PL192941B1 - Nowe mimetyki guanidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych mimetyków guanidyny - Google Patents

Nowe mimetyki guanidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych mimetyków guanidyny

Info

Publication number
PL192941B1
PL192941B1 PL337756A PL33775698A PL192941B1 PL 192941 B1 PL192941 B1 PL 192941B1 PL 337756 A PL337756 A PL 337756A PL 33775698 A PL33775698 A PL 33775698A PL 192941 B1 PL192941 B1 PL 192941B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrazole
aminocarbonyl
aminobenzisoxazol
biphen
fluoro
Prior art date
Application number
PL337756A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337756A1 (en
Inventor
Patrick Y. Lam
Charles G. Clark
Celia Dominguez
John Matthew Fevig
Qi Han
Renhua Li
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Mimi Lifen Quan
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Pharma Co filed Critical Bristol Myers Squibb Pharma Co
Publication of PL337756A1 publication Critical patent/PL337756A1/xx
Publication of PL192941B1 publication Critical patent/PL192941B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe mimetyki guanidyny o wzorze (I): lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których: ugrupowanie D-E jest podstawione 0-2 R i oznacza izochinolinyl, benzimidazolil, indazolil, benzizoksazolil, chinolinyl, chinazolil, ftalazynyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub naftalil; przy czym je sli pier scie n D jest niepodstawiony, zawiera co najmniej jeden heteroatom; R oznacza NH 2 lub CH 2 NH 2 ; ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmuj acej: ................. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związku, środka farmaceutycznego zawierającego ten związek i zastosowania tego związku. Związek ten jest mimetykiem guanidyny użytecznym w leczeniu i profilaktyce powstawania zakrzepów z zatorami.
W WO 96/28427 opisano antykoagulanty benzamidynowe o wzorze:
w którym Z i Z oznaczają O, N(R), S lub OCH2, a pierścień centralny może oznaczać fenyl lub różne heterocyklile. Obecnie zastrzegane związki nie zawierają mostka Z1 lub nie są tak podstawione jak powyższe związki.
W WO 95/13155 i w zgłoszeniu międzynarodowym opartym na US 96/07692 opisano izoksazolinowe i izoksazolowe antagony receptora fibrynogenu o wzorze:
w którym R1 może oznaczać grupę zasadową, U-V może oznaczać 6-członowy pierścień aromatyczny, W-X może oznaczać różne grupy liniowe lub cykliczne, a Y oznacza grupę oksy. Tak więc wszystkie te związki zawierają funkcyjną grupę kwasową (to jest W-X-C(=O)-Y), podczas gdy obecnie zastrzegane związki nie zawierają takiej funkcyjnej grupy kwasowej.
W EP 0513387 opisano aktywne inhibitory tlenu, którymi są oksazole lub tiazole o wzorze:
w którym X oznacza O lub S, R2 korzystnie oznacza atom wodoru, a R1 i R3 oznaczają podstawione grupy cykliczne, z tym, że co najmniej jedna z nich oznacza fenyl. Zastrzegany obecnie wynalazek nie dotyczy tego typu oksozoli lub tiazoli.
W WO 95/18111 omówiono antagony receptora fibrynogenu zawierające zakończenia zasadowe i kwasowe o wzorze:
PL 192 941 B1
1 w którym R oznacza zakończenia zasadowe, U oznacza mostek alkilenowy lub heteroatomowy, V może oznaczać heterocyklil, a prawa część cząsteczki oznacza zakończenia kwasowe. Obecnie zastrzegane związki nie zawierają zakończeń kwasowych znanych z WO 95/18111.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5463071 Himmelsbach i in. opisują inhibitory agregacji komorek będące 5-członowymi heterocyklami o wzorze:
^Χΐ'Χ5 \ / x3-x4 w którym heterocyklile mogą być aromatyczne, a grupy A-B-C- i F-E-D- są przyłączone do układu pierścieniowego. A-B-C- może oznaczać wiele różnych podstawników, w tym zasadową grupę przyłączoną do pierścienia aromatycznego. Jednakże grupa F-E-D- wydaje się mieć funkcyjną grupę kwasową, co stanowi różnicę wobec niniejszego wynalazku. Ponadto zastosowanie tych związków jako inhibitorów czynnika Xa nie zostało omówione.
Baker i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5317103 omawiają agony 5-HT1 będące podstawionymi indolilem pięcioczłonowymi heteroaromatycznymi związkami o wzorze:
1 w którym R może oznaczać ugrupowanie pirolidyny lub piperydyny, a A może oznaczać grupą zasadową, w tym aminową i amidynową. Baker i in. nie wskazują jednak, czy A może być podstawionym układem pierścieniowym, jak ten zawarty w zastrzeganych tu związkach heteroaromatycznych.
Baker i in. w publikacji WO 94/02477 omawiają agony 5-HT1 będące imidazolami, triazolami lub tetrazolami o wzorze:
1 w którym R oznacza zawierający azot układ pierścieniowy lub podstawiony azotem cyklobutan, a A może oznaczać grupę zasadową, w tym aminową i amidynową. Baker i in. nie wskazują jednak,
PL 192 941 B1 czy A może być podstawionym układem pierścieniowym, jak ten zawarty w zastrzeganych tu związkach heteroaromatycznych.
Tidwell i in. w J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623, opisują serię diaryloamidynowych pochodnych, w tym 3,5-bis(4-amidynofenylo)izoksazol. Tę serię związków testowano wobec trombiny, trypsyny i kalikreiny trzustkowej. Zastrzegany tutaj wynalazek nie obejmuje tego typu związków.
Zaktywowany czynnik Xa, którego główną praktyczną rolą jest wytwarzanie trombiny drogą ograniczonej proteolizy protrombiny, ma kluczowe znaczenie dla powiązania wewnętrznego i zewnętrznego mechanizmu aktywacji w końcowy wspólny szlak krzepnięcia krwi. Wytwarzanie trombiny, końcowej proteazy serynowej, na szlaku wytwarzania skrzepu fibrynowego z jego prekursora, jest wzmacniane tworzeniem protrombinazowego kompleksu (czynnika Xa, czynnika V, Ca2+ i fosfolipidu). Ponieważ obliczono, że jedna cząsteczka czynnika Xa może wytworzyć 138 cząsteczek trombiny (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), hamowanie czynnika Xa może być bardziej skuteczne niż inaktywacja trombiny w przerywaniu działania układu krzepnięcia krwi.
Tak więc skuteczne i specyficzne inhibitory czynnika Xa są potrzebne jako potencjalnie cenne środki do stosowania w leczeniu powstawania zakrzepów z zatorami, a zatem celem wynalazku było opracowanie nowych inhibitorów czynnika Xa.
W jednej postaci wynalazek dostarcza nowe mimetyki guanidyny o wzorze (I) :
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których:
ugrupowanie D-E jest podstawione 0-2 R i oznacza izochinolinyl, benzimidazolil, indazolil, benzizoksazolil, chinolinyl, chinazolil, ftalazynyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub naftalil; przy czym jeśli pierścień D jest niepodstawiony, zawiera co najmniej jeden heteroatom;
R oznacza NH2 lub CH2NH2;
ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmującej:
R1a nie występuje lub oznacza -(CH2)r R1';
R1' oznacza C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a lub NR2SO2R2b; R2 w każdym przypadku oznacza H lub C1-6-alkil;
R2a w każdym przypadku oznacza H lub C1-6-alkil;
R2b w każdym przypadku oznacza C1-6-alkil;
R2c w każdym przypadku oznacza OH lub C1-4-alkoksyl;
A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl, pirymidyl lub izochinolil;
R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-4-alkil, -NO2, NR2R2a lub pirolidynyl;
PL 192 941 B1
B oznacza H lub jest podstawiony 0-2 R4a i oznacza fenyl, pirolidynylokarbonyl, grupę morfolinową, imidazolil, benzimidazolil lub pirydyl;
R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C1-C4-alkil, (CH2)rNR2R2a,
SO2NR2R2a, S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3;
4a 2 2a 2 2a względnie, gdy R oznacza (CH2)rNR2R, NR2R tworzy pierścień wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl, imidazolil, piperazynyl, pirydyl i grupę morfolinową, i podstawiony 0-1 R4b;
R4b w każdym przypadku oznacza H, C1-C4-alkil, NR3R3a lub C(O)R3;
R3 w każdym przypadku oznacza H lub C1-C4-alkil;
R3a w każdym przypadku oznacza H lub C1-C4-alkil;
R5 w każdym przypadku oznacza C1-C6-alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; i r oznacza 0, 1,2 lub 3.
