RO111682B1

RO111682B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati de cefalosporina

Info

Publication number: RO111682B1
Application number: RO94-01960A
Authority: RO
Inventors: Kyum Kim Sung; Nyeon Kim Seong; Hyun Kim Woo
Original assignee: Lucky Ltd
Priority date: 1994-03-21
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 1996-12-30
Also published as: RU94043775A; MXPA94009625A; KR950026881A; PL179321B1; PL306199A1; RU2097385C1; RO113245B1; KR0129567B1

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de cefalosporină cu formula gene- 5 rală structurală I:

OR⁵/

în care R¹ reprezintă o grupă carboxil d) sau o grupă carboxil protejată, care poate forma sarea -COO^HM^l+) cu un ion de metal alcalin M^t+1 sau poate repre- 15 zenta -COO^H, când R² are un substituent care are o sarcină electrică pozitivă, R²reprezintă un atom de hidrogen, un radical aciloximetil, metil legat de un heterociclu, sau un radical tiometil legat de 20 un heterociclu, fiecare din aceștia putând fi substituit cu substituenți adecvați, R³ reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă protectoare pentru grupa amino, R⁵ reprezintă un atom de hidro- 25 gen, un radical alchil C.1-C4 sau -C(R^aJ(R^b) COOR^C în care R^a și R^b sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C^-C^ sau R^a și R^b împreună cu atomul de carbon 30 la care sunt legați pot forma o grupă cicloalchil C₃-C₇, iar R^c este un atom de hidrogen sau o grupă protectoare pentru radicalul carboxil și Q reprezintă N sau CH,compuși care sunt utilizați ca antibio- 35 tice.

Se cunosc numeroase procedee de preparare a antibioticelor β-lactamice atât din publicațiile de specialitate, cât și din descrierile brevetelor de invenție. în 40 general, ele constau în introducerea de substituenți sau înlocuirea unor substituenți cu alții pe nucleul de bază al cefalosporinelor. Cel mai obișnuit mod de preparare de cefalosporine este acilare 45 grupei amino a 7-ACA cu acizi, săruri ale lor, sau derivați reactivi ai lor.

Astfel, în US 4.971.962 se prezintă un procedeu de preparare a unor cefalosporine foarte asemănătoare cu 50 cele cu formula generală I de mai sus, în care R¹ și R³ au aceleași semnificații, R²este o grupă acetoximetil, 1-piridiniumetil, 1-metil-1H-tetrazol-5-iltiometil, semni ficații existente între cele ale lui R² de mai sus, Q are numai semnificația CH, iar R⁵ este o grupă furfuril. Procedeul constă în acilarea grupei 7-amino a cefalosporinei ce are substituenții R² și R³ cu o sare, de exemplu de sodiu, a unui acid 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(furfuriloxiiminoj-acetic.

Un alt procedeu cunoscut de acilare a grupei 7-amino este prezentat în cererea de brevet EP 400.805 privind prepararea unor tiadiazoliltiometilcefalosporine antibiotice. Se tratează un ester al acidului 7-amino-3-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-carboxilic cu un derivat de acid 2-(2-aminotiazol-4-il)-2(Z)-benziloxiimino-acetic substituit adecvat, în prezența piridinei și a oxiclorurii de fosfor, în mediu de solvent organic de exemplu diclormetan, sub agitare și sub răcire la 0°...5°C.

Ca derivați reactivi ai acidului 2(2-aminotiazol-4-il]-2-imino substituit-acetic necesar pentru prepararea compușilor cu formula generală I sunt cunoscuți, din metodele descrise până în prezent, clorurile acide, esterii reactivi, amidele reactive, anhidridele acide mixte. Insă, derivații reactivi sub formă de clorură acidă sau de anhidridă acidă mixtă se prepară în condiții de reacție stricte și în continuare sunt instabili, astfel că trebuiesc folosiți in situ pentru reacția de acilare, fără a fi izolați. Acesta poate fi principalul motiv al formării coprodușilor. Esterii reactivi și amidele reactive au, de asemenea, dezavantaje prin faptul că se prepară cu randamente mici, reactivitatea lor este scăzută și deci necesită timp de reacție lung, iar coprodușii de reacție, de exemplu, un hidroxi-derivat cum este 2-mercaptobenztiazolul, se îndepărtează cu greu.

Astfel, se constată necesitatea găsirii unui procedeu care să poată rezolva problemele legate de derivații reactivi cunoscuți care au fost prezentați mai sus. Este deci necesară mărirea reactivității și a stabilității compusului reactiv care urmează să facă acilarea grupei 7-amino din 7-ACA.

