JPH08504829A - インドール誘導体の５ｈｔ１作動薬としての使用 - Google Patents
インドール誘導体の５ｈｔ１作動薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール及び５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−インドールの医薬組成物及び使用方法に係わる。
Description
【発明の詳細な説明】
インドール誘導体の５ＨＴ１拮抗薬としての使用
発明の背景
本発明はインドール誘導体を含有する医薬組成物とその医学的使用に関する。
本発明の活性化合物は偏頭痛その他の障害の治療に有用である。
米国特許第4,839,377号及び第4,855,314号ならびに欧州特許出願公開第313397
号には5−置換3−アミノアルキルインドール類の記述がある。これらの化合物は
偏頭痛の治療に有用であると言われている。
英国特許出願第040279号には3-アミノアルキル-1H-インドール-5-チオアミド
類とカルボキサミド類の記述がある。これらの化合物は高血圧、レイモンド病、
偏頭痛の治療に有用であると言われている。
欧州特許出願公開第303506号には３−ポリ：ヒドロ−ピリジル-5-置換-1H-イ
ンドール類の記述がある。これらの化合物は5HT1-レセプター作動作用と血管収
縮作用をもち、偏頭痛の治療に有用であると言われている。
欧州特許出願公開第354777号にはN-ピペリジニル：インドリル：エチル-アル
カンスルホンアミド誘導体の記述がある。これらの化合物は5HT1-レセプター作
動作用と血管
収縮作用をもち、頭痛の治療に有用であると言われている。
これらの化合物は国際出願公開第ＷＯ92/06973号に概説されている。
発明の要旨
本発明は（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン
-2-イルメチル）-1H-インドールおよび（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチ
ル）-3-（ピロリジン-2−イルメチル）-1H-インドール（以下活性インドール類
とも称する）の医薬組成物と使用に関する。
本発明は高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭
痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、血管障害関連頭痛から選択される状態の治療用医
薬組成物に関し、前記組成物はかかる状態の治療に有効な量の活性インドール化
合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とからなる。
本発明はまた、セロトニン作動性神経伝達欠乏による障害（例えばうつ病、不
安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、
血管障害関連頭痛など）の治療用医薬組成物に関し、前記組成物は、かかる状態
の治療に有効な量の活性インドール化合物または
薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とからなる。
本発明はまた、高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛
、偏頭痛、疼痛、慢性片頭痛発作、血管障害関連頭痛から選択される状態の治療
方法に関する。
本発明はセロトニン作動性神経伝達欠乏による障害の治療方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明で使用する活性インドール類は国際出願公開ＷＯ92/06973号に開示の方
法を用いて製造できる。
活性インドール類は種々の無機酸や有機酸と反応して多様な塩を形成すること
ができる。かかる塩を動物に投与するには薬学的に許容できるものでなければな
らないが、実際には、まず反応混合物から薬学的に許容できない塩として分離し
、ついでこれをアルカリ性試薬で処理して遊離の塩基性化合物に転換したのち、
遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に転換するのが望ましい場合が多い。活
性インドール類の酸付加塩は、該化合物を水性溶媒またはメタノール、エタノー
ルなどの適切な有機溶媒中でほぼ等量の特定無機又は有機酸で処理することで簡
単に製造できる。
溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固形塩が得られる。
活性インドール類の薬学的に許容できる酸付加塩の製造に用いられる酸は、非
毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩
または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパ
モ酸塩（すなわち1,1’-メチレン-ビス-（2-ヒドロキシ-3-ナフトエート））な
ど、薬学的に許容できる陰イオン含有塩を生成する酸である。
活性インドール類と薬学的に許容できるその塩（以下活性化合物と称する）は
精神治療薬として有用であり、有効なセロトニン（5-HT1）作用薬であってうつ
病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性発作性片
頭痛、血管障害に関連する頭痛、疼痛、その他セロトニン作動性神経伝達欠乏に
よる障害の治療に用いられる。これらの化合物は中枢系に作用する抗高血圧薬お
よび血管拡張剤としても使用できる。
本発明の活性化合物の抗偏頭痛薬としての評価は、イヌ
から分離した伏在静脈切片の収縮においてスマトリプタン（sumatriptan）にど
の程度似ているかをテストして行う（P.P.A．Humphrey et al.，Br．J．Pharmac o1.