Korzystny jest związek, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl, 1,6-diaminoizochinolin-7-yl; 4-aminochinazol-6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il; 4,8-diaminochinazol-6-il; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl; 3-aminoindazol-5-il i 3-aminobenzizoksazol-5-il;
ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmującej:
Szczególnie korzystny jest związek, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl, 1,6-diaminoizochinolin-7-yl; 4-aminochinazol-6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il; 4,8-diaminochinazol-6-il; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl i 3-aminobenzizoksazol-5-il.
Zwłaszcza korzystny jest związek, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl, 1,6-diaminoizochinolin-7-yl; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl i 3-aminobenzizoksazol-5-il;
ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmującej:
PL 192 941 B1
A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl lub pirymidynyl;
R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C-1-C4-alk.il, NR2R2a lub pirolidynyl;
R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, C--4-alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a,
S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3;
4a 2 2a 2 2a względnie, gdy R oznacza CH2NR R , NR R tworzy pierścień wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl, imidazolii, piperazynyl, pirydyl i grupę morfolinową, i podstawiony 0-1 R4b.
Zwłaszcza szczególnie korzystny jest związek, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl; 1,6-diaminoizochinolin-7-yl i 3-aminobenzizoksazol-5-il.
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(4'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(izochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
3-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolinę;
3-(izochinol-7'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolinę;
3-(2'-aminobenzimidazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę;
3-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę;
3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
3-(1-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol;
3-(4-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol;
3-(izochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3-aminoindazol-5-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-(fenylo)piryd-2-yloaminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[izochinol-7-ilo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-izopropylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(2',4'-diaminochinazol-6'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(4'-aminochinazol-6'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[4-(N-pirolidynylokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
PL 192 941 B1
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1-aminoftalazyn-7-ylo)-3-metylo-5-[(2-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol; 3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]-5-(metylosulfonyloaminometylo)izoksazolinę;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-izopropyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[(2-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-izopropyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-metylo)benzimidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-etyloimidazol-1'-ilofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2,5-difluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-izopropyloimidazol-1'-ilofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-amino[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-nitro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-dimetylo-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-pirolidyno-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[5-[(2'-metylosulfonylo)fenylo]pirymid-2-ylo]aminokarbonylo]pirazol;
PL 192 941 B1
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)aminokarbonylo] tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2-(N-pirolidyno)-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)aminokarbonylo]tetrazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-aminosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylofenylo)pirymidyn-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-aminoimidazol-1'-ilo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylan etylu;
kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowy;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksyamid;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylan etylu;
kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowy;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-(hydroksymetylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-[dimetyloaminometylo]-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylan etylu;
kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylowy;
1-(1',2',3',4'-tetrahydroizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metylopirazol;
1-(4'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)karbonyloamino]pirazol;
PL 192 941 B1
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-metylosulfonylofenylo)piryd-2-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-chloro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-metylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[4-(N-pirolidynokarbonyl-1-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(imidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[3-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-aminosulfonylofenylo)piryd-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-metylosulfonylofenylo)pirymid-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo-3-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
PL 192 941 B1
1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo-3-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminometylonaft-2'-ylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-hydroksymetylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-metyloaminometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-bromometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-pirydyniometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1-ilo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[((2'-(4-t-butoksykarbonylo)piperazyn-1-ylometylo)-3-fluoro [1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[((2'-(N,N-dimetyloamino)pirydyniometylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-piperazyn-1-ylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-metylomorfoliniometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-morfolinometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-(N-metylo-N-metoksyamino)[1,1']bifen-4-ylo)-aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]triazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]triazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol i
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[4'-(2-dimetyloaminometyloimidazol-1-ilo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
PL 192 941 B1
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1 '-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystnie farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana spośród soli kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, bursztynowego, glikolowego, stearynowego, mlekowego, jabłkowego, winowego, cytrynowego, askorbinowego, maleinowego, fumarowego, toluenosulfonowego, metanosulfonowego i szczawiowego.
Korzystny jest związek o wzorze (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w których ugrupowanie D-E jest podstawione 0-2 R i oznacza benzimidazolil, indazolil lub benzizoksazolil;
R oznacza NH2 lub CH2NH2; ugrupowanie M oznacza:
R1' oznacza C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a lub NR2SO2R2b;
R2 w każdym przypadku oznacza H lub C1-C6-alkil;
R2a w każdym przypadku oznacza H lub C1-C6-alkil;
R2b w każdym przypadku oznacza C1-C6-alkil;
R2c w każdym przypadku oznacza OH lub C1-C4-alkoksyl;
A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl, pirymidyl lub izochinolil;
R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-C4-alkil, -NO2 lub NR2R2a;
B jest podstawiony 0-2 R4a i oznacza fenyl, grupę morfolinową, imidazolil, benzimidazolil lub pirydyl;
R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C1-4-alkil, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3;
PL 192 941 B1
R5 w każdym przypadku oznacza C1-6-alkil;
p oznacza 0, 1 lub 2; i r oznacza 0, 1,2 lub 3.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym ugrupowanie M oznacza:
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym ugrupowanie D-E oznacza 3-aminoindazol-5-il lub 3-aminobenzizoksazol-5-il.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym ugrupowanie D-E oznacza 3-aminobenzizoksazol-5-il.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym B oznacza imidazolil i jest podstawiony 0-2 R4a.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym
A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl lub pirymidyl; oraz
R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-C4-alkil lub NR2R2a.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym
A oznacza fenyl podstawiony R4; oraz 4
R oznacza F.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym
R1a oznacza -(CH2)r R1';
R1' oznacza H, C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c lub NR2SO2R2b.
1'
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, C(O)R2c lub NR2SO2R2b.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1a oznacza CF3.
4a
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, C1-4-alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R4a w każdym przypadku oznacza CH2OR2 lub CH2NR2R2a.
W innej postaci wynalazek dostarcza środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera leczniczo skuteczną ilość związku zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W dalszej postaci wynalazek dostarcza związek zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania jako lek.
W jeszcze innej postaci wynalazek dostarcza zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w wytwarzaniu leku do leczenia zaburzeń związanych z powstawaniem zakrzepów z zatorami.
Opisane tu związki mogą mieć centra asymetrii. Związki według niniejszego wynalazku zawierające asymetrycznie podstawiony atom można wyodrębnić w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych. Wytwarzanie postaci optycznie czynnych jest dobrze znane, np. przez rozdzielanie postaci racemicznych lub przez syntezę z optycznie czynnych substratów. Wiele geometrycznych izomerów olefinowych, związanych z podwójnym wiązaniem C=N itp., może występować także w opisanych tu związkach i wszystkie takie trwałe izomery są przydatne w niniejszym wynalazku. Opisano tu geometryczne izomery cis i trans związków według wynalazku, które można wyodrębnić jako mieszaninę izomerów lub jako oddzielne postacie izomeryczne. Jeśli nie wskazano konkretnie stereochemii lub postaci izomerycznej, należy przyjąć, że chodzi o wszystkie postacie chiralne, diastereomeryczne, racemiczne i wszystkie geometryczne postaci izomeryczne o danej budowie.
Określenie „podstawiony stosowane w niniejszym opisie oznacza, że jeden lub więcej atomów wodoru przy wskazanym atomie zastępuje się wybraną wskazaną grupą, pod warunkiem, że nie
PL 192 941 B1 przekracza się normalnej wartościowości atomu i że podstawienie daje trwały związek. Gdy podstawnikiem jest grupa keto (to jest =O), zastępowane są 2 atomy wodoru przy atomie. Podstawniki keto są nieobecne w ugrupowaniach aromatycznych.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie związki według wynalazku zawierające wszelkie izotopy atomów występujące w tych związkach. Izotopy obejmują atomy o tej samej liczbie atomowej, lecz innej liczbie masowej. Jako ogólny przykład, nie wprowadzający jakiegokolwiek ograniczenia, izotopy wodoru to tryt i deuter. Izotopy węgla to C-13 i C-14.
