BG100093A - Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти - Google Patents
Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти Download PDFInfo
- Publication number
- BG100093A BG100093A BG100093A BG10009395A BG100093A BG 100093 A BG100093 A BG 100093A BG 100093 A BG100093 A BG 100093A BG 10009395 A BG10009395 A BG 10009395A BG 100093 A BG100093 A BG 100093A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methylaminosulfonylmethyl
- ylmethyl
- indole
- treatment
- amount
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 methylaminosulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 20
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 20
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 10
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 9
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 6
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RABQRAHLFNGXIK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 RABQRAHLFNGXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CIWNHTXCBHTWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- DSOITGJEUKHAJN-UHFFFAOYSA-N Zinnimidine Chemical compound CC(C)=CCOC1=C(C)C(OC)=C2CNC(=O)C2=C1 DSOITGJEUKHAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLBKZCJTDIWDCT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N benzyl (2r)-2-(3-hydroxyprop-1-enyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OCC=C[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRVPHGWCSXRKAY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MVVBCEXDOHZGLK-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-[3-[2-bromo-4-(methylsulfamoylmethyl)-n-(2,2,2-trifluoroacetyl)anilino]prop-1-enyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C1N(C(=O)C(F)(F)F)CC=C[C@@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 MVVBCEXDOHZGLK-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-[[5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)CS(=O)(=O)NC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- NVFHCOMYGPNDTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-4-(methylsulfamoylmethyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C(Br)=C1 NVFHCOMYGPNDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтични състави и методи за използване на (r)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(n-метилпиролидин-2-ил-мет ил)-1н-индол и (r)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1н-и ндол като 5нт1-агонисти.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Представеното изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи индолови производни и до тяхното приложение в медицината. Активните съставки от представеното изобретение са полезни при лечението на мигрена и други заболявания.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ ТА ТЕХНИКАТА
Патенти на САЩ 4,839,377 и 4,855314 и Публикация на Европейска патентна заявка номер 313397 се отнасят до 5-заместени-З-аминоалкилови индоли . Счита се, че съединенията са полезни за лечението на мигрена.
Британска патентна заявка 040279 се отнася до 3-аминоалкил-1Н-индол-5тиоамиди и карбоксамиди. Съединенията са считат за полезни при лечението на хипертония, заболяването на Раймонд и мигрена.
Публикация на Европейска патентна заявка номер 303506 се отнася до 3полихидропиридил-5-заместени-1Н-индоли. Счита се, че съединенията действуват като агонисти на 5НТ-|-рецепторите и притежават съдосвиващо действие и са полезни при лечението на мигрена.
Публикация на Европейска патентна заявка номер 354777 се отнася до Nпиперидинил)индолил)етил-алканови сулфонамидни производни. Счита се, че съединенията действуват като 5НТ-| -рецепторни агонисти и притежават съдосвиващо действие и са полезни при лечението на болки в главата.
Съединенията са описани главно в Международна публикация No. WO 92/06973.
Представеното изобретение се отнася до фармацевтични състави и методи за използуване на (И)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2илметил)-1 Н-индол и (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)Ш-индол (по-нататък означавани като активни индоли).
Представеното изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение на състояние, подбрано от: хипертония, депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болка и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания, включващ количество от съединението на активните индоли или фармацевтично приемливата им сол, ефективно за лечението на тези състояния и фармацевтично приемлив носител.
Представеното изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за лечение на заболявания произтичащи от недостатъчна серотонергична невротрансмисия (напр. депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болка, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания, включващ количество от съединението на активните индоли или фармацевтично приемливата им сол, ефективно за лечението на тези състояния и фармацевтично приемлив носител.
Представеното изобретение се отнася също така до метод за лечение на състояние, подбрано от хипертония, депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с- лекарства, масирано главоболие, мигрена, болка и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания.
Представеното изобретение се отнася също така и до метод за лечение на заболявания, произтичащи от недостатъчна серотонергична невротрансмисия.
Активните индоли от представеното изобретение могат да бъдат получени като се използуват методите, описани в Международна публикация No. 92/06973.
Активните индоли са в състояние да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че тези соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приемане от животните, често, в практиката е желателно първоначално да се изолира активен индол от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто последната да се превърне обратно в свободното основно съединение чрез обработка с алкален реагент и последващо превръщане на свободната основа във фармацевтично приемлива киселинна адитивна сол. Киселинните адитивни соли на активните индоли се получават лесно чрез обработка на съединението с предимно еквивалентно количество от избрана неорганична или органична киселина във воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използуват за получаване на фармацевтично приемливите соли на активните индоли, са тези, които образуват нетоксични киселинни адитивни соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или хидрогенфосфат, ацетат, лактат, цитрат или хидрогенцитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-хидрокси-3нафтоатни)] соли.
