RO109650B1

RO109650B1 - Procedeu pentru prepararea (-)-1alfa-etil-1alfa-(hidroximil)-(54) 1,2,3,4,6,7,12,12 balfa-octahidroindolo(2,3-a)chinolizei si produsi intermediari

Info

Publication number: RO109650B1
Application number: RO92-0866A
Authority: RO
Inventors: Janos Kreidl; Laszlo Czibula; Gyorgy Visky; Maria Farkas; Ida Deutsch; Judit Brill; Katalin Nogradi
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1995-04-28
Also published as: WO1992007851A1; RU2056423C1; HU207070B; LT3733B; LV10272A; LV10272B; NO922545L; NO300688B1; FI923042A0; BG61894B2; CA2071878A1; CN1072412A; CN1040439C; EP0507914A1; LTIP1487A; NO922545D0; TW223074B; KR920703588A; ZA918790B; JPH05503297A

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea (-)-1 β-eti I-1 a(hidroximetil)-1.2,3.4,6.7,12,12bot-octahidroindolo(2,3-a)chinolizinei cu formula I:

având un efect vasodilatator periferic și la produși intermediari, utilizați în acest procedeu.

Compusul cu formula I este cunoscut, la fel prepararea sa, precum și efectul său medical (GB 2174701).

Derivații racemici al I -etil-1 -(aciloximetil) 1,2,3,4,6,7,1 2.12bot-octahidroindolo(2,3-a)chinolizinei, utlizați ca materii prime, pot fi preparați prin reacția 1-etil2,3,4,6,7.12-hexahidroindolo-(2.3-a) chi nolizinei cu formula II:

cu formaldehidă, utilizată într-un exces mare. în acest caz este obținută forma racemică a compusului cu formula I. Așa cum se descrie în GB 2174701, derivatul β-etil, terapeutic eficient, cu formula I, poate fi preparat prin acilarea compusului racemic de mai sus, apoi prin redizolvarea compusului acilat astfel obținut și apoi prin dezacilarea formei β-etil separate, în 4 trepte de reacție. Randamentul de obținere a derivatului α-etil, farmaceutic inefectiv, separat în treapta de redizolvare, este numai de circa 25%, calculat pentru hexahidroindolo(2,3-a)chinolizina, inițială, cu formula II (GB 1499546 și 2174701).

Procedeul pentru prepararea (-)^-etil1 a-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba octahidroindolo(2.3-a)chinolizinei, cu formula I, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că. (a) l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizina cu formula II:

reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia și după o izolare eventual dorită, 1-etil-1 -(hidroximetil)-l ,2,3,4.6,7-hexahidro12H-indolo(2,3-a)-chinolizina racemică, obținută, cu formula III:

este tratată cu un agent de dizolvare într-o cantitate mai mică decât cantitatea echimolară și sarea de 1 β-etil-la-(hidroximetil)-

1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5chinoliziniu cu formula IV:

în care X reprezintă reziduul unui acid optic activ, este redusă și dacă se dorește, este eliberată baza liberă cu formula I;

(b) l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo(2,3ajchinolizina cu formula II reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia și, după o eventuală izolare, 1 -etil-1 -(hidroximetil)-

1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)chinolizina racemică obținută, cu formula III, este tratată cu un agent de dizolvare într-o cantitate mai mare decât cantitatea echi109650 molară, apoi perechea de diastereomeri cu formulele IV și V:

(IV) în care X reprezintă un rest de acid optic activ, se separă și sarea de Ιβ-etil-lațhidroximetil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12Hindolo(2.3-a)-5-chinolizinium cu formula IV obținută, se reduce la un compus cu formula 1 și, dacă se dorește, sarea de I α-etil-1 P-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7-hcxahidro-1 2H-indolo(2,3-a)chinoliziniu cu formula V obținută, este transformată în compusul inițial cu formula II prin tratarea cu un hidroxid de metal alcalin;

(c) I-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo(2,3a) chinolizina cu formula II reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia și cu un agent de dizolvare într-o cantitate mai mică decât cantitatea echimolară, sarea de I β-etil-1 a-(hidroximetil) -1,2,3,4,6,7-hexahidro-l 2H-indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula IV astfel obținută, se reduce și, dacă se dorește, se eliberează baza cu formula I;

(d) o sare de 1-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-

în care X’ reprezintă un rest de acid optic activ reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia în prezența unei baze, sarea de l^-etil-la-(hidroximetil)-

1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5chinoliziniu cu formula IV astfel obținută, se reduce și, dacă se dorește, se (V) eliberează baza liberă cu formula I.

