RO120543B1 - Derivaţi mimetici de guanidină ca inhibitori ai factorului xa - Google Patents

Derivaţi mimetici de guanidină ca inhibitori ai factorului xa Download PDF

Info

Publication number
RO120543B1
RO120543B1 RO99-01317A RO9901317A RO120543B1 RO 120543 B1 RO120543 B1 RO 120543B1 RO 9901317 A RO9901317 A RO 9901317A RO 120543 B1 RO120543 B1 RO 120543B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
solution
pyrazole
aminobenzisoxazol
scheme
fluoro
Prior art date
Application number
RO99-01317A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Y. Lam
Charles G. Clark
Celia Dominguez
John Matthew Fevig
Qi Han
Renhua Li
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Mimi Lifen Quan
Original Assignee
The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Du Pont Merck Pharmaceutical Company filed Critical The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Publication of RO120543B1 publication Critical patent/RO120543B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi mimetici de guanidină care sunt inhibitori ai enzimelor de serin protează, cum ar fi tripsina, în special ai factorului Xa, la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi şi la utilizarea acestora drept agenţi anticoagulanţi pentru tratamentul şi prevenirea tulburărilor tromboembolice. Compuşii conform invenţiei corespund formulei generale (I): în care inelele D şi E reprezintă derivaţi mimetici de guanidină.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați mimetici de guanidină, care sunt inhibitori ai enzimelor serin pretează, cum ar fi tripsina, în special, ai factorului Xa, la compoziții farmaceutice care îi conțin, precum și la utilizarea acestor derivați ca agenți anticoagulanți, pentru tratamentul și prevenirea tulburărilor tromboembolice.
în WO 96/28427 se descriu anticoagulanți de benzamidină cu formula:
în care Z1 și Z2 sunt O, N(R), S sau OCH2, și inelul central poate fi fenil sau o varietate de heterocicli. Compușii revendicați în prezenta invenție nu conțin linkerul Z1 sau modelul de substituție al compușilor de mai sus.
WO 95/13155 și cererea internațională PCT US 96/07692 descriu izoxazolină și izoxazoli, antagoniști ai receptorului fibrinogen cu formula:
în care R1 poate fi o grupare bazică, U-V poate fi un inel aromatic cu 6 membri, W-X poate fi o varietate de grupări liniare sau ciclice și Y este o grupă oxi. Astfel, toți acești compuși conțin o grupare funcțională acidă (de exemplu, W-X-C(=O)-Y). în contrast, compușii revendicați în prezenta invenție nu conțin o astfel de grupare funcțională acidă.
EP 0513387 prezintă inhibitori ai oxigenului activ, care sunt oxazoli sau tiazoli cu formula:
în care X este O sau S, R2 este preferabil hidrogen și ambii R1 și R3 sunt grupări ciclice substituite, din care cel puțin unul este fenil. Prezenta invenție nu se referă la aceste tipuri de oxazoli sau tiazoli.
WO 95/18111 se referă la antagoniști receptori de fibrinogen, ce conțin radicali terminali bazici sau acizi, cu formula:
RO 120543 Β1 în care R1 reprezintă radicali terminali bazici, U este o grupă alchilen sau un heteroatom de fixare (linker), V poate fi un heterociclu și porțiunea din partea dreaptă a moleculei reprezintă radicali terminali acizi. Compușii revendicați în prezenta invenție nu conțin radicalii terminali acizi de la WO 95/18111.
în brevetul US 5463071, Himmelsbach ș.a. descriu inhibitori ai agregării celulare, care sunt heterocicli cu 5 membri, cu formula:
în care heterociclul poate fi aromatic și grupările A-B-C- și F-E-D- sunt atașate la sistemul ciclic. A-B-C poate fi o largă varietate de substituenți, incluzând o grupare bazică atașată la un inel aromatic. Gruparea F-E-D, totuși, pare a fi o grupare funcțională acidă, care diferă de prezenta invenție. în plus, utilizarea acestor compuși ca inhibitori ai factorului Xa nu este discutată.
Baker ș.a., în brevetul US 5317103, prezintă agoniști ai 5-HT^ care sunt compuși heteroaromatici cu 5 membri, substituiți la indol, cu formula:
în care R1 poate fi pirolidino sau piperidino și A poate fi o grupare bazică ce include amino sau amidino. Baker ș.a., totuși, nu indică dacă A poate fi un sistem ciclic substituit ca cel conținut în compușii heteroaromatici revendicați în prezenta invenție.
Baker ș.a., în WO 94/02477, prezintă agoniști ai 5-HT-, care sunt imidazoli, triazoli sau tetrazoli cu formula:
în care R1 reprezintă un sistem ciclic ce conține azot sau un ciclobutan substituit cu azot și A poate fi o grupare bazică ce include amino sau amidino. Dar, Baker ș.a. nu indică dacă A poate fi un sistem ciclic substituit, ca cel conținut în compușii heteroaromatici revendicați în prezenta invenție.
Tidwell ș.a., în J. Med. Chem. 1978, 21 (7), 613-623, descriu o serie de derivați de diarilamidină incluzând 3,5-bis(4-amidinofenil)izoxazol. Această serie de compuși a fost testată împotriva trombinei, tripsinei și kalicreinei pancreatice.
WO 96/38426 descrie derivați de izoxazolină și izoxazol ca antagoniști ai receptorului fibrinogen, pentru inhibarea agregării plachetare, ca trombolitice și/sau pentru tratamentul tulburărilor tromboembolice.
RO 120543 Β1
WO 96/40679 descrie derivați substituiți de N-[(arninoiminometil)fenilalchil]-azaheterociclilamide ale acizilor sulfinici, sulfonici, ale sulfonilaminelor sau sulfinilaminelor ca inhibitori ai factorului Xa.
EP-A 0554829, considerat cel mai apropiat document din stadiul tehnicii, se referă la derivați de pirazol cu activitate antiinflamatoare, analgezică și antitrombolitică.
Factorul Xa activat, al cărui rol major, practic, este generarea trombinei prin proteoliza limitată a protrombinei, menține o poziție centrală care fixează mecanismele de activare intrinsecă și extrinsecă din parcursul comun, final, al coagulării sângelui. Generarea trombinei, serin proteaza finală, pe parcursul generării cheagului de fibrină, din precursorul său, este amplificată prin formarea complexului de protrombinază (factor Xa, factor V, Ca2+ și fosfolipidă). întrucât este calculat că o moleculă de factor Xa poate genera 138 molecule detrombină (Elodi S., Varadi K., Optimizarea condițiilor pentru efectul catalitic al complexului factor IXa -factor VIII: Rolul probabil al complexului în amplificarea coagulării sângelui. Tromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibarea factorului Xa poate fi mai eficientă decât inactivarea trombinei în întreruperea sistemului de coagulare a sângelui.
Astfel, inhibitorii eficienți și specifici ai factorului Xa sunt necesari ca agenți terapeutici, potențial valabili, pentru tratamentul tulburărilor tromboembolice. Este astfel de dorit să se descopere noi inhibitori ai factorului Xa.
Problema tehnică, pe care își propune să o rezolve invenția, constă în găsirea unor noi derivați mimetici de guanidină ca inhibitori specifici ai factorului Xa, pentru tratamentul și prevenirea bolilor tromboembolice.
Un obiect al prezentei invenții se referă la compuși cu formula I:
M
I sau un stereoziomer sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că inelul D este selectat dintre -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, un sistem aromatic cu 5-6 membri conținând 1-2 heteroatomi selectați din grupul N, O și S;
inelul D este substituit cu 0-2 R;
inelul E conține 0-2 atomi de N și este substituit cu 0-1 R;
R este selectat dintre CI, F, Br, I, OH, alcoxi C^, NH2, NH(alchil C^a), N(alchil C^, CH2NH2, CH2NH(alchil C^), CH2N(alchil CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alchil CV3) și
CH2CH2N(alchil C,.3)2;
M este selectat din grupul:
RO 120543 Β1
RO 120543 Β1
J este O sau S;
Ja este NH sau NR1a;
Z este selectat dintre alchilen ClJt, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r și (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, cu condiția că Z nu formează o legătură N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O, sau NCH2S cu inelul M sau gruparea A;
R1a și R1b sunt, independent, absenți, sau sunt selectați dintre -(CH2)r-R1', -CH=CHR1', NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1', NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tRr și S(CH2)2(CH2)tR1';
RO 120543 Β1 alternativ, R1a și R1b, atunci când sunt legați la atomi de carbon adiacenți, formează 1 împreună cu atomii de care sunt legați un inel cu 5-8 atomi, saturat, parțial saturat sau nesaturat, substituit cu 0-2 R4 și care conține 0-2 heteroatomi selectați din grupul constând din 3 N, O și S;
alternativ, atunci când Z este C(O)NH și R1a este legat la un atom de carbon al ine- 5 lului adiacent la Z, atunci R1a este o grupare C(O) care înlocuiește hidrogenul amidic al lui Z, pentru a forma o imidă ciclică; 7
R1' este selectat dintre H, alchil C^, F, CI, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C (=NR2c)NR2R2a 9 NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OCțOJNR^R®, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, rest carbociclic (^substituit cu 0-2 R4 și sistem heterocicliccu 5-10 11 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4;13
R1' este selectat dintre H, CH(CH2OR2)2r C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b și SO2NR2R2a;15
R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, rest carbociclic C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi 17 selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C._6, benzii, phenethyl, C3.6,19 rest carbociclic substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;21
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alcoxi CM, alchil CV6, benzii, rest carbociclic C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-423 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, OH, alcoxi C14, alchil C^, benzii, rest 25 carbociclic C3^ substituit cu 0-2 R4b, și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b; 27 alternativ, R2 și R2a se combină împreună cu atomul de care aceștia sunt legați pentru a forma un inel cu 5 sau 6 membri, saturat, parțial saturat sau nesaturat, substituit cu 0-2 R4b 29 și conținând 0-1 heteroatomi suplimentari, selectați din grupul constând din N, O și S;
R3, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil și fenil;31
R3a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil CMși fenil;
R3b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil CM și fenil;33
R3c, la fiecare apariție, este selectat dintre alchil CM și fenil;
A este selectat dintre:35 rest carbociclic C3.1o substituit cu 0-2 R4 și sistem heterociclic cu 5-10 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4;37
B este selectat dintre: Η, Y și X-Y;
X este selectat dintre alchilen ClJt, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1)-,39
-CR2NR1 R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-,41
-NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-,
-CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-,43
-NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- și -OCR2R2a-;
Y este selectat dintre:45 (CH2)rNR2R2a, cu condiția că X-Y nu formează o legătură N-N, O-N, sau S-N, rest carbociclic C3.10, substituit cu 0-2 R4a și sistem heterociclic cu 5-10 membri con- 47 ținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4a;
RO 120543 Β1
R4, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, alchil CM, CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2RZa, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3 NCH2R1, OCH2R1”, SCH2R1, N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' și S(CH2)2(CH2)tR1', alternativ, R4 este un heterociclu aromatic cu 5-6 membri, conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S;
cu condiția că atunci când B este H, R4 este diferit de tetrazol, C(O)-alcoxi și C(O)NR2R2a;
R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, Br, CI, I, alchil C14, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, C(O)NHSO2-alchil CM, NR2SO2R5, S(O)pR5și (CF2)rCF3;
alternativ, R4a este un heterociclu aromatic cu 5-6 membri, conținând 1 -4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S și substituit cu 0-1 R5;
R4b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, Br, I, alchil CM, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2alchil CM, NR3SO2CF3 NR3SO2-fenil, S(O)PCF3, S(O)p-alchil CM, S (O)p-fenil și (CF2)rCF3;
R5, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alchil C16, fenil substituit cu 0-2 R6 și benzii substituit cu 0-2 R6;
R6, la fiecare apariție, este selectat dintre H, OH, (CH2)rOR2, F, CI, Br, l, alchil C1J(, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(-NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a și NR2SO2-alchil CM;
n este selectat dintre 0,1, 2 și 3;
m este selectat dintre 0, 1 și 2;
p este selectat dintre 0, 1 și 2;
r este selectat dintre 0, 1,2 și 3;
s este selectat dintre 0, 1 și 2; și t este selectat dintre 0 și 1;
cu condiția că atunci când A este benzofuran, benzotiofen, îndoi, benzizoxazol, benzizotiazol sau indazol, atunci inelul M este pirazol sau Z este diferit de alchilen C14.
Un alt obiect al prezentei invenții se referă la o compoziție farmaceutică ce cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de compus, conform uneia dintre revendicările 1 -6, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Un alt obiect al acestei invenții se referă la utilizarea unui derivat mimetic de guanidină cu formula I sau a unei sări a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei disfuncții tromboembolice.
Conform unei variante preferate de realizare a invenției, sunt preferați compușii cu formula I, în care D-E este selectat din grupul:
1-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 1 -amino-3-hidroxi-izochinolin-7-il; 1amino-4-hidroxi-izochinolin-7-il; 1-amino-5-hidroxi-izochinolin-7-il; 1-amino-6-hidroxiizoch inoli η-7-i I; 1 -amino-3-metoxi-izochinolin-7-il; 1 -amino-4-metoxi-izochinolin-7-il; 1 -amino5-metoxi-izochinolin-7-il; 1-amino-6-metoxi-izochinolin-7-il; 1-hidroxi-izochinolin-7-il;4-aminochinazol-6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il 4,8-diaminochinazol-6-il;
RO 120543 Β1
1-aminoftalaz-7-il; 1,4-diaminoftalaz-7-il; 1,5-diaminoftalaz-7-il; 1,6-diaminoftalaz-7-il; 4- 1 aminopterid-6-il; 214-aminopterid-6-il; 4,6-diaminopterid-6-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 6,8diamino-1,7-naftirid-2-il; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-il; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-il; 3,8- 3 diamino-1,7-naftirid-2-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-il; 5,8-diamino2,6-nafti rid-3-il; 1,5-d iamino-2,6-nafti rid-3-il; 5-amino-1,6-naftirid-3-il; 5,7-diamino-1,6-naftirid- 5 3-il; 5,8-diamino-1,6-naftirid-3-il; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-il; 3-aminoindazol-5-il; 3-hidroxiindazol-5-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 3-hidroxibenzizoxazol-5-il; 3-aminobenzizotiazol-5-il; 7
3-hidroxibenzizotiazol-5-il; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-il; și 1-aminoisoindol-6-il;
M este selectat din grupul: 9
RO 120543 Β1
Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r și (CH2)rSO2NR3(CH2)r; și
Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, îndoi, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, benzizotiazol și izoindazol;
Y poate fi, de asemenea, selectat dintre următoarele sisteme heteroaril biciclice:
K este selectat dintre O, S, NH și N.
Conform acestei variante de realizare, mai sunt preferați compușii în care D-E este selectat din grupul:
1-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 1-hidroxi-izochinolin-7-il;4-aminochinazol6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il; 4,8-diaminochinazol-6-il; 1aminoftalaz-7-il; 1,4-diaminoftalaz-7-il; 1,5-diaminoftalaz-7-il; 1,6-diaminoftalaz-7-il; 4aminopterid-6-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 5-amino-1,6-naftirid-3-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 3-aminobenzizotiazol-5-il; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-il; și 1-aminoisoindol-6-il;
M este selectat din grupul:
RO 120543 Β1
Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r și (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; și
Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4®:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1.2.5- tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, îndoi, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, benzizotiazol și izoindazol.
Și mai preferați sunt compușii în care D-E este selectat din grupul:
1-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 1-aminoftalaz-7-il; 1,4-diaminoftalaz-7-il;
1.5- diaminoftalaz-7-il; 1,6-diaminoftalaz-7-il; 4-aminopterid-6-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 5amino-1,6-naftirid-3-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 1-amino-3, 4dihidroizochinolin-7-il; și 1-aminoizoindol-6-il;
M este selectat din grupul:
RO 120543 Β1
A este selectat dintre:
rest carbociclic C5^ substituit cu 0-2 R4 și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4;
Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pi razolil, imidazolil, benzimidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol și 1,3,4triazol;
R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, rest carbociclic substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, fenetil, rest carbociclic C5.B substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b;
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alcoxi CM, alchil C,^, benzii, rest carbociclic Ο5_θ substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b;
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, OH, alcoxi C^, alchil C^, benzii, rest carbociclic Ο5_θ substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b;
alternativ, R2 și R2a se combină împreună cu atomul de care aceștia sunt legați, pentru a forma un inel selectat dintre imidazolil, morfolino, piperazinil, piridil și pirolidinil, substituit cu 0-2 R4b;
R4, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, OR2, CH2OR2, F, CI, alchil C^, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, S(O)2R5 și CF3, cu condiția că dacă B este H, atunci R4 este diferit de tetrazol, C(O)-alcoxi și CțOJNR'R23;
R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)zNR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 și CF3; și
R4b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, alchil C14, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-alchil CM, NR3SO2CF3 NR3SO2-fenil, S(O)2CF3 S(O)2-alchil CM, S(O)2-fenil și CF3.
Un alt grup de compuși, conform primei variante de realizare a invenției, este cel în care D-E este selectat din grupul:
1-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 5-amino-1,6naftirid-3-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-il; și 1-aminoizoindol-6-il.
Foarte preferați sunt compușii selectați din grupul: 1-(T-amino-izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonil-amino]pirazol;
1-(1 ’-amino-izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2’-metilsulfonil-[1,T]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(4,-aminoizochinol-7,-il)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonilaminojpirazol;
RO 120543 Β1
1-(izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,rj-difen-4-il)carbonil-amino] pirazol;1
3-(1-aminoizochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1'J-difen-4-il)carbonil-amino]-5metilizoxazolină;3
3-(izochinol-7,-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)carbonilaminoJ-5-metilizoxazolină;5
3-(2'-aminobenzimidazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]-5metilizoxazolină;7
3-(3'-aminoindazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]-5metilizoxazolină;9
3-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil] -5metilizoxazolină;11
-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;13
3-(1-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3triazol;15
3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3triazol;17
3-(izochinol-7-il)-4-[(2,-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)amino- 19 carboniljpirazol;
1-(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,T]-difen-4-il)amino-21 carboniljpirazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-ilamino-23 carboniljpirazol;
l-ÎS'-aminobenzizoxazol-S'-iQ-S-metil-S-tizochinol-î-iOaminocarbonilJpirazol;25
1-(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2,-aminosulfonil-[1 ,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;27
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-izopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;29
1-(2,,4'-diaminochinazol-6,-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;31
1-(4’-aminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;33
-(Taminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirolidinilcarbonil)fenilaminocarbonilJ pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-35 il)aminocarbonil]pirazol;
1-(T-aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)carbonil-37 aminojpirazol;
3-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]amino-carbonil]-5-39 (metilsulfonilaminometil)izoxazolină;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil) amino-41 carboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-izopropilimidazol-1 ’ il )fen il]43 aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1 ’-il)fenil] amino-45 carboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1’-47 iljfeniljaminocarboniljpirazol;
RO 120543 Β1
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-Til] feniljaminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil) imidazolTil]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2-metoxi-4-(2,-metilimidazolTil)fenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-izopropilimidazol-Til)-2fluorofenil]amino-carbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-r-il)-2-fluoro-fenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-T-il)-2-iluorofenil] aminocarboniljpirazol;
l-țS'-aminobenzizoxazol-S'-iD-S-etil-S-I^-KZ-metoximetiOimidazol-T-iljfenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1’-il] fenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)benzimidazol-1’-il]fenil]aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-T-ilfenil)amino-carbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1’-il)-2,5-difluorofenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil] pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2,-izopropilimidazol-T-ilfenil)amino-carbonil] pirazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2,-metilimidazol-1’-il)-2-fluorofenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1 ’]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1’-il)fenil]aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil]aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2,-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3 -etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1’]-difen-4iljaminocarboniljpirazol;
1-(3’-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il]aminocarboniljtetrazol;
RO 120543 Β1
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[4-(2'-metilimidazol-1 ’-il )fe nil]aminocarbonil] tetrazol; 1
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1,]-difen-4-il)aminocarbonil] tetrazol;3
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil) aminocarbonil] tetrazol;5
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil) aminocarbonil]tetrazol;7
1-(T-aminoizochinol-7’-il)-5-[[(2'-aminosulfonil)-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il]aminocarbonil]tetrazol;9
-(T-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)amino-carbonil] tetrazol;11
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[(2'aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il) aminocarbonil]pirazol;13
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1 ’-il )feni I) aminocarbonil]pirazol;15
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-T-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;17
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-tnfluorometil-5-[4-(Tmetilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil) aminocarbonil]pirazol;19
-(3'-aminobenzizoxazol-5’-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-aminoimidazol-1 ’-i I )fenil) aminocarboniljpirazol;21
1-(3,-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1’]difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;23
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil;25 acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ’]-difen-4-il) aminocarbonil]pirazol-3-carboxilic;27
-(3’-aminobenzizoxazol-5’-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxamidă;29
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il) aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil;31 acid 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-i I) aminocarbonil]pirazol-3-carboxilic;33
-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-(hidroximetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ’]-difen4-il)aminocarbonil]pirazol;35
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;37
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2,-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilat de etil;39 acid 1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il) aminocarbonil]pirazol-4-carboxilic;41
1-(T,2',3,,4'-tetrahidroizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;43
1-(raminoizochinol-7'-il)-3-[(2,-metilaminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonilamino]-5metilpirazol;45
1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonilamino]pirazol;47
-(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1 ’]-d ifen-4-il) carbonilamino]pirazol;49
RO 120543 Β1
1-(1’aminoizochinol-7,-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)-fenil) carbonilamino]pirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,r]-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;
1-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il)carbonil· aminojpirazol;
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(21-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol;
1-(Taminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,TJ-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,r]-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,T]-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;
-(raminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1 ']-difen-4-il)amino-carbonil] pirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil] pirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)amino-carbonil] pirazol;
1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-difen-4-il)amino-carbonil] pirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(T-aminoizochinol-7,-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinocarbonil-1 -il)fenilamino-carbonil] pirazol;
-(1 ’aminoizochinol-71-il)-3-trifluorometil-5-[4-(imidazol-1 ’-il)fenilamino-carbonil] pirazol;
-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1 ’-il) fenilaminocarboniljpirazol;
-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2-metilimidazol-1 ’-il)fenilamino-carbonil] pirazol;
1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(2-metilimidazol-T-il)fenilaminocarboniljpirazol;
-(S'-aminobenzizoxazol-S'-i^-S-metil-S-KZ'-metilsulfonil-fl, 1 ’J-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fliJoro-[1,T]-difen4-il)aminocarbonil]pirazol;
RO 120543 Β1
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidino-carbonil)fenil- 1 aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)3 aminocarboniljpirazol;
l-P'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-trifluorometil-S-^S-^'-metilsulfonilfeniQpirimid^-il)5 aminocarboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonilJ pirazol;7
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil) aminocarboniljpirazol;9
1-(3,-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2,-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;11
-(3'-aminoindazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 'J-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;13
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil) fenilaminocarboniljpirazol;15
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)amino-17 carboniljpirazol;
1-(3'-aminometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-difen-4-il)19 aminocarboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-hidroximetil-[1,1 ’]-difen-4-21 il)aminocarbonil]pirazol;
l-țS'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-trifluorometil-S-KS-fluoro^'-metilaminometil-JI.I’J-23 difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(S'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-trifluorometil-S-iP’-bromometil-S-fluoro-tl, 1 ']-difen-4-25 il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilpiridiniu-[1,1 ’J-difen-27
4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminometil-3-fluoro-[1 ,1’]-difen-4-29 il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’J-31 difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1-il-[1,1 ’J-difen-33
4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2,-(4-t-butoxicarbonil) piperazin-1-35 ilmetil)-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)metil pirid in iu)-37
3-fluoro-[1 ,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-piperazin-1 ”-ilmetil-[1,1']-39 difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-metilmorfolino metil-41 [1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilmorfoliniu-[1,1 ’]-43 difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(S'-aminobenzizoxazol-S'-ilJ-S-trifluorometil-S-fP-fluoro^'-țN-metil-N-metoxi amino)-45 [1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 'J-difen-4-il) amino-47 carboniljtriazol;
RO 120543 Β1 l-țS'-aminobenzizoxazol-S'-ilJ-S-f^'-aminosulfonil-S-fluoro-tl, 1 ’]-difen-4-il) aminocarboniljtriazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1'] -difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljtetrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1 'J-difen-4-i I) aminocarboniljpirazol; și
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[4,-(2-dimetilaminometilimidazol-1”-il)-2,-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
Conform unei alte variante de realizare a invenției, sunt preferați compușii cu formula I, selectați din grupul constând din:
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil) imidazol-1 il]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4(2'-metilimidazol-1’-il)-2-fluoro fenil) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(T-metilimidazol-2'-il)-2-fluoro fenil) aminocarboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1, 1 ’]difen-4-il)aminocarbonilJpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1 ’]difen-4-il)aminocarbonil]pirazol sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
Din acest grup este preferat compusul: 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-Til]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Și mai preferat este compusul:
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4(2'-metilimidazol-1’-il)-2fluorofenil)aminocarbonil]pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
De asemenea, este preferat este compusul:
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(Tmetilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil) aminocarboniljpirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Tot din grupul de mai sus, este preferat și compusul: 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,T]difen-4-il)aminocarbonil]pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
De asemenea, preferat, este și compusul:
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenilaminocarboniljpirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un alt compus preferat este:
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinil-metil-[1,T]difen-4-il)aminocarbonil]pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
RO 120543 Β1
Conform celei de-a doua variante de realizare, sarea acceptabilă farmaceutic este 1 selectată dintre: sarea acidului clorhidric, sarea acidului bromhidric, sarea acidului sulfuric, sarea acidului fosforic, sarea acidului acetic, sarea acidului succinic, sarea acidului glicolic, 3 sarea acidului stearic, sarea acidului lactic, sarea acidului malic, sarea acidului tartric, sarea acidului citric, sarea acidului ascorbic, sarea acidului maleic, sarea acidului fumărie, sarea 5 acidului toluensulfonic, sarea acidului metansulfonic, sarea acidului oxalic.
Conform celei de-a treia variante de realizare a invenției, sunt preferați compușii cu 7 formula I, în care ciclul D este un sistem aromatic cu 5 atomi, conținând 1-2 heteroatomi selectați din 9 grupul N, O și S; ciclul D este substituit cu 0-2 R; ciclul E conține 0-2 atomi de N și este substituit cu 0-1 R;11
R este selectat dintre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi C^j, NH2, NH(alchil C^), N(alchil C^, CH2NH2, CH2NH(alchil C^), CH2N(alchil C^, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alchil Ον3) și 13 CH2CH2N(alchil C13)2;
Meste:15 pib
A-* /X 121
Z este selectat dintre alchilenCM, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r,23 (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r și25 (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, cu condiția ca Z să nu formeze o legătură N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O sau NCH2S cu ciclul M sau gruparea A;27
R1a și R1b sunt independent H sau sunt selectați dintre -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1', OCH2R1', SCH2R1, NH(CH2)2(CH2)tRr, O(CH2)2(CH2)tR1' și S(CH2)2(CH2)tR1',29
R1'este selectat dintre H, alchil C^, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rORz, NR2R2a, C(O)R2C, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, 31 NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OCțOJNR^R20, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, rest carbociclic C3.6substituit cu 0-2 R4 și sistem heterocicliccu 5-10 33 atomi conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4; 35
R1 este selectat din H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b și SO2NR2R2a; 37
R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil Ομ6, benzii, rest carbociclic C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi 39 selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R23, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, fenetil, rest 41 carbociclic C3^ substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b; 43
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alcoxi CM, alchil C^, benzii, rest carbociclic C36 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 45 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, OH, alcoxi CM, alchil C^, benzii, rest 47 carbociclic C3^ substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b; 49
RO 120543 Β1
R3, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil CM și fenil;
R3a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil CM și fenil;
R3C, la fiecare apariție, este selectat dintre alchil CMși fenil;
A este o rest carbociclic C3.10 substituit cu 0-2 R4;
B este Y;
Y este un sistem heterociclic cu 5-10 atomi, conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4a;
R4, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, alchil CM, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil C^, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1, OCH2R1', SCH2R1, N(CH2)2(CH2)tRr, O(CH2)2(CH2)tR1'și S(CH2)2(CH2)tR1',
R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)rF, (CH2)rBr, (CH2)rCl, I, alchil CM, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, C(O)NHSO2-alchil C^, NR2SO2R5, S(O)pR5 Și (CF2)rCF3,
R4b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, Br, I, alchil CM, CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2alchil CM, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)PCF3, S(O)p-alchil CM, S(O)p-fenil și (CF2)rCF3;
R5, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alchil CV6, fenil substituit cu 0-2 R6 și benzii substituit cu 0-2 R6;
R6, la fiecare apariție, este selectat dintre H, OH, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, alchil CM, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a și NR2SO2-alchil CM;
p este selectat dintre 0, 1 și 2;
r este selectat dintre 0,1,2 și 3; și t este selectat dintre 0 și 1.
Conform celei de-a treia variante de realizare a invenției, este preferat grupul de compuși în care
Din acest grup, sunt preferați compușii în care D-E este selectat din grupul: 3-aminoindazol-5-il; 3-hidroxiindazol-5-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 3-hidroxibenzizoxazol-5-il; 3aminobenzizotiazol-5-il; 3-hidroxibenzizotiazol-5-il; și 1-aminoizoindol-6-il.
Și mai preferați sunt compușii în care D-E este selectat din grupul: 3-aminobenzizoxazol-5-il; 3-aminobenzizotiazol-5-il; și 1-aminoizoindol-6-il.
încă și mai preferați sunt compușii în care D-E este selectat din grupul: 3-aminobenzizoxazol-5-il și 1-aminoizoindol-6-il.
Foarte preferați sunt compușii în care D-E este 3-aminobenzizoxazol-5-il.
Din grupul de mai sus, sunt preferați compușii în care Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r și (CH2)rSO2NR3(CH2)r.
RO 120543 Β1
Mai preferat este ca Z să fie selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r și (CH2)rC(O)NR3(CH2)r. 1 Și mai preferat, Z este (CH2)rC(O)NR3(CH2)r.
Cel mai preferat, Z este C(O)NH. 3
Din grupul compușilor preferați, conform celei de-a treia variante de realizare a invenției, Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice 5 care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, 7 oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 9 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, 11 benzizotiazol și izoindazol.
Mai preferat, Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și 13 heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, 15 oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 17 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, 19 benzizotiazol și izoindazol.
Și mai preferat, Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și 21 heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, 23 oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 25 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol și 1,3,4triazol. 27
Cel mai preferat, Y este imidazolil substituit cu 0-2 R4a.
Din grupul compușilor preferați, conform celei de-a treia variante de realizare a 29 invenției, A este o rest carbociclic C5.6 substituită cu 0-2 R4; și,
R4, la fiecare apariție, este selectat din H, =0, OR2, CH2OR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, 31 CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, S(O)2R5 și CF3. 33
Mai preferați sunt compușii în care A este fenil substituit cu R4; și R4 este F.
R1a este -(CH2)r-R1’; 35
Din grupul compușilor preferați, conform celei de-a treia variante de realizare a invenției, R1' este selectat dintre H, alchil C,^, F, CI, Br, I, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, 37 S(O)pR2b și NR2SO2R2b.
Și mai preferați sunt compușii în care R1a este selectat dintre H, alchil C„, F, CI, Br, 39 CF3, CH2OR2, C(O)R2c, S(O)pR2b și NR2SO2R2b.
Foarte preferat este ca R1a să fie CF3. 41
Un alt subgrup preferat de compuși este cel în care, R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, 43 (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 și CF3. 45
Din acest subgrup, foarte preferați sunt compușii în care R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre CH2OR2 și CH2NR2R2a. 47
RO 120543 Β1
Un alt subgrup preferat de compuși este cel în care R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H și alchil C.^; R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H și alchil C^; R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre alcoxi CMși alchil C16; și, R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre OH, alcoxi CM și alchil C,^.
Din acest subgrup, foarte preferați sunt compușii în care R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H și CH3; și R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H și CH3.
Compușii descriși în această invenție pot prezenta centre asimetrice. Compușii prezentei invenții care conțin un atom substituit, asimetric, pot fi izolați în forme optic active sau racemice. Este bine cunoscut în domeniu cum se prepară formele optic active, cum ar fi rezoluția formelor racemice sau prin sinteza din materii prime optic active. Muiți izomeri geometrici ai olefinelor, dublele legături C=N și alții asemenea pot fi, de asemenea, prezenți în compușii descriși aici și toți astfel de izomeri stabili se regăsesc în prezenta invenție. Izomerii geometrici cis și trans ai compușilor prezentei invenții sunt descriși și pot fi izolați ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate Toate formele chiralice, diastereomerice, racemice și toate formele izomerice geometrice ale unei structuri sunt luate în considerare, dacă nu este indicată în mod specific stereochimia specifică sau forma izomerică.
Prin termenul substituit, așa cum se utilizează aici, se înțelege că unul sau mai mulți atomi de hidrogen, pe atomul desemnat, este înlocuit cu una din grupele indicate, la alegere, cu condiția ca să nu se treacă de valența normală a atomului desemnat și prin substituție să rezulte un compus stabil. Când un substituent este ceto (adică =0), atunci suntînlocuiți doi hidrogeni ai atomului. Substituenții ceto nu sunt prezenți pe porțiunile aromatice.
Prezenta invenție intenționează să includă toți izotopii atomilor care există în compușii prezentați. Izotopii includ acei atomi având același număr atomic, dar numere de masă diferite. Ca exemplu general și fără limitare, izotopii hidrogenului includ tritiu și deuteriu. Izotopii carbonului includ C-13 și C-14.
Când există o variabilă (de exemplu, R6) mai mult decât o dată în oricare constituent sau formulă pentru un compus, definiția acestuia, la fiecare poziție, este independentă de definiția sa la fiecare altă poziție. Astfel, de exemplu, dacă o grupare este prezentată a fi substituită cu 0 - 2 R6, atunci această grupare poate fi opțional substituită cu până la 2 grupări R6, și R6 la fiecare poziție este ales independent de definiția lui R6. De asemenea, combinațiile substituenților și/sau variabilelor sunt permise numai dacă din astfel de combinații rezultă compuși stabili.
Când o legătură la un substituent este prezentată ca traversând o legătură care leagă doi atomi într-un ciclu, atunci asemenea substituent poate fi legat la oricare atom al inelului. Când un substituent este prezentat fără a se indica atomul prin care asemenea substituent este legat la restul compusului de o formulă dată, atunci un astfel de substituent poate fi legat prin oricare atom într-un astfel de substituent. Combinațiile substituenților și/sau variabilelor sunt permise numai dacă din astfel de combinații rezultă compuși stabili.
Așa cum se utilizează aici, alchil C^ se intenționează a include ambele grupări de hidrocarburi alifatice, saturate, cu catenă liniară sau ramificată, având un număr specificat de atomi de carbon, ale căror exemple includ, dar nu se limitează la metil, etil, n-propil, /propil, n-butil, /-butii, sec-butil, ί-butil, pentil și hexil; prin alchenil se înțelege a include lanțuri de hidrocarburi cu configurație fie liniară, fie ramificată și una sau mai multe legături nesaturate carbon - carbon, care pot exista în oricare punct stabil de-a lungul catenei, cum ar fi etenil, propenil și alții asemenea.
Halo sau halogen, așa cum se utilizează aici, se referă la fluoro, cloro, bromo și iodo; și contraion este utilizat ca reprezentând mici specii încărcate negativ, cum sunt clorură, bromură, hidroxid, acetat, sulfat și altele asemenea.
RO 120543 Β1
Așa cum se utilizează aici, prin carbociclu sau” rest carbociclic, se intenționează 1 a se înțelege oricare monociclu sau biciclu cu 3 până la 7 membri, stabil, sau biciclu sau triciclu cu 7 până la 13 membri, oricare dintre aceștia putând fi saturat, parțial nesaturat sau 3 aromatic. Exemple de astfel de carbocicli includ, dar nu se limitează la ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, adamantil, ciclooctil; [3,3,0]biciclooctan, [4,3,0]biciclononan, 5 [4,4,0]biciclodecan (decalin), [2,2,2]biciclooctan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil sau tetrahidronaftil (tetralin). 7
Așa cum se utilizează aici, prin termenul heterociclu sau sistem heterociclic, se intenționează a se înțelege un inel heterociclic stabil, monociclic sau biciclic cu 5 până la 7 9 membri, sau biciclic cu 7 până la 10 membri, care este saturat, parțial nesaturat sau nesaturat (aromatic) și care constă din atomi de carbon și de la 1 până la 4 heteroatomi, indepen- 11 dent, aleși din grupul care constă din N, O și S, și incluzând orice grupare biciclică în care oricare din inelele heterociclice definite mai sus este condensat cu un ciclu benzenic. 13 Heteroatomii de azot și de sulf pot fi opțional, oxidați. Inelul heterociclic poate fi atașat la gruparea sa laterală la oricare heteroatom sau atom de carbon din care rezultă o structură 15 stabilă. Inelele heterociclice descrise aici pot fi substituite la un atom de carbon sau un atom de azot, dacă compusul rezultat este stabil. Dacă se notează în mod specific, un atom de 17 azot în heterociclu poate fi opțional cuaternizat. Este de preferat ca atunci când numărul total de atomi de S și O în heterociclu este mai mare decât 1, atunci acești heteroatomi nu sunt 19 adiacenți unul față de altul. Este de preferat ca numărul total de atomi de S și O în heterociclu să nu fie mai mare de 1. Așa cum se utilizează aici, prin termenul sistem heterociclic 21 aromatic, se intenționează a se înțelege un inel stabil monociclic sau biciclic cu 5 până la 7 membri, sau inel aromatic heterociclic biciclic cu 7 până la 10 membri, care constă din 23 atomi de carbon și de la 1 la 4 heteroatomi, independent aleși din grupul constând din N, O și S. Este de preferat ca numărul total de atomi de S și O în heterociclul aromatic să nu fie 25 mai mare decât 1.
Exemple de heterocicli includ, dar nu se limitează la acridinil, azocinil, benzimidazolil, 27 benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoxazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, 29 carbolinil, cromanil, cromenil, cinnolinil, decahidrochinolinil, 2H,61-1-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1 H-inda- 31 zofil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izocromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izochinolinil, izotiazolil, izoxazolil, morfolinil, naftiridinil, octahidro- 33 izochinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, feno- 35 tiazinil, fenoxatinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolii, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, 37 piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinil, chinolinil, 4Hchinolizinil, chinoxalinil, chinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizochinolinil, tetrahidro- 39 chinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3- 41 triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil și xantenil. Heterociclii preferați includ, dar nu se limitează la piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolii, pirolidinil, imidazolil, indolil, benz- 43 imidazolil, 1 H-indazolil, oxazolidinil, benzotriazolil, benzizoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil sau izatinoil. De asemenea, sunt incluse inele condensate și compuși spiro, ce conțin, de 45 exemplu, heterociclii de mai sus.
RO 120543 Β1
Expresia acceptabil farmaceutic este folosită aici cu referire la acei compuși, materiale, compoziții și/sau forme de dozare, care sunt, în scopul aprecierii medicale, adecvate pentru utilizare în contact cu țesuturile ființelor umane și animalelor, fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic sau alte probleme sau complicații, corespunzător cu un raport beneficiu/risc rezonabil.
Așa cum se utilizează aici, săruri acceptabile farmaceutic se referă la derivații compușilor revendicați, în care compusul principal este modificat prin obținerea sărurilor acide sau bazice ale acestora. Exemple de săruri farmaceutic acceptabile includ, dar nu sunt limitate la săruri de acizi minerali sau organici ale resturilor bazice, cum sunt aminele; săruri alcaline sau organice ale resturilor acide, cum sunt acizii carboxilici și altele asemenea. Sărurile farmaceutic acceptabile includ sărurile convenționale netoxice sau sărurile de amoniu cuaternare ale compusului principal format, de exemplu, din acizi anorganici sau organici, netoxici. De exemplu, astfel de săruri convenționale, netoxice, includ cele derivate din acizii anorganici, cum sunt acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, sulfamic, fosforic, azotic și alții asemenea; și sărurile preparate din acizi organici, cum sunt acizii acetic, propionic, succinic, glicolic, stearic, lactic, malic, tartric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hidroximaleic, fenilacetic, glutamic, benzoic, salicilic, sulfanilic, 2-acetoxibenzoic, fumărie, toluensulfonic, metansulfonic, etandisulfonic, oxalic, izetionic și alții asemenea.
Sărurile farmaceutic acceptabile ale prezentei invenții pot fi sintetizate din compusul principal care conține o porțiune bazică sau acidă prin metode chimice convenționale. în general, astfel de săruri pot fi preparate prin reacționarea formelor libere de acid sau bază ale acestor compuși cu o cantitate stoichiometrică de bază sau acid corespunzător, în apă sau într-un solvent organic sau un amestec al acestor două; în general, mediul neapos, cum ar fi eter, acetat de etil, etanol, izopropanol sau acetonitril, este preferat. Denumirile sărurilor adecvate se găsesc în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pag. 1418, încorporat aici la referințe bibliografice.
Prin promedicamente, se intenționează a include oricare purtători legați covalent care eliberează medicamentul principal activ cu formula I, in vivo, în care astfel de promedicament este administrat la un subiect mamifer. Promedicamentele unui compus cu formula I sunt preparate prin modificarea grupărilor funcționale prezente în compusul în care într-un asemenea mod acestea sunt clivate, fie prin metode convenționale, fie in vivo, la compusul principal. Promedicamentele includ compușii cu formula I, în care o grupare hidroxi, amino sau sulfhidril este legată la oricare grupare și atunci când promedicamentul sau compusul cu formula I este administrat la un subiect mamifer, se clivează pentru a forma o grupare liberă hidroxil, o grupare liberă amino sau o grupare liberă sulfhidril, respectiv. Exemple de promedicamente includ, dar nu se limitează la derivați de acetat, formiat sau benzoat ai grupărilor funcționale de alcool și amină în compușii cu formula I și alții asemenea.
Prin compus stabil și structură stabilă se înțelege un compus care este suficient de puternic pentru a fi izolat ca atare, la un grad utilizabil de puritate, din amestecul de reacție și formulat ca agent terapeutic eficient.
Compușii prezentei invenții pot fi preparați pe căi cunoscute specialiștilor în domeniul sintezei organice. Compușii prezentei invenții pot fi sintetizați utilizând metodele descrise mai jos, împreună cu metode sintetice cunoscute în domeniul chimiei sintetice organice sau prin variațiuni ale acestora, așa cum se apreciază de către specialiștii în domeniu. Metodele preferate includ, dar nu se limitează la cele descrise mai jos. Reacțiile sunt realizate într-un solvent corespunzător față de reactivii și materialele folosite și adecvat pentru transformările ce se efectuează. Este de înțeles pentru un specialist în domeniul sintezei organice că funcționalitatea prezentă în moleculă trebuie să fie corespunzătoare cu transformările propuse.
RO 120543 Β1
Uneori va fi necesar să se decidă a modifica ordinea etapelor de sinteză sau a alege o anu- 1 mită schemă de procedeu particulară față de alte, în scopul obținerii unui compus dorit, al invenției. Va fi, de asemenea, recunoscut că o altă considerare majoră în planificarea sche- 3 mei sintetice, în acest domeniu, este alegerea judicioasă a grupării de protecție folosită pentru protejarea grupărilorfuncționale reactive, prezente în compușii descriși în această in- 5 venție. O relatare autorizată, ce descrie multe alternative pentru specialistul în domeniu, este ilustrată în Greene și Wuts (Proiective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). 7
Toate materialele citate aici sunt în întregime încorporate la referințe bibliografice.
O sinteză generală a acompușilor cu formula I, în care inelul M este legat la N, este 9 arătată în schema 1a. Q, B' și Rf sunt grupări funcționale protejate, care pot fi transformate, respectiv, în R, B și R1a. D-E poate fi, de asemenea, denumit P1, partea de catenă care co- 11 respunde în partea S1 al lui fXa. Compușii pot fi, de asemenea, obținuți prin schimbarea secvențelor etapelor de reacție descrise în schema 1a. Pentru inelul M legat la N, anilina 13 heterociclică corespunzătoare este tratată în condițiile descrise în The Chemistry of Heterocylic Compounds, Weissberger A și Taylor E.C.Ed., John Wiley & Sons, sau așa cum 15 s-a descris mai departe în secțiunea de sinteză, pentru a se obține inelul M legat la N. Prin alte modificări și deprotejări, dau inelul M legat la N cu substituenți R, Z-A-B și R1a. 17
Schema 1a
Hetereociclu M legat la N
Hetereociclu M legat la N
Formare heterociclu
în schema 1 b se prezintă modul cum se obțin compușii în care inelul M este legat la 41 C și conține fie 5, fie 6 membri. Anilina din schema 1a este diazotată cu acid azotos și tratată cu NaBr, pentru a se obține bromura heterociclică. Prin tratarea cu n-BuLi, urmată de DMF, 43 se obține o aldehidă care poate fi transformată în inelul M, așa cum s-a descris în The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger A. și Taylor E.C.Ed., John Wiley & 45
Sons, sau așa cum se va descrie în continuare. Alte grupări funcționale precursoare ca acid, cianură, metilcetonă etc. pot fi, de asemenea, utilizate pentru a se forma inelul M. Prin 47 modificări și deprotejări, în continuare, poate fi obținut inelul M cu 5 membri, substituit cu R,
RO 120543 Β1
Z-A-B și R1a. Inelul M cu 6 membri, legat la C, corespunzător, poate fi obținut prin transformarea bromurii de mai sus cu n-butil litiu și borat de diizopropil, pentru a se obține acidul boric heterociclic. Prin cuplarea Suzuki cu bromură heterociclică corespunzătoare, urmată de modificări și deprotejări, se obține inelul M cu 6 membri, legat la C, cu substituenți R, Z-A-B și R1a.
Schema 1b
Heterociclu M legat la C
CHO
Foimare heterociclu
Schema 2a prezintă sinteza 2-aminoizochinolinei P1, în care grupările R1a și Z-A-B sunt atașate la pirazolul C-3 și C-5, respectiv. Sinteza începe cu 7-aminoizochinolina (J. Chem. Soc. 1951,2851). Prin diazotarea și reducerea cu clorură stanoasă, se transformă arilamina într-o hidrazină (J. Org. Chem. 1956,21,394) care se condensează cu ceto-oxime substituite cu R1a și Z-H, pentru a furniza pirazoli cu regioselectivitate înaltă (J. Heterocycl. Chem. 1993,30,307). Cuplarea pirazolilorsubstituiți cu Z-H, rezultați, cu fragment A-B' este realizată utilizând procedee standard, pentru Z ca radical carboxilic, amino sau sulfonic.
RO 120543 Β1
Pentru Z ca fiind un carboxilat, cuplarea este realizată utilizând procedeul Weinreb (Tetr. 1 Lett. 1977,48,4171) cu amine primare de tip H2N-A-B'. 1-Aminarea izochinolinei este efectuată prin formarea N-oxidului, urmată de tratarea cu clorură de tosil și apoi cu etanolamină 3 (US 4673676). Alternativ, transformarea prin aminare poate fi realizată prin tratarea Noxizilor izochinolinei cu clorură de fosforil. Deplasarea în continuare a substituentului 1-cloro 5 rezultat se realizează cu reactivi adecvați. Prin deprotejarea grupărilor pe fragmentul Z-A-B', se obține produsul final. 7
Schema 2a
în schema 2b este ilustrată prepararea compușilor de 1,6-naftiridină 5-amino substi- 39 tuiți. Compușii de acest tip pot fi preparați din 3-nitro-1,6-naftiridină (Tetr. 1989, 45, 2693). Reducerea la amina corespunzătoare va fi permisă prin transformarea la heterociclul dorit, 41 cu 5 membri, cu conținut de azot, cu substituție Rf și Z-H. Introducerea unui radical 5-amino poate fi realizată în compusul 5-cloro (Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1045), așa cum s-a 43 descris anterior în schema 2a. Protecția adecvată a substituentului amino este realizată înainte de introducerea fragmentului A-B'. Conversia la produsul final poate fi realizată în 45 mod analog cu cel descris în schema 2a.
RO 120543 Β1
Schema 2b
în schema 2c se prezintă cum se prepară izochinolinele care conțin un substituent 1,5-diamino, din 7-aminoizochinolină, prin protejarea adecvată a aminei ca amidă, nitrare directă și deprotejarea aminei pentru obținerea de 5-nitro-7-aminoizochinolină. Heterociclul cu conținut de azot, cu 5 membri, dorit, cu substituție Rf și Z-H, poate fi sintetizat așa cum s-a arătat anterior în schema 2a. Adiția fragmentului A-B' și porțiunii de 1-aminoizochinolină va putea fi realizată așa cum s-a descris mai înainte. Transformarea substituentului A-B', Rf și 4-nitro în gruparea A-B, R1a și 4-amino, respectiv, este realizată prin metode ilustrate anterior.
Schema 2c
în schema 2d se prezintă cum se prepară izochinolinele care conțin substituție 1,4diamino. Din 7-aminoizochinolină, heterociclul dorit, cu 5 membri, cu conținut de azot, cu substituție Rf și Z-H, poate fi sintetizat așa cum s-a arătat anterior, în schema 2a. Nitrarea în poziția 4 a izochinolinei poate fi realizată utilizând condiții standard, pentru a se obține radicalul 4-nitro. Adiția fragmentului A-B' și a porțiunii de 1 -aminoizochinolină poate fi realizată așa cum s-a descris mai devreme. Transformarea substituentului A-B', Rf și 4-nitro la A-B, R1a și o grupare 4-amino, respectiv, este realizată prin metode anterior ilustrate.