，94，1128（1988））。この効果はセロトニン拮抗物質として知られるメチ
オセピンによってブロックされ得る。スマトリプタンは偏頭痛の治療に有用であ
ることが知られ、麻酔を施したイヌの頚動脈血管抵抗を選択的に増加させる。こ
のことがスマトリプタンの薬効のもとになっていると言われている（W．Fenwick
et al.，Br．J．Pharmaco1.，96，83（1989））。
本発明の活性化合物の抗偏頭痛薬としての評価はまた、一側性電気刺激を三叉
神経節に与えた後のモルモット硬膜内での血漿タンパク溢血反応の阻害により行
う。このアッセイで化合物がスマトリプタンの薬理学的活性と効能の両方につい
てどの程度似ているかを評価する。アッセイはMarkowitz et al.，J．Neurosci.
，7（12），4129-4136（1987）およびLee，et al.，Brain Research，626，303-
305（1993）の記載に従ってハートレー系雄モルモット（200-250ｇ、チャールズ
・リバー・ラボラトリーズ、米国マサチューセツツ州ウイルミントン）を使って
行う。実験の手順を簡単に
いえば、ペントバルビトンで麻酔を施した動物を定位固定性フレームにいれる。125
I-BSA（ウシ血清アルブミン）（50μCi／kg-1）を大腿静脈に注射し、5分後
に薬剤またはビヒクルを投与する。ついで二極電極を三叉神経節上におろし、右
神経節に5分間剌激を与える（1.2nA，5Hz，5msec）。動物の左心室から食塩水を
潅流させて屠殺したのち、硬膜を切除し、重量を計測して放射能を測定する。左
右の硬膜についてcpm/mg湿式重量値を測定し、各動物について刺激を与えた側と
与えなかった側の割合を算出する。対をなさないスチューデントｔ−テストを用
いて、これらの割合値をビヒクルまたは薬剤で処理した群について統計学的に比
較する。ある化合物のMED（最小有効用量）とは、この割合の平均値がビヒクル
投与群で得られた値より有意に低い最低用量をいう。これらアッセイにおける薬
物の効果はセロチニン拮抗物質として知られるメテルゴリンによって一部遮断さ
れる。
本発明の化合物は一種またはそれ以上の薬学的に許容できる担体を用いて従来
方法で製剤化できる。したがって本発明の活性化合物を経口、口腔内、鼻腔、非
経口（たとえば静脈、筋肉内、皮下）、直腸投与、あるいは吸入または
通気による投与に適した形で製剤化できる。
経口投与では医薬組成物は、結合剤（あらかじめゼラチン化したトウモロコシ
澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充
填剤（ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウムなど）、滑沢剤（
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（ジャガイモ澱粉ま
たはナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど
）などの薬学的に許容される賦形剤を用いる従来方法により錠剤、カプセルなど
の形を採ることができる。錠剤に本技術分野で周知の方法によってコーティング
を施してもよい。経口投与用の液体製剤としては、溶液、シロップ、懸濁液など
の形を採り得、また使用前に水その他の適切なビヒクルで構成される乾燥品とし
て用いることもできる。かかる液体製剤は懸濁剤（ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、水素添加食用脂など）、乳化剤（レシチンまたはアカシアなど）
、非水性ビヒクル（アーモンドオイル、油性エステルまたはエチルアルコールな
ど）、保存剤（メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビ
ン酸など）などの薬学的に許容される添加剤を用いる従来方法に
よって調製できる。
口腔内投与用としては、組成物は従来法により製剤化される錠剤またはトロー
チの形を採り得る。
本発明の活性化合物は、カテーテル法あるいは輸液を含め従来の注入法による
非経口投与用に製剤化することができる。注入用製剤はアンプルなどの１回投与
量形式でもよく、あるいは複数回量を容器に入れ保存剤を添加してもよい。これ
ら組成物は油性または水性ビヒクルを用いた懸濁液、溶液あるいは乳液とするこ
とができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化助剤を含有するこ
とができる。活性成分は、使用前に滅菌ずみで発熱物質を含まない水などのビヒ
クルで再構成される粉末の形でもよい。
本発明の活性化合物は、ココアバターまたはその他のグリセリド類などの慣用
の坐剤基剤を含有する坐剤あるいは停留浣腸（retention enemas）といった直腸
組成物として製剤化することもできる。
鼻腔投与あるいは吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者が絞った
り押し出したりするポンプ式スプレー容器からの溶液または懸濁液の形、あるい
はジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素その他適切な気体をプロペラントとして用いて
加圧容器またはネブライザーからのエアゾルスプレーの形で簡単に送達できる。
加圧エアゾルの場合は一定量を計量して投与できる弁を設けることにより１回量
を計測できる。加圧容器あるいはネブライザーには活性化合物の溶液または懸濁
液を入れることもできる。インヘーラまたはインサフレータにいれて用いるため
の（たとえばゼラチン製の）カプセルまたはカートリッジは、本発明の化合物の
ひとつとラクトースまたは澱粉などとの適切な粉末ミックスを詰めて製剤化して
もよい。
上記各症状（偏頭痛など）の治療において、平均的な成人に対する（R）-5-（
メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-ピロリジン-2-イルメチル)-1H-インド
