, clorură de mangan sau tetrahidrat, ca și compus de mangan (preferabil în cantitate de la 0,02 la 2,0% greutate/volum); sulfat de fier (II) heptahidrat sau sulfat de fier (III) drept compus de fier (preferabil în cantitate de la 0,15 la 6,0% greutate/volum); clorură de cobalt hexahidrat sau sulfat de cobalt heptahidrat drept compus de cobalt (preferabil în cantitate de 0,002 la 1,0% greutate/volum); clorură de nichel sau sulfat de nichel heptahidrat drept compus de nichel (preferabil în cantitate de la 0,01 la 2,0 greutate/volum);

sulfat de cupru (Π) sau pentahidratul acestuia drept compus de cupru (preferabil în cantitate de la 0,01 la 1,0% greutate/volum); sulfat de zinc sau heptahidratul, aceștia, ca și compus de zinc (preferabil în cantitate de la 0,10 la 3,0% greutate/volum); molibdat de amoniu [(NH₄)₆Mo₇O24.1H₂O] sau molibdenat de sodiu (Na2Mo0₄.2H₂0) drept compus de molibden (preferabil în cantitate de la 0,001 la 0,8% greutate/volum).

Concentrațiile în procente greutate/volum trebuie să fie înțelese astfel: cantitatea de componenți individuali este dată în grame și este dizolvată în 100 ml soluție.

Domeniul de concentrație preferat al celorlalți componenți ai compoziției farmaceutice conform prezentei invenții este după cum urmează:

glicină 0,10 la 2,0% greutate/volum; glicerol 0,20 la 8,0% greutate/volum; acid L(+)-ascorbic 0,01 la 2,0% greutate/volum; acid succinic 0,01 la 2,0% greutate/volum; sarea de sodiu a acidului etilendiaminotetraacetic 0,01 la 3,0% greutate/volum; tartrat de sodiu și potasiu 0,01 la 10,0% greutate/volum; acid L-(+)-tartric 0,01 la 2,0% grame/volum.

Cantitatea preferabilă de etanol (corespunzătoare unei concentrații de 96% volume) utilizată ca agent promotor de dizolvare este de 0,05 la 10,0% greutate/volum, în timp de cantitatea preferabilă de acid acceptat din punct de vedere farmaceutic, preferabil acidul clorhidric sau acidul sulfuric, utilizat la ajustareapH-ului soluției este de 0,05 la 1,0% greutate/volum.

pH-ul compoziției farmaceutice conform prezentei invenții este preferabil 1,9 la 4,0. Se utilizează preferabil acid clorhidric sau acid sulfuric pentru ajustarea ^H-ului.

Compoziția farmaceutică conform prezentei invenții poate fi administrată oral, în formă de picături, sau rectal sau intravaginal, în formă de supozitoare sau ovule.

Compoziția farmaceutică corespunzătoare pentru administrarea rectală sau vaginală este preparată preferabil prin evaporarea soluției apoase Ia consistența unui sirop și lăsată să fie adsorbită în masa de supozitor. Supozitoarele sau ovulele sunt preparate din masă acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, utilizată în industria farmaceutică. Masa de supozitoare (sau ovule) este preparată, prealabil, utilizând butir-cacao, ceară Camauba sau gelatină.

Se dau în continuare patru exemple de realizare a compoziției conform invenției, fără a o limita la acestea.

Exemplul 1. 100 1 de compoziție farmaceutică se prepară conform unui procedeu ce cuprinde 5 etape, după cum urmează:

1. Prepararea agenților de complexare (liganzilor)

a) 300 g de Selecton B₂ (sarea disodică a EDTA) se dizolvă sub încălzire în 41 de apă distilată.

b) 200 g de tartrat de sodiu și potasiu sunt dizolvate în doi litri de apă distilată.

c) 50 g de acid succinic și 410 g de sulfat de magneziu heptahidrat se dizolvă sub încălzire în 2 1 de apă distilară.

d) 50 g de acid L-(+) tartric și 94 g de sulfat de mangan monohidrat se dizolvă în 1 1 apă distilată.

e) 60 g de acid boric și 600 g de glicerol (de o concentrație de cel puțin 86,4% greutate) se dizolvă împreună în prezența a 200 ml de apă distilată, sub încălzire ușoară.

f) 230 g de glicină se dizolvă în 800 ml de apă distilată, în condiții ușoare de încălzire, apoi soluția este suplimentată cu sulfat de cupru și apoi cu sulfat de zinc, soluții conform descrierii (etapa 4 complexul 11).