Procedeul conform invenției con

RO 111682 Bl stă în aceea că un derivat reactiv de tiofosfat al acidului tia(dia)zolacetic cu formula generală II:

OR⁵ r³hn

(II) în care R³, R⁵ și Q au semnificațiile de io mai sus și R⁴ reprezintă un radical alchil CȚ-C/ sau fenil, sau împreună cu atomul de oxigen sau de fosfor la care este legat poate forma un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri, se supune reacției de 15 acilare cu un derivat 7-ACA având

în care R¹ și R^2tau semnificațiile de mai sus, în prezența unui solvent și a unei baze, la temperatura de O°...3O°C.

Deci procedeul conform prezentei invenții constă în prepararea derivaților conform cu formula generală I de mai sus, care constă în aceea că un derivat reactiv tiofosfat de acid tia(dia)zolacetic cu formula generală II se acilează cu un derivat de 7-ACA cu formula generală III în prezența unui solvent și a unei baze, conform următoarei scheme de reacție:

formula generală structurală III:

A (i)

Solvent

Baza

în termenul aciloximetil utilizat în 35 descrierea prezentei invenții, definiția acil reprezintă orice grupă acil cunoscută în mod obișnuit în domeniul betalactamei cum ar fi carbamoil, grupe acil alifatice, grupe acil având cicluri aro- 4 o matice sau heterocicli, etc. Ca exemple preferate de grupe acil pot fi grupele alcanoil 0^4 ca formil, acetil, propionil, butiril, etc. în special alcanoil C^^ în termenii metil legat de un he- 45 terociclu și tiometil legat de un heterociclu, definiția heterociclu poate reprezenta un monociclu saturat sau nesaturat cu 3 până la 7 membri care conține cel puțin un heteroatom ales dintre atomii de azot, oxigen și sulf în ciclu, sau un policiclu care este format prin fuziunea a două sau mai multe cicluri așa cum s-a definit mai sus. Exemple caracteristice pentru acești heterocicli sunt pirolidinil, imidazolinil, piperidino, piperazinil, morfolino, tiazolidinil, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil (de exemplu 4H-1,2,4-triazolil, etc.), oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil (de exemplu 1,2,4oxadiazolil, etc.], tiazolil, tiazolinil, tiadiazolil (de exemplu 1,2,4-tiadiazolil), tienil, indolil, izoindolil, indolinil, benzotriazolil,

RO 111682 Bl tetrazolopiridil, chinolil, izochinolil, benzoxazolil, benzotiazolil, etc. substituenți care pot avea o sarcină pozitivă în ciclu, dacă este posibil, ca la piridiniu, pirimidiniu, tiazoliu, etc., și pot fi substituiți 5 cu 1...4 substituenți adecvați. în acest caz, exemplele preferate de substituenți corespunzători pot cuprinde alchil C_rC₄(de exemplu metil, etil, propil, izopropil, t-butil etc.), alchenil C₂-C₄ (de exemplu io etenil, 1-propenil, alil, 1,3-butadienil etc.), alchinil C₂-C₄ (de exemplu etinil, Isau 2-propinil etc.), cicloalchil C₃-Cg (de exemplu ciclopropil, ciclopentil etc.), halogen (de exemplu clor, fluor, iod etc.), 15 amino substituit sau nesubstituit (de exemplu amino, metilamino, etilamino, Ν,Ν-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino etc.), fenil care este nesubstituit sau substituit cu hidroxi etc. 20

Procedeul conform prezentei invenții,așa cum este prezentat în schema de reacție de mai sus, este caracterizat prin utilizarea derivatului de tiofosfat reactiv cu formula generală II care are 25 reactivitatea și stabilitatea corespunzătoare pentru un derivat de acid organic reactiv și, de aceea, poate fi aplicat pe scară largă la sinteza compușilor de cefalosporină cunoscuți în prezent care 30 au o grupă 2-(amino-tia(dia)-zolil)-2-metoxiiminoacetamido în poziția 7 a nucleului cefem.

în reacția conform procedeului din prezenta invenție, derivatul tiofosfat de 35 acid organic reactiv cu formula generală II se întrebuințează avantajos într-o cantitate puțin în exces în raport cu compusul cu formula generală III pentru finalizarea reacției. în general, derivatul 40 tiofosfat de acid organic reactiv cu formula generală II poate fi utilizat într-o cantitate de 1,0 până la 1,5 echivalenți în greutate față de compusul cu formula generală III. însă, dacă se ține cont atât 45 de terminarea reacției cât și de economie, derivatul tiofosfat reactiv cu formula generală II este utilizat de preferință într-o cantitate de 1,0 până la 1,2 echivalenți în greutate față de corn- 50 pusul cu formula generală III.