Активните индоли и фармацевтично приемливите им соли ( по-нататък наричани активни съединения), са полезни психотерапевтични средства и са мощни серотонинови (5НТ-|) агонисти и могат да бъдат използувани при лечението на депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания и при други заболявания, произтичащи от недостатъчност на серотонергична невротрансмисия. Съединенията могат да бъдат използувани също така и като централно действуващи антихипертонични и съдоразширяващи средства.
Активните съединения от представеното изобретение са оценени като антимигренозни агенти чрез тестване степента до която те подражават суматриптан при контрактиране ивица от vena saphena, изолирана от куче (Р.Р.А. Humphrey et al., Br.J.Pharmacol.. 94, 1128 (1988)). Този ефект може да бъде блокиран с метиотепин, познат серотонинов антагонист. Суматриптанът е известно средство при лечението на мигрена и предизвиква селективно повишение на каротидното съдово съпротивление в анестезирано куче. Предположено е (W. Fenwick et al., Br, J, Pharmacol.. 96, 83 (989)), че това основата за неговата ефикасност.
Активните съединения от представеното изобретение са оценени като антимигренозни агенти посредством инхибирането на екстравазационния отговор на плазмен протеин в dura mater на морски свинчета, последвал едностранно електростимулиране на тригеминалния ганглий. При този опит се определя степента до която те подражават на суматрипана, едновременно по сила и ефикасност. Процедурата се извършва върху мъжки морски свинчета Hartley (200 - 250 г, от лабораториите Charles River, Wilmington, МА, U.S.A.), както е описано от Markowitz et al., J, Neurosci.. Z, (12), 4129-4136 (1987) и също така от Lee et al., Brain Research, 626, 303-305 (1993). Накратко, процедурата се състои в поставяне на упоените с пентобарбитон животни в стереотаксична рамка. Първоначално в бедрената вена се инжектира 125I-BSA (говежди серумен албумин) (50 mCi/кг), последвано, 5 мин по-късно от инжектиране на лекарството или носителя. След това в тригеминалните ганглии се поставят биполярни електроди и десният ганглий се стимулира в продължение на 5 минути (1,2 нА, 5 Hz, 5 мсек). След това животното се перфузира с биологичен разтвор през лявата сърдечна камера и се омъртвява , като dura mater се изрязва, претегля и се измерва радиоактивността й. За всяко животно се определят стойностите Срм/мг мокро тегло за дясната спрямо лявата dura mater и се изчислява отношението за стимулирана спрямо нестимулираната страна. За да се сравнят статистически стойностите на тези отношения в съответните групи, обработени с носител или с активно съединение, се използува нечетен ученически t-тест. МЕД (минималната ефективна доза) за дадено съединение е най-малката доза, за която средната стойност на това отношение е значително по-ниска от тази, получена за групата, обработена с носител. Ефектът от съединенията в тези опити може да бъде частично блокиран с метерголин, познат серотонинов антагонист.
Съставите от представеното изобретение могат дабъдат приготвени по традиционен начин, като се използуват един или повече фармацевтично приемливи носители. По такъв начин, активните съединения от изобретението могат да бъдат приготвени за орално, за смучене (бокално), интраназално, парентерално (т.е. венозно, мускулно или подкожно) или ректално приемане или под форма, подходяща за приемане чрез инхалиране или вдухване.
За орално приемане, фармацевтичните състави могат да бъдат под форма, напр. на таблети или капсули, изготвени с традиционни средства с фармацевтично приемливи ексципиенти, като свързващи агенти (напр. предварително желатинизирано царевично нишесте, поливинилпиролидонова или хидроксипропилова метилцелулоза); пълнители (напр. лактоза, микрокристална • · целулоза или калциев фосфат); мазилни вещества (напр. магнезиев стеарат, талк или силикагел); дезинтегратори (напр. картофено нишесте или натриев нишестен гликолат) или омокрящи агенти (напр. натриев лаурилсулфат). Таблетите могат да бъдат покрити по добре известни методи. Течните състави за орално приемане могат да бъдат под формата на разтвори, сиропи или суспенсии или могат да бъдат под формата на сух продукт, който да се смеси с вода или друг подходящ носител непосредствено преди приемането му. Такива течни състави могат да бъдат приготвени по традиционните методи с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи агенти (напр. сорбитолов сироп, метилцелулоза или хидрогенирани едливи мазнини); емулгиращи агенти (напр. лецитин или акация); неводни носители (напр. бадемово масло, маслени естери или етилов алкохол) и консерванти (напр. метилови или пропилови р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).