RO 120543 Β1
Schema 2d
Schema 3 ilustrează prepararea unui intermediar pentru 3-aminobenzizoxazol și 3- 15 aminoindazol. Compuși de acest tip general pot fi obținuți dintr-o fluorocianobenzaldehidă preparată din 2-fluoro-5-metilbenzonitril disponibil comercial, întâi prin bis-bromurare într-un 17 solvent neprotic, în prezență de AIBN sau cu alt inițiator cu radical liber, adecvat, la o temperatură în intervalul de la temperatura ambiantă la temperatura de reflux a solventului 19 selectat sau sub o lumină UV. Compusul bis-bromo poate fi apoi transformat într-o aldehidă, utilizând un solvent protic, în condiții puternic acide sau bazice, la temperatura ambiantă sau 21 mai înaltă. Aldehidă sau acidul echivalent poate fi apoi transformat în diferite inele M legate la C, prin metode care vor fi descrise mai târziu. 23
Schema 3
Schema 4 prezintă formarea aminobenzizoxazolilor legați la C. Aminobenzizoxazolul 31 P1 poate fi obținut mai întâi prin tratarea oximei acetonei cu f-butoxid de potasiu într-un solvent aprotic, polar, urmată de adiția fluorocianofenilheterociclului H și apoi de tratarea cu 33 un solvent protic, în condiții acide puternice (J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1293). Prin cuplarea și deprotejarea așa cum s-a descris anterior, se obțin 3-aminobenzizoxazoli cu 35 formula I.
Schema 4
RO 120543 Β1
Schema 5 prezintă formarea 3-aminoindazoliior legați la C, cu formula I. Prin protejarea aldehidei ca propilencetal în condiții standard, urmată de refluxare, cu hidrazină, în etanol, se obține 3-aminoindazolcetal. După protejarea grupării amino cu CBZCI și deprotejarea cetaluIui cu HCI/MeOH, se obține aldehida. Aldehida sau acidul echivalent pot fi transformate în diferiți heterocicli legați la C, așa cum se descrie mai târziu. Prin cuplarea și deprotejarea așa cum s-a descris mai devreme, se obțin 3-aminoindazolii cu formula I.
Schema 5
Schema 6 ilustrează prepararea aldehidei aminobenzimidazolului, care poate fi efectuată pe heterociclii legați la N sau legați la C, prin metode descrise mai târziu, în secțiunea de sinteză. Prin ciclizarea 3,4-diaminobenzoatului, se obține 2-aminobenzimidazolul protejat cu cbz, urmat de reducerea DIBAL și oxidare, obținându-se aldehida dorită.
Schema 6
Schema 7 ilustrează prepararea aminobenzizoxazolilor, aminoindazolilor, diaminochinazolinelor și aminochinazolinelor cu legătură la N, cu formula I. Compușii de acest tip pot fi obținuți din derivatul de anilină preparat din 2-fluoro-5-nitrobenzonitril disponibil comercial, utilizând clorură de staniu (II) sau alți agenți de reducere compatibili, într-un solvent protic sau aprotic, cu sau fără un cosolvent miscibil, la o temperatură de la temperatura ambiantă până la temperatura de reflux a solventului selectat.
RO 120543 Β1
3-Aminobenzizoxazolii și 3-aminoindazolii cu legătură la N pot fi obținuți așa cum s-a 1 descris anterior. Aminochinazolina și diaminochinazolina legate la N, ale lui P1, pot fi obținute prin condensarea compusului fluorociano cu acetat de formamidină sau clorhidrat 3 de guanidină (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).
Schema 7
Schema 8 ilustrează prepararea intermediarilor heterociclici P1 de 1 -amino-2-benzopirazină, care conduc la compușii cu formula I. Compușii de acest tip general pot fi obținuți 33 dintr-un aminostilben preparat din 2-ciano-4-nitrotoluen disponibil comercial, mai întâi prin condensarea nitrotoluenului cu benzaldehidă sau unul din analogii săi, într-un solvent 35 alcoolic, în prezența unei baze alcoxid, la o temperatură în intervalul dintre -10°C până la temperatura de reflux a solventului selectat. Nitrostilbenul poate fi apoi redus la aminostilben 37 prin reacția cu clorură de staniu (II) sau un alt agent de reducere compatibil, într-un solvent protic, cu sau fără un cosolvent miscibil, la temperatura ambiantă sau mai înaltă. Anilina 39 poate fi apoi atașată pe heterociclii H legați la N sau legați la C, prin metodele anterior descrise. 41
RO 120543 Β1
Schema 8
- NC^^^NOa NC^^NHz
Ph
Schema 8 prezintă, de asemenea, în continuare, transformarea stilbenilor heterociclici legați la N și legați la C (nearătat), pentru a se obține 1-aminoftalazinele cu formula I. Prin clivarea oxidativă a dublei legături a stilbenului conform metodei lui Narasimhan ș.a. (Synth. Commun 1985,15(9), 769) sau Sheu ș.a. (J. Am. Chem. Soc. 1990,112, 879) sau echivalentele acestora, se obține o aldehidă. Aldehida poate fi tratată cu hidrazina pură sau într-un solvent polar sau nepolar, la temperatura ambiantă sau până la temperatura de reflux a solventului ales, pentru a determina întinderea ciclului. Grupa Z-H poate fi apoi cuplată cu grupa H2N-A-B, conform metodelor ilustrate în schema 2a.
2-Cianobenzaldehidele heterociclice legate la N și legate la C, preparate în schema 8, pot fi, de asemenea, utilizate ca materiale de pornire convenabile pentru prepararea intermediarului 1,3-diaminoizochinolină legat la N, din schema 9, și a intermediarului 1,3-diaminoizochinolină legat la C (nearătat), din schema 9, prin adaptarea corespunzătoare a reacțiilor chimice prezentate mai jos. 2-Cianobenzaldehida poate fi redusă la alcoolul benzilic cu o hidrură ca agent de reducere, preferabil borohidrura de sodiu, apoi tratată cu o sulfonilclorură, metansulfonilclorură, așa cum s-a sugerat în schema 9, sau un echivalent, utilizând o bază trialchilamină și un solvent clorocarbonic uscat, cu răcire. Intermediarii mezilat și bisciano pot, de asemenea, fi transformați în 1 -aminoizoindolul P1 corespunzător și 1 -amino3,4-dihidroizochinolina P1, respectiv.
Schema 9
RO 120543 Β1
Schema 10 ilustrează o altă abordare de a prepara intermediarii de alcooli benzilici, heterociclici, legați la N și legați la C. Acești compuși pot fi obținuți din 2-ciano-4-nitrotoluen prin bromurare benzilică fotochimică cu N-bromosuccinimida, în tetraclorură de carbon, cu o lampă solux și la reflux, în prezența unei cantități catalitice de inițiator radicalic.cum ar fi AIBN sau dibenzoilperoxid. Bromura benzilică este apoi ușor deplasată cu acetat de potasiu în condiții de transfer de fază, utilizând 18-coroană-6 ca agent de transfer de fază cu apă și într-un cosolvent organic nemiscibil, cu sau fără încălzire. Acetatul rezultat este apoi hidrolizat cu acid în soluție apoasă sau prin transesterificare cu acid anhidru, într-un solvent alcoolic, pentru a se obține un alcool benzilic. Depinzând de alte cerințe ale chimiei în ceea ce privește etapa(ele) de formare de heterociclu, alcoolul benzilic poate fi protejat conform metodologiei recomandate de către Greene și Wuts. Gruparea nitro a produsului rezultat poate fi apoi redusă la anilină conform metodelor ilustrate mai sus pentru schema 8 și apoi se realizează alcoolii benzilici heterociclici legați la N și legați la C, din schema 10. Trebuie să se recunoască că acești alcooli benzilici pot fi ușor transformați în intermediarii de ester sulfonat benzilic din schema 9 sau oxidați la benzaldehidă din schema 8, prin metode cunoscute unui specialist în domeniu.
Compușii prezentei invenții, în care restul D-E este izochinazolin-1-onă, pot fi preparați așa cum s-a descris în schema 11. Pentru compușii care sunt N-legați la heterociclul M, prin reacția anhidridei 5-nitroizatoice cu formamida la 150°C, se obține 7-nitroizochinazolin-1 ona care poate fi redusă la 7-aminoizochinazolin-1-ona corespunzătoare, cu o varietate de agenți de reducere. Diazotarea, reducerea la hidrazină și formarea de N-heterociclu pot fi efectuate pentru a se obține izochinazolin-1-ona legată la N, la heterociclul corespunzător. Pentru compușii care sunt C-legați la heterociclul M, prin reacția acidului 5-bromoantranilic cu formamida la 150°C, se obține 7-bromoizochinazolin-1-ona. Această bromură poate fi transformată într-o aldehidă sau grupare acetil, care poate fi apoi transformată în heterociclul legat la C, corespunzător.
RO 120543 Β1
Schema 11
N-Heteroc i clu
Compușii prezentei invenții, în care restul D-E este izochinolin-1-onă, pot fi preparați așa cum s-a descris în schema 12. Pentru compușii care sunt N-legați la heterociclul M, prin oxidarea 7-nitroizochinolinei la N-oxidul său corespunzător, urmată de tratarea succesivă cu anhidrida acetică și apoi hidroxid, se va produce 7-nitroizochinolin-1-ona dorită. Această transformare poate fi efectuată tot atât de bine cu alți reactivi. Prin reducerea grupării nitro și formarea în continuare a N-heterociclului, se va obține izochinolin-1-ona legată la N, la heterociclul corespunzător. Pentru compușii care sunt C-legați la heterociclul M, reacții chimice analoage pot fi utilizate pentru a prepara 7-bromoizochinolina-1-ona dorită, care poate fi apoi transformată în aldehida corespunzătoare sau gruparea acetil pentru conversia în continuare la heterociclul legat la C. O metodă pentru conversia bromurii la o grupare acetil folosește cuplarea catalizată de paladiu cu (etoxivinil)tributilstaniu, urmată de hidroliza acidă a restului vinii eter intermediar.
Schema 12
2) Ac20. îhcăHre
1) (oxid)
C - Heterodclu
N - Heteroddu
RO 120543 Β1
Compușii în care D-E este 3-aminobenzizotiazol sunt exemplificați prin sinteza 1 inelului de pirazol, așa cum se arată în schema 13. Intermediarul 4-fluoro-3-cianopirazol, așa cum s-a descris anterior, poate fi folosită. Deplasarea substituentului fluoro prin metodologia 3 de substituție aromatică nucleofilă cu un tionucleofil, urmată de metodologia de cuplare Weinreb standard, conduce la intermediarul tiobenzil cuplat, dorit. Nitrilul poate fi transformat 5 în amidină în condiții standard. Prin oxidarea sulfurii la sulfoxid cu MCPBA, urmată de închiderea standard adoptată de Wrightș.a. pentru izotiazolone, cu anhidridă tricloroacetică, 7 se vor obține aminoizotiazolonele dorite.
Schema 13
ABNH2
Weinreb (CCI3CO)2O p-J-CONHAB
Ni >
N
SBn
1. NH2OH
2. Pd/C
3. MCPBA
Șia Zrl-h-CONHAB
N
Compușii în care heterociclul M este tiazol pot fi preparați conform procedeelor 29 descrise în schema 14. Bromura Q-D-E corespunzătoare poate fi transformată într-un betacetoester pe diferite căi. O metodă preferată implică transmetalarea cu un reactant alchillitiu 31 urmată de stopare cu DMF, pentru a se obține aldehida corespunzătoare. Prin adăugarea diazoacetatului de etil, în prezență de clorură de staniu (II), se obține direct beta-cetoesterul. 33 Și alte metode sunt adecvate pentru această conversie, din care una implică reacția Reformatsky a aldehidei, urmată de oxidare la beta-cetoester. 35
RO 120543 Β1
Schema 14
1) (EtOCH»CH)SnBUj
PdtPPhjljClj
2> H3O*
N-.CH2COjR' SnCl2, CH2C12
NaH. THF, (R’O)2CO reflux. 0 ,CO2R' υ nbs: or PhHOH)OTs) R1a N^S
1 I
or L.DA, THF -780C, (R’OJjCO 2} RUCI«S>NH, ' 3$ f COzR*
O a doua metodă pentru transformarea bromurii în beta-cetoester implică cuplarea catalizată de paladiu, cu (etoxivinil)tributilstaniu, urmată de hidroliza acidă, pentru a se obține derivatul acetil corespunzător. Există multe metode pentru conversia derivatului acetil la beta-cetoester, o metodă preferată include reacționarea derivatului acetil cu un carbonat de dialchil, în prezența unei baze, cum ar fi hidrură de sodiu sau diizopropilamidă de litiu. Betacetoesterul poate fi transformat în derivații detiazol corespunzători, prin bromurarea cu NBS, urmată de ciclizarea cu o tiouree corespunzătoare sau o tioamidă, într-un solvent, cum ar fi etanol sau tetrahidrofuran. O metodă într-un singur recipient, pentru această conversie, implică tratarea beta-cetoesterului cu hidroxitosiloxiiodobenzenîn acetonitril, care formează un intermediar alfa-tosiloxi-beta-cetoester, urmată de adiția unei tiouree sau unei tioamide, pentru a efectua ciclizarea la tiazolul corespunzător. Manipularea grupării ester a acestor tiazoli poate conduce apoi la compușii ce conțin o grupare Z-A-B corespunzătoare. Când Z = CONH, pot fi folosite metode standard de cuplare peptidică cu o amină corespunzătoare, cum ar fi reacția esterului cu un reactant de aluminiu derivat din amină. Când Z = COCH2, formarea clorurii acide prin metode standard poate fi urmată de adiția unui reactant de zinc corespunzător. Gruparea R1a pe inelul de tiazol poate, de asemenea, fi manipulată, pentru a se obține o varietate de diferite grupări. De exemplu, când se utilizează tioureea ca partener de ciclizare, este produs un 2-aminotiazol. Această grupare amino poate fi ușor diazotată și deplasată cu o halogenură de cupru corespunzătoare, pentru a se obține 2-halotiazoli. Atomul de halogen poate fi apoi ușor deplasat cu o varietate de nucleofili pe bază de carbon, azot, oxigen și sulf, pentru a se produce o largă varietate de alchil, arii, heteroatom și derivați heterociclici ai R1a.
RO 120543 Β1
Compușii tetrazol ai acestei invenții, când Z este -CONH-, pot fi preparați așa cum 1 s-a exemplificat în schema 15.0 amină substituită adecvat (D-ENH2) este acilată cu clorură de etil oxalil. Amida rezultată poate fi transformată în tetrazol fie prin metodele descrise de 3 Duncia (J. Org. Chem. 1991,2395-2400), fie de Thomas (Synthetis 1993, 767-768, 1993). Amida poate fi transformată în clorura de iminoil întâi și apoi reacționată cu NaN3, pentru a 5 forma 5-carboetoxitetrazol (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 și Bioorg. & Med. Chem. Lett.
1996, 6,1015-1020). 5-Carboetoxitetrazolul este apoi cuplat cu o amină corespunzătoare 7 (BANH2) prin metoda descrisă de către Weinreb (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174). Prin deprotejarea finală, așa cum s-a descris mai înainte, se obține produsul dorit. 9
Schema 15
Compușii de tetrazol ai acestei invenții, în care Z este -CO-, pot fi, de asemenea, preparați din clorura de iminoil (Chem. Ber. 1961,94,1116 și J. Org. Chem. 1976,41,1073) uti- 31 lizând o clorură acil substituită corespunzător, ca material de pornire. Linkerul cetonă poate fi redus la compușii în care Z este alchil. 33
Compușii tetrazol ai acestei invenții, în care Z este -SO2NH-, -S-, -S(O), SO2-, pot fi preparați așa cum s-a exemplificat în schema 16. Tioizocianatul substituit corespunzător este 35 reacționat cu azidă de sodiu, pentru a se obține 5-tiotetrazol (J. Org. Chem. 1967, 32,35803592). Tiocompusul poate fi alchilat (J. Org. Chem. 1978, 43,1197-1200) și apoi oxidat la 37 sulfoxid și sulfonă. Tiocompusul poate fi, de asemenea, transformat în clorura de sulfonil și aceasta reacționează cu o amină, pentru a se obține sulfonamida dorită. Compușii de 39 tetrazol ai acestei invenții, în care Z este -O-, pot fi preparați prin aceeași metodă descrisă în schema 16, utilizând izocianat substituit corespunzător, ca material de pornire. 41
RO 120543 Β1
Schema 16
Compușii tetrazol ai acestei invenții, în care Z este -NH-, -NHCO-, -NHSO2 -, pot fi preparați din 5-aminotetrazol, care poate fi preparat prin rearanjare Smiles, așa cum s-a arătat în schema 17. Tiocompusul preparat așa cum s-a descris în schema 3 este alchilat cu 2-cloroacetamidă. Compusul rezultat este apoi refluxat în soluție etanolică de hidroxid de sodiu, pentru a se obține 5-aminotetrazolul corespunzător (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). 5-Aminotetrazolul rezultat poate fi apoi alchilat sau acilat, pentru a se forma produșii doriți.
Schema 17
I
ED
Cr-X,NH2 N-N N-N 0 NaOH/EtOH N'N^NH2
O —----~ FD
Inelul M de imidazol legat la N poate fi preparat pe cale sintetică, prezentată în schema 18. Prin alchilarea D-E-NH2 cu 2-bromoetilacetat, urmată de reacția cu reactiv Gold, în prezența unei baze, cum ar fi NaOMe sau LDA, se formează inelul M de imidazol.
D^NH2
O^OEl
O
Et
Derivații de imidazol adiționali pot fi obținuți prin procedee generale, așa cum s-a descris în schema 18a. Aici, P este o grupare de protecție pentru grupa amino. E este o grupare sau grupări substituite. G este un inel aromatic (inel 6, 6-6 sau 5-6). R.] și/sau R2 este H, o grupare alchil substituită sau fie V, fie un precursor al (CH2)nV. V este nitro, amino, tio, hidroxi, sulfonă, ester sulfonic, sulfoxid, ester, acid sau halogenură; n este 0 și 1. U este aldehida, ester, acid, amidă, amino, tiol, hidroxi, acid sulfonic, ester sulfonic, clorură de sulfonil sau halogenură de metilen. Z, A și B sunt aceiași cu cei descriși la formula I.
RO 120543 Β1
Schema 18a
Un procedeu general pentru a se obține derivați de imidazol 2,4,5-trisubstituit sau 1,5-disubstituit este descris în schema 18b. Esterul de plecare b poate fi obținut prin acilarea 25 Ν,Ο-dimetilhidroxiaminei cu clorură de malonil etil. După metalarea cu un reactant pe bază de litiu, compusul a poate reacționa cu b, pentru a da compusul c. Compusul c poate, de 27 asemenea, fi direct obținut din reacția de cuplare a lui a cu reactant pe bază de zinc al clorurii de malonil etil. Compusul c poate fi bromurat cu NBS, pentru a forma compusul d, 29 care poate reacționa cu exces de NH3 și R1CO2H, pentru a se obține compusul e. Gruparea ester în compusul e poate fi transferată la alte grupări funcționale, care în continuare pot fi 31 reacționate pentru a se obține compusul f.
f e
RO 120543 Β1
Procedeul general, pentru a se obține inelul M de imidazol legat la C, este descris în schema 19. Aldehida D-E-CHO din schema 1 poate fi transformată în compusul ciano prin tratare cu hidroxiamină și apoi dehidratare cu POCI3. Amidina poate fi obținută din compusul ciano prin reacția Pinner, care poate fi ciclizat cu alfa-haloester, cetonă sau aldehidă, pentru a se forma inelul M de imidazol.
Schema 19
Inelul M de pirazol cu formula generală I, cum arfi cei descriși în schema 1, poate fi preparat prin condensarea unei hidrazine substituite corespunzător cu o varietate de dicetoesteri. Condensările de acest tip, în mod tipic, conduc la un amestec de regioizomeri de pirazol, care pot fi efectiv separați prin cromatografie pe coloană de silicagel (schema 20). Hidroliza esterilor, urmată de cuplarea cu o amină corespunzătoare, poate conduce la intermediarul de amidă dorit. Diverși substituenți pe ciclul de pirazol pot fi apoi manipulați, pentru a se obține o varietate de compuși benzo, heterociclici și biciclici.
Schema 20
Coloană cromatografică apoi LiOH, thf apă
EtO
1. Cuplare T BANH,
2. HCVMftOH
2. (NH^COj.
MeOH
1»
și ED
Metodologia de mai sus, când este aplicată la derivații diceto, conduce, de asemenea, la un amestec de regioizomeri de pirazol. Aceștia pot fi în continuare prelucrați, pentru a se obține compușii cu formula I, așa cum se arată în schema 21.
RO 120543 Β1
Schema 21
BAHNOC Η“γγ o o HW1a
OMeO nhnh2
DE
Cromatografie pe coloană Oxidare, esterificare
I ED
CONHAB
Când sunt utilizați cetoimidați pentru condensări cu hidrazine, regioaducții de esteri amino ai pirazolului, corespunzători, sunt obținuți (schema 22). Conversia acestor interme- 19 diari la compușii finali de formula I poate fi apoi realizată prin protejarea grupei funcționale amino cu o grupare de protecție adecvată, cunoscută specialiștilor în domeniu,sau prin deri- 21 vatizare (de exemplu, sulfonamidă), urmând apoi strategia generală de sintetizare,pentru a prepara compușii acestei invenții. 23
Schema 22
ElOîi MejSOjjCI.
Piridină •C. MeOîSHN N‘N^NHSO2Me 1 n COîEt ED ED sau
| Schema 20
BAHNOC
NHSOjMe ED sau
MeOaSHN
CONHAB ED
Intermediarul de ester de pirazol poate fi în continuare prelucrat la cetone prin meto- 41 dologia cupratului, descrisă de Knochel ș.a. (schema 23). Alternativ, esterul poate fi redus fie la alcool, fie la aldehidă prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu, urmată fie de 43 o aminare reductivă cu o amină corespunzătoare la o alchilamină, fie prin transformarea alcoolului la o grupare scindabilă, care pe rând poate fi deplasată cu un număr de nucleofili, 45 pentru a se obține intermediarul care, prin prelucrări ulterioare, conduce la compușii prezentei invenții. 47
RO 120543 Β1
Schema 23
Hidratare, apoi clorură acidă, apoi
O-COOEt Br\-AB
Zn, CuCN.THF
O o-X n>Z^AB DE
CHOsauCHeOH
X
Fj^-CHsNHABsauCb^SAB sauCHsSOaAB oe^
Compușii tio, cum sunt cei descriși în schema 24, pot fi ușor preparați prin conversia 5-hidroxipirazolului la tiolul său, prin tratare cu reactant Lawesson, în mediu de toluen, la refluxare.
Schema 24
Compușii prezentei invenții, în care inelul M de pirazol este înlocuit cu un 1,2,3triazol, pot fi preparați așa cum se prezintă în schema 25.
RO 120543 Β1
Schema 25
ED
încălzire
R » CH3. CH(OMe)2 acetoecetatde etil I încălzire t
COzEt
ED
ED
COOH
R, -CH3KMnO4
Ri = CH(OMe)2. Ndrogenare apoi Ag2O
COOH
ED
Cuplare, BANH2
2. HCI/MeOH
3. (NH4)2CO3r MeOH
CONHAB
ED
ED
CONHAB
1. Cuplare, BANH2
2. HCI/MeOH
3. (NH4)2CO3. MeOH
CONHAB
ED
Compușii prezentei invenții, în care inelul M este 1,2,4-triazol, pot fi ușor obținuți prin 21 metodologia lui Huisgen ș.a. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653,105) prin cicloadiția speciilor de nitriliminium (derivat din tratarea trietilaminei cu clorohidrazonă) și un dipolarofil de nitril 23 adecvat, așa ca în schema 26.
Schema 26 ppa Rl\yCI Et3N, Benzen
Ύ + HZCN ----- N^ > ED
ED
Această metodologie implică o largă varietate de 1,2,4-triazoli cu un model de substituție variat la pozițiile 1,3 și 5. Alternativ, 1,2,4-triazolii pot fi, de asemenea, preparați prin metodologia lui Zecchi ș.a. (Synthesis 1986, 9, 772) printr-o condensare aza Wittig (schema 27).
Schema 27
Ν<^ΌΟ2Μβ
De-nh
ED
R2 = alchil sau arii 45
Alternativ, 1,2,4-triazolii pot fi, de asemenea, preparați prin metodologia lui Sauerș.a.
(Tetr. Lett. 1968, 325) prin fotoliza unui carbonat ciclic cu un nitril corespunzător (schema 47 28).
RO 120543 Β1
Schema 28
R ’b -N ED R hv, EtOAc VN R,,CN --------- N XR,a • ED
R18 = ester, alchil, arii; Rw = fenil sau
Pentru compușii prezentei invenții, esterii pot fi transformați în intermediarii de amidă prin metodologia Weinreb (Tetr. Lett. 1977,48,4171), adică condensarea unui complex de aluminiu amină corespunzător cu esterul (schema 29).
Schema 29
Inelul M de izoxazolină cu formula I, în care pozițiile 4 și 5 sunt substituite, poate fi preparat urmând metodologia de cicloadiție 1,3, dipolară, ilustrată în schema 30. O clorură de benzhidroxiiminoil corespunzătoare sau clorură de oximinoil heterociclică sau oximă când este supusă la protocolul de cicloadiție 1,3, dipolară, cu o olefină 1,2-disubstituită, adecvată, cum ar fi un dipoarofil, trebuie să conducă la un amestec de regioizomeri. Separarea regioizomerilor prin cromatografie pe coloană, urmată de secvența de reacție, așa cum s-a descris anterior, ar trebui apoi să conducă la compușii la alegere. Izoxazolinele optic active pot fi, de asemenea, obținute prin rezoluție enzimatică a esterilor regioizomerici sau prin folosirea unui auxiliar chiralic, corespunzător, al dipolarofilului, așa cum s-a descris de către Olsson ș.a. (J. Org. Chem. 1988, 53, 2468).
Schema 30
U = H, Ct
U«CI EtgN, CH2CI2 sauu>H
NaOO, CH2CI2
1. Hdrobă
2. NHrVZD cuplu
4-carboxamidă
O 0
3-carboxamidă
RO 120543 Β1 în cazul compușilor cu formula generală I, în care Z este o amidă, procesul de ciclo- 1 adiție descris în schema 30 utilizează un ester crotonat substituit corespunzător. Esterii de crotonat pot fi obținuți din surse comerciale sau pot fi obținuți din etil-4-bromocrotonat prin 3 reacții de deplasare nucleofilă arătate în schema 31.
Schema 31
Br
MeOh, CaCOș sau tetrazol, triazol imidazol, NaH/THF
CO2R
Olefinele trisubstituite ca dipolarofili pot fi obținute din etilpropiolat prin reacțiile 13 chimice ale cupratului (schema 32) conform metodei descrise de către Deslongchamps ș.a. (Synlett 1994, 660). 15
Schema 32
COzEt
RțMe2Cu, RX
Compușii prezentei invenții cu inelul M de 1,3,4-triazol pot fi ușor obținuți prin metodologia lui Moderhack ș.a. (J. Prakt. Chem. 1996, 338,169), ca în schema 33. 23
Schema 33
H2N-NH y-CH(OEth O
N-N ^NA>CH(OEth 1 ED
I Hdrogarare j NBS apoi alcool
DENCS apoi NaOH
CH(OEt)2
CH(OEt)2
ABBr, NaH
N-N ^NKcO2Et I
ED —
N-N t
ED prin Weinreb
Hidrogena re oxida re decarboxiJare ca în Schema 1
Nimic sau H sau ateii sau heteroatom
RO 120543 Β1
Această reacție implică condensarea unei carbazide cu un tioizocianat substituit corespunzător, disponibil comercial, la un derivat ciclic detiouree, așa cum s-a descris anterior. Alchilarea sau reacțiile de deplasare nucleofilă asupra intermediarului tiono conduc apoi la un intermediartio alchil sau arii, care poate fi hidrolizat, oxidat și decarboxilat la intermediarul 5H-2-tiotriazol, care poate fi transformat efectiv în compușii prezentei invenții. Alternativ, intermediarul tionouree poate fi oxidat direct la 2-H-triazol, care poate fi apoi transformat în ester și apoi supus la o varietate de reacții, arătate mai sus, pentru a se obține compușii prezentei invenții. Esterii pot fi, de asemenea, transformați în amine prin rearanjarea Hoffmann și această metodologie implică o varietate de analogi similari cu cei prezentați anterior. Intermediarul ciclic de tionouree poate fi, de asemenea, oxidat la clorura de sulfonil, prin metode arătate anterior. Astfel, în continuare, se pot obține sulfonamidele arătate în schema 34.
Schema 34
Cl2. AcOH ^^CHfOEDa ---> EQ | Scheme 23
CH(OEt)2
N-N N CO2Et *
EQ i
♦
I t
N-N
N-N
NHCOAB orNHSOaAB
ED
N-N ^νΛ^νηοη2αβ έο
Schema 35 descrie sinteza generală a pirazolilor care au derivați tio și de sulf oxidat. O amină substituită corespunzător este alchilată cu bromoacetat de etil și hidrolizată la derivatul de glicină. Prepararea compusului N-nitrozo a fost ușor realizată cu nitrit de sodiu (J. Chem. Soc. 1935, 899). Ciclizarea la sidnonă, utilizând anhidridă acetică (J. Chem. Soc. 1935,899), a fost urmată de introducerea unității de sulfură, utilizând un sulfoxid ca solvent și clorură de acetil ca un reactant de activare (Tetr. 1974, 30, 409). Clivarea fotolitică a sidnoneiîn prezența unui compus acetilenic duce la pirazolul 1,3,5-substituitca regioizomer major (Chem. Ber. 1979,112,1206). Aceasta poate fi efectuată, așa cum s-a descris anterior, la compușii finali conținând grupe funcționale de sulfură, sulfoxid sau sulfonă.
RO 120543 Β1
Schema 35 d-e-nh2
1) BrCH2CO2Me, EtjjN
2) LiOH, THF
3) NaNQg, HgO
NO
D-E
când V = N02, SO2NR2 sau CO2Me. 13
Schema 36 prezintă o sinteză posibilă a izoxazolilor. Benzaldehidele substituite sunt reacționate cu hidroxilamina, apoi clorurate pentru a se obține clorură de hidroxiiminoil, 15 conform procedeului lui (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Prepararea nitriloxidului in situ cu trietilamină și cicloadiția cu o alchină substituită conduce la un amestec de izoxazoli regioizo- 17 merici, așa cum s-a arătat de către H. Kawakami (Chem. Lett. 1987, 1, 85). Prepararea alchinei disubstituite este realizată prin atac nucleofilic al anionului alchinil asupra unui 19 electrofil, așa cum s-a arătat de către Jungheim ș.a. (J. Org. Chem. 1987, 57, 4007).
Alternativ, se poate obține clorură de hidroxiiminoil a unității R1a și aceasta reacțio- 21 nează cu o alchină substituită corespunzător, pentru a se obține o altă serie de izoxazoli regioizomerici care pot fi separați cromatografic. 23
Schema 36
D^CHO
1) NH2OH
2) NCS, cat. HCI
1) NH2OH ib_cho —-----R 8 2) NCS, cat. HC|
când V= NO2, SO2NR2 sau CO2Me, precursor sintetic al lui -Z-A-6.
Un procedeu alternativ, în care se obține numai un regioizomer, este descris în 37 schema 37. Forma metilată a lui V poate fi deprotonată și sililată. Clorurarea cu tetraclorură de carbon sau fluorurarea cu difluorodibromometan sub cataliză de trietilborar conduce la 39 compus dihalo geminat, așa cum se arată de către Sugimoto (Chem. Lett. 1991,1319). Prin adiție - eliminare de conjugat, mediate de cuprat, se obține alchena dorită ca în Harding (J. 41
Org. Chem. 1978, 43, 3874).
Alternativ, se poate ca din acilat cu o clorură acidă, să se formeze o cetonă așa cum 43 se arată de către Andrews (Tetr. Lett. 1991,7731), urmată de diazometan, pentru a se forma enol eterul. Fiecare dintre acești compuși poate fi reacționat cu o clorură de hidroximinoil în 45 prezență de trietilamină, obținându-se un izoxazol regioizomeric, așa cum este arătat de către Stevens (Tetr. Lett. 1984, 4587). 47
RO 120543 Β1
Schema 37
1) LDA
2) TBDMSCI
3) CH2N2
3) CCUorCFaBra BE13
1) LDA
2) RțCOCl
X = ClorF
în care Y = OME, CI sau F;
V = NO2, SO2NR2 sau CO2Me, precursor sintetic al -Z-A-B.
Când substituentul de miez R1a este CH2 -R1', sinteza este prezentată în schema 38. După ce s-a tratat cu LDA, materialul de pornire cetonic reacționează cu PhSSO2Ph, pentru a se obține compusul feniltiolat care reacționează cu hidrazina în acid acetic, pentru a se forma derivatul de pirazol. Esterul pirazolic reacționează cu o amină sau anilină (în prealabil tratată cu AIMe3), pentru a se obține amida. Oxidarea sulfurii cu mCPBA conduce la sulfona corespunzătoare. Deprotonarea sulfonei cu bază, urmată de ramificare cu un electrofil (E-X) și tratare cu Sml2, a condus la compusul dorit, după deprotejare.
Schema 38
LDA PhSSOjPh
2. Deprotect
HOAc
1. Sml2
HNR'R AIMe3
Basa
Rr-X
|θχ
O
Schema 39 prezintă alte metode de sinteză pentru R1a = CH2R1' sau COR1'. Prin protejarea grupării hidroxil a hidroxiacetonei cu o halogenură de benzii și tratarea cu o bază și CO(CO2Et)2, se obține compusul tricarbonil. Refluxarea cu NH2OMe-HCI în piridină și etanol, în prezență de site moleculare 3Â, conduce la oximă. Prin ciclizarea oximei cu D-E-NHNH2, se obține pirazol, care poate fi transformat în amida corespunzătoare prin reacționare cu o amină sau anilină (în prealabil activată cu AIMe3). După debenzilarea prin hidrogenare catalitică, se obține alcoolul. Alcoolul este transformat în tosilat cu TsCI, urmată de înlocuire cu un nucleofil, pentru a se obține compusul dorit. Alcoolul poate fi, de asemenea, oxidat la aldehida sau acidul corespunzător, sau în continuare transformat în ester sau amidă.
RO 120543 Β1
Schema 39
PhCHjCl
K2CO3, acetone
DE-NHNH2 HOAc
DE
DE
TsCI Rr-H
Schema 40 prezintă sinteza inelului de pirazol cu o grupare de clorură. Prin clorurarea materialului inițial de pirazol obținut anterior în schema 2a cu NCS, se formează 31 cloropirazolul. Cloropirazolul poate fi reacționat cu o anilină, în prezență de AIMe3, urmată de aminare, așa cum s-a descris în schema 2a, pentru a se obține produsul dorit. 33
RO 120543 Β1 în schema 41 este descrisă sinteza compusului în care M este un inel benzenic și V este o grupare nitro, sulfonamidă protejată sau ester și precursorul grupei Z cu formula I. Gruparea V este plasată pe un fenol substituit corespunzător fie prin nitrare, așa cum s-a arătat de către Poirier ș.a. (Tetrahedron 1989, 45 (5), 1415), prin sulfonilare, așa cum s-a descris de către Kusnetsov (Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1990, 8,1888) sau carboxilare, de către Sartori ș.a. (Synthesis 1988,10, 763). Prin bromurare cu trifenilfosfină și brom (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964), se obține bromura dorită. După cuplarea Suzuki cu acidul boric corespunzător, se obține piridina substituită, dorită.
Schema 41
1) v
2) Ph3P, Brj
D-E-B(OH)2 (PhjPHPd NajCXh
în schemele 42 - 45, se descrie sinteza compușilor în care M este piridină. Fiecare schemă reprezintă un model de substituție diferit pentru inelul de piridină. în schema 42, o aldehidă protejată adecvat este supusă la o condensare catalizată de o bază cu un ester activat, pentru a se obține, după deprotejare, aldehida dorită. Prin refluxare cu clorură de amoniu, așa cum s-a arătat de către Dornow și Ische (Chem. Ber. 1956, 89,876), se obține piridinolul care este bromurat cu POBr3 (Tjeenk ș.a., Rec. Trav. Chim. 1948,67,380), pentru a da 2-bromopiridina dorită. Cuplarea Suzuki cu acidul boric corespunzător conduce la piridina substituită, dorită.
Schema 42
1) NaOEt
EtO^Cf^V
2) H,0
1) NH4CI
2) POBrj
D-E-BIOHJ2 (PhjPi^Pd NajCOj
Tratarea unui 5-etoxioxazol substituit corespunzător cu o alchenă, așa cum s-a arătat de către Kondrateva ș.a. (Dokl. Akad. Nauk SSSR, 1965, 164, 816), conduce la o piridină cu substituentul V în poziția para. Prin bromurarea la poziția 3, așa cum s-a arătat de către Van der Does și Hertog (Rec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), urmată de cuplarea cu acid boric, catalizată de paladiu, se obține piridina substituită, dorită.
RO 120543 Β1
Schema 43
în schema 44, se descrie o sinteză printr-un al treilea model de substituție, a unui inel 17 de piridină. Compusul tricarbonil corespunzător, care poate fi preparat prin metode descrise în schema 42, este tratat cu clorură de amoniu, pentru a se forma piridinolul, care este 19 ulterior bromurat. Prin cuplarea catalizată de paladiu, se obține piridină substituită, dorită.
Schema 44
CHO R3b-/CHO 25
0 V D NH4C1 D~E-B(OH)2 27
Rlb or \=O 2> Brj, M Tco*3 D
/ CHO PhjP Br V Na2C0} d^e v 29
0 V 31
Schema 45 prezintă un compus dicarbonil substituit adecvat și prin reacțiile chimice 33 ilustrate în schemele 42 și 44, acesta reacționează cu clorura de amoniu. Prin bromurare, se obține 3-bromopiridina, din care, după cuplare catalizată de paladiu, se obține piridină 35 substituită, dorită.
Schema 45
D-E-B(0H)2 (Ph3P)4Pd Na2co3
RO 120543 Β1 în schemele 46-48, se descrie sinteza compușilor în care M este piridazină. Fiecare schemă reprezintă un model de substituție diferit pentru inelul de piridină. în schema 46, un ester activat este reacționat cu o acetoaldehidă substitută corespunzător și hidrazină, așa cum s-a arătat de către Schmidt și Druey (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 134 și 1467). Prin conversia piridazinonei la bromură, utilizând POBr3și cuplare catalizată de paladiu, se obține piridazina substituită, dorită.
Schema 46 Rlb
CHO
i)
NH2NH2 NaOEt
2) P0Br3 (Ph3P)4Pd V Na2CO3
în schema 47, glioxalul poate reacționa în condiții bazice cu o cetonă activată și ulterior bromurată/dehidrobromurată, pentru a se obține cetoaldehida dorită. Alternativ, o cetonă protejată poate reacționa cu o aldehidă activată, trecând prin bromurare/dehidrobromurare, poate fi deprotejată și oxidată, pentru a se obține cetoaldehida regioizomerică. Ciclizarea așa cum s-a arătat de către Sprio și Madonia (Ann. Chim. 1958 48,1316) cu hidrazină, urmată de cuplare catalizată de paladiu, conduce la piridazina substituită, dorită.
Schema 47
NHjNHa
(PhjPUPd Na2C°3
D-E-B(OH)2
Prin analogie cu schema 47, în schema 48, o aldehidă poate fi reacționată cu o cetonă activată, bromurată, dehidrobromurată și deprotejată, pentru a se obține dicetona dorită. Alternativ, o cetonă regioizomerică poate fi plasată în aceeași secvență de reacție, pentru a se produce o cetoaldehida izomerică. Reacția cu hidrazină, urmată de cuplare catalizată de paladiu, conduce la piridazina substituită, dorită.
RO 120543 Β1
Schema 48
1) NaOEc
V 2) Br2
3) TsOH
1) NaOEt
V 2> 3) Br2 TsOH
D-E-B(OH)2
nh2nh2
Na2CO}
în schemele 49 și 50, este descrisă sinteza compușilor în care M este pirimidină.
Fiecare schemă reprezintă un model de substituție diferit pentru inelul de pirimidină. 19 în schema 49, printr-o condensare cu o clorură acidă, substituită adecvat, și un ester activat, urmat de reducerea conjugatului cu hidrură de staniu (Moriya ș.a., J. Org. Chem. 1986, 51, 21
4708), se obține compusul 1,4-dicarbonil dorit. Prin ciclizarea cu formamidină sau cu o amidină substituită, urmată de bromurare, se obține pirimidină regioizomerică dorită. 23 Cuplarea catalizată de paladiu conduce la pirimidină substituită, dorită.
Schema 49
CIOC—Ftib
1) NaOEt EtOîC^V
2) nBu3SnH
AISN
1) formamidine
2) POBr3 \
nib Br V
HN
2) POBr3
D-E-B(OH)2
IPhjPUPâ NajCOj
Utilizând reacții chimice similare, schema 50 prezintă cum poate fi condensată o amidină cu un compus 1,3-dicarbonil și în continuare bromurată în poziția 5 (J. Het. Chem. 45 1973,10,153), pentru a se obține o bromopirimidină regioizomerică specifică. Prin cuplare catalizată de paladiu, se obține pirimidină substituită, dorită. 47
RO 120543 Β1
Schema 50
(PhjPUPd Na2CO3
D-E-B(OHJ2
Utilizând aceeași cetoaldehidă din schema 50, prin ciclizare cu o 1,2-diamină substituită corespunzător (Chimia 1967, 21,510), urmată de aromatizare (Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1734), se obține un amestec regioizomeric de pirazine, așa cum s-a ilustrat în schema 51. Bromurarea sării de bromhidrat (US 2403710) conduce la intermediarul pentru etapa de cuplare catalizată de paladiu, care are loc așa cum s-a arătat mai sus.
Schema 51
2) CuO«CrjO3
3) HBr/Br2
7>Rlb D-E-B(OH)2 (PhjPhPd
Br V Na2CO3
Schemele 52 și 53 descriu sinteza compușilor în care M este o 1,2,3-triazină. în schema 52, o bromură de vinii este cuplată în prezență de paladiu la o moleculă ce conține substituentul R1b. Prin bromurarea alilică urmată de deplasarea azidei, se obține precursorul de ciclizare. Prin ciclizarea mediată de către trifenilfosfină (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724), se obține 1-aminopirazolul, care este în continuare bromurat cu N-bromosuccinimidă. Rearanjarea mediată de tetraacetatde plumb, așa cum este arătat de către Neunhoefferș.a. (Ann. 1985, 1732), conduce la 1,2,3-triazina regioizomerică dorită. Prin cuplarea catalizată de paladiu, se obține triazina substituită.
Schema 52
1) RJbCH2Br Br Pd(0) =( ------v 2) NBS
3) NaN3
V
D-E-B(OH)2
1) NBS
2) Pb(OXc)4
Rlb (Ph3P)4Pd
Na2CO3
Rib
RO 120543 Β1 în schema 53, o alchenă este bromurată alilic și bromura este deplasată pentru a se 1 obține un regioizomer al azidei în schema 52. Urmând aceeași secvență de reacție, așa cum s-a arătat mai sus, ciclizarea conduce la 1-aminopirazol. Prin bromurarea urmată de 3 rearanjare mediată de tetraacetat de plumb, se obține 1,2,3-triazina. Cuplarea catalizată de paladiu conduce la altă triazină dorită. 5
Schema 53 7
1) NBS
1) NBS
2) NaN3
D-E-B(OH)2
H2tk
2) Pb(OAc)<
(Ph3P)<Pâ Na2CO3 Rlb
în schemele 54 și 55, este descrisă sinteza compușilorîn care M este o 1,2,4-triazină.
în schema 54, un nitril este transformat utilizând hidrazină, pentru a se obține amidrazona 21 care este condensată cu un acetoester, pentru a se obține triazinona, așa cum s-a arătat de către Paudler și Lee (J. Org. Chem. 1971, 36, 3921). Bromurarea, așa cum s-a arătat de 23 către Rykowski și van der Plas (J. Org. Chem. 1987, 52, 71), urmată de cuplare catalizată de paladiu, conduce la 1,2,4-triazina dorită. 25
Schema 54 27
RlbCN
ΝΗ-,ΝΗ, Rlb h2n nh2
D-E-B(OH}2 (Ph3P)4Pd Na2CO3
în schema 55, pentru a se obține regioizomerul opus, schema de reacție arătată mai sus este modificată prin substituirea unui acetoester protejat. Aceasta permite ca atomul 41 deazot cel mai nucleofilic să atace grupa funcțională esterică, pentru a se realiza regiochimismul opus. Prin deprotejare și ciclizare termică, se obține triazinona, care este 43 bromurată așa cum s-a arătat mai sus. Ciclizarea catalizată de paladiu conduce la 1,2,4triazina dorită. 45
RO 120543 Β1
Schema 55 nh2nh2
RlbCN ——
D-E-B(OH)î (Ph3P)«Pd Na2C03
2) Aq. HC1
3) Δ
4) POBrj
în schema 56, este descrisă sinteza compușilor în care M este o 1,2,3,4-tetrazină. Reacționarea cu litiu a unei bromuri de vinii, transmetalare cu staniu, carbonilare catalizată de paladiu și formarea de hidrazonă conduc la o dienă pentru o reacție Diels-Alder ulterioară, așa cum s-a arătat de către Carboni și Lindsey (J. Am. Chem. Soc. 1959,81,4342). Reacția cu azodicarboxilat de dibenzil, urmată de hidrogenare catalitică la debenzilat și decarboxilat, trebuie să conducă după bromurare la 1,2,3,4-tetrazina dorită. Prin cuplarea catalizată de paladiu, se obține substituția dorită.
Schema 56
v
1) nBuLi
2) (nBu)3SnCl
Βηξ,
ςθ2Βη
L)
BnO2Q-N
3} Pd<0), CO
4) BnNHNH2
N-N
2) H2, Pd
3) KBS
D-E-B(OH)2 (Ph3P)4Pd Na2CO3
Compușii prezentei invenții, în care B este fie un rest carbociclic, fie un rest heterociclic, așa cum s-a definit în formula I, sunt cuplați la A, așa cum s-a arătat generic și prin exemplu specific în schema 57, unul dintre sau ambii A și B pot fi substituiți cu 0 -2 R4. W este definit ca un azot protejat adecvat, cum ar fi NO2 sau NHBOC; un sulf protejat, cum ar fi S-tBu sau SMOM; sau un ester metilic. Schimbul halogen - metal al bromului în bromo-B cu n-butil litiu, calmare cu borat de triizopropil și hidroliză acidă trebuie să dea acidul boric necesar, B' -B(OH)2. Subunitatea W-A-Br poate fi ușor legată la inelul M înainte de reacția de cuplare Suzuki. Prin deprotejare, se poate obține subunitatea completă.
RO 120543 Β1
Schema 57
B-Br
1) n-BuLi
2) (iPrO)3B ,, 3) HCI
B-B(OH)2 w
A -----►VV-A-B
Br Pd(O) în schema 58 este descris un exemplu tipic, în care subunitatea A - B poate fi prepa- 19 rată prin atașare la inelul M. 4-Bromoanilina poate fi protejată ca Boc-derivat și cuplată la acid 2-(f-butilamino)sulfonilfenilboric în condiții Suzuki. Acidul 2-(f-butilamino)-sulfonilfenil- 21 boric poate fi preparat prin metoda descrisă de către Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Deprotejarea cu TFA poate conduce la compusul aminobifenil. Aminobifenilul poate 23 fi apoi cuplat la structurile de inel interior, așa cum s-a descris mai jos.
Schema 58
Pentru heterocicli N-substituiți, schema 59 prezintă cum poate fi format acidul boric 37 printr-un procedeu standard, cunoscut în literatură (Ishiyama T., Murata M. și Miyaura N., J.
Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). Cuplarea legăturii C-N, promovată de către cupru, a 39 acidului boric și heterociclu, poate fi realizată așa cum s-a descris (Lam P.Y.S. ș.a., Tet. Lett 1998, 39, 2941 -2944). Este preferabil să se utilizeze boroxină sau un borat neîmpiedicat ca 41 sursă de bor. Acidul obținut poate fi condensat cu H-A-B' și, după deprotejare, se obține produsul dorit. 43
RO 120543 Β1
Schema 59
O cale sintetică pentru a obține derivații de aminobenzizoxazol cu un imidazol interior este arătată în schema 60. Prin reacția de cuplare încrucișată, catalizată de paladiu (0), a alcoxidiborului (diborat de pinacol) cu o haloarenă (vezi Ishiyama ș.a., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510), se obține un intermediar arilborat, care poate fi hidrolizat cu soluție 4M de HCI (10 echivalenți) într-o cantitate minimă de THF, la temperatura camerei, pentru a se obține acidul arilboric. Acidul 4-imidazolcarboxilic poate fi transformat în 4-trifluorometilimidazol prin reacționare cu SF4 (3 echivalenți) și HF (7,5 echivalenți) într-un tub de agitare, la 40°C. Prin reacția de cuplare catalizată de cupru (II), a acidului arilboric cu 4-trifluorometilimidazol, în prezență de piridină (5 echivalenți) și site moleculare 4 Â, în THF, se obține 1-aril-4-trifluorometilimidazol. Prin introducerea litiului în imidazol cu n-BuLi, urmată de calmare cu cloroformiat de metil, se poate obține 1 -aril-4-trifluorometil-1 H-imidazol-5-metilcarboxilat. Replasarea nucleofilică a fluorobenzenului cu terț-butoxid de potasiu și acetonoximă preamestecate, urmată de tratare cu soluție 20% de HCI în etanol, poate forma 1-aminobenzizoxazol-4-trifluorometil-1 H-imidazol-5-metilcarboxilat. Esterul poate fi apoi transformat într-o amidă printr-o reacție de cuplare Weinreb. Alternativ, după saponificarea esterului în soluție apoasă de NaOH, în THF, acidul rezultat poate fi transformat la acilclorura corespunzătoare, prin tratare cu SOCI2 sau clorură de oxalil, urmată de reacționare cu anilină ce conține un o-substituent, pentru a se forma o amidă. Fluorobenzenul poate fi similar convertit la derivatul de aminobenzizoxazol, prin tratare cu terț-butoxid de potasiu și acetonoximă preamestecate, urmată de reacție cu soluție 20% de HCI în etanol. Esterul poate fi, de asemenea, saponificat în soluție apoasă de NaOH, în THF, pentru a se obține un acid, care apoi poate fi cuplat cu anilină, pentru a se obține amidă cu un agent de cuplare (de exemplu, PyBrop) în condiții bazice.
RO 120543 Β1
Schema 60
1) PdCI2(dpp«)/KOAc/DMSO
2) 3M HCt/THF
R1·
SF4/HF tub de
100 *C, agitare
FVa-CF3
nBuLi
CICOOMe
-78 °C la temperatura j. camerei •x
Cu(OAc)2. ptridină ste moleculare 4A
Derivații de o-fluorobenzonitril cu miez de imidazol pot fi transformați în derivații de 1-aminochinazolin-1H-imidazol prin tratare cu sare de formamidină în piridină și etanol 43 (schema 61).
RO 120543 Β1
Schema 61
Schema 62 ilustrează prepararea intermediarilor cu miez biciclic, ce conduc la compuși cu miez de indazol și indol. Compușii de tip general pot fi obținuți prin metoda prezentată în Chem. Ber. (1926) 35-359. N-oxid pirazolul poate fi redus printr-un număr de metode ce includ trifenilfosfină în toluen la reflux, urmată de hidroliza substituentului de nitril la un acid carboxilic, cu peroxid de hidrogen bazic, pentru a se obține intermediarul de indazol, care poate fi cuplat în mod uzual, pentru a se obține produsul de indazol. Intermediarul de indol poate fi obținut prin sinteza de indol Fischer (Org. Syn., Col. Voi. III, 725) dintr-o fenilhidrazină și acetofenonă substituite corespunzător. Alte procedee utilizează metode sintetice standard, ce includ introducerea unei grupări 3-formil prin tratare cu POCI3în DMF, protecția opțională a NH indolic cu gruparea Sem (TMSCH2CH2OCH2CI, NaH, DMF) și oxidarea aldehidei la un acid carboxilic, care este acum ușor de transformat în produsul de indol.
Schema 62
i)Ph3P:
ii) KOH, H2O2 EtOH
i) POCi3, DMF iii TMS(CH2)2OCH2CI, NaH, DMF iii) KMnO4, HjO Acetone
Când B este definit ca X-Y, se aplică următoarea descriere. Grupele A și B sunt disponibile fie din surse comerciale, cunoscute în literatură, fie sunt ușor de sintetizat prin adaptarea procedeelor standard cunoscute de specialiștii în domeniul sintezei organice. Grupările funcționale, reactive, necesare, depinzând de analogii lui A și B, sunt, de asemenea, disponibile fie din surse comerciale, cunoscute în literatură, fie sunt ușor de sintetizat prin adaptarea procedeelor standard cunoscute de specialiștii în domeniul sintezei organice, în tabelele care urmează, sunt ilustrate reacțiile chimice necesare pentru a efectua cuplarea Iul A la B.
RO 120543 Β1
Tabelul A 1
Obținerea legăturilor de amidă, ester, uree, sulfonamidă și sulfamidă dintre Ași B 3
Nr. Dacă A conține Atunci substituentul reactiv al lui Y este: Pentru a se obține următorul produs A-XY
1 A-NHR2 ca substituent CIC(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
2 un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă CIC(O)-Y A-C(O)-Y
3 A-OH ca substituent CIC(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 A-NHR2 ca substituent CIC(O)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă CIC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
6 A-OH ca substituent CIC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 A-NHR3 ca substituent CIC(O)NR2-Y A-NR2-C(O)NR2-Y
8 un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă CIC(O)NR2-Y A-C(O)NR2-Y
9 A-OH ca substituent CIC(O)NR2-Y A-O-C(O)NR2-Y
10 A-NHR2 ca substituent CISO2 A-NR2-SO2-Y
11 un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă CISO2-Y a-so2-y
12 A-NHR2 ca substituent CISO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13 un NH secundar ca parte a unui ciclu sa catenă CISO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 A-NHR2 ca substituent CISO2-NR2-Y A-NR2-SO2-NR2-Y
15 un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă ciso2-nr2-y a-so2-nr2-y
16 A-C(O)CI HO-Y ca substituent A-C(O)-O-Y
17 A-C(O)CI NHR2-Y ca substituent A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O)CI un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă A-C(O)-Y
19 A-CR2R2aC(O)CI HO-Y ca substituent A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)CI NHR2-Y ca substituent A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
21 A-CR2R2aC(O)CI un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă A-CR2R2aC(O)-Y
RO 120543 Β1
Tabelul A (continuare)
Nr. Dacă A conține Atunci substituentul reactiv al lui Y este: Pentru a se obține următorul produs A-X-Y
22 A-SO2CI NHR2-Y ca substituent A-SO2-NR2-Y
23 a-so2ci un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă a-so2-y
24 A-CR2R2aSO2-CI NHR2-Y ca substituent A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25 A-CR2R2aSO2-CI un NH secundar ca parte a unui ciclu sau catenă A-CR2R2aSO2-Y
Reacțiile chimice din tabelul A pot fi efectuate în solvenți aprotici, cum sunt clorocarbon, piridină, benzen sau toluen, la temperaturi în intervalul de la -20°C până la punctul de reflux al solventului și cu sau fără trialchilamină ca bază.
Tabelul B
Prepararea legăturilor prin cetonă dintre A și B
Nr. Dacă A conține: Când substituentul reactiv al lui Y este: Pentru a se obține următorul produs A-X-Y
1 A-C(O)CI BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR2R2aC(O)CI BrMg-Y A-CR2R2aC(O)-Y
3 A-C(O)CI BrMgCR2R2a-Y A-C(O)CR2R2a-Y
4 A-CR2R2aC(O)CI BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y
Reacțiile chimice de cuplare din tabelul B pot fi efectuate printr-o varietate de metode. Reactantul Grignard necesar pentru Y este preparat dintr-un analog de hidrogen al lui Y, în eter uscat, dimetoxietan sau tetrahidrofuran, la O’C până la punctul de reflux al solventului. Acest reactant Grignard poate fi reacționat direct în condiții foarte bine controlate, acestea fiind temperatură joasă (-20°C sau mai jos) și cu un exces mare de clorură acidă sau cu o cantitate catalitică sau stoichiometrică de complex bromură de cupru - dimetilsulfură, în dimetilsulfură ca solvent sau cu o variantă a acestora. Alte metode adecvate includ transformarea reactantului Grignard în reactant de cadmiu și cuplarea conform procedeului lui Carson și Prout (Org. Syn. Col., Voi. 3 (1955) 601) sau o cuplare mediată de Fe(acac)3 conform cu Fiandanese ș.a. (Tetr. Lett. 1984, 4805) sau o cuplare mediată de cataliză cu mangan (II) (Cahiez și Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33 (31), 4437).
RO 120543 Β1
Tabelul C 1
Prepararea legăturilor eter și tioeter dintre A și B
Nr. Dacă A conține: Când substituentul reactiv al lui Y este: Pentru a se obține următorul produs A-X-Y
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 A-CR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2aO-Y
3 A-OH Br-CR2R2a-Y A-OCR2R2a-Y
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 A-CR2R2a-SH Br-Y A-CR2R2aS-Y
6 A-SH Br-CR2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
Legăturile eter și tioeter din tabelul C pot fi obținute prin reacționarea celor doi com- 13 ponenți într-un solvent polar aprotic, cum este acetona, dimetilformamida sau dimetilsulfoxidul, în prezența unei baze, cum ar fi carbonat de potasiu, hidrură de sodiu sau t-butoxid 15 de potasiu, la o temperatură în intervalul de la temperatura ambiantă la punctul de reflux al solventului utilizat. 17
Tabelul D 19
Prepararea legăturilor -SO- și -SO2 - dintre tioeterii tabelului 3
Nr. Dacă materialul de pornire este: și acesta este oxidat cu alumină (umedă)/Oxone (Greenhalgh, Synlett, (1992) 235), produsul este: și acesta este oxidat cu acid m-cloroperbenzoic (Satoh ș.a., Chem.Lett. (1992) 381), acesta este:
1 A-S-Y A-S(O)-Y a-so2-y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
3 A-CR2R2aS-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2 CR2R2a-Y
Tioeterii din tabelul C servesc ca un material de pornire convenabil pentru prepararea 29 analogilor de sulfoxid și sulfonă din tabelul D. O combinație a aluminei umede și oxonului poate conduce la un reactiv stabil pentru oxidarea tioeterului la sulfoxid, în timp ce oxidarea 31 cu acid m-cloroperbenzoic conduce la sulfonă.
în continuare, invenția va fi ilustrată prin următoarele exemple. 33
Exemplul 1. Mesilat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']bifen-4-il) -carbonilaminojpirazol. 35
6,26 g de 7-aminoizochinolină (43,4 mmoli) (J. Chem. Soc. 1951, 2851) se adaugă la 40 ml de acid clorhidric concentrat, la 0°C. Se dizolvă 3,0 g nitrit de sodiu (43,4 mmoli) în 37 15 ml apă, se răcește la 0°C și se adaugă, prin picurare, la soluția de izochinolină. Masa de reacție se agită, timp de 30 min, la O’C. Se dizolvă 29,3 g dihidrat de clorură stanoasă (130,2 39 mmoli, 3 echiv.) în 25 ml acid clorhidric concentrat, soluția se răcește la 0°C și se adaugă, prin picurare, la soluția de izochinolină. Amestecul de reacție se menține în frigider peste 41 noapte. în următoarea zi, precipitatul se izolează prin filtrare, este spălat cu 100 ml saramură răcită cu gheață, urmată de 100 ml de soluție de eter de petrol/eter etilic 2:1. Produsul solid, 43
RO 120543 Β1 închis la culoare, se usucă în vid înaintat, peste noapte. 9,0 g sare dublă de staniu a izochinolinei (26 mmoli) este suspendată în 100 ml de acid acetic glacial și se adaugă, prin picurare, 4,0 g de 2,4-dioxopentanoat de etil oximă (21,3 mmoli). Masa de reacție este adusă la reflux peste noapte. în următoarea zi, acidul acetic a fost evaporat și la reziduu s-au adăugat 100 ml apă, s-a răcit la 0°C și s-a neutralizat cu bicarbonat de sodiu solid. Soluția a fost extrasă cu acetat de etil (6x50 ml), s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat, obținându-se 5,15 g de compusul din titlu, sub formă de solid mai închis la culoare (randament 86%), care a fost > 85% din regioizomerul de pirazol dorit. Materialul poate fi purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluând cu 5% metanol în cloroform:
Ή-RMN (CDCI3) δ 1,24 (t, 3H, J=7,1 Hz, OCH2CH3), 2,40 (s, 3H, CH3 pirazolic), 4,24 (q, 2H, J=7,1 Hz, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, H pirazolic), 7,70 (d, 1H, J=5,9 Hz, H4), 7,75 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, H6), 7,89 (d, 1H, J=8,8 Hz, H5), 8,05 (d, 1H, J=2,0 Hz, H7), 8,58 (s, 1H, J=5,9 Hz, H3), 9,29 (s, 1H, H1), MS (ES+): 282,1 (M+H)+ (100%), C30H29N5O3S 539,65.
La o soluție de 2,19 g de 2'-tert-butilaminosulfonil-[1,1 ']-difenil-4-ilamină (7,19 mmoli) în 100 ml de diclorometan anhidru, sub atmosferă de azot, s-au adăugat, prin picurare, 10,9 ml trimetilaluminiu (21,6 mmoli, 2M în hexan). Soluția s-a agitat, timp de 30 min, la temperatura ambiantă. S-au adăugat 2,02 g 1 -(izochinolin-7'-il)-3-metil-5-pirazolcarboxilatde etil (7,19 mmoli)în 70 ml diclorometan anhidru, prin picurare, și amestecul de reacție s-a încălzit la 40”C și s-a lăsat sub agitare, timp de 15 h. Amestecul de reacție a fost răcit brusc cu 50 ml soluție 1N de acid clorhidric, la 0°C, s-a diluat cu 50 ml apă și s-a făcut bazic cu carbonat de sodiu solid. Fazele sunt separate și faza apoasă s-a extras cu diclorometan (3x30 ml), s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat pentru a se obține amida (3,50 g, randament 90%) sub formă de solid închis la culoare și de o puritate suficientă pentru etapa următoare. Materialul poate fi purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 5% metanol în cloroform. MS (ES+): 540,22 (M+Hf (100%). Amida s-a dizolvat în 60 ml de acetonă, la care s-a adăugat 1,86 g acid meta-cloroperbenzoic (70%) (7,55 mmoli) și amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare peste noapte, la temperatura ambiantă. în următoarea zi, solventul s-a eliminat sub presiune redusă și reziduul s-a reluat în 100 ml fiecare, de acetat de etil și soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Fazele sunt separate și faza organică s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat, obținându-se N-oxidul sub formă de solid roșu pal, cu randament cantitativ și de o puritate suficientă pentru etapa următoare. MS (ES+): 556,20 (M+H)+ (15%); 578,21 (M+Na)+ (100%).
1,64 g N-oxidul s-a dizolvat în 110 ml de piridină anhidră și clorură de tosil (8,63 mmoli), s-a adăugat în 3 porțiuni egale și amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, peste noapte. Piridină s-a îndepărtat sub prediune redusă și la reziduu s-au adăugat 45 ml etanolamină și amestecul de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 2 zile. Masa de reacție s-a turnat peste gheață pisată și solidele s-au izolat prin filtrare și s-au uscat sub vacuum, obținându-se 2,35 g (randament 65%) de amestec de 1aminoizochinolină (componentul major) și 4-aminoizochinolină (componentul minor), produse sub formă de solid cafeniu.
MS (ES+) 555,22 (M+H)+ (100%), HRMS (FAB+) pentru C30H30N6O3S calculat (M+H)+ 555,217836; găsit 555,21858.
La 20 ml de acid trifluoroacetic, s-a adăugat compusul 1-aminoizochinolină și reacția s-a adus la reflux peste noapte. în următoarea zi, solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă și reziduul s-a făcut bazic cu soluție apoasă de carbonat de sodiu, s-a răcit la 0’C, s-a extras cu acetat de etil (3 x 40 ml), s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul solid cafeniu a fost purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluând cu 15% MeOH/CHCI3, obținându-se 1,60 g (randament 76%) de compus din titlu, sub formă de solid cafeniu deschis. MS (ES+) 499,14 (M+H)+ (100%), HRMS (FAB+) pentru C26H22N6O3S calculat (M+HȚ499,155236; găsit 499,153551.
RO 120543 Β1
Produsul a fost apoi tratat cu 1 echivalent de acid metansulfonic în THF. Prin evapo- 1 rarea solventului, s-a obținut produsul exemplului 1, MS (ES+) 499,0 (M+H)+ (100%), punct de topire 195’C.3
Exemplul 2. Mesilat de 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]bifen-4-il)carbonil-amino]pirazol.5
Compusul din titlu a fost preparat în condiții analoage exemplului 1. MS (ES+) 498,0 (M+H)+ (100%), punct de topire 175°C.7
Exemplul 3. 1-(4'-Aminoizochinol-7’-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 J-bifen-4-il)carbonilaminoj-pirazol.9
Compusul din titlu a fost preparat în condiții analoage exemplului 1. MS (ES+) 499,0 (M+H)+ (100%), punct de topire 204°C.11
Exemplul 4. 1 -(lzochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)carbonilaminojpirazol.13
Compusul din titlu a fost preparat în condiții analoage exemplului 1. MS (ES+) 484,1 (M+H)+(100%).15
Exemplul 5.3-(T-Aminoizochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1J-bifen-4-il) carbonilamino]-5-metilizoxazolină.17
Compusul din titlu a fost preparat în condiții analoage exemplului 1. MS (ES+) 502,3 (M+H)+(100%). ’19
Exemplul 6.1-(lzochinol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ]-bifen-4-il)carbonilamino]-5metil-izoxazolină.21
Compusul din titlu a fost preparat în condiții analoage exemplului 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)+(100%). ’23
Exemplul 7.3-(lzochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ]-bifen-4-il)carbonilamino]-5metil-izoxazolină.25
Compusul din titlu a fost preparat în condiții analoage exemplului 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)+ (100%). ’27
Exemplul 8. 3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 J-bifen-4-il) carbonilamino]-5-metilizoxazolină.29
La o soluție de 7,50 g 3,4-diaminobenzoat de metil în metanol (225 ml), s-au adăugat 16,20 g Ν,Ν'-dicarbobenziloxi metil izotiouree. Amestecul de reacție s-a adus la reflux, timp 31 de 4 h. Sursa de încălzire a fost îndepărtată și amestecul s-a lăsat să se răcească. Agitarea a fost continuată la temperatura camerei, peste noapte. Precipitatul a fost filtrat și s-a spălat 33 cu eter (40 ml) și s-a uscat la aer, obținându-se 9,80 g de 2-benziloxicarbonilamino-5-metoxicarbonilbenzimidazol sub formă de solid purpuriu. Spectru de masă ESI z (intensitate 35 relativă) 326 (M+H. 100).
O suspensie de benzimidazol (1,58 g) în clorură de metilen (40 ml) s-a răcit la -78’C. 37
S-a adăugat cu o seringă DIBAL (1,0 M în CH2CI2, 21,87 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la -78’C, timp de 1,5 h și s-a încălzit apoi ușor la temperatura camerei. Masa de 39 reacție s-a răcit brusc cu metanol (2 ml), HCI (5%, 2 ml). Solventul s-a eliminat și reziduul s-a împărțit între acetat de etil (60 ml) și apă (60 ml), s-a spălat cu apă (2x40 ml), saramură 41 (40 ml); s-a uscat peste sulfat de sodiu, obținându-se 1,2 g 2-benziloxicarbonilamino-5hidroximetilbenzimidazol. 43
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 298 (M+H, 100).
La o soluție de piridină (3,83 g) în clorură de metilen (30 ml), s-a adăugat CrO3 45 (2,42 g). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de 45 min, urmat de adăugarea unei soluții de 1,2 g 2-benziloxicarbonilamino-5-hidroximetilbenzimidazol în clorură de 47 metilen (20 ml) și DMF (10 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp de 2,5 h. Două treimi din solvent a fost îndepărtate și reziduul s-a împărțit între acetat de etil 49
RO 120543 Β1 și soluție saturată de bicarbonat de sodiu, s-a spălat cu KHSO4 (5% în H2O), apă și saramură; s-a uscat peste sulfat de sodiu, obținându-se aldehidă (0,95 g).
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 296 (M+H, 100).
La o soluție de aldehidă (0,50 g)în etanol, s-a adăugat o soluție de 0,15 g clorhidrat de hidroxiamină în apă (5 ml) și o soluție 0,28 g de acetat de sodiu în apă (5 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. în următoarea zi, etanolul s-a îndepărtat și precipitatul alb a fost filtrat, spălat cu apă și uscat la aer, obținându-se oxima (0,50 g). Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 311 (M+H, 100).
La o soluție de 0,31 g 2-benziloxicarbonilamino-5-oximbenzimidazol în THF (50 ml), s-au adăugat 0,11 g acid metilacrilic, la acest amestec s-a adăugat albitor (5,25%, 2,4 ml), prin picurare, la 0°C, sub agitare. După adăugarea albitorului, agitarea s-a continuat la temperatura camerei, peste noapte. Cea mai mare parte din solvent a fost îndepărtată și amestecul s-a împărțit între acetat de etil și apă. Faza organică s-a separat și s-a spălat cu apă, saramură; s-a uscat peste sulfat de sodiu. Produsul solid rezultat a fost recristalizat utilizând clorură de metilen/hexan (1:1) și s-a obținut izoxazolină (0,25 g) sub formă de compus pur. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 395 (M+H, 100).
La o soluție de izoxazolină (100 mg) în DMF (5 ml), s-a adăugat trietilamină (39 mg), (2'-fert-butilaminosulfonil-[1,1 ']-difenil-4-il)amină (115 mg) și BOP (168 mg). Amestecul de reacție s-a agitat la 55°C, peste noapte. în următoarea zi, amestecul s-a împărțit între acetat de etil (25 ml) și apă (25 ml), s-a spălat cu HCI (5%, 4x10 ml), bicarbonat de sodiu (5%, 2x10 ml), apă (2x10 ml) și saramură (10 ml); s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se 3-(2-benziloxicarbonilamino-5-il)-5-[(2'-terț-butilaminosulfonil-[1,1']difenil-4-il)aminocarbonil]-5-metilizoxazolină (120 mg).
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 681 (M+H, 100).
3-(2-Benziloxicarbonilamino-5-il)-5-[(2'-terf-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminocarbonil]-5-metilizoxazolina (100 mg) s-a dizolvat în TFA (4 ml). Soluția rezultată s-a adus la reflux, timp de 3 h, s-a răcit la temperatura camerei, s-a stripat cu TFA, s-a împărțit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (5%), s-a spălat cu apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. Prin TLC preparativă, s-a obținut compusul din titlu, pur (35 mg).
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 491 (M+H, 100), punct de topire 162°C.
Exemplul 9.3-(3'-Aminoindazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il) aminocarbonil]-5-metilizoxazolină.
La o soluție de 13,50 g 2-fluoro-5-metilbenzonitril în CCI4 (500 ml), s-a adăugat NBS (35,60 g) și peroxid de benzoil (2,40 g). Amestecul de reacție s-a adus la reflux, timp de 16 h. Sursa de căldură s-a îndepărtat și s-a lăsat să se răcească. Amestecul a fost filtrat prin silicagel, filtratul s-a concentrat, pentru a se obține un amestec 5:1 (25 g) de 2-fluoro-5-bisbromometilbenzonitril și 2-fluoro-5-bromometilbenzonitril.
Amestecul (25 g) s-a dizolvat în acid formic (85% în apă, 200 ml). Soluția rezultată s-a refluxat, timp de 4,5 h. După ce s-a lăsat ca amestecul de reacție să se răcească la temperatura camerei, cea mai mare parte din acidul formic s-a îndepărtat prin stripare, s-a adăugat bicarbonat de sodiu, pentru a răci brusc acidul remanent și acesta s-a împărțit între acetat de etil și soluție saturată de bicarbonat de sodiu, s-a spălat cu apă și saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, s-a supus la cromatografie flash (10% EtOAc în hexan), pentru a se obține 3-ciano-4-fluorobenzaldehidă (12 g) sub formă de cristale albe.
1H-RMN (CDCI3) δ 10,0 (s, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) ppm. CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 150 (M+H, 100).
RO 120543 Β1
La o soluție de 1,49 g 3-ciano-4-fluorobenzaldehidă în benzen, s-au adăugat 0,91 g 1 1,3-propandiol și 0,20 g acid toluensulfonic. Amestecul s-a adus la reflux, timp de 3 h, cu un dispozitiv de colectare a apei. După răcire, acesta s-a împărțit între acetat de etil și apă, s-a 3 spălat cu bicarbonat de sodiu (15% în apă), apă, saramură și apă; s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține cetalul (1,80 g); 1H-RMN (CDCl3) δ 7,69- 5
7,80 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24-4,30 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 2,12-2,28 (m,
1H), 1,45-1,52 (m, 1H) ppm. CI spectru de masă z (intensitate relativă) 207 (M+H, 100).7
La o soluție de 0,6 g cetal în n-butanol (10 ml), s-au adăugat 1,45 g monohidrat de hidrazină. Amestecul de reacție s-a adus la reflux, timp de 3 h, s-a răcit la temperatura came-9 rei, s-a adus la pH=5 cu soluție tampon, s-a împărțit între clorură de metilen și apă. Faza organică s-a separat și s-a spălat cu soluție saturată de NH4CI, 3 x H2O, s-a uscat peste11 sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține cetalul (0,45 g). CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 220 (M+H, 100).13
La o soluție de 0,42 g cetal în clorură de metilen, s-au adăugat TEA (1,6 ml) și 2,4 g di-tert-butildicarbonat. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul 15 s-a împărțit între clorură de metilen și apă, s-a spălat cu soluție tampon de pH=5, apă și saramură; s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se 1-tert-butoxicar- 17 bonil-3-fert-butoxiaminoindazol-5-aldehidă dioxan (0,55 g). CI spectru de masă z (intensitate relativă) 420 (M+H, 100). 19
La o soluție de 0,55 g indazol în acetonă (10 ml), s-a adăugat acid toluensulfonic (100 mg). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. Acetona s-a 21 îndepărtat și reziduul s-a împărțit între acetat de etil și apă, s-a spălat cu 2xH2O, saramură și s-a uscat peste sulfat de sodiu. După cromatografie flash, s-a obținut 1-tert-butoxicarbonil- 23 3-terÎ-butoxicarbonilamino-5-hidrogencarbonilindazol (0,3 g).
CI spectru de masă z (intensitate relativă) 362 (M+H, 100). 25
La o soluție de 0,30 g indazol în etanol (6 ml), s-a adăugat o soluție de 0,07 g clorhidrat de hidroxiamină în apă (1 ml) și o altă soluție de acetat de sodiu (0,14 g) în apă 27 (1 ml). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Etanolul s-a îndepărtat și produsul solid rezultat s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a uscat la aer, obținându-se aldoximă. 29 La o soluție de 0,22 g aldoximă în THF, s-au adăugat 0,06 g acid 2-metilacrilic, urmat de adăugare, prin picurare, de albitor (1,4 ml) la 0°C, cu agitare puternică. După adăugare, 31 amestecul de reacție a fost încălzit ușor la temperatura camerei și s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Apoi acesta s-a împărțit între acetat de etil și soluție HCI (5%), s-a 33 spălat cu 3xHzO, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, și după cromatografie flash, s-a obținut izoxazolina (0,14 g). 35
La o soluție de 0,14 g izoxazolina în DMF (6 ml), s-au adăugat 0,14 g 2'-ierf-butilaminosulfonil-[1,1 ']-difenil-4-ilamină, TEA (0,05 g) și reactiv BOP (0,2 g). Amestecul s-a agitat 37 la 50°C, peste noapte; s-a împărțit între acetat de etil și apă, s-a spălat cu saramură, 4x apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat, s-a concentrat și după cromatografie flash, s-a 39 obținut o izoxazolină (0,06 g).
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 747 (M+H, 100). 41
Izoxazolina (0,06 g) s-a dizolvat în TFA (5 ml). Soluția rezultată s-a adus la reflux, timp de
1,5 h. Amestecul s-a stripat cu TFA, s-a împărțit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu 43 (5%), s-a spălat cu 2x apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. După TLC preparativă, s-a obținut compusul din titlu (5 mg). Spectru de masă ESI z (intensitate 45 relativă) 491 (M+H, 100), punct topire 157-159°C.
RO 120543 Β1
Exemplul 10. 3-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ]-bifen-4-il) aminocarbonill-5-metilizoxazolină.
La o soluție de 2,50 g 3-ciano-4-fluorobenzaldehidă în etanol (40 ml), s-au adăugat o soluție de 1,46 g hidroxiamină în apă (10 ml) și o soluție de acetat de sodiu (2,75 g) în apă (10 ml). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, peste noapte. Etanolul s-a îndepărtat și precipitatul alb a fost filtrat, spălat cu apă și uscat la aer, obținându-se 3-ciano-4-fluorobenzaldehidoximă (2,05 g). CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 165 (M+H, 100). La o soluție de 2,50 g 3-ciano-4-fluorobenzaldoximă în THF (100 ml), s-au adăugat 1,64 g acid 2-metilacrilic. Amestecul s-a răcit la 0°C pe o baie cu gheață, urmată de adăugare, prin picurare, de NaOCI (5,25% în apă) (37 ml), cu agitare puternică. După adăugare, amestecul de reacție a fost încălzit lent la temperatura camerei și s-a agitat la temperatura camerei, peste noapte. Amestecul a fost împărțit între acetat de etil și HCI (5% în apă), s-a spălat cu saramură, 2xH2O, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul solid rezultat a fost recristalizat, pentru a se obține 3-(4-fluoro-3-cianofenil-1-il)-5-metil-5-hidroxicarbonilizoxazolină (3,30 g) sub formă de compus pur.
1H-RMN (DMSO-ds) δ 13,6 (br, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (td, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 1,57 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă ) 247 (M-H, 100).
La o soluție de 2,60 g acetonoximă în DMF (10 ml), s-a adăugat ferț-butoxid de potasiu (1,0 M în THF, 2,6 ml) cu o seringă. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de 10 min și s-a adăugat o soluție de 3-(4-fluoro-3-cianofen-1-il)-5-metil-5-hidroxicarbonilizoxazolină (0,5 g) în DMF (5 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a adăugat HCI (5% în apă) pentru a răci brusc soluția de reacție, s-a împărțit între acetat de etil și apă, s-a spălat cu 2xH2O, saramură, 2xH2O, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține izoxazolina (0,51 g) sub formă de cristale albe.
1H-RMN (CDCIj) δ 9,09 (br, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) ppm. CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 302 (M+H, 100).
La o soluție de 0,51 g izoxazolină în etanol (10 ml), s-a adăugat HCI (20% în apă, 3 ml). Amestecul s-a adus la reflux, timp de 1,5 h. Etanolul s-a îndepărtat și reziduul a fost împărțit între acetat de etil și apă, s-a spălat cu 2x apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține 3-(3-aminobenzizoxazol-5-il)-5-il)-5-metil-5-etoxicarbonilizoxazolină (0,42 g) sub formă de solid alb.
1H-RMN (CDCIj) δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). CI spectru de masă z (intensitate relativă) 290 (M+H, 100).
La o soluție de 0,42 g izoxazolină în THF (10 ml), s-a adăugat NaOH (10% în apă) (10 ml). Amestecul s-a agitat la 60”C, timp de 1,5 h, s-a răcit la temepratura camerei și s-a adăugat HCI (10% în apă), prin picurare, până la pH=4-5. Amestecul s-a împărțit între acetat de etil și apă, s-a spălat cu 2xH2O, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se izoxazolină acidă (0,32 g) sub formă de compus pur.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 13,25 (br, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,60 (s, 3H), ppm. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 262 (M+H, 100).
La o soluție de 52 mg izoxazolină acidă în DMF (2 ml), s-au adăugat TEA (26 mg), 79 mg 2'-tert-butilaminosulfonil-[1,T]-difenil-4-ilamină și reactiv BOP (115 mg). Amestecul de reacție s-a agitat la 50°C, peste noapte. Acesta s-a împărțit între acetat de etil și apă. S-a spălat cu 2xH2O, saramură și 2xHp, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și după cromatografie flash, s-a obținut amida eluată (45 mg). Spectru de masă ESI z (intensitate relativă ) 547 (M+H, 100); punct de topire 144°C.
RO 120543 Β1
Amida (40 mg) s-a dizolvat în TFA (2 ml). Soluția rezultată s-a adus la reflux, timp de 1
1,5 h, s-a stripat cu TFA și s-a supus la cromatografie flash, obținându-se compusul din titlu (22 mg) sub formă de compus pur. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 492 (M+H, 3
100), punct de topire 164°C.
Exemplul 11.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 J-bifen-4- 5 il)aminocarbonil]-pirazol.
La o soluție de 2,0 g 2-fluoro-5-nitrobenzonitril în acetat de etil (50 ml), s-a adăugat 7 dihidrat de 27,0 g clorură stanoasă. Amestecul s-a adus la reflux, timp de 1,5 h și s-a lăsat să se răcească. Amestecul s-a împărțit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (soluție 9 saturată în apă). Faza apoasă s-a extras cu acetat de etil de 4 ori. Faza organică a fost spălată cu 4xH2O, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține 11
4-fluoro-3-cianoanilină (1,40 g). CI spectru de masă z (intensitate relativă) 137 (M+H, 100).
1,4 g de 4-fluoro-3-cianoanilina s-a adăugat la 10 ml de acid clorhidric concentrat, la 13 0’C. Azotit de sodiu (0,71 g) s-a dizolvat în apă (3 ml), s-a răcit la 0°C și s-a adăugat, prin picurare, la soluția de 4-fluoro-3-cianoanilină. Masa de reacție s-a agitat la 0’C, timp de 15 30 min. S-a dizolvat dihidrat de clorură stanoasă (6,95 g) în HCI (soluție concentrată, 4 ml). Soluția s-a răcit la 0°C și s-a adăugat, prin picurare, la soluția de 4-fluoro-3-cianoanilină. 17 Masa de reacție s-a plasat în frigider, peste noapte. în următoarea zi, precipitatul s-a izolat prin filtrare, s-a spălat cu saramură răcită cu gheață (30 ml), urmată de o soluție 2:1 de eter 19 de petrol/eter etilic (30 ml). Produsul solid, galben, s-a uscat în vid peste noapte, obținânduse 2,5 g de clorură staniu 4-fluoro-3-cianofenilhidrazină. 21
La o suspensie de 0,9 g clorură staniu 4-fluoro-3-cianofenilhidrazină în 15 ml de acid acetic, s-au adăugat 0,5 g de oximă. Masa de reacție s-a adus la reflux peste noapte. în 23 următoarea zi, acidul acetic s-a evaporat și reziduul s-a repartizat între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (soluție saturată). Faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (4x20 ml). 25 Faza organică s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. După cromatografie flash, s-a obținut 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol- 27 carboxilat de etil (0,7 g) sub formă de compus pur. CI spectru de masă z (intensitate relativă)
274 (M+H, 100). 29
La o soluție de acetonoximă (70 mg) în DMF (6 ml) s-a adăugat terț-butoxid de potasiu (1,0M în THF, 1,1 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp 31 de 15 min. O soluție de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolcarboxilatde metil (0,2 g)în DMF (3 ml) s-a adăugat la soluția de oximă. Masa de reacție s-a agitat la temperatura came- 33 rei peste noapte. în următoarea zi, amestecul de rreacție s-a repartizat între acetat de etil și clorură de amoniu (soluție saturată în apă), s-a spălat cu saramură, 4xH2O, s-a uscat peste 35 sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. După cromatografie flash, s-a obținut 1-(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazolcarboxilat (0,18 g). CI spectru de masă z 37 (intensitate relativă ) 327 (M+H, 100).
La o soluție de 0,18 g 1-(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-metil-5-pirazol- 39 carboxilat în etanol (5 ml), s-a adăugat HCI (20%, 3 ml). Masa de reacție s-a adus la reflux, timp de 2,5 h, etanolul a fost evaporat și reziduul s-a repartizat între acetat de etil și apă, s-a 41 spălat cu 2xH2O, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se 1-(3-aminobenzizoxazol-5-il)-3-metil-5-pirazolcarboxilat (0,14 g). CI spectru de masă z 43 (intensitate relativă ) 287 (M+H, 100).
La o soluție de 0,14 g 1 -(3-aminobenzizoxazol-5-il)-3-metil-5-pirazol carboxilat de etil 45 în THF (5 ml), s-a adăugat NaOH (soluție 10% în apă, 5 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la 60°C, timp de 2 h, THF s-a evaporat, s-a adăugat HCI (soluție 10% în apă), prin picurare 47 până când pH-ul a fost între 4 și 5, s-a repartizat între acetat de etil și apă, s-a spălat cu saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se acid 1 -(3- 49 aminobenzizoxazol-5-il)-3-metil-5-pirazolcarboxilic (0,11 g). Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 259 (M+H, 100). 51
RO 120543 Β1
La o soluție de acid pirazolcarboxilic (55 mg) în DMF (5 ml), s-au adăugat TEA (33 mg), 2'-tert-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-difenil-4-ilamină (97 mg) și reactiv BOP (141 mg). Amestecul de reacție s-a agitat la 50°C, peste noapte. în următoarea zi, masa de reacție s-a repartizat între acetat de etil și apă, s-a spălat cu saramură, 4xH2O, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, și prin cromatografie flash, s-a obținut amida (85 mg). Spectru de masă ESI z (intensitate relativă ) 567 (M+Na, 100).
Amida a fost dizolvată în TFA (3 ml). Soluția rezultată s-a adus la reflux, timp de 1 h. TFA s-a evaporat, s-a supus la cromatografie flash, obținându-se compusul din titlu (60 mg) sub formă de solid alb. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă ) 489 (M+H, 100), punct de topire 186°C.
Exemplele 12...14. 3-(1-Aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il) aminocarbonil]-1,2,3-triazol (exemplul 12), 3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1]bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (exemplul 13) și 3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil[1,T]-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (exemplul 14).
La o soluție de 7,0 g 7-aminoizochinolină în TFA (35 ml) la 0°C, s-a adăugat azotit de sodiu (4,02 g), în porțiuni, pe o perioadă de 30 min. Masa de reacție s-a agitat de la 0°C până la temperatura camerei, timp de 1,5 h. S-a adăugat apă (3,5 ml), urmată de adăugarea în porțiuni, a azidei de sodiu (3,48 g) la 0°C, pe o perioadă de 30 min. După adăugare, amestecul de reacție s-a încălzit până la temperatura camerei și s-a agitat, timp de 1 h. Două treimi din TFA s-au evaporat și reziduul a fost răcit la 0°C. S-a adăugat prin picurare (soluție saturată în apă) bicarbonat de sodiu la reziduu până când pH-ul a fost de circa 8-9. După extracție cu clorură de metilen (4x60 ml), faza organică a fost combinată, s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține 7azidoizochinolina (7,5 g) sub formă de solid brun închis.
CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 171 (M+H, 100).
7,20 g 7-azidoizochinolina s-a suspendat în toluen (80 ml). S-a adăugat propargilaldehidă dietilacetal (6,50 g) la suspensia de 7-azidoizochinolină. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. în următoarea zi, solventul a fost evaporat și reziduul s-a supus la cromatografie flash, obținându-se un amestec (10,25 g) de triazolaldehidă dietilacetal regioizoomeric într-un raport 3:2, prin RMN. Amestecul s-a purificat în continuare prin recristalizare, obținându-se 1,2,3-triazol (6,50 g) sub formă de solid galben pal.
CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 299 (M+H, 100).
1,5 g de acetal s-au dizolvat în 15 ml de TFA (50% în apă). Soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. în următoarea zi, solventul a fost evaporat și reziduul s-a repartizat între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (soluție saturată, în apă), s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține aldehida (1,0 g) sub formă de solid alb.
CI spectru de masă z (intensitate relativă) 225 (M+H, 100).
La o soluție de aldehida (1,0 g) în metanol (25 ml), s-au adăugat cianură de sodiu (0,44 g), oxid de mangan (IV) (6,30 g) și acid acetic (0,27 g). Masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. în următoarea zi, masa de reacție s-a filtrat prin celită, stratul de celită a fost spălat cu o soluție de metanol în clorură de metilen (50%). Filtratul a fost concentrat și împărțit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (soluție saturată, în apă), s-a spălat cu apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, pentru a se obține 0,75 g de carboxilat, sub formă de compus pur.
CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 255 (M+H, 100).
La o soluție de 132 mg de 2'-terț-butilaminosulfonil-[1,T]-difenil-4-ilamină în clorură de metilen (8 ml), s-au adăugat 0,6 ml de AIMe3 (2,0 M în hexan). Soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei, timp de 20 min. S-a adăugat o soluție de 100 mg de carboxilat în
RO 120543 Β1 ml de clorură de metilen. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste 1 noapte. în următoarea zi, solventul a fost îndepărtat și s-a adăugat HCI (soluție 10% în apă). Reziduul a devenit apoi bazic prin adăugarea de carbonat de sodiu, s-a repartizat între 3 acetat de etil și apă, s-a spălat cu bicarbonat de sodiu (soluție saturată, în apă), cu apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. După purificare prin cromatografie 5 flash, s-au obținut 110 mg de amidă, sub formă de compus pur.
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă ) 549 (M+Na, 100). 7
S-au dizolvat 20 mg de amidă în 2 ml TFA. Soluția rezultată s-a agitat la 80°C, timp de 1 h. TFA s-a evaporat și reziduul s-a purificat prin cromatografie flash, pentru a se obține 9 3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol (exemplul 14), sub formă de compus pur. 11
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă ) 471 (M+H, 100), punct de topire 230°C.
La o suspensie de 80 mg de triazol în 8 ml de clorură de metilen, s-au adăugat 50 mg 13 de MCPBA. Masa de reacție s-a agitat la reflux, timp de 1 h. Amestecul a devenit o soluție clară și s-a răcit la temperatura camerei. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a repartizat 15 între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (soluție saturată, în apă), s-a spălat cu apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se izochinolin-N-oxidul 17 dorit (65 mg). La o soluție de 65 mg de izochinolin-N-oxid în 5 ml de piridină, s-au adăugat 60 mg de TsCI. Soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. în urmă- 19 toarea zi, solventul s-a stripat până la sec și s-au adăugat 3 ml de etanolamină. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. în următoarea zi, amestecul de 21 reacție a fost împărțit între acetat de etil și apă, faza apoasă s-a extras cu acetat de etil (3x15 ml). Extractele s-au reunit, s-au concentrat și s-au supus la cromatografie flash, pentru 23 a se obține compusul ferț-butilaminosulfonil (50 mg). Compusul ferț-butilaminosulfonil (50 mg) a fost refluxat în TFA (4 ml), timp de 1 h și TFA s-a îndepărtat prin stripare. Reziduul 25 s-a repartizat între acetat de etil și bicarbonat de sodiu (soluție saturată, în apă), s-a spălat cu apă, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se prin TLC 27 preparativă compusul din exemplul 12: 20 mg de 3-(1-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difenil-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol. 29
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 486 (M+H, 100), punct de topire 250’C și din exemplul 13: 6 mg de 3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difenil-4-il)31 aminocarbonil]-1,2,3-triazol.
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 486 (M+H, 100), punct de topire 245°C.33
Exemplul 15.1-(Chinol-2-il-metil)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ]-bifen-4-il) aminocarboniljpirazol.35
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 484 (M+H, 100), punct de topire 169°C.37
Exemplul 16. 1-(Chinol-2-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminocarboniljpirazol.39
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 484 (M+H, 100), punct topire 181°C.41
Exemplul 17. 1-(3'-Aminoindazol-5'-il-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1, T]-bifen-4-il) aminocarboniljpirazol.43
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 488 (M+H, 100), punct de topire 203°C.45
Exemplul 18. 1-(3-Aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,TJ-bifen-4-il) aminocarboniljpirazol.47
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12.
Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 488 (M+H, 100), punct de topire 197°C.49
RO 120543 Β1
Exemplul 19.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)piridi-2ilaminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 490 (M+H, 100), punct de topire 188°C.
Exemplul 20.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[izochinol-7-il)aminocarbonil] pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 385 (M+H, 100), punct de topire 210°C.
Exemplul 21.1-(1 '-Aminoizochinol-7'-il]-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ]-bifen-4-il)aminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 513 (M+H, 100), punct de topire 201°C.
Exemplul 22. 1(1'-Aminochinol-7-il)-3-izopropil-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,rj-bifen-4-il) aminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 527 (M+H, 100), punct de topire 165’C.
Exemplul 23.1-(2',4'-Diaminochinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1]-bifen-4il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 515 (M+H, 100), punct de topire 215”C.
Exemplul 24. 1-(4'-Aminochinazol-6'-H)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il) aminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat analog cu condițiile din exemplul 12. Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 500 (M+H, 100), punct de topire 205°C.
Exemplul 25.1-(1 '-Aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirolidinilcarbonil) fenilaminocarbonil] pirazol, sare cu acid trifluoroacetic.
Prin cuplare standard cu trimetilaluminiu (protocol Weinreb) a 4-carboxamido-pirolidinofenilanilinei cu N1-pirazol(izochinol-7-il)-3-metil-5-carboxilat de etil, prelucrare acidă și purificare prin cromatografie pe coloană de silicagel, s-a obținut produsul cuplat dorit, cu randament 50%.
1H-RMN (CDCI3) δ : 9,20 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,40 (s, 1H), 1,84 (m, 4H); Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 426 (M+H, 100).
Produsul izochinolinic a fost apoi transformat în produsul dorit, urmând oxidarea (MCPBA) și rearanjarea (pTsCI/piridină; etanolamină) descrisă anterior.
1H-RMN (CDCI3) δ : 8,70 (s, 1H), 7,98 (bs, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,30 (b, 4H), 2,34 (s, 3H), 7,78 (b, 4H); Spectru de masă ESI z (intensitate relativă) 441 (M+H, 100).
ExempluI 26. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5’-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il) aminocarboniljpirazol.
Prepararea acidului 1 -(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic. Metoda A.
La o suspensie de 20 g clorură de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazină staniu (53,6 mmoli) în 150 ml de etanol, s-au adăugat 8,18 g de 1,1,1-trifluoro-2,4-pentandionă (53,6 mmoli). Masa de reacție s-a adus la reflux peste noapte. în următoarea zi, etanolul s-a evaporat și reziduul s-a repartizat între acetat de etil și HCI (1N). Faza apoasă s-a extras cu acetat de etil (4x20 ml). Faza organică este spălată cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. Prin cromatografie flash, s-au obținut 8 g de 1-(4-fluoro-3cianofenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol (randament 56%), sub formă de compus pur: MS (CI): 270 (M+H)+ (100%).
RO 120543 Β1
La o soluție de 4,0 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol (14,9 1 mmoli) în 75 ml de CCI4, s-au adăugat 5,3 g de NBS (29,7 mmoli) și 0,2 g de peroxid de benzioil (1,49 mmoli). Masa de reacție s-a adus la reflux peste noapte. în următoarea zi, CCI4 3 s-a evaporat și reziduul s-a repartizat între acetat de etil și soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat 5 și s-a concentrat. Prin cromatografie flash, s-au obținut 2,6 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3trifluorometil-5-bromometilpirazol (randament 50%) sub formă de compus pur: 7
MS (CI): 348(M+H)*(100%).
La o soluție de 0,6 g 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-bromometilpirazol 9 (1,72 mmoli) în 10 ml de DMSO, s-au adăugat 0,52 g de oxid de cupru (I) (3,62 mmoli) și 3 ml de apă. Amestecul de reacție s-a agitat la 60°C peste noapte. în următoarea zi, 11 amestecul de reacție s-a filtrat prin celită. Filtratul s-a repartizat între acetat de etil și apă.
Faza organică s-a spălat de 3 ori cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat 13 și s-a concentrat, obținându-se 0,45 g de 1 -(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetilpirazol (randament 92%), sub formă de compus pur: 15
MS (CI): 286 (M+H)+(100%).
La o soluție de 0,45 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroximetilpirazol 17 (1,58 mmoli) în 10 ml de acetonitril, s-a adăugat o cantitate catalitică de clorură de ruteniu, la 0°C, urmată de adăugarea unei soluții de 0,71 g de periodat de sodiu (3,32 mmoli) în apă. 19 Amestecul de reacție a fost agitat la 0°C până la temperatura camerei, peste noapte. în următoarea zi, acetonitrilul a fost evaporat și reziduul a fost împărțit între acetat de etil și apă, 21 s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se 0,27 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-hidroxicarbonilpirazol, 23 randament 57%) sub formă de compus pur:
MS (ES-): 298 (M-H)’ (40%). 25
Metoda B.
La o suspensie de 17 g de clorură de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazină staniu (50 mmoli) 27 în 200 ml de acid acetic, s-au adăugat 10,3 g de 4,4,4-trifluoro-1-(2-furil)-2,4-butandionă (50 mmoli). Masa de reacție s-a adus la reflux peste noapte. în următoarea zi, acidul acetic 29 s-a evaporat și reziduul s-a repartizat între acetat de etil și apă, s-a spălat cu soluție de HCI 1N, cu apă, saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se 31 după cromatografie flash 7,0 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(2-furil)-pirazol (randament 44%), sub formă de compus pur: MS (CI): 322 (M+H)+ (100%). 33
La o soluție de 4,0 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-(2-furil)-pirazol (12,5 mmoli) în 30 ml de acetonitril, s-au adăugat 30 ml de tetraclorură de carbon, 0,4 g de 35 clorură de ruteniu și o soluție de 11,9 g de periodat de sodiu (56,1 mmoli) în 45 ml de apă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. în următoarea zi, 37 amestecul de reacție s-a filtrat prin celită. Filtratul s-a concentrat și s-a repartizat între acetat de etil și soluția de HCI 1N. Faza organică s-a spălat cu apă, s-a uscat pe sulfat de sodiu, 39 s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se 2,4 g de 1-(4-fluoro-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5hidroxicarbonilpirazol (randament 64%), sub formă de compus pur: MS (ES-): 298 (M-H)- 41 (40%). (CI): 547 (M+H)+ (100%).
