RO113462B1 - Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[n-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino carbonilmetil]-benzoic, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului - Google Patents

Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[n-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino carbonilmetil]-benzoic, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului Download PDF

Info

Publication number
RO113462B1
RO113462B1 RO93-01692A RO9301692A RO113462B1 RO 113462 B1 RO113462 B1 RO 113462B1 RO 9301692 A RO9301692 A RO 9301692A RO 113462 B1 RO113462 B1 RO 113462B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
compound
phenyl
general formula
acid
Prior art date
Application number
RO93-01692A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Grell
Andreas Greischel
Gabriele Zahn
Michael Mark
Hansjorg Knorr
Eckhard Rupprecht
Ulrich Muller
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36781542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO113462(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of RO113462B1 publication Critical patent/RO113462B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Invenția se referă la un izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[l\l-[1-(2piperidino-fenil]-3-metil-1-butil]aminocarbonilmetil] benzoic, la procedee de preparare a acestora și la intermediari pentru realizarea procedeelor, compusul fiind utilizabil în medicamente pentru tratamentul diabetului.
Se cunoaște racematul acidului 2-etoxi-4-[N-[1 -(2-piperidinofenil]-3-metil-1 butil]aminocarbonilmetil] benzoic (cod nr. A G - E E 388 ZW] cu formula:
(EP 0147850]
Se cunosc două forme polimorfe ale acestui compus. Acest compus și sărurile lui acceptabile fiziologic prezintă proprietăți farmacologice, valoroase și anume o acțiune asupra schimbului de substanță, intermediar, mai ales o acțiune de scădere a zahărului din sânge (EP 207331],
Invenția constă într-un izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil]-3-metil-1 -butil]aminocarbonilmetil]-benzoic cu formula:
OC2H5 și anume, acidul (S) (+]-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidinofenil]-3-metil-1-butil]aminocarbonilmetiljbenzoic, având puritatea optică de cel puțin 95 %. precum și sărurile sale cu acizi sau baze organice sau anorganice acceptabile farmaceutic Invenția se referă la acest izomer optic care are o formă cu punct de topire ridicat are 129-131 °C și cu [ alfa]D 29= +7,45 0 în metanol la o concentrație de C = 1,06; precum și o formă cu punct de topire scăzut de 102-103 °C și cu [alfa]D 29= +6,7 0 în metanol la o concentrație de C = 1.
Compusul conform invenției prezintă o acțiune de scădere a zahărului din sânge și se utilizează pentru tratamentul bolii Diabetus mellitus.
Invenția se referă și la procedee pentru prepararea acidului (S] (+]-2etoxi-4-[N-[ 1 -(2-piperidino-fenil]-3-metil-1 -butil]aminocarbonilmetil] benzoic care constau în aceea că se tratează: _^-CH3
a] (S)-amine cu formula generală (I): CH
(i)
RO 113462 Bl cu un acid carboxilic cu formula generală (II] :
OC2H5 (II) în care: W este o grupă carboxi sau o grupă carboxi protejată printr-un 6o radical de protecție cum ar fi benzii, sau cu derivați ai acestuia, reactivi, obținuți eventual în amestecul de racție cum ar fi esteri, tioesteri, halogenuri, anhidride sau imidazolide și apoi dacă este necesar se scindează o grupă de protecție utilizată, sau
b] se scindează un compus (S] cu formula generală (III]: 65
în care: A reprezintă o grupă care poate fi trecută prin hidroliză într-o grupă carboxi, cum ar fi amide, esteri, tioesteri, ortoesteri, iminoesteri, amidine sau anhidride, care pot fi substituite sau nesubstituite, grupa nitril, grupa tetrazolil, o grupă eventual substituită de 1,3-oxazol-2-il sau 1,3-oxazolin-2-il, o grupă care poate fi trecută prin termoliză într-o grupă carboxi, cum ar fi esterii cu alcooli terțiari, de exemplu butil-terț-esterii sau o grupă care poate fi trecută prin hidrogenoliză într-o grupă caarboxi, cum ar fi grupele aralchil, de exemplu grupa benzii sau
c) se tratează un compus (S] cu formula generală (IV]
CH., CH, XCH
în care: W’ este o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu 2 până la 5 atomi de carbon în total, partea de alchil a grupei alcoxi putând fi substituită, cu un compus cu formula generală (V):
Z - CH2 - CHg (V] în care: Z este o grupă care se poate înlocui nucleofil, cum ar fi un atom de halogen, o grupă sulfoniloxi, sau mai poate reprezenta împreună cu atomul de îoo hidrogen învecinat o grupă diazo, și dacă este necesar, după reacție, compusul astfel obținut se hidrolizează sau se hidrogenolizează sau
RO 113462 Bl
d) se reduce enantiomerul selectiv, un compus cu formula generală (VI):
în care: W’ este o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu în total 2 până la 5 atomi de carbon, partea alchil a grupei alcoxi putând fi substituită printr-o grupă fenil și Y reprezintă o grupă cu formula:
/CH
CH
H / \CH τ
II
- C - NH-,
și dacă este necesar se hidrolizează
e) se oxidează un compus (S) un compus astfel obținut sau cu formula generală (VII):
CH i
(VII) în care W” reprezintă o grupă care poate fi trecută prin oxidare într-o grupă carboxi, sau:
f) se desface un amestec constând dintr-o cantitate oarecare de enantiomer (S) cu formula generală (VIII):
OC2H5 (VIII) si o cantitate oarecare de enantiomer (R) cu formula generală (IX):
C Η —, H —, \3/ 3
(IX)
RO 113462 Bl
155 în care: W’ reprezintă o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu în total 2 până la 5 atomi de carbon, partea de alchil a grupei alcoxi putând să fie substituită printr-o grupă fenil, și un compus astfel obținut, dacă este necesar, se trece prin recristalizare într-un compus cu o puritate maii ridicată a enantiomerilor, obținându-se prin cristalizare din etanol/apă, 2:1, forma cu punct de topire ridicat, punct de topire de 130-131 °C, și prin cristalizare din eter de petrol/toluen, 5:3, obținându-se forma cu punct de topire scăzut, punct de topire 99-101 °C, și compusul astfel obținut se poate trece în sărurile sale,mai ales în sărurile suportabile fiziologic, cu acizi anorganici sau organici sau baze.
Alt obiect al invenției îl constitue noi intermediari pentru realizarea procedeelor de preparare a noului enantiomer, având formula generală:
160
165 ch3 cX
X 3
CH
170
175
. < IV) și
180
185
.(VII)
190
195 în care: în care A este o grupă care se poate trece prin hidroliză, termoliză sauhidrogenoliză într-o grupă carboxi, W’ este o grupă carboxi, sau o grupă alcoxicarbonil cu total 2 până la 5 atomi de carbon, partea de alcoxi putând fi substituită printr-o grupă fenil și W” reprezintă o grupă care poate trece prin oxidare într-o grupă carboxi, și sărurile lor de adiție.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că enantiomerul (S) conform invenției prezintă proprietăți superioare de scădere a zahărului din sânge, nefiind necesară o doză mare de medicament.
Prezenta invenție se referă, deci, la noul acid (S) (+) 2-etoxi-4-[N-[1-(2piperidinofenil]-3-metilbutil]aminocarbonilmetil]benzoic sau un acid (S) (+] 2etoxi-4-[N-[ 1 -(2-piperidinofenil)-3-metil-1 -butiljaminocarbonilmetiljbenzoic, care
200
RO 113462 Bl este practic pur din punct de vedere optic, de exemplu are o puritate optică de cel puțin e e = 95 %, de preferință 98 până la 100 %, la sărurile sale acceptabile fiziologic, cu acizi sau baze anorganice și poate fi introdus în compoziții ca atare sau sărurile acestuia acceptabile fiziologic și la procedee pentru prepararea acestora.
Conform invenției, noul compus se obține prin următoarele metode:
a) Reacția (S)-aminei cu formula : ch 3 ch
CH cu un acid carboxilic cu formula generală:
HOOCH-C 0C,H.
2 5 în care: W este o grupă carboxi sau o grupă carboxi protejată printr-un radical de protecție sau cu un derivat al acestuia obținut eventual în amestecul de reacție, capabil de a reacționa și în cazul necesar, scindarea ulterioară a radicalului de protecție.
Ca derivați capabili de reacție ai unui compus cu formula generală (II), se pot lua în considerație, de exemplu, esterii lor, ca etil-, metil-, sau benzilesterul, tioesterii lor, ca metiltioesterul sau etiltioesterul, halogenurile lor, cum ar fi clorură acidă, anhidridele lor sau imidazolizii.
Reacția este efectuată în mod adecvat într-un solvent, cum ar fi clorură de metilen, cloroform, tetraclorură de carbon, eter, tetrahidrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril, sau dimetilformamidă, eventual în prezența unui agent care activează acidul sau a unui agent deshidratant, de exemplu în prezența etilesterului acidului cloroformic, izobutilesterului acidului cloroformic, clorurii de tionil, triclorurii de fosfor, pentoxidului de fosfor, N,N’-diciclohexilcarbodiimidei, N,N'-diclohexilcarbodiimidei/n-hidroxi-succinimidei, N,N’-carbonildiimidazolului sau Ν,Ν’-tionildiimidazolului sau trifenilfosfin/tetraclorurii de carbon, sau a unui agent care activează grupa amino, de exemplu, triclorura de fosfor, și eventual în prezența unei baze anorganice cum ar fi carbonatul de sodiu sau a unei baze organice terțiare, cum ar fi trietilamina sau piridină, care pot servi în același timp ca solvenți, la temperaturi între -25 și 250 °C, de preferință însă la temperaturi între -10 °C și temperatura de fierbere a solventului utilizat. Reacția poate fi efectuată și fără solvent, apoi apa ce se formează în timpul reacției poate fi separată prin distilare azeotropă, de exemplu prin încălzire cu toluen pe separatorul de apă, sau prin adaos al unui agent de uscare, cum ar fi sulfatul de magneziu sau cu sită moleculară.
în cazul în care este necesar, separarea ulterioară a unui radical de protecție este efectuată de preferință hidrolitic, în mod adecvat fie în prezența unui acid cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul trifluoracetic sau acidul triclorhidric, sau în prezența unei baze, ca hidroxidul de sodiu, sau hidroxidul de potasiu, într-un solvent adecvat, ca apa, metanol/apă, etanol, etanol/apă, apă/izopropanol sau apă/dioxan la temperaturi între -10 și +120 °C, de exemplu la temperaturi între temperatura cameri și temperatura de fierbere a amestecului de reacție.
RO 113462 Bl
255
Un radical terțiar de butii utilizat ca radical de protecție poate fi scindat și în mod termic, eventual într-un solvent inert cum ar fi clorură de metilen, cloroform, benzen, toluen, tetrahidrofuran, dioxan sau acid acetic glacial și de preferință în prezența unui acid puternic cum ar fi acidul trifluoracetic, acid bromhidric, acid p-toluensulfonic, acid sulfuric, acid fosforic sau acid polifosforic.
Apoi un radical de benzen utilizat ca radical de protecție poate fi scindat și hidrogenolitic în prezența unui catalizator de hidrogenare cum ar fi paladiu/cărbune într-un solvent adecvat cum ar fi metanol, etanol, etanol/apă, acid acetic glacial, etil-esterul acidului acetic, dioxan sau dimetilformamidă.
b) Scindarea unui compus (S) cu formula generală (III):
260
265
270
275 în care A reprezintă o grupare care poate fi trecută într-o grupare carboxi, prin hidroliză, termoliză sau hidrogenoliză.
Ca grupe hidrolizabile se pot lua în considerație de exemplu derivați funcționali ai grupei carboxi ca amidele, esterii, tioesterii, ortoesterii, iminoesterii, amidinele sau anhidridele, substituite sau nesubstituite, gruparea nitril, gruparea tetrazolil, o grupare eventual substituită de 1,3-oxazol-2-il sau 1,3oxazolin-2-il și ca grupe termolitic scindabile, de exemplu esterii cu alcoolii terțiari, de exemplu butii terțesterii și ca grupe scindabile hidrogenolitic de exemplu grupele aralchilice, de exemplu grupa benzii.
Hidroliză se realizează în mod adecvat fie în prezența unui acid cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul trifluoracetic sau acidul tricloracetic sau în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu într-un solvent sau apă/dioxan la temperaturi între -10 și +120 °C, de exemplu la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și temperatura de fierbere a amestecul de reacție.
Dacă A dintr-un compus cu formula generală (III), are semnificația unei grupări nitril sau aminocarbonil, atunci aceste grupări pot fi trecute în grupa carboxi cu ajutorul unui acid fosforic 100 % la temperaturi între 100 și 180 °C de preferință la temperaturi între 120 și 160 °C sau/și cu un azotit, de exemplu azotitul de sodiu, în prezența unui acid cum ar fi acidul sulfuric, aceștia fiind folosiți în mod adecvat în acelas timp ca solvenți, la temperaturi între O și 50 °C.
Dacă A dintr-un compus cu formula generală (III) reprezintă de exemplu grupa butiloxicarbonil, atunci grupa terț-butil poate fi scindată și termic, eventual într-un solvent inert cum ar fi clorură de metilen, cloroform, benzen, toluen, tetra-hidrofuran, dioxan sau acid acetic glacial și de preferință în prezența unui acid puternic cum ar fi acidul trifluoracetic, acidul bromhidric, acidul p-toluensulfonic, acidul sulfuric, acidul fosforic sau acidul polifosforic, la temperaturi între O și 100 °C, de preferință la temperatura între 20 °C și temperatura de fierbere a solventului utilizat.
280
285
290
295
300
305
RO 113462 Bl
Dacă A dintr-un compus cu formula generală (III) reprezintă de exemplu grupa benziloxicarbonil, atunci grupa benzii poate fi scindată și hidrogenolitic în prezența unui catalizator de hidrogenare cum ar fi paladiu/cărbune într-un solvent adecvat cum ar fi metanol, etanol, metanol/apă, etanol/apă, acid acetic glacial, etil-esterul acidului acetic, dioxan sau dimetilformamidă,de preferință, la temperaturi între O și 50 °C, de exemplu la temperatura camerii și la o presiune a hidrogenului de 1 până la 5 bari.
c] Reacția unui compus (S) cu formula generală (IV):
(IV) în care: W’ este o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu în total 2 până la 5 atomi de carbon, partea de alchil a grupei alcoxi putând fi substituită printr-o grupă fenil, cu un compus cu formula generală (V):
Z - CH2 - CH3 (V) în care: Z este o grupă nucleofilă înlocuibilă, cum ar fi un atom de halogen sau o grupă sulfoniloxi sau poate să reprezinte și împreună cu atomul de hidrogen învecinat o grupă diazo și dacă este necesar, este urmată de o hidroliză sau de o hidrogenoliză.