Gdy dowolna zmienna grupa (np. R4) występuje więcej niż raz w dowolnym składniku lub wzorze związku, jej definicja w każdym przypadku jest niezależna od jej definicji w dowolnym innym przypadku. Tak więc np. jeśli grupa ma być podstawiona 0-2 R4, taka grupa może ewentualnie być podstawiona liczbą do dwu grup R4, a R4 w każdym przypadku wybiera się niezależnie z definicji R4. Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dozwolone tylko jeśli dają one trwałe związki.
Gdy wiązanie z podstawnikiem przecina wiązanie łączące dwa atomy w pierścieniu, to taki podstawnik może być związany z dowolnym atomem pierścienia. Gdy podstawnik wymieniono bez wskazania atomu, przez który taki podstawnik jest związany z resztą związku o danym wzorze, to taki podstawnik może być związany przez dowolny atom w takim podstawniku. Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko jeśli dają one trwałe związki.
Przez użyte w niniejszym opisie określenie „C1-C6-alkil rozumie się rozgałęzione i prostołancuchowe nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe mające konkretną liczbę atomów węgla, których przykłady obejmują między innymi metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl i heksyl. „Alkenyl ma obejmować łańcuchy węglowodorowe proste lub rozgałęzione z jednym lub większą liczbą nienasyconych wiązań węgiel-węgiel, które mogą występować w dowolnym trwałym punkcie wzdłuż łańcucha, takie jak etenyl, propenyl itp.
W niniejszym opisie określenie „chlorowco lub „atom chlorowca odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu; a „przeciwjon stosuje się dla oznaczenia małych, ujemnie naładowanych ugrupowań, takich jak jon chlorkowy, bromkowy, ugrupowanie wodorotlenku, ugrupowanie octanu, ugrupowanie siarczanu itp.
Przez użyte w niniejszym opisie określenie „karbocyklil lub „układ karbocykliczny rozumie się dowolną trwałą 3- do 7-członową grupę monocykliczną lub bicykliczną albo 7- do 13-członową grupę bicykliczną lub tricykliczną, z których każda może być nasycona, częściowo nienasycona lub aromatyczna. Przykładami takich karbocykli są między innymi cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl, [3,3,0]bicyklooktan, [4,3,0]bicyklononan, [4,4,0]bicyklodekan (dekalina), [2,2,2]bicyklooktan, fluorenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl lub tetrahydronaftyl (ugrupowanie tetraliny).
Przez użyte w niniejszym opisie określenie „heterocyklil lub „układ heterocykliczny rozumie się trwały 5- do 7-członowy pierścień monocykliczny lub bicykliczny albo 7- do 10-członowy pierścień bicykliczny lub heterocykliczny, nasycony, częściowo nienasycony lub nienasycony (aromatyczny), który składa się z atomów węgla i od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z grupy obejmującej atomy N, O i S, przy czym to określenie obejmuje dowolną bicykliczną grupę, w której dowolny z wyżej zdefiniowanych heterocyklicznych pierścieni jest skondensowany z pierścieniem benzenowym. Heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione. Heterocykliczny pierścień może być związany boczną grupą poprzez dowolny heteroatom lub atom węgla, pod warunkiem zachowania trwałej struktury. Opisane tu pierścienie heterocykliczne mogą być podstawione przy atomie węgla lub przy atomie azotu, jeśli powstały związek jest trwały. Jeśli tak podano, azot w heterocyklu może ewentualnie być czwartorzędowany. Korzystnie, gdy łączna liczba atomów S i O w heterocyklu przewyższa 1, te heteroatomy nie sąsiadują ze sobą. Korzystnie łączna liczba atomów S i O w heterocyklu nie przewyższa 1. W niniejszym opisie określenie „aromatyczny układ heterocykliczny ma oznaczać trwały
5- do 7-członowy monocykliczny lub bicykliczny lub 7- do 10-członowy bicykliczny heterocykliczny pierścień aromatyczny, który składa się z atomów węgla i od 1 do 4 heteroatomów niezależnie wybranych z grupy obejmującej N, O i S. Korzystnie łączna liczba atomów S i O w aromatycznym heterocyklu nie przewyższa 1.
Przykłady heterocyklili obejmują między innymi akrydynyl, azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1 H-indazolil, indolenyl, indolinyl, indolizynyl,
PL 192 941 B1 indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil,
1.2.4- oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatiynyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil,
1.2.5- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenyl, tiazolil, tienyl, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenyl, triazynyl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenyl. Korzystne heterocyklile obejmują między innymi pirydynyl, furanyl, tienyl, pirolil, pirazolil, pirolidynyl, imidazolil, indolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, oksazolidynyl, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinyl, lub izatynoil. Dotyczy to także skondensowanych związków pierścieniowych i spirozwiązków zawierających np. powyższe heterocyklile.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny stosuje się tu dla określania tych związków, materiałów, kompozycji i/lub postaci dawkowanych, które są, w zakresie sensownego medycznego osądu, odpowiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej lub innych problemów lub komplikacji, w proporcji do uzasadnionego stosunku korzyść/ryzyko.
W niniejszym opisie określenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne odnosi się do pochodnych ujawnionych związków, czyli przypadków, w których związek macierzysty jest zmodyfikowany przez utworzenie jego soli z kwasem lub zasadą. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują między innymi sole kwasów mineralnych lub organicznych z ugrupowaniami zasadowymi, takimi jak aminy; sole alkaliów lub kwasów organicznych, takich jak kwasy karboksylowe itp. Sole farmaceutycznie dopuszczalne obejmują znane nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe związku macierzystego powstałe np. z nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładowo takie znane nietoksyczne sole obejmują sole pochodzące z kwasów nieorganicznych, takich jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, amidosulfonowy, fosforowy, azotowy itp.; i sole wytworzone z kwasów organicznych, takich jak kwasy octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, izetionowy itp.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować ze związku macierzystego, który zawiera ugrupowanie zasadowe lub kwasowe, znanymi metodami chemicznymi. Ogólnie takie sole można wytwarzać w reakcji postaci wolnego kwasu lub zasady tych związków ze stechiometrycznych ilości odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym lub w ich mieszaninie; ogólnie, korzystne są środowiska niewodne, takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Listę odpowiednich soli można znaleźć w RemingtonS Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, dołączanym niniejszym jako odnośnik.
„Proleki mają obejmować dowolne kowalencyjnie związane nośniki, które uwalniają aktywny lek macierzysty według wzoru (I) in vivo, gdy taki prolek podaje się ssakowi. Proleki związku o wzorze (I) wytwarza się przez modyfikację grup funkcyjnych obecnych w związku w taki sposób, że modyfikacje, na skutek znanych manipulacji lub in vivo, odszczepiają się z wytworzeniem związku macierzystego. Proleki obejmują związki o wzorze (I), w którym grupa hydroksylowa, aminowa lub sulfhydrylowa jest związana z dowolną grupą, taką, że gdy prolek lub związek o wzorze (I) podaje się ssakowi, ulega ona odszczepieniu z wytworzeniem wolnej grupy odpowiednio hydroksylowej, aminowej lub sulfhydrylowej. Przykładami proleków są, chociaż nie jedynie, octanowe, mrówczanowe i benzoesowe pochodne funkcyjnych grup alkoholowych i aminowych w związkach o wzorze (I) i tym podobne pochodne.
„Trwały związek i „trwała struktura oznaczają związek wystarczająco trwały do przetrwania procesu wyodrębniania z mieszaniny reakcyjnej do uzyskania użytecznego stopnia czystości oraz procesu formułowania w skuteczny środek terapeutyczny.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać wieloma sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie syntezy organicznej. Związki według niniejszego wynalazku można syntetyzować stosując sposoby opisane poniżej, wraz ze sposobami syntezy znanymi w dziedzinie syntezy organicznej, lub ich odmianami, co będzie zrozumiałe dla fachowców. Korzystne sposoby obejmują między
PL 192 941 B1 innymi te opisane poniżej. Reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku odpowiednim dla użytych reagentów i materiałów i odpowiednim dla prowadzonych przemian. Specjaliści w dziedzinie syntezy organicznej zrozumieją, że grupy funkcyjne obecne w cząsteczce powinny być zgodne z proponowanymi przemianami. Modyfikacja kolejności etapów syntezy lub wybór jednego konkretnego schematu spośród wielu, w celu otrzymania żądanego związku według wynalazku, wymaga niekiedy przemyślenia. Należy też rozumieć, że innym ważnym punktem w planowaniu dowolnej ścieżki syntezy w tej dziedzinie jest rozsądny dobór grup zabezpieczających użytych do zabezpieczania reaktywnych grup funkcyjnych obecnych w związkach według wynalazku. Autorytatywny przegląd opisujący liczne alternatywy dla umiejętnego praktyka to Greene i Wuts (Protective Groups In Organie Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Wszystkie cytowane tu odnośniki są włączone w całości jako źródła literaturowe.