Prepararea 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5 '-il)-3-trifluorometil-5-[(2 '-metilsulfonil-3-fluoro- 43 [1,1 ]-bifen-4-il)aminocarbonif]pirazoluIui.
La o soluție de 86 mg de acetonoximă (1,18 mmoli) în 6 ml de DMF, s-au adăugat 45 1,18 ml de t-butoxid de sodiu (1M în THF). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de o jumătate de oră, urmată de adăugarea unei soluții de 0,22 g de 1 -(4-fluoro-3-cianofenil)- 47
3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,39 mmoli)
RO 120543 Β1 în 4 ml DMF. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, timp de 5 h. Amestecul de reacție s-a repartizat apoi între acetat de etil și soluție 5% de HCI, s-a spălat cu soluție 5% de HCI, de 4 ori cu apă, saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat. După cromatografie flash (30% acetat de etil/hexan), s-au obținut 0,19 g de 1 -(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2,-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-bifen-4-il)aminocarboniljpirazol (randament 81 %), sub formă de compus pur: MS (ESI) :600(M+H)(100%).
S-au dizolvat 0,19 g de 1-(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[(2'metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,32 mmoli) în 4 ml de etanol și la soluție s-au adăugat 4 ml de HCI (20%,). Amestecul de reacție s-a agitat la 80”C, timp de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei. Precipitatul alb s-a filtrat și s-a recristalizatdin metanol, obținându-se 0,14 g de compus din titlu (randament 80%): MS (ESI) : 501 (M+H)(100%).
Exemplul 27. 1-(1 '-Aminoftalazin-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4-il) carbonilaminojpirazol.
Prepararea 3-nitro-6-stirilbenzamidei.
Un amestec de 10 g de 2-ciano-4-nitrotoluen (6,17 mmoli), 6,51 g de benzaldehidă (6,17 mmoli) și 20 g de carbonat de potasiu în 200 ml de MeOH s-a încălzit la reflux, timp de 10 min. Amestecul s-a răcit la temperatura ambiantă, timp de peste 30 min, până când precipitarea produsului a fost completă. Produsul a fost izolat prin filtrare și spălat succesiv cu soluție 1N HCI, apă și MeOH, apoi uscat la aer. S-au obținut 13,0 g de benzamidă (punct de topire 269,8°C), aceasta fiind evident din lipsa adsorbției de nitril în IR și prezența picurilor la 3357,1,3193,6 (-NH2) și 1648,7 cm’1 (H2NC(=O)-); LRMS (M-NO)+; m/z = 238.
Prepararea 3-amino-6-stirilbenzamidei.
S-au combinat 13 g de compus nitro preparat mai sus (48,41 mmoli) și 54,7 g de SnCI2 - H2O (240 mmoli) în EtOH și s-a încălzit la reflux, timp de 1,5 h. Etanolul a fost îndepărtat prin distilare în vacuum, apoi s-a adăugat soluție 30% de NaOH. Prin extracția acestei suspensii cu EtOAc, urmată de spălarea extractului organic cu saramură, uscare (MgSOJ și evaporare, s-au obținut 13,39 g de produs de anilină; LRMS (M+H)+ m/z = 239.
Prepararea 3-hidrazino-6-stirilbenzamidei.
S-au dizolvat 13 g de anilină de mai sus (54,6 mmoli) în 90 ml de soluție concentrată de HCI și s-au răcit la 0°C. O soluție de 3,94 g de NaNO2 în 45 ml de apă s-a adăugat prin picurare, timp de peste 10 min și amestecul de diazotare s-a lăsat sub agitare la 0...5Ό, timp de 1 h. După aceasta, s-au adăugat 39 g de SnCI2 · H2O în 170 ml de apă, prin picurare, la amestecul rece, timp de peste 30 min, apoi s-a lăsat să ajungă la temperatura camerei, timp de peste 3 h. Produsul solid s-a izolat prin filtrare, apoi turta de filtrare s-a spălat cu apă de mai multe ori și s-a uscat la aer, obținându-se 10,9 g de hidrazină impurificată cu săruri de Sn (II).
Prepararea 3-metil-1-(3-amido-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxilatului de etil.
S-au încălzit la reflux, timp de 4 h, 3,2 g de fenilhidrazină preparată mai sus și 2,46 g de 2-N-(metoxi)imino-4-oxopentanoat de etil (13,18 mmoli) în 30 ml de AcCN și 5 ml de AcOH. Masa de reacție s-a răcit și s-a diluat cu EtOAc, apoi s-a spălat, în mod repetat, cu soluție saturată de NaHCO3 până când lichidele de spălare au devenit bazice. Amestecul s-a evaporat și uleiul închis la culoare s-a lăsat în repaus până când cristalizarea a fost completă. Masa solidificată s-a triturat cu AcCN:apă 8:2, apoi s-a filtrat și s-a uscat la aer. S-au obținut 1,38 g de pirazol; punct de topire 162,6”C; LRMS (M+H)+ m/z = 376.
Prepararea 3-metil-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1H-pirazol-5-carboxilatului de etil.
8,36 g de 3-meti I-1 -(3-amido-4-stirilfeni l)-1 H-pirazol-5-carboxilat de etil (22,3 mmoli) în 50 ml piridină s-au răcit la 0°C, s-au adăugat 7,67 g de clorură de metansulfonil (66,9 mmoli), prin picurare, timp de peste 10 min. Baia cu gheață s-a îndepărtat și masa de
RO 120543 Β1 reacție s-a lăsat sub agitare, timp de 18 h. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a 1 suspendat în 200 ml de soluție de HC11N și 60 ml de MeOH. Amestecul s-a agitat puternic, timp de 15 min, apoi s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a răcit la aer. S-au obținut 6,23 g de 3 nitril; punct de topire 128,3°C.
Prepararea acidului 3-metil-1 -(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-carboxilic.5
S-au agitat, timp de 2 h, la temperatura ambiantă, 7,17 g de ester etilic (20 mmoli) în 100 ml de MeOH cu 10 ml soluție 50% de NaOH. După acest timp, TLC (EtOAcihexan7
2:1) a indicat că tot esterul inițial s-a consumat. S-au adăugat 100 ml de apă și soluția s-a acidulat (pH=1) prin adăugare de soluție concentrată de HCI. Produsul precipitat s-a înde-9 părtat prin filtrare, apoi s-a spălat cu apă și s-a uscat la aer. S-au obținut 5,9 g de acid 3metil-1 -(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-carboxilic; punct de topire 225,9°C.11
La 5,6 g de acid 3-metil-1-(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-carboxilic (17 mmoli) în ml de CHCI3 și 3 ml de clorură de oxalil, s-au adăugat câteva picături de DMF. Masa de13 reacție a fost puternic barbotată, și după 20 min, când reacția s-a calmat, solventul s-a îndepărtat prin distilare în vid și s-a pompat timp de câteva ore, pentru a se elimina ultimele urme15 de HCI. Conversia completă la clorură acidă s-a demonstrat prin TLC (2:1 EtOAc:hexan) prin transformarea unei probe mici în esterul etilic, prin tratare cu EtOH și comparare cu o probă 17 preparată anterior.
La clorură acidă (17 mmoli) în 100 ml de CHCI3 și piridină (170 mmoli), s-au adăugat 19 5,2 g de 4-2'-N-t-butilsulfamido)fenil)anilină (17,1 mmoli). Masa de reacție s-a agitat, timp de 1 h, la temperatura ambiantă, apoi s-a diluat cu 300 ml de EtOAc:n-BuC11:1 și s-a spălat cu 21 soluție de HC11N, până când lichidele de spălare au fost acide. Soluția organică s-a uscat și s-a evaporat, obținându-se 8,12 g de 3-metil-1 -(3-ciano-4-stiriIfeniI)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2'- 23 t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxiamidă; punct de topire 130,3°C; LRMS (M+Na)+; m/z = 638,2. 25
Prepararea 3-metil-1 -(3-ciano-4-formilfenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxamidei. 27
200 ml dintr-o soluție în MeOH de 3-metil-1 -(3-ciano-4-stirilfenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)carboxamidă s-au răcit la -78’C și s-au saturat cu un curent de 29 azot. Soluția a fost apoi purjată cu un curent de N2, timp de 10 min și s-au adăugat 3 ml de dimetilsulfură. Amestecul s-a lăsat să ajungă la temperatura ambiantă, apoi s-a evaporat la 31 sec. Reziduul s-a dizolvat în EtOAc, s-a spălat cu apă (4 x), s-a uscat (MgSOJ și s-a evaporat. S-au obținut 3,97 g de aldehidă; LRMS (M+Na)+ m/z = 564,0. 33
Prepararea exemplului 27.
0,42 g de carboxamidă preparată mai sus (0,78 mmoli) cu 0,15 g de hidrat de 35 hidrazină (3 mmoli) și 0,28 g AcOH (4,68 mmoli) în 25 ml de benzen s-au încălzit la reflux cu o trapă Dean Stark, timp de 18 h. Soluția benzenică s-a răcit la temperatura ambiantă și 37 s-a spălat cu apă (3 x) și s-a uscat (MgSO4), apoi s-a evaporat. Reziduul a fost introdus într-o coloană scurtă de cromatografie flash cu silicagel și s-a eluat cu EtOAc:hexan:MeOH 39
1:1:0,078. S-au obținut 0,1 g de ftalazină dorită într-un amestec cu 3-metil-1-(3-amido-4(formilhidrazon)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)-carboxamidă. 41
Acest amestec a fost încălzit la reflux cu 10 ml de acid trifluoroacetic, timp de 1 h, apoi s-a evaporat. Amestecul a fost separat prin HPLC cu fază inversă pe o coloană C18 prin 43 eluare cu un gradient de de 20% AcCN:apă cu 0,05% TFA până la 100% AcCN cu 0,05%
TFA, timp de peste 30 min. La minutul 9,83, a eluat 3-metil-1-(3-amido-4-(formilhidrazon) 45 fenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-t-butilsulfamido)fenil)fenil)-carboxiamida (14 mg); HRMS (M+Nafgăsit: 518,1634, calculat: 518, 1610. La minutul 10,76, a eluat compusul dorit din 47 exemplul 27 (2,8 mg); HRMS (M+H)+ găsit: 500,1511, calculat: 500,1505.
RO 120543 Β1
Exemp\u\28.3-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoxazolină.
Prepararea 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(azidometil)-5-(carbometoxi)izoxazolinei.
5,00 g de 3-ciano-4-fluorobenzaldehidă și 2,90 g clorhidrat de hidroxiamină (1,25 echiv.) s-au dizolvat în 100 ml de etanol și 100 ml de piridină. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 45 min. Solvenții s-au îndepărtat și uleiul brun s-a împărțit între acetat de etil și apă. Stratul organic a fost spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 5,03 g de 3-ciano-4-fluorobenzaldehidoximă. CI spectru de masă z (intensitate relativă ) 165 (M+H, 100).
S-au adăugat 10,7 g azidă de sodiu la o soluție de 20,0 g (2-bromometil)acrilat de metil în 200 ml de DMSO. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a turnat în apă și s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, pentru a se obține 14,1 g de (2-azidometil)acrilat de metil.
La o soluție de 4,30 g 3-ciano-4-fluorobenzaldoximă în 150 ml de CH2CI2, s-au adăugat 4,33 g de (2-azidometil)acrilat de metil. Amestecul a fost răcit la 0°C pe o baie de gheață, urmat de adăugare, prin picurare, a 66 ml de NaOCI (de soluție apoasă 0,67 M), cu agitare puternică. După adăugare, amestecul de reacție s-a încălzit lent până la temperatura camerei (2 h). Amestecul s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat. Produsul solid rezultat a fost purificat prin cromatografie pe silicagel cu CH2CI2, obținându-se 2,45 g de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(azidometil)-5-(carbometoxi) izoxazolină, sub formă de compus pur.
1H-RMN (CDCI3) δ 7,97 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,46 (m, 4H) ppm. NH3 -CI spectru de masă z (intensitate relativă) 321 [(M+NH4)+, 100].
Prepararea clorhidratului de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(aminometil)-5-(carbometoxi)izoxazolină.
La o soluție de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(azidometil)-5-(carbometoxi)-izoxazolină (2,14 g) în THF (50 ml), s-a adăugat trietilfosfit (1,45 ml). Amestecul a fost refluxat sub N2, timp de 5 h. S-a îndepărtat THF și reziduul s-a dizolvat în EtOAc și s-a spălat cu apă și saramură. Acesta s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat la un ulei galben. Acest ulei a fost apoi dizolvat în soluție 4N de HCI în dioxan (30 ml) și s-a refluxat, timp de 4 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a adăugat eter. Precipitatul format s-a filtrat și s-a uscat, obținându-se 1,15 g de sare clorhidrat.
1H-RMN (DMSO) δ 8,36 (bs, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,37 (m, 2H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 279,9 (M+H), 100).
Prepararea 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(carbometoxi)izoxazolinei.
La o soluție de clorhidrat de 1,15 g de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(aminometil)-5(carbometoxi)izoxazolină în 50 ml CH2CI2, s-au adăugat 1,27 ml de trietilamină și 0,31 ml de clorură de metansulfonil. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 1 h. Solventul s-a diluat cu CH2CI2 și s-a spălat cu apă, soluție apoasă 1N de HCI și cu soluție apoasă saturată de NaHCO3. A urmat apoi uscare peste MgSO4 și s-a concentrat la un solid galben (1,13 g).
1H-RMN (CDCI3) δ 7,92 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 377,9 (M+H), 100).
RO 120543 Β1
Prepararea 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(hidroxicarbonil)-izo- 1 xazolinei.
La o soluție de 1,13 g de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5- 3 (carbometoxi)-izoxazolină în 50 ml de THF, s-au adăugat 3,50 ml de soluție apoasă 1N de
LiOH. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2 timp de 1/2 h. Solventul s-a înde- 5 părtat, materialul rezultat s-a diluat cu apă și s-a acidulat cu soluție concentrată de HCI. Amestecul a fost apoi extras cu EtOAc și soluția organică s-a uscat peste MgSO4 și s-a 7 concentrat până la un produs spumos, galben deschis (0,98 g).
1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,17 (m, 2H), 7,56 (t, 1H),3,98-3,79 (m, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,01 9 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 339,8 (M-H), 100).
Prepararea 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[[5-[(2'-t-butilaminosulfonil)fenil]pirid-2-il]-amino- 11 carbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoxazolinei.
La o soluție de 0,33 g de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(metilsulfonilaminometil)-5-(hidro- 13 xicarbonil)izoxazolină în 15 ml de CH3CN, s-au adăugat 0,22 ml de clorură de oxalil, urmată de câteva picături de DMF. Amestecul s-a refluxat sub N2, timp de 1 h. Solventul s-a înde- 15 părtat, s-a adăugat toluen și apoi s-a dus la sec. Materialul solid rezultat s-a uscat în vid. Acesta a fost apoi dizolvat în 20 ml de CH2CI2 și s-au adăugat 0,30 g de [2-(Fbutilamino- 17 sulfoniI)fenîl]-2-aminopiridină și apoi 0,30 g de DMAP. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei sub N2, timp de 16 h. Acesta s-a diluat cu CH2CI2 și s-a spălat cu apă și cu 19 saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat. Solidul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe silicagel cu EtOAc/CH2CI21:1, obținându-se 0,11 g din produsul dorit. 21 1H-RMN (CDCI3) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H),7,98-7,83 (m, 3H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H), 5,81 (t, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,02 23 (s, 3H), 1,07 (d, 9H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 629,0 (M+H), 100).
Prepararea 3-(3'-aminobenziizoxazol-5'-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]amino- 25 carbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoxazolinei.
La o soluție de 28,0 mg de acetonoximă în 2 ml DMF, s-au adăugat cu o seringă 27 0,44 ml de tert-butoxid de potasiu (1,0 M în THF). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de 15 min și s-a adăugat o soluție de 0,16 g de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[[5- 29 [(2'-t-butilaminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarbonil]-5-(metilsulfonilaminometil)izoxazolină în 2 ml de DMF. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a 31 adăugat NH4CI pentru a calma soluția de reacție. Amestecul s-a turnat în apă și s-a extras cu EtOAc. Soluția organică s-a spălat cu saramură. S-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat 33 până la un ulei.
Acest ulei s-a dizolvat în 8 ml de etanol și 2 ml de metanol. S-au adăugat 2 ml de 35 soluție apoasă 18% de HCI. Amestecul s-a încălzit la 80°C, timp de 2 h. Solvenții s-au îndepărtat și reziduul s-a dizolvat în CH3CN și s-a purificat prin HPLC (C18, fază reversă, eluat 37 cu 0,05% de TFA în H2O/CH3CN), obținându-se 50 mg de solid alb, sub formă de sare TFA. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 641,9 (M+H, 100). 39
Produsul solid de mai sus a fost refluxat cu 5 ml de TFA sub N2, timp de 1/2 h. Solvenții s-au îndepărtat și reziduul s-a dizolvat în CH3CN și s-a purificat prin HPLC (C18,41 fază reversă, eluat cu 0,05% de TFA în H2O/CH3CN), obținându-se 31 mg de solid alb, sub formă de sare TFA.43 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,98-3,50 (m,45
4H), 2,98 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 585,8 (M+H, 100).
RO 120543 Β1
Exemplul 29.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-H)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil]-pirazol.
Prepararea 2-fluoro-4-morfolinoanilinei.
O soluție de 10,0 ml de 2,4-difluoronitrobenzen și 17,4ml morfolinăîn 100 ml de THF s-a agitat la temperatura camerei sub N2, timp de 2 h. Solventul s-a eliminat și reziduul s-a repartizat între EtOAc și apă. Stratul organic a fost spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat. Produsul solid rezultat a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, cu 20-50% EtOAcîn hexan, obținându-se 18,1 gde4-fluoro-2-morfolinonitrobenzen și 1,81 g de 2-fluoro-4-morfolinonitrobenzen. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 227,1 (M+H , 100).
S-au dizolvat 1,80 g de 2-fluoro-4-morfolinonitrobenzenul în 100 ml de metanol și s-a adăugat 10% Pd/C. Amestecul s-a introdus într-un aparat de hidrogenare (45 psi (3,15 kgf/cm2)), timp de 2,5 h. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și s-a spălat cu metanol. Filtratul s-a concentrat, obținându-se 1,51 g de produs solid.
1H-RMN (CDCI3) δ: 6,76-6,54 (m, 3H), 3,84 (t, 4H), 3,45 (bs, 2H), 3,02 (t, 4H), ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 197,1 (M+H , 100).
Prepararea 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarboniljpirazolului.
Compusul din titlu a fost preparat din acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5pirazolcarboxilic și 2-fluoro-4-morfolinoanilină sub formă de sare TFA prin același procedeu descris în exemplul 26.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 9,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,77-7,48 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,77 (t,4H), 3,15 (t, 4H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 491,2 (M+H, 100).
Exemplul 30.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5r-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(2'-izopropilimidazoi-1 ’-il)fenil]-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, sub formă de sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 10,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,28 (m, 1H), 1,39 (d, 6H)ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 496,3 (M+H , 100).
Exemplul 31.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(2'-etilimidazol-1 'il)fenil]-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, sub formă de sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,00 (q, 2H), 1,29 (t, 3H)ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 482,2 (M+H , 100).
Exemplul 32. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-tnfluorometil-5-[(4-(2'-dimetilaminometil)imidazol-11 ’-il)fenil]-aminocarbonil]pirazol.
Prepararea 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-il)anilinei.
La o soluție de 7,87 g de 4-fluoronitrobenzen și 5,90 g de 2-imidazolcarboxaldehidă în 60 ml de DMF, s-au adăugat 9,26 g de K2CO3. Amestecul s-a încălzit la 80°C, sub N2, timp de 16 h. Amestecul a fost turnat apoi în apă și precipitatul s-a filtrat, obținându-se 6,70 g de produs solid galben. Filtratul a fost apoi extras cu EtOAc și stratul organic a fost spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat la un solid galben (5,40 g). Ambele șarje s-au identificat ca 4-[(2'-carboxaldehid)imidazol-T-il]nitrobenzen. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 218 (M+H , 100).
RO 120543 Β1
Un amestec de 4-[(2'-carboxaldehid)imidazol-1 '-iljnitrobenzen (3,00 g) și dimetilamină 1 (32 ml de soluție apoasă 40%) în 50 ml de metanol s-a agitat la temperatura camerei, sub N2 timp de 1/2 h. S-au adăugat 1,56 g de NaBH4 în porții. După ce adăugarea a fost corn- 3 pletă, amestecul de reacție s-a încălzit la 56°C, timp de 2 h. S-a adăugat saramură la amestecul de reacție, care a fost apoi extras cu CH2CI2. Soluția organică s-a spălat cu saramură, 5 s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 1,96 g de 4-[(2'-dimetilaminometil) imidazol-T-il]nitrobenzen. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 247,2 (M+H, 100). 7
S-au dizolvat 1,96 g de4-[(2'-dimetilaiTiinometil)imidazol-T-il]nitrobenzenul în 100 ml de metanol și s-au adăugat 0,20 g de 10% Pd/C. Amestecul s-a introdus într-un aparat de 9 hidrogenare (30 psi (2,1 kgf/cm2)), timp de 12 h. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și spălat cu metanol. Filtratul a fost concentrat. Acesta a fost apoi purificat prin cromatografie 11 pe silicagel, cu 20% metanol în CH2CI2, obținându-se 1,30 g de 4-[(2'-dimetilaminometil) imidazol-1'-il]anilină. 13 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,25 (dd, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,36 (s,
2H), 2,24 (s, 6H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 217,2 (M+H , 100).15
Prepararea 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1 '-il]fenil]aminocarbonil]pirazolului.17
Compusul din titlu a fost preparat din acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5pirazolcarboxilic și 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-il]anilină sub formă de sare TFA, prin 19 același procedeu descris în exemplul 26.
1H-RMN(acetonă-ds) δ: 10,39(s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,5621 (m, 5H), 7,36 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,00 (s, 6H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 511,2 (M+H, 100).23
Exemplul 33. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-metoximetil) imidazol-1 '-il)fenil]-aminocarbonil]pirazol.25
Prepararea 4-[(2'-metoximetil)imidazol-1 '-il]anilinei.
S-au dizolvat 3,00 g de 4-[(2'-carboxaldehid)imidazol-T-il]nitrobenzen în 50 ml de 27 metanol. S-au adăugat în porțiuni 1,56 g de NaBH4. După ce adăugarea a fost completă, amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 12 h. Metanolul s-a 29 îndepărtat și s-a adăugat apă. Precipitatul format a fost filtrat și s-a uscat, obținându-se 1,90 g de 4-[(2'-hidroximetil)imidazol-1 '-iljnitrobenzen. 31 1H-RMN (DMSO-ds) δ: 8,39 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,06 (S, 1H), 5,60 (t,
1H), 4,48 (d, 2H). AP spectru de masă z (intensitate relativă) 220,1 (M+H , 100). 33
S-au dizolvat 1,70 g de 4-[(2'-hidroximetil)imidazol-T-il]nitrobenzen în CH2CI2.
S-au adăugat 1,62 ml de trietilamină urmată de 0,76 ml de clorură de metansulfonil. 35 Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 2,5 h. Solventul s-a îndepărtat. Reziduul s-a dizolvat în 100 ml de metanol și s-au adăugat 10 ml de NaOMe (soluție 20% 37 în metanol). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 12 h. Solventul s-a îndepărtat. Reziduul s-a repartizat între apă și CH2CI2. Soluția organică s-a 39 spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 1,60 g de 4-[(2'metoximetil)imidazol-1 '-iljnitrobenzen. 41 1H-RMN (CDCI3) δ 8,39 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 234,1 (M+H , 100). 43
S-au dizolvat 1,78 g de 4-[(2'-metoximetil)imidazol-T-il]nitrobenzenul în 100 ml de metanol și s-au adăugat 0,20 g de 10% Pd/C. Amestecul s-a introdus într-un aparat de hidro- 45 genare (40 psi (2,8 kgf/cm2)), timp de 20 h. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și s-a spălat cu metanol. Filtratul s-a concentrat. Acesta a fost apoi purificat prin cromatografie pe 47 silicagel cu 5% metanol în CH2CI2, obținându-se 0,67 g de 4-[(2'-metoxirnetil)imidazol-r-il] anilină. 49
RO 120543 Β1
1H-RMN (CDCI3) δ 7,18 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,96 (bs, 3H), 3,35 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 204,2 (M+H, 100).
Prepararea 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-metoximetil) imidazol- 1 '-il)fenil]aminocarbonil]pirazolului.
Compusul din titlu s-a preparat din acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5pirazolcarboxilic și 4-[(2'-metoximetil)imidazol-1 '-il]aniiină sub formă de sare TFA, prin același procedeu descris în exemplul 26.
1H-RMN (acetonă-d6) δ: 10,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 498,2 (M+H , 100).
Exemplul 34. 1-(3’-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol.
Prepararea 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1 '-il]-2-fluoroanilinei.
1,00 g de 2-imidazolcarboxaldehidă și 10 ml de dimetilamină (soluție apoasă 40%) în 10 ml de metanol s-au agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 1/2 h. S-au adăugat în porțiuni 1,18 g de NaBH4. După ce adăugarea a fost completă, amestecul de reacție s-a încălzit la 56°C, timp de 2 h. La amestecul de reacție s-a adăugat saramură și a fost apoi extras cu CH2CI2. Soluția organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 2-(dimetilaminometil)imidazol, sub formă de ulei galben.
1H-RMN (CDCI3) δ 6,97 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,28 (s, 2H) ppm.
Uleiul obținut mai sus s-a dizolvat în 10 ml de DMF și s-au adăugat 10,5 ml de KO-tBu (soluție 1M în THF). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 1/2 h. Acesta s-a adăugat apoi, prin picurare, la o soluție de 1,14 ml de 2,4-difluoronitrobenzen în 10 ml de DMF. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 2 h. Amestecul s-a turnat în apă și s-a extras cu EtOAc. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat la un ulei galben. Materialul rezultat a fost apoi purificat prin cromatografie pe silicagel cu EtOAc, obținându-se 1,11 g de amestec 1:5 de 2fluoro-4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-iljnitrobenzen și4-fluoro-2-.[(2'-dimetilaminometil) imidazol-T-il]nitrobenzen. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 265,2 (M+H, 100).
Amestecul de mai sus s-a dizolvat în 100 ml de metanol și s-au adăugat 0,15 g de 10% Pd/C. Amestecul s-a introdus într-un aparat de hidrogenare (40 psi (2,8 kgf/cm2)), timp de 8 h. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și s-a spălat cu metanol. Filtratul s-a concentrat. Cei doi regioizomeri au fost apoi separați prin HPLC (C18 fază reversă, eluat cu 0,05%TFAîn H2O/CH3CN), obținându-se 80 mgde4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-il]-2fluoroanilină și 0,48 g de 2-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1'-il]-4-fluoroanilină. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 235,2 (M+H , 100).
Prepararea 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1 '-il]fenil]aminocarbonil]pirazolului.
Compusul din titlu s-a preparat din acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5pirazolcarboxilic și 4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-il]-2-fluoanilină sub formă de sare TFA, prin același procedeu descris în exemplul 26.
1H-RMN (acetonă-d6) δ: 9,95 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 529,2 (M+H , 100).
Exemplul 35.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-[[(2-metoxi-4-(2‘-metilimidazol-1 '-il]-fenil]aminocarbonil]pirazol.
Prepararea 2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-T-il)anilinei.
O soluție de 2,03 g de 5-fluoro-2-nitrofenol și 2,14 g de 2-metilimidazol în 50 ml CH3CN s-a agitat la reflux, sub N2, timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel cu 0-10% MeOH în CH2CI2, obținându-se 2,21 g de 5-(2‘metilimidazol-1-il)-2-nitrofenol. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 220,1 (M+H , 100).
RO 120543 Β1
S-au dizolvat 1,16 g 5-(2'-metilimidazol-1-il)-2-nitrofenolul în 30 ml de DMF. La 1 această soluție, s-au adăugat 0,92 g de K2CO3 și 0,33 ml de iodometan și amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a 3 turnat în 100 ml apă și s-a extras cu EtOAc (4 x 50 ml), s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 0,25 g de 2-metoxi -4-(2,-metilimidazol-r-il)nitrobenzen. Spectru de 5 masă ESI, z (intensitate relativă) 234,2 (M+H, 100).
S-au dizolvat 0,25 g de 2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-T-il)nitrobenzenul în 20 ml de 7 metanol și s-au adăugat 29,3 mg de 10% Pd/C. Amestecul s-a introdus într-un aparat de hidrogenare (40 psi (2,8 kgf/cm2)), timp de 4 h. Amestecul de reacție s-a filtrat și s-a spălat 9 cu metanol. Filtratul s-a concentrat, obținându-se 0,27 g din compusul din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 2,32 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,95 (bs, 2H, NH2), 6,68 11 (t, 1H, J=1,8 Hz, H aromatic), 6,72 (m, 2H, H aromatic), 6,95 (d, 1H, J=1,4 Hz, H imidazolic), 6,99 (d, 1H, J=1,1 Hz, H imidazolic) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 204,2 13 (M+H, 100).
Prepararea 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2'-metoxi-4-(2'-metilimi- 15 dazol-1 '-il]fenil]aminocarbonil]pirazolu!ui.
Compusul din titlu s-a preparat din acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-trifluorometil-5- 17 pirazolcarboxilic și 2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-T-il]anilină sub formă de sare TFA, prin același procedeu descris în exemplul 26. 19 1H-RMN (DMSO ) δ: 2,53 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,17 (dd, 1H, J=10,0 Hz, J=1,5 Hz, H aromatic), 7,35 (d, 1H, J=1,4, H aromatic), 7,58 (d, 1H, J=8,8, H aromatic), 7,60 21 (s, 1H, H pirazolic), 7,65 (d, 1H, J=1,5, H aromatic), 7,76 (d, 1H, J=1,8 Hz, H imidazolic), 7,87 (d, 1H, J=1,8 Hz, H imidazolic), 7,90 (bs, 1H, NH), 8,11 (d, 1H, J=1,4, H aromatic), 23 10,15 (bs, 1H, CF3CO2H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 498,3 (M+H , 100). 25
Exemplul 36.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'l-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-izopropilimidazol-1 '-il]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol.27
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (acetonă-d6) δ: 10,02 (s, 1H),8,28(t, 1H), 8,11 (d,1H), 7,82-7,56 (m, 7H), 3,33 (m,29
1H), 1,40 (d, 6H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 514,2 (M+H , 100).
Exemplul 37.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1 '-ilj- 31 2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.33 1H-RMN (acetonă-d6) δ: 9,99 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,57 (m,7H), 3,04 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 500,2 (M+H, 100).35
Exemplul 38.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-T-il]-2-fluorofenil]-aminocarbonil]pirazol.37
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (acetonă-d6) δ: 9,63 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 7,98 (d,1H), 7,72-7,48 (m, 6H),39
7,03 (s, 1H), 3,04 (q, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,31 (tt, 6H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 460,2 (M+H, 100).41
Exemplul 39. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2’-metoximetil)imidazol-1 il]fenil]-aminocarbonil]pirazol. 43
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (DMSO) δ: 10,82 (s, 1H), 8,02-7,75 (m, 5H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 45
4,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 458,3 (M+H,
100). 47
RO 120543 Β1
Exemplul 40.1-(3 '-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2 '-dimetilaminometil) imidazol- 1 '-il]-fenil]aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (CD3OD) δ: 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,58 (dd,2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,78 (q, 2H), 1,37 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 471,3 (M+H , 100).
Exemplul 41. 1-(3 '-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metil)benzimidazol-1 ’-il] fenil]-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (acetonă-d6) δ: 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d,1H), 7,93 (d, 1H), 7,767,67 (m, 3H), 7,57-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 2,76 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 478,2 (M+H , 100).
Exemplul 42.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-T-il]fenil)aminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (acetonă-d6) δ: 10,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,64 (m, 5H), 7,50 (d,1H), 6,98 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 2,75 (q, 2H), 1,30 (tt, 6H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 442,2 (M+H , 100).
Exemplul 43.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etH-5-[[4-(2'-etilimidazol-T-il]-2,5-difluorofenil]aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (acetonă-d6) δ: 9,80 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,99 (d,1H), 7,85-7,63 (m, 4H),7,51 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,40 (bs, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 464,2 (M+H , 100).
Exemplul 44. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil]aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (acetonă-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 7,94 (d,1 H), 7,64 (m,26H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,07 (bs, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,70 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 451,2 (M+H , 100).
Exem p Iu 145.1 -(3-Aminobenzizoxazol-5 '-il)-3-etil-5-[(2'-izopropilimidazol-1 '-iljfenil]aminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (acetonă-d6) δ: 10,15 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,30 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 456,3 (M+H , 100).
Exemplul 46.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1-il]-2-fluorofenil]-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
Ή-RMN (acetonă-d6) δ: 9,67 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,98 (dd,1H), 7,71-7,48 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 2,72 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 446,2 (M+H , 100).
Exemplul 47.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,1 ']bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1HRMN(DMSO-d6) δ: 10,02(s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99 (s,1H), 7,38 (m, 3H), 7,49 (t,
1H), 7,26 (tt, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,71 (q, 2H), 1,28 (t,
3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 540,2 (M+Na, 100).
RO 120543 Β1
Exemplul 48.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,1']- 1 bifen-4-il)-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA. 3 1HRMN(DMSO-d6) δ: 10,91 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,92 (m,1H), 7,70 (s, 1H),7,62(m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (bs, 2H), 2,71 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. 5 Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 548,2 (M+H , 100).
Exemplul 49. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etH-5-[[4-(2'-metilimidazol-1 -iljfenil] 7 aminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA. 9 1H-RMN (acetonă-d6) δ: 10,13 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,68-7,61 (m, 5H), 7,48 (d,
1H), 6,99 (s, 1H), 2,74 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z 11 (intensitate relativă) 428,2 (M+H , 100).
Exemplul 50.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(N-pirolidinocarbo- 13 nil)fenil]-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.15 1H-RMN (acetonă-d6) δ: 9,31 (bs, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (dd,1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (bs, 2H), 3,53 (bs, 4H), 2,73 (q, 2H), 2,62 (s, 6H),17
1,92 (bs, 4H), 1,30 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 488,3 (M+H , 100).19
Exemplul 51. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil]-aminocarbonil]pirazol.21
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 9,90 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,9323 (s,1 H), 6,83 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (bs, 4H), 2,64 (q, 2H), 1,78 (m, 8H), 1,24 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 513,9 (M+H , 100).25
Exemplul 52.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil) fenil]-aminocarbonil]pirazol.27
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,35 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (d,29
1H), 7,25 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,76 (q, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,28 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 463,0 (M+H , 100).31
Exemplul 53. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-aminosulfonil-3-fluoro[1,1 ']-bifen-4-il)aminocarbonil]pirazol.33
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6)5:10,32 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 5H),7,40-7,2335 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,67 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 542,9 (M+Na , 100).37
Exemplul 54.1 -(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid2-il]-aminocarboniljpirazol.39
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 11,34 (s, 1H), 8,68(s, 2H), 8,13 (dd,1H), 7,96 (d, 1H), 7,8041 (m,2H), 7,64 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,29 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 525,9 (M+Na , 100).43
Exemplul 55.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1 ']bifen-4-il]-aminocarbonil]pirazol. 45
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,61 (m, 3H), 47
7,55-7,47 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,28 (t,
3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 441,9 (M+Na , 100). 49
RO 120543 Β1
Exemplul 56.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5’-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-aminosulfonil)fenil]pirid-2il]-aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de mezilat.
1H-RMN (CD3OD ) δ: 8,51 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (d,1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,83 (q, 2H), 1,39 (t, 3H) ppm. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 502,0 (M-H , 100).
Exemplul 57.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfoni)-3-fluoro-[1,1]-bifen-4il]-aminocarbonil]tetrazol.
Prepararea 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-tetrazolcarboxilatului de etil.
La o suspensie de 5,02 g de 2-fluoro-5-nitrobenzonitril în 150 ml de etanol, s-a adăugat 1,00 g de 5% Pd/C. Amestecul de reacție s-a introdus într-un aparat de hidrogenare (50 psi (3,5 kgf/cm2)), timp de 10 min. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și filtratul s-a evaporat, obținându-se 4,25 g de 5-amino-2-fluorobenzonitril.
1H-RMN (CDCI3) δ: 3,75 (bs, 2H, NH2), 6,83 (m, 2H, H aromatic), 6,99 (m,1 Η, H aromatic). GC spectru de masă z (intensitate relativă) 137 (M+H , 100).
La o soluție de 3,75 g de 5-amino-2-fluorobenzonitril și 4,22 ml de Et3N în 100 ml de CH2CI2, s-au adăugat 3,08 ml de clorură de etiloxalil, prin picurare, timp de peste 10 min. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție s-a spălat cu apă (2 x 50 ml) și cu saramură (1 x 50 ml), s-a filtrat prin hârtie de filtru separatoare de faze și s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 20 ml de CH2CI2 și s-au adăugat 100 ml de hexan. Soluția s-a lăsat în repaus la temperatura camerei în timpul weekend-ului. Precipitatul s-a filtrat, s-a clătit cu hexan și s-a uscat în vid, obținându-se 5,43 g de ester etilic al acidului 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-oxoacetic.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (t, 3H, J=7,2 Hz, OCH2CH3), 4,44 (q, 2H, J=7,0 Hz, OCH2CH3), 7,26 (t, 1H, J=3,8 Hz,H aromatic), 7,82 (m,1H, H aromatic), 8,04 (m, 1H, H aromatic), 8,97 (bs, 1 Η, NH). DCI spectru de masă z (intensitate relativă) 237,1 (M+H , 6,6). 254,0 (M+Na,100).
O soluție de 10,89 g de trifenilfosfină în 100 ml de CCI4 s-a agitat la 0°C, timp de 30 min. S-au adăugat 4,86 g de ester etilic al acidului 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-oxoacetic în 50 ml de CCI4 și masa de reacție s-a agitat la reflux, sub N2, timp de 16 h. Masa de reacție s-a răcit la temperatura camerei și precipitatul s-a îndepărtat prin filtrare. Filtratul s-a evaporat și dizolvat în 200 ml de CH3CN. S-au adăugat 1,34 g de azidă de sodiu și masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 16 h. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a preluat în 100 ml de EtOAc. Soluția organică s-a spălat cu apă (2 x 50 ml) și cu saramură (1 x 50 ml), s-a uscat peste MgSO4 și s-a evaporat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu CH2CI2 și s-au obținut 1,85 g din compusul din titlu.
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,44 (t, 3H, J=7,1 Hz, OCH2CH3), 4,50 (q, 2H, J=7,1 Hz, OCH2CH3), 7,47 (t, 1H, J=3,8 Hz,H aromatic), 7,81 (m,1H, H aromatic), 7,87 (m, 1H, H aromatic).
Prepararea 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1 J-bifen-4il]-aminocarbonil]tetrazolului.
La o soluție de 0,23 g de [(2'-metilaminosulfonil)-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il]amină în 15 ml de CH2CI2 anhidru, s-au adăugat 1,60 ml de trimetilaluminiu (soluție 2M în heptan). Masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 15 min. S-a adăugat o soluție de 0,20 g de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-tetrazolcarboxilatde etil în 10 ml de CH2CI2 anhidru și masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 16 h. Reacția s-a calmat cu 5 ml soluție de HCI 1N și s-a diluat cu 30 ml de CH2CI2. Soluția organică s-a spălat cu apă (2 x 25 ml) și cu saramură (1 x 25 ml), s-a filtrat prin hârtie separatoare de faze și s-a evaporat, obținându-se 0,21 g de 1 -(3'-ciano-4'-fluorfenil)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro[1,1']-bifen-4-il]aminocarbonil]tetrazol. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă)479,1 (ΜΗ, 100).
RO 120543 Β1
La o soluție de 59,3 mg de acetonoximă în 5 ml de DMF anhidră, s-au adăugat 1 1,20 ml de terf-butoxid de potasiu (soluție 1M în THF) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de15 min. S-a adăugat o soluție de 0,19 g de 1-(3'-ciano-4'-fluoro- 3 fenil)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,T]-bifen-4-il]aminocarbonil]tetrazol în 10 ml de DMF anhidră și masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 16 h. Reacția 5 s-a calmat cu soluție apoasă saturată de NH4CI, s-a turnat în 50 ml apă și s-a extras cu EtOAc (3 x 50 ml). Soluția organică reunită s-a spălat cu apă (2 x 25 ml) și cu saramură 7 (1 x 25 ml), s-a uscat peste MgSO4 și s-a evaporat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu soluție 2% de MeOH în CH2CI2, obținându-se 0,11 g de 9 produs solid alb. La o suspensie 0,10 g din acest solid în 10 ml de EtOH, s-au adăugat 4 ml de soluție apoasă 18% de HCI. Soluția s-a agitat la 80°C, sub N2, timp de 1 h, apoi s-a răcit 11 la temperatura camerei. Precipitatul rezultat s-a filtrat și s-a uscat în vid, obținându-se
71,7 mg de 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1 ']-bifen-4-il]amino- 13 carboniljtetrazol.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,93 (s, 3H, CH3), 6,66 (bs, 2H, NH2 ), 7,25 (d, 1H, J=9,8 Hz, 15 H aromatic), 7,41 (t, 2H, J=8,0 Hz, H aromatic), 7,70 (m, 3H, H aromatic), 7,77 (t, 1H, J=6,2 Hz, H aromatic), 7,89 (d, 1H, J=9,0 Hz, H aromatic), 8,09 (d, 1H, J=6,6 Hz, H aromatic), 8,20 17 (s,1 Η, H aromatic), 11,26 (s, 1 Η, NH). Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă)492,1 (ΜΗ, 100). 19
S-au dizolvat 58,2 mg de 1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro[1 ,r]-bifen-4-il]aminocarbonil]tetrazolul în 20 ml de MeOH și s-a adăugat o soluție de 1,18 ml 21 de acid metansulfonic (soluție 0,1 M în THF). Masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei, sub N2, timp de 2 h și s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în apă și s-a evaporat, 23 obținându-se 55,6 g de compus din titlu, sub formă de sare de mezilat.
1H-RMN (DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H, CH3SO3H ), 2,93 (s, 3H, CH3), 7,26 (d, 1H, J=7,6 25
Hz, H aromatic), 7,40 (d, 1H, J=9,2 Hz, H aromatic), 7,42 (d, 1H, J=11,1 Hz, H aromatic), 7,72 (m, 3H, H aromatic), 7,78 (m, 1H, H aromatic), 7,89 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, H 27 aromatic), 8,10 (d, 1H, J=7,9 Hz, H aromatic), 8,21 (d,1 H,J=1,9 Hz, H aromatic), 11,27 (s, 1H, CH3SO3H). APCI spectru de masă z (intensitate relativă) 494,1 (M+H). HRMS (Q-TOF) 29 calculat 494,104677, observat 494,105900.
Exemplul 58.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[4-(2'-metilimidazol-1 '-il)fenil]amino-31 carboniljtetrazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, sub formă de sare de TFA.33
Ή-RMN (DMSO-dg) δ: 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,62 (d, 2H, J=9,1 Hz, H aromatic), 7,70 (d, 1H, J=8,8 Hz, H aromatic), 7,75 (d, 1H, J=2,2 Hz, H aromatic), 7,86 (d, 1H, J=2,2 Hz, H35 imidazolic), 7,93 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, H imidazolic), 8,00 (d, 2H, J=9,1 Hz,H aromatic), 8,19 (d,1H,J=2,2 Hz, H aromatic), 11,72 (s, 1H, CF3CO2H). Spectru de masă ESI, z 37 (intensitate relativă) 402,2 (M+H, 100).
Exemplul 59. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,TJ-bifen-4-il]- 39 aminocarboniljtetrazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, sub formă de sare de TFA. 41 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,27 (bs, 2H, NH2), 7,30 (d, 1H, J=7,3 Hz, H aromatic), 7,38 (d, 1H, J=8,4 Hz, H aromatic), 7,59 (m, 2H, H aromatic), 7,71 (d, 1H, J=9,1 43
Hz, H aromatic), 7,77 (d, 2H, J=8,4 Hz, H aromatic), 7,90 (d, 1H, J=8,8, H aromatic), 8,20 (s,1H, H aromatic), 11,49 (s, 1H, CF3CO2H). Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 45 474,9 (M-H, 100).
RO 120543 Β1
Exemplul 60.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil)aminocarboniljtetrazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, sub formă de sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,83 (m, 4H, CH2), 3,39 (t, 2H, J=6,2 Hz, CH2), 3,45 (t, 2H, J=6,4 Hz, CH2), 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,39 (d, 1H, J=8,5Hz, H aromatic), 7,47 (dd, 1H, J=11,0 Hz, J= 1,8 Hz, H aromatic), 7,70 (d, 2H, J=8,7 Hz, H aromatic), 7,86 (dd, 2H, J=9,2 Hz,J=1,8 Hz, H aromatic), 8,20 (d,1H,J=1,8 Hz, H aromatic), 11,25 (s, 1H, CF3CO2H). Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 436,8 (M+H, 100). HRMS (Q-TOF) calculat 437,148590, observat 437,149700.
Exemplul 61.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil)aminocarbonil]tetrazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, sub formă de sare de TFA.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,84 (m, 8H, CH2), 3,17 (m, 4H, CH2), 3,41 (Μ, 4H, CH2), 6,95 (d, 1H, J=7,7 Hz, H aromatic), 7,02 (s, 1H, H aromatic), 7,46 (t, 1H, J=8,4 Hz, H aromatic), 7,71 (d, 2H, J=8,7 Hz, H aromatic), 7,86 (dd, 2H, J=8,8 Hz, J=1,8 Hz, H aromatic), 8,20 (d, 1H, J=2,2 Hz, H aromatic), 10,69 (s,1H, CF3CO2H). Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 488,1 (M-H, 100).
Exemplul 62. Trifluoroacetat de 1-(r-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-aminosulfonil)-3fluoro-[1,1 ]-bifen-4-il]aminocarboniltetrazol.
Prepararea 1-(izochinol-7'-il)-5-tetrazolcarboxilatului de etil.
4,81 g de 7-aminoizochinolină (33,4 mmoli) (J. Chem. Soc. 1951,2851) s-au dizolvat în 100 ml de diclorometan, sub atmosferă de azot. S-a adăugat trietilamină (5,60 ml, 40,2 mmoli, 1,2 echivalenți) la soluția de izochinolină. S-au adăugat apoi 4,10 ml de oxalilclorură de etil (36,7 mmoli, 1,1 echivalenți), prin picurare, timp de peste 30 min, și masa de reacție s-a agitat, timp de 60 min, la temperatura ambiantă. Soluția s-a diluat cu 100 ml diclorometan, s-a spălat cu apă (2 x 50 ml) și saramură (1 x 50 ml), s-a filtrat prin hârtie separatoare de faze și s-a evaporat, obținându-se un produs solid, galben pal. Acest solid s-a dizolvat în 50 ml de diclorometan și s-au adăugat hexani (100 ml). Precipitatul rezultat a fost izolat prin filtrare și s-a uscat în vid, obținându-se 7,60 g de ester etilic al acidului [(izochinol-7'-il) aminojoxoacetic, sub formă de solid aproape alb (randament 93%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,47 (t, 3H, J=7,1 Hz, OCH2CH3), 4,47 (q, 2H, J=7,2 Hz, OCH2CH3), 7,63 (d, 1H, J=5,5 hz, H aromatic), 7,78 (dd, J=8,9 Hz, H aromatic), 7,86 (d, 1H, J=8,8 Hz, H aromatic), 8,50 (d, 1H, J=1,9 Hz, H aromatic), 8,52 (d, 1H, J=5,8 Hz, H aromatic), 9,13 (bs, 1H, NH), 9,27 (s, 1H, H aromatic). C13H12N2O3 244,25
O soluție de 17,65 g de trifenilfosfină (67,3 mmoli, 2 echivalenți) în 500 moli de tetraclorură de carbon s-a agitat la 0°C, timp de 60 min. S-au adăugat 8,15 g de ester etilic al acidului [(izochinol-7'-il)amino]oxoacetic (33,4 mmoli) și s-a încălzit la reflux, timp de 16 h. Soluția s-a răcit la temperatura ambiantă și precipitatul s-a îndepărtat prin filtrare. Filtratul s-a evaporat la sec și s-a dizolvat în 125 ml de acetonitril. S-au adăugat 2,17 g de azidă de sodiu (33,4 mmoli) și amestecul de reacție s-a agitat, timp de 16 h, la temperatura ambiantă. Solventul s-a evaporat și reziduul rezultat s-a dizolvat în 200 ml de acetat de etil. Soluția de acetat de etil s-a spălat cu apă (2 x 100 ml) și cu saramură (1 x 50 ml), s-a uscat pe sulfat de magneziu și s-a evaporat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluând cu acetat de etil și hexan 1:1, obținându-se compusul din titlu, sub formă de solid aproape alb (3,85 g, randament 43%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,23 (t, 3H, J=7,7 Hz, OCH2CH3), 4,39 (q, 2H, J=7,1 Hz, OCH2CH3), 7,98 (d, 1H, J=5,5 hz, H aromatic),8,07 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, H aromatic), 8,24 (d, 1H, J=8,7 Hz, H aromatic), 8,55 (d, 1H, J=1,4 Hz, H aromatic), 8,69 (d, 1H, J=5,5 Hz, H aromatic), 9,47 (s, 1H, NH). Ο^,Ν^ 269,26.