Reacția este efectuată în mod adecvat cu o halogenură corespunzătoare, cu un ester de acid sulfonic sau cu diesterul acidului sulfuric, de exemplu cu bromură de etil, iodură de etil, dietilsulfat, etilesterul acidului ptoluensulfonic sau cu etilesterul acidului metansulfonic sau cu diazoetan în prezența unei baze cum ar fi hidrura de sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxid de sodiu, te/Ț-butilat de potasiu sau trietilamină, de preferință într-un solvent adecvat cum ar fi acetona, dietileterul, tetrahidrofuran, dioxan, piridină sau dimetilformamidă, la temperaturi între O și 1OD °C, de preferință la temperaturi între 20 și 50 °C.
Dacă W’ reprezintă într-un compus cu formula generală (IV), o grupă carboxi, atunci aceasta poate fi trecută în compusul corespunzător de ester.
în cazul necesar, hidroliză care urmează poate fi realizată fie în prezența unui acid cum ar fi acidul clorhidric, acid sulfuric, acidul fosforic, acidul trifluoracetic sau acidul tricloracetic sau în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu într-un solvent adecvat cum ar fi apa, metanolul, metanol/apă, etanol, etanol/apă, apă/izopropanol sau apă/dioxan la temperaturi între -10 și +120 °C de exemplu la temperaturi între temperatura ambiantă și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, sau hidrogenoliză care urmează să se efectueze în prezența unui catalizator de hidrogenare cum ar fi paladiu/carbune într-un solvent adecvat cum ar fi metanol, etanoi, etanol/apă, acid acetic glacial, etil esterul acidului acetic, dioxan sau dimetilformamidă la o presiune a hidrogenului de 1 până la 10 bari.
RO 113462 Bl
d) Raducerea enantioselectivă a unui compus cu formula generală (VI):
355
360 în care: W’ este o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu în total 2 până la 5 atomi de carbon, partea de alchil putând să fie substituită printr-o grupă fenil și Y este o grupare cu formula:
/CH
CH
H /''-CH τ
II
- C - NH-,
365
370 și în cazul necesar urmată de hidroliză.
Reducerea este efectuată de preferință cu hidrogen în prezența unui catalizator de hidrogenare chiral adecvat, într-un solvent adecvat cum ar fi metanol, etanol, izopropanol, acetat de etil, dioxan, tetrahidrofuran, metanol/tetrahidrofuran, metanol/clorură de metil, etanol/clorură de metilen, sau izopropanol/clorură de metilen, la temperaturi între O și 1OO °C, de preferință, totuși la temperaturi între 20 și 50 °C și la presiune de hidrogen între 1 și 1000 bari, de preferință între 5 și 100 bari, și în mod adecvat cu adaus de 0,1 până la 5 %, de preferință 0.3 până la 1 % tetraizopropilat de titan (IV) și de preferință, sub excluderea oxigenului din aer. De preferință reducerea se efectuează cu forma (Z) a unui compus cu formula generală (VI).
Drept catalizatori de hidrogenare chirali se iau în considerare complecși de liganzi metalici cum ar fi Ru(0C0-CH3)2/(S)-BINAP/, Ru2CI4/(S)-BINAP/2 x N(C2H5)3, Rh/(S)-BINAP-NBD/CI04 sau Rh/(-)-N0RP0S-C0D/BF4.
La hidrogenarea catalitică poate fi redusă în același timp o grupă de benzil-carbonil și trecută în grupa carboxi.
Dacă este necesar, hidroliză care urmează se efectuează fie în prezența unui acid cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul trifluoracetic sau acidul tricloracetic sau în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu într-un solvent adecvat, catalizator apa, metanol, metanol/apă, etanol, etanol/apă, apă/izopropanol sau apă/dioxan la temperaturi între -10 și 120 °C de exemplu la temperaturi între temperatura ambiantă și temperatură de fierbere a amestecul de reacție.
e) Oxidarea unui compus (S) cu formula generală (VII):
375
380
385
390
395
CH CH 'XX
CH
I
400 (VII)
405
RO 113462 Bl în care: W” reprezintă o grupă care poate fi trecută prin oxidare într-o grupă carboxi.
Drept o asemenea grupă oxidabilă se pot lua în considerație de exemplu grupa formil și acetalii ei, o grupă hidroximetil și eterii ei, o grupă acil nesubstituită sau substituită cum ar fi grupă acetil, cloracetil, propionil, o grupă acid malonic-(1 )-il sau grupă ester malonic-(1 ]-il.
Reacția se efectuează cu un agent de oxidare într-un solvent adecvat cum ar fi apa, acidul acetic glacial, clorura de metilen, dioxanul sau glicoldimetileterul la temperaturi între O și 1OO °C, mai adecvat totuși la temperaturi între 20 °C și 50 °C, Reacția este efectuată totuși de preferință cu oxid de argint/leșie de sodă caustică, bioxid de mangan/acetonă sau clorură de metilen, apă oxigenată/leșie de sodă caustică, brom sau clor/leșie de sodă caustică sau leșie de potasiu caustică, trioxid de crom/piridină sau clorcromat de piridiniu.
f) Desfacerea unui amestec constând dintr-o cantitate oarecare a enantiomerului [S] cu formula generală (VIII):
CH CH
OC2H5 (VIII) și a unei cantități oarecare din (R)-enantiomerul cu formula generală (IX):
CH ch
în care W’ este o grupă carboxi sau alcoxicarbonil, cu un total de 2 până la 5 atomi de carbon, partea de alchil a grupei alcoxi putând fi substituită printr-o grupă fenil, de preferință un amestec 50/50, prin aductii diasteromerici, compelcși sau săruri și dacă este necesar urmată de hidroliză sau hidrogenoliză. Desfacerea se efectuează de preferință cu ajutorul coloanelor sau prin cromatografie HPL prin formarea aducților diastomeri sau complecșilor la faza chirală.
Dacă este necesar, hidroliză ulterioară se efectuează fie în prezența unui acid cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul trifluoracetic sau acidul tricloracetic sau în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu într-un solvent adecvat catalizator apa, metanol, metanol/apă, etanol, etanol/apă, apă/izopropanol sau apă/dioxan la temperaturi între -10 și 120 °C, de exemplu la temperaturi între temperatura ambiantă și temperatură de fierbere a amestecului de reacție sau
RO 113462 Bl hidrogenoliza care urmează se efectuează în prezența unui catalizator de hidrogenare cum ar fi paladiu/carbune, într-un solvent adecvat precum metanolul, etanolul, etanol/apă, acid acetic glacial, etilesterul acidului acetic, dioxan sau dimetilformamidă la o presiune a hidrogenului de la 1 până la 10 bari.
(S)-enantiomerul astfel obținut, conform invenției, cu o puritate optică de minimum 90 % se poate trece prin cristalizare fracționată într-un (SJenantiomer de cel puțin 95 %, de preferință 98 până la 100 % puritate optică.
Acest lucru este valabil pentru compușii (S) cu formulele generale (III), (IV) și (VII) mai ales pentru esterii lor.
Enantiomerul (S) astfel obținut, conform invenției, se poate trece în sărurile sale, mai ales sărurile sale fiziologic suportabile pentru aplicarea farmaceutică, cu ajutorul acizilor anorganici sau organici, dar și cu baze. Ca acizi se pot lua în considerație de exemplu acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid lactic, acid citric, acid tartric, acid succinic, acid maleic sau acid fumărie și ca baze hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de calciu, ciclohexilamină, etanolamină, dietanolamină, trietanolamină, etilendiamină sau lisină.
Compușii utilizați ca substanțe inițiale cu formulele: (I) până la (IX) sunt cunoscuți parțial din literatura respectivă și se obțin după procedee cunoscute în sine.
(S)-amina cu formula (I) poate fi obținută din amina racemică corespunzătoare prin scindare de racemat, de exemplu cu ajutorul cristalizării fracționate a sărurilor diastereomere cu acizi optic activi, corespunzători, de preferință cu acidul N-acetil-L-glutamic, și în cazul necesar prin recristalizare precum și descompunerea ulterioară a sărurilor, prin cromatografie în coloană HPL pe faze chirale, eventual sub forma unui derivat de acil sau prin formarea de compuși diastereomeri, separareaa acestora și scindarea ulterioară.
Apoi (S)-amina cu formula (I) poate fi obținută prin reducere enantioselectivă cu ajutorul hidrogenului în prezența unui catalizator de hidrogenare chiral adecvat pornind de la o N-acil-chetimină respectiv enamidă corespunzătoare, în mod adecvaat cu adaos de 0,5 până la 5 % tetraizopropilat de titan, și eventual urmată de scindarea radicalului acil precum și a radicalului formil sau acetil, prin reducere diastereoselectivă a unei chetimine substituite chiral corespunzător la atomul de azot sau a unei hidrazine cu ajutorul hidrogenului, în prezența unui catalizator de hidrogenare adecvat, în mod corespunzător cu adaos de 0,1 până la 5 % tetraizopropilat de titan și eventual urmată de scindarea radicalului ajutător chiral, de exemplu a radicalului de (SJ1-1fenetil prin hidrogenoliza catalitică, sau prin adiție diastereoselectivă a unui compus metaloorganic corespunzător, de preferință a unui compus Grignard sau a unui compus de litiu, la o aldimină substituită corespunzător la atomul de azot în mod chiral,eventual cu adaos de 0,1 până la 10 % tetraizopropilat de titan, urmată de hidroliză și eventual separarea diastereomerilor obținuți urmată de scindarea radicalului ajutător chiral de exemplu a radicalului (R)-1 fenetil prin hidrogenoliza catalitică, și dacă este necesar prin formare de săruri cu acizi adecvați optic activi, de preferință cu acid N-acetil-L-glutamic, și daca este necesar prin recristalizarea odată sau de mai multe ori precum și descompunerea ulterioară a sării în enantiomeri cu puritate optică.
Compușii inițiali folosiți ca materie primă cu formulele generale (III), (IV) și (VII) se obțin prin descompunerea (S)-aminei (I) cu un acid carboxilic corespunzător respectiv cu derivații lui reactivi și eventual urmată de scindarea unui radical de protecție utilizat.
460
465
470
475
480
485
490
495
500
505
510
RO 113462 Bl
Compusul utilizat ca materie primă cu formula generală (VI] se obține prin acilarea compusului imino corespunzător sau alchil complecșilor metaloorganici ai acestuia cu acidul carboxilic corespunzător sau cu derivați activi ai acestuia și eventuala scindare ulterioară a unei grupe de ester.
Noul enantiomer (S] este practic lipsit de toxicitate; de exemplu după aplicarea o singură dată de 1OOO mg/kg p.o., suspensie în metilceluloză 1 %, la câte 5 șobolani masculi și 5 șobolani femele, nu a murit nici-un animal în decursul unui timp de observație ulterior de 14 zile.
Pe baza proprietăților sale farmacologice, enantiomerul (S) obținut conform invenției, A G-E E 623 ZW, și sărurile lui fiziologic suportabile se pretează la tratarea bolii Diabetes mellitus. Pentru aceasta, A G-E E 623 ZW sau sărurile sale fiziologic suportabile se pot amesteca eventual în combinație cu alte substanțe active, în formule obișnuite galenice de preparate cum ar fi tabletele, drageurile, capsulele, pulberile, supozitoarele, suspensiile sau soluțiile injectabile. Doza individuală la adult este în acest caz de 0,1 până la 20 mg, de preferință 0,25 până la 5 mg, mai ales încă de 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 sau 5,0 mg, odată, de două ori sau de trei ori pe zi.
Un alt obiect al invenției de față este noua (S]-amină cu formula (I], care reprezintă un produs intermediar valoros pentru obținerea (S)-enantiomerilor, precum și sărurile sale de adiție cu acizi anorganici sau organici.
Un alt obiect al invenției de față îl constituie noi compuși cu formula generală (III], (IV] și (VII], care reprezintă produși intermediari valoroși pentru obținerea noului (S)-enantiomer, precum și sărurile lui de adiție cu acizii anorganici și organici.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Etilesterul acidului [S)-2-etoxi-4-[N-[ 1-[2-piperidino-fenil)-3metil-1 -butiljaminocarbonilmetiljbenzoic.
La o soluție de 0,47 g (1,91 mmoli) de (S]-3-metil-1-(2-piperidino-fenil)-1butilamină, ee = 98,5 %, în 5 ml acetonitril anhidru se adaugă succesiv 0,48 g (1.91 mmoli] acid 3-etoxi-4-etoxicarbonil-fenil-acetic, 0,60 g (2,29 mmoli], trifenilfosfină, 0,80 ml (5,73 mmoli] de trietilamina și 0,18 ml (1,91 mmoli] tetraclorură de carbon și se agită 20 h la temperatura ambiantă. Apoi se evaporă în vid și se divide între acetat de etil și apă. Extractul organic se usucă și se filtrează și se evaporă în vid. Reziduul de la evaporare se purifică prin cromatografie în coloană pe gel de silice, toluen/acetat de etil = 10/1. Cantitatea obținută: 0,71 g (77,3 % din cea teoretică ), punct de topire 11Ο112 °C .
Calculat: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Găsit : 72,29 8,42 5,80
Puritatea enantiomerilor se determină cu ajutorul HPLC, pe o coloană HPLC cu faze chirale a firmei Baker, la care (S)-N-3,5-dinitrobenzoil-leucină este legată covalent pe aminopropil-gelul de silice, mărimea particulelor: 5 pm, formă sferică, lățimea porilor 60 A°; lungimea coloanei: 250 metodă la un diametru interior de 4,6 mm; agent de curgere: n-hexan/tetrahidrofuran/clorură de metilen/etanol, 90/10/1/1, viteza de curgere: Peak 1 (R) / Peak 2 (S) = 0,75 %: 99,25 %, ee = 98,5 % (S).