2. 30 g de acid L-(+)ascorbic se dizolvă în 500 ml apă distilată la temperatura de 50...60‘C, sub agitare.

3. în cazul când este necesar , pH-ul soluției se ajustează la valoarea de 1,9....4 cu acid L-(+)ascorbic.

4. Prepararea grupărilor complexe.

Complexul I într-un balon Erlenmeyer de 1 1, se introduc 200 ml apă, 20 g de fluorură de sodiu și 20 g vanadat de amoniu. După dizolvarea substanțelor, soluția se toarnă într-un vas de agitare de 100 1 în care anterior s-au introdus 50 1 de apă distilată.

Complexul II

100 g de sulfat de cupru (II) pentahidrat se dizolvă în 500 ml de apă distilată. într-un alt balon se dizolvă 500 g de sulfat de zinc heptahidrat în 1 1 de apă. Se adaugă mai întâi soluția de sulfat de cupru, apoi soluția de sulfat de zinc la soluția de glicină (preparată conform l.f.). Astfel, se obține o soluție de culoare albăstrui-violet, care este turnată sub agitare în complexul I ce se află în rezervorul mare. 5

Complexul ΠΙ

La 1 1 de sdoluție SELECTON B₂preparată conform pct.l.a), se adaugă 10 g de clorură de cobalt (Π) hexahidrat (CoC1₂.6H₂O), 35 g de molibdat de amoniu 10 [(NH^Mo^m^HjOJ, 52 g de sulfat de nichel (NiSO₄.7H₂O), 8 g de metavanadat de amoniu NH₄VO₃) și 800 ml de apă distilată. Componentele solide sunt dizolvate prin încălzire. Soluâia astfel obținută este turnată în 15 soluția din rezervorul mare (100 1).

1000 g de fier (Π) sulfat heptahidrat se dizolvă separat în 4 L de apă distilată, în prezența a 2 1 de Selecton B₂ soluție preparată conform pct.la) și soluția astfel obținută se 20 toarnă în rezervor, apoi soluția Selecton B₂rămasă este, de asemenea, adăugată cu agitare. Astfel se obține o soluție de culoare albăstruiverzui tulbure.

Complexul IV 25

410 g de sulfat de magneziu heptahidrat și 50 g de acid succinic se dizolvă în 1 1 de apă distilată, sub ușoară încălzire, apoi soluția astfel obținută este turnată , sub agitare, în soluția ce se găsește în rezervor. 30

Complexul V g de sulfat de magneziu monohidrat și 50 g de acid L-(+) tartric se dizolvă în 500 ml apă distilată, sub încălzire, apoi această soluție astfel obținută se toarnă, sub agitare, în soluția ce este deja în rezervor.

Complexul VI g de acid boric și 600 g de glicerol se dizolvă în prezența a 200 ml de apă distilată cu ușoară încălzire, apoi soluția astfel obținută se toarnă în soluția ce se găsește deja în rezervor.

5. Prepararea compoziției

Soluția de tartrat de sodiu și potasiu, preparată conform pct.l.b), apoi soluția de acid L-(+) ascorbic, preparată conform pct.2 se toarnă sub agitare peste soluția existentă deja în rezervor . Volumul de soluție din rezervor este suplimentat la 98 1 cu apă distilată. Se măsoară /zH-ul soluției ce trebuie să fie între 1,9 și 4. Dacă nu este, și este peste 4,0, se ajustează 1 a aproximativ 3,0 prin adăugare de cantități suplimentare de acid L-ascorbic. în final, volumul soluției este completat la 100 1.

Soluția astfel obținută este lăsată să stea timp de 12 la 24 h. în acest timp, soluția se clarifică, culoarea sa devine galben verzui.