în calitate de bază în reacția din procedeul conform invenției se pot utiliza de preferință atât o bază anorganică, cât și o bază organică. în acest scop, baza anorganică care se poate întrebuința, poate fi reprezentată de carbonați și bicarbonați ai unui metal alcalino-pământos cum ar fi carbonatul acid de sodiu, carbonatul de sodiu, carbonatul acid de potasiu, carbonatul de potasiu, etc. Ca bază organică se poate utiliza o amină terțiară cum ar fi trietilamina, tri-n-butilamina, diizopropiletilamina, piridină, N,N-dimetilanilina, etc. Printre aceste baze cele mai preferate pot fi carbonatul acid de sodiu, trietilamina, tri-n-butilamina și altele.

Deși cantitatea de bază, utilizată, poate să varieze în funcție de natura substituentului R², baza se utilizează în general într-o cantitate de 1,5 până la

3,5 echivalenți în greutate, de preferință de 2,0 până la 3,0 echivalenți în greutate în raport cu compusul cu formula generală III.

în calitate de solvent în reacția din prezenta invenție se poate utiliza individual orice solvent polar sau nepolar cum ar fi diclormetanul, dicloretanul, cloroformul, tetraclorura de carbon, toluenul, xilenul, acetonitrilul, acetatul de etil, dioxanul, tetrahidrofuranul, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, alcooli cum sunt alcoolul metilic, alcoolul etilic sau alcoolul izopropilic, apa, etc. însă se poate utiliza cu eficiență și un solvent mixt compus din doi sau mai mulți solvenți selectați din cei menționați mai sus, de exemplu amestec de solvenți alcool-apă, în special amestecul de alcool etilic-apă, pentru a optimiza reactivitatea și separarea produsului de reacție.

Deși cantitatea de solvent utilizată nu este critică, în general solventul se folosește într-o cantitate de 8 până la 50 ml, de preferință de 10 până la 30 ml, raportată la 10 mmoli de materie primă.

Temperatura de reacție în procedeul din prezenta invenție nu trebuie să aibă restricții, cu excepția cazului când temperatura aleasă afectează negativ

RO 111682 Bl reacția conform invenției. Totuși, în general, reacția poate să se termine în decurs de 2 până la 6 h, la o temperatură de O până la 3O°C, în special, în domeniul temperaturii ca- 5 merei de 20 până la 25°C, pentru a se termina prepararea compusului dorit.

în schema de reacție de mai sus, când R³ reprezintă o grupă protectoare a grupei amino, dacă se dorește, corn- io pusul acil rezultat din reacție poate fi supus la reacția de deprotejare pentru a îndepărta grupa protectoare și a obține compusul dorit cu formula I în care R³reprezintă hidrogen. 15

Ca exemple caracteristice de compuși care se pot prepara conform cu procedeul din prezenta invenție pot fi următorii: acid/3-acetoximetil-7-/2-(2-amino-4- 20 tiazolil)-2-metoxiimino/-acetamido-3cefem-4-carboxilic (cefotaxim); acid 7-{[2(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino/acetamido}-3-/2,5-dihidro-6-hidroxi-2metil-5-oxo-1,2,4-triaziη-3-iIJtiometiI/-3- 2 5 cefem-4-carboxilic (ceftriaxonă);acidul 7{[a-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino/acetamido}-3-/(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil/-cefem-4-carboxilic (cefmenoximă); acidul 7-/2-metoxiimino- 30

2- (2-amino-1,3-tiazol-4-il]acetamido/-3cefem-4-carboxilic(ceftizoximă); 7-{[2-(2ajT)ino-4-tiazolil]-2-(Z)-metoxiimino/acetamido)-3-(2,3-diciclopentenpiridiniumetil)-3-cefem-4-carboxilat 35 (cefpiromă); 7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino/acetamido}-3-(1-metilpirolidiniumetil]-3-cefem-4-carboxilat (cefepimă);

7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi- 40 imino] acetamido}-3-(4,6-diamino-1,1-dimetilpirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4carboxilat;

7-{[(Z)-2-(2-amino-1,2,4-tiazol-3-il)-2metoxiimino]acetamido}-3-(4,6-diamino- 45 1-metilpirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-1,2,4-tiazol-

3- il)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(4,6diamino-1-etilpirimidiniu-2-il)tiometil-3cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4- 50 tiazolil)-2-metoxiimino/-acetamido}-3(1,4,6-triaminopirimidiniu-2-il)tiometil-3- cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(4,6diamino-1,5-dimetilpirimidiniu-2-il)tiometil-

3- cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-

4- tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3(2,6-diamino-1 -metilpirimidiniu-4il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(2,6-diamino-1 -etilpirimidiniu-4il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(2,6-diamino-3-etilpirimidiniu-4il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(2,6-diamino-3-metilpirimidiniu-

4- il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(4,5,6-triamino-1-metilpirimidiniu-2-lil)tiometil-3-cefem-4-carboxilat;

7-{[(Z]-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-[4-amino-1-metilpirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat;

7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]acetamido}-3-(4-amino-1metilpirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4carboxilat;

7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]acetamido}-3-(4-amino-1carboximetilpirimidiniu-2-il)-tiometil-3cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(4amino-1-aminopirimidiniu-2-il)tiometil-3cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3(1,4,5-triaminopirimidiniu-2-il)tiometil-3cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(4amino-1 -metil-6-(N,N-dimetil)aminopirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]acetamido}-3-(1,4,5,6tetraaminopirimidiniu-2-il)tiometil-3cefem-4-carboxilat;

7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminojacetamid o}-3-(1,4-diamino-5metilpirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]acetamido}-3-(1,4-diamino-

5- etilpirimidiniu-2-il)ltiometil-3-cefem-4carboxilat;

7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminojacetamidq} - 3 - (1,4-diamino-6-(NRO 111682 Bl metil)aminopirimidiniu-2-il)tiometil-3cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil]-2-metoxiimino)acetamido}-3-(1,4diamino-5-metil-6-(N-metil)aminopirimidiniu-2-il)tiometil-3-cefem-4- 5 carboxilat; 7-{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolkl)-2metoxiimino]acetamido}-3-(3,4-diamino3,5,6,7-tetrahidrociclopentapirimidiniu-2il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat;7-{[(Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]ace- io tamido}-3-(2-amino-1-metil-1,5,6,7tetrahidrociclopentapirimidiniu-4il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-(1,2-diamino-1,5,6,7- 15 tetra hidrociclopenta pirimid ini u-4il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat; 7-{[(Z)-2(2-amino-4-tiazolil)-2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]acetamido)-3-(7-amino-1metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidiniu-5- 2 o il)tiometil-3-cefem-4-carboxila;t sau 7{[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]acetamido}-3-( 1 -metilii ,3]imidazo[1,2-c]pirimidiniu-5il)tiometil-3-cefem-4-carboxilat. 25

Derivatul de tiofosfat al acidului organic reactiv cu formula generală II are o bună solubilitate într-un solvent organic polar sau nepolar și de asemenea are o bună stabilitate astfel că nu 30 poate fi descompus în acidul organic IV chiar și atunci când derivatul de tiofosfat aț acidului organic reactiv dizolvat într-un asemenea solvent este spălat cu apă acidă, bazică sau neutră. Mai mult, 35 decât atât, când derivatul reactiv de tiofosfat al acidului organic cu formula generală II este utilizat în reacția de acilare cu grupa amino a nucleului βlactamic, această reacție poate fi efec- 40 tuată ușor chiar în condiții blânde și derivatul de acid tiofosforic obținut drept coprodus este prezent în stratul apos în stare dizolvată și de aceea poate fi îndepărtat ușor. 45

De asemenea, în reacția conform procedeului prezentei invenții, deși compusul cu formula generală II poate fi supus reacției de acilare după ce grupa R³ este protejată cu o grupă amino 50 protectoare, totuși reacția de acilare poate fi efectuată și cu compusul cu formula generală II care nu are grupa amino protejată fără nici o restricție. Ca urmare, atunci când procedeul conform cu prezenta invenție se aplică la prepararea compușilor cu formula generală I pe scară industrială, există un mare avantaj că antibioticele β-lactamice finale pot fi sintetizate cu ușurință cu un randament mare și o puritate mare.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui antibiotic de puritate mărită, cu un randament mărit.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Sinteza acidului 3acetoximetil- 7-[ 2-[2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]-acetamido-3-cefem-4carboxilic (cefotaximă).