Exemplul 2. Etilesterul acidului [S]-2-etoxi-4-[N-[1-[2-piperidino-fenil)-3metil- 7 -butil]aminocarbonilmetil]benzoic.
La o soluție de 2,71 g (11 mmoli) de (S)-3-metil-1-(2-piperidinofenil)-1butilamină anhidră (e e = 98,5 %) în 30 ml toluen absolut se adaugă la temperatura camerii 2,77 g (11 mmoli) acid 3-etoxi-4-carbonil-fenilacetic și se
RO 113462 Bl
565 agită până se obține dizolvarea. Apoi se adaugă 2,38 g (11 mmoli) de N,N’diciclohexilcarbodiimidă și se agită la temperatura camerei. După 24 h se adaugă încă 0,54 g (2,14 mmoli) de acid 3-etoxi-4-carbonil-fenilacetic și 0,48 g (2,33 mmoli) de de Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă și se agită peste noapte. Apoi se răcește la o temperatură interioară de +5 °C și se separă pe filtru Nutsche de precipitatul depus, care se spală odată cu 5 ml toluen. Filtratele de toluen unificate se concentreză la un volum de circa 10 ml în vid. Soluția astfel obținută se încălzește pe baia de aburi și se încălzește și se tratează în porții cu eter de petrol, în total 55 ml, până ce rămâne o tulbureală, se răcește în gheață, având loc o cristalizare. Se trece prin filtrul Nutsche și se usucă la 75 °C /4 mm Hg. Produsul obținut, 4,57 g; punct de topire 111-112 °C; e e = 98,9 %, se suspenda în 50 ml de eter de petrol. Se încălzește pe baia de abur și se adaugă în porții atâta toluen, în total 8 ml, până ce se obține dizolvarea. Apoi se răcește în gheață și se separă pe filtrul Nutsche de cristalizat, care se usucă la 75 °C/4 mm Hg. Cantitatea obținută = 3,93 g,
74,3 % din cea teoretică. Punct de topire = 117-118 °C.
Calculat = C 72,47 H 8,39 N 5,83
Găsit = 72,44 8,43 5,93 [ a ]D 20 = 9,4 °, c = 1,01 în metanol. Puritatea enantiomerilor : e e = 99,9 %, metodă HPLC: vezi exemplul 1.
Exemplul 3. Acid (S]-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]amino-carbonil-metil[benzoic.
Se amestecă prin agitare soluția de 3,78 g, 7,88 mmol, de etilester al acidului-(S)-2-etoxi-4-/N-/1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil-/aminocarbonilmetil/-benzoic, e e = 99,9 %, în 37 ml de etanol în baia de 60 °C și se adaugă 10 ml, 10 mmol, de leșie de sodă caustică 1 N. După o agitare de 4 ore la 60 °C se adaugă la cald 10 ml, 10 mmol, de acid clorhidric 1 N și se lasă să se răcească la temperatura camerei. După însămânțare cu cristale și staționare peste noapte se răcește încă timp de o oră sub agitare în gheață. Se separă cristalizatul de filtrat în filtrul Nutsche și se spală cristalizatul de două ori cu câte 5 ml apă. Apoi se usucă la 75 °C până la sfârșit la 100 °C/4 Torr în dulapul de uscare sub vid peste pentoxid de fosfor. Cantitatea obținută = 3,13 g, 87,7 % din cea teoretică. Punct de topire = 130-131 °C, forma cu
570
575
580
585
590
punct de topire ridicat.
Calculat = C 71,64 H 8,02 N 6,19
Găsit 71,49 7,87 6,39
/a /D 20 = + 7,45 °, c = 1,06 în metanol.
595
Puritatea enantiomerilor se determină cu ajutorul HPLC pe o coloană HPLC cu faze chirale cu faza AGP, α-1-acid glicoproteinic; diametrul interior = 4,0 mm; lungime = 100 mm; diametrul particolelor = 5 pm. Temperatura = 20 °C; mediu de curgere = soluție apoasă de KH2PC4 0,1 %, (=A) + acetonitril 20 % (=B), creșterea gradientului în cadrul a 4 min la 40 % (B); viteza de curgere = 1 ml/minut; detecția UV la 249 nm. Timpul de retenție enantiomerul (S) = 2,7minute; Timpul de retenție enantiomerul (R) = 4,1 min.
Găsit = (S); (R) = 99,85 %: 0.15 %; e e = 99,7 % (S).
La recristalizarea unei probe din metanol/apă, 2/1, nu se modifică punctul de topire.
La încălzirea unei probe în eter de petrol/toluen, 5/3, filtrarea părții nedizolvate, punct de topire = 130-131 °C, și răcirea rapidă a filtratului se obține forma cu punct de topire scăzut a compusului din titlu, cu punct de topire 99-101 °C.
600
605
610
RO 113462 Bl
Calculat = Găsit C 71,64 H 8,02 N 6,19 71,66 7,97 6,44
Forma cu punct de topire scăzut și forma cu punct de topire ridicat se deosebesc în spectrele lor infraroșii în soluție, clorură de metilen.
Dacă se încălzește o probă cu formă cu punct de topire scăzut peste punctul ei de topire, atunci se observă un al doilea punct de topire la 12713O°C.
Dacă se cristalizează o probă cu forma cu punct de topire scăzut din metanol/apă, 2/1, atunci se obține forma cu punct de topire ridicat.
Forma cu punct de topire ridicat și cu punct de topire scăzut au fost cercetate cu “Differential Scanning Calorimetry (DCS] “ / Aparat Mettler, sistem TA-3DO; celula de măsurare = DCS 2D; Fa. Mettler, CH-83O6 Greifensee, Elveția, cu următoarele rezultate:
Compusul din exemplul 3 Forma cu punct de topire ridicat
Forma cu punct de topire scăzut
Rata de încălzire 10 °K/min
Vârf de topire unitar cu temperatura de topire de
133 °C; entalpia de topire = 1OO J/g_________
1. Vârf la 57 °C (f. scăzut)
2. Vârf la 78 °C (scăzut]
3. Vârf endoterm la 1O7°C Entalpia de top.= 55 J/g
4. Vârf endoterm la 132°C Entalpia de top.= 25 J/g
Rata de încălzire 10 °K/min
Vârf de topire unitar cu temperatura de topire de 132°C; entalpia de topire = 99,1 J/g__________
1. Vârf la 57 DC (f. scăzut); endoterm
2. Vârf endoterm la 104°C. Temp.de topire 102 °C, Entalpia de top. 52 J/g
3. Decurgerea exotermă a liniei de bază prin cristalizarea subst.topite la 104 °C
4. Vârf endoterm la 131 °C, Temp.de topire 130 °C, Entalpia de top. 52 J/g
Exemplul 4 Etilesterul acidului (S]-2-etoxi-4-[N-[1-[2-piperidino-fenil]-3-metil-1butil]amino-carbonilmetil]benzoic.
□,79 g, (1,65 mmol) de etilester al acidului (Z)-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-buten-il]amino-carbonilmetil]benzoic cu punct de topire 124127 °C se dizolvă în 10 ml amestec de solvenți degazat, metanol/clorură de metilen= 5/1, sub atmosferă de argon și se adaugă la o soluție de 17 mg de catalizator NOYORI Ru(0-acetit]2-[(S]-BINAP], obținut din[Ru(COD]CI2]n cu (S]BINAP/(S]-2,2'-bis-(difenil-fosfino]-1,1 ’-binafenil/, trietilenă și acetat de sodiu, și 3 mg de tetraizopropilat de titan în 10 ml amestecul de solvent degazat, metanol/clorură de metilen = 5/1. Amestecul de reacție se reduce într-o autoclavă evacuată la 1O’2 nbari. Se spală de cinci ori cu hidrogen de 5 bari și se hidrogenează apoi la 30 °C și 100 bari până la sfârșitul absorbției de hidrogen, 154 h. Se evaporă soluția cafenie-roșie în vid, se dizolvă reziduul de la evaporare în 80 ml eter, se filtrează de fulgi cafenii nedizolvați cu ajutorul cărbunelui activ și de evaporă filtratul limpede de culoare galben deschis în vid. Reziduul de la evaporare, 0,60 g, se fierbe în 60 ml n-hexan sub reflux și se filtrează fierbinte de partea nedizolvată. Filtratul se lasă să stea peste noapte la temperatura camerei. Se filtrează pentru separarea cristalelor formate. Substanța obținută= 0,45 g, 56,7 % din cantitatea teoretică, punct de topire 131-133 °C, după sistematizarea începând cu 120 °C. Puritatea enantio
RO 113462 Bl merilor: e e= 39 % (S) / metoda HPCL: vezi exemplul 1.
Exemplul 5. Etilesterul acidului (S)-2-etoxi-4-[N-[ 1-[2-piperidino-fenil]-3-metil-1butil]amino-carbonilmetil]benzoic.
La o soluție de 0,68 g, (1,15 mmol), de etilester al acidului (S)-2-hidroxi-
4-(N-( 1 -(2-piperidino-fenil]-3-metil-1 -butiljaminocarbonilmetiljbenzoic. Punct de topire = 125-126 °C; [ a ]D 20 = + 12,87 °, c = 1,01 în metanol/în 5 ml dimetilformamidă anhidră se adaugă 0,05 g, 1,15 mmol, hidrură de sodiu 55 % în ulei și se agită 0,5 h la temperatura camerei. Apoi se adaugă prin picurare soluția de 0,12 ml, (1,15 mmol), iodură de etil în 2,5 ml dimetilformamidă anhidră și se agită 5 h la temperatura camerei. Se evaporă în vid, se divide între leșie caustică diluată și cloroform, se usucă extractul organic, se filtrează și se evaporă în vid. Reziduul de la evaporare se purifică prin cromatografie în coloană pe gel de silice, toluen/acetat de etil = 10/1. Cantitatea obținută = 0,48 g, 67 % din cea teoretică. Punct de topire = 110-112 °C.
Calculat = C 72,47 H 8,39 N 5,83
Găsit = 72,61 8,54 5,97
Puritate enantiomerilor: e e = 98,5 % (S) / Metodaa HPLC: vezi exemplul 1. Exemplul 6. Etilesterul acidului (S)-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1butil]amino-carbonilmetil]benzoic se obține din acid (S)-2-hidroxi-4-[N-[1-(2piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]amino-carbonilmetil]benzoic în mod analog cu exemplul 5, cu ajutorul a 2 echivalenți de hidrură de sodiu și 2 echivalenți de iodură de etil. Cantitatea obținută este 42 % din cea teoretică. Punct de topire = 110-112 °C.
Calculat = C 72,47 H 8,39 N 5,83
Găsit = 72,61 8,54 5,99
Puritatea enantiomerilor: e e = 98,3 % (S) / metoda HPLC: vezi exemplul 1. Exemplul 7. Etilesterul acidului (S) (+)-2-etoxi-4-[N-[ 1-(2-piperidino-fenil)-3-metil1-butil]amino-carbonilmetil]benzoic și etilesterul acidului [R] (-]-2-etoxi-4-[N-[ 1-(2piperidino-fenil)-3-metil-1 -butiiJamino-carbonilmetiljbenzoic.
920 mg etilesterul acidului (+)-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1butil]amino-carbonilmetil]benzoic se separă în doze individuale de câte 10 mg pe o coloană HPLC preparativă cu faze chirale a firmei Baker, la care (S)-N-3,5dinitrobenzoil-leucina este legată covalent pe aminopropil-gel de silice, mărimea particulelor: 40 pm; lungimea coloanelor: 250 mm la un diametru interior de 20 mm; agent de curgere: n-hexan/tetrahidrofuran/etanol/clorură de metilen, 180/20/3/2; viteza de curgere: 21,25 ml/minut; temperatura: 27 °C; detecția UV la 285 nm, fiind eluat mai întâi enantiomerul (R) (-) (vârful 1) și apoi enantiomerul (S) (+) (vârful 2).
Din fracțiunile corespunzător separate și colectate se obțin după evaporat în vid: Fracțiune “Pic 1 “ (R): 425 mg (brută), Fracțiune “Pic 2 “ (S): 325 mg (brută).
Pentru separarea impurităților, între altele stabilizatorul conținut în tetrahidrofuran 2,6-di-terț- butil-4-metil-fenol, cele două fracțiuni se purifică fiecare prin cromatografie în coloană pe gel de silice, toluen/acetonă, 10/1.
Enantiomerul (R) (-): Cantitatea obținută = 234,5 mg, 51 % din cea teoretică. Punct de topire = 122-124 °C, eter de petrol + acetonă.
Calculat = C 72,47 H 8,39 N 5,83
Găsit = 72,40 8,18 5,71 [a Jd 2° = - 8.3 °, c = 1 în metanol.
Enantiomerul (S) : Cantitatea obținută = 131,2 mg, 28,5 % din cea teoretică. Punct de topire = 122-124 °C, eter de petrol + acetonă, 8/1.
670
675
680
685
690
695
700
705
710
715
RO 113462 Bl
Calculat = C 72,47 H 8,39 N 5,83
Găsit 72,28 8,44 5,70
[ a ]D 20 = + 8,3 c = 1 în metanol.
Pentru separarea enantiomerilor de mai sus se pretează și o coloană OD Chiral a firmei Daicel. Pe o coloană de 250 mm lungime și 4,6 mm diametru interior, agent de curgere: etanol absolut/(n-hexan + 0,2 % dietilamină) = 5/95; temperatura = 40 °C; detecție UV la 245 nm, se eluează enantiomerul (R) după 6,8 minute și enantiomerul (S) după 8,5 minute.
Exemplul 8. Acidul (R)(-)-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]aminocarbonil-metil]benzoic x 0,4 H20.
Se obțin din 150 mg, 0,312 mmol, etil ester al acidului (R) (-)-2-etoxi-4[N-[1-{2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]amino-carbonilmetil]benzoic, punct de topire 122-124 °C; [ a ]D 20 = + 8,3 °, c = 1 în metanol, prin saponificare cu leșie de sodă caustică în etanol analog cu exemplul 3. Cantitatea obținută este 95,8 mg, 66,7 % din cea teoretică. Punct de topire = 103-105 °C, toluen/eter de petrol.