За приемане чрез смучене (бокално), съставът може да бъде под формата на таблети или на хапчета на смучене, приготвени по традиционен метод.
Активните съединения от изобретението могат да бъдат приготвени за парентерално приемане с инжекции, включително използуването на традиционните техники за катетеризация или инфузия.
Лекарствените форми за инжектиране могат да бъдат приготвени под формата на единични дози, т.е. в ампули или в контейнери с много дози с прибавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспенсии, разтвори или емулсии във водни или маслени носители и могат да съдържат допълнителни агенти, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи агенти. Съответно, активната съставка може да бъде в прахообразна форма, която да се превърне в първоначалната си форма с подходящ носител, напр. стерилна апирогенна вода, преди използуването й.
Активните съставки на изобретението могат също така да бъдат приготвени като състави за анално приемане, като супозитории или клизмени разтвори с бавно отделяне, т.е. съдържащи нормалните основи за супозитории • · като кокосово масло или глицериди.
За назално приемане или приемане чрез инхалиране, активните съединения от изобретението се доставят, за по-удобно, под формата на разтвор или суспензия от аерозолен контейнер с помпа, от който се изпомпва или изтисква от пациента необходимото количество или като аерозол в контейнер под налягане или небулизатор с подходящ пропелант, напр. дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуорометан, въглероден двуокис или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане, единичната доза може да се определя чрез монтирането на контейнера на специален вентил, подаващ измерено количество. Контейнерите под налягане или небулизаторите могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Капсулите или касетите (изработени, напр. от желатин) за използуване в инхалатор или инсуфлатор могат да бъдат приготвени като съдържащи прахообразна смес от съединението от изобретението с подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.
Предложената доза от съединението (П)-5-(метиламиносулфонилметил)-3(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол за орално, парентерално или бокално приемане за средно възрастен човек за лечение на изброените по-горе състояния (напр. мигрена), е от 0,1 мкг (микрограм) до 200 мг активна съставка за единична доза, която би могла да се приеме 1 до 4 пъти дневно. В едно от изпълненията фармацевтичният състав включва от 0,1 мкг до по-малко от 0,1 мг активна съставка за единична доза; в друго изпълнение фармацевтичният състав включва от 0,1 мкг до 0,09 мг активна съставка за единична доза и в трето изпълнение фармацевтичният състав включва от 0,5 мкг до 0,09 мг активна съставка за единична доза.
Предложената доза от съединението (П)-5-(метиламиносулфонилметил)-3(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол за орално, парентерално или бокално приемане за средно възрастен човек за лечение на изброените по-горе състояния (напр. мигрена), е от 0,01 мкг до 200 мг активна съставка за единична доза, която би могла да се приеме 1 до 4 пъти дневно. В едно от изпълненията фармацевтичният . u, - · · » ·· · · * > · ♦ ♦ · · · *· . * · · *· ····»·· ·»· ·· ·· ··· състав включва от 0,01 мкг до по-малко от 0,1 мг активна съставка за единична доза; в друго изпълнение фармацевтичният състав включва 0,01 мкг до 0,09 мг активна съставка за единична доза и в трето изпълнение фармацевтичният състав включва 0,05 мкг до 0,09 мг активна съставка за единична доза.
Аерозолните състави за лечение на изброените по-горе състояния (напр. мигрена) за средно възрастен човек, за предпочитане са така приготвени, че всяка измерена доза или пуфкане на аерозол да съдържа от 0,01 мкг до 1000 мкг от едно от съединенията (П)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-
2-илметил)-1 Н-индол или (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2илметил)-1 Н-индол. В едно от изпълненията всяка измерена доза аерозол (от вентила на контейнера) съдържа 0,01 мкг до по-малко от 20 мкг активна съставка; в друго изпълнение, всяка измерена доза аерозол съдържа от 0,01 мкг до 19 мкг активна съставка и в трето изпълнение, всяка измерена доза аерозол съдържа от 0,05 мкг до 19 мкг активна съставка. Общата дневна доза в аерозола трябва да бъде в гр аниците от 0,05 мкг до 10 мг. В едно от изпълненията общата дневна доза в аерозола ще бъде в границите от 0,05 мкг до по-малко от 100 мкг активна съставка, в друго изпълнение общата дневна доза в аерозола ще бъде в границите от 0,05 мкг до 99 мкг активна съставка. Приемането може да се извърши няколкократно дневно, напр. 2, 3, 4 или 8 пъти, като всеки път се приемат по 1,2 или 3 дози.
Дадените по-долу примери илюстрират получаването на съединенията от представеното изобретение. Точките на топене са непроверени. ЯМР-данните са дадени в ррм (части за милион) (δ) и са спрямо деутериевият ключов сигнал от разтворителя. Специфичните ротации са измерени при стайна температура, като е използувана натриевата D-линия (589 нм).