RO 120543 Β1
Prepararea sării de trifluoroacetata 1-( 1 '-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-aminosulfonil)-3- 1 fluoro-[1,1 J-bifen-4-il]aminocarbonil]tetrazolului.
La o soluție de 0,40 g de (2'-terf-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-bifen-4-il)amină 3 (1,24 mmoli) în 15 ml de diclorometan anhidru, sub azot, s-au adăugat 3,00 ml de trimetilaluminiu (6,00 mmoli, soluție 2M în heptan). Soluția s-a agitat, timp de 30 min, la temperatura 5 ambiantă. S-au adăugat lent 0,35 g de 1-(izochinol-7'-il)-5-tetrazolcarboxilat de etil (1,30 mmoli) în 15 ml de diclorometan anhidru și amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare, timp 7 de 16 h, la temperatura ambiantă. Reacția s-a calmat cu 5 ml soluție 1N acid clorhidric și s-a diluat cu 20 ml diclorometan. Fazele s-au separat și faza de diclorometan s-a spălat cu apă 9 (2 x 20 ml) și cu saramură (1 x 20 ml), s-a uscat pe sulfat de magneziu și s-a evaporat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluând cu 0-30% acetat 11 de etil în diclorometan, obținându-se 1-(izochinol-7'-il)-5-[[(2'-butilaminosulfonil)-3-fluoro[1,î]-bifen-4-il]carbonilamino]tetrazol, sub formă de solid galben pal (0,23 g, randament 13 33%).
1H-RMN (CDCIj) δ: 1,05 (s, 9H, terț-butiI), 7,29 (d, 3H, J=1,6 Hz,H aromatic),7,42 (dd, 15
1H, J=11,3 Hz, J=1,8 Hz, H aromatic), 7,52 (td, 1H, J=4,0 Hz, H aromatic), 7,56 (td, 1H, J=7,4 Hz, J=1,5 Hz, H aromatic), 7,81 (d, 1H, J=5,8 Hz, H aromatic), 7,89 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 17
J=2,2 Hz, H aromatic), 8,07 (d, 1H, J=8,8 Hz, H aromatic), 8,16 (dd, 1H, J=7,7 Hz, J=1,5 Hz, H aromatic), 8,31 (bs, 1H, NH), 8,34 (t, 1H, J=8,0 Hz, H aromatic), 8,72 (d, 1H, J=5,9 Hz, H 19 aromatic), 9,42 (s, 1H, H aromatic), 9,47 (bs, 1H, NH). MS (ES+) : 546,3 (M+H)+. C27H24FN7O3S 545,57. 21
S-au dizolvat 0,12 g de 1-(lzochinol-7'-il)-5-[[(2'-butilaminosulfonil)-3-fluoro-[1,1']bifen-4-il]-carbonilamino]tetrazol (0,220 mmoli) în 50 ml de diclorometan. S-au adăugat 23 90,1 mg de acid meta-cloroperbenzoic (>60%) (0,313 mmoli, 1,4 echivalenți) și amestecul de reacție s-a refluxat, timp de 4 h. Soluția s-a turnat în 20 ml de soluție saturată de bicar- 25 bonat de sodiu. Fazele s-au separat și stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 25 ml). Soluția organică, combinată, s-a spălat cu apă (2 x 20 ml) și cu saramură (1 x 25 ml), s-a 27 filtrat prin hârtie separatoare de faze și s-a evaporat, obținându-se N-oxidul sub formă de solid aproape alb. MS (ES+): 584,2 (M+Na)+. 29
N-oxidul s-a dizolvat în 10 ml de piridină anhidră și s-au adăugat 63,3 mg de clorură de tosil (0,332 mmoli). Masa de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 3 h. 31 Piridină s-a îndepărtat sub presiune redusă și la reziduu s-au adăugat 10 ml etanolamină și amestecul de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 3 h. Amestecul de reacție 33 s-a turnat peste gheață pisată și s-a extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Soluția organică combinată s-a spălat cu saramură (1 x 50 ml), s-a uscat pe sulfat de magneziu și s-a eva- 35 porat, obținându-se o spumă albă. Această spumă s-a dizolvat în 20 ml de diclorometan și s-a evaporat, obținându-se produsul 1-aminoizolchinolinic, sub formă de solid galben pal 37 (0,07 g, randament 57%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 1,06 (s, 9H, tert-butil), 4,01 (bs, 1H, NH), 5,42 (bs, 2H, NH2), 7,13 39 (d, H, J=5,8 Hz,H aromatic),7,26 (m, 2H, H aromatic), 7,38 (dd, 1H, J=11,4 Hz, J=1,8 Hz, H aromatic), 7,50 (td, 1H, J=7,3 Hz, J=1,5 Hz, H aromatic), 7,58 (td, 1H, J=7,3 Hz, J=1,5 Hz, 41 H aromatic), 7,78 (dd, 1H, J=8,7 Hz, J=2,2 Hz, H aromatic), 7,88 (d, 1H, J=8,8 Hz, H aromatic), 8,05 (d, 1H, J=5,9 Hz, H aromatic), 8,16 (d, 1H, J=8,1 Hz,H aromatic), 8,18 (s, 1H, 43
H aromatic), 8,30 (t, 1H, J=8,2 Hz, H aromatic). MS (ES+): 561,2 (M+H)+. C27H25FN8O3S 560,59. 45
Compusul 1-aminoizochinolinics-a dizolvat în 5 ml de acid trifluoroacetic și masa de reacție s-a adus la reflux, timp de 90 min. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a dizolvat în 47 acetonitril și purificat prin HPLC (C18 fază reversă, eluare cu acetonitril și apă, cu adăugare de 0,05% acid trifluoroacetic). Prin evaporarea solvenților s-a obținut compusul din titlu sub 49 formă de solid alb (45,4 mg, randament 59 %).
RO 120543 Β1 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,22 (d, 1H, J=8,0 Hz,H aromatic),7,34 (d, 3H, J=6,9 Hz,H aromatic), 7,44 (bs, 1H, NH), 7,62 (m, 4H, H aromatic), 7,82 (d, 1H, J=7,0 Hz, H aromatic), 8,02 (d, 1H, J=6,6 Hz, H aromatic), 8,18 (d, 1H, J=8,8 Hz, H aromatic), 8,28 (d, 1H, J=8,4 Hz, H aromatic), 8,96 (bs, 1H, NH), 11,38 (bs, 1H, CF3CO2H).MS (APCI+): 505,3 (M+H)+. HRMS (ES+) pentru C23H17FN8O3S calculat (M+H)+ 505,1206; găsit 505,1221.
Exemplul 63. Mezilat de 1-(T-Amino-izochinol-7'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro[1,1 ]-bifen-4-il)-aminocarbonil]tetrazol.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog, ca sare de mezilat.
Ή-RMN (DMSO-d6) δ: 2,30 (s, 3H, CH3 ),2,94 (s, 3H, CH3), 7,26 (d, 1H, J=9,9 Hz,H aromatic), 7,36 (d, 1H, J=8,7 Hz, H aromatic), 7,42 (d, 2H, J=5,8 Hz, H aromatic), 7,65 (t, 1H, J=7,7 Hz, H aromatic), 7,72 (d, 1H, J=7,7 Hz, H aromatic), 7,77 (d, 1H, J=5,9 Hz, H aromatic), 8,08 (d, 1H, J=6,6 Hz, H aromatic), 8,20 (d, 1H, J=8,8 Hz, H aromatic), 8,32 (dd, 1H, J=5,8 Hz, J=1,8 Hz, H aromatic), 8,98 (bs, 1H, NH), 11,42 (bs, 1H, CF3SO3H).MS (APCI) : 504,2 (M+HȚ.HRMS (Q-TOF) pentru C24H18FN7O3S calculat (M+H)+ 505,125413; găsit 504,124200.
Exemplul 64.1 -(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonilfenil) pirimidin-2-il)aminocarbonil]pirazol.
Acidul pirazolcarboxilic obținut în exemplul 11 a fost supus la un protocol de cuplare standard cu clorură acidă cu amino-2'-f-butilaminosulfonilfenil-pirimidin-2-il, pentru a se obține precursorul de amidă de pirimidil cuplată. Acest compus a fost apoi tratat cu acetonoximă (NaH/DMF), urmată de hidroliză acidă, ca în exemplul 11, pentru a se obține derivatul de aminobenzizoxazol. După îndepărtarea grupării tert-butil prin tratare cu TFA (1 ml) la 100°C, urmată de purificare prin HPLC de preparare cu fază inversă (acetonitril/apă : 2% TFA) și liofilizare, s-a obținut compusul din titlu, sub formă de cristale incolore. Spectru de masă ESI m/z (intensitate relativă) 545 (M+H, 100).
Exemplul 65.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'(2-metilimidazol-1 il)fenil)aminocarbonil]pirazol, sare TFA.
La o suspensie de 4,8 g de NaH (120 mmoli), prespălată cu THF (3x5 ml), în 100 ml de THF, s-a adăugat o soluție de 14,1 g de 1-fluoro-4-nitrobenzen (100 mmoli) și 8,2 g de 2-metilimidazol (100 mmoli) în 50 ml de THF la 0”C. Amestecul a fost refluxat, timp de 16 h și s-a răcit la temperatura camerei. La acesta s-au adăugat 200 ml de EtOAc și 100 ml de apă. Stratul organic s-a separat, s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se compusul nitro brut. O soluție de intermediar nitro în 200 ml de MeOH s-a tratat cu hidrogen gazos, într-un balon, în prezența a 1,5 g de Pd 5% pe cărbune, la temperatura camerei, timp de 24 h. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat, obținându-se 16,5 g de4-(2'-metilimidazol-1'-il)anilină (95,4% pentru cele două etape), sub formă de solid galben pal.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,05 (dd, J=6,4 Hz, J=2,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=6,4 Hz, J=2,1 Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 2,31 (s, 3H); MS (CI) m/z 174 (M+H, 100).
La o soluție de 2 g de acid 1 -(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (6,39 mmoli) în 30 ml de CH3CN, s-au adăugat 5,1 g de SOCI2 (42,8 mmoli) și soluția rezultată a fost refluxată, timp de 2 h. Amestecul s-a concentrat pe un evaporatorși reziduul s-a dizolvat în 20 ml de MeOH. Soluția rezultată s-a refluxat, timp de 30 min și apoi s-a concentrat și s-a purificat prin cromatografie pe silicagel cu CH2CI2, obținându-se 1,93 g de ester metilic al acidului 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic ( 92%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,78 (dd, J=5,6 Hz, J=2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,4 Hz, J=3,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H);19F RMN (CDCI3) δ: -63,01 ,-104,60; MS (CI) m/z 331 (M+NH4, 100).
RO 120543 Β1
La o soluție de 0,67 g de acetonoximă (9,2 mmoli) în 20 ml de DMF, s-au adăugat 1 9,2 ml de tert-butoxid de potasiu (1,0 M în THF) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de 15 min. La aceasta s-a adăugat o soluție de 1,92 g de ester metilic al 3 acidului 1 -(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (6,15 mmoli) în 20 ml de DMF și amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, timp de 20 h și s-a răcit brusc 5 cu 10 ml de apă. Amestecul a fost extras cu 100 ml de EtOAc și stratul de EtOAc s-a spălat cu saramură (10 ml x 5), s-a uscat peste MgSO4, s-a concentrat și s-a purificat prin cromato- 7 grafie pe silicagel, eluat cu 80% CH2CI2 în hexan, obținându-se 1,53 g de ester metilic al acidului 1 -(4'-izopropilidenaminooxi-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (68%) 9 sub formă de solid alb.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,69 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=9,1 Hz, 11 J=2,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H);19F RMN (CDCI3) δ: 62,88; MS (ES+) m/z 367 (M+NH4, 100). 13
La o soluție de 1,53 g de ester metilic al acidului 1 -(4,-izopropilidenaminooxi-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (4,18 mmoli) în 13 ml de MeOH și 6 ml de CH2CI2, 15 s-au adăugat 13 ml de soluție 18% HCI și amestecul s-a refluxat, timp de 3 h și apoi s-a concentrat, pentru a îndepărta solvenții organici. Soluția apoasă rezultată s-a neutralizat cu 17 soluție 2N de NaOH la pH=7 și s-a extras cu EtOAc. Stratul de EtOAc a fost spălat cu saramură, s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 1,32 g de ester metilic al acidu- 19 lui 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (96%) sub formă de solid alb. 21
Ή-RMN (CD3OD) δ: 7,89 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H);19F RMN (CD3OD) δ: -64,36; MS (ES+) 23 m/z327(M+NH, 100).
O soluție de 260 mg de ester metilic al acidului 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3- 25 trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (0,8 mmoli) în 10 ml de THF s-a tratat cu soluție 2N de NaOH, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul s-a acidulat cu soluție concentrată 27 de HCI, la pH=3 și s-a extras cu EtOAc. Stratul de EtOAc s-a uscat peste Na2SO4 și s-a concentrat, obținându-se 240 mg de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5- 29 pirazolcarboxilic (96%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,90 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,49 31 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H);19F RMN (CD3OD) δ:-64,32; MS (ES+) m/z 311 (M-H, 100).
La o soluție de 240 mg de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5- 33 pirazolcarboxilic (0,77 mmoli)în 5 ml de DMF, s-au adăugat 133 mg de 4-(2'-metilimidazol-Îil)anilină (0,77 mmoli), 99,5 mg de DMAP (0,79 mmoli) și 372 mg de PyBrop (0,79 mmoli). 35 Amestecul rezultat s-a agitat la 60°C, timp de 16 h și s-a răcit brusc cu 100 ml de EtOAc și 20 ml de apă. Stratul de EtOAc a fost spălat cu 10 ml de soluție de HC11N, 10 ml de soluție 37 de NaOH 1N, 10 ml de apă și saramură (10 ml x 3), s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin HPLC (CH3CN - H2O - 0,05% TFA), obținându-se compusul din 39 titlu (281 mg, 63%), sub formă de solid alb.
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,97 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,65 (dd, J=9,1 41
Hz,J=2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,54 (s, 3H); 13C RMN (CD3OD) δ: 163,74, 160,46, 158,79, 43
146,51,141,45,140,03,135,89,131,89,129,10,127,59,124,51,122,77,122,39 (TFA-CF3), 120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; 19F RMN (CD3OD) δ:-64,21;-77,51 (TFA); 45 MS (ES+) m/z 468,2 (M+H , 100); HRMS : calculat 468,1396; observat 468,1381; Analiză (C22H16N7O2F3+ 1.33TFA + 0.11 HCI + 1,4H2O): C, Η, N, F, CI. 47
RO 120543 Β1
Exemplul 66.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'(2-metiHmidazol-1 il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol, sare TFA.
La o soluție de 19,2 g de 4-bromo-2-fluoroanilină (100 mmoli) în 100 ml de THF la 0°C, s-au adăugat lent 200 ml de LiN(TMS)2 (1M în THF), timp de peste 30 min. După ce soluția rezultată s-a încălzit la temperatura camerei, s-a adăugat lent o soluție de 21,8 g de di-terț-butildicarbonat (100 mmoli) în 50 ml de THF, s-a agitat timp de 15 min și s-a filtrat printr-un pat de silicagel. Filtratul s-a concentrat și s-a recristalizat din hexan, obținându-se 2707 g de 4-bromo-2-fluoro-1-tert-butoxicarbonilanilină (95%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,00 (t, J=8,8 Hz, 1H, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,66 (bs, 1H), 1,52 (s, 9H); 19F RMN (CDCI3) δ: -130,42; MS (ES+) m/z 290/292 (M+H, 100).
La o soluție de 2,9 g de 4-bromo-2-fluoro-1-tert-butoxicarbonilanilină (10 mmoli) în 20 ml de THF la -78°C, s-au adăugat lent 10 ml de n-BuLi (2,5 M). După ce s-a agitat soluția la această temperatură, timp de 30 min, s-au adăugat 4,68 g de B(OMe)3 (45 mmoli) și amestecul rezultat a fost încălzit la temepratura camerei, timp de peste 2 h. Amestecul s-a concentrat și reziduul s-au dizolvat în 150 ml de EtOAc și 50 ml de apă, s-a acidulat cu soluție de HCI 1N la pH=4 și s-a filtrat printr-un pat de celită. Stratul organic a fost separat, spălat cu apă și cu saramură, uscat peste Na2SO4, concentrat și purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu gradient de solvenți (CH2CI2 la EtOAc), obținându-se 1,45 g de acid 3fluoro-4-tert-butoxicarbonilaminofenilboric (56,9%) sub formă de solid alb.
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=12,8 Hz, 1H),
I, 52 (s, 9H); 19F RMN (CD3OD) δ: -132,66; MS (ES+) m/z 254 (M-H, 100).
La o soluție de 1,1 g de acid 3-fluoro-4-tert-butoxicarbonilaminofenilboric (4,35 mmoli) în 10 ml de THF, s-au adăugat 0,36 g de 2-metilimidazol (4,33 mmoli), 3,4 g de piridină (43 mmoli), 0,79 g de Cu(OAc)2 (4,33 mmoli) și site moleculare 4 Â. După ce s-a agitat la temperatura camerei, timp de 16 h, amestecul rezultat s-a diluat cu 100 ml de EtOAc și s-a filtrat printr-un pat de silicagel. Filtratul a fost concentrat și tratat cu soluție 3M de HCI în 210 ml de EtOAc, la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi s-au adăugat 20 ml de apă. Stratul apos a fost neutralizat cu soluție 1N de NaOH, la pH=8 și s-a extras cu EtOAc. Stratul organic s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat, obținându-se 0,4 g de 2-fluoro-4-(2'-metilimidazol-1 '-il)anilină (48,5% pentru cele două etape).
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,25 (dd, J=12,1 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,5 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H); 19F RMN (CD3OD) δ: -135,71; MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
La o soluție de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (130 mg, 0,42 mmoli) în DMF (15 ml), s-au adăugat 2-fluoro-4-(2'-metilimidazol-T-il)anilină (80 mg, 0,42 mmoli), diizopropiletilamină (0,2 ml), PyBrop (194 mg, 0,42 mmoli) și site moleculare 4 Â. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, timp de 30 min, și la 75°C, timp de 16 h și s-a adăugat EtOAc (100 ml). Amestecul s-a filtrat printr-un pat de celită și filtratul s-a spălat cu soluție de HC11N (5 ml x 2), soluție 1N de NaOH (5 ml x 2), 10 ml de apă și cu saramură (5 ml x 4), s-a uscat peste MgSO4 și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat pe plăci de TLC cu silicagel, s-a eluat cu soluție 10% MeOH în EtOAc, urmate de o altă purificare prin HPLC (CH3CN-H20-0,05% TFA), obținându-se compusul din titlu (75 mg, 37%) sub formă de solid alb.
1H-RMN (CD3OD) δ: 8,09 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,8Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=9,1 Hz,J=2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); 13C RMN (CD3OD) δ: 163,43, 159,05, 157,17, 154,67, 146,80, 143,78, 139,61, 135,74, 129,10, 127,30, 124,48, 123,35, 121,03, 120,08, 119,77, 118,23, 115,47, 115,23, 110,92, 108,65,
II, 33; 19F RMN (CD3OD) δ: -64,21 ,-77,62 (TFA), -121,45; MS (ES+) m/z 486,2 (M+H , 100); Analiză (C22H15N7O2F4 + 1.3TFA + 1H2O): C, Η, N, F.
RO 120543 Β1
Exemplul 67.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4^1-metilimidazol-2- 1 il)-2'-fluorofenil)-aminocarbonil]pirazol, sare TFA.
La o soluție de 1,64 g de 1 N-metilimidazol (20 mmoli) în 40 ml de THF la -78°C, s-au 3 adăugat 9,6 ml de n-BuLi (2,5 M) și soluția rezultată s-a agitat la -78°C, timp de 30 min. După adăugarea a 7,18 g de Bu3SnCI (22 mmoli), amestecul rezultat s-a încălzit lent la tempe- 5 ratura camerei, timp de peste 2 h și s-a agitat încă alte 16 h. Soluția de mai sus (15 ml) s-a adăugat peste 0,58 g de 4-bromo-2-fluoro-1-tert-butoxicarbonilanilină (2 mmoli) și 92 mg de 7 Pd(PPh3)4 (0,08 mmoli) și amestecul rezultat a fost degazat și umplut cu azot, de trei ori. Amestecul a fost refluxat sub azot, timp de 18 h și s-a răcit la temperatura camerei. După 9 adăugarea a 10 ml de soluție apoasă saturată de KF, amestecul rezultat a fost agitat, timp de 1 h și s-a filtrat printr-un strat de celită. Filtratul s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a 11 uscat pe MgSO4, s-a concentrat și s-a purificat prin cromatografie cu silicagel cu EtOAC, obținându-se 0,35 g de 2-fluoro-4-(1 ’-m eti li m idazol-2'-i I)-1 -te/ț-butoxicarbonil-anilină (60%), 13 sub formă de solid alb.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,19 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=12,1 Hz, J=1,8Hz, 1H), 7,36 15 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); 19FRMN (CDCI3) δ: -132,59; MS (ES+) m/z 292,2 (M+H, 100). 17
La o soluție de 0,33 g de 2-fluoro-4-(1 ’-metiIimidazol-2'-il)-1 -tert-butoxicarbonilanilină (1,13 mmoli) în 10 ml de EtOAc, s-au adăugat 5 ml de soluție 3M HCIși soluția rezultată s-a 19 agitat la temperatura camerei, timp de 30 min. Soluția s-a răcit la 0“C, s-a neutralizat cu soluție 50% NaOH la pH=8 și s-a extras cu EtOAc (50 ml x 3). Stratul de EtOAc a fost concen- 21 trat și purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu 5% MeOH în EtOAc și s-au obținut 0,18 g de 2-fluoro-4-(T-metilimidazol-2'-il)anilină (83%). 23 1H-RMN (CD3OD) δ: 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=11,8 Hz,J=2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,4 Hz,J=2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,8 Hz,1H), 3,88 (s, 3H), 19F 25
RMN (CD3OD) δ: -136,77 (dd, J=90,1 Hz, J=9,1 Hz); MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
La o soluție de 30 mg de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5-pirazol- 27 carboxilic (0,096 mmoli) în 2 ml de DMF, s-au adăugat 20,4 mg de 2-fluoro-4-(1'-metilimidazol-2'-il)anilină (0,106 mmoli), 0,2 ml de diizopropiletilamină și 49,4 mg de PyBrop 29 (0,106 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la 60°C, timp de 16 h și s-au adăugat brusc 75 ml de EtOAc și 5 ml de apă. Stratul de EtOAc s-a spălat cu 5 ml de soluție de HCI 1N, 31 soluție 1N de NaOH și saramură (5 ml x 4), s-a uscat pe MgSO4 și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat pe plăci TLC de silicagel cu 10% MeOH în EtOAc, urmat de purificare în 33 continuare prin HPLC (CH3CN-H20-0,05% TFA) și s-au obținut 19 mg de compus din titlu (40,8%), sub formă de solid alb. 35 1H-RMN (CD3OD)5: 8,21 (t, J=8,1 Hz,1H), 7,99 (dd, J=2,2 Hz, J=0,6 Hz,1H), 7,707,66 (m, 3H), 7,64 (d, J=2,2 Hz,J=2,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J=8,3 Hz,J=1,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, 37 J=8,8 Hz,J=0,5 Hz,1H), 7,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); 13C RMN (CD3OD) δ: 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (CF3), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 39
126,08,120,52,120,08,118,23,117,99,110,93,108,71,36,16; 19F RMN(CD3OD)6:-64,21, -77,58 (TFA), -123,46;MS (ES+) m/z 486,2 (M+H, 100). 41
Exemplul 68.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'(2-aminoimidazol-1 il)fenil)-aminocarbonil]pirazol, sare TFA. 43
La o soluție de 2,24 g de sulfat de 2-aminoimidazol (17 mmoli) în 30 ml de DMF, s-au adăugat 3,4 mg de 4-bromo-1-nitrobenzen (17 mmoli), 4,69 g de K2CO3 (34 mmoli) și 50 mg 45 de eter 18-coroană-6 și amestecul rezultat s-a agitat la 80°C, timp de 16 h. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei și s-a diluat cu 150 ml de EtOAc și 50 ml de apă. Stratul organic 47 a fost spălat cu saramură (20 ml x 5), s-a uscat pe MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se 3,23 g de 4-(2'-aminoimidazol-1'-il)nitrobenzen (98%). 49
RO 120543 Β1 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,38 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,66(d, J=1,9Hz, 1H); MS (ES+) m/z 205 (M+H, 100).
O soluție de 0,5 g de 4-(2'-aminoimidazol-1 '-il)nitrobenzen (2,45 mmoli) în 15 ml de metanol s-a tratat cu hidrogen, într-un balon, în prezența a 70 mg de 5% Pd pe cărbune, la temperatura camerei, timp de 16 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat, obținându-se 0,35 g de 4-(2'-aminoimidazol-1'-il)anilină (82%).
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,08 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H), 6,77 (dd, J=6,6 Hz,J=2,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J=1,8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 175 (M+H, 100).
La o soluție de 110 mg de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5-il)-3-trifluorometil-5pirazolcarboxilic (0,35 mmoli), în 5 ml de DMF, s-au adăugat 110 mg de4-(2'-aminoimidazol1 ’-il)anilină (0,63 mmoli), proaspăt preparată, 1 ml de i-PrNEt2, 260 mg de PyBrop (0,56 mmoli) și site moleculare 4 Â. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, timp de 16 h și s-a calmat cu 100 ml de EtOAc. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a spălat cu saramură (5 ml x 5) și soluție 1N HCI (10 ml x 3). Straturile de HCI reunite s-au neutralizat cu soluție 50% de NaOH la pH=14 și s-a extras cu EtOAc. Stratul de EtOAc a fost uscat peste Na2SO4, s-a concentrat și s-a purificat prin HPLC (CH3CN-H20-0,05% TFA), obținându-se 81 mg de compus de titlu (50%), sub formă de solid alb.
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,77 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,8 Hz,J=2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (dd, J=6,6 Hz,J=2,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=6,6 Hz, J=2,2 Hz, 2H);19F RMN (CD3OD) δ: -64,23, -77,76 (TFA); MS (ES+) m/z 469 (M+H, 100).
Exemplul 69.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4'(2-N,N-dimetilaminometilfenil)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol, sare TFA.
La o soluție de 5 g de acid 2-formilfenilboric (33,3 mmoli) în 80 ml de THF, s-au adăugat 4,2 g de 4-bromo-2-fluoroanilină (22,2 mmoli) și 80 ml de soluție 2M de Na2CO3 și apoi s-a barbotat cu azot, timp de 10 min. După adăugarea a 1,54 g de Pd(PPh3)4 (1,33 mmoli), amestecul rezultat a fost refluxat sub azot, timp de 4 h. Stratul de THF s-a separat, s-a filtrat printr-un pat de silicagel și s-a spălat cu THF, obținându-se 80 ml soluție de 4-(2'formilfenil)-2-fluoroanilină în THF. MS (CI) m/z 233 (M+NH4, 100%). La filtrat (15 ml din totalul de 80 ml), s-au adăugat 0,68 g de Me2NH-HCI (8,33 mmoli) și amestecul rezultat a fost refluxat, timp de 2 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei și la acesta s-au adăugat 5 ml de MeOH și apoi 0,32 g de NaBH4 (8,33 mmoli). După ce s-a agitat la 50’C, timp de 1 h, amestecul s-a răcit la temperatura camerei din nou și s-a calmat cu soluție de HCI 1N la pH=1. Stratul apos s-a separat, s-a neutralizat cu soluție 50% NaOH, la pH=12 și s-a extras cu EtOAc. Stratul de EtOAc s-a uscat pe MgSO4, s-a concentrat și s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, s-a eluat cu EtOAc, obținându-se 0,89 g de 4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilină (87,5%).
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,49 (Dd, J=8,8 Hz,J=1,8 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,14 (dd, J=12,1 Hz,J=1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=8,1 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 6,80 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,76 (bs, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); 19F RMN (CDCI3) δ: -136,19; MS (ES+) m/z 245,2 (M+H, 100).
La o soluție de 0,299 g de acid 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic (1 mmol) în 20 ml de CH3CN, s-au adăugat 0,74 g de SOCI2 (6 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat, timp de 2 h și apoi s-a concentrat. La o soluție de reziduu în 25 ml de THF, s-au adăugat 0,29 g de 4-(2,-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilină (1,19 mmoli) și 1 ml de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei, timp de 16 h și s-a calmat cu 100 ml de EtOAc și 50 ml de soluție de HC11N. Stratul organic s-a separat și s-a spălat cu 20 ml de soluție 1N de NaOH și cu saramură, s-a uscat pe MgSO4, s-a concentrat și s-a purificat pe plăci TLC de silicagel, s-a eluat cu soluție 10% de MeOH în CH2CI2, obținându-se 0,31 g de 1-(4'-fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[4'(2-N,Ndimetilaminometilfenil)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol (59%).
RO 120543 Β1 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,18 (T, J=8,4 Ηζ,1Η), 8,06 (bs, 1 Η), 7,87-7,79 (m, 2Η), 7,50 (dd, 1 J=8,8 Hz,J=1,5 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); 19F RMN (CDCI3) δ: -62,85, -104,83, -135,2; MS (ES+) m/z 526,3 (M+H, 100). 3
La o soluție de 0,129 g de acetonoximă (1,77 mmoli) în 5 ml de DMF, s-au adăugat
1,77 ml de soluție 1,0 M de fert-butoxid de potasiu (în THF) și amestecul s-a agitat la tempe- 5 ratura camerei, timp de 15 min. La acesta s-a adăugat apoi o soluție de 0,31 g de 1-(4'fluoro-3'-cianofenil)-3-trifluorometil-5-[4,(2-N,N-dimetilaminometilfenil)-2'-fluorofenil)- 7 aminocarboniljpirazol (0,59 mmoli) în 5 ml de DMF și amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, timp de 20 h și s-a calmat cu 10 ml de apă. Amestecul s-a extras cu 100 ml 9 de EtOAc și stratul de EtOAc s-a spălat cu saramură (10 ml x 5), s-a uscat pe MgSO4 și s-a concentrat, obținându-se un reziduu. Reziduul s-a tratat cu soluție 4M de HCI în dioxan 11 (10 ml) sub reflux, timp de 2 h și s-a concentrat. Reziduul rezultat s-a dizolvat în EtOAc și apă și stratul de EtOAc s-a uscat pe Na2SO4, s-a concentrat și s-a purificat pe plăci TLC de 13 silicagel, eluat cu soluție 5% MeOH în CH2CI2, urmată de purificarea prin HPLC (CH3CNH20-0,05% TFA), obținându-se 37 mg de compus din titlu (11 % pentru cele două etape), sub 15 formă de solid alb.
1H-RMN (CD3OD) δ: 7,99 (dd, J=2,2 Hz, J=0,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,68 17 (dd, J=8,8 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,52 8dd, J=8,8 Hz, J=0,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,24 8dd, J=11,2 Hz, J=1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, 19 J=8,2 Hz, J=1,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,63 (s, 6H); 13C RMN (CD3OD) δ: 162,33, 159,00, 142, 07, 138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80, 127,76, 127,32, 125,40, 21
124,24, 124,11, 118,73, 116,92, 116,80, 116,71, 109,43, 106,93, 57,68, 41,77; 19F RMN (CD3OD) 5 -64,20, -77,57 (TFA), -123,93; MS (ES+) m/z 539,2 (M+H, 100).23
Exemplul 70.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2’-aminosulfonil-3-fluoro-[1,r]-bifen4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil.25
Prepararea 4-(2-furil)-2,4-dioxobutiratului de etil.
La o suspensie de 5,4 g de hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 13627 mmoli, uleiul mineral a fost eliminat prin spălare de două ori cu hexani) în 100 ml de tetrahidrofuran, la temperatura ambiantă, s-au adăugat 12,3 ml de oxalat de dietil (91 mmoli). La 29 acest amestec s-au adăugat 5,0 g de 2-acetilfuran (45 mmoli) ca soluție în 25 ml tetrahidrofuran. Amestecul rezultat s-a agitat la 70”C, timp de 1 h. Masa de reacție s-a răcit la 31 temperatura camerei și apoi s-a adăugat lent soluție 10% HCI, până când soluția a devenit acidă. Tetrahidrofuranul s-a îndepărtat în vid și reziduul s-a preluat în acetat de etil. Partea 33 organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat, obținându-se 5,5 g (58%) din compusul din titlu, care s-a utilizat în continuare, fără purificare. 35
Prepararea 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-3-carboxilatului de etil.
La 3,5 g de 4-(2-furil)-2,4-dioxobutirat de etil (16,7 mmoli) în 50 ml acid acetic glacial, 37 s-au adăugat 6,3 g de clorură de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazină staniu (16,7 mmoli). Masa de reacție s-a agitat la 100°C, timp de 4 h. Amestecul de reacție s-a lăsat să se răcească la tem- 39 peratura camerei și s-a îndepărtat acidul acetic în vid. Reziduul a fost diluat cu acetat de etil și materiile organice s-au spălat cu soluție apoasă saturată de NaHCO3 și cu saramură, s-a 41 uscat (MgSO4) și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin recristalizare din hexan/ acetat de etil, obținându-se 2,5 g (46%) din compusul din titlu. LRMS (ES+): 326,1 (M+H)+. 43
Prepararea acidului 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxilat de etil - 5-carboxilic.
La o soluție de 1,30 g de 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-3-carboxilat de etil 45 (4,0 mmoli) în tetraclorură de carbon/acetonitril/apă 8:8:12, s-au adăugat 3,85 g de periodat de sodiu (18 mmoli) și 20 mg de clorură de ruteniu (III) monohidrat (0,09 mmoli). Masa de 47 reacție bifazică rezultată s-a agitat puternic la temperatura ambiantă, timp de 24 h. Apoi
RO 120543 Β1 masa de reacție s-a calmat cu soluție 10% apoasă de HCI și s-a diluat cu acetat de etil. Materiile organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4), s-au filtrat printr-un pat de celită și s-au concentrat. Reziduul s-a dizolvat în hexani/acetat de etil 1:1 și s-a extras cu soluție apoasă saturată de Na2CO3 (de două ori). Extractele apoase reunite s-au acidulat și s-au extras cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat, obținându-se 0,70 g (58%) din compusul din titlu, sub formă de solid. LRMS (AP+): 304,1 (M+H)+.
Prepararea 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-terț-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,r]-bifen4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatului de etil.
La o soluție de 0,44 g de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxilat de etil-acid carboxilic (1,45 mmoli) în 10 ml de clorură de metilen, s-au adăugat 0,19 ml de clorură de oxalil (2,19 mmoli) și 2 picături de dimetilformamidă. Masa de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 6 h și apoi volatilele s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a dizolvat în 10 ml de clorură de metilen și apoi s-au adăugat 0,53 g de 4-dimetilaminopiridină (4,35 mmoli). Masa de reacție s-a agitat timp de 10 min și apoi s-au adăugat 0,47 g de clorhidrat de (2'-terț-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amină (1,45 mmoli). Amestecul rezultat s-a lăsat să se agite la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Masa de reacție s-a diluat cu acetat de etil și materiile organice s-au spălat cu soluție apoasă 10% de HCI, soluție apoasă saturată de NaHCO3 și cu saramură, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat printr-un pat de silicagel și s-a concentrat, obținându-se 0,35 g (40%) din compusul din titlu, sub formă solidă. LRMS (ES-): 606,1 (M-H).
Prepararea 1-(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2 '-terț-butilaminosulfonil-3fluoro-[ 1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatului de etil.
La o soluție de 40 mg de acetonoximă (0,52 mmoli) în 2 ml de DMF la temperatura ambiantă, s-au adăugat 1,2 ml de tert-butoxid de potasiu (soluție 1,0 M în tetrahidrofuran, 1,2 mmoli). Masa de reacție s-a agitat, timp de 15 min și apoi s-au adăugat 243 mg de 1 -(3ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-iert-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol3-carboxilat de etil (0,40 mmoli) sub formă de soluție în 3 ml de DMF. Amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Masa de reacție s-a porționat între acetat de etil și soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și materiile organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (eluție cu hexani/acetat de etil 2:1), obținându-se 0,15 g (57%) din compusul din titlu. LRMS (AP-): 658,9 (M-H)’.
Prepararea T(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[ 1,1 ']-difen-4il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatului de etil.
La o soluție de 0,14 mg de 1-(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatdeetil (0,21 mmoli) în 5 ml de etanol absolut, s-au adăugat 4 ml de soluție 6N HCI. Masa de reacție s-a agitat la 80”C, timp de 1 h și apoi s-a răcit la temperatura camerei. Apoi masa de reacție s-a diluat cu acetat de etil și materiile organice s-au spălat cu apă și cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat. Reziduul s-a dizolvat în 5 ml acid trifluoroacetic și s-a agitat la 80’C, timp de 30 min. Masa de reacție s-a răcit și s-a concentrat și reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 34 mg (29%) din compusul exemplului 70 sub formă de pulbere albă. LRMS (AP+): 565,2 (M+H)+.
RO 120543 Β1
Exemplul 71. Acid 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[ 1,1']- 1 difen-4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilic.
La o soluție de 0,20 g de 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro- 3 [1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil (0,32 mmoli) în 10 ml de metanol/ apă 1:1, s-au adăugat 20 mg de hidroxid de potasiu (0,35 mmoli). Masa de reacție s-a agitat 5 la 60”C, timp de 2 h și apoi s-a răcit la temperatura camerei și s-a acidulat cu soluție apoasă 10% de HCI. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu saramură, s-a uscat 7 (MgSO4) și s-a concentrat. S-au dizolvat 25 mg din reziduu (25 mg) în 5 ml acid trifluoroacetic și s-au agitat la 80°C, timp de 30 min. Masa de reacție s-a răcit și s-a concentrat și 9 reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 10 mg (40%) din 11 compusul exemplului 71, sub formă de pulbere albă. LRMS (ES+): 537,2 (M+H)+.
Exemplul 72.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5‘-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1 ]-difen- 13 4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxamidă.
La o soluție de 0,15 g de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-te/j-butilamino- 15 sulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilic (0,25 mmoli) în 50 ml de acetonitril la 0°C, s-au adăugat 0,05 ml de trietilamină (0,05 mmoli) și 0,03 ml de cloroformiat 17 de izobutil (0,03 mmoli). Acest amestec s-a agitat, timp de 30 min și apoi s-a adăugat amoniac în 0,50 ml de soluție metanolică (soluție 2,0 M de amoniac în metanol, mmoli). 19 Masa de reacție s-a lăsat sub agitare, cu încălzire la temperatura camerei, timp de 18 h. Substanțele volatile s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a diluat cu acetat de etil. Materiile 21 organice s-au spălat cu soluție apoasă saturată de NaHCO3 și cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat. S-au dizolvat 25 mg din reziduu în 5 ml de acid trifluoroacetic 23 și s-au agitat la 80°C, timp de 30 min. Masa de reacție s-a răcit și s-a concentrat și reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de 25 H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 12 mg (50%) din compusul exemplului 72, sub formă de pulbere albă. LRMS (ES+): 536,2 (M+H)+. 27
Exemplul 73.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil.29
Prepararea 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[ 1,1 ']-difen-4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatului de etil.31
La o soluție de 4,55 g de acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxilat de etil-5carboxilic (15 mmoli) în 100 ml de clorură de metilen, s-au adăugat 2,0 ml de clorură de oxalil33 (22,5 mmoli) și 2 picături de dimetilformamidă. Masa de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 6 h și apoi volatilele s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a dizolvat în 100 ml35 clorură de metilen și apoi s-au adăugat 5,5 g de 4-dimetilaminopiridină (45 mmoli). Masa de reacție a fost agitată, timp de 10 min și apoi s-au adăugat 4,52 g de clorhidrat de 2'-metil- 37 sulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)amină (15 mmoli). Amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Masa de reacție s-a diluat cu acetat de etil și partea 39 organică s-a spălat cu soluție apoasă 10% de HCI, soluție apoasă saturată de NaHCO3 și cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie 41 flash (eluție cu hexan/acetat de etil 3:1), obținându-se 1,55 g (18%) din compusul din titlu, sub formă solidă. LRMS (AP+): 551,2 (M+H)+. 43
Prepararea 1-(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatului de etil. 45
La o soluție de 0,26 g de acetonoximă (3,6 mmoli) în 20 ml de DMF, la temperatura ambiantă, s-au adăugat 8,3 ml de tert-butoxid de potasiu (soluție 1,0 M în tetrahidrofuran, 47 8,3 mmoli). Masa de reacție s-a agitat, timp de 15 min și apoi s-au adăugat 1,53 g de 1-(3
RO 120543 Β1 ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3carboxilat de etil (2,77 mmoli), sub formă de soluție în 10 ml de DMF. Amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Masa de reacție s-a repartizat între acetat de etil și soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și materiile organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie flash (eluție cu hexan/acetat de etil 2:1), obținându-se 1,28 g (77%) din compusul din titlu. LRMS (ES-): 602,2 (M-H)'.
Prepararea 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfoni'l-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilatului de etil.
La o soluție de 1,3 g de 1 -(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil (2,1 mmoli) în 40 ml etanol absolut, s-au adăugat 40 ml soluție 6N de HCI. Masa de reacție s-a agitat la 80°C, timp de 1 h și apoi s-a răcit la temperatura camerei. Apoi masa de reacție s-a diluat cu acetat de etil și partea organică s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat. 100 mg din reziduu s-au purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-au liofilizat, pentru a se obține 30 mg din compusul exemplului 73, sub formă de pulbere albă. LRMS (ES+): 564,2 (M+H)+.
Exemplul 74. Acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']difen-4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilic.
La o soluție de 0,43 g de 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro[1 ,T]-difen-4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilat de etil (0,76 mmoli) în 20 ml de metanol/ apă 1:1, s-au adăugat 50 mg de hidroxid de potasiu (0,84 mmoli). Masa de reacție s-a agitat la 60°C, timp de 2 h și apoi s-a răcit la temperatura camerei și s-a acidulat cu soluție apoasă 10% de HCI. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat. O porțiune de 25 mg din reziduu s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 10 mg din compusul exemplului 74, sub formă de pulbere albă. LRMS (ES-): 534,2 (M-H)’.
Exemplul 75. 1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3'-(hidroximeti)-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[1,1 ]-difen-4-il)-aminocarbonil]pirazol.
La o soluție de 0,41 g de acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[1,T]-difen-4-il)-aminocarbonil]pirazol-3-carboxilic (0,77 mmoli) în tetrahidrofuran, la -20eC, s-au adăugat 0,12 ml detrietilamină (0,84 mmoli) și 0,11 ml decloroformiatde izobutil (0,84 mmoli). Acest amestec s-a agitat, timp de 30 min și apoi s-au adăugat 60 mg de borohidrură de sodiu (1,54 mmoli) într-o cantitate minimă de apă. Amestecul de reacție s-a agitat cu o ușoară încălzire, la temperatura camerei, timp de 1 h și apoi s-a calmat cu soluție apoasă 10% de HCI. După diluare cu acetat de etil, partea organică s-a s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat în vid, obținându-se 0,29 g din compusul din titlu. O porțiune de 25 mg din reziduu s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 10 mg din compusul exemplului 75, sub formă de pulbere albă. MS (AP+) : 522,2 (M+H)+.
Exemplul 76. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil]5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
La o soluție de 0,10 g de 1 -(S'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-hidroximetil-S-tțZ-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol (0,19 mmoli) în 25 ml de acetonitril, s-au adăugat 0,19 g de 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3-( 1 H)-onă (periodinan DessMartin) (0,44 mmoli) în 10 ml de acetonitril și 2 picături de acid acetic. Amestecul rezultat s-a
RO 120543 Β1 agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Masa de reacție s-a turnat în soluție apoasă 1 saturată de NaHCO3 și s-a extras cu clorură de metilen. Partea organică s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în 10 ml 3 metanol și apoi s-au adăugat 0,07 g de clorhidrat de dimetilamină (0,9 mmoli) și 0,011 g de cianoborohidrură de sodiu (0,18 mmoli). Amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare la 5 temperatura ambiantă, timp de 18 h. Metanolul s-a îndepărtat în vid și reziduul s-a calmat cu 5 ml soluție apoasă de HCI. Amestecul s-a extras cu eter, pentru a îndepărta materialele 7 inițiale nereacționate. Stratul apos a fost făcut apoi bazic și s-a extras cu acetat de etil.
Stratul de acetat de etil s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concen- 9 tratîn vid. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 10 mg din 11 compusul exemplului 76, sub formă de pulbere albă. MS (ES+): 549,2 (M+H)+.
Exemplul 77.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4- 13 il)-aminocarbonil]pirazol-4-carboxilat de etil.
Prepararea 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-4-carboxilatului de etil. 15
La o soluție de 2,1 g de 3-(2-furil)-3-cetopropionat de etil (11,5 mmoli) în 20 ml de benzen, s-au adăugat 2,3 ml de dimetilformamidă dimetilacetal (17,3 mmoli). Soluția rezul- 17 tată s-a agitat la 80’C, timp de 2 h. Masa de reacție s-a răcit, s-a filtrat printr-un pat de silicagel și s-a concentrat în vid. O porțiune de 0,60 g din reziduu (2,54 mmoli) s-a dizolvat în 19 ml de acid acetic glacial și apoi s-a adăugat clorură de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazină staniu (1,05 g, 2,8 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la 100°C, timp de 4 h. Masa de 21 reacție s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei și acidul acetic s-a îndepărtat în vid. Reziduul s-a diluat cu acetat de etil și materiile organice s-au spălat cu soluție apoasă satu- 23 rată de NaHCO3, cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie flash (eluție cu gradient de 6:1 - 3:1 hexani/acetat de etil), obținându-se 25 0,32 g (39%) din compusul din titlu. LRMS (ES+): 326,2 (M+H)+.
Prepararea acidului 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxilat de etil-5-carboxilic. 27
La o soluție de 0,3 g de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(2-furil)pirazol-4-carboxilat de etil (0,92 mmoli) în tetraclorură de carbon/acetonitril/apă 6:6:9, s-au adăugat 0,89 g de periodat 29 de sodiu (4,15 mmoli) și 20 mg de clorură de ruteniu (III) monohidrat (0,09 mmoli). Masa de reacție bifazică, rezultată, s-a agitat puternic la temperatura ambiantă, timp de 6 h. S-a 31 adăugat încă o porțiune de 0,45 g de periodat de sodiu (2,08 mmoli) și masa de reacție s-a lăsat sub agitare, încă 16 h. Reacția s-a calmat cu soluție apoasă 10% de HCI și s-a diluat 33 cu acetat de etil. Partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat printrun pat de celită și s-a concentrat, obținându-se 0,28 g (100%) din compusul din titlu, sub 35 formă de solid, care a fost suficient de pur, pentru a fi utilizat fără purificare. LRMS (ES-): 302,0 (M-H)-. 37
Prepararea 1 -(3-ciano-4-fluorofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-5-carboxilatului de etil. 39
La o soluție de 0,28 g de acid 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-pirazol-4-carboxilat de etil-5carboxilic (0,92 mmoli) în 10 ml de clorură de metilen, s-au adăugat 0,19 ml de clorură de 41 oxalil (2,18 mmoli) și 2 picături de dimetilformamidă. Masa de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 6 h și apoi volatilele s-au îndepărtat în vid. Reziduul s-a dizolvat în 43 10 ml de clorură de metilen și apoi s-a adăugat 4-dimetilaminopiridină (0,34 g, 2,76 mmoli). Masa de reacție s-a agitat, timp de 10 min și apoi s-au adăugat 0,28 g de clorhidrat de (2- 45 metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)amină (0,92 mmoli). Amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Masa de reacție s-a diluat cu acetat de etil și 47 partea organică s-a spălat cu soluție apoasă 10% de HCI, soluție apoasă saturată de NaHCO3 și cu saramură, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat printr-un pat de silicagel și s-a concen- 49 trat, obținându-se 0,4 g (80%) din compusul din titlu, sub formă de solid. LRMS (ES+): 573,1 (M+H)*. 51
RO 120543 Β1
Prepararea 1 -(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilatului de etil.
La o soluție de 70 mg de acetonoximă (0,94 mmoli) în 5 ml de DMF la temperatura ambiantă, s-au adăugat 1,1 ml de tert-butoxid de potasiu (soluție 1,0 M în tetrahidrofuran, 1,1 mmoli). Masa de reacție s-a agitat, timp de 15 min și apoi s-au adăugat 200 mg de 1-(3ciano-4-fluorofenil)-5-[(2,-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1’]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4carboxilat de etil (0,36 mmoli) sub formă de soluție în 4 ml de DMF. Amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Masa de reacție s-a porționat între acetat de etil și soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4), s-a filtrat printr-un pat de silicagel și s-a concentrat, obținându-se 0,14 g (65%) din compusul din titlu, sub formă de solid, care a fost suficient de pur, pentru a fi utilizat fără purificare. LRMS (ES+): 626,2 (M+Na)+.
Prepararea 1-(3'-aminobenzizoxazol-5’-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilatului de etil.
La o soluție de 0,14 g de 1 -(4-izopropilidenaminooxi-3-cianofenil)-5-[(2'-metilsulfonil-
3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilat de etil (0,21 mmoli) în 5 ml de etanol absolut, s-au adăugat 4 ml de soluție 6N de HCI. Masa de reacție s-a agitat la 80°C, timp de 1 h și apoi s-a răcit temperatura camerei. Masa de reacție s-a diluat cu acetat de etil și partea organică s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 40 mg (30%) din compusul exemplului 77, sub formă de pulbere albă. LRMS (AP+): 564,3 (M+H)+.