Calculat (x 0,4 H20] = C 70,51 H 8,01 N 6,09
Găsit = 70,88 7,79 5,81
Molpic - M+: calculat = 452 găsit = 452 [ « ]D 20 = 6,5 °, c = 1 în metanol. Puritatea enantiomerilor: e e= 99,7 [R] / metodă HPLC: vezi exemplul 3.
Exemplul 9. Acidul (S)(+]-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil)aminocarbonil-metiljbenzoic x 0,4 H20, se obțin din 89 mg ( 0,198 mmol), etilester al acidului (S) (+)-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil]-3-metil-1-butii-] minocarbonil-metil]benzoic, punct de topire 122-124 °C; [ a ]D 20 = + 8,3°, c=1 în metanol, prin saponificare cu leșie de sodă caustică în etanol analog cu exemplul 3.
Cantitatea obținută este 44,5 mg, 48,8 % din cea teoretică. Punctul de topire este 102-103 °C, toluen/eter de petrol.
Calculat (x 0,4 H20) = C 70,51 H 8,01
Găsit = 70,88 8,06 [ a ]D 20 = + 6,7 °, c = 1 în metanol. Puritatea enantiomerilor: e e= 99,6 % (S) , metoda HPLC, vezi exemplul 3.
Exemplul 10. Acidul (S]-2-etoxi-4-[N-[ 1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]aminocarbonil-metiljbenzoic .
Se hidrogenează 0,26 g ( 0,47 mmol) de benzilester al acidului (S)-2etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]aminocarbonil-metil]benzoic, punct de topire 91-92 °C; [ a ]D 20 = + 9,5 °, c= 1 în metanol, în 10 ml etanol pe 0,12 g paladiu/cărbune, 10 %, la 50 °C și hidrogen 5 bar. După 5 h, se filtrează catalizatorul peste diatomit și se evaporă în vid. Reziduul de la evaporare se catalizează din etanol/apă, 2/1. Cantitatea obținută este 0,15 g , 70 % din cea teoretică. Punct de topire = 130-131 °C,
Calculat = C 71,64 H 8,02 N 6,19
Găsit = 71,76 8,12 6,05
Puritatea enantiomerilor: e e= 99,6 %, metoda HPLC, vezi exemplul 3. Exemplul 11. Acidul (S)-2-etoxi-4-[N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]aminocarbonil-metiljbenzoic .
Se încălzesc 102 mg ( 0,2 mmol), de terț-butilester al acidului (S)-2etoxi-4-[N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butil]aminocarbonil-metil]benzoic, punct de topire 122-123 °C; [ a ]D 20 = + 8,7 °, c = 1 în metanol în 5 ml benzen îmRO 113462 Bl preună pe câteva cristale de acid p-toluensulfonic hidratat o jumătate de zi pe reflux. Apoi se formează produsul dorit conform cromatogramei în strat subțire conform valorii Rf și spectrului de masă. Punct de topire 129-131 °C Moleak M+: calculat = 452; găsit = 452.
Exemplul 12. Acidul (S]-2-etoxi-4-[N-[ 1-(2-piperidino-fenil]-3-metil-1-butil]aminocarbonil-metiljbenzoic .
Se amestecă 200 mg ( 0,395 mmol ) terț.butilester al acidului (S]-2etoxi-4-[N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butil]amino-carbonilmetil]benzoic, punct de topire 122-123 °C; [ a ]D 20 = + 8,7 °, c= 1 în metanol, în 2 ml clorură de metilen împreună cu 0,45 g (3,95 mmol9, de acid trifluoracetic peste noapte la temperatura camerii. Se evaporă în vid și se repartizează reziduul de evaporare între soluția apoasă de carbonat acid de sodiu și acetat de etil. Se usucă extractul organic, se filtrează și se evaporă în vid. Reziduul de la evaporare se cristalizează din etanol/apă, 2/1. Cantitatea obținută este 115 mg , 64,7 % din cea teoretică. Punct de topire = 126-128 °C,
Calculat = C 71,64 H 8,02 N 6,19
Găsit = 71,39 7,91 6,06 [ « ]D 20 = + 6,97 °, c = 0,975 în metanol. Puritatea enantiomerilor: e e=
99,6 %, metoda HPLC, vezi exemplul 3.
Materiile prime se obțin astfel:
A. 2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butilamină.
O soluție agitată de 122 g (0,495 mol), de 1-(2-piperidino-fenil)-3-metil1-butilamină în 1000 ml acetonă, se tratează cu 93,7 g (0,495 mol), acid N-acetil-L-glutaminic. Se încălzește pe baia cu aburi sub reflux și se adaugă metanol în porții, în total circa 80 ml, până ce se ajunge la o soluție limpede. După răcire și staționare la temperatura camerei peste noapte se absorb cristalele obținute, acestea se spală de două ori cu cât 200 ml acetonă rece la -15 °C și se usucă aceste cristale. Produsul obținut 98,9 g, punct de topire 163-166 °C; [ a ]D 20 = + 0,286 °, c= 1 în metanol, se recristalizează din 1000 ml acetonă cu adaus de 200 ml metanol, obținându-se (S)-1-(2piperidino-fenil)-3-metil-1-butanmina ca sare de adiție cu acid N-acetil-L770
775
780
785
790
795
glutamic. Cantitatea obținută este 65,1 mg, 60,4 % din cea teoretică. Punct
de topire = 168-171 °C,
Calculat = C 63,42 H 8,56 N 9,65
Găsit = 63,64 8,86 9,60
[ a ]D 20 = 0,357°, c = 1 în metanol.
800
Amina liberă se obține ca ulei prin punerea în libertate, de exemplu cu o soluție de hidroxid de sodiu sau de amoniac, extracție de exemplu, cu toluen, eter, acetat de etil sau clorură de metilen precum și uscarea, filtrarea și concentrarea prin evaporare a extractului în vid.
Configurația (S) a aminei a fost dovedită după cum urmează. Reacția aminei cu (S’)-1-fenetilizocianat în eter la derivatul de uree corespunzător, punct de topire 183-184 °C; [ a ]D 20 = -2,25°, c = 1 în metanol, creșterea de cristale din etanol/apă, 8/1, urmată de analiza structurii la raze Roentgen, care a dat configurația (S,S’J pentru derivatul de uree și configurația (S) pentru amina introdusă.
Puritatea enantiomerului a fost determinată după cum urmează;
1. Acetilareaunei probe de amină cu 1,3 echivalenți de anhidridă acetică în acid acetic glacial la 20 °C peste noapte.
2. Cercetarea derivatului de N-acetil, punct de topire 128-132 °C, cu ajutorul HPLC pe o coloana HPLC cu faze chirale a firmei Baker, la care (S)-N-(3,5-
805
810
815
RO 113462 Bl dinitrobenzoil]-2-fenil-glicina este legată covalent de aminopropil-gelul de silice, mărimea particolelor = 5 pm, sferică, lățimea porilor 60 A°; lungimea coloanelor = 250 mm la un diametru interior de 4,6 mm; agent de curgere = nhexan/izopropanol, 1OO/5; viteza de curgere = 2 ml/minut; temperatura = °C; detecția UV la 254 nm.
Găsit = Pic 1 (R): Pic 2 (S) = 0,75 %: 99,25 %; e e (exces enantiomer]= 98,5 % (S).
Cu ajutorul soluției eterice de acid clorhidric se poate trece amina-(S) Punct de topire = 135-145 °C, cu
N 8,31 CI
8,38
21,02
21,25 în clorhidratul hidratat corespunzător, descompunere.
Calculat (x H20) = C 56,99 Găsit = 56,85 [a ]D 20 = + 26,1°, c = 1 în metanol.
B. N-acetil-N-[ 1 -(2-piperidiao-feail]-3-metil-1 -butea-1 -il]-amina.
La o soluție de 20 g (81,8 mmol] de izobutil-(2-piperidino-fenil)-chetimină proaspăt obținută în 200 ml acetonitril se adaugă la temperatura camerei, 4,7 ml ( 81,8 mmol], acid acetic glacial, 25,7 g (98,2 mmol], trifenilfosfină, 34,2 ml (245 mmol] trietilamină și 7,9 ml ( 81,8 mmol], tetraclorură de carbon și se agită 18 h la temperatura camerei. Apoi se concentrează prin evaporare în vid și se divide între acetat de etil și apă. Se usucă extractul organic și se filtrează și se evaporă în vid. Reziduul de evaporare se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice, toluen/acetat de etil, 10/1, fiind eluată mai întâi forma (E] și apoi forma (Z).
Forma (E).
- Substanța obținută: 6,1 g, 26 % din cea teoretică.
- Punct de topire: 135-137 °C, acetat de etil/eter de petrol.
- Calculat: C
- Găsit
Forma (Z).
- Substanța obținută: 3,1 g, 13 % din cea teoretică.
- Punct de topire: 140-143 °C, acetat de etil.
-Calculat: C 75,48 H 9,15
-Găsit : 75,56 9,30
H 9,15
9,35
9,78
9,70
9.78
9.79
C. N-acetil-N-[ 1 -[2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butea-1 -iljamiaa.
La o soluție agitată de 44 g ( 0,18 mol ), proaspăt preparată de izobutil(2-piperidino-fenil]-chetimină în 440 ml toluen se picură la o temperatură interioară de O °C, 17 ml (0,18 mol], anhidridă acetică. Se mai agită încă 3 h la 0°C și 15 h la temperatura camerei, se evaporă apoi în vid, se dizolvă reziduul de la evaporare în acetat de etil și se scutură de mai multe ori cu soluție apoasă de carbonat acid de sodiu. Faza organică se usucă, se filtrează și se evaporă în vid. Reziduul de la evaporare se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice, toluen/acetat de etil, 5/1, fiind eluată mai întâi forma (E) și apoi forma (Z).
Forma (E): Cantitatea obținută: 3,0 g, 5,8 % din cea toretică.
Forma (Z): Cantitatea obținută: 17,8 g, 24,5 % din cea toretică, Punct de topire: 139-141 °C, acetat de etil,
Calculat: C 75,48 N 9,15 N 9,78
Găsit : 75,68 8,99 9,86
D. N-acetil-N-[(S)-1 -[2-piperidiao-feail)-3-aietil-1 -butiljaaiiaă
0,57 g ( 1,99 mmol], (Z] N-acetil-N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-buten1-il]amină cu punct de topire 139-141 °C se dizolvă în 10 ml de amestec de
RO 113462 Bl solvenți degazați, metanol/clorură de metilen, 5/1, sub atmosferă de argon și se adaugă la o soluție de 16,8 mg, 1 mol %, de catalizator NOYORI Ru(Oacetil)2[(S)-BINAP], obținut din [Ru(C0D)CI2]n cu (S)-BINAP = (S)-2,2’-bis(dipneilfosfiino)-1,1’-binaftil/, trietilenă și acetat de sodiu, și 3,4 mg, 0,5 mol %, tetraizopropilat de titan în 10 ml amestec de solvenți degazați, metanol/clorură de metilen, 5/1. Amestecul de reacție se restrânge într-o autoclavă care se evacuează la 10'2 mbar. Se spală de mai multe ori cu hidrogen la 4 bar și apoi se hidrogenează la 30 °C și 100 bar până la sfârșitul preluării de hidrogen, 170 h. Apoi se evaporă soluția cafenie-roșie în vid, se fierbe reziduul de la evaporare cu 30 ml de n-hexan sub reflux și se filtrează fierbinte de partea insolubilă. La răcirea filtratului are loc cristalizarea. Cantitatea obținută: 0,31 g, 54 % din cea teoretică. Punct de topire: 127-131 °C. Puritatea enantiomerului: e e = 82 % (S). Metoda HPLC: vezi exemplul A.
Din partea insolubilă obținută la fierbere cu 30 ml n-hexil se poate obține prin fierbere mai departe cu n-hexan, filtrarea și cristalizare din soluțiia de hexan 14 % din N-acetilamina racemică cu punct de topire 154-156 °C.
E. (SJ-1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butilamină.
Se încălzește 1 g (3,47 mmol) de N-acetil-N-[(S)-1-(2-piperidino-fenil)-3metil-1-butil]amină, punct de topire: 128-133 °C; e e=99,4 %, în 10 ml de acid clorhidric concentrat 5,5 h sub reflux, se răcește și se toarnă într-un amestec de amoniac concentrat și gheață. Se extrage de două ori cu acetat de etil, se spală faza organică cu apă se usucă și se filtrează și se evaporă în vid. Cantitatea obținută: 0,84 g, 98,8 % din cea toretică, amină uleioasă.
Prin reacetilare cu 0,42 ml (1,3 echivalenți), de anhidridă acetică în 8,4 ml acid acetic glacial peste noapte la temperatura camerii, evaporare în vid, divizarea reziduului de evaporare între acetat de etil și soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu precum și uscare, filtrare și evaporarea extractului organic în vid se obțin 0,83 g, 84,7 % din cantitatea teoretică, de N-acetil-N[(S)-1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]amină, punct de topire: 130-132 °C; e e=99,4 %.
F. Etilesterul acidului 2-etoxi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-buten-1il)-aminocarbonilmetil]-benzoic, se obține din izobutil-(2-piperidino-fenil)-chetimină și acid 3-etoxi-4-etoxi-carbonil-fenilacetic analog cu exemplul B. Purificare prin cromatografie pe coloană de gel de silice, toluen/acetonă, 10/1, fiind eluată mai întâi forma (E) și apoi forma (Z).