într-un balon rotund de 1 I, se adaugă succesiv peste 200 ml apă distilată și 200 ml tetrahidrofuran, 54,46 g acid 7-aminocefalosporanic și 77,74 g (Z)-(2-aminotiazol-4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil sub agitare. După adăugarea a 74,15 g tri-n-butilamină amestecul de reacție se agită timp de 3 ore, menținând în acest timp temperatura la 20 până la 25°C și apoi se extrage cu 453 g soluție apoasă 12% de carbonat de sodiu și cu 100 ml acetat de etil pentru a îndepărta stratul organic. Stratul apos separat se extrage din nou cu 100 ml acetat de etil (10D ml) pentru a îndepărta stratul organic. Apoi stratul apos se neutralizează cu soluție apoasă 20% de acid sulfuric până la pH=6. La soluția apoasă neutralizată se adaugă 10 g cărbune activ și apoi amestecul se agită timp de 30 minute și se filtrează. Filtratul se saturează cu clorură de sodiu. Soluția apoasă saturată se aduce la pH=4 prin adăugarea de soluție apoasă 20% de acid sulfuric. După adăugarea cantității mici de compus din titlu, amestecul este adus la pH=2,5 prin adăugarea încă a unei cantități de soluție apoasă 20% de acid sulfuric. Cristalele se precipită în întregime, se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 83,8 g (randament 92%) compus din titlu sub formă de solid galben pal.

RO 111682 Bl

Puritatea determinată prin HPLC:

98,5%

Exemplul 2. Sinteza acidului 3acetoximetil- 7-[2-[2-amino-4-tiazolil]-2metoxiimino]acetamido-3-cefem-4carboxilic [cefotaximă] într-un balon rotund de 1 I se introduc 2OO ml apă distilată 54,46 g acid 7-aminocefalosporanic și 33,6 g carbonat acid de sodiu și apoi se lasă să se dizolve complet prin agitare la temperatura camerei. La această soluție de reacție se adaugă 200 ml tetrahidrofuran și 77,74 g (Z)-(2-aminotiazol-4il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și amestecul se agită timp de 5 h la temperatura de 20 până la 25°C. Soluția de reacție se extrage cu 100 ml acetat de etil pentru a îndepărta stratul organic și stratul apos separat se extrage cu 100 ml acetat de etil din nou și pe urmă se neutralizează la pH=6 prin adăugarea de soluție apoasă 20% de acid sulfuric. La soluția apoasă neutralizată se adaugă 10 g cărbune activ și apoi amestecul se agită timp de 30 minute și se filtrează. Filtratul se saturează cu clorură de sodiu. Această soluție saturată se aduce la pH=4 prin adăugare de soluție apoasă 20% de acid sulfuric. După adăugarea cantității mici de compus din titlu, amestecul se aduce din nou la pH=2,5 cu încă o adăugare de soluție apoasă 20% de acid sulfuric. După ce cristalele precipită complet, ele se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 81,07 g (randament 89%) compus din titlu sub formă de solid galben pal.

Puritatea prin HPLC: 98,6 %.

Exemplul 3. Sinteza acidului 3acetoximetil-7-[2-[2-amino-4-tiazolil]-2metoxiimino]-acetamido-3-cefem-4carboxilic [cefotaximă).

Lucrând conform cu procedeul din exemplul 2, dar cu excepția faptului că se utilizează 40,48 g trietilamină în loc de carbonat acid de sodiu, se obțin 77,43 g (randament 85%) compus din titlu.

Puritate prin HPLC: 98,4%.

Exemplul 4. Sinteza acidului 312 acetoximetil- 7-[2-[2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]-acetamido-3-cefem-4carboxilic (cefotaximă]

Lucrând conform cu procedeul din exemplul 1, cu excepția faptului că se utilizează 100 ml N,N-dimetilacetamidă și 400 ml diclormetan în loc de apă distilată și tetrahidrofuran și 100 ml diclormetan în loc de acetat de etil ca solvent de extracție, se obțin 82,0 g [randament 90%), compus din titlu. Puritate prin HPLC:98,6%.

Exemplul 5. Sinteza acidului 3acetoximetil-7-[2-[2-amino-4-tiazolil]-2metoxiimino]-acetamido-3-cefem-4carboxilic [cefotaximă].

La 400 ml alcool etilic 95%, întrun balon rotund de 1 I, se adaugă succesiv 54,46 g acid 7-aminocefalosporanic și 77,74 g (Z)-(2-aminotiazol-

4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil sub agitare. După adăugare 40,48 g trietilamină, amestecul de reacție se agită timp de 3 h,cu menținerea în acest timp a temperaturii la 20 până la 25°C și după aceea i se adaugă 31,25 g acid clorhidric concentrat diluat cu 200 ml alcool etilic 95%. Amestecul este agitat energic timp de aproximativ o oră pentru a precipita complet cristalele. Cristalele precipitate se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 83,8 g [randament 92%) compus din titlu ca solid alb.

Puritatea prin HPLC: 98,6%.

Exemplul 6. Sinteza acidului 3acetoximetil- 7-[2-[2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino]-acetamido-3-cefem-4carboxilic [cefotamixă]

Lucrând la fel ca în procedeul din exemplul 5, dar cu excepția faptului că se utilizează 100 ml apă distilată și 400 ml alcool izopropilic (400 ml) în loc de alcool etilic, se obțin 82,0 g (randament 90%) compus din titlu.