Exemplul 78. Acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,r]~ difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilic.
La o soluție de 30 g de 1 -(S'-aminobenzizoxazol-S'-ilj-S-țțZ-metilsulfonil-S-fluoro-tl ,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol-4-carboxilatde etil (0,053 mmoli) în 10 ml de metanol/apă 1:1, s-au adăugat 20 mg de hidroxid de potasiu (0,36 mmoli). Masa de reacție s-a agitat la 60’C, timp de 1 h și apoi s-a răcit la temperatura camerei și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă (coloană C18 cu fază inversă, eluare cu un gradient de H2O/CH3CN cu 0,5% TFA) și s-a liofilizat, pentru a se obține 18 mg (64%) din compusul exemplului 78, sub formă de pulbere albă. LRMS (ES-): 534,1 (M-H)'.
Exemplul 79. Mezilat de 1-(r,2',3',4'-tetrahidroizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ]-difen-4-il)-carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog MS (ES+) 488,0 (M+H)+ (100%).
Exemplul 80. Mezilat de 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-[(2'-metilaminosulfonil-[1,T]difen-4-il)-carbonilamino]-5-metilpirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog MS (ES+) 513,0 (M+H)+ (100%).
Exemplul 81. Mezilat de 1-(4'-aminoizochinol-7l-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']difen-4-il)-carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog MS (ES+) 498 0 (M+H)+ (100%).
Exemplul 82. Trifluoroacetatde1-(4’-aminoizochinol-7-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[ 1,1 ]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.
Prepararea acidului 1-(izochinol-7-il)-3-trifluorometil-5-pirazolcarboxilic.
500 ml dintr-o soluție în acid acetic, formată din 50,93 g de sare de 7-hidrazinoizochinolin-staniu (146 mmoli) (preparată așa cum s-a arătat în exemplul 1) și 20,1 g de 4,4,4trifluorometil-1-(2-funl)-1,3-butandionă (97,57 mmoli) s-au refluxat cu grijă peste noapte. Masa de reacție s-a răcit și s-a concentrat la un volum mic. Amestecul s-a calmat cu 100 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și partea organică s-a extras cu acetat de etil (4x100 ml), s-a uscat (MgSO4) și s-a evaporat până la un ulei brun prin cromatografie pe silicagel (hexan acetat de etil 1:1), s-au obținut 40 g de compus pirazolic dorit.
RO 120543 Β1 1H-RMN (CDCIj) δ: 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (s, 1
4H), 6,44 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) ppm. ESI (+ve) analiză de spectru de masă m/z (intensitate relativă 330 (M+H, 100). 3 g de produs de mai sus (121 mmoli) s-au dizolvat într-un litru de acetonă. Soluția s-a încălzit cu grijă la 60°C, urmată de adăugarea a 141 g de KMnO4 (890 mmoli), în porțiuni, 5 în timp ce s-a menținut temperatura internă a reacției la 60°C. Sunt necesare precauții pentru a preveni ca reacția să se întrerupă. Reacția s-a considerat completă prin TLC, în timp de 7 10 min. Soluția s-a răcit și s-a adăugat gradat 11 de soluție saturată de bisulfit de sodiu. S-a extras soluția clară cu acetat de etil (3 x 200 ml), pentru a se îndepărta produsele secundare. 9 Stratul apos a fost corectat cu grijă la pH=4, în timp ce produsul dorit a precipitat și acesta s-a filtrat și s-a uscat pe azot (s-au obținut 35 g).11 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 9,50 (bs, 1H), 8,64 (bs,12H), 8,64 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) ppm. ESI (-ve) analiză de spectru de masă m/z (inten-13 sitate relativă) 306 (M-H, 100).
Prepararea trifluoroacetatului de 1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metil-15 sulfonil-[1,1 ]-difen-4-il)-carbonilamino]pirazol.
Produsul este preparat în mod analog cu cel prezentat în exemplul 1. MS (ES+) 551,817 (M+H)*(100%); punct de topire 173°C.
Exemplul 83. Trifluoroacetatde 1-( 1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-19
4-(N-pirolidinocarbonil)fenil)carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog . MS (ES+) 512,9 (M+H)+ (100%);21 punct de topire 225°C.
Exemplul 84. Trifluoroacetat de 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'- 23 metilsulfonil-3-fluoro-[ 1,1 ’]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. MS (ES+) 570, 1 (M+H)+ (100%).25
Exemplul 85. Trifluoroacetat de 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'aminosulfonil-[ 1,1 ']-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.27
Compusul din titlu este preparat în mod analog . MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100%).
Exemplul 86. Trifluoroacetat de 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-29 aminosulfonil-3-fluoro-[ 1,1 ’]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. MS (ES+) 571,1 (M+H)+ (100%);31 punct de topire 248-250°C.
Exemplul 87. Bistrifluoroacetatde 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'- 33 metilsulfonilfenil)pirid-2-il)carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100%).35
Exemplul 88. Trifluoroacetatde 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil3-fluoro-[ 1,1 ]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.37
Compusul din titlu este preparat în mod analog . MS (ES+) 517,3 (M+H)* (100%);
punct de topire 175-177°C.39
Exemplul 89. Trifluoroacetatde 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil3-fluoro-[1,1 ]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.41
Compusul din titlu este preparat în mod analog. MS (ES+) 516,2 (M+H)* (100%);
punct de topire 203°C.43
Exemplul 90. Trifluoroacetat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'aminosulfonil-3-cloro-[1,1 ']-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.45
Compusul din titlu este preparat în mod analog . MS (ES+) 587,1 (M+H)* (100%);
punct de topire 194°C.47
RO 120543 Β1
Exemplul 91. Trifluoroacetat de 1 -(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'aminosulfonil-3-metil-[ 1,1 ]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. MS (ES+) 567,3 (M+H)+ (100%).
Exemplul 92. Trifluoroacetatde 1-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[ 1,1 ]-difen-4-il)carbonilamino]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. MS (ES+) 567,2 (M+H)+ (100%); punct de topire 166°C.
Exemplul 93. Trifluoroacetat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 527 (M+H, 100); punct de topire 173°C.
Exemplul 94. Mesilat de 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 512 (M+H, 100); punct de topire 185°C.
Exemplul 95. Trifluoroacetat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 527 (M+H, 100).
Exemplul 96. Trifluoroacetat de 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 541 (M+H, 100).
Exemplul 97. Trifluoroacetatde 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metHsulfonil[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 526 (M+H, 100); punct de topire 175°C.
Exemplul 98. Trifluoroacetatde1-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil3-fluoro-[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 531 (M+H, 100); punct de topire 16TC.
Exemplul 99. Trifluoroacetatde1-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 530 (M+H, 100); punct de topire 135°C.
Exemplul 100. Mesilat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinocarbonil-1il)fenilamino-carbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 455 (M+H, 100).
Exemplul 101. Bistrifluoroacetat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4(imidazol-1 ’-il) fenilaminocarboniljpirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 464 (M+H, 100); punct de topire 115’C.
Exemplul 102. Bistrifluoroacetat de 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometilil-5-[3fluoro-4-(2-metilimidazol-T-il)fenilaminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 496 (M+H, 100); punct de topire 115°C.
100
RO 120543 Β1
Exemplul 103. Bistrifluoroacetatde 1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2- 1 metilimidazol-1 '-il)fenilaminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 3 relativă 478 (M+H, 100); punct de topire 148°C.
Exemplul 104. Bistrifluoroacetatde 1-(1'-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[2- 5 fluoro-4-(2-metilimidazol-T-il)fenilaminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 7 relativă 496 (M+H, 100).
Exemplul 105. Trifluoroacetatde 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metil- 9 sulfonil-[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 11 relativă 488 (M+H), 100).
Exemplul 106.1-(3'-Aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3- 13 fluoro-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 15 relativă 561 (M+H, 100); punct de topire 155°C.
Exemplul 107. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2- 17 fluoro-4-(N-metilimidazol-1'-il)fenilaminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 19 relativă 503 (M+H, 100); punct de topire 150”C.
Exemplul 108. Bistrifluoroacetat de 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5- 21 [(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 23 relativă 544 (M+H, 100); punct de topire 222°C.
Exemplul 109. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5- 25 (2,-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 27 relativă 544 (M+H, 100); punct de topire 175°C.
Exemplul 110. Bistrifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid- 29 3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 31 relativă 411 (M+H, 100); punct de topire 142“C.
Exemplul 111. Bistrifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-tnfluorometil-5- 33 [(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 35 relativă 483 (M+H, 100); punct de topire 201 ’C.
Exemplul 112.1 -(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro- 37 [1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 39 relativă 560 (M+H, 100).
Exemplul 113. 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro- 41 [1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 43 relativă 559 (M+H, 100).
Exemplul 114. 1(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-N-pirolidino- 45 carbonil)fenilaminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 47 relativă 502 (M+H, 100); punct de topire 166°C.
101
RO 120543 Β1
Exemplul 115. 1-(3'-Aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenilaminocarbonil] pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 410 (M+H, 100); punct de topire 301°C.
Exemplul 116. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometii-5-[(4-(pirid3'-il-3-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă 482 (M+H, 100); punct de topire 190°C.
Exemplul 117.1-(3'-Aminometilnaft-2 '-il)-3-trifluorometil-5-[(2 '-metilsulfonil-3-fluoro[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Acid 3-hidrazino-2-naftoic. La 15 g de acid 3-amino-2-naftoic (66,8 mmoli) în 100 ml de soluție concentrată de HCI și 100 ml de apă, la 0°C, s-au adăugat 9,22 g de NaNO2 (69 mmoli), în porțiuni de 1 g, în timp ce se menține temperatura de reacție sub 0°C. După 30 min sub 0°C, s-au adăugat în porțiuni 75 g de SnCI2-H2O, timp de peste 20 min. Baia de gheață s-a îndepărtat și masa de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 1 h. Apoi acesta s-a filtrat și turta de filtrare s-a spălat cu apă și s-a uscat la aer. Materialul brut, conținând săruri de staniu (II), a fost utilizat și s-a obținut un punct de topire >300°C.
5-(Furan-2-il)-3-trifluorometil-1 -(3-carboxinaft-2-il)-1 H-pirazol:
Un amestec de 4,2 g de 1,1,1-trifluoro-4-(furan-2-il)-2,4-butadionă (20,4 mmoli) și 6,66 g de hidrazină preparată de mai sus în 150 ml de MeOH și 2,32 g de TFA (20,4 mmoli) s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 5 zile. Masa de reacție s-a evaporat și s-a redizolvat în EtOAc și s-a spălat cu soluție de HC11N. Soluția de EtOAc s-a uscat (MgSOJ și s-a evaporat, obținându-se 5,0 g de produs. Produsul dorit s-a izolat prin MPLC pe 300 g de silicagel flash, utilizând un gradientde 1% MeOH în CHCI3 până la 3% MeOH în CHCI3. Fracțiunile s-au colectat în porțiuni de 25 ml cu fracțiuni 1-100 eluate cu 1% MeOH în CHCI3, fracțiuni 101-300 eluate cu 2% MeOH în CHCI3 și fracțiuni 301-500 eluate cu 3% MeOH în CHCI3.1,52 g de compus din titlu s-au recuperat din fracțiunile 201-500; LRMS (M+H)+ m/z : 373,2.
5-(Furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-hidroximetilnaft-2'-il)-1 H-pirazol.
La 1,52 g de 5-(furan-2-il)-3-trifl uorometi 1-1 -(3'-carboxinaft-2'-ii)-1 H-pirazol (4,1 mmoli) în 100 ml de THF, la 0’C, s-au adăugat 0,46 g de N-metilmorfolină (4,5 mmoli), urmat de 0,62 g de cloroformiat de izobutil (4,5 mmoli). Reacția s-a menținut la 0°C, timp de 1 h , apoi s-a filtrat într-o soluție de 0,47 g de NaHB4 (12,3 mmoli) în 50 ml de apă, la 0’C. THF s-a îndepărtat prin evaporare, apoi reziduul s-a repartizat între EtOAc și soluție de HCI 1N. Stratul de EtOAc s-a uscat și s-a evaporat, obținându-se 1,57 g de alcool benzilic; LRMS (M+Na)+m/z: 381,1.
5-(Furan-2-il)-3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1 H-pirazol.
La 1,57 g de 5-(furan-2-il)-3-trifluorometil-1 -(3'-hidroximetilnaftal-2'-il)-1 H-pirazol (4,4 mmoli) și 0,49 g de N-metilmorfolină (4,8 mmoli) în 100 ml de CH2CI2, la 0’C, s-au adăugat 0,55 g de clorură de metansulfonil (4,8 mmoli) în 20 ml de CH2CI2. Masa de reacție s-a lăsat să ajungă la temperatura ambiantă, timp de peste 5 h. Apoi masa de reacție s-a spălat cu soluție rece 1N de HCI, s-a uscat (MgSO4) și s-a evaporat, obținându-se 1,82 g de mesilat. Acest material a fost imediat dizolvat în 20 ml de DMF și s-au adăugat 0,92 g de azidă de sodiu (13,2 mmoli). Masa de reacție s-a agitat, timp de 18 h, apoi s-a diluat cu saramură și s-a extras cu EtOAc. Extractul de EtOAc a fost spălat cu saramură (5 x), s-a uscat (MgSO4) și s-a evaporat, obținându-se 1,37 g de produs brut. Acest material s-a purificat până la omogenitate prin MPLC pe o coloană cu 360 g de silice flash, prin eluție cu hexan : EtOAc 10:1. Fracțiunile s-au colectat în porțiuni de 25 ml și s-au recuperat 0,75 g de 5-(furan-2-il)-3trifluorometil-1-(3'-azidometiinaft-2'-il)-1 H-pirazol din fracțiunile 68-100; LR;S (M+H)+ m/z: 384,0, (M+Nafm/z: 406,1.
102
RO 120543 Β1
Acid 3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-1H-pirazol-5-carboxilic.1
La 50 ml dintr-o soluție în acetonă de 0,75 g 5-(furan-2-il)-3-trifluorometil-1 -(3'-azidometilnaft-2'-il)-1 H-pirazol (1,98 mmoli), încălzită la 60’C, s-au adăugat, prin picurare, 2,2 g3 de KMnO4 (13,8 mmoli) în 40 ml de apă. După ce TLC (hexan:EtOAc 5:1) a indicat că tot materialul inițial a fost consumat (circa 4 h), masa de reacție s-a răcit la temperatura am-5 biantă și s-a filtrat printr-un pat de celită. Patul a fost spălat în întregime cu acetonă, apoi filtratul reunit s-a condensat, pentru a elimina acetona. Suspensia apoasă remanentă a devenit 7 bazică cu soluție 1N de NaOH (pH=11) și soluția rezultată s-a spălat cu Et2O. Soluția bazică s-a acidulat cu soluție de HC11N (pH=2) și s-a extras cu EtOAc. Extractele s-au uscat și s-au 9 evaporat, obținându-se acidul din titlu (0,54 g); LRMS (M-H)’ m/z : 360.
-(3'-Azidometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ]-difen-4-il)11 aminocarboniljpirazol.
0,54 g de acid 1-(3'-azidometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxilic (1,513 mmoli) în 25 ml de CH2CI2 s-au agitat cu 1,5 ml de soluție 2M de clorură de oxalil în CH2CI2 (3 mmoli) și cu 2 picături de DMF, timp de 18 h. Masa de reacție s-a evaporat și și s-a15 pompat câteva ore, pentru a îndepărtat ultimile urme de reactant, obținându-se 0,59 g de clorură acidă. Clorură acidă s-a combinat cu 0,50 g de 2-fluoro-4-(2-metansulfonilfenil)anilină17 (1,7 mmoli) și 0,55 g de DMAP (4,5 mmoli) în 25 ml de CH2CI2 și s-a agitat la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Amestecul de reacție s-a evaporat și s-a introdus într-o coloană cu 19 silicagel flash (200 g) și s-a eluat cu hexan : EtOAc 3:1. S-au obținut 0,19 g de compus din titlu; LRMS (M-H)’ m/z : 607. 21
1-(3l-Aminometilnaft-2'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,r]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol. 23
0,19gde3-trifluorometil-1-(3'-azidometilnaft-2,-il)-1 H-pirazol-5-(N-(3-fluoro-2-metilsulfonil-[1,1']-difen-4-il)carboxamidă (0,31 mmoli) și 0,28 g de SnCI2. H2O (1,25 mmoli) în 25 20 ml de MeOH s-au agitat la temperatura ambiantă, timp de 18 h. Masa de reacție s-a evaporat, s-a preluat în 50 ml de soluție 1N de NaOH, apoi s-a extras cu EtOAc. Extractele 27 s-au uscat (MgSO4) și s-au evaporat. Purificarea produsului final s-a realizat prin hplc, utilizând o eluție gradient cu un amestec de apă : acetonitril cu acid trifluoroacetic 0,05% pe 29 o coloană cu fază inversă C18 (60 A) și s-a obținut o probă pură a compusului din titlu; LRMS (M+H)+ m/z : 583. 31
Exemplul 118. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2'-hidroximetil-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.33
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 510 (M-H).35
Exemplul 119. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2'-metilaminometil-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.37
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 525 (M+H, 100).39
Exemplul 120. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'bromometil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.41
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 493 (M+H, 100). 43
Exemplul 121. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2'-piridiniummetil-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol. 45
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 573 (M+H, 100). 47
103
RO 120543 Β1
Exemplul 122. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'aminometil-3-fluoro-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 511 (M+H, 100).
Exemplul 123. Trifluoroacetatde 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2 '-N-pirolidinilmetil-[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 565 (M+H, 100).
Exemplul 124. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2’-imidazol-1-il-[1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazoi.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 562 (M+H, 100).
Exemplul 125. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'(4-t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil)-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 680 (M+H, 100).
Exemplul 126. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'(N,N-dimetilamino)piridiniummetil-3-fluoro-[1,1]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 616 (M+H, 100).
Exemplul 127. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2'-piperazin-1 -ilmetil-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 580 (M+H, 100).
Exemplul 128. Trifluoroacetatde 1 -(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2'-N-metilmorfoliniummetil-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 695 (M+H, 100).
Exemplul 129. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2 '-morfolinometil-[ 1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 581 (M+H, 100).
Exemplul 130. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-U)-3-trifluorometil-5-[(3fluoro-2'-(N-metil-N-metoxiamino)-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 555 (M+H, 100).
Exemplul 131. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonH-3fluoro-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]triazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 493 (M+H, 100).
Exemplul 132. Trifluoroacetatde 1~(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3fluoro-[ 1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]triazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 494 (M+H, 100).
Exemplul 133. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'metilaminosulfonil-3-fluoro-[ 1,1 ]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate relativă) 575 (M+H, 100).
104
RO 120543 Β1
Exemplul 134. Trifluoroacetatde 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-dimetilamino- 1 metil-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]tetrazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 3 relativă) 473,3 (M+H, 100).
Exemplul 135. Bistrifluoroacetat de 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetil- 5 aminometil-3-fluoro-[ 1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 7 relativă) 499,3 (M+H, 100).
Exemplul 136. Bistrifluoroacetat de 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[4'-(2- 9 dimetilaminometilimidazol-1-il)-2'-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol.
Compusul din titlu este preparat în mod analog. Spectru de masă ESI, z (intensitate 11 relativă) 489,3 (M+H, 100).
Tabelul 1 13
pirazol-c <pzl-c)
triazol (trz) pirazol-a (pzl-a) rț1e
Hi 7
Npirazol-b (pZFb)
izoxazolină (isox) tetrazol (tzl)
Ex D-E Inelul H R1a A-B SM (n£l)
1 r-amino-izochinol-7'-il pzl-a Me 2’-NH2SO2-[1,1’]-difen-4-il 499 0,315
2 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a Me 2'-CH2SO2-[1,1']-difen-4-il 498 0,245
3 4-amino-izochinol-7'-il pzl-a Me 2’-NH2SO2-[1,1’]-difen-4-il 499 20
4 izochinol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1’]-difen-4-il 484 370
5 1 ’-aminoizochinol-7'-il izox Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 502 270
6 izochinol-5'-il izox Me 2'-NH2SO2-[1,T]-difen-4-il 487 26000
7 izochinol-7'-il izox Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 487 13000
8 2'-amino-benzimidazol-5'-il izox Me 2’-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 491 8500
9 3'-aminoindazol-5-il izox Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 491 6000
10 3'-amino-benzizoxazol-5-il izox Me 2'-NH2SO2-[1,T]-difen-4-il 492 220
11 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 489 1.4
12 1 ’-amino-izochinol-7'-il trz - 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 486 1,1
13 4'-amino-izochinol-7'-il trz - 2,-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 486 56,2
14 izochinol-7'-il trz - 2'-NH,SO,-[1,1']-difen-4-il 476 800
15 chinol-2-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 484 >30000
16 chinol-2'-il pzl-b Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 484 18000
17 3'-amino-indazol-5-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 488 2800
18 3'-aminoindazol-5-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 488 29
19 3'-am inobenzizoxazol-5-il pzl-a Me 5-(2,-NH2SO2-fenil)pirid-2-il 490 12
20 3'-aminobenzizoxazol-5-il pzl-a Me izochin-7-il 385 1700
21 1 ’-amino-izochinol-7'-il . Rzl-a Et 2’-NH7SO7-[1,1l-difen-4-il 513 0,21
105
RO 120543 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Ex D-E Inelul H R1a A-B SM (r^l)
22 1 ’-amino-izochinol-7'-il pzl-a i-Pr 2,-NH2SO2-[1,1,]-difen-4-il 527 0,775
23 2',4'-diamino-chinazol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 515 16
24 4'-amino-chinazol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,rj-difen-4-il 500 29
25 1 ’-amino-izochinol-7'-il pzl-a Me 4-(N-pirolidinil-carbonil) fenil 441 0,78
26 S'-aminobenzizoxazol-S’-il pzl-a cf3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ’J-d ifen-4-il 501 0,094
27 1’-amino-ftalazin-7'-il pzl-a ch3 2'-NH2SO2-[1,r]-difen-4-il 500 1,2
28 3'-aminobenzizoxazol-5'-il izox ch3-so2nh- ch2 5-(2'-N H 2SO2-fen i I )pirid-2-i I 586 4,6
29 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-4-morfolinofenil 491 6,3
30 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-iPr-imidazol-1 ’-ilfenil 496 1,4
31 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-Et-imidazol-1 ’-ilfenil 482 1,2
32 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-(CH3)2NCH2-imidazol-îilfenil 511 0,59
33 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-CH3OCH2-imidazol-r-ilfenil 498 2,1
34 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-2'-(CH3)2NCH2-imidazol- 1’-ilfenil 529 0,373
35 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-CH3O-2'-CH3-imidazol-1 'ilfenil 498 2,8
36 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-2'-iPr-imidazol-1 ’-ilfenil 514 1,6
37 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-2'-Et-imidazol-t-ilfenil 500 0,74
38 S'-aminobenzizoxazol-S'-il pzl-a Et 2-F-2'-Et-imidazol-1 ’-ilfenil 460 2,7
39 S'-aminobenzizoxazol-S'-il pzl-a Et 2'-CH3OCH2-imidazol-r-ilfenil 458 4,3
40 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2'-(CH3)2NCH2-imidazol-1'ilfenil 471 1,2
41 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2'-CH3-benzimidazol-1 ’-ilfenil 478 12
42 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2'-Et-imidazol-T-ilfenil 442 2
43 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2,5-diF-2'-Et-imidazol-1 ’-ilfenil 464 6,5
44 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2-F-4-morfolinofenil 451 15
45 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2'-iPr-imidazol-1 ’-ilfenil 456 2,5
46 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2-F-2'-CH3-imidazol-1 ’-ilfenil 446
47 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 3- NH2-2'-NH2SO2-[1,11-difen- 4- il 540 1
48 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 3- NO2-2'-NH2SO2-[1,1 ’J-difen- 4- il 548 52
49 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2'-CH3-imidazol-T-ilfenil 428 51
50 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2-(CH3)2N-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil 488 6,8
51 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2-pirolidino-4-(Npirolidinocarbonil)fenil 514 11
52 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 2-F-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil 463 1,35
53 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 3-F-2'-N H2SO2-[1,1 ’]-d ifen-4-il 542 0,705
54 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 5-(2,-CH3SO2-fenil)pirimid-2-il 525 75,6
55 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ’J-d ifen-4-il 542 32
56 3'-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a Et 5-(2'-NH2SO2-fenil)pirid-2-il 502 11
57 3'-aminobenzizoxazol-5'-il tzl 3-F-2'-CH3SO2-[1,1ldifen-4-il 494 37
58 3'-aminobenzizoxazol-5'-il tzl - 2'-CH3-imidazol-T-ilfenil 402 31
59 3'-aminobenzizoxazol-5'-il tzl 2'-NH2SO2-[1,1’]-difen-4-il 475 97
60 3’-aminobenzizoxazol-5'-il tzl 2-F-4-(N-pirolidinocarbonil) fenil 437 29
61 3'-aminobenzizoxazol-5'-il tzl 2-pirolidinocarbonil-4-(Npirolidinocarbonil)fenil 488 142
106
RO 120543 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Ex D-E Inelul H R1a A-B SM (nfci)
62 î-aminoizochinol-7'-il tzl 3-F-2'-NH2SO2-[1,1 'J-difen-4-il 505 92
63 1 '-aminoizochinol-7'-il tzl 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ']-d ifen-4-il 504 55
64 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 5-(2'-NH2SO2-fenil)pirimid-2-il 545 28
65 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-CH3-imidazol-r-ilfenil 468 673
66 1 -aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-2'-CH3-imidazol-r-ilfenil 486 645
67 1 -aminobenzizoxazol-S'-il pzl-a cf3 2-F-1'-CH3-imidazol-2'-ilfenil 486 627
68 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-NH2-imidazol-T-ilfenil 469 500
69 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2'-(CH3)2NCH2-3-F-[1,1']- difen-4-il 539 24
70 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a CO2Et 3-F-2’-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 565 34
71 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a CO2H 3-F-2'-N H2SO2-[1,1 ’J-d ifen-4-i I 537 41
72 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a co2nh2 3-F-2'-N H2SO2-[1,1 ']-d ifen-4-il 536 16
73 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a CO2Et 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ’]-difen-4-il 564 3
74 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a co2h 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ’J-d ifen-4-il 534 58
75 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a co2h 3-F-2'-CH3SO2-( 1,1 l-difen-4-il 522 77
76 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-a (CH3)2-Nch2 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']-difen-4-il 549 42
77 1 ’-aminobenzizoxazol-5’-il pzl-c CO2Et 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ']-d ifen-4-il 564 292
78 1 ’-aminobenzizoxazol-5'-il pzl-c co2h 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ’J-d ifen-4-il 534 27
79 T,2',3',4'-tetrahidroizochinol-7'-il pzl-a ch3 2’-NH2SO2-[1,T]-difen-4-il 488 1300
80 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-b ch3 2'-CH3NHSO2-[1,1 'l-difen-4-il 513 140
81 4'-aminoizochinol-7'-il pzl-a ch3 2'-CH3SO2-[1,T]-difen-4-il 498 23
82 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2'-CH3SO2-[1,1'l-difen-4-il 552 47
83 1 '-aminoizochinol-Ț'-il pzl-a cf3 2-F-4-(N-pirolidinocarbonil) tenii 513 82
84 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 3-F-2'-CH3SO2-[1 ,T]-difen-4-il 570 75
85 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2'-NH2SO2-[1,T]-difen-4-il 553 36
86 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 3-F-2'-N H2SO2-[1,11 -d ifen-4-il 571 885
87 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 5-(2'-CH3SO2-fenil)pirid-2-il 553 18
88 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a ch3 3-F-2'-N H2SO2-[1,1 l-d ifen-4-il 517 14
89 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a ch3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1'j-difen-4-il 516 528
90 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2'-N H2SO2-3-C l-[ 1,1 'J-difen-4il 587 23
91 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2'-N H2SO2-3-CH3-[1,1 ’J-difen- 4-il 567 34
92 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2'-CH3NHSO2-[1 ,T]-difen-4-il 567 23
93 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 2'-CH3NHSO2-[1,1']-difen-4-il 527 35
94 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 2'-CH3SO2-[1,1']-difen-4-il 512 14
95 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a n-Pr 2'-NH2SO2-[1,1']-difen-4-il 527 35
96 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a n-Pr 2'-CH3N HSO2-[1,1 ’J-difen-4-il 541 37
97 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a n-Pr 2'-CH3SO2-[1,1']-difen-4-il 526 808
98 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 3-F-2'-NH2SO2-[1,1 'l-difen-4-il 531 203
99 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']-difen-4-il 530 425
100 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et N-(pirolidinocarbonil)fenil 455 88
101 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 4-(imidazol-1 '-il)fenil 464 41
102 1 '-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 3-F-2'-CH3-imidazol-1 ’-ilfen il 496 176
103 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2'-CH3-imidazol-1 ’-ilfen il 478 9
104 1 ’-aminoizochinol-7'-il pzl-a cf3 2-F-2'-CH3-imidazol-1 ’-ilfen il 496 97
105 3'-amino-benzizoxazol-5'-il pzl-a ch3 2'-CH3SO2-[1,1']-difen-4-il 488 91
106 pzl-a cf3 3-F-2'-N H2SO2-[1,1 ’J-difen-4-il 561 88
107 3'-amino-benzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil 503 978
107
RO 120543 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Ex D-E Inelul H R1a A-B SM K. (nM)
108 3'-amino-benzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 5-(2'-NH2SO2-fenil)pirid-2-il 544 16
109 3'-amino-benzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 5-(2,-CH3SO2-fenil)pirimid-2-il 544 33
110 3'-amino-benzizoxazol-5'-il pzl-a ch3 pirid-3'-il-fenil 411 60
111 3'-amino-benzizoxazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-pirid-2'-il-fenil 483 174
112 3'-amino-indazol-5'-il pzl-a cf3 3-F-2'-N H2SO2-[ 1,1'] -d ifen -4 - i I 560 33
113 3'-amino-indazol-5'-il pzl-a cf3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ’]-d ifen-4-il 559 15
114 3'-amino-indazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-4-(N-pirotidinocarbonil)fenil 502 18
115 3'-amino-indazol-5'-il pzl-a ch3 pirid-3'-il-fenil 410 600
116 3'-amino-indazol-5'-il pzl-a cf3 2-F-pirid-2'-il-fenil 482 200
117 3'-aminometil-naftal-2'-il pzl-a cf3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1 ']-d ifen-4-il 583 3
118 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-HOCH2-[1 ,T]-difen-4-il 510 (M-H) 36
119 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(N-metilaminometil)[1,1']-difen-4-il 525 48
120 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3- F-2'-bromometil-[1,1 ']-difen- 4- il 574 10
121 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(N-piridiniummetil)[1 ,T]-difen-4-il 573 125
122 3’-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3- F-2'-aminometil-[1,1 'l-difen- 4- il 511 2
123 3’-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(N-pirolidinilmetil)-[1,1’]difen-4-il 565 205
124 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(N-imidazol-1-ilmetil)- [1,1’]-difen-4-il 562 66
125 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2’-(1N-4N-tbutoxicarbonil)-piperazinil metil)-[1 ,T]-difen-4-il 680 11
126 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2’-(N-(4-N,N-dimetilamino)-piridiniummetil)-[1,1 ’]difen-4-il 616 36
127 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(1N-piperazinilmetil)[1,1']-difen-4-il 580 24
128 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(r'N-metil-1Nmorfolinium)-[1,1 ']-difen-4-il 695 3
129 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-(N-morfolinometil )[1,1']-difen-4-il 581 55
130 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3-F-2'-((N-metil-N-metoxi)aminometil)-[1 , 1 'J-difen-4-il 555 31
131 3'-amino-benzizoxazol-5-il trz 3-F-2'-CH3SO2-[1,1’]-difen -4-il 493 43
132 3'-amino-benzizoxazol-5-il trz 3-F-2'-H2NSO2-[1,1 ']-d ifen-4-il 494 78
133 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a cf3 3- F-2'-CH3NHSO2-[1,1 ’J-difen- 4- il 575 28
134 3'-amino-benzizoxazol-5-il tzl 2'-(CH3)2NCH2-3-F-[1,11]- difen-4-il 473 37
135 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a ch3ch2 2'-(CH3)2NCH2-3-F-[1,1 ’]-difen- 4-II 499 28
136 3'-amino-benzizoxazol-5-il pzl-a ch3ch2 2-F-(2'-(CH3)2 NCH2 -imidazol- 1 ’-il)fenil 489 89
108
RO 120543 Β1
Următoarele tabele conțin exemple reprezentative ale prezentei invenții. Fiecare cap 1 al fiecărui tabel se intenționează a fi pereche cu fiecare formulă de la începutul tabelului. De exemplu, exemplul 1 din tabelul 2 este pereche cu fiecare dintre formulele a^yg. 3
Tabelul 2 5
«*1 p16=ch3
r1s=cf3
a2 R^-SCH}
«4 RVe=SCCH3
aș P?a sSO2CH3
8ξ P'15=CI
8? R’,srfJr
aa R'^COiCHa
<îo R'^CHțOCK,
b, R1a=CH3 b2 P1a=CF3 b·. R'a=SCH3 b4 R’a»SOCfh b5 f=1a=SO2CK3 bs F,a-CI b7 R'a=Br bg R1a=CQ2CHs ba fV*=CKaOGHa
Ci R1a=GHs c2 R1a=CF3 c3 R1a«-SCFb ti Rta=SOCHj cs R1â^SO2CU3 c& R”»CI c7 R1a-Br
Cg R1^C0?CH3 ca n’^^CHjOCHa
di R1b=CH3 d2 R’a=CFa d3 R16-SCH3 d4 R,8=SOCH3 dB R-a=SO2CH3 d6 R1a=CI d7 R'a=Br de R^sCOaCHa ds R,a=CH2OCH3
β, R1a-CH;J e? R1j«CF3 e3 R1’aSCHj
R^SOCHg es R”«SOaCHa e6 R1a-CI e7 R1a>rBr e6 R1a=CC2CH3 es R^-CHjOCHa
12 ru=cf3
13 R^SCHj U R1a=SOCH3 fs R1a=SOzCH3 ί0 R1a=CI f7 R1a=Br i3 R^COfcCHg Ig R^CHzOCHg
109
RO 120543 Β1
Tabelul 2 (continuare)
gț R1a=CHo g2 R1a=CF3 g3 R5a=SCHî g4 R1a=SOCH3 g5 R1a=SO2CH3 g6 R1a=Cl
R1a=Br gB R1a=CQ2CH3 g9 R1a=CH2OCH3 hi R1a=CH3 h2 R1a=CF3 h3 R,a=SCH3 h4 R1a=SOCH3 hs R1a=SO2CH3 h6 Rla=Cl h7 R1a=Br he Rla=CO2CH3 hg R1a=CH2OCH3
R1a=sCH3
12 R1a=CF3
13 R,a=SCH3
14 R1a=SOCH3
15 R1a=SO2CH3
16 R1a=Ct
17 Rla=Br iB R1a=CO2CH3 ig R’a=CH2OCH3
Î3
Î4
Î5
Î7 ίβ
R1a=CF3
R1a=SCH3
Rla=SOCH3
R1a=SO2CH3
R1a=CI
R1a=Br
R1a-CO2CH3 jg Rța=CH2OCH3
R1a=CF3
R1a=SCH3
R1a=SOCH3
R1a=SO2CH3
R1a=CI
R1a=Br kg R1a=COăCH3 k9 R* * * * * * 18«CH2OCH3
R1a=CF3
R1a=SCH3
R’a=SOCH3 R1a=SO2CH3 R,a=Cl Rla=Br R,a=CO2CH3
Ig R,a»CH2OCH3
110
RO 120543 Β1
Tabelul 2 (continuare) 1
πη R1a=CH3 m2 R1stCF3 m3 R1aaSCH3 m4 R,a=SOCH3 m5 R’^SO2CH3 m6 R1a=CI m7 R1a=Br m8 Rla=CO2CH3 mo R1a=CH3OCH3 n, R’3=CH3 n2 R1a=CF3 n3 R,a=SCHî n4 R,a-SOCH3 n5 R1a=SC>2CH3 n6 Rla=CI n7 R1a=Br ns R1a=CO2CH3 n9 R’a=CH2OCH3 o, R1a=CH3 o2 R'a=CF3 o3 R1a=SCHj o4 R1a=SOCH3 o5 R’a=SO2CH3 o6 R1a=CI o7 R1a=Br o8 R1a=CO2CH3 Og R1a=CH2OCH3
Pi R’a=CH3 p2 R’®=CF3 p3 R,a=SCHj p4 R1a=SOCH3 p5 R1a=SO2CH3
P6 R'a=ci p7 R1a=Br pg R1a=CO2CH3
Pg R1a=.CH2OCH3 q, R1a=CH3 q2 R1a=CF3 q3 R1a=SChb q4 R1a=SOCH3 q5 R1a=SO2CH3 q6 R1a=Ci q7 R1a=Br q8 R1a=CO2CH3 q9 R1a=CH2OCH3 π r1^ch3 r2 Rla=CF3 r3 R1!^SCH3 r4 R1ai=SOCH3 r5 R1a=SO2CH3 r6 Rla=CI r7 R1a=Br re R1a=CO2CH3 rg Rla=CH2OCH3
111
RO 120543 Β1
Tabelul 2 (continuare)
S] R1a»CH3 s2 R1b=CF3 s3 R,a=SCH3 s4 R,a=SOCH3 s5 R1a=SO2CH3 Sg R,a=CI s7 R1a=Sf s8 R1a=CO2CH3 Sg R1a=CH2OCHj î, R1a=CH3 t2 R1a=CF3 t3 R’a=SCf-h
U R’a=SOCH3 t5 R1a=SO2CH3 t6 R1a=CI t7 R’a=Br t8 R’^COjCHa t9 R1a=CH2OCH3 ui R’a=CH3 u2 R1a=CF3 U3 R1a=Sa4j u4 R1a=SOCH3 u5 R1a=SO2CH3 u6 R1a=CI u7 R1a«Br ua R1a=CO2CH3 Ug R1a=CH2OCH3
v, R1a=CH3 v2 R'a=CF3 v3 R’s=SCH3 v4 R’a=SOCH3 vs RIa=SO2CH3 v6 R’a=CI v7 Rla=Br v8 R,a=CO2CH3 Vg R1a=CH2OCH3
w3 R1a=SCH3 w4 R1a=SOCH3 ws R1a=SO2CH3 w6 R1a=CI w7 R1iM3r w8 R1a=CO2CH3 wg R1a=CH2OCH3
x, R,a=CH3 x2 R1a=CF3 x3 R1a=SCH3 x4 R,a=SOGH3 x3 R18=SO2CH3 x8 R,a=Cl x7 R’a=Br x8 R'a=CO2CH3
Xg R’a=CH2OCH3
y, R,a=CH3 y2 R,a=CF3 y3 R1a=SCHj y4 R1a=SOCH3 y5 R’a=SO2CH3 y6 R'a=CI y7 R1a=Br y8 R1a=CO2CH3 y9 R1a=CH2OCH3
112
RO 120543 Β1
Fv Λ. 1 Λ fenil B 2-(aminosulfonil)fenil 1
2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil 3
3 fenil 1-pirolidinocarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil 5
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(1 '-CF.-tetrazol-2-il)fenil 7
7 fenil 4-morfolinocarbonil
8 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil 9
9 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
10 2-piridil 1-pirolidinocarbonil 11
11 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
12 2-piridil 4-morfolino 13
13 2-piridil 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
14 2-piridil 4-morfolinocarbonil 15
15 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
16 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil 17
17 3-piridil 1-pirolidinocarbonil
18 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil 19
19 3-piridil 4-morfolino
20 3-piridil 2-(1'-CF3 -tetrazol-2-il)fenil 21
21 3-piridil 4-morfolinocarbonil
22 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil 23
23 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
24 2-pirimidil 1-pirolidinocarbonil 25
25 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
26 2-pirimidil 4-morfolino 27
27 2-pirimidil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
28 2-pirimidil 4-morfolinocarbonil 29
29 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
30 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil 31
31 5-pirimidil 1-pirolidinocarbonil
32 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil 33
33 5-pirimidil 4-morfolino
34 5-pirimidil 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenil 35
35 5-pirimidil 4-morfolinocarbonil
36 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil 37
37 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
38 2-CI-fenil Tpirolidinocarbonil 39
39 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
40 2-CI-fenil 4-morfolino 41
41 2-CI-fenil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
42 2-CI-fenil 4-morfolinocarbonil 43
43 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
44 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil 45
45 2-F-fenil 1-pirolidinocarbonil
46 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil 47
47 2-F-fenil 4-morfolino
48 2-F-fenil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil 49
49 2-F-fenil 4-morfolinocarbonil
113
RO 120543 Β1
Ex #. A________________________________a
50 2,5-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
3 51 2,5-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
52 2,5-diF-fenil 1-pirolidinocarbonil
5 53 2,5-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
54 2,5-diF-fenil 4-morfolino
7 55 2,5-diF-fenil 2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenil
56 2,5-diF-fenil 4-morfolinocarbonil
9 57 fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
58 fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
11 59 fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil
60 fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
13 61 fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil
62 fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
15 63 fenil 2-(N-azatanil-metil)fenil
64 fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
17 65 fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
66 fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
19 67 fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
68 fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
21 69 fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil
70 fenil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
23 71 fenil 2-(amidinil)fenil
72 fenil 2-(N-guanidinil)fenil
25 73 fenil 2-(imidazolil)fenil
74 fenil 2-(imidazolidinil)fenil
27 75 fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
76 fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
29 77 fenil 2-(2-piperidinil)fenil
78 fenil 2-amidinil-metil)fenil
31 79 fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
80 fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil
33 81 fenil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
82 fenil 2-(3-aminofenil)
35 83 fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
84 fenil 2-glicinoil
37 85 fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
86 2-piridil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
39 87 2-piridil 2-(N-pipehdinil-metil)fenil
88 2-piridil 2-(N-morfolino-metil)fenil
41 89 2-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
90 2-piridil 2-(N-piridinium-metil)fenil
43 91 2-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
92 2-piridil 2-(N-azatanil-metil)fenil
45 93 2-piridil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
94 2-piridil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
47 95 2-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
96 2-piridil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
49 97 2-piridil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
98 2-piridil 2-(N-piridonil-metil)fenil
114
RO 120543 Β1
Ex #. 99 Δ 2-piridil B 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil 1
100 2-piridil 2-(amidinil)fenil 3
101 2-piridil 2-(N-guanidinil)fenil
102 2-piridil 2-(imidazolil)feni1 5
103 2-piridil 2-(imidazolidinil)fenil
104 2-piridil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil 7
105 2-piridil 2-(2-pirolidinil)fenil
106 2-piridil 2-(2-piperidinil)fenil 9
107 2-piridil 2-(amidinil-metil)fenil
108 2-piridil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil 11
109 2-piridil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenil
110 2-piridil 2-dimetilaminoimidazol-1-il 13
111 2-piridil 2-(3-aminofenil)
112 2-piridil 2-(3-pirolidinilcarbonil) 15
113 2-piridil 2-glicinoil
114 2-piridil 2-(imidazol-1 -ilacetil) 17
115 3-piridil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
116 3-piridil 2-(N-piperidinil-metil)fenil 19
117 3-piridil 2-(N-morfolino-metil)fenil
118 3-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil 21
119 3-piridil 2-(N-piridinium-metil)fenil
120 3-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)piridinium-metil)fenil 23
121 3-piridil 2-(N-azatanil-metil)fenil
122 3-piridil 2-(N-azetidinil-metil)fenil 25
123 3-piridil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
124 3-piridil 2-(N,N'-B0C-piperazinil-metil)fenil 27
125 3-piridil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
126 3-piridil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil 29
127 3-piridil 2-(N-piridonil-metil)fenil
128 3-piridil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil 31
129 3-piridil 2-(amidinil)fenil
130 3-piridil 2-(N-guanidinil)fenil 33
131 3-piridil 2-(imidazolil)fenil
132 3-piridil 2-(imidazolidinil)fenil 35
133 3-piridil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
134 3-piridil 2-(2-pirolidinil)fenil 37
135 3-piridil 2-(2-piperidinil)fenil
136 3-piridil 2-(amidinii-metil)fenil 39
137 3-piridil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
138 3-piridil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenil 41
139 3-piridil 2-dimetilaminoimidazol-1 -il
140 3-piridil 2-(3-aminofenil) 43
141 3-piridil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
142 3-piridil 2-glicinoil 45
143 3-piridil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
144 2-pirimidil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil 47
145 2-pirimidil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
146 2-pirimidil 2-(N-morfolino-metil)fenil 49
147 2-pirimidil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
115
RO 120543 Β1
Fx ΛΑ__________________________a
148 2-pirimidil 2-(N-piridinium-metil)fenil
3 149 2-pirimidil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
150 2-pirimidil 2-(N-azatanyl-metil)fenil
5 151 2-pirimidil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
152 2-pirimidil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
7 153 2-pirimidil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
154 2-pirimidil 2-(N-imidazolil-metil)ferTH
9 155 2-pirimidil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
156 2-pirimidil 2-(N-piridonil-metil)fenil
11 157 2-pirimidil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
158 2-pirimidil 2-(amidinil)fenil
13 159 2-pirimidil 2-(N-guanidinil)fenil
160 2-pirimidil 2-(imidazolil)fenil
15 161 2-pirimidil 2-(imidazolidinil)fenil
162 2-pirimidil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
17 163 2-pirimidil 2-(2-pirolidinil)fenil
164 2-pirimidil 2-(2-piperidinil)fenil
19 165 2-pirimidil 2-(amidinil-metil)fenil
166 2-pirimidil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
21 167 2-pirimidil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenil
168 2-pirimidil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
23 169 2-pirimidil 2-(3-aminofenil)
170 2-pirimidil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
25 171 2-pirimidil 2-glicinoil
172 2-pirimidil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
27 173 2-CI-fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
174 2-CI-fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
29 175 2-CI-fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil
176 2-CI-fenil 2-N,N,-metilmorfolinium-metil)fenil
31 177 2-CI-fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil
178 2-CI-fenil 2-(N-4-(N,N,-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
33 179 2-CI-fenil 2-(N-azatanyl-metil)fenil
180 2-CI-fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
35 181 2-CI-fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
182 2-CI-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
37 183 2-CI-fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
184 2-CI-fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