ールの１回の用量は、活性成分にして0.1μｇから200mgとし、例えば一日１回な
いし４回、経口、非経口あるいは口腔内投与する。１具体例では、医薬組成物の
単位用量当たりの活性成分は0.1μｇから0.1mg未満であり、他の具体例では、医
薬組成物の単位用量当たりの活性成分は0.1μgから0.09mg、さらに他の具体例で
は、医薬組成物の単位用量当たりの活性成分は0.5μgから0.09mgである。
上記各症状（偏頭痛など）の治療において、平均的な成人に対する（R）-5-（
メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドー
ルの１回の用量は活性成分にして0.1μｇから200mgとし、一日１回ないし４回、
経口、非経口あるいは口腔投与する。実施例のひとつでは、医薬品組成は単位用
量当たりの活性成分を0.1μgから0.1mg未満としており、他の実施例では、医薬
品組成として単位用量当たりの活性成分を0.1μgから0.09mg、さらに他の実施例
では0.5μgから0.09mgとしている。
上記各症状（偏頭痛など）の治療において、平均的な成人に対するエアゾル製
剤は、エアゾルの１回の量（metered dose）すなわち「一吹き」の量が（R）-5-
（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン−2-イルメチル）-
1H-インドールまたは（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジ
ン-2-イルメチル）-1H-インドールのいずれかが0.1μgから1000μgになるよう調
整することが望ましい。１具体例では、１回量すなわち「一吹き」の活性成分の
量が0.01μgから20μg未満、他の具体例では、１回量すなわち「一吹き」の活性
成分の量が0.01μgから19μg、さらに他の具体例では、１回量すなわち「一吹き
」
の活性成分の量が0.05μgから19μgであるとしている。エアゾルの場合１日あた
りの用量が合計0.05μgから10mgの範囲になるようにする。１具体例では、エア
ゾルの１日当たりの総用量は活性成分で0.05μgから100μg未満とし、他の具体
例では、エアゾルの１日の総用量は活性成分で0.05μgから99μｇとしている。
投与は１日数回、たとえば２、３、４、あるいは８回行い、１回当たり１、２、
または３用量を投与する。
以下に本発明の化合物の製造方法を例示する。融点は補正していない。NMRデ
ータはppm（δ）で表し、サンプル溶媒からのジュウテリウムのロック信号を基
準とする。比旋光度はナトリウムＤ線（589nm）を用いて室温で測定した。
試薬は市販のものをさらに精製せずにそのまま利用した。クロマトグラフィー
はカラムクロマトグラフィーで、32-63μmのシリカゲルを用い、窒素圧（フラッ
シュクロマトグラフィー）条件下で実施した。室温とは20-25℃である。
実施例１ （R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメ チル)-1H-インドール
０℃の無水テトラヒドロフラン（15mL）中の水素化アル
ミニウムリチウム（0.221ｇ、5.82mmol、２eq）の撹拌混合物に、（R）-3-（N-
ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イルメチル）-5-（メチルアミノスルホ
ニルメチル）-1H-インドール（2.97mmol）の無水テトラヒドロフラン（５mL）溶
液を急速に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させながら加
熱した。反応混合物を冷却し、硫酸ナトリウム10水和物（５g）と水（0.5mL）を
加えた。得られた混合液を25℃で８時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル（約50ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、
塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（9：１：0.1）で溶出して
、白色固体として標記化合物（340 mg，78%）を得た。融点（mp）213.0-214.0℃
;1H NMR（MS0-d6）δ10.9（br s，インドール NH），7.51（br d，1H），7.31（
d，J=8.3Hz，1H），7.16（br d，1H），7.08（br dd，J=8.3 Hz，1H），6.82（b
r q，スルホンアミド NH)，4.35（s，2H），3.07-2.95（m，2H），2.54（d，J=4
.7 Hz，3H），2.52-2.38（m，2H），2.35（s，3H），2.10（br，q，J=8.2 Hz，1
H），1.75-1.40（m，4H）；
［α］25=+89゜（DMS0-d6、c=1.0）; C16H23N3S02元素分析の計算値：Ｃ，59.79
；Ｈ，7.21：Ｎ，13.07、実測値：Ｃ，5
9.66；Ｈ，7.29：Ｎ，12.81。
実施例２ （R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-
（ピロリジン-2-イルメチル）-1 H-インドール
無水エタノール中の（R）-3-（N−ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イ
ルメチル）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-1H-インドール（0.62g，1.40
mmol）と、炭素（0.63g）に担持させた20%Pd（0H）2との混合物を、水素雰囲気
下（３気圧）で16時間振盪させた。得られた反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液
を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約50ｇ）を用いてカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液（8：2:0