Puritate prin HPLC: 98,4 %.

Exemplul 7. Sinteza acidului 7{[2-(2-amino-4-tiazolil]-2-[Z}-metoxiiminoJacetamido}~3-[[2,5-dihidro-6-hidroxi-2metH-5-οχο-1,2,4-triazin-3-îl)-tiometil]-3cefem-4-carboxilic [ceftriaxonă]

RO 111682 Bl

La 2OO ml apă distilată și 200 ml tetrahidrofuran într-un balon rotund de 1 I se adaugă succesiv 37,1 g acid 7amino-3-[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5oxo-1,2,4-triazin-3-il)-tiometil]-3-cefem-4- 5 carboxilic 38,8g, (Z)-(2-aminotiazol-4-il) metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și

55,7 g tri-n-butilamină sub agitare. Această soluție de reacție se agită timp de 3 h menținând în acest timp tem- io peratura la 20 până la 25°C și apoi i se adaugă 200 ml toluen pentru a îndepărta stratul organic. Stratul apos se aduce la pH=3 cu soluție apoasă 20% de acid sulfuric. Soluția conținând îs produsul precipitat se agită energic timp de o oră sub răcire cu gheață. Produsul obținut se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 50,7 g (randament 91,5 %) compus din titlu. 20 Puritate prin HPLC: 99,3%.

Exemplul 8. Sinteza acidului 7{[2-(2-amincb4-tiazolil)-2(Z]-metoxiimino]acetamido}-3-[ 2,5-dihidro-6-hidroxi-2metil-5-οχο-1,2,4-triazin-3-il)-tiometil]-3- 2 5 cefem-4-carboxilic (ceftriaxonă).

într-un balon rotund de 1 I, peste 400 ml alcool etilic 95% se adaugă succesiv 37,1 g acid 7-amino-3-[(2,5dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4- 30 triazin-3-il)-tiometil]-3-cefem-4-carboxilic, 38,8g(Z]-(2-aminotiazol-4-il)mețQxiiminoacetat de dietiltiofosforil și 30,36 g trietilamină sub agitare. Această soluție de reacție se agită timp de 3 35 h menținând în acest timp temperatura la 20 până la 25°C și apoi i se adaugă 26,04 g acid clorhidric concentrat diluat cu 200 ml alcool etilic 95%. Soluția care conține produsul precipitat se agită 40 energic timp de o oră sub răcire cu gheață. Produsul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a se obține 50,7 g (randament 91,5%) compus din titlu. 45

Puritate prin HPLC: 99,3%.

Exemplul 9. Sinteza acidului 7{[2-(2-aminch4-tiazolil]-2-[Z)-metoxiimino]acetamido}-3-[( 1-metil-1 H-tetrazol-5-ilJtiometil]-3-cefem-4-carboxilic 50 (cefmenoximă).

într-un balon rotund de 1 I se adaugă la 100 ml apă distilată 32,8 g acid 7-amino-3-[(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)tiometil)-3-cefem-4-carboxilic și 16,8 g carbonat acid de sodiu și amestecul se lasă să se dizolve complet sub agitare la temperatura camerei. Apoi i se adaugă

38.8 g(Z)-(2-aminotiazol-4-il)- metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil dizolvat în 100 ml tetrahidrofuran și amestecul de reacție se agită la 20 până la 25°C timp de 5 ore. La soluția de reacție se adaugă acetat de etil (2 x 100 ml) pentru a separa stratul organic. Apoi stratul apos se aduce la pH=3,1 cu soluție apoasă 2N de acid clorhidric și se agită timp de o oră sub răcire cu gheață. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 46,3 g (randament 90,6%) compus din titlu. Puritatea prin HPLC: 99,4 %.

Exemplul 10. Sinteza acidului 7{(2-[2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino]acetamido}-3-[( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-carboxilic (cefmenoximă).

La 400 ml alcool etilic 95% aflat într-un balon rotund de 1 I se adaugă succesiv 32,8 g acid 7-amino-3-[(1-metil1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4carboxilic,38,8 g (Z]-2-(2-aminotiazol-4il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și 20,24 g trietilamină sub agitare. Amestecul de reacție se agită apoi la 20 până la 25°C timp de 5 h și la acesta se adaugă 15,63 g acid clorhidric concentrat diluat cu 200 ml alcool etilic 95%. Amestecul de reacție se agită timp de o oră sub răcire cu gheață. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 46,3 g (randament 90,6%) compus din titlu.