39 185 2-CI-fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil
186 2-CI-fenil 2-(N-(N,,N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
41 187 2-CI-fenil 2-(amidinil)fenil
188 2-CI-fenil 2-(N-guanidinil)fenil
43 189 2-CI-fenil 2-(imidazolil)fenil
190 2-CI-fenil 2-(imidazolidinil)fenil
45 191 2-CI-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
192 2-CI-fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
47 193 2-CI-fenil 2-(2-piperidinil)fenil
194 2-CI-fenil 2-(amidinil-metil)fenil
49 195 2-CI-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
196 2-CI-fenil 2-(N-2-aminoimidazolil)-metil)fenil
116
RO 120543 Β1
Fx ϋ A R 1
197 2-CI-fenil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
198 2-CI-fenil 2-(3-aminofenil) 3
199 2-CI-fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
200 2-CI-fenil 2-glicinoil 5
201 2-CI-fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
202 2-F-fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil 7
203 2-F-fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
204 2-F-fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil 9
205 2-F-fenil 2-(N,N,-metilmorfolinium-metil)fenil
206 2-F-fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil 11
207 2-F-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
208 2-F-fenil 2-(N-azatanil-metil)fenil 13
209 2-F-fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
210 2-F-fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil 15
211 2-F-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
212 2-F-fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil 17
213 2-F-fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
214 2-F-fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil 19
215 2-F-fenil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
216 2-F-fenil 2-(amidinil)fenil 21
217 2-F-fenil 2-(N-guanidinil)fenil
218 2-F-fenil 2-(imidazolil)fenil 23
219 2-F-fenil 2-(imidazolidinil)fenil
220 2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil 25
221 2-F-fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
222 2-F-fenil 2-(2-piperidinil)fenil 27
223 2-F-fenil 2-(amidinil-metil)fenil
224 2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil 29
225 2-F-fenil 2-(N-2-aminoimidazolil)-metil)fenil
226 2-F-fenil 2-dimetilaminoimidazol-1 -il 31
227 2-F-fenil 2-(3-aminofenil)
228 2-F-fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil) 33
229 2-F-fenil 2-glicinoil
230 2-F-fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil) 35
231 2,5-diF-fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
232 2,5-diF-fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil 37
233 2,5-diF-fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil
234 2,5-diF-fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil 39
235 2,5-diF-fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil
236 2,5-diF-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil 41
237 2,5-diF-fenil 2-(N-azatanil-metil)fenil
238 2,5-diF-fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil 43
239 2,5-diF-fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
240 2,5-diF-fenil 2-(Ν,Ν'-ΒΟΟ-ρΐρβΓ3ζΐηΐΙ-ιτιβίίΙ)ίβηίΙ 45
241 2,5-diF-fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
242 2,5-diF-fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil 47
243 2,5-diF-fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil
244 2,5-diF-fenil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil 49
245 2,5-diF-fenil 2-(amidinil)fenil
117
RO 120543 Β1
Ex #. A a
246 2,5-diF-fenil 2-(N-guanidinil)fenil
247 2,5-diF-fenil 2-(imidazolil)fenil
248 2,5-diF-fenil 2-(imidazolidinil-metil)fenil
249 2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
250 2,5-diF-fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
251 2,5-diF-fenil 2-(2-piperidinil)fenil
252 2,5-diF-fenil 2-(amidinil-metil)fenil
253 2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
254 2,5-diF-fenil 2-(N-2-aminoimidazolil)-metil)fenil
255 2,5-diF-fenil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
256 2,5-diF-fenil 2-(3-aminofenil)
257 2,5-diF-fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
258 2,5-di-fenil 2-glicinoil
259 2,5-di-fenil 2-(imidazol-1-ilacetil)
Tabelul 3
118
RO 120543 Β1
Tabelul 3 (continuare) 1
119
RO 120543 Β1
Tabelul 3 (continuare)
120
RO 120543 Β1
Tabelul 3 (continuare) 1
121
RO 120543 Β1
Fv # Δ_____________________________a
1 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
3 fenil 1 -pirolidinocarbonil
5 4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 fenil 4-morfolino
7 6 fenil 2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenil
7 fenil 4-morfolinocarbonil
9 8 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
9 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
11 10 2-piridil 1-pirolidinocarbonil
11 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
13 12 2-piridil 4-morfolino
13 2-piridil 2-(1'-CF3 -tetrazol-2-il)fenil
15 14 2-piridil 4-morfolinocarbonil
15 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
17 16 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
17 3-piridil 1 -pirolidinocarbonil
19 18 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
19 3-piridil 4-morfolino
21 20 3-piridil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
21 3-piridil 4-morfolinocarbonil
23 22 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
23 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
25 24 2-pirimidil 1-pirolidinocarbonil
25 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
27 26 2-pirimidil 4-morfolino
27 2-pirimidil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
29 28 2-pirimidil 4-morfolinocarbonil
29 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
31 30 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
31 5-pirimidil 1-pirolidinocarbonil
33 32 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
33 5-pirimidil 4-morfolino
35 34 5-pirimidil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
35 5-pirimidil 4-morfolinocarbonil
37 36 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
37 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
39 38 2-CI-fenil 1-pirolidinocarbonil
39 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
41 40 2-CI-fenil 4-morfolino
41 2-CI-fenil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
43 42 2-CI-fenil 4-morfolinocarbonil
43 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
45 44 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
45 2-F-fenil 1-pirolidinocarbonil
47 46 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
47 2-F-fenil 4-morfolino
49 48 2-F-fenil 2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenil
49 2-F-fenil 4-morfolinocarbonil
122
RO 120543 Β1
Ex #. / 50 λ 2,5-diF-fenil B 2-(aminosulfonil)fenil 1
51 2,5-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil 3
52 2,5-diF-fenil 1-pirolidinocarbonil
53 2,5-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil 5
54 2,5-diF-fenil 4-morfolino
55 2,5-diF-fenil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil 7
56 2,5-diF-fenil 4-morfolinocarbonil
57 fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil 9
58 fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
59 fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil 11
60 fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
61 fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil 13
62 fenil 2-(N-4-(N,N*-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
63 fenil 2-(N-azatanil-metil)fenil 15
64 fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
65 fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil 17
66 fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
67 fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil 19
68 fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
69 fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil 21
70 fenil 2-(N-(N',N’-dimetilhidrazinil-metil)fenil
71 fenil 2-(amidinil)fenil 23
72 fenil 2-(N-guanidinil)fenil
73 fenil 2-(imidazolil)fenil 25
74 fenil 2-(imidazolidinil)fenil
75 fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil 27
76 fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
77 fenil 2-(2-piperidinil)fenil 29
78 fenil 2-amidini!-metil)fenil
79 fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil 31
80 fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil
81 fenil 2-dimetilaminoimidazol-1 -il 33
82 fenil 2-(3-aminofenil)
83 fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil) 35
84 fenil 2-glicinoil
85 fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil) 37
86 2-piridil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
87 2-piridil 2-(N-piperidinil-metil)fenil 39
88 2-piridil 2-(N-morfolino-metil)fenil
89 2-piridil 2-(N,N,-metilmorfolinium-metil)fenil 41
90 2-piridil 2-(N-piridinium-metil)fenil
91 2-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil 43
92 2-piridil 2-(N-azatanil-metil)fenil
93 2-piridil 2-(N-azetidinil-metil)fenil 45
94 2-piridil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
95 2-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil 47
96 2-piridil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
97 2-piridil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil 49
98 2-piridil 2-(N-piridonii-metil)fenil
123
RO 120543 Β1
1 fy a δ R
99 2-piridil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
3 100 2-piridil 2-(amidinil)fenil
101 2-piridil 2-(N-guanidinil)fenil
5 102 2-piridil 2-(imidazolil)fenil
103 2-piridil 2-(imidazolidinil)fenil
7 104 2-piridil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
105 2-piridil 2-(2-pirolidinil)fenil
9 106 2-piridil 2-(2-piperidinil)fenil
107 2-piridil 2-(amidinil-metil)fenil
11 108 2-piridil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
109 2-piridil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenil
13 110 2-piridil 2-dimetilaminoimidazol-1 -il
111 2-piridil 2-(3-aminofenil)
15 112 2-piridil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
113 2-piridil 2-glicinoil
17 114 2-piridil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
115 3-piridil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
19 116 3-piridil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
117 3-piridil 2-(N-morfolino-metil)fenil
21 118 3-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
119 3-piridil 2-(N-piridinium-metil)fenil
23 120 3-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)piridinium-metil)fenil
121 3-piridil 2-(N-azatanil-metil)fenil
25 122 3-piridil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
123 3-piridil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
27 124 3-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
125 3-piridil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
29 126 3-piridil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
127 3-piridil 2-(N-piridonil-metil)fenil
31 128 3-piridil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
129 3-piridil 2-(amidinil)fenil
33 130 3-piridil 2-(N-guanidinil)fenil
131 3-piridil 2-(imidazolil)fenil
35 132 3-piridil 2-(imidazolidinil)fenil
133 3-piridil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
37 134 3-piridil 2-(2-pirolidinil)fenil
135 3-piridil 2-(2-piperidinil)fenil
39 136 3-piridil 2-(amidinil-metil)fenil
137 3-piridil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
41 138 3-piridil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenil
139 3-piridil 2-dimetilaminoimidazol-1 -il
43 140 3-piridil 2-(3-aminofenil)
141 3-piridil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
45 142 3-piridil 2-glicinoil
143 3-piridil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
47 144 2-pirimidil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
145 2-pirimidil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
49 146 2-pirimidil 2-(N-morfolino-metil)fenil
147 2-pirimidil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
124
RO 120543 Β1
Fx 148 .Δ 2-pirimidil B 2-(N-piridinium-metil)fenil 1
149 2-pirimidil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil 3
150 2-pirimidil 2-(N-azatanyl-metil)fenil
151 2-pirimidil 2-(N-azetidinil-metil)fenil 5
152 2-pirimidil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
153 2-pirimidil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil 7
154 2-pirimidil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
155 2-pirimidil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil 9
156 2-pirimidil 2-(N-piridonil-metil)fenil
157 2-pirimidil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil 11
158 2-pirimidil 2-(amidinil)fenil
159 2-pirimidil 2-(N-guanidinil)fenil 13
160 2-pirimidil 2-(imidazolil)fenil
161 2-pirimidil 2-(imidazolidinil)fenil 15
162 2-pirimidil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
163 2-pirimidil 2-(2-pirolidinil)fenil 17
164 2-pirimidil 2-(2-piperidinil)fenil
165 2-pirimidil 2-(amidinil-metil)fenil 19
166 2-pirimidil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
167 2-pirimidil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenil 21
168 2-pirimidil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
169 2-pirimidil 2-(3-aminofenil) 23
170 2-pirimidil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
171 2-pirimidil 2-glicinoil 25
172 2-pirimidil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
173 2-CI-fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil 27
174 2-CI-fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
175 2-CI-fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil 29
176 2-CI-fenil 2-N,N,-metilmorfolinium-metil)fenil
177 2-CI-fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil 31
178 2-CI-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
179 2-CI-fenil 2-(N-azatanyl-metil)fenil 33
180 2-CI-fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
181 2-CI-fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil 35
182 2-CI-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
183 2-CI-fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil 37
184 2-CI-fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
185 2-CI-fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil 39
186 2-CI-fenil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
187 2-CI-fenil 2-(amidinil)fenil 41
188 2-CI-fenil 2-(N-guanidinil)fenil
189 2-CI-fenil 2-(imidazolil)fenil 43
190 2-CI-fenil 2-(imidazolidinil)fenil
191 2-CI-fenil 2-(2-imidazo!idinil-sulfonil)fenil 45
192 2-CI-fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
193 2-CI-fenil 2-(2-piperidinil)fenil 47
194 2-CI-fenil 2-(amidinil-metil)fenil
195 2-CI-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil 49
196 2-CI-fenil 2-(N-2-aminoimidazolil)-metil)fenil
125
RO 120543 Β1
F* * a_____________________________a
197 2-CI-fenil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
3 198 2-CI-fenil 2-(3-aminofenil)
199 2-CI-fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
5 200 2-CI-fenil 2-glicinoil
201 2-CI-fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
7 202 2-F-fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
203 2-F-fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
9 204 2-F-fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil
205 2-F-fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
11 206 2-F-fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil
207 2-F-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
13 208 2-F-fenil 2-(N-azatanil-metil)fenil
209 2-F-fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
15 210 2-F-fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
211 2-F-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
17 212 2-F-fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
213 2-F-fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
19 214 2-F-fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil
215 2-F-fenil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
21 216 2-F-fenil 2-(amidinil)fenil
217 2-F-fenil 2-(N-guanidinil)fenil
23 218 2-F-fenil 2-(imidazolil)fenil
219 2-F-fenil 2-(imidazolidinil)fenil
25 220 2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
221 2-F-fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
27 222 2-F-fenil 2-(2-piperidinil)fenil
223 2-F-fenil 2-(amidinil-metil)fenil
29 224 2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
225 2-F-fenil 2-(N-2-aminoimidazolil)-metil)fenil
31 226 2-F-fenil 2-dimetilaminoimidazol-1-il
227 2-F-fenil 2-(3-aminofenil)
33 228 2-F-fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
229 2-F-fenil 2-glicinoil
35 230 2-F-fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
231 2,5-diF-fenil 2-(N-pirolidinil-metil)fenil
37 232 2,5-diF-fenil 2-(N-piperidinil-metil)fenil
233 2,5-diF-fenil 2-(N-morfolino-metil)fenil
39 234 2,5-diF-fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil)fenil
235 2,5-diF-fenil 2-(N-piridinium-metil)fenil
41 236 2,5-diF-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil)fenil
237 2,5-diF-fenil 2-(N-azatanil-metil)fenil
43 238 2,5-diF-fenil 2-(N-azetidinil-metil)fenil
239 2,5-diF-fenil 2-(N-piperazinil-metil)fenil
45 240 2,5-diF-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenil
241 2,5-diF-fenil 2-(N-imidazolil-metil)fenil
47 242 2,5-diF-fenil 2-(N-metoxi-N-metilamino-metil)fenil
243 2,5-diF-fenil 2-(N-piridonil-metil)fenil
49 244 2,5-diF-fenil 2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenil
245 2,5-diF-fenil 2-(amidinil)fenil
126
RO 120543 Β1 fx * a
246 2,5-diF-fenil 2-(N-guanidinil)fenil
247 2,5-diF-fenil 2-(imidazolil)fenil
248 2,5-diF-fenil 2-(imidazolidinil-metil)fenil
249 2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenil
250 2,5-diF-fenil 2-(2-pirolidinil)fenil
251 2,5-diF-fenil 2-(2-piperidinil)fenil
252 2,5-diF-fenil 2-(amidinil-metil)fenil
253 2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil)fenil
254 2,5-diF-fenil 2-(N-2-aminoimidazolil)-metil)fenil
255 2,5-diF-fenil 2-dimetilaminoimidazol-1 -il
256 2,5-diF-fenil 2-(3-aminofenil)
257 2,5-diF-fenil 2-(3-pirolidinilcarbonil)
258 2,5-diF-fenil 2-glicinoil
259 2,5-diF-fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
Tabelul 4 17
a, Rla=CH3 a2 R1a=CF3 a3 R1a=SCH3 a4 R’^SOCHa a5 R1a=SO2CH3 a6 R1a=CI a7 R1a=Br a8 R1a=CO2CH3 a9 R1a=CHiOCH3 bi R1a=CH3 b2 R1a=CF3 b3 R'a=SCH3 b4 R1a=SOCHa bs R1a=SO2CH3 b6 R1a=CI b7 R1a=Br b8 Rla=CO2CH3 bg R1a=CH2OCH3 c, R1a=CH3 c2 R1a=CF3 c3 R1a=SCH3 c4 Rla=SOCHg c5 R’a=SO2GH3 ce R1a=CI c7 R1a=Br ce R’a=CO2CH3 Cg R1a=CH2OCH3
d, R1a=CH3 d2 R1a=CF3 d3 R1a=SCH3 d4 Rla=SOCH3 d5 R,a=SO2CH3 dG R1a=CI d7 R1a=Br d8 R,a=CO2CH3 d9 R1a=CH2OCH3
e, R1a«CH3 e2 R1a=CF3 e3 R1a=SCH3 e4 Rla=SOCH3 e5 R1a=SO2CH3 e6 R1a=CI e7 Rla=Br e8 R’a=CO2CH3 e9 R^CHjOCHs
f, R1a=CH3 f2 R1a=CF3 f3 R1a=SCH3 f4 R1a=SOCH3 f5 Rla=SO2CH3 f6 R’a=CI t7 R1a=Br f8 R1a=CQjCH3 fg R1a=CH2OCH3
127
RO 120543 Β1
Tabelul 4 (continuare)
g, R1a=CH3 g2 R1a=CF3 g3 R,a»SCHj g4 RV8=SOCH3 g5 Rla=SO2CH3 g6 R1a=CI g7 R1a=Bi g8 R’^COjCHa g9 R,a=CH2OCH3
j, r18=ch3 j2 R1a=CF3 j3 R1a=SCH3 j4 R1a=S0CH3 j5 R1a=SO2CH3
J6 R1a=CI j7 R1a=Br j8 R1a=CO2CH3 js R1a=CH2OCH3 hn R1a=CH3 h2 R1a=CF3 h3 R”-SCI+j h4 R1a=SOCH3 h5 R1a=SO2CH3 h6 R1a=CI h7 R18=Br h8 R,a=CQ2CH3
k, R18=CH3 k2 R’a=CF3 k3 R1a=SCH3
Iq R1a=SOCH3 k5 R1a«SO2CH3 kg R1a=CI k7 R’a=Br k3 R^COsCHs k9 R1B=CH2OCH3 i, R’a=CH3
12 R1a=CF3
13 R1a=SCH3
14 R1a=SOCH3
15 R1a=SO2CH3 Î6 R,a=CI i7 R1a«Br iB R1a=CO2CH3 ig R1a=CH2OCH3
13 R1a=SCH3
14 R’a=SOCH3 ls R’a=SO2CH3 Ig Rla=CI
17 R1a=Br
18 R1a=CO2CH3
19 R1a=CH2OCH3
128
RO 120543 Β1
Tabelul 4 (continuare) 1
R1?
m, R1a=CH3 m2 Rl<=CF3 m3 R,a=SCH3 rru R'MDCH3 m5 R1a=SO2CH3 m6 R,a=CI m7 R,3=Br m3 R'^=CO2CH3 m9 R,a=CH2OCH3 n3 R,a=CH3 n2 R1a=CF3 n3 R1a=SCH3 n4 R1a=SOCH3 n5 R1a=SO2CH3 n6 R’a=CI n7 R,a=Br n8 R’a=CO2CH3 n9 R1a=CH2OCH3
Oț R1a=CH3 o2 R1a=Cr3 03 R’a=SCH} o4 R^SOCHg 05 R,a=SO2CH3 oe R,a=CI o7 R’a=Br
Og R’a=CO2CH3 o9 R1a=CH2OCH3
p, R’a=CH:, p2 R1a=CF3’ p3 R,a=SCH3 p4 R’a=SOCH3 Ps R’a=SO2CH3 P6 R1a=ci p7 R,a=Br p8 R1a=CO2CH3 Pg R’a=CH2OCH3 q, R1a=CH3 q2 R1a=CF3 q3 R’a=SCH3 q4 R1a=SOCH3 q5 R1a=SO2CH3 q6 R1a=CI q7 Rta=Br qB R,b-CQ2CH3 q9 R1a=CH2OCH3
r3 R1a=SCH3 r4 R1a=SOCH3 r5 R1a=SO2CH3 r§ R1a=C) r7 R’Mr r8 R1a=CO2CH3 r9 R1a=CH2OCH3
129
RO 120543 Β1
Tabelul 4 (continuare)
R1?
/¾¾. J o H
• 'A.
N NH2
s, R,a=CH3 s2 R1a»CF3 s3 R1a=SCH3 s4 R1a=SOCH3 s5 Rla=SO2CH3 s6 R1a«CI s7 R,a=Br
Sg Ru=CO2CH3 $9 Rla=CH2OCH3 h R1a=CH3 t2 R’a-CF3 t3 Rla=SCHj
14 R'a=SOCHj t5 R1a=SO2CH3 t6 R,a=CI t7 R,a=Br t8 R,a=CO2CH3 t9 R1a=CH?OCH3
Ui R1a=CH3 u2 R1a=CF3 u3 R1a=SCHj u4 R1a=SOCHa u5 R1axSOiCH3 u6 R,a=Cl u7 R1a=Br u8 R1a=CO2CH3 u9 R1a=CH2OCH3
V1 R”=CH3 v2 R’a=CF3 v3 R1a=SCFb v4 Rla=SOCH3 v5 R1a=SO2CH3 v6 R1a=CI v7 R1a=Br
V8 R1a=CO2CH3 v9 R1a«=CH2OCH3 wi R1a=CH3 w2 R1a=CF3 w3 R1a=SCH3 w4 R1a=SOCH3 w5 R1a=SO2CH3 w6 R1a=C! w7 R1a-Br we R’a-CO2CH3 w9 R’a=CH2OCH3
xt Ru=CH3 x2 r”=cf3 x3 R’a=SCH3
X4 R1asSOCH3 «5 R1a=SO2CH3 x6 R1a=Cl x7 R1a=Br x8 R1a=CO2CH3 x9 R’^CHîOCHs y, yz R,a-CF3 y3 R1a=SChj y4 R’a=SOCHj y5 R,a=SO2CH3 y6 Rlâ=Cl y7 R1a=Br y8 h’a=CO2CH3 y9 R1a»CH2OCH3
130
RO 120543 Β1
Fy# Δ R 1
1 fenil 2-((Me)2N-metil)fenil
2 fenil 2-((Me)NH-metil)fenil 3
3 fenil 2-(H2N-metil)fenil
4 fenil 2-HOCH2-fenil 5
5 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)fenil
6 2-F-fenil 2-((Me)NH-metil)fenil 7
7 2-F-fenil 2-(H2N-metil)fenil
8 2-F-fenil 2-HOCH2-fenil 9
9 fenil 2-metilimidazol-1-il
10 fenil 2-etilimidazol-1-il 11
11 fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
12 fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il 13
13 fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il
14 2-F-fenil 2-metilimidazol-1-il 15
15 2-F-fenil 2-etilimidazol-1-il
16 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il 17
17 2-F-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
18 2-F-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1 -il 19
19 2-CI-fenil 2-metilimidazol-1-il
20 2-CI-fenil 2-etilimidazol-1-il 21
21 2-CI-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
22 2-CI-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il 23
23 2-CI-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il
24 2-(Me)2N-fenil 2-metilimidazol-1-il 25
25 2-(Me)2N-fenil 2-etilimidazol-1-il
26 2-(Me)2N-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il 27
27 2-(Me)2N-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
28 2-(Me)2N-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il 29
29 fenil N-metilimidazol-2-il
30 fenil 4-metilimidazol-5-il 31
31 fenil 5-CF3-pirazol-1 -il
32 2-F-fenil N-metilimidazol-2-il 33
33 2-F-fenil 4-metilimidazol-5-il
34 2-F-fenil 5-CF3-pirazol-1-il 35
35 fenil guanidino
36 fenil 2-tiazolin-2-ilamină 37
37 fenil N-metil-2-imidazolin-2-il
38 fenil N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il 39
39 fenil N-metilimidazol-2-iltiol
40 fenil t-butoxicarbonilamină 41
41 fenil (N-pirolidino)formilimino
42 fenil (N-pirolidino)formil-N-metansulfamoil)imino 43
43 2-F-fenil guanidino
44 2-F-fenil 2-tiazolin-2-ilamină 45
45 2-F-fenil N-metil-2-imidazolin-2-il
46 2-F-fenil N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il 47
47 2-F-fenil N-metilimidazol-2-iltiol
131
RO 120543 Β1
2-F-fenil t-butoxicarbonilamină
49 2-F-fenil (N-pirolidino)formilimino
50 2-F-fenil (N-pirolidino)formil-N-metansulfamoil)imino
51 2-CH3O-fenil (N-pirolidino)formilimino
52 2-CH3O-fenil (N-pirolidino)formil-N-(metansulfamoil)imino
Tabelul 5
132
RO 120543 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
133
RO 120543 Β1
Tabelul 5 (continuare)
134
RO 120543 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
135
RO 120543 Β1
1 Fy Λ Δ R
1 fenil 2-((Me)2N-metil)fenil
3 2 fenil 2-((Me)NH-metil)fenil
3 fenil 2-(H2N-metil)fenil
5 4 fenil 2-HOCH2-fenil
5 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)fenil
7 6 2-F-fenil 2-((Me)NH-metil)fenil
7 2-F-fenil 2-(H2N-metil)fenil
9 8 2-F-fenil 2-HOCH2-fenil
9 fenil 2-metilimidazol-1-il
11 10 fenil 2-etilimidazol-1-il
11 fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
13 12 fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
13 fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1 -il
15 14 2-F-fenil 2-metilimidazol-1-il
15 2-F-fenil 2-etilimidazol-1-il
17 16 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
17 2-F-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
19 18 2-F-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il
19 2-CI-fenil 2-metilimidazol-1-il
21 20 2-CI-fenil 2-etilimidazol-1-il
21 2-CI-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
23 22 2-CI-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
23 2-CI-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il
25 24 2-(Me)2N-fenil 2-metilimidazol-1-il
25 2-(Me)2N-fenil 2-etilimidazol-1-il
27 26 2-(Me)2N-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
27 2-(Me)2N-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
29 28 2-(Me)2N-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il
29 fenil N-metilimidazol-2-il
31 30 fenil 4-metilimidazol-5-il
31 fenil 5-CF3-pirazol-1-il
33 32 2-F-fenil N-metilimidazol-2-il
33 2-F-fenil 4-metilimidazol-5-il
35 34 2-F-fenil 5-CF3-pirazol-1-il
35 fenil guanidino
37 36 fenil 2-tiazolin-2-ilamină
37 fenil N-metil-2-imidazolin-2-il
39 38 fenil N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
39 fenil N-metilimidazol-2-iltiol
41 40 fenil t-butoxicarbonilamină
41 fenil (N-pirolidino)formilimino
43 42 fenil (N-pirolidino)formil-N-metansulfamoil)imino
43 2-F-fenil guanidino
45 44 2-F-fenil 2-tiazolin-2-ilamină
45 2-F-fenil N-metil-2-imidazolin-2-il
47 46 2-F-fenil N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
47 2-F-fenil N-metilimidazol-2-iltiol
136
RO 120543 Β1
Ex#. 48 A 2-F-fenil B t-butoxicarbonilamină 1
49 2-F-fenil (N-pirolidino)formilimino 3
50 2-F-fenil (N-pirolidino)formil-N-metansulfamoil)imino
51 2-CH3O-fenil (N-pirolidino)formilimino 5
52 2-CH3O-fenil (N-pirolidino)formil-N-(metansulfamoil)imino 7
Tabelul 6 9
c, R4=OCH3 c2 R4=CO2CH3 c3 R4= CH2OCH3 c4 R4=CH3 c5 R4=CF3 c6 R4=CI c7 R4=F dt R4=OCH3 d2 R4=CO2CH3 d3 R4~ CH2OCK3 d4 R4=CH3 d5 R4=CF3 d6 R“=Ci d7 R4=F e, R4=OCH3 e2 R4=CO2CH3 e3 R4= CH2OCH3 e4 R4=CH3 e5 R4»CF3 e6 R4=CI e7 R4=F f, R4=OCH3 (2 R4=CO2CH3 î3R4=CH2OCH3 f4 R4=CH3 <5 r4=cf3 (6 r4=ci f7 r4=f
137
RO 120543 Β1
Tabelul 6 (continuarte)
m, r4=och3 m2 R4=CO2CH3 m3 R*= CH2OCH3 nu R«-CH3 mj R4®CF3 m6 R4=CI m7 R*=F r>t Rj=OCH3 niR^COiCH, n3 R4= CH2OCHj n4 R4=CHj nsR*=CF3 ng r4=ci n7 R4=F o, R4=OCH3 O2 R4=CO2CH3 03 R4=CH2OCH3 o4 R4«CH3 OsR4«CF3 o6 R4=CI o, R*«F p, R4=OCH3 p2 R*
P3R*=CH2OCH3 p« R4«CHa
PsR4»cf3
Pe R4=CI
P7 R4 = P
q, R4=OCH3 q2R4=CO2CH3 q3 R4 κ CH2OCH3
CU R4=CH3 q$R4»CF3 qeR4=CI qjR^F r, R4=OCH3 r2 R4sCO2CH3 r3 R4» CH2OCH3 t4 R4=CH3 r5 R4=CF3 r6 R4«CI
S| R4=OCH3 s2 R4=CO3CH3
S3 R4= ch2och3
s. r4=ch3 s5 R4=CF3
B« r4=ci sT R*«F », R‘=0CH3 t2 R*=CO2CH3 t3 r4= ch2och3 u r*=ch3 ts r4=cf3 te r4»ci t7 r4=f
138
RO 120543 Β1
Tabelul 6 (continuare) 1
w, R4=OCH3 w2 R4-CO2CH3 w3 R4= CH2OCH3 w4 R4=CH3 w5 R4uCF3 w6 R4=G w7 R4=F
X, R“=OCH3 x2 R4=CO2CH3 x3 R4= CH2OCH3
X4 R4=CH3 xs R4=CF3 x6 R4=Ci x7 R4=F y, R4=OCH3 y2 R4=CO2CH3 y3 R4= CH2OCH3 y4 R4=CH3 ys R4=>CF3 y6 R4«Ci y7 R4=F
2, r4=och3 z2 r4=co2ch3 z3 r4= ch2och3 r4=ch3 z5 R4cCF3 z6R4=CI z7 R4=f
aa, R4=OCH3 aa2 R4—CO2CH3 aa3 R4= CH2OCH3 aa4 R4=CH3
335 R4*CF3 aag R4=CI aa7 R4=F
bbj R4=OCH3 bt>2 R4=CO2CH3 bbg R4= CH2OCH3 bb4 R4-CH3 bbs R4=CF3 bb6 R4=Cl bb7 R4=F
CC, R4=OCH3
CC2 R4=CO2CH3 cc3 R4= CH2OCH3 ccz R4=CH3
CC5 r4*cf3 cc6 R4=Ci
CCy R4=F dd, R4=OCH3 dffe R4=CO2CH3 dd3 R4= CH2OCH3 dd4 R4»CH3 dd5 R4=CF3 dd6 R4^CI dd7 R4«F
Ex #. 1 -A fenil B 2-(aminosulfonil)fenil 37
2 fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil 39
3 fenil 1-pirolidinocarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil 41
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil 43
7 fenil 4-morfolinocarbonil
8 2-piridil 2-(aminosulfonil)fenil 45
9 2-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
10 2-piridil 1-pirolidinocarbonil 47
11 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
139
RO 120543 Β1
1 Δ R
12 2-piridil 4-morfolino
3 13 2-piridil 2-(1'-CF3-tetrazol-2-il)fenil
14 2-piridil 4-morfolinocarbonil
5 15 3-piridil 2-(aminosulfonil)fenil
16 3-piridil 2-(metilaminosulfonil)fenil
1 17 3-piridil 1-pirolidinocarbonil
18 3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
9 19 3-piridil 4-morfolino
20 3-piridil 2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenil
11 21 3-piridil 4-morfolinocarbonil
22 2-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
13 23 2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
24 2-pirimidil 1-pirolidinocarbonil
15 25 2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
26 2-pirimidil 4-morfolino
17 27 2-pirimidil 2-( 1 '-CF3-tetrazol-2-il)feni I
28 2-pirimidil 4-morfolinocarbonil
19 29 5-pirimidil 2-(aminosulfonil)fenil
30 5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil)fenil
21 31 5-pirimidil 1-pirolidinocarbonil
32 5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
23 33 5-pirimidil 4-morfolino
34 5-pirimidil 2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il )feni I
25 35 5-pirimidil 4-morfolinocarbonil
36 2-CI-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
27 37 2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
38 2-CI-fenil 1-pirolidinocarbonil
29 39 2-CI-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
40 2-CI-fenil 4-morfolino
31 41 2-CI-fenil 2-(T-CF3-tetrazol-2-il)fenil
42 2-CI-fenil 4-morfolinocarbonil
33 43 2-F-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
44 2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
35 45 2-F-fenil 1-pirolidinocarbonil
46 2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
37 47 2-F-fenil 4-morfolino
48 2-F-fenil 2-( T-C F3-tetrazol-2-i I )feni I
39 49 2-F-fenil 4-morfolinocarbonil
50 2,5-diF-fenil 2-(aminosulfonil)fenil
41 51 2,5-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil)fenil
52 2,5-diF-fenil 1-pirolidinocarbonil
43 53 2,5-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
54 2,5-diF-fenil 4-morfolino
45 55 2,5-diF-fenil 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenil
56 2,5-diF-fenil 4-morfolinocarbonil
140
RO 120543 Β1
Tabelul 7 1
C, r4=och3 d, R4=OCH3
C2 r4=co2ch3 d2 R4=CO2CH3
c3 Fi”- CH2OCH3 d3 R4= CH2OCH3
C4 R4=CH3 d4 R4=CH3
c5 R4=CF3 d5 R4=CF3
c6 R4=CI d6 R4=CI
c7 R4=F d7 R4=F
ei R4=OCH3 1, r4=och3 25
e2 R4=CO2CH3 f2 r4=co2ch3
e3 R4= CH2OCH3 f3 R4= CH2OCH3 27
e4 R4=CH3 f4 R4=CH3
e5 R4=CF3 ts R4=cf3 29
e6 R4=CI f6 r4=ci
e7 R4-F f7 r4=f 31
141
RO 120543 Β1
Tabelul 7 (continuare)
g, R4=OCH3 g2 R4=CO2CH3 g3 R4= CH2OCH3 g4 R4=CH3 g5 R4=CF3
FT=Cl g7 R<F h, Ra=OCH3 h2 R4=CO2CH3 h3 R4» CH2OCH3 h4 R4=CH3 h5 r4=cf3 h6 R4=CI h7 R4=F i, r4=och3
12 R4nCO2CH3
13 R4= CH2OCH3 i„ r4=ch3 r4=cf3
16 r4=ci
17 r4=f b T-OCH3 j2 R4xCO2GH3 j3 r4= ch2och3 μ R4=CH3 j5R4=CF3 |6 T-Cl j7 R4=F
142
RO 120543 Β1
Tabelul 7 (continuare) 1
m, R4»OCH3 m3 H*= CH2OCH3 ΠΙ4 R4 wCH3
R4=CF3 m6 R‘»CI mf R4=F
N-N n, R4«OCHj nj R4 xCOjCHj n3R4eCHjOCH3 Π4 r4«ch3 nsR4=CF3 neR’sCl n3 R4 «F
O, R4=OCH3
Oj R'-COzCHa o3R4=CH2OCH3 04 R4 «CMg O,R4=CF3 o»r*=ci
Or R*«F p, R4=OCH3 P2 R4=CO2CH3 PjR'^CHîOCHj
PeR4-C>
PjFT-F
R< FU
q, R4«OCH3 qj R<,«CO2CH3 q3R<=CH7OCH3
R4*CH3 q $ R4 eCFj q^R^wCl q7R4=F r, R‘=OCH3 r2 R4«CO2CH3 r3R4=CH2OCHj r, R*-CHj t5 R4sCF3 reRSCI
Si R*»OCH3 $2 R4sCOîCH3 >3 R4x CHaOCHa s4 R4sCH3 s3R4xCF3 s^-CI
S7 R*-F
1, R'-OCHj l2 RScOîGHa |j R*« CHjOCH3 UtfsCHj ls R4=CF3 UR'-CI 17R*«F
143
RO 120543 Β1
Tabelul 7 (continuare)
w, r4=och3 w2 r4=co2ch3 w3 r4= ch2och3 «4 r4=ch3 w5 R4=CF3 w6 R4=CI w7 R4=F x, R4=OCH3 x2 R4=CO2CH3 x3 R4= ch2och3
X4 R4=CH3
Xs R4=CF3 x6 R4=C!
x7 R4=F y, R4=OCH3 y2 R4=CO2CH3 y3 R4- CH2OCH3 y4 R4=CH3 y5R4=CF3 y6 R4=Ci y7 R4=F
Z-ι R4=OCH3
Z2 R4»CO2CH3 z3 R4= CH2OCH3 Z4R4«CH3 z5 R4-CF3
Zg r4=ci z7 R4=F
R4 R4
aai R4=0CH3 aa2 R4=CO2CH3 aa3 R4= CH2OCH3 aa4 R4-CH3
835 R4=CF3 aa6 R4-CI aa7 R4«F bb, R4=OCH3 bb2 R4=CO2CH3 bb3 R4= CH2OCH3 bi>4 R4=CH3 bb5 R4=CF3 bb5 R4-CI bt>7 R4=F cc, R4=OCH3 cc2 R4=CO2CH3 0¾ R4= CH^CHs cc4 R4=CH3 cc5 R4=CF3 ccg R4=Cl cc7R4=F dd, R4=OCH3 dd2 R4=»CO2CH3 dd3 R4= CH2OCH3 dd4 R4«CH3 dd5 R4=CF3 dd6R4=CI dchR4=F
Fx U A R
1 fenil 2-((Me)2N-metil)fenil
2 fenil 2-((Me)NH-metil)fenil
3 fenil 2-(H2N-metil)fenil
4 fenil 2-H0CHz-fenil
5 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)fenil
6 2-F-fenil 2-((Me)NH-metil)fenil
7 2-F-fenil 2-(H2N-metil)fenil
8 2-F-fenil 2-HOCH2-fenil
9 fenil 2-metilimidazol-1 -il
10 fenil 2-etilimidazol-1 -il
11 fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-il
144
RO 120543 Β1
Fy# A R 1
12 fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
13 fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1 -il 3
14 2-F-fenil 2-metilimidazol-1-il
15 2-F-fenil 2-etilimidazol-1 -il 5
16 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
17 2-F-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il 7
18 2-F-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1 -il
19 2-CI-fenil 2-metilimidazol-1-il 9
20 2-CI-fenil 2-etilimidazol-1 -il
21 2-CI-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il 11
22 2-CI-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
23 2-CI-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il 13
24 2-(Me)2N-fenil 2-metilimidazol-1-il
25 2-(Me)zN-fenil 2-etilimidazol-1-il 15
26 2-(Me)2N-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
27 2-(Me)2N-fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il 17
28 2-(Me)zN-fenil 2-CH3OCH2-imidazol-1-il
29 fenil N-metilimidazol-2-il 19
30 fenil 4-metilimidazol-5-il
31 fenil 5-CF3-pirazol-1-il 21
32 2-F-fenil N-metilimidazol-2-il
33 2-F-fenil 4-metilimidazol-5-il 23
34 2-F-fenil 5-CF3-pirazol-1-il
35 fenil guanidino 25
36 fenil 2-tiazolin-2-ilamină
37 fenil N-metil-2-imidazolin-2-il 27
38 fenil N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
39 fenil N-metilimidazol-2-iltiol 29
40 fenil t-butoxicarbonilamină
41 fenil (N-pirolidino)formilimino 31
42 fenil (N-pirolidino)formil-N-metansulfamoil)imino
43 2-F-fenil guanidino 33
44 2-F-fenil 2-tiazolin-2-ilamină
45 2-F-fenil N-metil-2-imidazolin-2-il 35
46 2-F-fenil N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
47 2-F-fenil N-metilimidazol-2-iltiol 37
48 2-F-fenil t-butoxicarbonilamină
49 2-F-fenil (N-pirolidino)formilimino 39
50 2-F-fenil (N-pirolidino)formil-N-metansulfamoil)imino
51 2-CH3O-fenil (N-pirolidino)formilimino 41
52 2-CH3O-fenil (N-pirolidino)formil-N-(metansulfamoil)imino
43
Utilitate
Compușii prezentei invenții sunt utilizabili ca anticoagulanți pentru tratamentul sau 45
prevenirea tulburărilor tromboembolice la mamifere. Termenul “tulburări tromboembolice”,
așa cum este utilizat aici, include tulburări tromboembolice cardiovaculare sau cerebrovas- 47
culare, arteriale sau venoase, incluzând, de exemplu, angina instabilă, infarctul miocardic
145
RO 120543 Β1 inițial sau recurent, decesul subit ischemic, atac ischemic tranzitoriu. Ateroscleroza, tromboza venoasă, tromboza venoasă profundă, tromboflebita, embolie arterială, tromboza arterială, coronariană sau cerebrală, embolie cerebrală, embolie renală și embolie pulmonară. Efectul anticoagulant al compușilor prezentei invenții se crede a fi datorat inhibării factorului Xa sau trombinei.
Eficacitatea compușilor prezentei invenții ca inhibitori ai factorului Xa a fost determinată utilizând factor Xa uman, purificat, și substrat sintetic. Rata hidrolizei factorului Xa a substratului cromogenic S2222 (Kabi Pharmacia. Franklin, OH) s-a măsurat atât în absența, cât și în prezența compușilor acestei invenții. Hidroliza substratului a dus la eliberarea de pNA, care s-a monitorizat spectrofotometric prin măsurarea creșterii în absorbție, la 405 nM. O descreștere în viteza schimbării de absorbție la 405 nm, în prezența inhibitorului, este indicativă pentru inhibarea enzimei. Rezultatele acestui test sunt exprimate sub formă de constantă de inhibare, K.
Determinările factorului Xa s-au efectuat în soluție tampon de fosfat de sodiu 0, 10 M, la pH=7,5, conținând soluție 0,20 M de NaCI și 0,5% PEG 8000. Constanta Michaelis, Km, pentru hidroliza substratului a fost determinată la 25°C, utilizând metoda lui Lineweaver și Burk. Valorile K s-au determinat permițând factorul Xa uman, de 0,2 - 0,5 nM (Laboratoarele de cercetare a enzimelor, South Bend, IN) să reacționeze cu substratul (0,20 - 1 mM) în prezența inhibitorului. Reacțiile au fost lăsate să decurgă, timp de 30 min și vitezele (rata schimbării absorbției în timp) s-au măsurat într-un interval de timp de 25 - 30 min. Pentru a calcula valorile K, s-a utilizat următoarea formulă:
(vo - vs ) / vs = I / (Ki (1 + S/Km)) în care:
vo este viteza de control în absența inhibitorului;
vs este viteza în prezența inhibitorului;
I este concentrația inhibitorului;
Ki este constanta de disociere a complexului enzimă : inhibitor;
S este concentrația substratului; Km este constanta Michaelis.
Utilizând metodologia descrisă mai sus, un număr de compuși ai prezentei invenții s-au găsit a prezenta o valoare Ki = 15 μΜ, ceea ce confirmă utilitatea compușilor prezentei invenții ca inhibitori Xa eficienți.
Efectul antitrombotic al compușilor prezentei invenții poate fi demonstrat pe un model de tromboză cu derivație, arteriovenoasă (AV) la un iepure. La acest model, s-au utilizat iepuri, cântărind 2 - 3 kg, care s-au anesteziat cu un amestec de xilozan (10 mg/kg i. m.) și cetamină (50 mg/kg i.m.). Un dispozitiv de derivație AV umplut cu soluție salină este conectat între canulele venoase femurale și arteriale femurale. Dispozitivul de derivație AV constă dintr-o piesă tubulară de 6 cm, care conține o bucată de fir de mătase. Sângele va curge din artera femurală prin derivația AV în vena femurală. Expunerea curgerii sângelui la firul de mătase va induce formarea unui trombus semnificativ. După 40 min, derivația este deconectată și firul de mătase acoperit cu trombus este cântărit. Agenții de testare sau de vehiculare vor fi administrați (i.v., i.p., s.c. sau oral) înainte de deschiderea derivației AV. Inhibarea procentuală a formării trombusului este determinată pentru fiecare grup de tratament. Valorile ID50 (doza care produce 50% inhibare a formării trombusului) sunt estimate prin regresie liniară.
146
RO 120543 Β1
Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, utilizați ca inhibitori ai proteazelor seri- 1 nice, în special, trombina umană, kallicreina plasmatică și plasmina. Datorită acțiunii lor inhibitoare, acești compuși sunt indicați pentru utilizare în prevenirea sau tratarea reacțiilor fizio- 3 logice, coagulării sângelui și inflamațiilor, catalizate de clasa de enzime citate mai sus. în mod specific, compușii prezintă utilitate ca medicamente pentru tratamentul bolilor ce apar 5 datorită activității mărite a trombinei, cum ar fi infarctul miocardic și ca reactivi utilizați ca anticoagulanți în procesarea sângelui, pentru obținerea de plasmă în metodele de diagnosticare 7 și alte scopuri comerciale.
Unii compuși ai prezentei invenții acționează direct ca inhibitori ai trombin serin pro- 9 teazei, prin abilitatea lor de a inhiba curățirea substraturilor de moleculă mică de trombină, într-un sistem purificat. Constantele de inhibare in vitro s-au determinat prin metoda descrisă 11 de către Kettner ș.a., în J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), care se ia în considerare la referințe bibliografice. în aceste testări, a fost monitorizată spectrofotometric hidroliza 13 medială de trombină a substratului cromogenic S2238 (Laboratoarele Helena, Beaumont, TX). Adăugarea unui inhibitor în amestecul de testare duce la o absorbție scăzută și este un 15 indiciu al inhibării trombinei. Trombina umană (Laboratoarele de cercetare a enzimelor. Inc., South Bend, IN) la o concentrație de 0,2 nM în soluție tampon de 0,10 M fosfat de sodiu, 17 pH=7,5, soluție de 0,20 M NaCI și 0,5% PEG 6000, a fost incubată cu diferite concentrații de substrat, în intervalul de la 0,20 la 0,02 mM. După 25 până la 30 min de incubație, 19 activitatea trombinei s-a testat prin monitorizarea vitezei de creștere în absorbție, la 405 nm, care crește datorită hidrolizei substratului. Constantele de inhibare au derivat din repre- 21 zentarea grafică a vitezei de reacție ca o funcție a concentrației de substrat, utilizând metoda standard a lui Lineweaver și Burk. Utilizând metodologia descrisă mai sus, unii compuși ai 23 prezentei invenții au fost evaluați și s-a găsit că prezintă un K mai mic decât 15 pm, ceea ce confirmă utilitatea compușilor prezentei invenții ca inhibitori de Xa eficienți. 25
Compușii prezentei invenții pot fi administrați singuri sau în asociere cu unul sau mai mulți agenți terapeutici, adiționali. Aceștia includ alți anticoagulanți sau agenți inhibitori de 27 coagulare, antiplachetanți sau agenți inhibitori ai plachetelor sau agenți trombolitici sau fibrinilitici. 29
Compușii sunt administrați la un mamifer, într-o cantitate eficentă terapeutic. Prin cantitate eficentă terapeutic, se înțelege o cantitate dintr-un compus cu formula I, care, 31 atunci când este administrată singură sau în asociere cu un agent terapeutic adițional, la un mamifer, este eficientă pentru a preveni sau a ameliora starea de boală tromboembolică sau 33 evoluarea bolii.
Prin administrare în asociere sau terapie combinată, se înțelege că un compus 35 cu formula I și unul sau mai mulți agenți terapeutici adiționali sunt administrați concomitent la mamiferul ce trebuie tratat. Când se administrează în asociere, fiecare component poate 37 fi administrat în același timp sau consecutiv, în orice ordine, la diferite perioade de timp. Astfel, fiecare component poate fi administrat separat, dar suficient de aproape în timp, astfel 39 încât să se asigure efectul terapeutic dorit. Alți agenți anticoagulanți (sau agenți de inhibare a coagulării), care pot fi utilizați în combinație cu compușii prezentei invenții, includ warfarina 41 și heparina, precum și alți inhibitori ai factorului Xa, cum ar fi cei descriși în publicațiile prezentate mai sus, la prezentarea stadiului tehnicii al invenției. 43
Termenul agenți antiplachetari (sau agenți de inhibare a plachetelor), așa cum este utilizat aici, înseamnă agenți care inhibă funcțiunea plachetelor, cum ar fi prin inhibarea agre- 45 gării, adeziunii sau secreției granulare a plachetelor. Astfel de agenți includ, dar nu se limitează la diferite medicamente antiinflamatoare, nesteroidice, cunoscute (NSAIDS), ca 47
147
RO 120543 Β1 aspirina, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamat, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona și piroxicam, incluzând și sărurile acceptabile farmaceutic sau promedicamentele acestora. Dintre NSAIDS, aspirina (acidul acetilsalicilic sau ASA) și piroxicamul sunt preferate. Alți agenți antiplachetari adecvați includ ticlopidina, incluzând sărurile acceptabile farmaceutic sau promedicamentele acestora, un compus preferat deoarece este cunoscut a fi mai blând în utilizarea pe traectul gastrointestinal. De asemenea, alți agenți de inhibare a plachetelor adecvați includ antagoniști lib/llla, antagoniști ai receptorului tromboxan-A2 și inhibitori de sinteză tromboxan A2, precum și sărurile acceptabile farmaceutic sau promedicamentele acestora.
Termenul inhibitori ai trombinei (sau agenți anti-trombină), așa cum se utilizează aici, înseamnă inhibitori ai trombinei serin proteazei. Prin inhibarea trombinei, diferite procese mediate de trombină, cum ar fi activarea plachetelor mediată de trombină (care este, de exemplu, agregarea plachetelor și/sau secreția granulară a inhibitorului-1 activatoral plasminogenului și/sau formarea de fibrină, sunt întrerupte. Un număr de inhibitori de trombină sunt cunoscuți specialiștilor în domeniu și acești inhibitori se intenționează a fi utilizați în combinație cu compușii invenției. Astfel de inhibitori includ, dar nu se limitează la derivați de boroarginină, boropeptide, heparine, hidrudină și argatroban, incluzând sărurile acceptabile farmaceutic și promedicamentele acestora. Derivații de boroarginină și boropeptide includ derivați N-acetil și peptidici ai acidului doric, cum ar fi derivați cu un acid aminoboric la C terminal al lizinei, omitinei, argininei, homoargininei și analogii acestora de izotiouronium corespunzători. Termenul de hirudină, așa cum se utilizează aici, include derivații adecvați sau analogi ai hirudinei, cu referire la cei ca hirulogi, cum ar fi disulfatohirudina. Inhibitorii de trombină boropeptidică includ compușii descriși de către Kettner ș.a.în brevetul US 5187157 și EP, A2, 283881, ale căror descrieri sunt incluse la referințe bibliografice. Alți derivați de boroarginină adecvați și inhibitori de trombină boropeptidică includ pe cei descriși în cererea PCT 92/07869 și EP, A1, 471651, ale căror descrieri sunt incluse la referințe bibliografice.
Termenul de agenți trombolitici (sau fibrinolitici) (sau trombolitici sau fibrolitici), așa cum se utilizează aici, include agenții care lizează cheagurile de sânge (trombi). Astfel de agenți includ activatori plasminogeni de țesut, anistreplaza, urochinaza sau streptochinaza, incluzând sărurile acceptabile farmaceutic sau promedicamentele acestora. Termenul de anistreplază, așa cum se utilizează aici, se referă la complex activator de streptochinaza, plasminogen anosolilatat, așa cum s-a descris, de exemplu, în EP, A, 028489, care este inclus la referințe bibliografice. Termenul urochinază, așa cum se utilizează aici, se intenționează a prezenta împreună urochinaza cu catenă singulară sau duală, ultima fiind considerată, de asemenea, ca prourochinază.
Administrarea compușilor cu formula I, ai prezentei invenții, în combinație cu un astfel de agent terapeutic adițional, poate prezenta un avantaj în ceea ce privește eficacitatea compușilor și agenților, și se poate astfel permite utilizarea unor doze mai mici din fiecare. O doză mai mică micșorează potențialul efectelor secundare, în timp ce asigură o siguranță mărită.
Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili drept compuși de referință sau standard, de exemplu, ca un standard de calitate sau de control, în teste sau încercări ce includ inhibarea factorului Xa. Astfel de compuși pot fi disponibili în truse comerciale. De exemplu, pentru utilizare în cercetarea farmaceutică ce include factorul Xa. De exemplu, un
148
RO 120543 Β1 compus al prezentei invenții ar putea fi utilizat ca referință într-un test, pentru a compara acti- 1 vitatea sa cunoscută față de un compus cu o activitate necunoscută. Aceasta va trebui să asigure cercetătorului că testarea este efectuată corect și prezintă o bază pentru comparare, 3 în special, dacă compusul de testare a fost un derivat al compusului de referință. Când se concep noi testări sau protocoluri, compușii conform prezentei invenții ar putea fi utilizați 5 pentru a testa eficacitatea acestora.
Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, utilizați în încercări de diagnosticare 7 ce includ factorul Xa. De exemplu, prezența factorului Xa într-o probă necunoscută poate fi determinată prin adăugarea de substrat cromatogenic S2222 la o serie de soluții ce conțin 9 proba de testare și opțional unul dintre compușii prezentei invenții. Dacă producerea de pNA este observată în soluțiile ce conțin proba de testare, dar nu compusul prezentei invenții, 11 atunci se poate concluziona că factorul Xa a fost prezent.
Dozare și formulare 13
Compușii prezentei invenții pot fi administrați în forme de dozare orală, ca tablete, capsule (din care fiecare include o eliberare susținută sau formulări cu eliberare în timp), 15 pilule, pulberi, granule, elixiruri, tincturi, suspensii, siropuri și emulsii. Acestea pot fi, de asemenea, administrate sub formă intravenoasă (în bol sau infuzie), intraperitoneală, sub- 17 cutanată sau intramusculară, toate utilizând forme de dozare cunoscute unui specialist în domeniul farmaceutic. Compușii pot fi administrați singuri, dar, în general, vor fi administrați 19 cu un purtător farmaceutic ales pe baza căii dorite de administrare și practicii farmaceutice standard. 21
Regimul de dozare pentru compușii prezentei invenții va varia, desigur, în funcție de factori cunoscuți, cum arfi caracteristicile farmacodinamice ale agentului particular și modul 23 său și calea de administrare; de specii, vârstă, sex, sănătate, situația medicală și greutatea pacientului; natura și extinderea simptomelor; felul tratamentului concomitent; frecvența 25 tratamentului; calea de administrare, funcția renală și hepatică a pacientului și efectul dorit.
Un medic sau un veterinar poate determina și prescrie cantitatea eficientă de medicament 27 necesară pentru a preveni, controla sau stopa evoluția tulburării tromboembolice. Ca o indicație generală, dozarea orală zilnică din fiecare ingredient activ, când se utilizează pentru 29 efectele indicate, va fi în intervalul dintre circa 0,001 până la 1000 mg/kg de greutate corporală, preferabil, între circa 0,01 până la 100 mg/kg greutate corporală, pe zi, și mult mai 31 preferabil, între circa 1,0 până la 20 mg/kg/zi. Intravenos, dozele cele mai preferate vorfi în intervalul de la circa 1 la circa 10 mg/kg/min, în timpul unei infuzii cu viteză constantă. 33
Compușii prezentei invenții pot fi administrați într-o singură doză zilnică sau doza zilnică totală poate fi administrată în doze divizate de două, trei sau patru ori pe zi. 35
Compușii prezentei invenții pot fi administrați sub formă nazală prin utilizare topică a purtătorilor intranazali adecvați sau pe căi transdermice, utilizând plasturi pentru piele, 37 transdermici. Când se administrează sub formă de eliberare transdermică, dozarea de administrare va fi, desigur, mai degrabă continuă decât prin regim intermitent. 39
Compușii sunt tipic administrați în amestec cu diluanți farmaceutic adecvați, excipienți sau purtători (denumiți aici, în colectiv, ca purtători farmaceutici), adecvat selectați în funcție 41 de forma ce se intenționează de administrare, care este ca tablete orale, capsule, elixiruri, siropuri și altele asemenea, și în funcție de practica farmaceutică convențională. 43
De exemplu, pentru administrarea orală sub formă de tablete sau capsule, componentul de medicament activ poate fi combinat cu un purtător inert, acceptabil farmaceutic, 45 netoxic, oral, cum arfi lactoza, amidonul, zaharoza, glucoza, metilceluloza, stearatul de magneziu, fosfatul dicalcic, sulfatul de calciu, manitolul, sorbitolul și altele asemenea; pentru 47
149
RO 120543 Β1 administrare orală sub formă lichidă, componentele de medicament oral pot fi combinate cu oricare purtător inert, acceptabil farmaceutic, netoxic, oral, cum ar fi etanolul, glicerina, apa și altele asemenea. în plus, când se dorește sau este necesar, pot fi, de asemenea, încorporați în amestec, lianți, lubrifianți, agenți de dezintegrare și agenți de colorare adecvați. Lianții adecvați includ amidon, gelatină, zaharuri naturale, cum ar fi glucoza sau beta-lactoza, îndulcitori granulați, rășini naturale și sintetice, cum sunt accacia, tragacanth sau alginat de sodiu, carboximetilceluloză, polietilenglicol, ceruri și altele asemenea. Lubrifianții utilizați în asemenea forme de dozare includ oleatul de sodiu, stearatul de sodiu, stearatul de magneziu, benzoatul de sodiu, acetatul de sodiu, clorură de sodiu și alții asemenea. Agenții de dezintegrare includ, fără limitare, amidon, metilceluloza, agar, bentonită, gumă xantan și alții asemenea.
Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, administrați sub formă de sisteme cu eliberare de lipozom, cum arfi vezică unilamelară mică, vezică unilamelară mare și vezică multilamelară. Lipozomii pot fi formați dintr-o varietate de fosfolipide, cum ar fi colesterol, stearilamină sau fosfatidilcoline.
Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, cuplați cu polimeri solubili ca purtători de medicament de referință. Astfel de polimeri pot include polivinilpirolidona, copolimer piranic, polihidroxipropilmetacrilamidă-fenol, polihidroxietilaspartamidfenol sau polietilenoxidpolilizină substituită cu radicali palmitoil. în plus, compușii prezentei invenții pot fi cuplați la o clasă de polimeri biodegradabili utilizați pentru realizarea de eliberare controlată a medicamentului, de exemplu, acid polilactic, acid poliglicolic, copolimeri de acid polilactic și poliglicolic, poliepsilon caprolactamă, acid polihid roxibutiric, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policianoacilați și bloc copolimeri amfipatici sau reticulați ai hidrogelurilor.
Formele de dozare (compoziții farmaceutice) adecvate pentru administrare pot conține de la circa 1 la circa 100 mg de ingredient activ per doză unitară. în aceste compoziții farmaceutice, ingredientul activ va fi de obicei prezent într-o cantitate de la circa 0,5 - 95% în greutate, față de greutatea totală a compoziției.
Capsulele de gelatină pot conține ingredientul activ și purtători pulverizați, cum ar fi lactoza, amidonul, derivații de celuloză, stearatul de magneziu, acidul stearicși alții asemenea. Pot fi utilizați diluanți similari pentru a obține tablete comprimate. Atât tabletele, cât și capsulele pot fi obținute sub formă de produse cu eliberare continuă, pentru a asigura o eliberare continuă a medicamentului, pe o perioadă de mai multe ore. Tabletele comprimate pot fi glazurate cu zahăr sau acoperite cu o peliculă pentru masca gustul neplăcut și a proteja tableta în atmosferă sau pot fi acoperite enteric pentru dezintegrare selectivă în traectul gastrointestinal.
Formele de dozare lichidă pentru administrare orală pot conține coloranți sau aromatizanți în scopul acceptării mai bune de către pacient.
în general, pentru soluții parenterale, sunt adecvați purtători ca apa, un ulei adecvat, soluții saline, dextroză apoasă (glucoza) și soluții înrudite de zahăr și glicoli. Soluțiile pentru administrare parenterală conțin preferabil o sare solubilă în apă a ingredientului activ, agenți de stabilizare adecvați și, dacă este necesar, substanțe tampon. Agenții antioxidanți cum sunt bisulfit de sodiu, sulfit de sodiu sau acid ascorbic, fie singuri sau asociați, sunt adecvați ca agenți de stabilizare. De asemenea, sunt utilizați acidul citric și sărurile sale și EDTA de sodiu. în plus, soluțiile parenterale pot conține agenți de conservare, cum sunt clorură de benzalconiu, metil- sau propil-paraben și clorobutanol.
150
RO 120543 Β1
Purtători farmaceutic acceptabili sunt descriși în Remington’s Pharmaceutical 1 Sciances, Knack Publishing Company, un text de referință standard, în acest domeniu.
Forme de dozare farmaceutice, utilizabile, reprezentative, pentru administrarea compușilor 3 prezentei invenții, pot fi ilustrate, după cum urmează.
Capsule 5
Un mare număr de capsule unitare poate fi preparat prin umplere de capsule de gelatină tare, standard, din două bucăți, fiecare cu 100 mg de ingredient activ pulbere, 150 mg 7 de lactoză, 50 mg celuloză și 6 mg stearat de magneziu.
Capsule de gelatină moale 9
Un amestec de ingredient activ într-un ulei digestibil, cum ar fi uleiul de soia, ulei de semințe de bumbac sau ulei de măsline, poate fi preparat și injectat cu ajutorul unei pompe 11 cu deplasare pozitivă, în gelatină, pentru a se forma capsule de gelatină moale ce conțin 100 mg de ingredient activ. Capsulele trebuie să fie spălate și uscate. 13
Tablete
Tabletele pot fi preparate prin procedee convenționale, astfel încât unitatea de dozare15 să fie de 100 mg de ingredient activ, 0,2 mg de dioxid de siliciu coloidal, 5 mg de stearat de magneziu, 275 mg de celuloză microcristalină, 11 mg de amidon și 98,8 mg de lactoză. 17 Glazuri corespunzătoare pot fi aplicate pentru a mări rezistența sau absorbția întârziată.
Injectabile19
O compoziție parenterală, adecvată pentru administrare prin injectare, poate fi preparată prin amestecarea a 1,55 în greutate de ingredient activ în 10% în volum propilenglicol 21 și apă. Soluția trebuie să fie făcută izotonică cu clorură de sodiu și sterilizată.
Suspensii23
O suspensie apoasă poate fi preparată pentru administrare orală, astfel încât fiecare ml să conțină 100 mg de ingredient activ fin divizat, 200 mg de carboximetilceluloză de 25 sodiu, 5 mg de benzoat de sodiu, 1,0 g de soluție de sorbitol, U.S.P. și 0,25 ml de vanilină.
Când compușii prezentei invenții sunt asociați cu alți agenți anticoagulanți, de exem- 27 piu, o doză zilnică de circa 0,1 până la 100 mg de compus cu formula 1 și circa 1 până la 7,5 mg de un al doilea anticoagulant per kg de greutate corporală a pacientului. Pentru o 29 formă de dozare în tabletă, compușii invenției, în general, pot fi prezenți într-o cantitate de la circa 5 până la 10 mg per unitate de dozare și al doilea anticoagulant într-o cantitate de 31 la circa 1 la 5 mg per unitate de dozare.
Când compușii cu formula I sunt administrați în asociere cu un agent antiplachetar, 33 ca indicație generală, caracteristic, o dozare zilnică poate fi de circa 0,01 până la 25 mg de compus cu formula I și circa 50 până la 150 mg de agent antiplachetar, preferabil circa 0,1 35 până la 1 mg de compus cu formula I și circa 1 până la 3 mg de agent antiplachetar, per kg de greutate corporală a pacientului. 37
Când compușii cu formula I sunt administrați în asociere cu un agent trombolitic, caracteristic, o dozare zilnică poate fi de circa 0,1 până la 1 mg de compus cu formula I, 39 per kg de greutate corporală a pacientului și, în cazul agenților trombolitici, dozarea uzuală a agentului trombolitic, când se administrează singur, poate fi redusă cu circa 70-80% când 41 se administrează cu un compus cu formula I.
Când doi sau mai mulți din agenții terapeutici secundari preferați sunt administrați cu 43 compusul cu formula I, în general, cantitatea din fiecare component într-o doză zilnică caracteristică și forma de dozare caracteristică poate fi redusă față de dozarea uzuală a agentului 45 când se administrează singur, în scopul unui efect adițional sau sinergie al agenților terapeutici, când se administrează în asociere. 47
151
RO 120543 Β1 în special, când se prevede o singură doză unitară, există potențialul pentru o interacțiune chimică între ingredienții activi combinați. Din acest motiv, când compusul cu formula I și un agent terapeutic secundar sunt combinați într-o singură unitate de dozare, aceștia sunt formulați, astfel încât, deși ingredienții activi sunt combinați într-o singură unitate de dozare, contractul fizicîntre ingredienții activi este micșorat (adică redus). De exemplu, un ingredient activ poate fi acoperit enteric. Prin acoperire enterică, unul din ingredienții activi este posibil nu numai să reducă contactul între ingredienții activi combinați, dar de asemenea, este posibil să controleze eliberarea unuia dintre acești componenți în traectul gastrointestinal, astfel încât unul dintre componenți nu este eliberat în stomac, ci mai degrabă este eliberat în intestine. Unul dintre ingredienții activi poate, de asemenea, fi acoperit cu un material care să realizeze o eliberare continuă pe întreg traectul gastrointestinal și, de asemenea, să determine o reducere a contactului fizic între ingredienții activi combinați. în plus, componentul eliberat continuu poate fi, în mod adițional, acoperit enteric, astfel încât eliberarea acestui component să aibă loc numai în intestin. O altă abordare va implica formularea unui produs de combinație, în care un component este acoperit cu un polimer cu eliberare continuă și/sau enterică și celălalt component este acoperit cu un polimer, cum ar fi un grad scăzut de viscozitate, de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) sau alte materiale corespunzătoare, cunoscute în domeniu, în scopul separării componenților activi. învelișul polimeric servește pentru a forma o barieră adițională pentru interacțiunea cu celălalt component.
Există și alte căi pentru a reduce contactul dintre componenții produșilor de combinație ai prezentei invenții, când se administrează într-o formă de dozare singulară sau se administrează în forme separate, dar în același timp, prin același mod, va fi ușor de manipulat de către un specialist în domeniu, pe baza descrierii prezente.
Evident, sunt posibile numeroase modificări și variațiuni ale prezentei invenții, pe baza celor arătate mai sus. Deci, se poate înțelege că, în scopul revendicărilor prezentate în continuare, invenția poate fi pusă în practică și în alt mod decât este descris aici în mod specific.
Revendicări
1. Compus cu formula I:
i sau un stereoziomersau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că inelul D este selectat dintre -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, un sistem aromatic cu 5-6 membri conținând 0-2 heteroatomi selectați din grupul N, O și S;
inelul D este substituit cu 0-2 R;
inelul E conține 0-2 atomi de N și este substituit cu 0-1 R;
R este selectat dintre CI, F, Br, I, OH, alcoxi C^, NH2, NH(alchil C^), N(alchil C^, CH2NH2, CH2NH(alchil C^), CH2N(alchil C^)* CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alchil C,.3) și CH2CH2N(alchil C^;
M este selectat din grupul:
152
RO 120543 Β1
153
RO 120543 Β1
J este O sau S;
Ja este NH sau NR1a;
Z este selectat dintre alchilen CM, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r și (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, cu condiția că Z nu formează o legătură N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O sau NCH2S cu inelul M sau gruparea A;
R1a și R1b sunt, independent, absenți sau sunt selectați dintre -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1, NH(CH2)2(CH2)tR1, O(CH2)2(CH2)tRr și S(CH2)2(CH2)tR1';
154
RO 120543 Β1 alternativ, R1a și R1b, atunci când sunt legați la atomi de carbon adiacenți, formează 1 împreună cu atomii de care sunt legați un inel cu 5-8 atomi, saturat, parțial saturat sau nesaturat, substituit cu 0-2 R4și care conține 0-2 heteroatomi selectați din grupul constând 3 din N, O și S;
alternativ, atunci când Z este C(O)NH și R1a este legat la un atom de carbon al ine- 5 lului adiacent la Z, atunci R1a este o grupare C(O) care înlocuiește hidrogenul amidic al lui
Z, pentru a forma o imidă ciclică; 7
R1’ este selectat dintre H, alchil C^, F, CI, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2,
NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C (=NR2c)NR2R2a 9 NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, CțOJNR^23, C(O)NR2(CH2)rOR2 SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, rest carbociclic C3.6substituit cu 0-2 R4 și sistem heterociclic cu 5-10 11 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4; 13
Rr este selectat dintre H, CH(CH2OR2)2r C(O)R2°, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b și
SO2NR2R2a; 15
R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, rest carbociclic
C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi 17 selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, fenetil, rest 19 carbociclic substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b; 21
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alcoxi C^, alchil C143, benzii, rest carbociclic C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 23 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, OH, alcoxi CM, alchil Ο,,θ, benzii, rest 25 carbociclic C3.6 substituit cu 0-2 R4b, și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b; 27 alternativ, R2 și R2a se combină împreună cu atomul de care aceștia sunt legați pentru a forma un inel cu 5 sau 6 membri, saturat, parțial saturat sau nesaturat, substituit cu 0-2 R4b 29 și conținând 0-1 heteroatomi suplimentari, selectați din grupul constând din N, O și S;
R3, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil și fenil;31
R33, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil și fenil;
R3b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil C14 și fenil;33
R3c, la fiecare apariție, este selectat dintre alchil C1-4 și fenil;
A este selectat dintre:35 rest carbociclic C3.10 substituit cu 0-2 R4 și sistem heterociclic cu 5-10 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4;37
B este selectat dintre: Η, Y și X-Y;
X este selectat dintre alchilen C^, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1')-,39
-CR2(NR1 R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SRz)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-,41
-CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-,43
-NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- și -OCR'R23-;
Y este selectat dintre:45 (CH2)rNR2R2a, cu condiția că X-Y nu formează o legătură N-N, O-N, sau S-N, rest carbociclic C3.1o substituit cu 0-2 R4a și sistem heterociclic cu 5-10 membri 47 conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R43;
155
RO 120543 Β1
R4, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CHz)rOR2, F, CI, Br, I, alchil C14, CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3 NCH2R1”, OCH2Rr, SCH2Rr, N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1 și S(CH2)2(CH2)tR1', alternativ, R4 este un heterociclu aromatic cu 5-6 membri, conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S;
cu condiția că atunci când B este H, R4 este diferit de tetrazol, C(O)-alcoxi și C(O)NR2R2a;
R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, Br, CI, I, alchil C^, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil C^, C(O)NHSO2-alchil C^, NR2SO2R5, S(O)pR5și (CF2)rCF3;
alternativ, R4a este un heterociclu aromatic cu 5-6 membri, conținând 1 -4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S și substituit cu 0-1 R5;
R4b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, Br, I, alchil C^, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH.XCțOJOR34, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2alchil C^, NR3SO2CF3 NR3SO2-fenil, S(O)PCF3, S(O)p-alchil CM, S (O)p-fenil și (CF2)rCF3;
R5, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alchil C^, fenil substituit cu 0-2 R6 și benzii substituit cu 0-2 R6;
R6, la fiecare apariție, este selectat dintre H, OH, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, alchilC^, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(-NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a NR2SO2NR2R2a și NR2SO2-alchil CM;
n este selectat dintre 0, 1, 2 și 3;
m este selectat dintre 0, 1 și 2;
p este selectat dintre 0, 1 și 2; r este selectat dintre 0, 1,2 și 3; s este selectat dintre 0, 1 și 2; și teste selectat dintre 0 și 1;
cu condiția că atunci când A este benzofuran, benzotiofen, îndoi, benzizoxazol, benzizotiazol sau indazol, atunci inelul M este pirazol sau Z este diferit de alchilen C^.
2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul:
1-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5-diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 1-amino-3-hidroxi-izochinolin-7-il; 1-amino-4hid roxi-izochi noi in-7-il; 1 -amino-5-hidroxi-izochinolin-7-il; 1 -amino-6-hidroxi-izochinolin-7-il;
1- amino-3-metoxi-izochinolin-7-il; 1-amino-4-metoxi-izochinolin-7-il; 1-amino-5-metoxiizochinolin-7-il; 1-amino-6-metoxi-izochinolin-7-il; 1-hidroxi-izochinolin-7-il;4-aminochinazol6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il 4,8-diaminochinazol-6-il; 1-aminoftalaz-7-il; 1,4-diaminoftalaz-7-il; 1,5-diaminoftalaz-7-il; 1,6-diaminoftalaz-7-il;4-aminopterid6-il; 2,4-aminopterid-6-il; 4,6-diaminopterid-6-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 6,8-diamino-1,7naftirid-2-il; 5,8-diamino-1,7-naftirid-2-il; 4,8-diamino-1,7-naftirid-2-il; 3,8-diamino-1,7-nafti rid-
2- il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 5,7-diamino-2,6-naftirid-3-il; 5,8-diamino-2,6-naftirid-3-il; 1,5diamino-2,6-naftirid-3-il; 5-amino-1,6-naftirid-3-il; 5,7-diamino-1,6-naftirid-3-il; 5,8-diamino1,6-naftirid-3-il; 2,5-diamino-1,6-naftirid-3-il; 3-aminoindazol-5-il; 3-hidroxiindazol-5-il; 3aminobenzizoxazol-5-il; 3-hidroxibenzizoxazol-5-il; 3-aminobenzizotiazol-5-il; 3hidroxibenzizotiazol-5-il; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-il; și 1-aminoisoindol-6-il;
156
RO 120543 Β1
Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r> (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, 39 (CH2)rS(O)p(CH2)r și (CH2)rSO2NR3(CH2)r; și
Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care 41 sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, 43 oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiad iazol, 1,2,4-tiadiazol, 45
1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, îndoi, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, 47 benzizotiazol și izoindazol;
157
RO 120543 Β1
Y poate fi, de asemenea, selectat dintre următoarele sisteme heteroaril biciclice:
K este selectat dintre O, S, NH și N.
3. Compus conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul:
1-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5-diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 1 -hidroxi-izochinolin-7-il; 4-aminochinazol-6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il; 4,8-diaminochinazol-6-il; 1-aminoftalaz-7il; 1,4-diaminoftalaz-7-il; 1,5-diaminoftalaz-7-il; 1,6-diaminoftalaz-7-il; 4-aminopterid-6-il; 8amino-1,7-naftirid-2-il; 5-amino-1,6-naftirid-3-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 3-aminobenzizotiazol-5-il; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-il; și 1aminoisoindol-6-il;
M este selectat din grupul:
158
RO 120543 Β1
hh
Și
B
Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r și (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; și
Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, benzizotiazol și izoindazol.
4. Compus conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul:
-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5-diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 1-aminoftalaz-7-il; 1,4-diaminoftalaz-7-il; 1,5diaminoftalaz-7-il; 1,6-diaminoftalaz-7-il; 4-aminopterid-6-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 5-amino1,6-naftirid-3-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 1-amino-3, 4-dihidroizochinolin-7-il; și 1-aminoizoindol-6-il;
M este selectat din grupul:
A este selectat dintre:
rest carbociclic C5^ substituit cu 0-2 R4 și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4;
Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol și 1,3,4triazol;
159
RO 120543 Β1
R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, rest carbociclic
C5_6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C-,.θ, benzii, fenetil, rest carbociclic C5.e substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b;
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alcoxi CM, alchil C^, benzii, rest carbociclic C543 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b;
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, OH, alcoxi CM, alchil C^, benzii, rest carbociclic C5-6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S substituit cu 0-2 R4b;
alternativ, R2 și R2a se combină împreună cu atomul de care aceștia sunt legați, pentru a forma un inel selectat dintre imidazolil, morfolino, piperazinil, piridil și pirolidinil, substituit cu 0-2 R4b;
R4, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, OR2, CH2OR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, S(O)2R5 și CF3, cu condiția că dacă B este H, atunci R4 este diferit de tetrazol, C(O)-alcoxi și C(O)NR2R2a;
R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 și CF3; și
R4b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, alchil CM, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-alchil C^, NR3SO2CF3 NR3SO2-fenil, S(O)2CF3 S(O)2-alchil C^, S(O)2-fenil și CF3.
5. Compus conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul:
-aminoizochinolin-7-il; 1,3-diaminoizochinolin-7-il; 1,4-diaminoizochinolin-7-il; 1,5-diaminoizochinolin-7-il; 1,6-diaminoizochinolin-7-il; 8-amino-1,7-naftirid-2-il; 5-amino-1,6-naftirid-3-il; 5-amino-2,6-naftirid-3-il; 3-aminobenzizoxazol-5-il; 1-amino-3,4-dihidroizochinolin-7-il; și 1aminoizoindol-6-il.
6. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta este selectat dintre:
1-(T-amino-izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,î]-difen-4-il)carbonil-amino]pirazol; 1-(r-amino-izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,r]-difen-4-il)carbonil-amino]pirazol; 1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)carbonil-amino]pirazol;
-(izochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-difen-4-il)carbonil-amino] pirazol;
3-(1-aminoizochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonil-amino]-5metilizoxazolină;
3-(izochinol-7'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)carbonilamino]-5-metil-izoxazolină; 3-(2'-aminobenzimidazol-5,-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)aminocarbonil]-5metilizoxazolină;
3-(3'-aminoindazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]-5-metilizoxazolină; 3-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,T]-difen-4-il)aminocarbonil]-5metilizoxazolină;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1 ,r]-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;
160
RO 120543 Β1
3-(1-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1 J’]-difen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;1
3-(4-aminoizochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol; 3-(izochinol-7-il)-4-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ']-difen-4-il)aminocarbonil]-1,2,3-triazol;3
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-ÎI)amino-carbonil]pirazol; 1-(3-aminoindazol-5-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,rj-difen-4-il)amino-carbonil]pirazol;5
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-(fenil)pirid-2-ilaminocarboniljpirazol;7 l-ÎS'-aminobenzizoxazol-S'-ilj-S-metil-S-fizochinol^-iQaminocarbonilJpirazol;
1-(r-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)amino-carbonil]pirazol;9
1-(1’-aminoizochinol-7,-il)-3-izopropil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)aminocarboniljpirazol;11
1-(2,,4'-diaminochinazol-6'-il)-3-metil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)amino-carbonil] pirazol;13
1-(4’-aminochinazol-6’-il)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1’]-difen-4-il)amino-carbonil]pirazol; 1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[4-(N-pirolidinilcarbonil)fenilaminocarbonil] pirazol;15
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;17
1-(r-aminoftalazin-7,-il)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonil-amino]pirazol; 3-(3'-arninobenzizoxazol-5'-il)-5-[[5-[(2'-arriinosulfonil)fenil]pirid-2-il]amino-carbonil]-5-(metil·19 sulfonilaminometil)izoxazolină;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5’-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)amino-21 carboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2,-izopropilimidazol-Til)fenil] amino-23 carboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1’-il)fenil]amino-carbonil]25 pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1’-il]fenil]27 aminocarboniljpirazol;
HS'-aminobenzizoxazol-S'-ilJ-S-trifluorometil-S-t^-KZ'-metoximetiQimidazol-l’-ilJfenil] amino-29 carboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil) imidazol-1 -ÎIJ-2-31 fluorofeniljaminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[(2-metoxi-4-(2'-metilimidazol-r-il)33 feniljaminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2,-izopropilimidazol-1’-il)-2-fluoro-35 feniljamino-carboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1’-il)-2-fluoro-fenil] amino-37 carboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-etil-5-[[4-(2,-etilimidazol-1’-il)-2-fluorofenil] aminocarbonil]39 pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metoximetil)imidazol-1’-il]fenil] aminocarbonil]41 pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-1’-il] fenil] amino-43 carboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-[(2'-metil)benzimidazol-1’-il]fenil]amino-carbonil]45 pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-etilimidazol-1’-ilfenil)amino-carbonil]pirazol;47
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-etilimidazol-1’-il)-2,5-difluorofenil] aminocarboniljpirazol;49
161
RO 120543 Β1
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenil)aminocarbonil] pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-izopropilimidazol-1’-ilfenil)amino-carbonil]pirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2'-metilimidazol-1 ’-il )-2-f luorofeni I] aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-amino-[1,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-nitro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[4-(2,-metilimidazol-T-il)fenil]amino-carbonil]pirazol; 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-dimetil-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-pirolidino-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil]-aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil] aminocarbonil] pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-etil-5-[[5-[(2'-metilsulfonil)fenil]pirimid-2-il]amino-carbonil] pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5’-il)-3-etil-5-[[(2’-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il] aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-etil-5-[[5-[(2,-aminosulfonil)fenil]pirid-2-il]aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[(2,-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il]aminocarboniljtetrazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[[4-(2'-metilimidazol-1 ’-il)fenil]aminocarbonil] tetrazol;
1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)aminocarbonilJ tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil) aminocarbonil] tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-5-[(2-(N-pirolidino)-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil) aminocarbonil] tetrazol;
1-(r-aminoizochinol-7’-il)-5-[[(2'-aminosulfonil)-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il]amino-carbonil] tetrazol;
-(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-5-[[(2'-metilsulfonil)-3-fluoro-[1,1 ']-difen-4-il)amino-carbonil]tetrazol; 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2,aminosulfonilfenil)pirimidin-2-il) aminocarboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifliiorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-1 ’-i I )fenil) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-metilimidazol-T-il)-2-fluorofenil)-aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(1 ’metilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2'-aminoimidazol-1 ’-il)fenil) aminocarboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,1 'J-difen-4il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)amino-carbonil] pirazol-3-carboxilat de etil;
162
RO 120543 Β1 acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) amino-1 carbonil]pirazol-3-carboxilic;
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1’]-difen-4-il)amino-carbonil]3 pirazol-3-carboxamidă;
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,r]-difen-4-il) aminocarbonil]5 pirazol-3-carboxilat de etil;
acid 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1 ,T]-difen-4-il) aminocarbonil]7 pirazol-3-carboxilic;
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-(hidroximetil)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)9 aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-[dimetilaminometil]-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,î]-difen-4-11 il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)amino-carbonil]13 pirazol-4-carboxilat de etil;
acid 1-(3’-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarbonil]15 pirazol-4-carboxilic;
1-(T,2,,3',4,-tetrahidroizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2,-aminosulfonil-[1,r]-difen-4-il) carbonil-17 aminojpirazol;
1-(Taminoizochinol-7,-il)-3-[(2'-metilaminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)carbonilamino]-5-metil-19 pirazol;
1-(4'-aminoizochinol-7'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1']-difen-4-il)carbonil-amino]pirazol;21
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]-difen-4-il) carbonilamino]pirazol;23
1-(Tarninoizochinol-7,-il)-3-trifluorometil-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)-fenil) carbonilamino]pirazol;25
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsiilfonil-3-fliioro-[1,1']-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;27
1-(1 ’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-difen-4-il) carbonilamino] pirazol;29
1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;31
1-(Taminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirid-2-il) carbonilamino] pirazol;33
1-(T-aminoizochinol-7,-il)-3-metil-5-[(21-aminosulfonil-3-fluoro-[1,r]-difen-4-il)carbonilamino] pirazol;35
1-(T-aminoizochinol-7,-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il)carbonilamino] pirazol;37
-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-cloro-[1,1 ’]-d ifen-4-i I) carbonilamino]pirazol;39
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-metil-[1,1']-difen-4-il) carbonilamino]pirazol;41
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,T]-difen-4-il) carbonilaminojpirazol;43
1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2,-metilaminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)amino-carbonil]pirazol; 1-(r-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2,-metilsulfonil-[1,1']-difen-4-il)aminocarbonil] pirazol;45
1-(1'-aminoizochinol-7,-il)-3-propil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,r]-difen-4-il)amino-carbonil]pirazol; 1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilaminosulfonil-[1,T]-difen-4-il)amino-carbonil]47 pirazol;
163
RO 120543 Β1
1-(T-aminoizochinol-7'-il)-3-propil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,T]-difen-4-il)amino-carbonilJpirazol;
1-(1’-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarbonil] pirazol;
1-(1 '-aminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ’]-difen-4-il) aminocarbonil] pirazol;
1-(Taminoizochinol-7'-il)-3-etil-5-[4-(N-pirolidinocarbonil-1-il)fenilamino-carbonil]pirazol; 1-(1’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(imidazol-T-il)fenilamino-carbonil]pirazol;
1-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[3-fluoro-4-(2-metilimidazol-1 ’-il) fenilaminocarboniljpirazol;
1-(Taminoizochinol-7’-il)-3-trifluorometil-5-[4-(2-metilimidazol-1’-il)fenilamino-carbonil]pirazol;
1-(1 ’aminoizochinol-7'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(2-metilimidazol-1 ’-il) fenilaminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(2'-metilsulfonil-[1,1’]-difen-4-il) aminocarbonil] pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidino-carbonil)fenil-aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-aminosulfonilfenil)pirid-2-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil] pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil) aminocarbonil] pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-arriinoindazol-5'-il)-3-trifliiorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil) fenilaminocarbonil] pirazol;
1-(3,-aminoindazol-5'-il)-3-metil-5-[(4-(pirid-3'-il)fenil)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(4-(pirid-3'-il-3-fluorofenil)amino-carbonil]pirazol;
1-(3'-aminometilnaft-2,-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1 ’J-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
-(S'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-trifluorometil-S-KS-fluoro-Z-hidroximetil-II, 1 ’] -difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
-(S'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-trifluorometil-S-KS-fluoro^'-rnetilaminometil-tl, 1 ’J-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-bromometil-3-fluoro-[1,1,]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
l-ÎS'-aminobenzizoxazol-S'-ilJ-S-trifluorometil-S-KS-fluoro^'-metilpiridiniu-ÎIJ’J-difen^-il) aminocarboniljpirazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-aminometil-3-fluoro-[1,1 ’J-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1’]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2’-imidazol-1-il-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol;
164
RO 120543 Β1
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[((2,-(4-t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil)- 1 3-fluoro-[1 ,T]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol; 1-(3,-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[((2'-(N,N-dimetilamino)metil piridiniu)-3- 3 fl uoro-[1,1 ’]-difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
-(3,-aminobenzizoxazol-5,'il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2,-piperazin-1 ”-ilmetil-[1,1 ’]-difen-4-5 il)aminocarbonil]pirazol;
-(S'-aminobenzizoxazol-S'-iO-S-trifluorometil-S-KS-fluoro^'-N-metilmorfolino metil-[1, T]-7 difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5’-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-metilmorfoliniu-[1,T]-difen-4-il)9 aminocarboniljpirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-(N-metil-N-metoxiamino)-[1,T]-11 difen-4-il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-difen-4-il)amino-13 carbonil]triazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2'-aminosulfonil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarbonil]15 triazol;
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-metilaminosulfonil-3-fluoro-[1,1'] -difen-4-17 il)aminocarbonil]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-5-[(2,-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) amino-19 carbonil]tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) amino-21 carbonil]pirazol; și 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-etil-5-(4,-(2-dimetilaminometilimidazol-r,-il)-2'-fluorofenil)23 aminocarbonil]pirazol sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia.25
7. Compoziție farmaceutică ce cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de compus conform uneia dintre revendicările 1-6 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farma- 27 ceutic a acestuia și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
8. Utilizare a unui compus conform uneia dintre revendicările 1-6 sau a unei sări a 29 acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei disfuncții tromboembolice.31
9. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta este selectat dintre:33
1-(3'-aminobenzizoxazol-5,-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2'-dimetilaminometil)imidazol-T-il]-2fluorofenil]aminocarbonil]pirazol;35
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4(2'-metilimidazol-1 ’-i I )-2-fluoro fenil) aminocarbonil]pirazol;37
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4-(T-metilimidazol-2'-il)-2-fluoro fenil) aminocarboniljpirazol;39
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,T]-difen-4il)aminocarbonil]pirazol;41
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenilaminocarbonil]pirazol;43
1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinilmetil-[1,1 ’]-difen-4-il) aminocarbonil]pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.45
10. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acesta este:
-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[[4-[(2,-dimetilaminometil) imidazol-1 ’-il]-2-47 fluorofenil]aminocarbonil]pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
165
RO 120543 Β1
11. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acesta este: 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[4(2'-metilimidazol-1’-il)-2-fluorofenil)aminocarboniljpirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
12. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acesta este: 1-(3'-aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-(4-(Tmetilimidazol-2'-il)-2-fluorofenil)aminocarboniljpirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
13. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acesta este 1-(3'aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(2'-dimetilaminometil-3-fluoro-[1,T]-difen-4-il) aminocarboniljpirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
14. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acesta este 1-(3'aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidinocarbonil)fenil-aminocarboniljpirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
15. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că acesta este 1-(3'aminobenzizoxazol-5'-il)-3-trifluorometil-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidinil-metil-[1,1’]-difen-4-il) aminocarbonil] pirazol sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
16. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că sarea acceptabilă farmaceutic este selectată dintre: sarea acidului clorhidric, sarea acidului bromhidric, sarea acidului sulfuric, sarea acidului fosforic, sarea acidului acetic, sarea acidului succinic, sarea acidului glicolic, sarea acidului stearic, sarea acidului lactic, sarea acidului malic, sarea acidului tartric, sarea acidului citric, sarea acidului ascorbic, sarea acidului maleic, sarea acidului fumărie, sarea acidului toluensulfonic, sarea acidului metansulfonic, sare a acidului oxalic.
17. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că ciclul D este un sistem aromatic cu 5 atomi, conținând 1-2 heteroatomi selectați din grupul N, O și S;
ciclul D este substituit cu 0-2 R;
ciclul E conține 0-2 atomi de N și este substituit cu 0-1 R;
R este selectat dintre Cl, F, Br, I, OH, alcoxi 0,.3, NH2, NH(alchil 0,.3), N(alchil C,.3)2, CH2NH2, CH2NH(alchil 0,.3), CH2N(alchil C,.3)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(alchil C,.3) și CH2CH2N(alchil C,.3)2;
M este:
Z este selectat dintre alchilen CM, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2),S(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r și (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, cu condiția ca Z să nu formeze o legătură N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O sau NCH2S cu ciclul M sau gruparea A;
R1a și R1b sunt independent H sau sunt selectați dintre -(CH2)r-R1, -CH=CH-R1, NCH2Rr, OCH2R1, SCH2Rr, NH(CH2)2(CH2)tRr, O(CH2)2(CH2)tR1’și S(CH2)2(CH2)tR1';
166
RO 120543 Β1
R1' este selectat dintre H, alchil C^, F, CI, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, 1 NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, C(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, 3 SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, rest carbociclic C3.6substituit cu 0-2 R4 și sistem heterociclic cu 5-10 atomi conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 5 0-2 R4;
Rr este selectat din H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b și 7 SO2NR2R2a;
R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, rest carbociclic 9 C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b; 11
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, CF3, alchil C^, benzii, fenetil, rest carbociclic C3Î substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 13 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alcoxi CM, alchil C^, benzii, rest 15 carbociclic C3^ substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b; 17
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, OH, alcoxi CM, alchil 0,.6, benzii, rest carbociclic C3.6 substituit cu 0-2 R4b și sistem heterociclic cu 5-6 membri conținând 1-419 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4b;
R3, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil Cw și fenil;21
R3a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, alchil CM și fenil;
R3C, la fiecare apariție, este selectat dintre alchil CM și fenil;23
A este o rest carbociclic C3_10 substituit cu 0-2 R4;
B este Y;25
Y este un sistem heterociclic cu 5-10 atomi, conținând 1-4 heteroatomi selectați din grupul constând din N, O și S, substituit cu 0-2 R4a;27
R4, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, alchil CM, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2°, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, 29 C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil C,.4, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1’, 31 OCH2R1', SCH2Rr, N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1 și S(CH2)2(CH2)tR1,
R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)rF, (CHz)rBr, (CH2)r- 33
CI, I, alchil CM, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, 35 SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, C(O)NHSO2-alchil C14, NR2SO2R5, S(O)pR5 și (CF2)rCF3; 37
R4b, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, Br, I, alchil C,.4) CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, 39 NR3C(O)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2alchil CM, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)pCF3, S(O)p-alchil CM, S(O)p-fenil și (CF2)rCF3; 41
R5, la fiecare apariție, este selectat dintre CF3, alchil C,.6, fenil substituit cu 0-2 R6 și benzii substituit cu 0-2 R6;43
R6, la fiecare apariție, este selectat dintre H, OH, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, alchilC,^, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, C(=NH)NH2, 45 NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a și NR2SO2-alchil CM;
p este selectat dintre 0, 1 și 2;47 reste selectat dintre 0, 1, 2 și 3; și t este selectat dintre 0 și 1.49
167
RO 120543 Β1
18. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că M este
ti
19. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul: 3-aminoindazol-5-il, 3-hidroxiindazol-5-il, 3-aminobenzizoxazol-5-il, 3-hidroxibenzizoxazol-5-il, 3-aminobenzizotiazol-5-il, 3-hidroxibenzizotiazol-5-il și 1-aminoizoindol-6-il.
20. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul: 3-aminobenzizoxazol-5-il; 3-aminobenzizotiazol-5-il; și 1-aminoizoindol-6-il.
21. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că D-E este selectat din grupul: 3-aminobenzizoxazol-5-il și 1-aminoizoindol-6-il.
22. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că D-E este 3-aminobenzizoxazol-5-il.
23. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r și (CH2)rSO2NR3(CH2)r.
24. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Z este selectat dintre (CH2)rC(O)(CH2)r și (CH2)rC(O)NR3(CH2)r.
25. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Z este (CH2)rC(O)NR3(CH2)r.
26. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Z este C(O)NH.
27. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfoli nil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, benzizotiazol și izoindazol.
28. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, indazol, benzizoxazol, benzizotiazol și izoindazol.
29. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Y este selectat dintre unul din următoarele sisteme carbociclice și heterociclice care sunt substituite cu 0-2 R4a:
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol și 1,3,4triazol.
168
RO 120543 Β1
30. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că Y este imidazolil substituit cu 0-2 R4a.
31. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că A este un rest carbociclic C5^ substituit cu 0-2 R4 și
R4, la fiecare apariție, este selectat din H, =0, OR2, CH2OR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-alchil CM, S(O)2R5 și CF3.
32. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că A este fenil substituit cu R4 și
R4 este F.
33. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R1a este -(CH2)r-R1;
R1 este selectat dintre H, alchil C^, F, CI, Br, I, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, S(O)pR2b și NR2SO2R2b.
34. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R1a este selectat dintre H, alchil C^, F, CI, Br, CF3, CH2OR2, C(O)R2c, S(O)pR2b și NR2SO2R2b.
35. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R1a este CF3.
36. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre H, =0, (CH2)rOR2, F, CI, alchil CM, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 și CF3.
37. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R4a, la fiecare apariție, este selectat dintre CH2OR2 și CH2NR2R2a.
38. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H și alchil C-^;
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H și alchil C,^;
R2b, la fiecare apariție, este selectat dintre alcoxi CM și alchil C^; și
R2c, la fiecare apariție, este selectat dintre OH, alcoxi CM și alchil C^g.
39. Compus conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că R2, la fiecare apariție, este selectat dintre H și CH3, și
R2a, la fiecare apariție, este selectat dintre H și CH3.
40. Compoziție farmaceutică ce cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de compus conform uneia dintre revendicările 9-39 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
41. Utilizare a unui compus conform uneia dintre revendicările 9-39 sau a unei sări a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei disfuncții tromboembolice.

Claims (1)

  1. Revendicări
    1. Compus cu formula I:
    i sau un stereoziomersau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că inelul D este selectat dintre -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, un sistem aromatic cu 5-6 membri conținând 0-2 heteroatomi selectați din grupul N, O și S;
    inelul D este substituit cu 0-2 R;
    inelul E conține 0-2 atomi de N și este substituit cu 0-1 R;
    R este selectat dintre CI, F, Br, I, OH, alcoxi C^, NH2, NH(alchil C^), N(alchil C^, CH2NH2, CH2NH(alchil C^), CH2N(alchil C^)* CH2CH2NH2, CH2CH2NH (alchil C,.3) și CH2CH2N(alchil C^;
    M este selectat din grupul:
RO99-01317A 1997-06-19 1998-06-18 Derivaţi mimetici de guanidină ca inhibitori ai factorului xa RO120543B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19
PCT/US1998/012680 WO1998057951A1 (en) 1997-06-19 1998-06-18 NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120543B1 true RO120543B1 (ro) 2006-03-30

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-01317A RO120543B1 (ro) 1997-06-19 1998-06-18 Derivaţi mimetici de guanidină ca inhibitori ai factorului xa

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (ro)
JP (1) JP4319255B2 (ro)
KR (1) KR100546522B1 (ro)
CN (1) CN100358888C (ro)
AR (1) AR015391A1 (ro)
AT (1) ATE302198T1 (ro)
AU (1) AU756755B2 (ro)
BR (1) BR9810137A (ro)
CA (1) CA2291442A1 (ro)
DE (1) DE69831238T2 (ro)
DK (1) DK0991638T3 (ro)
EA (1) EA003210B1 (ro)
EE (1) EE04153B1 (ro)
ES (1) ES2244064T3 (ro)
HR (1) HRP980333A2 (ro)
HU (1) HUP0002686A3 (ro)
IL (2) IL133525A0 (ro)
LT (1) LT4705B (ro)
LV (1) LV12496B (ro)
MY (1) MY119820A (ro)
NO (1) NO318359B1 (ro)
NZ (1) NZ502370A (ro)
PL (1) PL192941B1 (ro)
RO (1) RO120543B1 (ro)
SI (1) SI20160B (ro)
SK (1) SK285685B6 (ro)
TW (1) TW544453B (ro)
UA (1) UA57780C2 (ro)
WO (1) WO1998057951A1 (ro)
ZA (1) ZA985247B (ro)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133625A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
EP1014962A4 (en) 1997-06-26 2007-06-27 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
WO2000027199A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Eli Lilly And Company Aminobenzisoxazole compounds and libraries thereof
WO2000038683A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
WO2000059902A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
ATE306481T1 (de) 1999-05-12 2005-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazolecarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
DE60022508T2 (de) 1999-06-14 2006-06-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Inhibitoren von serin proteasen
JP2004507439A (ja) 1999-07-16 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素含有ヘテロ二環式化合物
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
US20020019395A1 (en) * 2000-02-01 2002-02-14 Bing-Yan Zhu Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor Xa
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
EP1296982B1 (en) 2000-06-23 2007-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1-(heteroaryl-phenyl)-condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
RU2003111464A (ru) 2000-09-22 2004-10-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Фарма Компани (Us) Способ получения ингибитора фактора ха
CA2461202C (en) 2001-09-21 2011-07-12 Donald Pinto Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
JP4487774B2 (ja) * 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
AU2003270861A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CN101083985A (zh) * 2004-09-21 2007-12-05 幸讬制药公司 用于炎症及免疫相关用途的化合物
EP1954696B1 (en) 2005-01-19 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
AR056867A1 (es) 2005-06-27 2007-10-31 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas heterociclicos n- enlazados del receptor de p2y1 utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas. composiciones farmaceuticas.
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1928866A1 (en) 2005-09-05 2008-06-11 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US20100022571A1 (en) 2005-09-16 2010-01-28 Palle Venkata P Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1981854B1 (en) 2005-12-14 2011-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CN101605779B (zh) 2006-12-15 2013-11-20 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
DK2124944T3 (da) 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
KR20100015886A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 사노피-아벤티스 Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체
EP2186804B1 (en) * 2007-08-10 2015-06-17 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pest control agent
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
ES2674745T3 (es) 2010-02-11 2018-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrociclos como inhibidores del factor XIa
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
EP2766345B1 (en) 2011-10-14 2016-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
KR20150038369A (ko) 2012-08-03 2015-04-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1
MX361759B (es) 2012-08-03 2018-12-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrocíclicos de dihidropiridona como inhibidores del factor xia y el uso de los mismos en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
JP2016501203A (ja) 2012-11-20 2016-01-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
NO2760821T3 (ro) 2014-01-31 2018-03-10
CN106257976B (zh) 2014-03-07 2021-02-02 拜奥克里斯特制药公司 人类血浆激肽释放酶抑制剂
NO2721243T3 (ro) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
ES2871111T3 (es) 2015-07-29 2021-10-28 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
CA3016161A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0651749A1 (en) 1992-07-24 1995-05-10 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
WO1995013155A1 (en) 1993-11-08 1995-05-18 Ishikawajima-Harima Heavy Industries Company Limited In-line heat treatment of continuously cast steel strip
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69632548T2 (de) * 1995-12-21 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Also Published As

Publication number Publication date
ES2244064T3 (es) 2005-12-01
PL337756A1 (en) 2000-09-11
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
LT99147A (en) 2000-04-25
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
NO318359B1 (no) 2005-03-07
LV12496B (en) 2001-01-20
IL133525A0 (en) 2001-04-30
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
TW544453B (en) 2003-08-01
UA57780C2 (uk) 2003-07-15
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
IL133525A (en) 2006-08-01
SI20160B (sl) 2006-06-30
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
PL192941B1 (pl) 2006-12-29
AU756755B2 (en) 2003-01-23
EE04153B1 (et) 2003-10-15
SK172899A3 (en) 2000-06-12
MY119820A (en) 2005-07-29
EE9900583A (et) 2000-08-15
AU7976898A (en) 1999-01-04
AR015391A1 (es) 2001-05-02
KR20010014002A (ko) 2001-02-26
CN100358888C (zh) 2008-01-02
ZA985247B (en) 1999-12-17
LV12496A (en) 2000-06-20
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
NZ502370A (en) 2002-10-25
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
NO995965D0 (no) 1999-12-03
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
BR9810137A (pt) 2000-08-08
SI20160A (sl) 2000-08-31
HK1028606A1 (zh) 2001-02-23
CN1259942A (zh) 2000-07-12
NO995965L (no) 1999-12-03
SK285685B6 (sk) 2007-06-07
ATE302198T1 (de) 2005-09-15
EA003210B1 (ru) 2003-02-27
LT4705B (lt) 2000-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120543B1 (ro) Derivaţi mimetici de guanidină ca inhibitori ai factorului xa
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP0991625B1 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US6271237B1 (en) Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
AU1724499A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
WO2002000651A2 (en) Factor xa inhibitors
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
HK1028606B (zh) 作为因子xa抑制剂的新的胍模拟物
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe