RO117760B1

RO117760B1 - Metodă pentru tratamentul unei afecţiuni de neurotransmisie serotoninergică defectivă

Info

Publication number: RO117760B1
Application number: RO95-01860A
Authority: RO
Inventors: John Eugene Macor
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 2002-07-30
Also published as: DE69431201D1; AP9400633A0; ES2180573T3; EP0696194B1; HU9503089D0; IL109376A; NO954287D0; IL109376A0; JPH08504829A; WO1994025023A1; SG43951A1; OA10189A; NZ263614A; BG61898B1; SK133295A3; CO4230093A1; NO954287L; SK283353B6; MX9403088A; CZ9502802A3

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o metodă pentru tratamentul unei afecţiuni ce apare în urma neurotransmisiei serotoninergice defective, cu o compoziţie farmaceutică care conţine 0,01 ug...0,1 mg/doză (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1H-indol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, care se administrează de 1...4 ori pe zi, oral, parenteral, bucal sau rectal, până la recuperarea subiecţilor trataţi.

Description

RO 117760 B

Invenția se referă la o metodă pentru tratamentul unei afecțiuni ce apare în urma neurotransmisiei serotoninergice defective, cu derivați de indol.

Sunt cunoscuți din US 4839377, US 4855314 și cererea de brevet european 313397 compușii 3-aminoalchil-indoli 5 substituiți și folosirea lor pentru tratamentul migrenei.

Cererea de brevet britanic 040279 se referă la 3-aminoalchil-1H-indol-5-tioamide și carboxamide. Se afirmă că, compușii sunt folositori în tratarea hipertensiunii, a bolii din Raymond și a migrenei.

Cererea de brevet european cu numărul de publicare 303506 se referă la 3-poli: hidro-piridil-5-substituit-1 H-indoli. Se afirmă că compușii prezintă activitate de agoniști ai io receptorului 5HT, și activitate vasoconstrictoare și sunt folositori în tratarea migrenei.

Cererea de brevet european 354777 se referă la derivați de N-piperidinil:indolil:etilalcan sulfonamidă. Se afirmă că compușii prezintă activitate de agonist al receptorului 5HT. și activitate vasoconstrictoare șî sunt folositori în tratarea durerii cefalice.

Compușii sunt în general descriși în WO 92/06973.

Problema pe care o rezolvă invenția este de a realiza o metodă pentru tratamentul unei afecțiuni de neurotransmisie serotoninergică defectivă.

Metoda de tratament, conform invenției, cuprinde administrarea orală, parenterală, bucală sau rectală a unei compoziții farmaceutice care conține de la 0,01 pg până la cel mult 0,1 mg/doză (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1H-indol sau o sare 20 acceptabilă farmaceutic a acesteia, de 1 ...4 ori pe zi, până la recuperarea subiecților tratați.

Prin aplicarea invenției, se obține avantajul unei eficiente (potența) superioare.

Invenția se referă la o metodă pentru tratamentul unei boli selectate dintre hipertensiune, depresie, nervozitate, dereglări ale hrănirii, obezitate, abuz de medicamente, dureri de cap, migrenă, durere și hemicranie cronică paroxistică și durere de cap, asociată cu 25 dereglări vasculare, metodă ce cuprinde administrarea unei compoziții farmaceutice, care conține un compus dintre indolii activi sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, eficienți în tratarea unor astfel de boli și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

Indolii activi, folosiți în prezenta invenție, pot fi preparați folosind procedeele descrise 30 în WO 92/06973.

Indolii activi sunt capabili să formeze o mare varietate de săruri cu diferiți acizi anorganici și organici. Deși astfel de săruri pot fi acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pentru administrarea la animale, în practică, este, adesea, de dorit să se izoleze inițial un indol activ din amestecul de reacție sub forma unei sări neacceptabile din punct de 35 vedere farmaceutic și apoi, pur și simplu, să se transforme această sare, din nou, în compusul bază liberă, prin tratarea cu un reactant alcalin, și apoi să se transforme baza liberă într-o sare de adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Sărurile de adiție acidă ale indolilor activi se prepară, cu ușurință, prin tratarea compusului cu o cantitate substanțială, echivalentă, de acid mineral sau acid organic ales, într-un mediu de solvent 40 apos sau într-un solent organic corespunzător, cum ar fi metanolul sau etanolul. După ce are loc evaporarea, cu grijă, a solventului, se obține sarea solidă dorită.