.2）で溶出して、オフホワイト色のガムとして標記化合物（0.216 g，44%）を得
た。13C NMR（DMS0-d6）δ135.9，127.5，123.8，123.7，120.9，119.7，112.4
，111.1,59.2，56.6，45.7，31.1，31.0，29.0，24.6;［δ］25=+4°（DMS0-d6
、c=1.0）；［δ]25=-14°（EtOH/CHCL3［1：1］，c=1.0）；HRMS: C15H21N3O2S・
H+の計算値：308.1433、実測値：308.1467。
実施例例３ （R）-3-(N-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イルメチル)-5-（メチルア ミノスルホニルメチル）-1H-インドール
トリエチルアミン（22mL）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（5mL）液中の（R
）-1-（N-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イル)-3-（N-（ブロモ-4-メ
チルアミノスルホニルメチルフェニル）-N-トリフルオロアセチルアミノ）プロ
ペン（4.00g，6.47mmol）と、塩化テトラブチルアンモニウム（1.84g，6.62mmol
）と、酢酸パラジウム（II）（.407g，1.82mmol，0.3eq）との混合物を窒素下で
１時間還流させながら加熱した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣
を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）に分配した。酢酸エチル層を除去し、水層
にさらに酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機抽出物を一緒にして乾燥し（MgS
04）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（約400g）を用いてカラムクロマ
トグラフィーにかけ、塩化メチレン中のアセトン濃度を変えて（0.5%-5%）溶出
して、オフホワイト色の泡として標記化合物（1.30 g、45%）を得た。IR（CHCl3
）1673，1410，1358，1324，1118，1092 cm-1；LRMS（m/z，相対強度）441（9，
M+），237（29），204（77），
160（97），143（73），91（100）；HRMS：C23H27N3O4Sの計算値：441.1724、実
測値：441.1704；［α]25=-30゜（CD3OD,c=1）。
実施例４（R）-1-（N-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イル）-3-（N-（2-ブロモ -4-メチルアミノスルホニルメチルフェニル）-N-トリフルオロアセチルアミノ） プロペン
無水テトラヒドロフラン（60mL）中の（R）-1-（N-ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン-2-イル）-3-ヒドロキシプロペン（3.75 g，14.3mmol）と、2-ブロモ
-4-メチルアミノスルホニルメチル）-N-トリフルオロアセチルアニリン（4.45 g
，11.8mmol）と、トリフェニルホスフィン（3.78g，14.4mmol）との撹拌混合物
に、ジエチルアゾジカルボキシレート（2.30 mL，14.1mmol）を窒素雰囲気下、
０℃で滴下した。反応溶液を２時間かけてゆっくり25℃に昇温させた後、25℃、
窒素雰囲気下でさらに12時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧下で蒸発させ、
残渣をシリカゲル（約600g）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン中の４％アセトン溶液で溶出したところ、白色の泡として標記化合物を得
た（4.06g，46%）。FAB LRMS（m
/z，相対強度）620（［MH+，81Br］，618（［MH+，79Br］，98），576（50），5
74（63），512（17），484（33）；［α］25=+18％（CH3OH，c=1）。
実施例５ 2-ブロモ-4-メチルアミノスルホニルメチル）-N-トリフルオロアセチルアニリン
無水塩化メチレン（10mL）中の2-ブロモ-4-メチルアミノスルホニルメチルア
ニリン（0.55g，2.00mmol）と、ピリジン（0.18mL，2.22mmol，1.1eq）との撹拌
溶液に、０℃、窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（0.31mL，2.19mmol，1.1e
q）を滴下した。得られた反応混合物を０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（15mL）を添加し、酢酸エチル（3×15 mL）でこ
の水性混合物を抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し（MgS04）、減圧下で蒸発
させた。酢酸エチル抽出物を蒸発させると、白色固体として標記化合物（0.675g
，90％）が直接得られた。融点（mp）164.0-166.0℃；C10H10BrF3N203S元素分析
の計算値：C，32.02；H，2.69：N，7.47、実測値：C，32.18；H，2.67；N,7.30
。
実施例６ 2-ブロモ-4-メチルアミノスルホニルメチルアニリン
メタノール中の4-メチルアミノスルホニルメチルアニリン（M．D．Dowle et a
l．欧州特許出願ＥＰ225,726）（0.40g，2.00mmol）をメタノール（10mL）の撹
拌溶液に、０℃で臭素（0.113mL，2.19mmol，1.1eq）を滴下した。反応混合物を