Forma (E): Randamentul: 4 % din teorie. Punct de topire: 101-103 °C,
Calculat : C 72,77 H 8,00 N 5,85
Găsit 72,74 7,78 5,86
Forma (Z): Randamentul: 28,1 % din teorie. Punct de topire: 1 24-1 27
°C, eter de petrol/toluen, 5/1 1
Calculat: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Găsit : 72,90 7,86 5,83
G. N-[(S’]-1 -fenetil]-N-[(S]~ 1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil- 7-butiljamină.
g (49 mmol ) de N-[(S’)-1-fenetil]izobutil-(2-piperidino-fenil)-chetimidă cu punct de fierbere 150-155 °C / 0,3 mm Hg / obținută din izobutil-(2-piperidino-fenil]-acetonă și (S’)-l-fenetil-amină. Fa. Fluka, e e=99,6, în toluen + trietilamină prin picurarea unui adaus de soluție de tetraclorură de titan în toluen/se dizolvă în 170 ml etanol anhidru. Se adaugă 1,7 g tetraizopropilat de titan și 8 g de nichel Raney și se hidrogenează la 50 °C și 200 bar hidrogen. După 20 h se mai adaugă încă 8 g nichel Raney și se hidrogenează în aceleași condiții încă 52 h. Se filtrează pentru separarea de catalizator peste un strat
RO 113462 Bl de Celite pe □ frită G 3 și se evaporă filtratul în vid. Cantitatea obținută: 13,1 g, 76,6 % din cea teoretică. Punct de fierbere: 152 °C /0,2 mm Hg Calculat: C 82,23 H 9,78 N 7,88
Găsit : 82,00 10,03 7,74 [a ]D 20 = -55,3 0 , c c = 1,1 în metanol. Puritatea diastomerilor se determină cu ajutorul HPLC pe un Lichrosorb coloană RP18 -HPLC, lungimea coloanei: 250 mm la un diametru interior de 4 mm; mărimea particulelor 7 pm. Agent de curgere: metanol/dioxan/soluție apoasă 0,1 % acetat de sodiu, reglată cu acid acetic la pH = 4,05, 135/60/5; temperatura: 23 °C; detectarea UV la 254 nm. Găsit Pic 1 (S.S’J: Pic 2 (R,S’) = 98,4 %: 1,4 %, de (diastereomeric exces) = 97,0 % (S.S’).
H 2-piperidino-fenil)-3-metil-1 -butilamină
2,5 g ( 36 mmol] de N-[(S’)-1-feniletil]-N-[(S)-1-(2-piperidino-fenil)-3-metil1 -butiljamină cu 97,0 % (S,S’) se dizolvă în 125 ml apă și 3,6 ml acid clorhidric concentrat. Se adaugă 1,3 g paladiu/cărbune (10 %) și se hidrogenează la 50 °C hidrogen la 5 bar. După terminarea absorbției de hidrogen (10 h) se filtrează pentru separarea catalizatorului peste un strat de Celit. Filtratul se trece cu amoniac concentrat sub adaus de gheață la pH alcalin și se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se usucă și se filtrează și se evaporă în vid. Cantitatea obținută: 6,4 g, 72,1 % din cea teoretică, Punct de fierbere: 115-117 °C / 0,4 mm Hg. Puritatea enantiomerului: e e = 93,5 % (S) / metoda HPLC, după acetilare prealabilă: vezi exemplul A.
I. N-[[R’)-1 -fenetil]-N-[[S)-1 -[2-piperidino-fenil]-3-metil- 7-butilj-amină
La o soluție de 27,4 mmol ( 4 echivalenți], de bromură de izobutilmagneziu în 22 tetrahidrofuran anhidru, agitată într-o baie de 60 °C, se picură soluția de 2 g, (6,84 mmol), N-[(R’)-1-fenetil]-(2-piperidino-benzaldimină)/ obținută din cantități echimolare de 2-piperidino-benzaldehidă și (R’)-l-fenetilamină prin staționare la temperatura camerii peste noapte și urmată de uscare cu sulfat de sodiu în soluție de eter/ în tetrahidrofuran anhidru în cantitate de 20 ml. După 18 h se mărește temperatura băii la 80 °C și se adaugă alți doi echivalenți de bromură de izobutil-magneziu în 11 ml de tetrahidrofuran. După agitare de încă 12 h la 80 °C se mai adaugă încă odată câte 2 echivalenți de soluție de bromură de izobutil-magneziu. După circa 90 h la 80 °C, se răcește, se tratează cu acid clorhidric concentrat, în exces și se evaporă în vid cu jet de apă până la substanța uscată. Reziduul după evaporare se dizolvă în apă și se alcalinizează cu amoniac concentrat. Se extrage cu eter, se usucă extractul organic peste sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă în vid. Reziduul după evaporare se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice, toluen/acetonă, 95/5. Cantitatea obținută: 0,20 g, 8,3 % din cea teoretică; Punct de topire: sub 29 °C.
Puritatea diastomerului se determină ca în exemplul G cu ajutorul HPLC. Găsit: Pic 1 (R,R’): Pic 2 (S,R’) = 4,4 %: 95,4 %, de diastereometric exces =
91,2 % (S,R)
La o încărcătură analoagă cu 2,0 g de bază Schiff și un total de 6 echivalenți de bromură de izobutil-magneziu în toluen/tetrahidrofuran, 4/1, precum și cu adaus de 5 % tetraizopropilat de titan (IV) se încălzește timp de 60 h la 100 °C într-o bombă de sticlă se obține un randament de 5 % cu un randament = 97,6% (S,R’).
K. [S]- 7-[2-piperidino-fenil)-3-metil- 7-butilamină.
Se hidrogenează soluția din 0,15 g, 0,428 mmol, de N-[(R’)-1 -fenetil]-N[(S)-1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil]-amină, randament = 91,2%, 0,47
RO 113462 Bl mmol, de acid clorhidric 1 N și 1,5 ml apă la 50 °C și hidrogen la 3,4 bari. Se filtrează peste diatomit se alcalinizează cu amoniac concentrat și se extrage cu acetat de etil. Se usucă extractul, se filtrează și se evaporă în vid. ·<=. Cantitatea obținută: 0,066 g, 52,8 % din cea teoretică. Punct de topire: sub 20 °C. Puritatea enantiomerilor: e e = 87,6 % (S) / Metoda HPLC, după acetilarea prealabilă: vezi exemplul A /.
Cei doi enantiomeri, și anume acidul (S) (+)-2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil-]amino-carbonilmetil]-benzoic (cod. Nr. A G - Ε E 623 - o
ZW) și acidul (R) (-)-2-etoxi-4-(N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1-butil-]aminocarbonilmetil]-benzoic (cod.nr. A G - Ε E 624 ZW), au fost cercetați asupra acțiunii de scădere a zahărului din sânge la șobolani femele, cântărind 180220 g și care au fost înfometați 24 h înainte de începerea experimentului.
Substanțele de investigat s-au suspendat în metilceluloză 1,5 % imediat înaintea începerii testului și s-au administrat în esofag.
S-au luat probe de sânge imediat înaintea administrării substanței și la
1, 2, 3, 4, 5 și 6 h după administrare, în fiecare caz din plexul venos retroorbital. 50 pl de sânge s-au deproteinizat cu 0,5 ml acid percloric 0,33 N și s-au centrifugat. S-a măsurat glucoza în supernatant prin metoda hexokinazei folosind un fotometru analitic.
Evaluarea statistică se face cu testul Student T, cu p=0,05 ca limită a semnificației.
Tabelul 1 prezintă valori semnificative statistic ca derivații procentuale față de control. ·
Tabelul 7
Substanța 1 2 3 4 5 6 h
A G - Ε E 623 ZW 0,01 5 mg/kg p. 0. -17 -36 -37 -32 -35 -35
A G - Ε E 624 ZW 1,0 mg/kg p. □ n.s. n.s. n.s. n.s.
n.s. = nesemnificativ statistic = ne-măsurat
S-a găsit că enantiomerul (S) (A G - Ε E 623 ZW) este enantiomerul eficient și efectul lui durează mai mult de 6 h la șobolan. _ :
Pe baza celor observate la șobolani, pare adecvat a se folosi în exclusivitate la om A G - Ε E 623 ZW, reducând doza cu 50 %, comparativ cu doza de A E - Ε E 388 ZW. Acest fapt s-a confirmat la om, după cum se va vedea ulterior. Totuși, din studiile pe om s-a găsit că A E - Ε E 623 are proprietăți farmacocinetice surprinzătoare care nu au fost prevăzute din datele existente i ale A G - Ε E 388 ZW.
A G - Ε E 623 ZW are avantaje terapeutice surprinzătoare față de racematul A G - Ε E 388 ZW.
Studiile s-au făcut pe voluntari bărbați, sănătoși, la care s-au determinat nivelele de glucoză și substanță activă în timp.
în studiul 1, randomizat, probă orală dublă, grup de comparație, la 1 2 subiecți de testare s-a dat dimineața, pe nemâncare, o capsulă placebo sau o capsulă din concentratele conținând 2 mg A G - Ε E 388 ZW micromzat. La
5,5 h după administrare orală s-a dat un prânz standard (L), la 7 h după administrare s-a dat o gustare (S) și la 10 h după administrare s-a dat o cină standard (D). La diferite perioade de timp s-au luat probe de sânge. S-a determinat concentrația de glucoză din sângele integral folosind metoda hexoRO 113462 Bl chinazei, vezi mai sus. Concentraațiile de A A - Ε E 388 ZW s-au determinat din plasmă folosind o metodă HPLC ne-stereoselectivă, cu detectare electrochi1C30 mică și o limită de detecție de 5 ng/ml, vezi A. Greischel, K. Beschke, H.
Rapp, și W. Roth în Journal of Chromatography Biomedical Application intitulat “Quantitation of the new Hypoglycemic Agent A G - Ε E 388 ZW in Human Plasma by automated High-Performance Liquid Chromatography with Electrochemical Detection”.
Tabelul 2 conține nivelele medii de glucoză găsite la grupul testat, experimate cu abateri procentuale față de grupul placebo, cât și concentratele medii de A G - Ε E 388 ZW în ng/ml, împreună cu abaterea standard (SD).
Tabelul 2 Studiul 1
Timp după administrare h Glucoză abatere față de placebo, % Concentrație A E - Ε E 388 ZW medie, ng/ml SD, ng/ml
0 n.s. 0,0 0,0
0,60 n.s. 55,8 32,9
0,75 - 9 82,9 17,9
1.00 -17 82,8 18,3
1,50 -27 64,7 8,2
2,00 -24 58,3 12,0
2,50 -19 - -
3,00 n.s. 29,4 7,6
4,00 -24 16,3 6,9
5,00 - 9 9,0 6,2
5,5 (L) n.s. - -
6,00 n.s. 4,2 4,5
7,0 (S) n.s. - -
8,00 - 5 1,2 2,9
9,00 n.s. - -
10,00 (D) n.s. 0,0 0,0
n.s. = nesemnificativ statistic = nemăsurat (L) = prânz (S) = gustare (□] = cina
S-a găsit că nivelul substanței active atinge limita de detecție după 5 h și că durata de activitate a A G - Ε E 388 ZW este de aproximativ 5 h. Există, astfel, o corecție bună între curba nivelului A G - Ε E 388 ZW din plasmă și efectul de scădere a zahărului din sânge.
In studiul 2, randomizat, deschis, încrucișat, la 12 subiecți pentru testare s-a dat dimineața, pe nemâncate, fie o capsulă conținând 2 mg A G Ε E 388 ZW micronizat, fie o tabletă uscată prin pulverizare conținând 2 mg A G - Ε E 388 ZW.
La două ore după administrarea orală s-a dat un mic dejun standard (B), la 5 ore după administrare s-a dat un prânz standard (L) și la 10.5 ore după administrare s-a dat o cină standard (D). La diferiți timpi s-au luat probe de sânge. S-a măsurat glucoza din sângele integral și s-a măsurat concentrația de substanță activă din plasmă, ca în studiul 1.
RO 113462 Bl
Tabelul 3 prezintă nivelele medii de glucoză, în mmoli/l, găsite după administrarea capsulelor sau tabletelor și abaterile standard, cât și concentrațiile medii de A G - E E 388 ZW, în ng/ml, și abaterile standard (SD).
Tabelul 3 Studiul 2 \ o;
Timp după Glucoză Concentrație administrare mmoli/l A E - E E 388 ZW, mg/ml ore Capsule Tablete Capsule Tablete
medie SD medie SD medie SD medie SD
0 5,0 0,2 4,9 0,3 0,0 0,0 0,0 0,0
0,20 5,0 0,3 5,0 0,4 0,9 3,1 15,0 14,3
0,33 4,9 0,3 4,9 0,4 17,5 12,3 55,6 36,0
0,55 4,9 0,3 4,6 0,5 44,9 21,5 75,6 34,6
0,75 4,6 0,3 4,4 0,5 66,4 20,6 83,5 25,6
1,00 4,4 0,4 4,1 0,5 73,7 15,5 81,3 22,5
1,50 3,9 0,6 3,8 0,4 65,1 16,9 65,9 17,5
2,00 (B) 4,4 1,0 4,7 0,9 50,8 13,5 51,3 14,9
3,00 4,4 1,0 4,7 0,9 27,9 8,1 32,4 12,8
4,00 4,0 0,6 4,2 0,3 16,8 5,1 19,1 8,0
5,00 (L) 4,2 0,4 4,2 0,5 12,2 3,4 13,2 6,1
6,00 4,8 0,8 5,2 0,7 7,8 4,3 9,5 5,7
9,00 5,0 0,3 5,0 0,5 3,3 3,5 5,2 3,6
10,00 (D) - - - - - - -
24,00 4,9 0,2 4,8 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0
(-) = nemăsurat
Nivelele de A G - E E 388 ZW cresc mult mai rapid după administrarea tabletei și ating valoarea maximă mai devreme decât după administrarea unei capsule. Limita de detecție A G - E E 388 ZW se atinge după aproximativ 6 ore. în concordanță cu curba nivelului în plasmă efectul de scădere a zahărului din sânge se instalează rapid. Nivelele de glucoză revin la valoarea lor inițială hl după 6 ore.
în studiul 3, deschis, încrucișat, un singur subiect a luat, pe nemâncate, o capsulă din concentratele conținând 2 mg sau 4 mg A G - E E 388 ZW micronizat sau 2 mg A G - E E 623 ZW sau o capsulă de placebo în 4 zile diferite. Subiectul a continuat să mănânce pe întreaga durată a experimen- ii. tului. S-au luat probe de sânge la timpi diferiți. S-a măsurat glucoza în sângele integral și s-a determinat concentația de materie activă în plasmă, conform studiului 1.
Tabelul 4 prezintă nivelele de glucoză găsite, ca abatere procentuală față de nivelul măsurat la timpul zero si concentrațiile de materie activă în ng/ml.