100 ml de soluție astfel obținută cuprinde următorii componenți, în grame:

metavanadat de amoniu	NH₄VO₃	0,023
fluorură de sodiu	NaF	0,020
glicină	C^NO,	0,23
sulfat de cupru (II)	CuSO₄ 5H₂O	0,10
sulfat de zinc	ZnSO₄ 5H₂O	0,50
molibdat de amoniu	(ΜΗΛ,Μο,Ο^ΑΗ,Ο	0,035
sulfat de nichel (Π)	NiSO₄.7H₂O	0,052
clorură de cobalt (II)	CoC1₂.6H₂O	0,010
sarea de sodiu a acidului
etiendiaminotetraacetic
(EDTA Na₂.2H₂O	C₁₀H₁₄N₂O₈Na₂.2H₂O	0,30
acid L-(+) ascorbic	CeHA	0,030
sulfat de fier (II)	FeSO₄.7H₂O	1,0
sulfat de magneziu	MgSO₄.7H₂O	0,41
acid succinic	C₄H₆O₄	0,050
sulfat de mangan	MnSO₄.H₂O	0,094
acid L-(+)tartric	c₄h₆o₆	0,050
acid boric	h₃bo₃	0,060
glicerol	C₃H₈O₃	0,60
tartrat de sodiu și
potasiu	C₄H₄O6KNa.4H₂O	0,20

10

Exemplul 2. Procedeul din exemplul	de soluție preparată să conțină următoarele
1 se repetă, cu excepția faptului că, cantitățile de materii prime sunt alese astfel, ca 100 ml	cantități de componenți, în grame:
metavadanat de amoniu fluorură de sodiu glicină sulfat de cupru (Π) sulfat de zinc molibdat de amoniu sulfat de nichel (Π) clorură de cobalt (Π) sarea acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA Na^HjO) Acid L-(+)ascorbic sulfat de fier (II) sulfat de magneziu acid succinic sulfat de mangan (Π) Acid L-(+)tartric acid boric glicerol (37%) tartrat de sodiu și potasiu	0,068 0,30 1.94 0,012 2,85 0,020 0,070 0,0021 0,20 0,40 0,153 2.94 0,030 0,23 1.94 0,30 7,92 0,10
Exemplul 3. Procedeul din exemplul 1 se repetă, cu excepția faptului că, cantitățile de materii prime se aleg de așa manieră încât	100 ml de soluție finală să conțină următoarele cantități de componenți, în grame:
metavanadat de amoniu fluorură de sodiu glicină sulfat de cupru (II) sulfat de zinc molibdat de amoniu sulfat de nichel (Π) clorură de cobalt (II) sarea acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA Na₂ 2H₂O) acid L-(+) ascorbic sulfat de fier (II) sulfat de magneziu acid succinic sulfat de mangan (II) acid L-(+) tartric acid boric glicerol (87%) tartrat de sodiu și potasiu	0,576 0,95 0,50 0,99 1,00 0,768 1,92 0,10 2.97 1,94 1,50 0,60 1.98 1,96 0,10 0,98 1,0 9,78

Exemplul 4. Procedeul din exemplul 1 este repetat, cu excepția faptului că, cantitățile de materii prime se aleg astfel încât

100 ml de soluție preparată să conțină următoarele cantității de componenți, în grame:

monovanadat de amoniu	0,0011
fluorură de sodiu	0,012
glicină 0,11	0,11
sulfat de cupru (Π)	0,50
sulfat de zinc	0,11
molibdat de amoniu	0,0011
sulfat de nichel (II)	0,012
clorură de cobalt (II)	0,97
sarea acidului etilendiaminotetraacetic
(EDTA Na₂.2H₂O)	0,011
acid L-(+)ascorbic	0,012
sulfat de fier (Π)	5,76
sulfat de magneziu	0,206
acid succinic	0,011
sulfat de mangan (Π)	0,021
acid L-(+)tartric	0,011
acid boric	0,011
glicerol (87%)	0,21
tartrat de sodiu și potasiu	0,012

în continuare, sunt prezentate detaliat 20 rezultatele testelor și examinările efectuate pentru determinarea activității farmaceutice și compoziției conform prezentei invenții.

Testele și examinările au fost efectuate în câteva institute sub control medical. 25

Subiecții supuși testelor au fost atât masculi, cât și femele, de diferite vârste. Au primit compoziția conform prezentei invenții în formă de soluție (1 ml corespunzând la aproximativ 18 picături). Picăturile de 30 compoziție au fost administrate în ceai sau băutură răcoritoare. Suplimentar picăturilor, pacienților li s-a administrat 100 la 300 mg de acid ascorbic pe zi, în formă de tablete sau soluție apoasă, depinzând de numărul de 35 picături primite. Pacienții suferind de hiperaciditate au primit opțional acid ascorbic.

A) Testul activității anal gezice în cazul durerilor cronice provenite de la afecțiunile degenerative ale sistemului 40 locomotor

Metoda: statistic, dublu martor, cu control placebo.

Locul de testare: Clinica Ortopedică a Universității Medicale Semmelweis, 45 Budapesta.

Compoziția din exemplul 1 a fost administrată la pacienții adulți în următoarele doze:

- pacienții având o greutate mai mare de 70 kg au primit 3 x 20 picături zilnic, timp de 1 săptămână, apoi 2 x 20 picături timp de 2 săptămâni - depinzând de îmbunătățirea suferită - 2 x 10 sau 1 x 10 picături pe zi pentru următoarele 2 săptămâni;

- pacienții având greutatea mai mică de 70 kg au primit 2 x 20 picături pe zi timp de 1 săptămână, apoi 2 x-20 picături timp de 2 săptămâni, timp depinzând de îmbunătățirile suferite - 1 x 10 picături pentru încă 1 sau 2 săptămâni.

Testul a cuprins 156 pacienți, din care 76 pacienți (Grupul I) a primit compoziția efectivă, în timp ce la 86 pacienți (Grupul II) li s-a administrat substanță placebo. îmbunătățirile au fost observate la grupul I cu 57 pacienți (75%) și grupul II cu 26 pacienți (32,5%). în grupurile I și II condiția pentru un număr de 19 (25%) și, respectiv, 54 (67,5%) pacienți, a rămas constantă.

Rezultatele testului clasificat conform afecțiunilor specifice ale pacienților sunt redate în tabelul 1.

Tabelul 1

	Nr. de pacienți
Diagnostic	Total	îmbunătățit (%)	Neschimbat (%)
Pariartrite humeroscapulare	5	5(100)	0	(0)
Osteoporoze	8	7(87,5)	1	(12,5)
Spondiloze dorsale și lombare	19	15(79)	4	(21)
Gonartroză	12	9(75)	3	(25)
Lumbago
Stenoza canalului spinal	3	2(67)	1	(33)
Altele: artroze de cubit, artroze de corp osteomielitite PCP, necroză de cap femural	13	10(77)	3	(23)

B) Testarea activității analgezice în 20 cazul sindroamelor cronice dureroase, Însoțitoare ale afecțiunilor tumorale

Metoda: statistică, cu control de morfină.

Testele au fost efectuate în Clinica 25 Oncologică de Stat, Budapesta.

pacienți au fost cuprinși în testul respectiv, dintre care 17 au primit morfină și 1 picătură de compoziție conform exemplului 2, calculat pe 1 kg corp greutate, la fiecare 30 tratament (grupul I), în timp ce 18 pacienți au primit numai morfină (grupul II). în grupul I doza de morfină a fost redusă la jumătatea dozei primite de pacienți din grupul Π.

Reducerea totală a durerii a putut fi 35 atinsă în cazul a 12 pacienți (71%) din grupul I, în timp de același lucru s-a atins prin administrarea de doze duble de morfină cu 11(61%) din pacienții din grupul II. Reducerea, dar nu încetarea, durerii a fost 40 observată la grupurile I și Π în cazul a 5 (29%) și, respectiv, 7 (39%) pacienți.

C) Examinarea schimbărilor condiției clinice a copiilor suferinti de mucoviscidoză

Mucoviscidoza este o boală 45 congenitală, de natură genetică (leziune genetică) și este considerată ca o boală incurabilă chiar în zilele noastre. Manifestarea sa cea mai neplăcută este că produsul de secreție al glandelor devine puternic vâscos, 50 contrar produsului glandelor normale. Deci, descărcarea grea produsă de glande aderă la suprafața plămânilor și tractului respirator, acoperind membrana mucoasă și nu se poate elimina spontan. Secrețiile acumulate și dezvoltarea patogenilor în ele va duce la permanente inflamări, care conduc la distrugerea plămânilor. în tractul digestiv, consecința cea mai severă este nivelul enzimatic insuficient din duoden, datorită fluidului pancreatic condensat care duce la sacăderea digestibilității și utilizarea scăzută a substanțelor nutritive. Ca rezultat, pacienții au scaun abundent, nedigerat și mai suferă de constipații cronice și lipsa de energie.

Tratamentul este focalizat pe dizolvarea descărcărilor groase (secrețiilor vâscoase) și substituirea enzimelor și vitaminelor ce lipsesc. Cu toate acestea, nu toate insuficiențele pot fi rezolvate complet chiar cu cel mai atent tratament, iar susceptibilitatea la infecții rămâne ridicată.

Testul a fost început pe 40 copii suferind de mucoviscidoză, din care 5 copii au luat compoziția conform invenției. Astfel, rezultatele relatate se referă la numai 35 copii. Vârsta copiilor a variat între 3 și 18 ani.

Metoda: compoziția coonform exemplului 3 a fost administrată timp de 6 luni, în doză zilnică de 1 picătură per kilogram corp greutate. Testul a fost efectuat în clinica de copii Pal Heim, Budapesta. Ca rezultat al tratamentului cu compoziția conform invenției, starea generală a sănătății și activitatea fizică a unei părți semnificative din copii s-a îmbunătățit. Copiii de școală au putut tolera mai bine sarcinile școlare ce le reveneau. Apetitul la o mare parte din copii s-a 5 îmbunătățit și, ca o consecință, greutatea lor corporală a crescut.

Schimbarea conținutului de fier și zinc în serul sanguin al pacienților a fost măsurată și s-a găsit că nivele de zinc și fier sunt mărite în cazul a 32 (91%) și 18 (51%) pacienți, ceea ce joacă un rol probabil semnificativ în îmbunătățirea stării pacienților. Un alt rezultat favorabil a fost că conținutul de feritină a crescut în serul sanguin la 25 (71%) din pacienți. Observațiile referitoare la starea clinică a pacienților sunt redate în tabelul 2.

Tabelul 2

Stare clinică	îmbunătățit nr.de pacienți ,%		Neschimbat nr.de pacienți %
Greutate corporală	28	(80)	7	(20)
înălțime	30	(86)	5	(14)
Starea sănătății	27	(77)	5(14)	3(9)
Activitatea fizică	24	(69)	6(17)	5(14)
Apetitul	28	(80)	4(H)	3(9)

unde: A = caracteristicile au fost favorabile 25 anterior,

B = caracteristicile au fost favorabile anterior.

Testele de mai sus dovedesc că, compoziția prezentei invenții asigură 30 rezultatele clinice favorabile în tratamentul mucoviscidozei și sindroamelor dureroase cronice derivate de la afecțiunile degenerative ale sistemului locomotor sau celor ce le însoțesc și sunt de natură tumorală. 35

Doza compoziției farmaceutice, conform prezentei invenții, depinde de starea, greutatea corpului și boala pacientului. Doza zilnică poate varia între 5 și 500 picături, și cantitatea corespunzătoare este de 20....150 40 picături, preferabil 30...80 picături pe zi.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică pentru 45 tratarea mucoviscidozei și sindroamelor dureroase cronice, caracterizată prin aceea că este constituită din: un compus de bor, un compus de fluor, un compus de magneziu, un compus de vanadiu, un compus de mangan, un 50 compus de fier, un compus de cobalt, un compus de nichel, un compus de cupru, un compus de zinc, un compus de molibden, glicină, glicerol, acid L-(+) ascorbic, acid succinic, sarea neutră sau acidă a acidului etilendiaminotetraacetic, tartrat de sodiu și potasiu și acid L-(+) tartric, într-un raport de asociere în greutate de 0,01...1: 0,01...1: 0,2...3: 0,01...0,6: 0,02...2: 0,15...6:

0,002...1: 0,01...1: 0,1...1: 0,1...3:

0,001...0,8: 0,1...2: 0,2...8: 0,01...2: 0,001...2: 0,1...3: 0,01....10: 0,1...2.
2. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cuprinde raportul în greutate dintre compusul de bor: compusul de fluor: compusul de magneziu: compusul de vanadiu: compusul de mangan: compusul de fier: compusul de cobalt: compusul de nichel: compusul de cupru: compusul de zinc: compusul de molibden; glicină: glicerol: acid L-(+)-ascorbic: acid succinic: sarea acidului etilendiaminotetraacetic: tartrat de sodiu și potasiu: acid L-(+) tartric la 0,01...1: 0,01...1: 0,2...3: 0,01...0,6: 0,02...2: 0,15...6: 0,02...1: 0,01...2: 0,01...1: 0,1...3: 0,001...0,8: 0,1...2: 0,2...8: 0,01...2: 0,001....2: 0,01...3: 0,01...10: 0,1...2.
3. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compusul de bor este reprezentat de acidul boric.
4. Compoziție, conform revendicării 1, 5 caracterizată prin aceea că conține fluorura de sodiu sau trifluorura de vanadiu ca și compus de fluor.
5. Compoziție , conform revendicării 10 1, caracterizată prin aceea că cuprinde ·· sulfatul de magneziu sau clorură de magneziu sau hidratul lor, ca și compus de magneziu.
6. Compoziție, conform revendicării 1, 15 caracterizată prin aceea că cuprinde vanadatul de amoniu sau trifluorura de vanadiu, ca și compus de vanadiu.
7. Compoziție, conform revendicării 1, 20 caracterizată prin aceea că cuprinde sulfatul de mangan hidrat sau clorură de mangan tetrahidrat, ca și compus de mangan.
8. Compoziție, conform revendicării 1, 25 caracterizată prin aceea că cuprinde sulfat de fier (II) heptahidrat, ca și sulfat de fier (ΙΠ) drept compus pentru fier.
9. Compoziție, conform revendicării 1, 30 caracterizată prin aceea că cuprinde clorură de cobalt hexahidrat sau sulfat de cobalt heptahidrat drept compus de cobalt.
10. Compoziție, conform revendicării 35 1, caracterizată prin aceea că cuprinde clorură de nichel sau sulfatul de nichel heptahidrat, ca și compus de nichel.
11. Compoziție, conform revendicării 40 1, caracterizată prin aceea că cuprinde sulfatul de cupru (Π) sau pentahidratul lui drept compus de cupru.
12. Compoziție, conform revendicării 45 1, caracterizată prin aceea că cuprinde sulfatul de zinc sau heptahidratul acestuia drept compus de zinc.
13. Compoziție, conform revendicării 50 1, caracterizată prin aceea că cuprinde moilibdatul de amoniu sau molibdatul de saodiu, ca și compus de molibden.
14. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cuprinde dihidratul sării disodice a acidului etilendiaminotetraacetic.
15. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 14, caracterizată prin aceea că este constituită și dintr-un acid soluție 1 n ales dintre acid sulfuric, acid clorhidric sdau alți acizi acceptabili farmaceutici, ce menține ρΆ la valoarea

1,9...4.
16. Compoziție, co>nform revendicării

15, caracterizată prin aceea că acidul este reprezentat de acidul sulfuric sau acidul clorhidric, ca acizi acceptați din punct de vedere farmaceutic.
17. Compoziție, conform revendicării

16, caracterizată prin aceea că cuprinde soluții 1 n acide, de acizi acceptați din punct de vedere farmaceutic.
18. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cuprinde un agent promotor de dizolvare, acceptat din punct de vedere farmaceutic.
19. Compoziție, conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că cuprinde etanolul ca agent promotor de dizolvare.
20. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 15, caracterizată prin aceea că este constituită și dintr-un agent promotor de dizolvare, și anume, etanol de 96% volume.
21. Compoziție, conform revendicărilor 1 la 16, caracterizată prin aceea că, prin administrarea orală, rectală sau vaginală, în doză zilnică de 5...500 picături, de preferat 50...150 picături, tratează mucoviscidoza și sindroamele dureroase cronice derivate de la afecțiunile aparatului locomotor sau de le însoțesc pe cele de origine tumorală.