Puritatea prin HPLC: 99,4%.

Exemplul 11. Sinteza acidului 7{[(2-metoxiimino-2-(2-amino-1,3-tiazol-4il)]-acetamido)-3-cefem-4-carboxilic (ceftizoximă).

într-un balon rotund de 1 I se adaugă la 100 ml apă distilată, 20 g acid 7-amino-3-cefem-4-carboxilic și

16.8 g carbonat acid de sodiu și amestecul se lasă să se dizolve complet sub

RO 111682 Bl agitare la temperatura camerei. Apoi la acesta se adaugă 38,8 g(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil dizolvat în 1OO ml tetrahidrofuran și amestecul de reacție se agită la 20 până la 25°C timp de 5h. La soluția de reacție se adaugă acetat de etil (2 x 100 ml) pentru a separa stratul organic. Apoi stratul apos se aduce la pH=3 cu soluție apoasă 2N de acid clorhidric și se agită timp de o oră sub răcire cu gheață. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 35,8 g (randament 93,4%) compus din titlu. Puritatea prin HPLC: 98,4%.

Exemplul 12. Sinteza acidului 7{[(2-metoxiimino-2-[2-amino-1,3-tiazol-4il]]-acetamido}-3-cefem-4-carboxilic (ceftizoximă) într-un balon rotund de 1 I, la 400 ml alcool etilic 95% se adaugă succesiv 20 g acid 7-amino-3-cefem-4carboxilic, 38,8 g (Z)-2-(2-aminotiazol-4il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și 20,24 trietilamină sub agitare. Amestecul de reacție este apoi agitat la 20 până la 25°C timp de 5 h și peste acesta se adaugă 15,63 g acid clorhidric concentrat diluat cu 200 ml alcool etilic 95%. Amestecul de reacție se agită timp de o oră sub răcire cu gheață. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 35,8 g (randament 93,4%) compus din titlu.

Puritatea prin HPLC: 98,45%.

Exemplul 13. Sinteza sulfatului de 7-{[2-(2-amino-4-tioazolil)-2-[Z}-metoxiimino]-acetamido}-3-(2,3ciclopentenopiridiniumetil)-3-cefem-4caboxilatfcefpiromă} într-un balon rotund de 1 I, la 100 ml apă distilată și 100 ml tetrahidrofuran se adaugă succesiv 45,9 g, 7-amino-3-(2,3-ciclopentenopiridiniumetil)-3-cefem-4-carboxilat iodhidrat

38,8 g (Z)-(2-aminotiazol-4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil g) și 37,2 g tr/-n-butilamină sub agitare. Această soluție de reacție se agită timp de 3 h, perioadă în care se menține tempe- ratura la 20 până la 25°C și apoi se adaugă acetat de etil (2 x 100 ml) la soluție pentru a îndepărta stratul organic. Stratul apos se aduce la pH=1,2 cu soluție apoasă 20% de acid sulfuric. La această soluție se adaugă încet 300 ml alcool etilic în timp ce se menține temperatura la O până la 5°C și apoi amestecul se agită energic timp de o oră. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 47,1 g (randament 76,9%) compus din titlu.

Puritatea prin HPLC: 98,1%

Exemplul 14. Sinteza sulfatului de 7-{[2-[2-amino-4-tiazolil)-2-[Z)-metoxiimino]-acetamido}-3-(2,3-ciclopentenopiridiniumetil)-3-cefem-4-carboxilatfcefpiromă] într-un balon rotund de 1 I, la 400 ml alcool etilic 95% se adaugă succesiv 45,9 g,7-amino-3-(2,3-ciclopentenopiridiniumetil)-3-cefem-4carboxilat iodhidrat 38,8 g (Z)-(2aminotiazol-4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și 20,2 g trietilamină sub agitare. Această soluție de reacție se agită timp de 3 h perioadă în care se menține temperatura la 20 până la 25°C și apoi i se adaugă 12,25 g acid sulfuric concentrat diluat cu 300 ml alcool etilic 95%. Amestecul se agită timp de o oră, perioadă în care se menține temperatura la O până la 5°C. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și după aceea se usucă pentru a obține 47,1 g (randament 76,9 %) compus din titlu.

Puritatea prin HPLC:98,1%

Exemplul 15. Sinteza sulfatului de 7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]-acetamido}-3-[1-metllpirolidiniumetil]-

3-cefem-4-carboxilat (cefepimăj.