Invenția constă și în produșii intermediari cu formulele III, IV și V:

în care X' reprezintă un rest de acid optic activ;

ho-ch₂ în care X‘ reprezintă un rest de acid optic activ.

Procedeul, conform invenției, prezintă avantaje prin aceea că se obține compusul cu formula I pe o cale mai simplă, în două trepte de reacție și cu randamente superioare.

Prin procedeul, conform invenției, compusul inițial cu formula II este supus reacției cu o cantitate aproximativ echimolară, de preferință 0,9 până la 1,1 moli, de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia, de exemplu, paraformaldehidă, la o temperatură aproape de temperatura camerei. Paraformaldehida este adăugată la o soluție de compus inițial cu formula II, într-un solvent protic sau dipolar aprotic sau într-un amestec al acestora. Noul compus racemic cu formula III astfel obținut este supus reacției, după izolare sau, de preferință, fără izolare, cu un agent de dizolvare luat într-o cantitate mai mică decât cantitatea echimolară, conform variantei de procedeu (a), pentru a obține o sare de 1-β-etil-1 cz-(hidroximetil)-

1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5chinolizină cu formula IV, din care compusul dorit este obținut prin reducere .și apoi eventual după eliberarea bazei libere.

Reacția de mai sus cu formaldehidă și tratarea cu un agent de dizolvare este realizată la o temperatură aproape de temperatura camerei, într-un solvent dipolar aprotic, cum ar fi acetona, metiletilcetona, metilizopropilcetona, acetonitril, dimetilformamidă, de preferință acetonă, sau într-un solvent protic, cum ar fi metanol, etanol, propanol, izopropanol. de preferință izopropanol sau într-un amestec din aceste două tipuri de solvenți, de preferință în acetonă conțnând etanol sau izopropanol.

Dizolvarea compusului cu formula III este efectuată cu un acid optic activ, de preferință acid (-)-L-dibenzoiltartric.

Reducerea la compusul cu formulă I poate fi efectuată, într-un mod cunoscut, cu un agent de reducere chimic, cum ar fi borohidrură de sodiu sau prin hidrogenam catalitică, utilizând drept catalizator, de preferință, paladiu pe cărbune. Când reducerea este efectuată cu un agent de reducere chimic într-un solvent miscibil cu apa, cum ar fi metanol sau etanol, compusul dorit cu formula I precipită din amestecul de reacție prin adaos de apă. Când reducerea este realizată prin hidrogenam catalitică, compusul dorit este izolat după eliberarea bazei libere. Eliberarea bazei libere este realizată într-un mod cunoscut prin adaos dintr-o bază anorganică, cum ar fi hidroxid de metal alcalin sau hidroxid de amoniu.

Prin realizarea procedeului de mai sus. compusul cu formula IV este obținut din compusul inițial cu formula III cu un randament foarte bun. aproape de 90%, din cam compusul dorit β-etil cu formula I este obținut prin reducerea descrisă mai sus. Pe această cale, compusul inițial cu formula II poate fi transformat în produsul dorit cu formula I cu un randament mai ridicat decât 80% (calculat de exemplu pe baza datelor din exemplele 13 și 8), arătând în comparație cu numărul de trepte de reacție și randamentele procedeului cunoscut, avantajele excepționale ale procedeului, conform invenției.

în conformitate cu varianta de procedeu (b). noul compus racemic cu formula III, obținut în reacția inițială, este dizolvat cu un agent de dizolvare utilizat într-o cantitate mai ridicată decât cantitatea echimolară. în acest caz, dizolvarea este realizată într-un sistem de dizolvare ales în mod adecvat, cum ar fi acidul D-tartric în apă sau acidul L-dibenzoic-tartric într-un solvent dipolar aprotic, cum ar fi acetona, la o temperatură aproape de temperatura camerei. Când se utilizează ultimul sistem, acidul L-dibenzoic-tartric poate fi înlocuit, de preferință, cu acidul acetic, într-o cantitate echimolară de circa 0,5.