Търговските реагенти са използувани без допълнително пречистване. Под хроматография се разбира колонна хроматография, проведена с използуването на 32 - 63 мкм силикагел и под азотна атмосфера (флеш-хроматография). Стайна температура означава 20 - 25°С.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1 (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2илметил)-1 Н-индол
Към разбърквана смес от литиево-алуминиев хидрид (0,221 г, 5,82 ммола, 2 ге) в безводен тетрахидрофуран (15 мл) при 0°С се прибавя бързо разтвор на (R)-
3-(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-илметил)-5-(метиламиносулфонилметил)1 Н-индол (2,97 ммола) в безводен тетрахидрофуран (5 мл). Получената смес се нагрява под обратен хладник и в азотна атмосфера в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда и се прибавят натриев сулфат декахидрат (5 г) и вода (0,5 мл). Получената смес се разбърква при 25°С в продължение на 8 часа, филтрува се и филтратът се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (около 50 г) и се елюира със смес метилехлорид : метанол : амониев хидроокис (9 : 1 : 0,1) за получаването на съединението от заглавието под формата на твърдо бяло вещество (340 мг, 78%): т.т. 213,0 - 214,0°С; 1Н ЯМР (ОМвО-бб)(диметилсулфоксид) δ 10,9 (br s, индол NH);
7.51 (br d, 1H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,16 (br d, 1H); 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H); 6,82 (br q, сулфонамид NH); 4,35 (s, 2H); 3,07 - 2,95 (m, 2H); 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H);
2.52 - 2,38 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,10 (br q, J = 8,2 Hz, 1H); 1,75 -1,40 (m, 4H);
[a]25 =i +89° (DMSO-d6, c = 1,0)
Изчислено за: Ci6H23N3SO2: C - 59,79; H - 7,21; N -13,07 Измерено: C - 59,66; H - 7,29; N -12,81.
ПРИМЕР 2 (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-( пиролидин-2-илметил) -1Hиндол
Смес от (Я)-3-(Н-бензилоксикарбонилпиролидин-2-илметил)-5-(метиламиносулфонилметил)-1 Н-индол (0,62 г, 1,40 ммола) и 20% Pd(OH)2 върху въглен (0,63 г) в абсолютен алкохол се разклаща под водородна атмосфера (3 атм) в продължение на 16 часа. Получената реакционна смес се филтрува през инфузорна пръст и филтратът се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (прибл. 50 г) и се елюира със смес метиленхлорид ; метанол : амониев хидроокис (8:2:0,2) за получаване на съединението от заглавието (0,216 г, 44%) под формата на почти бяла смола: 13С ЯМР (DMSO-de) δ 135,9; 127,5; 123,8; 123,7; 120,9; ((9,7; 112,4; 111,1; 59,2; 56,6; 45,7; 31,1; 31,0; 29,0; 24,6;
[сс]25 = +4о (DMSO-d6, с = 1,0); [сс]25 = .140 (EtOH/CHCI3[1:1J, с = 1,0);
HR (висока разр.сп.) мас-спектър: изчислен за [C15H21N3O2S*H+]: 308,1433; измерен = 308,1467.
ПРИМЕР 3 (В)-3-(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-илметил)-5(метиламиносулфонилметил)-1Н-индол
Смес от (R)-1 -(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3-(М-(2-бромо-4метиламиносулфонилметилфенил)-М-трифлуороацетиламино)пропен (4,00 г, 6,47 ммола), тетрабутиламониев хлорид (1,84 г, 6,62 ммола) и паладиев (II) ацетат (0,407 г, 0,3 екв.) в разтвор от триетиламин (22 мл) и безводен Ν,Νдиметилформамид (5 мл) се нагрява под обратен хладник под азотна атмосфера в продължение на 1 час. Получената реакционна смес се изпарява под понижено налягане иостатъкът се разпределя между етилацетат (100 мл) и вода (100 мл). Слоят етилацетат се отделя и водният слой се екстрахира с допълнително количество етилацетат (100 мл). Органичните екстракти се събират, сушат (МдвОд) и изпаряват под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (приблизително 400 г) и се елюира с ацетон с градиент (0,5% - 5%) в метиленхлорид за получаване на съединението от заглавието (1,30 г, 45%) като почти бяла пяна: ИЧ (СНС13) 1673,1410,1358,1324,1118,1092 см-1; Масспектър (ниска разр. сп.) (m/z, отн. интензитет) 441 (М+), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100); Мас-спектър (висока разр.сп.): изчислено за C23H27N3O4S: 441,1724; измерено: 441,1704.
[а]25 =-30° (CD3OD с = 1).
• · • ft ft ft · ♦
ПРИМЕР 4 (П)-1-(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3-(М-(2-бромо-4метиламиносулфониАметиАфенил)-Н-трифлуороацетиламино)пропен
Към разбърквана смес от (П)-1-(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3хидроксипропен (3,75 г, 14,3 ммола), 2-бромо-4-метиламиносулфонилметил-Мтрифлуороацетиланилин (4,45 г, 11,8 ммола) и трифенилфосфин (3,78 г, 14,4 ммола) в безводен тетрахидрофуран (60 мл) при О°С под азотна атмосфера, се прибавя на капки диетилазодикарбоксилат (2,30 мл, 14,1 ммола). Реакционният разтвор се затопля бавно до 25°С в продължение на 2 часа и след това се разбърква при 25°С под азотна атмосфера допълнителни 12 часа. Полученият реакционен разтвор се изпарява под понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (около 600 г) и се елюира с 4% ацетон в метиленхлорид, давайки съединението от заглавието във вид на бяла пяна (4,06 г, 46%): Мас-спектър (ниска разр. сп.) FAB (бърза атомна бомбардировка) (m/z относителен интензитет) 620 ([МН+ с 81Вг), 618 ([МН+ с 79Вг], 98), 576 (50), 574 (63),512(17),484 (33);
[а]25 = 4-180 (СН3ОН,с = 1).
2-бромо-4-метидаминосулфонилметил-М-трифлуороацетиланилин
Към разбъркван разтвор на 2-бромо-4-метиламиносулфонилметиланилин (0,55 г, 2,00 ммола) и пиридин (0,18 мл 2,22 ммола, 1,1 екв.) в безводен метиленхлорид (10 мл) при О°С и под азотна атмосфера се прибавя на капки труфлуороацет анхидрид (0,31 мл, 2,19 ммола, 1,1 екв). Получената реакционна смес се разбърква при 0°С под азотна атмосфера в продължение на 3 часа. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (15 мл) и тази водна смес се екстрахира с етилацетат (3 х 15 мл). Екстрактите се събират, сушат (MgSO^ и се изпаряват под понижено налягане. Изпаряването на етилацетата дава съединението от заглавието (0,675 г, 90%) направо под формата на твърдо бяло вещество: т.т. = 164,0 - 166,0°С.
Аналитично изчисление за C-iqHiqB^NsC^S:
С - 32,02; Н - 2,69; N - 7,47;
Измерено: С - 32,18; Н - 2,67; N-7,30.
ПЕИМЕЕб
2-бромо-4-метиламиносулфонилметиланилин
Към разбъркван разтвор на 4-метиламиносулфонилметиланилин (M.D.Dowle et al., Eur. Pat. Appl. EP 225,726) (0,40 r, 2,00 ммола) в метанол (10 мл) при 0°С се прибавя на капки бром (0,113 мл, 2,19 ммола, 1,1 екв.). След това получената реакционна смес се разбърква при 25°С в продължение на 30 мин. След това тази смес се изпарява под понижено налягане и остатъкът се прехвърля в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 мл). Водната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 15 мл). Екстрактите се събират, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (около 50 г) и се елюира с 40% етилацетат в хексан, което дава съединението от заглавието (0,145 г, 26%) във вид на твърдо бяло вещество с т.т. = 104,0 -107,0°С. Аналитични изчисления за CgH-nBr^C^S:
С-34,42; Ή-3,97; N-10,04
Измерено: С - 34,66; Н - 3,96; N - 9,66.
ПЕИМЕЕ7 (Я)-1-(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3-хидроксипропен
Към разбъркван разтвор на (Я)-етил-3-(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2ил)-2-пропеноат (3,03 г, 10,00 ммола) в безводен тетрахидрофуран (75 мл) при 78°С, под азот, се прибавя на капки разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (1,0 М в хексан, 12,0 мл, 22,0 ммола, 2,2 екв.). Полученият разтвор се разбърква при 78°С под азот, в продължение на 30 мин. Реакционният разтвор се темперира до стайна температура в продължение на 2 часа. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 мл) и водната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 50 мл). Екстрактите се събират, сушат (MgSO4) и се изпаряват под понижено налягане. Колонната хроматография на остатъка с диетилов етер/хексан (1:1) β · · · * ··· » « · » · · · · * * u « * « « * · ·««· ··· ··· ·· ·· ··· дава съединението от заглавието (0,836 г, 32%) във вид на прозрачно, безцветно масло: 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,40 - 7,25 (m, 5Н); 5,75 - 5,53 (m, 2Н); 5,20 - 5,00 (m, 2Н); 4,38 (br m, 1H); 4,06 (br d, J = 13,7 Hz, 2H); 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H); 2,03 - 1,68 (m, 4H);
[a]25 = +34° (MeOH, c = 1,0); Мас-спектър (висока разр.сп.): изчислено за C15H19NO3: 261,1365, измерено 261,1356.
ПРИМЕР 8
Към разбъркван разтвор на (Н)-Н-карбобензилоксипиролидин-2карбоксалдехид (1,17 г, 5,00 ммола) [S.Kiyooka et al., J, Qrg, Chem., 5409 (1989) и Y. Hamada et al., Chem. Pharm^Bull., 1921 (1982) в безводен тетрахидрофуран при 78°С се прибавя на порции (карбетоксиметилен)-трифенилфосфоран (2,09 г, 6,00 ммола, 1,2 екв.). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа под азот. Реакционната смес се изпарява под понижено налягане и остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (приблизително 100 г) и се елюира с 20% диетилов етер в хексан, за да се получи съединението от заглавието (1,26 г, 83%) във вид на прозрачно, безцветно масло: 1Н ЯМР (CDCI3-d6) δ 7,34 - 7,25 (m, 5Н); 6,89 - 6,76 (m, 1Н); 5,88 - 5,74 (m, 1Н); 5,18 5,05 (m, 2Н); 4,60 - 4,43 (m, 1 Η); 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,55 - 3,40 (m, 2H); 2,11 - 2,00 (m, 1H); 1,90 - 1,75 (m, 3H); 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1θΟ ЯМР (CDCI3) [Забележка: поради бавната азотна инверсия, при ЯМР-спектроскопията са наблюдавани два конформера на продуктите] δ 166,3; 154,7; 147,9; 147,4; 136,6; 128,4; 127,9; 120,9; 66,9; 65,8; 60,4; 58,1; 57,7; 46,8; 46,4; 31,6; 30,8; 23,6; 22,8; 22,6; 15,3; 14,2;
[α]25 = +61°(СН3ОН,с = 1).
ПРИМЕР 9
Изпитания in vivo на_екстравационния отговор на плазмен протеин в dura
ΓΠΒίθΓΗΘΜΟρΰΚΗίΒΚΗ^ΤΒ
Описаната по-горе процедура в тази заявка, цитираща Markowitz et al., J.
Neurosci., 7, (12), 4129-4136 (1987) и Lee et al., Brain Research. 626, 303-305 (1993) ce
провежда с (К)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(Н-метилпиролидин-2-илметил)1 Н-индол и (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол. Резултатът за (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(1М-метилпиролидин-2-илметил)1 Н-индол е ED50 = 1,66 пикомол/кг. Резултатът за (В)-5-(метиламино-сулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол е ED5q = 0.09 пикомол/кг.
Claims (22)
1. фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално (чрез смучене) или анално приемане, включващ количество от (П)-5-(метиламиносулфонилметил)-
3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол или фармацевтично приемливата му сол в границите от 0,1 мкг до по-малко от 0,1 мг и фармацевтично приемлив носител.
2. фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или анално приемане, включващ количество от (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1Н-индол или фармацевтично приемливата му сол в границите от 0,01 мкг до по-малко от 0,1 мг и фармацевтично приемлив носител.
3. фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или анално приемане, включващ количество от (П)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол или фармацевтично приемливата му сол в границите от 0,1 мкг до по-малко от 0,09 мг и фармацевтично приемлив носител.
4. фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или анално приемане, включващ количество от (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1Н-индол или фармацевтично приемливата му сол в границите от 0,01 мкг до по-малко от 0,09 мг и фармацевтично приемлив носител.
5. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или анално приемане, включващ количество от (Р)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(1\1-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол или фармацевтично приемливата му сол в границите от 0,5 мкг до по-малко от 0,09 мг и фармацевтично приемлив носител.
6. фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или анално приемане, включващ количество от (А)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1Н-индол или фармацевтично приемливата му сол в границите от 0,05 мкг до по-малко от 0,09 мг и фармацевтично приемлив носител.
7. фармацевтичен състав, съгласно някоя от претенциите от 1 до 6, който е под формата на таблета, капсула, супозиторий, клизма с бавно отделяне или инжекция с единична доза.
8. фармацевтичен състав за аерозолно приемане, включващ количество от • ·.
(В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или фармацевтично приемливите им соли в границите от 0,01 мкг до по-малко от 20 мкг за измерена доза и фармацевтично приемлив носител.
9. Фармацевтичен състав за аерозолно приемане, включващ количество от (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или фармацевтично приемливите им соли в границите от 0,01 мкг до 19 мкг за измерена доза и фармацевтично приемлив носител.
10. фармацевтичен състав за аерозолно приемане, включващ количество от (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или фармацевтично приемливите им соли в границите от 0,05 мкг до 19 мкг за измерена доза и фармацевтично приемлив носител.
11. Метод за лечение на състояние, подбрано от следните: хипертония, депресия, безпокойство, смущения при храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болки и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови нарушения, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещи, изискващо такова лечение, на количество от (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(И-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,1 мкг до по-малко от 0,1 мг ефективно при лечението на такова състояние.
12. Метод за лечение на състояние, подбрано от следните: хипертония, депресия, безпокойство, смущения при храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болки и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови нарушения, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещи, изискващо такова лечение, на количество от (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,1 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такова състояние.
13. Метод за лечение на състояние, подбрано от следните: хипертония, депресия, безпокойство, смущения при храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болки и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови нарушения, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещи, изискващо такова лечение, на количество от (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,5 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такова състояние.
14. Метод за лечение на състояния, появяващи се от недостатъчна серотонергична невротрансмисия, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение на количество от (Р)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,1 мкг до по-малко от 0,1 мг ефективно при лечението на такива състояния.
15. Метод за лечение на състояния, появяващи се от недостатъчна серотонергична невротрансмисия, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение на количество от (Р)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,1 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такива състояния.
16. Метод за лечение на състояния, появяващи се от недостатъчна серотонергична невротрансмисия, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение на количество от (Я)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,5 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такива състояния.
17. Метод за лечение на състояние, подбрано от следните: хипертония, депресия, безпокойство, смущения при храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болки и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови нарушения, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещи, изискващо такова лечение, на количество от (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Ниндол в границите от 0,01 мкг до по-малко от 0,1 мг ефективно при лечението на такова състояние.
18. Метод за лечение на състояние, подбрано от следните: хипертония, депресия, безпокойство, смущения при храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болки и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови нарушения, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещи, изискващо такова лечение, на количество от (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Ниндол в границите от 0,01 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такова състояние.
19. Метод за лечение на състояние, подбрано от следните: хипертония, депресия, безпокойство, смущения при храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болки и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови нарушения, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещи, изискващо такова лечение, на количество от (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Ниндол в границите от 0,5 мкг до по-малко от 0,09 мг ефективно при лечението на такова състояние.
20. Метод за лечение на състояния, появяващи се от недостатъчна серотонергична невротрансмисия, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение на количество от (Н)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,1 мкг до по-малко от 0,1 мг ефективно при лечението на такива състояния.
21. Метод за лечение на състояния, появяващи се от недостатъчна серотонергична невротрансмисия, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение на количество от (И)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите •a*··· · · · ··«··· • · · · · · • «·· * · ♦ ♦* · * • ·· * · · · · ♦ »* • - · · *· ·««···· · · · ·· · · · ·· от 0,01 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такива състояния.
22. Метод за лечение на състояния, появяващи се от недостатъчна серотонергична невротрансмисия, характеризиращ се с това, че включва приемането от млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение на количество от (В)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол в границите от 0,05 мкг до 0,09 мг ефективно при лечението на такива състояния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5393093A | 1993-04-27 | 1993-04-27 | |
| PCT/IB1994/000079 WO1994025023A1 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100093A true BG100093A (bg) | 1996-04-30 |
| BG61898B1 BG61898B1 (bg) | 1998-09-30 |
Family
ID=21987528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100093A BG61898B1 (bg) | 1993-04-27 | 1995-10-25 | Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0696194B1 (bg) |
| JP (1) | JP2922307B2 (bg) |
| KR (1) | KR960701636A (bg) |
| CN (3) | CN1509713A (bg) |
| AP (1) | AP486A (bg) |
| AT (1) | ATE222492T1 (bg) |
| AU (1) | AU689469B2 (bg) |
| BG (1) | BG61898B1 (bg) |
| BR (1) | BR9406435A (bg) |
| CA (1) | CA2161533C (bg) |
| CO (1) | CO4230093A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ290416B6 (bg) |
| DE (1) | DE69431201T2 (bg) |
| DK (1) | DK0696194T3 (bg) |
| ES (1) | ES2180573T3 (bg) |
| HU (1) | HU222488B1 (bg) |
| IL (1) | IL109376A (bg) |
| MX (1) | MX9403088A (bg) |
| NO (1) | NO308236B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ263614A (bg) |
| OA (1) | OA10189A (bg) |
| PL (1) | PL175156B1 (bg) |
| PT (1) | PT696194E (bg) |
| RO (1) | RO117760B1 (bg) |
| RU (1) | RU2132683C1 (bg) |
| SG (1) | SG43951A1 (bg) |
| SK (1) | SK283353B6 (bg) |
| WO (1) | WO1994025023A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA942805B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| CA2169179C (en) * | 1993-08-31 | 2000-02-29 | John E. Macor | 5-arylindole derivatives |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ATE224388T1 (de) * | 1994-10-12 | 2002-10-15 | Pfizer Res & Dev | Indolderivate zur behandlung von migräne |
| GB9424471D0 (en) * | 1994-12-03 | 1995-01-18 | Pfizer Ltd | Treatment of emesis |
| GB9510223D0 (en) * | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| US5945118A (en) * | 1995-09-29 | 1999-08-31 | Pfizer Inc | Indole derivative for the treatment of migraine |
| US5773015A (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-30 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Method for controlling skin oils and grease |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| CN115380028A (zh) * | 2020-02-04 | 2022-11-22 | 明德赛特制药公司 | 用于治疗cns病症的作为血清素能致幻剂的3-吡咯烷-吲哚衍生物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2091562C (en) * | 1990-10-15 | 2001-03-27 | John Eugene Macor | Indole derivatives useful in psychotherapeutics |
| GB9102579D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-04-07 AP APAP/P/1994/000633A patent/AP486A/en active
- 1994-04-21 IL IL10937694A patent/IL109376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 ZA ZA942805A patent/ZA942805B/xx unknown
- 1994-04-25 CO CO94016790A patent/CO4230093A1/es unknown
- 1994-04-26 WO PCT/IB1994/000079 patent/WO1994025023A1/en not_active Ceased
- 1994-04-26 RU RU95120093/14A patent/RU2132683C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 CN CNA011046600A patent/CN1509713A/zh active Pending
- 1994-04-26 NZ NZ263614A patent/NZ263614A/en unknown
- 1994-04-26 JP JP6524076A patent/JP2922307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 CN CN94191935A patent/CN1121689A/zh active Pending
- 1994-04-26 CA CA002161533A patent/CA2161533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 SK SK1332-95A patent/SK283353B6/sk unknown
- 1994-04-26 ES ES94912048T patent/ES2180573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 SG SG1996006766A patent/SG43951A1/en unknown
- 1994-04-26 AU AU64360/94A patent/AU689469B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 DE DE69431201T patent/DE69431201T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 DK DK94912048T patent/DK0696194T3/da active
- 1994-04-26 CN CNA021506892A patent/CN1515252A/zh active Pending
- 1994-04-26 PT PT94912048T patent/PT696194E/pt unknown
- 1994-04-26 RO RO95-01860A patent/RO117760B1/ro unknown
- 1994-04-26 HU HU9503089A patent/HU222488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 EP EP94912048A patent/EP0696194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 CZ CZ19952802A patent/CZ290416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 BR BR9406435A patent/BR9406435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 KR KR1019950704678A patent/KR960701636A/ko not_active Ceased
- 1994-04-26 AT AT94912048T patent/ATE222492T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 PL PL94311266A patent/PL175156B1/pl unknown
- 1994-04-27 MX MX9403088A patent/MX9403088A/es unknown
-
1995
- 1995-10-25 BG BG100093A patent/BG61898B1/bg unknown
- 1995-10-26 NO NO954287A patent/NO308236B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 OA OA60728A patent/OA10189A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0696194B1 (en) | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists | |
| CZ290115B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| JPH08333363A (ja) | インドール誘導体 | |
| JPH0633252B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| WO1994025023A9 (en) | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists | |
| PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP4417108B2 (ja) | 新規な置換された４−フェニル−４−［１ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体および選択的非ペプチドデルタオピオイドアゴニストとしてのそれらの使用 | |
| JPH0267282A (ja) | 四環式ケトン | |
| US20030100588A1 (en) | Indole-type inhibitors of p38 kinase | |
| WO1998027089A1 (en) | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands | |
| JPH02167280A (ja) | ラクタム誘導体 | |
| KR100251570B1 (ko) | 면역조절제 아자스피란 | |
| EP0804433B1 (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| JPS6335570A (ja) | ヘテロ環式化合物 | |
| US5945118A (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| EP0609335A1 (en) | Methods for the treatment of hyperlipidemia using azaspiranes | |
| JPH02180823A (ja) | 医薬 | |
| US5455247A (en) | Methods for the treatment of hyperlipidemia using azaspiranes | |
| WO1995003048A1 (en) | Anti-hiv azaspiranes | |
| WO1995003047A1 (en) | Human immunodeficiency virus treatments | |
| WO1995003046A1 (en) | A method of inhibiting the production of hiv | |
| JPWO2005072739A1 (ja) | 片頭痛の治療剤 |