Na poniższych schematach wytwarzania związków według wynalazku i związków pośrednich, a także ilustrujących sposoby wytwarzania użyteczne dla lepszego zrozumienia sposobu według wynalazku, o ile nie wskazano inaczej, Z oznacza (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, gdzie r oznacza O, R3 oznacza H, a R1b oznacza R1a.
Ogólny schemat syntezy związków o wzorze I, w którym pierścień M jest przyłączony przez atom N, przedstawiono na schemacie 1a. Q, B' i Rf oznaczają zabezpieczone grupy funkcyjne, które można przeprowadzić odpowiednio w R, B i R1a. D-E mogą być również określane jako P1, boczny łańcuch pasujący do miejsca S1 w fXa. Związki można także wytwarzać przez zmianę kolejności etapów reakcji, jak to opisano w odniesieniu do schematu 1a. Dla wytworzenia pierścienia M przyłączonego przez atom N, odpowiednia heterocykliczna anilina traktowana jest w warunkach opisanych w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger A. i Taylor E. C., John Wiley & Sons lub jak to opisano dalej w sekcji poświęconej syntezie związku z pierścieniem M przyłączonym przez atom N. Dalsze modyfikacje i usuwanie grup zabezpieczających prowadzą do otrzymania pierścienia M przyłączonego przez atom N, z podstawnikami R, Z-A-B i R1a.
Schemat 1b przedstawia wytwarzanie związków, w których pierścień M przyłączony poprzez atom C i jest pierścieniem pięcio- lub sześcioczłonowym. Anilinę ze schematu 1a diazuje się kwasem azotawym i poddaje działaniu NaBr z wytworzeniem bromku heterocyklicznego. Po poddaniu go działaniu n-BuLi, a następnie DMF, otrzymuje się aldehyd, który można przeprowadzić w pierścień M, jak opisano to w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger A. i Taylor E. C., John Wiley & Sons lub jak będzie to opisane w dalszej części opisu. Dla wytworzenia pierścienia M można również stosować inne grupy prekursorowe, takie jak ugrupowania kwasu, cyjanku, ketonu metylowego itp.
PL 192 941 B1
Dalsze modyfikacje i usuwanie grup zabezpieczających prowadzą do otrzymania związku z pięcioczłonowym pierścieniem M, podstawionego R, Z-A-B i R1a. Odpowiedni sześcioczłonowy pierścień M przyłączony przez atom C można wytworzyć drogą reakcji powyższego bromku z n-butylolitem i boranem triizopropylu, z wytworzeniem heterocyklicznego kwasu boronowego. Sprzęganie Suzuki z odpowiednim heterocyklicznym bromkiem, a następnie modyfikacje i odbezpieczenie prowadzą do otrzymania związku z sześcioczłonowym pierścieniem M przyłączonym poprzez atom C, z podstawnikami R, Z-A-B i R1a.
Na schemacie 2a przedstawiono syntezę 2-aminoizochinoliny P1, w której grupy R1a i Z-A-B przyłączone są do pirazolu odpowiednio w C-3 i C-5. Syntezę rozpoczyna się od 7-aminoizochinoliny (J. Chem. Soc. 1951, 2851). Diazowanie i redukcja chlorkiem cynawym przekształca aryloaminę w hydrazynę (J. Org. Chem. 1956, 21, 394), kondensującą z keto-oksymami podstawionymi R1a i Z-H, z wytworzeniem pirazoli z wysoką regioselektywnością (J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 307). Sprzęganie
PL 192 941 B1 powstałych pirazoli podstawionych Z-H z fragmentem A-B' prowadzi się znanymi sposobami dla Z oznaczającego ugrupowanie karboksylowe, grupę aminową lub grupę sulfonową. Dla Z oznaczającego ugrupowanie karboksylanowe, sprzęganie prowadzi się według procedury Weinreba (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171) z pierwszorzędowymi aminami typu H2N-A-B'. 1-Aminowanie izochinoliny prowadzi się z wytworzeniem N-tlenku, a następnie prowadzi się reakcję z chlorkiem tosylu, a potem reakcję z etanoloaminą (patent US 4 673 676). Alternatywnie, aminowanie można prowadzić przez poddanie N-tlenku izochinoliny działaniu chlorku fosforylu. Następnie podstawia się powstały podstawnik 1-chloro odpowiednimi reagentami. Odbezpieczenie fragmentu Z-A-B' prowadzi do powstania produktu końcowego.
Na schemacie 2b zilustrowano wytwarzanie związków 1,6-naftyrydynowych podstawionych w pozycji 5 grupą aminową. Związki tego typu można wytwarzać z 3-nitro-1,6-naftrydyny (Tetr. 1989, 45, 2693). Redukcja do odpowiedniej aminy pozwala na przemianę w pożądany pięcioczłonowy związek heterocykliczny zawierający azot, z podstawnikami Rf i Z-H. Wprowadzenie grupy aminowej w pozycji 5 można zrealizować z użyciem związku z atomem chloru w pozycji 5 (Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 1045), jak to poprzednio opisano w odniesieniu do schematu 2a. Przed wprowadzeniem fragmentu A-B' stosuje się odpowiednie zabezpieczenie podstawnika aminowego. Przekształcenie w produkt końcowy można zrealizować w sposób analogiczny do opisanego w odniesieniu do schematu 2a.
PL 192 941 B1
Schemat 2b
Na schemacie 2c przedstawiono wytwarzanie izochinolin zawierających podstawnik 1,5-diaminowy z użyciem 7-aminoizochinoliny przez odpowiednie zabezpieczenie aminy w postaci amidu, ukierunkowane nitrowanie i usuwanie zabezpieczenia aminy, z wytworzeniem 5-nitro-7-aminoizochinoliny. Pożądany 5-członowy związek heterocykliczny zawierający azot, z podstawnikami Rf i Z-H, można zsyntezować w sposób pokazany uprzednio na schemacie 2a. Dodanie fragmentu A-B' i części 1-aminoizochinolinowej realizuje się w sposób poprzednio opisany. Przemianę podstawników A-B', Rf i 4-nitro w grupy odpowiednio A-B, R1a i 4-aminową prowadzi się wyżej opisanymi metodami.
Schemat 2c
Na schemacie 2d przedstawiono wytwarzanie izochinolin zawierających podstawnik 1,4-diaminowy. W sposób poprzednio pokazany na schemacie 2a, z 7-aminoizochinoliny można wytworzyć pożądany 5-członowy związek heterocykliczny zawierający azot, z podstawnikami Rf i Z-H. Nitrowanie izocholiny w pozycji 4 można prowadzić w znanych warunkach, prowadzących do otrzymania grupy
4-nitrowej. Dodanie fragmentu A-B' i części 1-aminoizochinolinowej realizuje się w sposób poprzednio opisany. Przemianę podstawników A-B', Rf i 4-nitro w grupy odpowiednio A-B, R1a i 4-aminową można prowadzić poprzednio przedstawionymi metodami.
PL 192 941 B1
Schemat 2d
Na schemacie 3 zilustrowano wytwarzanie produktu pośredniego do wytwarzania 3-aminobenzizoksazolu i 3-aminoindazolu. Związki tego typu można wytwarzać z fluorocyjanobenzaldehydu, wytworzonego z dostępnego w handlu 2-fluoro-5-metylobenzonitrylu, najpierw przez bis-bromowanie w aprotycznym rozpuszczalniku, w obecności AIBN lub innego odpowiedniego środka inicjującego wolne rodniki, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin wybranego rozpuszczalnika, albo przy naświetlaniu promieniami UV. Związek bis-bromowy można następnie przeprowadzić w aldehyd, z użyciem protycznego rozpuszczalnika w silnie kwasowym lub zasadowym środowisku, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze wyższej od temperatury otoczenia. Aldehyd lub jego kwasowy odpowiednik można następnie przeprowadzić w różne pierścienie M związane przez atom C, przy zastosowaniu metod, które będą opisane w dalszej części opisu.
Schemat 4 przedstawia wytwarzanie aminobenzizoksazoli przyłączonych przez atom C. Aminobenzizoksazole P1 można wytwarzać poddając oksym acetonu działaniu t-butanolanu potasu w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym, a następnie przez dodanie związku fluorocyjanofenylo-heterocyklicznego H i podziałanie rozpuszczalnikiem protycznym w silnie kwaśnym środowisku (J. Heterocycl. chem. 1989, 26, 1293). Sprzęganie i usuwanie grup zabezpieczających realizowane sposobem opisanym poprzednio prowadzi do otrzymania 3-aminobenzizoksazoli o wzorze I.
PL 192 941 B1
Schemat 5 przedstawia wytwarzanie przyłączonych przez atom C 3-aminoindazoli o wzorze I. Zabezpieczanie aldehydu w postaci ketalu propylenowego w standardowych warunkach, a następnie ogrzewanie z hydrazyną w etanolu, w warunkach powrotu skroplin, prowadzi do otrzymania ketalu 3-aminoindazolu. Zabezpieczanie grupy aminowej przez CBZCl i usuwanie grup zabezpieczających z użyciem HCl/MeOH prowadzi do otrzymania aldehydu. Aldehyd lub jego kwasowy odpowiednik można następnie przeprowadzić w różne związki heterocykliczne związane przez atom C sposobem opisanym w dalszej części opisu. Sprzęganie i usuwanie grup zabezpieczających, przeprowadzane opisanym poprzednio sposobem, prowadzi do otrzymania 3-aminoindazoli o wzorze I.
Na schemacie 6 zilustrowano wytwarzanie aminobenzimidazoloaldehydu, który można przeprowadzić w związek heterocykliczny przyłączony przez atom C lub przez atom N, sposobem opisanym w dalszej części opisu, w sekcji poświęconej syntezie. Cyklizacja 3,4-diaminobenzo-esanu daje cbz-zabezpieczony 2-aminobezimidazol, po czym prowadzi się redukcję z użyciem DIBAL i utlenianie, z wytworzeniem żądanego aldehydu.
PL 192 941 B1
Na schemacie 7 zilustrowano wytwarzanie związanych przez atom N aminobenzizoksazoli, aminoindazoli, diaminochinazolin i aminochinazolin o wzorze l. Związki tego typu można wytwarzać z pochodnych aniliny, otrzymanych z dostępnego w handlu 2-fluoro-5-nitrobenzonitrylu, przy użyciu chlorku cyny(II) lub innych nadających się do tego celu środków redukujących, w protycznym lub aprotycznym rozpuszczalniku, z lub bez użycia mieszalnego współrozpuszczalnika, w temperaturze od otoczenia do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin wybranego rozpuszczalnika.
3-Aminobenzizoksazole i 3-aminoindazole przyłączone przez atom N można wytworzyć w sposób opisany poprzednio. Aminochinazolinę i diaminochinazolinę P1 przyłączone przez atom N można wytworzyć przez kondensację związku fluorocyjanowego z octanem formamidyny lub chlorowodorkiem guanidyny (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173).
PL 192 941 B1
Na schemacie 8 zilustrowano wytwarzanie 1-amino-2-benzopirazyny, heterocyklicznego związku pośredniego P1, prowadzące do otrzymania związków o wzorze I. Związki tego typu można wytworzyć z aminostylbenu, wytworzonego z dostępnego w handlu 2-cyjano-4-nitrotoluenu przez kondensowanie nitrotoluenu z benzaldehydem lub z jednym z jego analogów w alkoholowym rozpuszczalniku w obecności zasady alkoholanowej, w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin wybranego rozpuszczalnika. Nitrostylben można następnie zredukować do aminostylbenu przez reakcję z chlorkiem cyny(II) lub z innym nadającym się do tego celu reduktorem w rozpuszczalniku protycznym, z użyciem lub bez użycia mieszalnego współrozpuszczalnika, w temperaturze otoczenia lub wyższej od temperatury otoczenia. Wyżej opisanym sposobem anilinę można następnie przeprowadzić w związek heterocyliczny H przyłączony przez atom N lub przez atom C.
PL 192 941 B1
Schemat 8
Na schemacie 8 przedstawiono również dalszą przemianę przyłączonych przez atom N lub atom C (nie pokazanych) heterocyklicznych stylbenów do 1-aminoftalazyn o wzorze I. Utleniające rozszczepienie podwójnego wiązania stylbenu, zgodnie z metodą Narasimhana i wsp. (Synth. Commun 1985, 15(9), 769) lub Sheu i wsp. (J. Am Chem. Soc. 1990, 112, 879), albo działanie temu równoważne, powinno doprowadzić do otrzymania aldehydu. W celu zamknięcia pierścienia, aldehyd można poddać działaniu czystej hydrazyny lub hydrazyny w polarnym lub niepolarnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin wybranego rozpuszczalnika. Grupę Z-H można następnie sprzęgnąć z grupą H2N-A-B, zgodnie z metodą przedstawioną na schemacie 2a.
Przyłączone przez atom N i przez atom C heterocykliczne 2-cyjanobenzaldehydy, wytworzone według schematu 8, można również zastosować jako dogodne związki wyjściowe do otrzymywania
1.3- diaminoizochinoliny przyłączonej przez atom N do związku pośredniego na schemacie 9, oraz przyłączonej przez atom C (nie pokazanej) 1,3-diaminoizochinoliny, związku pośredniego ze schematu 9, przez odpowiednią adaptację procesu przedstawionego poniżej. 2-Cyjanobenzaldehyd można zredukować do alkoholu benzylowego środkiem redukującym typu wodorku, korzystnie borowodorkiem sodu, a następnie poddać działaniu chlorku sulfonylu, chlorku metanosulfonylu, jak to sugeruje schemat 9 lub związku równoważnego tym związkom, z użyciem zasady trialkiloaminowej i bezwodnego rozpuszczalnika chloro-węglowego przy chłodzeniu mieszaniny reakcyjnej. Pośrednie związki mesylowe i biscyjanowe można również przekształcić odpowiednio w 1-aminoizoindol P1 i 1-amino3.4- dihydroizochinolinę P1.
PL 192 941 B1
Na schemacie 10 zilustrowano inne podejście do wytwarzania pośrednich heterocyklicznych alkoholi benzylowych połączonych przez atom N i atom C. Związki te można wytworzyć z 2-cyjano-4-nitrotoluenu przez fotochemiczne bromowanie benzylu N-bromosukcynimidem z naświetlaniem lampą kwarcową, przy ogrzewaniu w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin i w obecności katalitycznych ilości inicjatora rodników, takiego jak AIBN lub nadtlenek dibenzoilu. Bromek benzylu poddaje się następnie reakcji podstawienia octanem potasu w warunkach przejścia fazowego, przy zastosowaniu eteru 18-koronowego-6 jako katalizatora przejścia fazowego, wraz z wodą i niemieszającym się rozpuszczalnikiem organicznym, ze stosowaniem lub bez stosowania ogrzewania. Powstały octan hydrolizuje się następnie kwasem w roztworze wodnym lub poddaje transestryfikacji bezwodnym kwasem w rozpuszczalniku alkoholowym, z wytworzeniem alkoholu benzylowego. W zależności od dalszych wymagań stawianych przez procesy chemiczne zachodzące w etapie(-ach) wytwarzania związku heterocyklicznego, alkohol benzylowy można zabezpieczyć zgodnie z metodologią zalecaną przez Greene i Wutsa. Grupę nitrową wytworzonego produktu można następnie zredukować do aniliny, zgodnie z metodą przedstawioną powyżej na schemacie 8, i zachować w heterocyklicznym alkoholu benzylowym przyłączonym przez atom N i atom C według schematu 10. Należy zauważyć, że te alkohole benzyIowe można łatwo przeprowadzić w estry benzylosulfonianowe ze schematu 9, albo utlenić do benzaldehydu ze schematu 8, sposobami znanymi fachowcom.
Związki, w których grupa D-E oznacza ugrupowanie izochinazolin-1-onu można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 11. W przypadku związków zawierających połączony przez atom N heterocyklil M, reakcja bezwodnika kwasu 5-nitroizatonowego z formamidem w 150°C prowadzi do otrzymania 7-nitroizochinazolin-1-onu, który można zredukować różnymi środkami redukującymi do odpowiedniego 7-aminoizochinazolin-1-onu. Diazowanie, redukcja do hydrazyny i wytworzenie N-heterocyklu można prowadzić dla otrzymania związku, w którym ugrupowanie izochinazolin-1-onu jest przyłączone przez atom N do odpowiedniego heterocyklilu. W przypadku związków, które zawierają
PL 192 941 B1 heterocyklil M przyłączony przez atom C, reakcja kwasu 5-bromo-antranilowego z formamidem w 150°C prowadzi do otrzymania 7-bromoizochinazolin-1-onu. Bromek ten można przeprowadzić w ugrupowanie aldehydu lub grupę acetylową, które następnie można przeprowadzić we właściwy heterocykl przyłączony przez atom C.
Związki, w których grupa D-E oznacza ugrupowanie izochinolin-1-onu można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 12. W przypadku związków zawierających heterocyklil M przyłączony poprzez atom N utlenia się 7-nitroizochinolinę do odpowiedniego N-tlenku, po czym prowadzi się kolejne reakcje z bezwodnikiem octowym, a następnie z wodorotlenkiem, z wytworzeniem żądanego 7-nitroizochinolin-1-onu. Przemianę tę można prowadzić również z użyciem innych odczynników. Redukcja grupy nitrowej, a następnie wytworzenie N-heterocyklilu prowadzi do wytworzenia izochinolin-1-onu połączonego przez atom N z odpowiednim heterocyklem. W przypadku związków zawierających heterocyklil M przyłączony poprzez atom C analogiczne reakcje chemiczne można prowadzić dla wytworzenia żądanego 7-bromoizochinolin-1-onu, który można przeprowadzić w związek z odpowiednim ugrupowaniem aldehydu lub grupą acetylową, który z kolei poddaje się reakcji konwersji z wytworzeniem heterocyklilu przyłączonego poprzez atom C. W jednej z metod przekształcenia bromku w grupę acetylową wykorzystuje się katalizowane palladem sprzęganie z (etoksywinylo)tributylocyną, po którym prowadzi się kwasową hydrolizę pośredniego ugrupowania eteru winylowego.
PL 192 941 B1
Wytwarzanie związków, w których D-E oznacza 3-aminobenzizotiazolil, zilustrowano na przykładzie syntezy związków z rdzeniem pirazolowym, jak to pokazano na schemacie 13. Można w tym celu zastosować wyżej opisany pośredni 4-fluoro-3-cyjanopirazol. Zastąpienie podstawnika fluorowego na drodze nukleofilowego podstawienia aromatycznego z użyciem związku z nukleofilowym ugrupowaniem tio, a następnie standardowe sprzęganie Weinreba, powinno doprowadzić do żądanego pośredniego związku tiobenzylowego. Nitryl można w znanych warunkach przeprowadzić w amidynę. Utlenianie siarczku do sulfotlenku z użyciem MCPBA, po którym następuje standardowe zamknięcie zaadaptowane przez Wrighta i wsp. dla izotiazolonów, z użyciem bezwodnika trichlorooctowego, powinno doprowadzić do żądanych aminoizotiazolonów.
PL 192 941 B1
Związki, w których heterocyklilem M jest tiazolil można wytwarzać zgodnie z procedurą przedstawioną na schemacie 14. Odpowiedni bromek Q-D-E można przeprowadzić w beta-ketoester kilkoma sposobami. Korzystną metodą jest transmetalacja reagentem alkilolitowym, a następnie zastopowanie reakcji z użyciem DMF z wytworzeniem odpowiedniego aldehydu. Dodanie diazooctanu etylu w obecności chlorku cyny(II) prowadzi bezpośrednio do otrzymania beta-ketoestru. Znane są inne metody prowadzenia takiego przekształcenia, z których jedna obejmuje poddawanie aldehydu reakcji Reformatskiego, po której prowadzi się utlenianie do beta-ketoestru.
PL 192 941 B1
Druga metoda przemiany bromku w beta-ketoester polega na katalizowanym palladem sprzęganiu z (etoksywinylo)tributylocyną, po którym prowadzi się hydrolizę kwasową z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej acetylowej. Istnieje wiele metod przekształcenia pochodnej acetylowej w beta-ketoester. Korzystna jest metoda polegająca na poddaniu reakcji pochodnej acetylowej z węglanem dialkilu w obecności zasady, takiej jak wodorek sodowy lub diizopropyloamidek litu. Beta-ketoester można przeprowadzić w odpowiednie pochodne tiazolowe przez bromowanie za pomocą NBS, po którym prowadzi się cyklizację z użyciem odpowiedniego tiomocznika lub tioamidu w rozpuszczalniku, takim jak etanol lub tetrahydrofuran. Metoda prowadzenia tej przemiany w jednym naczyniu reakcyjnym polega na poddaniu beta-ketoestru działaniu hydroksytosyloksyjodobenzenu w acetonitrylu, w wyniku czego tworzy się związek pośredni, alfa-tosyloksy-beta-ketoester, po czym prowadzi się addycję z użyciem tiomocznika lub tioamidu, co powoduje cyklizację do odpowiedniego tiazolu. W wyniku przemiany ugrupowania estrowego tych tiazoli można otrzymać związki zawierające właściwą grupę Z-A-B. Gdy Z oznacza CONH, można stosować znane sposoby sprzęgania peptydu z odpowiednią aminą, takie jak reakcja estru z glinową pochodną aminy. Gdy Z oznacza COCH2, po wytworzeniu chlorku kwasowego znanymi sposobami można prowadzić addycję z odpowiednim reagentem cynkowym. Grupę R1a przy pierścieniu tiazolowym można również poddać reakcjom ukierunkowanym na utworzenie szeregu różnych grup. Przykładowo, gdy reagentem stosowanym w cyklizacji jest tiomocznik, to wytwarzanym produktem jest 2-aminotiazol. Grupę aminową w tym związku można łatwo poddać diazowaniu i podstawieniu właściwym halogenkiem miedzi z wytworzeniem 2-chlorowcotiazoli. Atom chlorowca można łatwo podstawić z użyciem nukleofili węglowych, azotowych, tlenowych i siarkowych, z wytworzeniem szerokiej gamy alkilowych, arylowych, zawierających heteroatomy i heterocyklicznych pochodnych R1a.
Tetrazolowe związki, w których Z oznacza -CONH-, można wytworzyć przykładowo w sposób przedstawiony na schemacie 15. Odpowiednio podstawioną aminę (D-ENH2) acyluje się chlorkiem etylooksalilu. Powstały amid można przeprowadzić w tetrazol sposobem opisanym przez Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) lub Thomasa (Synthesis 1993, 767-768, 1993). Amid można przeprowadzić w chlorek iminoilowy najpierw przez reakcję z NaNH3, z wytworzeniem 5-karboetoksytetrazolu (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 i Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020).
5-Karboetoksytetrazol jest następnie sprzęgany z właściwą aminą (BANH2), sposobem opisanym
PL 192 941 B1 przez Weinreba (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174). Końcowe usuwanie grup zabezpieczających, przeprowadzane w sposób opisany poprzednio, prowadzi do otrzymania pożądanego produktu.
Tetrazolowe związki, w których Z oznacza -CO-, można wytworzyć również z użyciem chlorku iminoilowego (Chem. Ber. 1961,94, 1116 oraz J. Org. Chem. 1976, 41, 1073), stosując jako wyjściowy materiał odpowiednio podstawiony chlorek acylu. Mostek ketonowy można zredukować z wytworzeniem związków, w których Z oznacza alkil.
Tetrazolowe związki, w których Z oznacza -SO2NH-, -S-, -S(O) lub -SO2, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 16. Odpowiednio podstawione tioizocyjaniany poddaje się reakcji z azydkiem sodu z wytworzeniem 5-tiotetrazolu (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). Związek z ugrupowaniem tio można alkilować (J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200), a następnie utleniać do sulfotlenku i sulfonu. Związek z ugrupowaniem tio można również przeprowadzić w chlorek sulfonylu i poddać reakcji z aminą, w wyniku czego powstaje żądany sulfonoamid. Tetrazolowe związki, w których Z oznacza -O-, można wytworzyć w taki sam sposób jak to przedstawiono na schemacie 16, z użyciem jako materiału wyjściowego odpowiednio podstawionych izocyjanianów.
PL 192 941 B1
Tetrazolowe związki, w których Z oznacza -NH-, -NHCO-, -NHSO2-, można wytwarzać z 5-aminotetrazolu, który można wytworzyć przez przegrupowanie Smilesa, jak to pokazano na schemacie 17. Związek z ugrupowaniem tio, otrzymany sposobem opisanym na schemacie 3, alkiluje się z użyciem 2-chloroacetamidu. Wytworzony związek ogrzewa się następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolowym roztworze wodorotlenku sodu, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni 5-aminotetrazol (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Powstały 5-aminotetrazol może być następnie alkilowany lub acylowany z wytworzeniem żądanych produktów.
Pierścień imidazolowy M przyłączony przez atom N można zsyntezować drogą pokazaną na schemacie 18. Alkilowanie D-E-NH2 octanem 2-bromoetylu, a następnie reakcja z reagentem Golda w obecności zasady, takiej jak NaOMe lub LDA, prowadzi do powstania imidazolowego pierścienia M.
Dodatkowe pochodne imidazolu można wytworzyć według ogólnej procedury przedstawionej na schemacie 18a. W tym przypadku P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową. E oznacza grupę lub grupy podstawione. G oznacza pierścień aromatyczny (pierścień sześcio-, sześcio-sześcio- lub pięcio-sześcio-członowy). R i/lub R2 oznacza H, podstawioną grupę alkilową, albo V lub prekursor (CH2)nV. V oznacza grupę nitrową, aminową, ugrupowanie tio, hydroksyl, grupę sulfonową, ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, ugrupowanie sulfotlenku, ugrupowanie estru, ugrupowanie kwasu lub ugrupowanie halogenku. n oznacza liczbę 0 lub 1. U oznacza ugrupowanie aldehydu, ugrupowanie estru, ugrupowanie kwasu, ugrupowanie amidu, grupę aminową, grupę tiolową, hydroksyl, ugrupowaPL 192 941 B1 nie kwasu sulfonowego, ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, ugrupowanie chlorku sulfonylu lub ugrupowanie halogenku metylenu. Z, A i B mają takie same znaczenia, jakie zostały zdefiniowane dla wzoru I.
Ogólną procedurę wytwarzania 2,4,5-tripodstawionych lub 4,5-dipodstawionych pochodnych imidazolu przedstawiono na schemacie 18b. Wyjściowy ester b można wytworzyć przez acylowanie N,O-dimetylohydroksyaminy chlorkiem etylomalonylu. Po metalacji reagentem litowym, związek b można poddać reakcji ze związkiem b, z wytworzeniem związku c. Związek c można również wytworzyć bezpośrednio w reakcji sprzęgania związku a z reagentem cynkowym będącym pochodną chlorku etylomalonylu. Związek c można bromować z użyciem NBS z wytworzeniem związku d, który można poddać reakcji z nadmiarem NH3 i R1CO2H, w wyniku czego powstaje związek e. Estrową grupę w związku e można przeprowadzić w inne grupy, które można poddawać dalszym reakcjom z wytworzeniem związku f.
PL 192 941 B1
Ogólną procedurę wytwarzania pierścienia imidazolowego M, przyłączonego poprzez atom C, przedstawiono na schemacie 19. Aldehyd D-E-CHO ze schematu 1 można przeprowadzić w związek cyjanowy działaniem hydroksyaminy, a następnie drogą odwodnienia z użyciem POCl3. Amidynę można wytworzyć ze związku cyjanowego przez reakcję Pinnera i poddać ją cyklizacji w reakcji z alfachlorowco-estrem, ketonem lub aldehydem, z utworzeniem pierścienia imidazolowego M.
Związki o ogólnym wzorze I zawierające pirazolowy pierścień M, takie jak przedstawiono na schemacie 1, można wytworzyć przez kondensację odpowiednio podstawionej hydrazyny z różnymi diketo-estrami. Kondensacja tego typu zwykle prowadzi do otrzymania mieszaniny regioizomerów pirazolu, które można skutecznie rozdzielić drogą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (schemat 20). Hydroliza estrów, po której prowadzi się sprzęganie z właściwą aminą, może doprowadzić do otrzymania pożądanego amidowego związku pośredniego. Różne podstawniki przy szkielecie pirazolowym można następnie poddawać różnym przemianom w celu otrzymania rozmaitych związków benzo, heterocyklicznych i bicyklicznych.
Gdy powyższy sposób zastosuje się do diketo-pochodnych, również otrzymuje się mieszaninę regioizomerów pirazolu. Można je poddawać dalszym przemianom prowadzącym do otrzymania związków o wzorze I, jak pokazano to na schemacie 21.
PL 192 941 B1
Gdy do kondensacji z hydrazynami stosuje się ketoimidany, otrzymuje się odpowiednie regioaddukty pirazoloamino-estrów (schemat 22). Przemianę tych związków pośrednich do związków końcowych o wzorze I można prowadzić przez zabezpieczenie grupy aminowej odpowiednią grupą zabezpieczającą znaną specjalistom w tej dziedzinie, albo przez utworzenie pochodnych (np. sulfonoamidu), a następnie przez postępowanie zgodne z ogólną strategią syntezy związków według wynalazku.
Pośredni ester pirazolowy można dalej przeprowadzić w ketony z użyciem miedzianów, co opisali Knochel i wsp. (schemat 23). Alternatywnie, ester można zredukować do alkoholu lub aldehydu sposobami znanymi specjalistom, a następnie przeprowadzić redukcyjne aminowanie odpowiednią aminą do alkiloaminy lub przemiana alkoholu w grupę odszczepiającą się, którą można podstawić wieloma różnymi reagentami nukleofilowymi z wytworzeniem związków pośrednich użytecznych w dalszych przemianach.
PL 192 941 B1
Związki zawierające ugrupowanie tiolowe, takie jakie przedstawiono na schemacie 24, można łatwo wytworzyć drogą przemiany 5-hydroksypirazolu w pochodną tiolową, działaniem reagenta Lawessona w toluenie, z ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związki, w których pierścień pirazolowy M jest zastąpiony pierścieniem 1,2,3-triazolu, można wytwarzać sposobem przedstawionym na schemacie 25.
PL 192 941 B1
Związki, w których pierścień M oznacza ugrupowanie 1,2,4-triazolu, można łatwo wytworzyć stosując sposób Huisgena i wsp. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105), polegający na cykloaddycji związków nitryloiminowych (pochodzących z reakcji trietyloaminy i chlorohydrazonu) i odpowiednich dipolarnych nitryli, jak to pokazano na schemacie 26.
Ten sposób dostarcza szeroką gamę 1,2,4-triazoli z różnorodnymi podstawnikami w pozycji 1,3 i 5. Alternatywnie, 1,2,4-triazole mogą być również wytwarzane zgodnie ze sposobem Zecchi i wsp. (Synthesis 1986, 9, 772) przez kondensację aza Wittiga (schemat 27).
PL 192 941 B1
Schemat 27
R2 = alkil lub aryl
Alternatywnie, 1,2,4-triazole mogą być również wytwarzane zgodnie ze sposobem Sauera i wsp. (Tetr. Lett. 1968, 325), przez fotolizę cyklicznego węglanu z odpowiednim nitrylem (schemat 28).
Dla pewnych związków według wynalazku estry można przeprowadzić w pośrednie amidy przy stosowaniu sposobu Weinreba (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), tzn. przez kondensację odpowiedniego aminowego kompleksu glinu z estrem (schemat 29).