Compusul inițial cu formula II poate fi recuperat din compusul nou, sarea de 1 oțetii-1 3-(hidroximetil)-1,2.3,4,6,7-hexahidro12H-indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula V, obținută după separare, prin tratare cu o bază aleasă într-un mod adecvat, deși prin reducerea acestei sări se poate obține un stereoizomer terapeutic inactiv al compusului dorit. Tratarea se poate efectua cu o bază organică, cum ar fi trietilamină sau dialchilanilina sau cu o bază anorganică, cum ar fi amoniac sau un hidroxid de metal alcalin, de preferință, într-un sistem de faze heterogen, cuprinzând o soluție apoasă de bază și un solvent organic nemiscibil cu apa, cum ar fi o hidrocarbură alifatică sau aromatică, de exemplu diclormetan, cloroform, dicloretan și clorbenzen sau hidrocarburi aromatice, de exemplu, benzen, toluen și xilen; ca soluție apoasă de bază se poate folosi, de preferință, o soluție de hidroxid de sodiu. Reacția este efectuată, de preferință, la o temperatură care să nu depășească 40C, în cadrul a 30 până la 60 min.

Dacă se dorește, compusul cu formula 11 obținut este izolat sub forma unei sări de adiție cu un acid, cum ar fi perclorat, oxalat sau (-)-L-dibenzoil-tartrat și este reutilizat ca material inițial pentru prepararea unui derivat terapeutic eficient de βetil.

Față de procedeul cunoscut, în procedeul, conform invenției, nu se produce deloc stereoizomerul inutil, terapeutic ineficient, din cauză că stereoizomerul dezavantajos corespunzător, cu formula V, obținut în sinteză ca produs secundar, este transformat în compusul inițial cu formula II.

Astfel, utilizarea hexahidroindolo(2,3ajchinolizinei inițiale cu formula II este de circa 60 până la 70%, calculată pentru produsul final.

In conformitate cu varianta de procedeu (c), compusul inițial cu formula II este supus reacției cu o cantitate aproape echimolară de paraformaldehidă, într-un solvent ales în mod adecvat sau într-un amestec de solvenți, în prezența unui agent de dizolvare, utilizat într-o cantitate mai mică decât cantitatea echimolară calculată pentru cantitatea de compus inițial cu formula II, de preferință, acid (-)-L-dibenzoil-tartric, după care compusul cu formula IV cristalizează din amestecul de reacție, într-o treaptă de reacție, timp de câteva ore, cu un randament de aproape 80% și o puritate optică de aproape 100%.

în conformitate cu varianta de procedeu s

(d) se poate proceda, de asemenea, prin reacția unei sări a compusului inițial cu formula II cu un acid optic activ, de preferință, (1 -etil-1,2,3,4.6.7-hexahidro-12Hindolo(2,3-a)chinolizin-5-)-2-L-dibenzoiltartrat, adică un compus cu formula Ila, într-un solvent ales în mod adecvat sau întrun amestec de solvenți, cu o cantitate aproape echimolară de formaldehidă, în prezența unei cantități de 0.01 până la 0,10 echivalenți dintr-o bază aleasă în mod adecvat, cum ar fi însuși compusul inițial cu formula II sau trietilamină. de preferință. compusul cu formula II. pentru a se obține compusul cu formula IV într-o formă cristalină, după agitarea amestecului de reacție timp de câteva ore. cu un randament și o puritate așa cum s-a definit mai sus.

Conform acestei variante de procedeu, agentul de dizolvare este introdus în reacție sub forma unei sări a compusului inițial cu formula II.

Solvenții sau amestecurile de solvenți utilizați în variantele de procedeu (c) și (d) pot fi aceleași ca cele definite în varianta de procedeu (a).

Tratarea cu agentul de dizolvare, așa cum s-a descris în variantele de procedeu (a), (c) și (d), conduce la o transformare asimetrică, bazată pe următoarele: când compusul cu formula II reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă, se formează un „aduct racemic cu formula III. „Aductul racemic” cu formula III este într-un echilibru dinamic cu compusul cu formula Π. Dacă acest amestec de echilibru se adaugă mai puțin decât cantitatea echimolară a agentului de dizolvare, într-un caz preferat, una din sărurile diastereomere a aductului racemic cu formula III, cristalizează din amestec și cealaltă sare diastereomeră rămasă în soluție devine racemică, prin procedeul descris mai sus de echilibru dinamic. Acest echilibru există numai în prezență de bază și de aceea este necesar un ușor exces de bază în raport cu acidul de dizolvare utilizat.

Se poate spune că. compusul dorit poate fi preparat în două trepte de reacție în loc de patru și cu randamente semnificativ mai bune în comparație cu procedeul cunoscut. Dacă se realizează varianta de procedeu (b), compusul β-etil terapeutic activ este obținut cu randamente foarte bune și se poate utiliza și antipodul terapeutic inactiv, care înainte era deșeu.

Compușii inițiali cu formulele II și Ila sunt cunoscuți [Wenkert E. ș.a.. J. Am. Chem.Soc..87.1580 (1963)].

Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului, conform invenției.

Exemplul 1.(±)-/-etil-l-( hidroximetil)-

1.2.3.4.6.7- hexahidroindolo(2,3-a)-chinoIizină (III)

Se dizolvă 37,8 g(0.15 moli) de l-etil2,3,4,6,7, l2-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizină în 100 ml acetonă, se adaugă 5 g paraformaldehidă și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și jumătate. Se adaugă apoi 30 ml apă distilată, timp de 15 min și agitarea se continuă încă 1 h, la 0°C. Precipită compusul din titlu sub formă de cristale colorate portocaliu, se filtrează și se spală cu 2 porțiuni de acetonă, în total cu 20 ml acetonă, la 0°C. Se obțin 34,13 g compus din titlu (80,7%) cu punct topire

111...113°C.

Exemplul 2. a) (+)-D-tartrat de (-)-lv.etil-Ift-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro- 12H-indolo(2,3-a)-5-chinolizină (V)

Se dizolvă 8,6 g (0,0573 moli) acid (-t-)-D-tartric în 160 ml apă distilată și la această soluție se adaugă 16,lg (0,057 moli) (±)-l-etil-l-(hidroximetil)-

1.2.3.4.6.7- hexahidroindolo(2,3-a)-chinolizină, așa cum a fost preparată în exemplul 1. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 10 min, pentru a se obține o soluție omogenă. Această soluție este filtrată prin celit, dacă este necesar io și lasată în repaus timp de 2 h. Produsul precipitat, cristalin, din titlu, este separat prin filtrare și spălat cu 2 porțiuni, în total cu 10 ml acetonă. Se obțin 10,2 g produs, cu punct topire 1O3...IO5C, randament 82,7%; /a/^: -81,7° (c=l, metanol).

b) (+)-D-tartrat de (+)-l^-etil-l<x.-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7-h exa hidro-12H-in do lo(2,3-a)-5-ehinolizină (IV)

Soluția apoasă mumă, obținută așa cum s-a descris la punctul a) de mai sus, este răcită la 10C și lăsată să stea timp de 24 h. Compusul precipitat, obținut sub formă de cristale, este filtrat și spălat cu 2 porțiuni, în total de 10 ml, acetonă. Se obțin 7,2 g, punct topire 136... 139C, randament 58,4%; la/²®: +1 17 (c= I, metanol).

Exemplul 3. (-)-L-dibenzoiltartrat de (-)/1 β-etil- /CL-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7-hexahidroindolo(2,3-a)-5-chinoliziniu (IV)

Se suspendă în 50 ml acetonă 14,1 g (0,05 moli) de (±)-1-etil-1 -(hidroximetil)- l,2,3,43,6,7-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizină, așa cum este preparată în exemplul I. Se adaugă apoi, sub agitare, o soluție de 2 g acid acetic și 8,5 g (0,0226 moli) monohidrat de acid (-)-L-dibenzoil-tartric în 30 ml metanol. Amestecul este agitat timp de 3 h și filtrat la 20)°C apoi este spălat cu acetonă. Compusul din titlu este obținut sub formă de cristale, în greutate de 10 g, punct topire 172...174°C, /ο/^: -83,2° (c=l, DMF), conținut real 57,3% prin titrare cu HC1O₄, randament 84,1%, calculat pentru conținutul real.

Exemplul 4. (-)-L-dtbenzoil tartrat de (-)-/1 β-etil- la-( hidroximetil )-1,2,4,6,7-hexahidroindolo(2,3-a)-5-chinoliziniu (IV)

Se dizolvă în 100 ml acetonă 37,8 g (0,15 moli) de l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizină, se adaugă la soluție 5,2 g paraformaldehidă și amestecul este agitat timp de 1 h și jumătate, la temperatura camerei. Se adaugă apoi la amestec 50 ml acetonă, apoi o soluție de 6 g acid acetic și 28 g (0,0745 moli) acid (-)-L-dibenzoil tartric monohidrat, în 100 ml metanol. Amestecul este agitat timp de 3 h și produsul precipitat cristalin, din titlu, este filtrat la 20°C și spălat sub acetonă. Se obțin 28 g produs din titlu, punct topire 171...I73“C. la/^: -82,7 (c=l, DMF), conținut real 59,2% prin titrare cu HClO_q; randamentul este 78,37% calculat pentru conținutul de bază.

Exemplul 5. Perclorat de 1-etil1,2,3,4.6), 7,-hexahidro-12H-indolo(2.3-a)5-cliiiioliziiiiii (II, sare)

Se suspendă 21.6 g (+)-D-tartrat de (-)I oc-etil-1 Ș-(hidroxi metil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-1 2H-indoIo(2,3-a)-5-chinoliziniu, așa cum este preparat în exemplul 2a), într-un amestec de 100 ml apă și 100 ml diclormetan. Se adaugă la amestec, sub agitare puternică, 12 ml soluție apoasă concentrată de amoniac și agitarea este continuată 15 min. Se adaugă apoi 10 ml soluție apoasă 25% de hidroxid de sodiu și agitarea puternică este continuată pentru încă 15 min; faza organică este separată și faza apoasă se extrage cu 30 ml diclormetan; fazele organice combinate se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează de agentul de uscare și se evaporă. Reziduul se dizolvă în 40 ml metanol și se acidulează până la pH=l-2 cu o soluție apoasă de acid percloric 60%. Compusul din titlu, precipitat și obținut sub formă de cristale, este filtrat la 0°C și se spală cu 2 porțiuni, în total de 10 ml metanol rece. Se obține produs în cantitate de 14,95 g (85%), punct topire

178...180°C.

Exemplul 6. (-)-L-dibenzoiltartrat de Ietil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3a)-5-chinoliz.inui (II, sare)

Se procedează așa cum se descrie în exemplul 5, cu deosebirea că reziduul, eliberat de solvent, este dizolvat în 60 ml de acetonă, se adaugă la soluție 9,45 g acid (-)-L-dibenzoiltartric monohidrat și soluția se agită timp de 15 min, sub reflux. Compusul din titlu, obținut sub formă de cristale, este separat prin filtrare la 10C și este spălat cu 2 porțiuni în total de 10 ml acetonă. Se obțin 17,3 g produs (80%), punct topire I28...132°C.

Exemplul 7. Perclorat de l-etil-

1,2,3.4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5cliiiioliziniu (II, sare)

Soluția mumă, conținând acetonă și metanol, obținută în exemplul II. este evaporată în vid. La aceasta se adaugă 70 ml diclormetan și 100 ml apă, apoi 10 ml soluție apoasă concentrată de amoniac și 8 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu, sub agitare. După agitare timp de 1/2 h. faza organică este separată și faza apoasă este extrasă din 2 porțiuni în total de 30 ml de diclormetan. Extractele combinate se evaporă, se adaugă 20 ml metanol la reziduu și soluția obținută este acidulată la pH=l-2 prin adăugarea unei soluții apoase de acid percloric 60%. Produsul din titlu, precipitat, este filtrat la 0°C și spălat cu 2 porțiuni în total de 10 ml metanol rece. Se obțin 12,33 g produs (87%), punct topire 178 ... 180°C.

Din sarea obținută se poate prepara ușor baza liberă corespunzătoare, adică l-etil2.3,4,6,7,12-hexahidroindolo(2,3-a)-chinolizina, sub formă de soluție, într-un solvent organic, prin distribuția de faze între un solvent organic nemiscibil cu apa, cum ar fi diclormetan sau cloroform și apă, cu ajutorul unei baze puternice.

Metoda descrisă în acest exemplu este adecvată și pentru prelucrarea soluțiilor mumă obținute în exemplele 2,3,4,10 și 12.

Exemplul 8. (-)-I^-etil-Ia.-(l'iidroximetil)-],2,3,4,6,7,12,12a&-octahidroindolo(2,3-a)chinolizină (I)

Se suspendă în 100 ml metanol 47,63 g de (-)-L-dibenzoil tartrat de (-)-[ 1 β-etil-l a(hidroximetil)-l ,2,3,4,6,7-hexahidro- 12H109650 indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu]₂, așa cum a fost preparat în exemplul 13, având un conținut de bază de 59,2%. Se amestecă în porțiuni mici în suspensie 6.5 g borohidrură de sodiu, agitând până devine incolor. Amestecul este concentrat în vid la o treime din volumul său și i se adaugă 800 ml apă. Substanța albă precipitată este separată prin filtrare, se spală până la /41 neutru cu apă și se usucă într-un exicator sub vid. Se obțin 27,8 g produs, punct topire 228 ... 230C, /α/^θ: -108.4 (c=l, DMF).

Exemplul 9. (-)-Ift-elil-la-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7, /2bct-octahidroindolo(2,3-a)chmoliz.mă (I)

Se suspendă în 70 ml metanol 4,3 g (s-)-D-tartrat de (+)-l β-et il -1 a-țhidroximetil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-1 2H-indolo(2.3-a)-5-chinoliziniu, așa cum a fost preparat în exemplul 2b). Se adaugă la suspensie o cantitate totală de 0,7 g borohidrură de sodiu, sub agitare, în porțiuni mici, la o temperatură de 20°C, până ce soluția devine incoloră. Se adaugă apoi în amestec 300 ml apă, substanța precipitată este separată prin filtrare și spălată până la pH neutru cu apă. Se obțin 2,74 g produs (97%), punct topire 228...230°C; /0ί/β°: -108,7° (c=l, DMF).

Exemplul 10. (-)-l^-etil-la-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bct-octahidroindolof2,3-a)chinolizină (I)

Se suspendă 10 g (-)-L-dibenzoil tartrat de (-)-[ I β-etil-1 Ot-(hidroximetil)-1,2,3,

4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5chinoliziniu], (conținut de bază 59,3%), într-un amestec de 40 ml dimetilformamidă și 40 ml metanol; 1 ml acid acetic glacial și 0,5 g paladiu 10% pe cărbune se adaugă la amestec și amestecul este hidrogenat cu hidrogen elementar, până când se oprește preluarea de hidrogen. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare și filtratul este spălat de 2 ori cu un total de 10 ml metanol. Metanolul este îndepărtat din filtrat prin distilare atmosferică și reziduul este turnat, încet, într-un amestec de 3 ml soluție apoasă concentrată de amoniac și 120 ml apă, sub agitare puternică. Substanța precipitată în cantitate de 5,75 g (97%) se îndepărtează prin filtrare și se spală până la /?H neutru cu apă. Produsul obținut este cristalizat din dimetilformamidă; punct topire 228 ... 230°C; /0(/2θ_: .108.4 (c=l, DMF).

Exemplul 11. (-)-L-dibenzoil tartrat de (-)-[ Ift-etil-1 a.-(hidroximetil )-1,2,3,4,6,7hexahidro-12H-indolo( 2,3-a)-5-chinoliziniu], (IV)

Se suspendă în 50 ml acetonă 14,1 g (0,5 moli) de (±)-l-etil-l-(hidiOximetil)-

1,2,3,4,6,7-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizină așa cum a fost preparată în exemplul 1 și se adaugă la aceasta o soluție de 8,5 g (0,0226 moli) monohidrat de acid (-)-Ldibenzoil tartric în 20 ml metanol, sub agitare. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 10 h, este separat prin filtrare la 20°C, compusul din titlu, precipitat, obținut sub formă de cristale este spălat cu 2 porțiuni de în total 20 ml amestec 5:2 de acetonă și metanol și se usucă. Se obțin 18,7 g produs, punct de topire

170...172°C; /«/2°: -60,4° (c=l, DMF). Conținutul real este de 59,2% prin titrare cu HC1O₄; randament 78,5%, calculat pentru conținutul real.