Acizii folosiți pentru a prepara sărurile de adiție acidă, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale indolilor activi, sunt cei care formează săruri de adiție netoxice, adică, săruri care conțin anioni acceptabili din punct de vedere farmacologic, cum ar fi sare 45 clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, azotat, sulfat sau bisulfat, fosfat sau fosfat acid, acetat, lactat, citrat sau citrat acid, tartrat sau bitartrat, succinat, maleat, fumarat, gluconat, zaharat, benzoat, metansulfonat și pamoat (de exemplu, 1,r-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoat)).

RO 117760 B

Indolii activi șî sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic (la care se face referire, aici, ca la compuși activi) sunt folositori în psihoterapie și sunt potențiali 50 agoniști de serotonină (5-HT^ și pot fi folosiți în tratarea depresiei, nervozității, dereglărilor de hrănire, a obezității, a abuzului de droguri, durerilor de cap, migrenei, hemicraniei cronice peroxistice și a durerilor de cap, asociate cu dereglări vasculare, durere și alte dereglări care apar din neurotransmisie serotonergică defectivă. Compușii pot fi, de asemenea, folosiți ca antihipertensive și vasodilatatoare care acționează central. 55

Compușii activi din invenție sunt evaluați ca agenți antimîgrenă, prin testarea extensiei la care ei imită sumatriptanul în contractarea venei safene izolate de la câine (P.P.A., Humphrey și colab., Br.J.Pharmacol, 94,1128 (1988). Acest efect poate fi blocat prin metiotepină, un agonist cunoscut al serotoninei. Sumatriptonul este cunoscut ca fiind folositor în tratarea migrenei și produce o creștere selectivă a rezistenței vasculare carotidice la câinele 60 anesteziat. S-a sugerat (W.Fenwick și colab., Br.J.Pharmacol, 96, 83 (1989)) că aceasta este baza eficacității sale.

Compușii activi, din prezenta invenție, sunt evaluați, de asemenea, ca agenți antimigrenă, prin intermediul inhibării răspunsului de extravazare a proteinei plasmatice din dura mater la cobai, după stimularea electrică unilaterală a ganglionului trigeminal. Gradul în care 65 ei mimează sumatriptanul, atât din punctul de vedere al potentei, cât și al eficacității, este determinat prin acest test. Procedeul este realizat pe un cobai mascul Hartley (200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, SUA) așa cum au descris Markowitz și colab., J.Neurosoi., 7(12), 4129-4136 (1987) și, de asemenea, Lee și colab., Brain Research, 626, 303-305 (1993). Procedeul constă, pe scurt, în plasarea animalelor anesteziate cu 70 pentobarbitonă într-o ramă stereotoxică. în vena femurală, se injectează mai întâi ¹²⁵I-BSA (albumină serică bovină) (50 //Ci/kg’¹), urmată, 5 min. mai târziu, de medicament sau purtător. Apoi, în ganglionul trigeminal, se scufundă electrozi bipolari și ganglionul drept este stimulat, timp de 5 min. (1,2 nA, 5 Hz, 5 msec). Apoi animalul este perfuzat cu ser fiziologic, prin ventriculul cardiac stâng și este sacrificat, și dura mater este disectată, cântărită și i se 75 determină radioactivitatea. Valorile, în greutate umedă, Cpm/mg, sunt determinate pentru dura mater dreapta față de stânga, și un raport pentru părțile stimulate față de cele nestimulate este obținut pentru fiecare animal. Testul -t nepereche este utilizat pentru a compara statistic aceste valori de rapoarte în grupele respective, tratate cu purtător sau medicament. M.E.D.-ul (doza efectivă minimă) pentru un compus dat este cea mai mică 80 doză pentru care valoarea medie a acestui raport este semnificativ mai mică decât cea obținută pentru grupul tratat cu purtător. Efectul medicamentelor în aceste teste poate fi blocat parțial de metergolină, un agonist cunoscut al serotoninei.

Compozițiile din prezenta invenție pot fi formulate, în mod convențional, folosind unul sau mai mulți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Astfel, compușii activi ' 85 din invenție pot fi formulați pentru administrarea orală, bucală, intranazală, parenterală (de exemplu, intravenoasă, intramusculară sau subcutanată) sau rectală sau sub o formă corespunzătoare prin inhalare sau insuflare.

Pentru administrarea orală, compozițiile farmaceutice pot lua forma, de exemplu, a tabletelor sau capsulelor preparate prin metode convenționale cu excipienți acceptabili din 90 punct de vedere farmaceutic, cum ar fi agenți de legare (de exemplu, amidon de porumb pregelatinizat, polivinilpirolidonă sau hidroxipropil metilceluloză); umpluturi (de exemplu, lactoză, celuloză microcristalină sau fosfat de calciu); lubrifianți (de exemplu, stearat de magneziu, talc sau siliciu), dezintegranți (de exemplu, amidon de cartof sau amidon glicolat de sodiu) sau agenți de umectare (de exemplu, laurii sulfat de sodiu). Tabletele pot fi învelite 95 prin metode cunoscute în domeniu. Preparatele lichide pentru administrarea orală pot lua forma, de exemplu, a soluțiilor, siropurilor sau suspensiilor sau pot fi prezente ca un produs

RO 117760 B uscat, pentru constituirea cu apă sau dizolvant corespunzător, înaintea folosirii. Astfel de preparate lichide pot fi preparate prin metode convenționale, cu aditivi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi agenți de suspendare (de exemplu, sirop de sorbitol, metil celuloză sau grăsimi hidrogenate), agenți de emulsionare (de exemplu, lecitină sau acaccia); dizolvanți neapoși (de exemplu, ulei de migdale, esteri uleioși sau alcool etilic) și conservanți (de exemplu, metil sau propil p-hidroxibenzoați sau acid sorbic).

Pentru administrarea bucală, compoziția poate fi sub formă de tablete sau pastile formulate, în mod convențional.

Compușii activi din invenție pot fi formulați pentru administrare parenterală, prin injectare, incluzând folosirea tehnicilor de cateterizare sau infuzie convenționale.

Formulările pentru injectare pot fi prezente sub formă de unități de dozaj, de exemplu, în fiole sau în containere cu doză multiplă, cu un conservant adăugat. Compozițiile pot lua forma de suspensii, soluții sau emulsii în dizolvanți uleioși sau apoși și pot conține agenți de formulare cum ar fi agenți de suspendare, stabilizare și/sau dispersare. în mod alternativ, ingredientul activ poate fi sub formă de pulbere pentru reconstituirea cu un dizolvant corespunzător, de exemplu, apă sterilă fără pirogen, înaintea folosirii.

Compușii activi din invenție pot fi, de asemenea, formulați în compoziții rectale, cum ar fi supozitoare sau spălături intestinale, de exemplu, supozitoare care conțin baze convenționale cum ar fi unt de cacao sau alte gliceride.

Pentru administrarea intranazală sau administrarea prin inhalare, compușii activi din invenție se găsesc, de obicei, sub forma unei soluții sau a unei suspensii dîntr-un container cu pulverizator cu pompă, care este comprimat sau pompat de către pacient, sau sub forma unui pulverizator cu aerosol dintr-un container sub presiune sau un nebulizator, cu folosirea unui propagator corespunzător, de exemplu, diclordifluormetan, triclorfluormetan, diclortetracloretan, dioxid de carbon sau alt gaz corespunzător. în cazul unui aerosol sub presiune, unitatea de dozaj poate fi determinată, prevăzând o valvă pentru a elibera o cantitate măsurată. Containerul sau nebulizatorul sub presiune poate conține o soluție sau o suspensie din compusul activ. Capsulele și cartușele (făcute, de exemplu, din gelatină) pentru folosirea într-un inhalator sau insuflator pot avea, în formulă, o pulbere amestecată dintr-un compus din invenție și o pulbere corespunzătoare, cum ar fi amidonul sau lactoza.

O doză propusă din compusul (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2ilmetil)-1 H-indol pentru administrarea orală, parenterală sau bucală, la o ființă umană, medie, pentru tratarea bolilor la care se face referință mai sus (de exemplu, migrena) este 0,1 μ$ la 200 mg din ingredientul activ pe unitatea de dozaj care poate fi administrată, de exemplu, de la 1 până la 4 ori pe zi. într-un aspect al invenției, compoziția farmaceutică include 0,1 /zg până la mai puțin de 0,1 mg de ingredient activ pe unitatea de doza, într-o altă variantă de realizare a invenției, compoziția farmaceutică include 0,1 μ^ până la 0,09 mg de ingredient activ pe unitatea de doză, și într-o altă variantă de realizare a invenției, compoziția farmaceutică include 0,5 /zg până la 0,09 mg de ingredient activ pe unitatea de doză.

O doză propusă din compusul (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(pirolidin-2-ilmetil)1 H-indol pentru administrarea orală, parenterală sau bucală, la ființele umane medii, pentru tratarea bolilor la care s-a făcut referință mai sus (de exemplu, migrenă) este 0,01 ^g până la 200 mg de ingredient activ la unitatea de bază care poate fi administrat, de exemplu, de 1 până la 4 ori pe zi. într-o întruchipare, compoziția farmaceutică include 0,1 μg până la mai puțin de 0,1 mg de ingredient activ la unitatea de doză, într-o altă întruchipare, compoziția farmaceutică include 0,01 μg până la 0,09 mg de ingredient activ la unitatea de doză, și întro altă variantă de realizare a invenției compoziția farmaceutică include 0,05 μg până la 0,09 mg de ingredient activ la unitatea de doză.

RO 117760 B

Formulările aerosol pentru tratarea problemelor la care se face referire mai sus (de exemplu, migrena), la ființele umane adulte medii, sunt, de preferință, astfel aranjate, încât fiecare doză măsurată sau “puf” de aerosol conține 0,01 ^g până la 1000 din fiecare dintre compușii (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metil-pirolidin-2-iimetil)-1 H-indol sau (R)5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(pirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol. într-o altă variantă de realizare a 150 invenției, fiecare doză măsurată sau “puf de aerosol conține 0,01 /zg până la mai puțin de 20 ;zg din ingredientul activ, într-o altă variantă de realizare a invenției, fiecare doză măsurată sau “puf” de aerosol conține 0,01 /zg până la 19 /zg din ingredientul activ, și într-o altă variantă de realizare a invenției, fiecare doză măsurată sau “puf”, de aerosol conține 0,05 ^g până la 19 /zg de ingredient activ. Doza zilnică totală pentru un aerosol este de la 0,05 /zg 155 până la 10 mg. într-o întruchipare, doza totală zilnică în aerosol este de la 0,05 ^g până la mai puțin de 100 /zg de ingredient activ, și într-o altă întruchipare, doza zilnică totală în aerosol este de la 0,05 /zg până la 99 /zg de ingredient activ. Administrarea se poate face de mai multe ori pe zi, de exemplu 2, 3, 4 sau 8 ori, dând de exemplu, 1, 2 sau 3 doze de fiecare dată. 160

Următoarele exemple ilustrează prepararea compușilor din prezenta invenție. Punctele de topire nu sunt corectate. Datele RMN sunt raportate în părți la milion (δ) cu referire la semnalul dat de deuteriu din proba de solvent. Rotațiile specifice au fost măsurate la temperatura camerei folosind linia D a sodiului (589 nm).

Reactanții comerciali se utilizează fără o altă purificare. Cromatografia se face pe 165 coloană de cromatografie folosind silica gel 32-63 μm și se face sub presiune de azot (cromatografie rapidă). Temperatura camerei înseamnă 20 - 25°C.

în continuare, se prezintă 9 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1 .(R)-5-(Metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metil-pirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol

La un amestec, sub agitare, de hidrură de litiu aluminiu (0,221 g, 5,82 mmol, 2 eg) 170 în tetrahidrofuran anhidru (15 ml), la 0°C, se adaugă rapid o soluție de (R)-3-(Nbenziloxicarbonilpirolidin-2-ilmetil)-5-(metilaminosulfonilmetil)-1 H-indol( 1,97 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (5 ml). Amestecul care rezultă se încălzește, la reflux, într-o atmosferă de azot, timp de 3 h. Amestecul de reacție se răcește și se adaugă decahidrat de sulfat de sodiu (5 g) și apă (0,5 ml). Amestecul care rezultă se agită, la 25°C ,timp de 8 h, 175 se filtrează și filtratul se evaporă la presiunea redusă. Reziduul este cromatografiat pe coloană folosind silica gel (aproximativ 50 g) și este eluat cu o soluție de clorură de metilen: metanol: hidroxid de amoniu [9:1:0,1] pentru a rezulta compusul din titlu sub forma unui solid alb (340 mg, 78%). P.t., 213,0 - 214,0°C; 'H RMN(DMSO-d₆) δ 10,9 (br,s, indol NH), 7,51 (brd, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (br d, 1H), 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (br q, 180 sulfonamidă NH), 4,35 (s, 2H), 3,07 - 2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52 - 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (br, q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,75 - 1,40 (m, 4H); [a]²⁵=+89° (DMSO-d₆, c=1,0);