Tabelul 4 Studiul 3
Timp după Glucoză Concentrație materie activă
administrare % abatere față de t= =□ ng/ml
2 mg 4 mg 2 mg 2 mg 4 mg 2 mg
h Placebo AG-EE388 AG-EE38 AG-EE623 AG-EE38 AG-EE 388 AG-EE 623
1 2 3 4 5 6 7 8
0 0 0 0 0 - 0 -
0,50 -2 0 -1 -10 11 0 -
0,75 2 0 -1 -14 16 10 -
1,00 -6 -5 -7 -18 40 72 -
1,25 0 -12 -15 -29 44 130 0
1,50 -2 -18 -21 -43 68 150 22
RO 113462 Bl
114 0
111
114 0
Continuare tabel
1 2 3 4 5 6 7 8
1,75 -3 -23 -32 -40 82 148 24
2,00 -2 -29 -38 -33 82 141 7
2,50 -2 -27 -34 -33 80 119 0
3,00 1 -21 -28 -31 72 109 0
3,50 -4 - -24 - 59 84 0
4,00 1 -17 -26 -20 32 71 0
5,00 -2 -17 -24 -22 0 64 -
6,00 -5 -16 -23 -28 - 49 0
7,00 -7 - -20 -22 - 21 0
8,00 -10 - -25 -26 - 18 -
388 = A G - E E 388 ZW
623 = A G - E E 623 ZW = nemăsurat
Tabelul 4 prezintă, așa cum s-a așteptat, că 4 mg A G - E E 388 ZW micșorează glucoza din sânge mai brusc decât 2 mg de A G - E E 388 ZW și scăderea maximă după 4 mg de A G - E E 388 ZW, - 38 %, și după 2 mg de A G - E E 623 ZW, -43 %, este identică. Cu toate acestea, efectul a 2 mg de A G - E E 623 ZW tinde să se instaleze mai rapid, 0,5 h, decât cel a 4 mg de A G - E E 388 ZW, aproximativ 1,0 h, și după 2 mg de A G - E E 623 ZW el atinge maximul mai rapid, 1,5 h, decât după 4 mg de A G - E E 388 ZW, 2,0 ore. După administrarea a 4 mg de A G - E E 388 ZW sau a 2 mg de A G - E E 623 ZW, efectul de scădere a zahărului din sânge, după ce atinge valoarea maximă, scade practic la fel până la sfârșitul testului, 8 h. După cum se vede din comparație cu datele placebo, pare să existe, încă, efectul de scădere a zahărului din sânge la 8 h după administrare.
Analiza concentrației de materie activă permite următoarele observații:
După administrarea a 2 sau 4 mg de A G - E E 388 ZW concentrația maximă de materie activă este 82 sau, respectiv 150 ng/ml. Maximele se ating după 1,75 și respectiv 1,5 h, mai devreme decât reducerile maximelor de zahăr în sânge după 2 h. La administrarea de 4 mg se poate detecta încă 18 ng/ml materie activă în plasmă la 8 h după administrare. După administrare a 2 mg de A G - E E 623 ZW, nivelul maxim este neașteptat de scăzut, de 22-24 ng/ml; el atinge numai aproximativ o treime din nivelul găsit, 82 ng/ml, după aceeași doză de A G - E E 388 ZW. Nivelul de materie activă scade extrem de rapid sub limita de detecție.
Pentru a verifica rezultatele studiului 3, în special concentrația scăzută de materie activă și scăderea surprinzător de rapidă a concentrației de materie activă, având în vedere durata relativ lungă a efectului, după administrarea A G - E E 623 ZW, s-a efectuat studiul 4, nerandomizat, probă orală dublă, la fiecare dozaj comparat cu placebo, grup de comparație. La 6 subiecți de testare s-a dat dimineața, pe nemâncate, 0,5 mg, 1,0 mg de A G - E E 623 ZW sub formă de tablete uscate prin pulverizare sau tablete sau o tabletă placebo sau tablete preparate în mod analog. La 0,25 h după administrare orală s-a dat un mic dejun standard (B), la 5,5 h după administrare s-a dat un prânz standard (L) și la 10 h după administrare s-a dat o cină standard (□). La diferiți timpi s-au luat probe de sânge. Concentrațiile de glucoza s-au determinat din sânge integral conform studiului 1. Concentrațiile de A G - E E 623 ZW în plasmă s-au determinat prin imunoevaluarea enzimei competitive stereospecifice (ELISAj cu o limită de detecție de
RO 113462 Bl □ ,5 ng/ml.
Tehnica ELISA folosită pentru A G - E E 623 ZW se bazează pe anticorpii policlonali de iepure direcționați contra A G - E E 623 ZW legat covalent de albumina serului uman. Reacția cu A G - E E 624 ZW este mai mică de 1:100. Imunoplăcuțele microtitru s-au acoperit cu acești anticorpi și după spălarea și blocarea plăcuțelor s-au incubat cu probe de plasmă standard sau necunoscută, la 4 °C, timp de o oră cu agitare. Apoi, s-a adăugat A G - E E 623 ZW cuplat cu peroxidază de hrean și s-a inoculat încă 4 h în aceleași condiții. S-a folosit 1,2-fenilendiamină ca substrat pentru cuantificarea fotometrică a moleculelor cuplate de enzimă.
Tabelul 5 prezintă nivelele medii de glucoza găsite în grupele testate, ca abateri procentuale față de grupul placebo și concentrațiile medii de A G - E E 623 ZW în ng/ml împreună cu abaterile standard (SD).
im
Tabelul 5 Studiul 4 (Partea I)
Timp după administrarea A G-E E 623 ZW 0 mq SD ι Glucoză mmoli/l 0,5 mg 1 mg SD media 2 mg SD
h media media SD media
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 4,96 60,16 5,21 0,23 4,62 0,06 4,67 0,13
O,25-(B) 4,82 0,08 5,09 0,22 4,62 0,16 5,14 0,50
0,50 4,68 0,14 5,01 0,10 4,57 0,12 4,38 0,08
0,75 5,82 0,24 5,85 0,24 5,38 0,49 4,54 0,22
1,00 6,31 0,22 5,88 0,32 4,72 0,52 4,27 0,36
1,50 4,52 0,18 4,05 0,35 2,98 0,32 2,65 0,15
2,00 4,07 0,15 3,50 0,28 3,20 0,17 2,74 0,24
3,00 3,36 0,13 3,90 0,16 3,69 0,13 3,07 0,20
4,00 4,49 0,06 4,08 0,12 4,05 0,13 3,64 0,15
5,00 4,39 0,12 4,32 0,06 3,94 0,10 3,88 0,15
5,00 (L) - - - - - - - -
6,00 6,74 0,15 6,63 0,27 4,48 0,28 6,47 0,35
8,00 5,39 0,39 5,61 0,33 5,37 0,21 4,61 0,27
10,00-(D) 4,86 0,20 4,81 0,13 4,57 0,27 4,45 0,21
24,00 4,53 0,10 4,82 0,20 4,69 0,11 4,77 0,06
Tabelul 5 Studiul 4 [Partea II )
Timp după administrarea A G-E E 623 ZW h media Concentrația A G-E E 623 ZW ng/ml 2,0 mg
0,5 mg SD 1,0 mg
media SD rr iedia SD
1 2 3 4 5 6 7
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25-(B) 8,40 5,40 14,50 13,70 24,10 19,00
0,50 4,70 8,50 27,90 17,90 50,40 26,30
0,75 1,60 5,90 24,20 10,00 41,10 16,10
1,00 7,00 3,80 15,30 6,50 29,90 11,40
1,50 2,60 2,10 7,80 3,50 13,50 6,10
2,00 1,20 1,40 4,70 2,40 8,80 4,40
3,00 0,30 0,60 1,40 1,40 4,30 3,00
4,00 0,00 0,00 0,70 1,00 1,50 2,00
5,00 4,39 0,12 4,32 0,06 3,94 0,10
RO 113462 Bl
50
1 2 3 4 5 6 7
5,00 (L) - - - - - -
6,00 0,00 0,00 0,30 0,70 0,20 0,60
8,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10,00-(D) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
24,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
w S-a găsit că micșorarea zahărului în sânge începe după 0,75 h, 2 mg sau după 1,0 h, 1 mg, atinge un maxim după 1,5 h și se menține până la 2h, 1 mg sau până la 5 h, 2 mg, după administrare. Nivelele maxime de A G - E E 623 ZW se ating la 0,5 h după administrare. Comparativ cu nivelele maxime ale io· ! A G - Ε E 388 ZW de 83,5 + 25,5 ng/ml, vezi tabelul 3, după administrarea unei tablete concentratele ținând 2 mg A G - Ε E 388 ZW, nivelul maxim al A G - Ε E 623 ZW de 50 + 26,3 ng/ml după administrarea unei tablete conținând 2 mg al A G - Ε E 623 ZW este semnificativ mai scăzut. Nivelul A G - Ε E 623 ZW din plasmă este sub limita de detecție după numai 3 h, 1 mg i v sau 4 h, 2 mg, după administrare. Comparativ, nivelul de A G - Ε E 388 ZW nu scade sub limita de detecție timp de 6 h după administrarea unei tablete de 2 mg, vezi tabelul 3.
Astfel, rezultatele studiului 4 confirmă rezultatele surprinzătoare obținute în studiul 3 și anume:
ii_7 a) Nivelele de A G - Ε E 623 ZW scad mult mai rapid spre zero decât cele de A G - Ε E 388 ZW, chiar atunci când doza este absolut identică, după cum rezultă din comparația următoare, tabelul 6.
b) în legătură cu scăderea zahărului din sânge obținută, nivelele de A G - E E 623 ZW în plasmă sunt substanțial mai scăzute decât cele așteptate prin ivi înjumătățirea dozei de A G - Ε E 388 ZW.
Tabelul 6
Studiul nr. Substanța A G-E E Doza mg Concentrație maximă ng/ml Forma de administ. Concentrație Ng/ml
1 388 2 83+18 capsulă 16+7 9+6 4+4
2 388 2 74+15 capsulă 17+5 12+3 8+4
2 388 2 84+25 tabletă 19+5 13+6 10+6
3 388 2 82 capsulă 32 □ -
3 388 4 150 capsulă 71 64 49
3 623 2 24 capsulă 0 - □
4 623 1 28+18 tabletă 0,7+1 0,3+0,7 0,3+0,7
4 623 2 50+26 tabletă 1,5+2 0,4+0.9 0,2+0.6
Rezultatele surprinzătoare ale studiilor 3 și 4 ar putea fi explicate dacă enantiomerul -(S) eficient (A G - Ε E 623 ZW) s-ar elimina din sânge mult mai rapid decât enantiomerul -(R) ineficient (A G - Ε E 624 ZW).
Când se administrează racemat (A G - Ε E 388 ZW) nivelele înalte în plasmă care durează mai mult ar putea fi micșorate, în principal, de enantiomerul (R) ineficient (A G - Ε E 624 ZW).
Pentru o mai bună claritate s-a efectuat Studiul 5, randomizat, deschis, încrucișat. La 12 subiecți pentru testare s-a administrat dimineața, pe nemâncate, 1 mg de A G - Ε E 388 ZW, fie ca infuzie intravenoasă timp de 15 min, fie pe cale orală sub formă de soluție buvabilă sau de capsulă, micromzat. La h după administrare s-a dat un mic dejun (B) standard și la 5 h după
RO 113462 Bl administrare s-a dat un prânz standard (L) și la 10 după administrare s-a dat o cină standard (D). La diferite perioade de timp s-au luat probe de sânge. Concentrația de glucoză s-a măsurat în plasmă ca in Studiul 1. Concentrația de A G - E E 388 ZW s-a măsurat în plasmă conform cu Studiul 1, folosind i metoda HLPC ne-stereoselectivă și concentrația de A G - E E 623 ZW s-a măsurat în plasmă, conform Studiului 4 cu A G - E E 623 ZW specific. Concentrațiile de A G - E E 624 ZW în plasmă s-au calculat ca diferențe între două concentrații găsite.
CâG-E E 624 ZW = / 6AG-E E 623 ZW + ^AG-E E 624 ZW / ’ ^AG.E E 623 zw 1
Tabelul 7 prezintă nivelele medii de glucoză din plasmă măsurate îm mmoli/l, împreună cu abaterile standard (SD), concentrația medie de A G - E E 388 ZW măsurată (388) și concentrația medie de A G-E E 623 ZW, inclusiv abaterile standard, cât și concentrația medie de A G-E E 624 ZW (624) calculată în ng/ml.
Tabelul 7, Studiul 5
Administrare Timp după Glucoză admini- mmoli/l/ strare (h) medie SD 388 medie SD Concentrație /ng/ml 623 624-calculat medie SD medie SD
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1.v. 0,00 6,10 0,66 □ ,0 0,0 0,0 0,0 0,0
0,08 6,54 0,75 33,3 12,9 14,1 6,6 19,2 8,6
0,17 6,46 0,63 74,8 18,3 27,7 8,2 47,1 13,8
0,25 6,46 0,70 103,8 23,6 34,2 8,5 69,7 17,5
0,28 6,46 0,73 101,8 15,2 32,3 5,3 69,4 12,0
0,33 6,40 0,76 85,6 15,0 22,9 4,6 62,9 11,6
0,42 6,01 0,70 69,6 13,7 16,9 4,3 52,7 11,2
0,50 5,86 0,91 60,1 13,4 13,2 3,2 46,9 1 1,4
0,85 5,14 0,81 44,2 13,5 8,2 2,9 36,0 1 1,7
1,00 4,57 0,61 35,8 10,9 6,0 2,7 29,8 9,6
1,25 4,40 0,58 31,4 10,2 4,2 2,1 27,0 9,1
1,50 4,55 0,70 27,0 9,6 3,1 1,7 23,9 8,7
(BJ-2,00 5,11 0,57 21,0 9,0 1,5 1,1 19,3 8,3
2,50 7,14 0,79 17,6 7,8 0,8 1,1 16,8 7,3
3,00 6,31 1,79 13,5 7,5 0,6 1,1 12,9 6,9
4,00 5,58 0,93 9,4 6,5 0,2 0,5 9,2 6,2
(LJ-5,00 5,48 0,70 7,0 5,7 0,0 0,0 7,0 5,7
6,00 6,53 1,04 4,0 4,8 0,0 0,0 4,0 4,8
9,00 6,49 0,68 1,5 2,7 0,0 0,0 1,5 2,7
(D)-10,00 - - - - - - - -
24,00 6,24 0,77 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
p.o. 0,00 5,85 0,42 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
soluție 0,25 6,13 0,52 16,6 8,1 7,8 4,1 8,8 6,8
0,50 5,99 0,48 36,1 10,3 12,4 3,6 22,7 9,1
0,75 5,83 0,48 40,2 11,4 10,0 3,3 30,2 10,3
1,00 5,77 0,35 39,1 13,1 7,8 5,2 31,3 12,4
1,50 5,40 0,30 30,8 11,9 3,4 2,5 27,3 1 1,0
(BJ-2,00 5,11 0,48 24,0 10,7 2,2 1,8 21,8 10,1
3,00 5,40 1,42 14,8 8,6 0,8 1,1 13,9 8,3
4,00 4,86 0,59 8,7 7,5 0,2 0,6 8,4 7,3
(LJ-5,0 5,12 0,54 5,6 5,6 0,0 0,0 5,6 5,6
6,00 5,60 0,99 3,5 4,9 0,0 0,0 3,5 4,9
9,00 5,68 0,69 1,8 2,7 0,0 0,0 1,8 2,7
RO 113462 Bl
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
(DJ-10,00 - - - - - - - -
24,00 5,60 0,59 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
p.o. 0,00 5,32 0,64 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
capsule 0,25 6,08 0,60 1,9 4,4 0,7 1,6 1,2 2,8
0,50 5,87 0,67 23,9 10,0 7,3 7,2 16,6 13,1
0,75 5,85 0,64 34,0 19,8 9,7 6,6 24,4 16,1
1,00 5,57 0,62 35,3 15,0 7,9 3,9 27,5 13,5
1,50 5,24 0,44 31,4 9,0 4,3 2,3 27,2 9,1
(BJ-2,00 5,04 0,57 29,5 8,0 3,1 2,6 26,2 7,3
3,00 5,40 1,13 18,4 13,2 1,4 1,7 17,0 11,9
4,00 4,43 0,65 10,4 9,5 0,3 0,7 10,1 8,2
(LJ-5,00 4,71 0,54 7,0 6,2 0,2 0,4 6,8 6,0
6,00 5,41 1,08 3,4 5,2 0,0 0,0 3,4 5,2
S,00 5,42 0,79 1,4 2,6 0,0 0,0 1,4 2,6
(D)-10,00 - - - - - - - -
24,00 5,44 0,62 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Concentrația de materie activă din studiul 5, tabelul 7, face posibil calculul parametrilor farmacocinetici; pentru 0,5 mg A G-E E 623 ZW după administrare orală, soluție buvabilă; capsule, sub formă de 1 ,□ mg de racemat A G-E E 388 ZW. Tabelul 8 prezintă parametri farmacocinetici calculați fără un model; Tn tabel se prezintă, pentru comparație și parametri analogi care pot fi calculați pentru A G-E E 623 ZW după administrare orală, tablete , de 0,5 mg A G-E E 623 ZW, din datele studiului 4, Tabelul 5.
Tabelul 8
Parametru A G-E E 623 ZW Studiul 4 (Tablete] Studiul 5 (Soluție) Studiul 5 (Capsule]
Cmax /ng/ml/ 15,0+8,0 13,2+3,4 11,4+5,9
tmax /ore/ 0,6+0,1 0,6+0,2 0,9+0,5
AUCn_ /ngxh/ml/ 14,3+8,6 16,7+8,5 16,0+8,1
t1/2 z /ore/ 0,5+0,2 0,9+0,4 0,8+0,5
MRTtnt /ore/ 0,9+0,2 1,3+0,3 1,5+0,5
Semnificația parametrilor:
Cma> = concentrația maximă în plasmă tmsx = timpul concentrației maxime în plasmă
AUC0. = aria de sub curbă, de la □ la. Aria rămasă de la ultima valoare la s-a calculat din dreapta de progresie lineară, logaritmică, 1nC = a + zxt t,/2 z = timpul de înjumătățire calculat din dreapta de regresie lineară logaritmică a ultimelor valori: t1/2 z = 1n2/ z.
MTRmt = timpul de rezidență mediu total
După cum se poate vedea, parametrii pentru A G-E E 623 ZW calculați din studiile 4 și 5 se corelează bine. Aceasta înseamnă că administrarea orală a A G-E E 623 ZW sub formă de racemat A G-E E 388 ZW, adică împreună cu aceeași cantitate de A G-E E 624 ZW, nu are avantaje farmacocinetice față de administrarea orală a A G-E E 623 ZW pur.
Mai mult, concentrația de materie activă din studiul 5 (tabelul 7) face posibil calculul paramertilor farmacocinetici ai A G-E E 623 ZW și A G-E E
624 ZW, după administrare siimultană sub formă de racemat A G-E E 388
ZW. Parametrii calculați fără un model sunt prezentați în tabelul 9.
RO 113462 Bl
Tabelul 9 Studiul 5
Administrare Parametru Enantiomer (S) Enantiomer [R]
1 2 3 4
i, v, Cmax /ng/ml/ 36,3 + 6,9 75,4 + 12,6
tmax /ore/ 0,25 +0,04 0,27 + 0,03
ALICq. /ngxh/ml/ 20,8 + 7,1 134 + 58
t1/2 z /ore/ 0,9 + 0,8 2,4 + 1,1
MRT,ntr /ore/ 0,9 + 0,6 3,3 + 1,7
CL /ml/min/ 443 + 140 75 + 34
p.o. soluție Cmax /ng/ml/ 13,2 + 3,4 32,3 +11,9
tmax /ore/ 0,60 +0,20 1,00 + 0,30
AUCq. /ngxh/ml/ 16,7 + 8,5 111 +62
t1/2 z /ore/ 0,9 + 0,4 2,3 + 1,7
MRTtot /ore/ 1,3 + 0,3 3,4 + 2,0
f /%/ 76 + 20 83 + 32
Parametrii din tabelul 9 reprezintă:
Cmax = concentrația maximă în plasmă tmaK = timpul concentrației maxime în plasmă
AUC0. = aria de sub curbă, de la O la t1/a z = timpul de înjumătățire
MTRint,. = timpul de rezidență mediu intrinsec CL = claritate
MTR.m = timpul de rezidență mediu total 1,τ f = biodisponibilitate (irală)
Diferența interesantă dintre cei doi enantiomeri este faptul ca enantiomerul eficient A G-E E 623 ZW în ciuda unei perioade de activitate relativ lungi este eliminat, în mod surprinzător, mai rapid decât enantiomerul ineficient A G-E E 624 ZW, după cum se vede și în Fig 1 și 2. După administrarea racematului, enantiomerul ineficient A G-E E 624 ZW, este prezent nu numai ca un aditiv inutil în plasmă, ale cărei concentrații în plasmă sunt la fel cu ale enantiomerului eficient, A G-E e 623 ZW, dar este prezent în nivele care durează mai mult timp și la un maxim mai ridicat. Efectul acestui fapt, după cum se prezintă în tabelul 6, de exemplu după administrarea unei :+-? tablete concentratele conținând 2 mg A G-E E 388 ZW sau a unei tablete conținând 1 mg A G-E E 623 ZW, este acela că concentrațiile maaxime sunt 84 + 25 și repectiv 28 +18 ng/ml și concentrațiile după 4 ore sunt 19+8 și respectiv 0,7 + 1,0 ng/ml, după 5 ore 13 + 6 și respectiv 0,3 + 0,7 ng/l si după 6 ore 10 + 6 și respectiv 0,3 + 0,7 ng/ml
Astfel, comparativ cu administrarea A G-E E 388 ZW, avantajul surprinzător al administrării A G-E E 623 ZW este acela că se evită nivelele înalte și durate ale substanței în organism, care sunt necesare, care reprezintă o importanță majoră în terapia de durată cum este aceea a diabetului zaharat.
Studiile descrise arată că noul enantiomer -(S) și anume acidul (S) (+) 2-etoxi-4-/N-/1-(2-piperidino-fenil]-3-metil-1-butil-/amino-carbonilmetil/-benzoic, ca purtător al activității de scădere a zahărului în sânge este mult superior față de A G-E E 388 ZW, datorită eliminării surprinzătoare de rapide din sânge care nu a fost prevăzută având în vedere durata de actvitate relativ lungă și merg dincolo de avantajul “normal” al unui enantiomer față de racemațn lui și anume avantajul înjumătățirii dozei.
Se indică mai jos câteva posibilități de obținere a unor preparate farmaceutice.
a] Obținerea unor tablete cu 0,25 mg A G-E E 623 ZW. O tabletă conține:
RO 113462 Bl
- 0,250 mg materie activă
-0,125 mg N-metilglucamină
- 0,038 mg polivinilpirolidină
- 0,075 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
- 0,150 mg celuloză microcristalină
Modul de preparare
Substanțele active și auxiliare se dizolvă în apă la 90 °C, respectiv celuloza microcristalină se suspendă și dispersia se evaporă în vid. Masa uscată se sitează pe sită cu ochiuri de 1 mm.
La granulatul de materie activă se adaugă prin amestecare următorii componenți pro tabletă:
- 24,862 mg carboximetilamidon de sodiu
- 24,000 mg de celuloză microcristalină
- 0,500 mg stearat de magneziu
Total = 50, 000 mg
Din acest amestec se presează tablete rotunde, biplane de 50 mg și 5 mm diametru.
b) Obținerea unor tablete cu 0,5 mg A G-E E 623 ZW. □ tabletă conține:
- 0,500 mg materie activă
- 0,250 mg N-metilglucamină
- 0,075 mg polivinilpirolidină
- 0,150 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
- 0,300 mg celuloză microcristalină
Modul de preparare:
Materia activă și substanțele auxiliare se dizolvă în apă la 90 °C respectiv se suspendă celuloza microcristalină și dispersia se evaporă în vid. Masa uscată se sitează pe sită cu ochiuri de I mm lățime.
La granulatul de materie activă se adaugă prin amestecare per tabletă următoarele părți componente:
24,225 mg carboximetilamidon de sodiu
24,000 mg celuloză microcristalină
0,500 mg stearat de magneziu
50, 000 mg Total □in acest amestec se preparară tablete rotunde, biplane de 50 mg și diametrul de 5 mm.
C. Obținerea unor tablete cu 1,0 mg A G-E E 623 ZW.
O tabletă conține:
1,00 mg materie activă
0,50 mg N-metilglucamidă
0,15 mg polivinilpirolidină
0,03 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
0,60 mg celuloză microcristalină
Modul de preparare.
Substanța activă și substanțele auxiliare se dizolvă în apă la 90 °C respectiv se suspendă celuloza microcristalină și dispersia se evaporă în vid. Masa uscată se sitează pe sită cu ochiuri de 1 mm lățime.
La granulatul de materie activă de adaugă prin amestecare per tabletă următoarele părți constituente:
23,22 mg carboximetilamidon de sodiu
24,00 mg celuloză microcristalină
0,5 mg stearat de magneziu
50,00 mg Total
RO 113462 Bl
Din acest amestec se presează tablete biplane având diametrul de 5 mm și greutatea de 50 mg.
D. Obținerea unor tablete cu 1,5 mg A G-E E 623 ZW. ' □ tabletă conține:
1,500 mg materie activă
0,750 mg N-metilglucamina
0,225 mg polivinilpirolidonă
0,045 mg polimer de polioxietilenpolioxopropilenă i?-:
0,900 mg de celuloză microcristalină
Modul de preparare:
Materia activă și substanțele auxiliare se dizolvă în apă la 90 °C respectiv se suspendă celuloză microcristalină și dispersia se evaporă în vid. Masa uscată se sitează pe sită cu ochiuri având deschiderea de 1 mm. _ ;
La granulatul de materie activă se adaugă prin amestecare per tabletă următoaarele părți constitutive:
23,080 mg carboximetilamidon de sodiu
23,000 mg celuloză microcristalină
0,500 mg stearat de magneziu _ :
50,000 mg Total
Din acest amestec se preparară tablete biplane de 50 mg și având diametrul de 5 mm.
E. Obținerea unor tablete cu 2,0 mg A G-E E 623 ZW.
O tabletă conține:
2,00 mg materie activă
1,00 mg L-lisină
1,00 mg polivinilpirolidonă
1,00 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
4,00 mg celuloză microcristalină i:
Modul de preparare:
Părțile componente se dizolvă în apă de 90 °C respectiv celuloza microcristalină se suspendă și dispersia se prelucrează într-un uscător de dispersie. Apoi se adaugă pe tabletă următoarele părți constitutive:
20,35 mg celuloză microcristalină
20,00 mg carboximetilamidon de sodiu
0,65 mg de stearat de magneziu 50,00 mg Total
Din acest amestec se presează tablete rotunde biconvexe de 50 mg având diametrul de 5 mm și se acoperă cu un strat de gust de hidroxipropil- 15metilceluloză.
F. Obținerea unor tablete cu 2,5 mg A G-E E 623 ZW.
□ tabletă conține:
2,50 mg materie activă
1,25 mg L-lisină
1,25 mg polivinilpiroldonă
1,25 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
4,10 mg celuloză microcristalină
Modul de preparare:
Părțile componente se dizolvă în apă de 90 °C respectiv celuloza microcristalină, se suspendă și dispersia se prelucrează într-un uscător de pulverizare. Apoi se adaugă per tabletă următoarele părți constitutive:
RO 113462 Bl
19,50 mg celuloză microcristalină
19.50 mg carboximetilamidon de sodiu 0,65 mg stearat de magneziu 50,00 mg Total
Din acest amestec se presează tablete rotunde, biconvexe de 50 mg și diametrul de 5 mm și se acoperă cu un strat cu gust din hidroxipropilmetilceluloză.
ig·' G. Obținerea unor tablete cu 3,0 mg A G-E E 623 ZW.