25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液（10mL）にいれた。この水性混合物を酢酸エチル（3×15mL）で
抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥（MgS04）し、減圧下で蒸発させた。残渣を
シリカゲル（約50g）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、40％酢酸エチ
ルのヘキサン溶液で溶出して、白色固体として標記化合物（0.145.g，26％）を
得た。融点（mp）104.0-107.0℃；C8H11BrN202S元素分析の計算値：C，34.42；H
，3.97；N，10.04、実測値：C，34.66；H，3.96；N，9.96。
実施例７ （R）-1-（N-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イル）-3-ヒドロキシプロ ペン
無水テトラヒドロフラン（75mL）中の（R）-エチル3-（N-ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン-2-イル）-2-プロペ
ノエート（3.03g，10.00mmol）の撹拌溶液に、-78℃、窒素雰囲気下でジイソブ
チルアルミニウム水素化物（ヘキサン中で1.0M）12.0mL，22.0mmol，2.2eq）を
滴下した。得られた反応液を窒素下、-78℃で30分間撹拌した。ついで反応液を
室温まで２時間かけて昇温させた。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（50mL）を添加
し、水性混合液を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥
（MgS04）し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/ヘキサン［1：1］
でカラムクロマトグラフィーにかけたところ、無色透明の油として標記化合物（
0.836g，32％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ7.40-7.25（m，5H），5.75-5.53（m
，2H），5.20-5.00（m，2H），4.38（br m，1H），4.06（br d，J=13.7 Hz，2H)
，3.45（br t，J=7.0 Hz，1H），2.03-1.68（m，4H）；［α］25=+34゜（MeOH，
c=1.0）；HRMS：C15H19NO3計算値261.1365、実測値261.1356。
実施例８ （R）-エチル 3-（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2-イル）-2-プロ ペノエート
無水テトラヒドロフラン中の（R）-N-カルボベンジルオキシピロリジン-2-カ
ルボキシアルデヒド（1.17g，5.00m
mol）［S．Kiyooka et al.，J．Org．Chem.，5409（1989）およびY．Hamada，et
al.，Chem．Pharm．Bull.，1921（1982）］の撹拌溶液に、-78℃で（カルボエ
トキシメチレン）トリフェニルホスホラン（2.09g，6.00mmol，1.2eq）を固形で
少量ずつ添加した。得られた反応混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。反応
混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（約100g）を用いてカラムクロマ
トグラフィーにかけ、20％ジエチルエーテルのヘキサン溶液で溶出したところ、
無色透明の油として標記化合物を得た（1.26g,83％）：1H NMR（CDCl3-d6） δ
7.34-7.25（m，5H），6.89-6.76（m，1H），5.88-5.74（m，1H），5.18-5.05（m
，2H），4.60-4.43（m，1H），4.17（q，J=7.1Hz，2H），3.55-3.40（m，2H），
2.11-2.00（m，1H）；1.90-1.75（m，3H），1.28（t，J=7.1Hz，3H）；13C NMR
（CDCl3）［注:緩慢な窒素反転により、NMR分光法で生成物の２つの配座異性体
がみられる］ δ 166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，
66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，22.6，
15.3，14.2；［α］25=+61゜（CH3OH，c=1)。
実施例９ モルモット硬膜内の血漿タンパク溢血反応についてのIn ｖivo アッセイ
本出願においてMarkowitz et at.，J．Neurosci.，7（12），4129-4136（1987
）およびLee et al.，Brain Research，626，303-305（1993）を引用して先にの
べた手順を、（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリ
ジン-2-イルメチル）-1H-インドールと（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチ
ル)-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールについて実施した。（R）-5
-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-
1H-インドールでは、ED50=1.66 pmol/kg）（R）-5-（メチルアミノスルホニルメ
チル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールではED50=0.09 pmol/kg
の結果が得られた。
【手続補正書】
【提出日】１９９５年１０月２７日
【補正内容】
（１）明細書中、発明の名称の欄に「インドール誘導体の５ＨＴ１拮抗薬として