La 100 ml apă distilată și 100 tetrahidrofuran, într-un balon rotund de 1 I, se adaugă succesiv 43,4 g 7-amino-

3-(1-metilpirolidiniumetil)-3-cefem-4carboxilat iodhidrat 38,8 g (Z)-2-aminotiazol-4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și 20,2 g trietilamină sub agitare. Această soluție de reacție se agită timp de 4 ore, perioadă în care se

RO 111682 Bl menține temperatura la 20 până la 25°C și apoi i se adaugă acetat de etil (2 x 100 ml) pentru a îndepărta stratul organic. La stratul apos se adaugă 5 g cărbune activ și amestecul se agită timp 5 de 30 min și pe urmă se filtrează. Filtratul se aduce la pH=1,2 cu soluție apoasă 20% de acid sulfuric și apoi i se adaugă încet 400 ml acetonă. Amestecul se agită timp de o oră. Precipitatul io rezultat se filtrează, se spală cu apă și după aceea se usucă pentru a obține 45,1 g (randament 78%) compus din titlu.

Puritatea prin HPLC: 97,1%. 15

Exemplul 16. Sinteza sulfatului de 7-([2-[2- amino-4- tiazolil)-2-metoxiimino]acetamido}-3-( 1 -metilpirolidiniumetil]-

3-cefem-4-carboxilat[cefepimă)

La 400 ml alcool etilic 95%într- 20 un balon rotund de 1 I, se adaugă succesiv 43,4 g 7-amino-3-(1-metilpirolidiniumetil)-3-cefem-4-carboxilat iodhidrat,38,8 g (Z)-(2-aminotiazol-4-il)-metoxiiminoacetat de dietiltiofosforil și 20,2 25 g trietilamină (20,2 g) sub agitare. Această soluție de reacție se agită timp de 4 h, perioadă în care se menține temperatura la 20 până la 25°C și apoi i se adaugă 5 g cărbune activ. După 30 aceea, amestecul se agită timp de 30 minute și apoi se filtrează. La filtrat se adaugă 12,25 acid sulfuric concentrat diluat cu 400 ml alcool etilic 95% și amestecul se agită timp de o oră, 35 perioadă în care se menține temperatura la O până la 5°C. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și apoi se usucă pentru a obține 45,1 g (randament 78%) compus din titlu. 40 Puritatea prin HPLC: 97,1%.

Claims

1. Procedeu pentru prepararea 45 unor derivați de cefalosporină, având formula generală structurală I:

în care R¹ reprezintă o grupă carboxil sau o grupă carboxil protejată, care poate forma sarea -COCTM⁺ cu un ion de metal alcalin M⁺,sau poate reprezenta C00‘ când R² are un substituent care are o sarcină electrică pozitivă, R²reprezintă un atom de hidrogen, un radical aciloximetil, metil legat de un heterociclu, sau un radical tiometil legat de un heterociclu, fiecare din aceștia putând fi substituit cu substituenți adecvați, R³ reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă protectoare pentru grupa amino, R⁵ reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil CrC4 sau C(R^a)(R^bJCOOR^c, în care R^a și R^b sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C-j-C^ sau R^a și R^b împreună cu atomul de carbon la care sunt legați pot forma o grupă cicloalchil C3-C₇, iar R^c este un atom de hidrogen sau o grupă protectoare pentru radicalul carboxil și Q reprezintă N sau CH, caracterizat prin aceea că un derivat de tiofosfat reactiv al acidului tia(dia)zolacetic cu formula generală structurală II:

(ii) în care R³, R⁵ și Q au semnificațiile de mai sus și R⁴ reprezintă un radical alchil sau fenil, sau împreună cu atomul de oxigen sau de fosfor la care este legat poate forma un inel heterociciic cu 5 sau 6 membri, se supune reacției de acilare cu un derivat 7-ACA având formula generală structurală III:

RO 111682 Bl a

Solvent

Baza

S c — c— o— p(oa⁴)-> ii ^z o

(ii) în care R¹ și R² au semnificațiile de mai sus, în prezența unui solvent și a unei baze, la temperatura de 0°...30°C.

2. Procedeu conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că solventul este ales dintre diclormetan, dicloretan, cloroform, tetraclorură de carbon, toluen, xilen, acetonitril, acetat de etil, dioxan, tetrahidrofuran, acetonă, N,N-dimetijfocmamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă, al- lo cooli și apă, sau este un amestec de doi sau mai mulți solvenți aleși dintre aceștia.

3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că solventul este un alcool ales dintre alcoolul metilic, alcoolul etilic sau alcoolul izopropilic, sau un solvent mixt alcoolapă.

4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că baza este aleasă dintre carbonat de sodiu, carbonat acid de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat acid de potasiu, trietilamină, &>{nbutil}-amină și diizopropiletilamină.