O tabletă conține:
3,00 mg materie activă
1.50 mg L-lisină
1,50 mg polivinilpiroldonă = Γ r 1,50 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
Modul de preparare:
Părțile componente se dizolvă în apă de 90 °C și soluția se prelucrează într-un uscător de pulverizare. Apoi se adaugă per tabletă următoarele părți constitutive:
i: : 21,5 mg celuloză microcristalină
21.5 mg carboximetilamidon de sodiu 50,0 mg Total
Din acest amestec se presează tablete rotunde, biconvexe de 50 mg și diametrul de 5 mm și se acoperă cu un strat cu gust din hidroxipropilmetilkii celuloză.
H. Obținerea unor tablete cu 5,0 mg A G-E E 623 ZW.
O tabletă conține:
5,0 mg materie activă
2.5 mg L-lisină r + 2,5 mg polivinilpiroldonă
2.5 mg polimer de polioxietilenpolioxipropilenă
Modul de preparare:
Părțile componente se dizolvă în apă de 90 °C și soluția se prelucrează într-un uscător de pulverizare. Apoi se adaugă per tabletă următoarele părți constitutive:
19,0 mg celuloză microcristalină
18.5 mg carboximetilamidon de sodiu
50,0 mg Total
Din acest amestec se presează tablete rotunde, biconvexe de 50 mg și diametrul de 5 mm și se acoperă cu un strat cu gust din hidroxipropilmetilceluloză.

Claims (6)

  1. I. Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-1butil]amino-carbonilmetil]-benzoic cu formula:
    CO - CH2
    CC,Hr
    Z. -J
    RO 113462 Bl caracterizat prin aceea că este acidul (S) (+)-2-etoxi-4-[N-[1-(2- piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino-carbonilmetil]-benzoic, având puritatea optică de cel 1.5 puțin 95 %, precum și sărurile sale cu acizi sau baze organice sau anorganice acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Izomer optic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are o formă cu punct de topire ridicat de 129-131 °C și cu [alfa]0 29= +7,45 0 în metanol la o concentrație de C = 1,06 . 1
  3. 3. Izomer optic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are o formă cu punct de topire scăzut de 102-103 °C și cu [ alfa]D 29= +6,7 0 în metanol la o concentrație de C = 1.
  4. 4. Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[N-[1-(2-piperidino-fenil)-3-metilbutil]amino-carbonilmetil]-benzoic, conform revendicării 1, caracterizat prin % aceea că prezintă o acțiune de scădere a zahărului din sânge și se utilizează pentru tratamentul bolii Diabetus mellitus.
  5. 5. Procedeu pentru prepararea acidului (SJ (+]-2-etoxi-4-[N-[1-(2piperidino-fenil)-3-metil-1 -butil]aminocarbonilmetil]benzoic, caracterizat prin aceea că se tratează: a) (S)-amină cu formula generală [I]:
    cu un acid carboxilic cu formula generală (II) :
    în care: W este o grupă carboxi sau o grupă carboxi protejată printr-un radical de protecție cum ar fi benzii sau cu derivați ai acestuia, reactivi, obținuți eventual în amestecul de racție cum ar fi esteri, tioesteri, halogenuri, anhidride sau imidazolide și apoi dacă este necesar se scindează o grupă de protecție % utilizată, sau
    b] se scindează un compus (S) cu formula generală (III): (III)
    RO 113462 Bl în care : A reprezintă o grupă care poate fi trecută prin hidroliză într-o grupă carboxi, cum ar fi amide , esteri , tioesteri , ortoesteri , iminoeteri , amidine sau anhidride , care pot fi substituite sau nesubstituite , grupa nitril, grupa tetrazolil, o grupă eventual substituită de 1,3-oxazol-2-il sau 1,3-oxazolin-2-il, o grupă care poate fi trecută prin termoliză într-o grupă carboxi, cum ar fi esterii cu alcooli terțiari, de exemplu butil-terț-esterii sau o grupă care poate fi trecută prin hidrogenoliză într-o grupă caarboxi, cum ar fi grupele aralchil, de exemplu grupa benzii sau
    c) se tratează un compus (S) cu formula generală (IV) în care : W’ este o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu 2 până la 5 atomi de carbon în total, partea de alchil a grupei alcoxi putând fi substituit cu o grupare fenil, cu un compus cu formula generală (V) :
    Z - CH2 - CH3 (V) în care : Z este o grupă care se poate înlocui nucleofil cum ar fi un atom de halogen, o grupă sulfoniloxi, sau mai poate reprezenta împreună cu atomul de hidrogen învecinat o grupă diazo, și dacă este necesar, după reacție, compusul astfel obținut se hidrolizează sau se hidrogenolizează sau
    d) se reduce enantiomerul selectiv, un compus cu formula generală (VI) <z^7\.Y-co-ch2—(ζ 2~w' (VI) în care : W’ este o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu în total 2 până la 5 atomi de carbon , partea alchil a grupei alcoxi putând fi substituită printr-o grupă fenil și Y reprezintă o grupă cu formula :
    ^CH
    CH
    H / ^CH c °
    II 'CH „
    II
    CH CH
    I
    CH
    - C - NH-, sau - C=*NRO 113462 Bl și dacă este necesar se hidrolizează un compus astfel obținut sau
    e) se oxidează un compus (S) cu formula generală (VII) :
    1675
    1680 (VII) în care W” reprezintă o grupă care poate fi trecută prin oxidare într-o grupă carboxi, sau
    f) se desface un amestec constând dintr-o cantitate oarecare de enantiomer (S) cu formula generală (VIII) :
    1685
    OC_ H
    2 5 (VIII)
    1690
    1695 și o cantitate oarecare de enantiomer (R) cu formula generală (IX) :
    CH CH
    1 700
    1 705 în care : W’ reprezintă o grupă carboxi sau o grupă alcoxicarbonil cu în total 2 până la 5 atomi de carbon , partea de alchil a grupei alcoxi putând să fie substituită printr-o grupă fenil, și un compus astfel obținut, dacă este necesar, se trece prin recristalizare într-un compus cu o puritate mai ridicată a enantiomerilor, obținându-se prin cristalizare din etanol/apă , 2:1 , forma cu punct de topire ridicat, punct de topire de 130-131 °C , și prin cristalizare din eter de petrol/toluen, 5:3 , obținându-se forma cu punct de topire scăzut, punct de topire 99-101 °C , și compusul astfel obținut se poate trece în sărurile sale,mai ales în sărurile suportabile fiziologic, cu acizi anorganici sau organici sau baze .
  6. 6. Intermediari pentru realizarea procedeului de preparare, caracterizați prin aceea că au formula generală :
    1710
    1715
    1720
    RO 113462 Bl ,(III) . < IV) și ,(VII) în care : în care A este o grupă care se poate trece prin hidroliză, termoliză sau hidrogenoliză într-o grupă carboxi , W’ este o grupă carboxi, sau o grupă alcoxicarbonil cu total 2 până la 5 atomi de carbon , partea de alcoxi putând fi substituită printr-o grupă fenil și W” reprezintă o grupă care poate trece prin oxidare într-o grupă carboxi, și sărurile lor de adiție .
RO93-01692A 1991-06-21 1991-06-21 Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[n-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino carbonilmetil]-benzoic, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului RO113462B1 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SG1996002715A SG43036A1 (en) 1991-06-21 1991-06-21 (S) (+) -2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl- 1-buthyl]aminocarbony methyl] - benzoic a cid
PCT/EP1991/001147 WO1993000337A1 (de) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
CA002111851A CA2111851C (en) 1991-06-21 1991-06-21 (s)(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid
CN91104984A CN1048722C (zh) 1991-06-21 1991-07-22 (s)(+)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸,含该化合物的药物组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113462B1 true RO113462B1 (ro) 1998-07-30

Family

ID=36781542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-01692A RO113462B1 (ro) 1991-06-21 1991-06-21 Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[n-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino carbonilmetil]-benzoic, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0589874B1 (ro)
JP (1) JP2921982B2 (ro)
KR (1) KR100496720B1 (ro)
CN (1) CN1048722C (ro)
AU (1) AU660930B2 (ro)
BG (1) BG61690B1 (ro)
CA (1) CA2111851C (ro)
DE (2) DE59109151D1 (ro)
DK (2) DK0589874T3 (ro)
FI (1) FI106027B (ro)
GR (1) GR3031654T3 (ro)
NO (2) NO303687B1 (ro)
PL (1) PL170210B1 (ro)
RO (1) RO113462B1 (ro)
SG (1) SG43036A1 (ro)
SK (1) SK281246B6 (ro)
UY (1) UY25923A1 (ro)
WO (1) WO1993000337A1 (ro)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE201139T1 (de) 1997-06-13 2001-06-15 Novo Nordisk As Neue dosierung für diabetes type 2
IN192862B (ro) 1999-11-16 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20040102477A1 (en) * 2002-08-23 2004-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of (S)-Repaglinide and the processes for preparation thereof
WO2004101540A2 (de) * 2003-05-14 2004-11-25 Cilag Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten
WO2004103983A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives
WO2005021524A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous form of repaglinide
CN1305863C (zh) * 2004-12-27 2007-03-21 浙江大学 (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
FR2898894B1 (fr) * 2006-03-24 2008-06-06 Genfit Sa Composes derives de n-(phenethyl)benzamide substitues, preparation et utilisations
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
US7893080B2 (en) * 2006-10-20 2011-02-22 Neurendo Pharma, Llc Method of restoring the incretin effect
US8101769B2 (en) 2007-02-15 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing ethyl (S)-2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of Repaglinide
WO2009004485A2 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Actavis Group Ptc Ehf Repaglinide substantially free of dimer impurity
EP2019097A1 (en) 2007-07-25 2009-01-28 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine
DK2200588T3 (da) 2007-09-25 2019-07-01 Solubest Ltd Sammensætninger, som omfatter lipofile aktive forbindelser, og fremgangsmåde til fremstilling deraf
DE102008046995B4 (de) * 2008-09-12 2010-08-26 Stada Arzneimittel Ag 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof
US8455522B2 (en) 2009-05-15 2013-06-04 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
NZ596302A (en) 2009-05-15 2014-01-31 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
SG176009A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
EP2364977A1 (en) 2010-01-26 2011-09-14 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for the enantiomeric enrichment of 3-methyl-1-(2-piperidinophenyl)-1-butylamine
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
CN102267959B (zh) * 2011-07-06 2013-05-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂
CN103012319B (zh) * 2011-09-20 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN102584743A (zh) * 2011-12-28 2012-07-18 中国药科大学 对二甲氨基吡啶瑞格列奈共晶
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
HK1218252A1 (zh) 2013-07-25 2017-02-10 Novartis Ag 合成apelin多肽之生物结合物
US10034871B2 (en) 2014-11-07 2018-07-31 Regents Of The University Of Minnesota Salts and compositions useful for treating disease
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
WO2018034627A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Pharmaceutical composition of antidiabetic tablet
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HK1011968A1 (en) 1999-07-23
NO303687B1 (no) 1998-08-17
FI935724L (fi) 1993-12-20
SK128093A3 (en) 1994-11-09
GR3031654T3 (en) 2000-02-29
DE10075006I2 (de) 2004-01-08
WO1993000337A1 (de) 1993-01-07
JP2921982B2 (ja) 1999-07-19
AU8078191A (en) 1993-01-25
PL170210B1 (pl) 1996-11-29
DE10075006I1 (de) 2000-04-20
BG61690B1 (bg) 1998-03-31
EP0589874A1 (de) 1994-04-06
CA2111851C (en) 2002-02-26
CA2111851A1 (en) 1993-01-07
DE59109151D1 (de) 1999-10-14
FI935724A0 (fi) 1993-12-20
CN1068820A (zh) 1993-02-10
AU660930B2 (en) 1995-07-13
NO934726L (no) 1993-12-20
EP0589874B1 (de) 1999-09-08
UY25923A1 (es) 2001-08-27
SK281246B6 (sk) 2001-01-18
FI106027B (fi) 2000-11-15
KR100496720B1 (ko) 2006-01-27
NO934726D0 (no) 1993-12-20
SG43036A1 (en) 1997-10-17
BG98300A (bg) 1994-09-30
DK0589874T3 (da) 2000-04-03
DK0965591T3 (da) 2002-11-18
NO1999017I1 (no) 1999-07-20
CN1048722C (zh) 2000-01-26
JPH06508816A (ja) 1994-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO113462B1 (ro) Izomer optic al acidului 2-etoxi-4-[n-[1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil]amino carbonilmetil]-benzoic, procedeu pentru prepararea acestuia si intermediari pentru realizarea procedeului
CA2084542A1 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
FR2785902A1 (fr) 4-aroylpiperidines antagonistes du recepteur du ccr-3, compositions pharmaceutiques les contenant, procede pour les utiliser et les preparer
JP2016509031A (ja) トレラグリプチンの固形形式及びその製造方法と用途
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
TW200526573A (en) Organic compounds
JP4842963B2 (ja) 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン
AU3409999A (en) Substituted bisindolymaleimides for the inhibition of cell proliferation
JPS63139167A (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー及び抗炎症剤
CN110698445A (zh) 一类3-胺烷基苯酞类化合物、其制备方法和用途
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
NZ306451A (en) Substituted phenyl amidines, medicaments containing these compounds and process for producing them
AU5285399A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
CN102617465A (zh) 他克林-咖啡酸杂联体,其制备方法及其药物组合物
JPWO2011145548A1 (ja) ジ（アリールアミノ）アリール化合物の結晶
CN108329282B (zh) 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
CZ280430B6 (cs) Kyselina (S)(+)-2-ethoxy-4-/N-/1-(2-piperidinofenyl)-3-methyl-1-butyl/aminokarbonylmethyl/benzoová, farmaceutické prostředky s jejím obsahem, její použití a meziprodukty pro její výrobu
JP2009040693A (ja) アダマンチルウレア誘導体
JP4435090B2 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法
IE912519A1 (en) Benzoic acid derivative
HRP940769A2 (en) (s)(+)-2-ethoxy-4-(n-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)benzoic acid, medicines containing them, that compound and processes for the preparation thereof
IE85730B1 (en) Benzoic acid derivative
CN120623108A (zh) 苯并氮杂䓬二肽酯化合物及其制备方法、药物组合物和应用
JPS62240657A (ja) Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシル−ｐ−アミジノフエニルアラニンアミド誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬及び該誘導体の合成のための中間体