の使用」とあるのを、「インドール誘導体の５ＨＴ１作動薬としての使用」と補
正する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
// Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ 7602−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，
ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＫ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．0.1μgから0.1mg未満の範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチ ル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは薬学的に許 容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とからなる経口、非経口、口腔内ま たは直腸投与用医薬組成物。 ２．0.01μgから0.lmg未満の範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチ ル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは薬学的に許容できる その塩と、薬学的に許容できる担体とからなる経口、非経口、口腔内または直腸 投与用医薬組成物。 ３．0.1μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル） -3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは薬学的に許容で きるその塩と、薬学的に許容できる担体とからなる経口、非経口、口腔内または 直腸投与用医薬組成物。 ４．0.01μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル) -3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは薬学的に許容できるその 塩と、薬学的に許容できる担体とからなる経口、非経口、口腔内または直腸 投与用医薬組成物。 ５．0.5μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル） -3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは薬学的に許容で きるその塩と、薬学的に許容できる担体とからなる経口、非経口、口腔内または 直腸投与用医薬組成物。 ６．0.05μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル ）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは薬学的に許容できるそ の塩と、薬学的に許容できる担体とからなる経口、非経口、口腔内または直腸投 与用医薬組成物。 ７．錠剤、カプセル、坐剤、停留性浣腸または１回投与量注入剤である特許請求 の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の医薬組成物。 ８．所定用量あたり0.01μgから20μg未満の範囲の量の（R）-5-（メチルアミノ スルホニルメチル）-3-8（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドール または（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチ ル）-1H-インドールまたは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担 体とからなるエアゾル投与用医薬組成物。 ９．所定用量あたり0.01μgから19μgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスル ホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは （R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1 H-インドールまたは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とか らなるエアゾル投与用医薬組成物。 10．所定用量あたり0.05μgから19μgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスル ホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールまたは （R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1 H-インドールまたは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とか らなるエアゾル投与用医薬組成物。 11．高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼 痛および慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛から選択される状態の治療 法であって、かかる状態の治療に有効な0.1μgから0.1mg未満の範囲の量の（R） -5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル ）-1H-インドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療 法。 12．