Soluția mumă poate fi prelucrată așa cum se descrie în exemplul 7.

Exemplul 12. (-)-L-dibenzoil tartrat de (-)-[lfi-etil-1a-(hidroximetil)-/,2,3,4,6,7hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu]₂ (IV)

Se dizolvă în 100 ml acetonă 37,8 g (0,15 moli) de l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizină, se adaugă la acest amestec 5,2 g (0,173 moli) paraformal109650 dehidă și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h și jumătate. Se adaugă, apoi, în soluție 50 ml acetonă și o soluție de 26 g (0,069 moli) monohidrat de acid (-)-L-dibenzoil tartric în 60 ml metanol. Apoi, amestecul este agitat timp de 10 h și produsul din titlu, obținut sub formă de cristale se separă prin filtrare la 20C și se spală cu 2 porțiuni de amestec 5:2 acetonă și metanol, în cantitate totală de 60 ml și se usucă. Se obțin 52,5 g produs, punct de topire 170... 172“C; /α/2θ_: -79,7° (c=l. DMF). Conținutul de bază este de 58% prin titrare cu HCIO₄; randament 73%, calculat pentru conținutul de bază.

Exemplul 13. (-)-L-dibenz.oil tartrat de (-)-[Ιβ-eiil-1 α-fhidroximetil)-/.2,3.4,6,7hexahidro- /2H-indolo(2,3-a)-5-cliinoli-iniit]₂ (IV)

Se supun reacției 37,8 g (0,15 moli) de 1 -etil-2,3,4.6,7,12-hexahidroindolo(2,3a)chinolizină cu 5,4 g (0,18 moli) paraformaldehidă în 100 ml acetonă, la 20°C, timp de lh, apoi se adaugă la amestec o soluție de 26 g (0,069 moli) monohidrat de acid (-)-L-dibenzoil tartric în 100 ml etanol. Se agită 10 h la 20°C. Produsul din titlu, precipitat, este separat prin filtrare și spălat cu 2 porțiuni cu un total de 50 ml etanol. Se obțin 61 g produs, punct de topire 170 ... 172°C; /ot/^O. .₇₄j<> (c= I, DMF). Conținutul real este de 57,6% și randamentul este 89%, calculat pentru conținutul real.

Exemplul 14. (-)-L-dibenzoil tartrat de (-)-[ Ιβ-etil-1 a-( hidroxi metil)-1,2,3,4,6,7hexcihidro-l2H-indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu]₂ (IV)

Se aplică aceleași condiții de reacție descrise în exemplul 12. cu excepția că aceleași cantități de 1 -etil-2,3,4,6,7,12hexahidroindolo(2,3-a)chinolizină, paraformaldehidă inițiale și acidul (-)-L-dibenzoil tartric se adaugă, simultan, în 150 ml acetonitril si amestecul obținut este agitat la 20°C, timp de 24 h. După ce se procedează ca în exemplul 13, compusul din titlu este obținut într-o cantitate de 54,8 g, randament 80%.

Exemplul 15. (-)-L-dibenzoil tartrat de (-)-[! ț>-etil-1 a-( hidroximetil)-1,2,3,4,6,7hexahidro-12 H-indolo( 2.3-a )-5-chinoliziniu]₂ (IV)

Se suspendă 17.3 g de (-)-L-dibenzoil tartrat de [ 1 -etil-1,2,3,4.6.7-hexahidro-12Hindolo(2.3-a)-5-chinoliziniu], și 1,35 g paraformaldehidă într-un amestec de 160 ml acetonitril și 10 ml metanol, la acesta se adaugă 0,4 g trietilamină și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 24 h. Produsul din titlu este separat prin filtrare din amestecul de reacție, la 0C sub formă de cristale, este spălat cu 2 porțiuni în total de 10 ml metanol și este uscat. Se obțin 14,4 g produs, randament 78%.

Claims

Revendicări

1. Procedeu pentru prepararea (-)-1 β-etil1 a-(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7,12,12boc-octahidroindolo(2,3-a)-chinolizinei cu formula I:

caracterizat prin aceea că, (a) I-etil2,3,4,6,7, 12-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizina cu formula II:

reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia și după o izolare eventual dorită,

1 -etil -1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo109650 (2,3-a)chinolizina racemică. obținută, cu formula III:

este tratată cu un agent de dizolvare întro cantitate mai mică decât cantitatea echimolară și sarea de 1 β-etil-1 a-(hidroximetil)-1,2.3,4.6,7-hexahidro-12H-indolo (2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula IV:

(V) în care X' reprezintă un rest de acid optic activ, se separă și sarea de Ιβ-etil-lot(hidroxi metil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12Hindolo(2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula IV obținută, se reduce la un compus cu formula I și, dacă se dorește, sarea de 1 oțetii- I Ș-(hidroximetil)-1,2,3.4.6.7-hexahidro-12H-indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula V, obținută, este transformată în compusul inițial cu formula II prin tratare cu un hidroxid de metal alcalin;

(c) l -etil-2,3,4.6.7,12-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizina cu formula II reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia si cu un agent de dizolvare într-o cantitate mai mică decât cantitatea echimolară. sarea de 1 β-etil-la(hidroximetil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H în care X reprezintă un rest de acid optic activ, obținută, este redusă și. dacă se dorește, este eliberată baza liberă cu formula I;

(b) I-etil-2,3,4.6,7, I 2-hexahidroindolo(2,3-a)chinolizina cu formula II reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia și. după o eventuală izolare. 1etil-1(hidroximetil )-1,2.3.4,6.7-hexahidro12H-indolo(2,3-a)chinolizina racemică obținută, cu formula III. este tratată cu un agent de dizolvare într-o cantitate mai mare decât cantitatea echimolară, apoi perechea de diastereomeri cu formulele IV și V:

(VI) indolo(2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula IV astfel obținută, se reduce și, dacă se dorește, se eliberează baza cu formula I;

(d) o sare de l-etil-2,3,4,6,7-hexahidroindolo(2,3-a)-5-chinoliziniu cu formula Ha:

în care X' reprezintă un rest de acid optic activ, reacționează cu o cantitate echimolară de formaldehidă sau cu o formă polimerizată a acesteia în prezența unei baze, sarea de 1 β-etil-1 a-(hidroximetil)-

1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo(2.3-a)-5chinoliziniu cu formula IV astfel obținută se reduce și, dacă se dorește, se eliberează prin aceea că este 1-etil-1-(hidroximetil)1,2.3.4.6,7-hexahidro-12H-indolo(2.3-a)chinolizina cu formula III:

baza liberă cu formula I.
2. Procedeu, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că, 1-etil-

2.3.4.6.7.12- hexahidroindolo(2.3-a)chinolizina cu formula II sau o sare a acesteia formată cu un acid optic activ, reacționează cu paraformaldehidă. în prezența unei cantități maximum 0.1 echimolare dintr-o bază, la o temperatură apropiată de temperatura camerei. într-un solvent protic sau dipolar aprotic sau într-un amestec al acestor solvenți.
3. Procedeu, conform revendicării I. caracterizat prin aceea că. sarea de 1βetil -1 «-(hidroximetil i-1.2.3.4.6.7-hexahidro-12H-indolo(2.3-a)-5-chinoliziniu cu formula IV se reduce cu un agent dc reducere, de preferință cu borohidrură de sodiu, sau prin hidrogenare catalitică, dc preferință în prezența unui catalizator de paladiu sau mangal.
4. Procedeu, conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că. se folosește drept bază, compusul inițial 1-etil-

2.3.4.6.7.12- hexahidroindolo( 2.3-a)chinolizina cu formula II.
5. Compus intermediar, caracterizat
6. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că, prezintă formula IV:

în care X este un rest de acid optic activ.
7. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că, prezintă formula V:

(V) în care X' este un rest de acid optic activ.