Analizat calculat pentru: C₁₆H₂₃N₃SO₂: C, 59,79; H, 7,21; N, 13,07.

Găsit: C, 59,66; H, 7,29; N, 12,81. 185

Exemplul 2.(R)-5-(Metilaminosulfonilmetil)-3-(pirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol

Un amestec de (R)-3-(N-benziloxicarbonilpirolidin-2-ilmetil)-5-(metilaminosulfonilmetil)-1 H-indol(0,62 g), 1,40 mmol) și 20% Pd (OH)₂ pe carbon (0,63 g) în etanol absolut se agită într-o atmosferă de hidrogen (3 atm), timp de 16 h. Amestecul de reacție care rezultă se filtrează prin pământ diatomacos și filtratul se evaporă la presiunea redusă. Reziduul se 190 cromatografiază pe coloană folosind silice gel (aproximativ 50 g) și se eluează cu o soluție de clorură de metilen: metanol: hidroxid de amoniu [8:2:0,2] pentru a da compusul din titlu (0,216 g, 44%) sub forma unei gume albe: ¹³C RMN (DMSO-d_s) δ 135,9, 127,5, 123,8, 123,7, 120,9, 119,7, 112,4, 111,1,59,2, 56,6, 45,7, 31,1,31,0, 29,0,24,6; [α]²⁵=+4° (DMSO

RO 117760 B d₆, c=1 ,□); [a]²⁵=-14° (EtOH/CHCI₃[1:1], c=1,0); HRMS: calculat pentru [0₁₅Η₂₁Ν₃Ο₂8Ή⁺]: 308.1422;găsit:308.1467.

Exem p I u I 3 (R)-3-(N-benziloxicarbonîlpiroIidin-2-ilbutil)~5-metilaminosulfonilmetil)1H-indol

Un amestec de (R)-1-(N-benziloxicarbonilpirolidin-2-il)-3-(N-(2-brom-4-(metilaminosulfonilmetilfenil)-N-trifluoracetilamino)propenă (4,00 g, 6,47 mmol), clorură de tetrabutilamoniu (1,84 g, 6,62 mmol), și acetat de paladiu (II) (0,407 g, 1,82 mmol, 0,3 echiv.) într-o soluție de trietilamină (22 ml) și Ν,Ν-dimetilformamidă anhidră (5 ml) se încălzește la reflux sub azot, timp de 1 h. Amestecul de reacție care rezultă se evaporă la presiune redusă și reziduul se împarte între acetat de etil (100 ml) și apă (100 ml). Stratul de acetat de etil este îndepărtat și stratul apos se extrage cu acetat de etil adițional (100 ml). Extractele organice sunt combinate, uscate (MgSO₄), și evaporate la presiune redusă. Reziduul este cromatografiat pe coloană folosind silica gel (aproximativ 400 g) și este eluat cu un gradient de acetonă (0,5% - 5%) în clorură de metilen pentru a se obține compusul din titlu (1,30 g, 45%) sub forma unei spume albe. IR (CHCI₃) 1673, 1410, 1358, 1324, III8, 1092 cm ¹; LRMS (m/z, intensitate relativă) 441 (9, M+), 237(29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100); HRMS; calculat pentru C23H27N3O4S: 441.1724; găsit 441.1704; [a]²⁵=-30° (CD3OD. C=1).

Exemplul 4. (R)-1-(N-benziloxicarbonilpirolidin-2-H)-3-(N-(2~brom-4-metilaminosulfonilmetilfenil)-N-trifuoracetilamino)propenă

La un amestec, sub agitare, de (R)-1-(N-benziloxicarbonilpirolidin-2-il)-3-hidroxipropenă (3,75 g, 14,3 mmol), 2-brom-4-(metilaminosulfonilmetil-N-trifluoroacetilamină (4,45 g, 11,8 mmol) și trifenilfosfină (3,78 g, 14,4 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (60 ml), la 0°C, într-o atmosferă de azot, se adaugă dietil azodicarboxilat (2,30 ml, 14,1 mmol) în picături. Soluția de reacție se încălzește încet până la 25°C, timp de 2 h, și apoi se agită, la 25°C, într-o atmosferă de azot, timp de încă 12 h. Soluția de reacție care rezultă se evaporă la presiune redusă și reziduul este cromatografiat pe coloană, folosind silica gel (aproximativ 600 g) și eluarea se face cu acetonă 4% în clorură de metilen rezultând compusul din titlu sub forma unei spume albe (4,06 g, 46%); FAB LRMS (m/z, 620 ([MH+ cu ⁸¹ Br], 618 ([MH+ cu ⁷⁹Br], 98), 576 (50), 574 (63), 512 (17), 484 (33); [a]²⁵=+18% (CH₃OH, C=1).

Exemplul 5. 2-brom-4-metilaminosulfonilmetil)~1H-trifluoracetilenilină

La o soluție, sub agitare, de (2-brom-4-(metilaminosulfonilmetilanilină (0,55 g, 2,00 mmol) și piridină (0,18 ml, 2,22 mmol, 1,1 echiv.) în clorură de metilen anhidră (10 ml), la 0°C, într-o atmosferă de azot, se adaugă în picături anhidridă trifluoracetică (0,31 ml, 2,19 mmol, 1,1 echiv.). Amestecul de reacție care rezultă se agită la 0°C, sub atmosferă de azot, timp de 3 h. O soluție saturată de carbonat acid de sodiu se adaugă (15 ml) și acest amestec apos se extrage cu acetat de etil (3x15 ml). Extractele se combină, se usucă (MgSO₄) și se evaporă la presiune redusă. După evaporarea extractelor cu acetat de etil rezultă compusul din titlu (0,675 g, 90%) direct sub forma unui solid alb: p.t. 164,0 -166,0°C.

Analizat calculat pentru: C₁₀H₁₀BrF₃N₂O₂S: C, 32,02; H, 2,69; N, 7,47.

Găsit: C, 32,18; H, 2,67; N, 7,30.

Exemplul 6. 2-brom-4~metilaminosulfonilmetilanilină

La o soluție, sub agitare, de 4-(metilaminosulfonilmetilanilină (M.D. Dowle, și colab. Cererea de brevet european EP 225726) (0,40 g, 2,00 mmol) în metanol (10 ml), la 0°C, se adaugă în picături brom (0,113 ml, 2,19 mmol, 1,1 echiv.). Amestecul de reacție, care rezultă, se agită apoi la 25°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție se evaporă apoi la presiune redusă și reziduul este plasat într-o soluție saturată de carbonat acid de sodiu (10 ml). Acest amestec apos se extrage cu acetat de etil (3x15 ml). Extractele se combină, se usucă (MgSO₄) și se evaporă la presiune redusă.

Claims

RO 117760 B

Reziduul se cromatografiază pe coloană folosind silica gel (aproximativ 50 g) și din eluarea cu acetat de etil 40% în hexani rezultă compusul din titlu (0,145 g, 26%) sub forma unui solid alb, p.t. 104,0-107,0°C. Analizat calculat pentru: C₈H₁₁BrN₃O₂S: C, 34,42; H, 3,97; N, 10,04. 245

Găsit: C, 34,66; H, 3,96; N, 9,96.

Exemplul 7. (R)-1-(N-benziloxicarbonilpirolidin-2-il)-3-hidroxipropenă

La o soluție, sub agitare, de (R)-etil-3-(N-benziloxicarbonilpirolidin-2-il)-2-propenoat (3,03 g, 10,00 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (75 ml), la - 78°C, sub azot, se adaugă în picături o soluție de hidrură de diizobutilaluminiu (1,0 M în hexani, 12,0 ml, 22,0 mmol, 2,2 250 echiv.). Soluția care rezultă se agită la -78°C, sub azot, timp de 30 min. Soluția de reacție este apoi lăsată să se încălzească până la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă o soluție saturată de carbonat acid de sodiu (50 ml) și amestecul apos se extrage cu acetat de etil (3 x 50 ml). Extractele se combină, se usucă (MgSO₄) și se evaporă la presiune redusă. Din cromatografia pe coloană a reziduului cu dietil eter (hexani [1:1] rezultă com- 255 pusul din titlu (0,836 g, 32%) sub forma unui ulei limpede, incolor: ¹H RMN (CDCI3) δ 7,40 7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20 -5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (brd, J = 13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,68 (m, 4H); [a]²⁵=+34° (MeOH, C=1,0); HRMS; calculat pentru C15H₁₉NO₃ 261.1365, găsit 261,1356.

Exemplul 8. (R)-Etil 3-(N-benziloxÎcarbonilpirolidin~2-il)-propenoat 260

La o soluție, sub agitare, de (R)-N-carbobenziloxipirolidină-2-caboxaldehidă (1,17 g, 5,00 mmol) (S.Kiyooka, și colab, J.Org.Chem., 5409, 1989 și Y.Hamada și colab, Chem.Pharm.Bull., 1921, 1982) în tetrahidrofuran anhidru la - 78°C se adaugă (carbetoximetilenă) trifenilfosforan (2,09 g, 6,00 mmol, 1,2 echiv.) sub forma unei porțiuni solide. Amestecul de reacție care rezultă se agită la temperatura camerei, sub azot, timp de 265 2 h. Amestecul de reacție se evaporă la presiune redusă și reziduul se cromatografiază pe coloană, folosind silica gel (aproximativ 100 g) și se eluează cu dietil eter 20% în hexani, pentru a da compusul din titlu, sub forma unui ulei limpede, incolor (1,26 g, 83%): ¹H RMN (CDCI₃-d₆)0 7,34 - 7,25 (m, 5H), 6,89 - 6,76 (m, 1H), 5,88 - 5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43(m, 1H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,111-2,00 (m, 1H), 1,90 - 270

1,75(m, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ¹³C RMN (CDCI3)(Notă: datorită încetei inversiuni a azotului, doi conformeri ai produsealor sunt văzuți prin spectroscopia RMN] δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8,46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2; [a]²⁵=+61°(CH3OH, C=1).

Exemplul 9. Testul in vivo al răspunsului de extravazare a proteinei plasmatice, în 275 dura meter-ul cobailor

Procedeul descris mai sus, în această cerere, cu referire la Markowitz și colab., J.Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) și în Lee, și colab., Brain Researche, 26, 303-305 (1993) are loc pe (R)-5-(Metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol și (R)- 5-(Metilaminosulfonilmetil)-3-(pirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol. Rezultatele pentru (R)-5- 280 (Metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol sunt un ED₅₀=1,66 pmol/kg. Rezultatul pentru (R)-5-(Metilaminosulfonilmetil)-3-(pirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol este un ED_5O=0,09 pmol/kg.)

Revendicări 285

1. Metodă pentru tratamentul unei afecțiuni de neurotransmisie serotoninergică defectivă, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde administrarea orală, parenterală, bucală sau rectală, a unei compoziții farmaceutice, care conține de la 0,01 pg...0,1 mg/doză (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol sau o sare acceptabilă 290 farmaceutică a acesteia, de 1...4 ori pe zi, până la recuperarea subiecților tratați.

RO 117760 B
2. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că afecțiunea ce apare în urma neurotransmisiei serotoninergice defective este selectată dintre: hipertensiune, depresie, nervozitate, dereglări de hrănire, obezitate, abuz de medicamente, durere de cap, migrenă, durere și hemicranie paroxistică cronică și durere de cap, asociată cu dereglări vasculare.
3. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compoziția farmaceutică administrată este condiționată sub formă de tablete, capsule, supozitoare, clismă sau doză pentru injectare.
4. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează, oral, o compoziție farmaceutică, ce conține 0,01pg...0,1mg/doză (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol sau o sare acceptabilă faraceutică a acesteia.
5. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează, sub formă de aerosoli, o compoziție farmaceutică, ce conține 0,01pg...20pg/doză (R)-5-(metilaminosulfonilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2-ilmetil)-1 H-indol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Președintele comisiei de examinare: biochim. Crețu Adina

Examinator: biochim. Eremia Laura

Editare și tehnoredactare computerizată OSIM

Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenții și Mărci