高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、 群発頭痛、偏頭痛、疼痛および慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛から 選択される状態の治療法であって、かかる状態の治療に有効な0.1μgから0.09mg の範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリ ジン-2-イルメチル）-1H-インドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与す ることからなる治療法。 13．高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼 痛および慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛から選択される状態の治療 法であって、かかる状態の治療に有効な0.5μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5- （メチルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1 H-インドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 14．セロトニン作動性神経伝達不足による障害の治療法であって、かかる障害の 治療に有効な0.1μgから0.1mg未満の範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホ ニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールをかかる 治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 15．セロトニン作動性神経伝達不足による障害の治療法で あって、かかる障害の治療に有効な0.1μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メ チルアミノスルホニルメチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-イ ンドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 16．セロトニン作動性神経伝達不足による障害の治療法であって、かかる障害の 治療に有効な0.5μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニル メチル）-3-（N-メチルピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールをかかる治療 を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 17．高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼 痛および慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛から選択される状態の治療 法であって、かかる状態の治療に有効な0.01μgから0.1mg未満の範囲の量の（R ）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H- インドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 18．高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼 痛および慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛から選択される状態の治療 法であって、かかる状態の治療に有効な0.01μgから0.09mgの範囲の量 の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル） -1H-インドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法 。 19．高血圧、うつ病、不安、摂食障害、肥満、薬物乱用、群発頭痛、偏頭痛、疼 痛および慢性発作性片頭痛、血管障害に関連する頭痛から選択される状態の治療 法であって、かかる状態の治療に有効な0.05μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5 -（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-イン ドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 20．セロトニン作動性神経伝達不足による障害の治療法であって、かかる障害の 治療に有効な0.01μgから0.lmg未満の範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホ ニルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールをかかる治療を必 要とする哺乳類に投与することからなる治療法。 21．セロトニン作動性神経伝達不足による障害の治療法であって、かかる障害の 治療に有効な0.01μgから0.09mgの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニ ルメチル）-3-（ピロリジン-2-イルメチル）-1H-インドールをかかる治療を必要 とする哺乳類に投与することからなる治療法。 22．セロトニン作動性神経伝達不足による障害の治療に有効な0.05μgから0.09m gの範囲の量の（R）-5-（メチルアミノスルホニルメチル）-3-（ピロリジン-2- イルメチル）-1H-インドールをかかる治療を必要とする哺乳類に投与することか らなる治療法。
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