Izoksazolinowy pierścień M związku, w którym pozycje 4 i 5 są podstawione, można wytworzyć drogą 1,3-dipolarnej cykloaddycji przedstawionej na schemacie 30. Odpowiedni chlorek benzhydroksyiminoilu lub heterocykliczny chlorek oksyminoilu poddany 1,3-dipolarnej cykloaddycji z odpowiednią 1,2-dipodstawioną olefiną jako związkiem dipolarofilowym powinien dawać mieszaninę regioizomerów. Rozddzielanie regioizomerów metodą chromatografii kolumnowej, a następnie sekwencja reakcji opisanych poprzednio prowadzą do otrzymania żądanych związków. Optycznie czynne izooksazoliny można także wytworzyć przez enzymatyczne rozdzielenie na regioizomeryczne estry, albo przez zastosowanie odpowiedniego chiralnego środka pomocniczego na związku dipolarofilowym, jak to opisali Olsson i wsp. (J. Org. Chem. 1988, 53, 2468).
PL 192 941 B1
W przypadku związków, w którym Z oznacza ugrupowanie amidu, w procesie cykloaddycji opisanym na schemacie 30 wykorzystuje się odpowiednio podstawiony ester kwasu krotonowego. Estry kwasu krotonowego można wytworzyć z materiałów dostępnych w handlu lub z 4-bromokrotonianu etylu w reakcjach podstawienia nukleofilowego, pokazanych na schemacie 31.
Tripodstawione olefiny jako związki dipolarofilowe można wytworzyć z propiolanu etylu działaniem miedzianów (schemat 32), zgodnie z metodą opisaną przez Deslongchampsa i wsp. (Synlett 1994, 660).
Związki z 1,3,4-triazolowym pierścieniem M można łatwo wytworzyć sposobem Moderhacka i wsp. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169), jak to przedstawiono na schemacie 33.
PL 192 941 B1
Ta reakcja polega na kondensacji karbazydu z odpowiednio podstawionym dostępnym w handlu tioizocyjanianem, z wytworzeniem cyklicznej pochodnej tiomocznika, jak to opisano poprzednio. Reakcje alkilowania lub nukleofilowego podstawienia tionowych związków pośrednich prowadzą do otrzymania pośrednich związków zawierających ugrupowanie tioalkilowe lub tioarylowe, które mogą być hydrolizowane, utleniane i dekarboksylowane do 5-H-2-tiotriazoli, które z kolei można skutecznie przekształcać w związki z 1,3,4-triazolowym pierścieniem M. Alternatywnie, tionową pochodną mocznika można utleniać bezpośrednio do 2-H-triazolu, który można przeprowadzić w ester i następnie poddawać różnym omówionym wyżej reakcjom pozwalającym na otrzymanie analogów związków według wynalazku. Estry można także przeprowadzać w aminy drogą przegrupowania Hoffmanna z wytworzeniem różnych analogów związków podobnych do pokazanych poprzednio. Cykliczną tionową pochodną mocznika można także utleniać do chlorku sulfonylu, przy użyciu metod omówionych uprzednio, co prowadzi do otrzymania sulfonoamidów pokazanych na schemacie 34.
PL 192 941 B1
Schemat 35 przedstawia ogólną syntezę pirazoli z ugrupowaniem tio i utlenionych pochodnych siarki. Odpowiednio podstawioną aminę alkiluje się bromooctanem etylu i hydrolizuje do pochodnej glicyny. Wytwarzanie N-nitrozo-związków prowadzi się łatwo z użyciem azotynu sodu (J. Chem. Soc. 1935, 899). Po cyklizacji do syndonu z użyciem bezwodnika octowego (J. Chem. Soc. 1935, 899) następuje wprowadzenie jednostki sulfidowej, z użyciem sulfotlenku jako rozpuszczalnika i chlorku acetylu jako reagenta aktywującego (Tetr. 1974, 30, 409). Fotolityczne rozszczepienie sydnonu w obecności związku acetylenowego przebiegające z wytworzeniem 1,3,5-tripodstawionego pirazolu jako głównego regioizomeru (Chem. Ber. 1979, 112, 1206) można prowadzić w sposób opisany poprzednio, z wytworzeniem związku końcowego zawierającego grupy siarczkowe, sulfotlenkowe lub sulfonowe.
Na schemacie 36 pokazano jeden z możliwych sposobów syntezy izoksazoli. Podstawione benzaldehydy poddaje się reakcji z hydroksyloaminą, a następnie chloruje z wytworzeniem chlorku hydroksyiminoilu zgodnie z procedurą opisaną w J. Org. Chem. 1980, 45, 3916. Wytwarzanie tlenku
PL 192 941 B1 nitrylu in situ w reakcji z trietyloaminą i cykloaddycja do podstawionego alkinu prowadzi do powstania mieszaniny regioizomerów izoksazoli, jak to opisał H. Kawakami (Chem. Lett. 1981, 1, 85). Wytwarzanie dwupodstawionych alkinów prowadzi się w reakcji polegającej na nukleofilowym ataku anionu alkinylowego na związek elektrofilowy, co opisali Jungheim i wsp. (J. Org. Chem. 1987, 57, 4007).
Alternatywnie, można wytworzyć chlorek hydroksyiminoilu ugrupowania R1a i poddać go reakcji z odpowiednio podstawionym alkinem, uzyskując inny zestaw regioizomerycznych izoksazoli, które mogą być rozdzielone chromatograficznie.
Alternatywną procedurę prowadzącą do otrzymania tylko jednego regioizomeru przedstawiono na schemacie 37. Metylowaną postać V można deprotonować i sililować. Chlorowanie tetrachlorkiem węgla lub fluorowanie difluorodibromometanem w obecności katalizatora trietyloboranowego prowadzi do otrzymania związku dichlorowcowego mającego oba te podstawniki przy tym samym atomie węgla, jak to pokazał Sugimoto (Chem. Lett. 1991, 1319). Sprzężona addycja-eliminacja z użyciem miedzianów prowadzi do otrzymania pożądanego alkenu, co opisał Harding (J. Org. Chem. 1978, 43, 3874). Alternatywnie, można przeprowadzać acylowanie chlorkiem kwasowym z wytworzeniem ketonu (Andrews, Tetr. Lett. 1992, 7731), po którym prowadzi się reakcję z diazometanem z wytworzeniem eteru enolowego. Każdy z tych związków można poddać reakcji z chlorkiem hydroksyiminoilu w obecności trietyloaminy, w wyniku czego powstaje jeden regioizomeryczny izoksazol, co opisał Stevens (Tetr. Lett. 1984, 4587).
1a 1'
Gdy rdzeniem podstawnika R jest CH2-R , syntezę prowadzi się jak na schemacie 38. Ketonowy materiał wyjściowy poddaje się działaniu LDA, a potem reakcji z PhSSO2Ph, z wytworzeniem związku fenylotiolowanego, który poddaje się reakcji z hydrazyną w kwasie octowym, z wytworzeniem
PL 192 941 B1 pochodnej pirazolu. Pirazolo-ester reaguje z aminą lub aniliną (uprzednio poddaną działaniu AlMe3), z wytworzeniem amidu. Utlenienie tego sulfidu z użyciem mCPBA prowadzi do otrzymania odpowiedniego sulfonu. Deprotonowanie sulfonu działaniem zasady, a następnie działanie związkiem elektrofilowym (E-X) i Sml2 prowadzi do wytworzenia pożądanego związku, po usunięciu grup zabezpieczających.
Schemat 38
1a 1' 1'
Na schemacie 39 pokazano inne sposoby syntezy R =CH2R lub COR . Zabezpieczenie grupy hydroksylowej hydroksyacetonu halogenkiem benzylu i reakcja z zasadą i CO(CO2Et)2 prowadzi do otrzymania związku trikarbonylowego. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z NH2OMe^HCl w pirydynie i etanolu, w obecności molekularnych sit 3A, prowadzi do otrzymania oksymu. Cyklizacja oksymu za pomocą D-E-NHNH2 prowadzi do otrzymania pirazolu, który można przeprowadzić w odpowiedni amid drogą reakcji z aminą lub aniliną (uprzednio zaktywowaną z użyciem AlMe3). Odbenzylowanie przez katalityczne uwodornienie prowadzi do powstania alkoholu. Alkohol przeprowadza się w tosylan działaniem TsCl, po czym prowadzi się reakcję podstawienia związkiem nuklefilowym, z wytworzeniem żądanego związku. Alkohol można również utlenić do odpowiedniego aldehydu lub kwasu, albo dalej przeprowadzić w ester lub amid.
PL 192 941 B1
Na schemacie 40 pokazano syntezę pierścienia pirazolowego zawierającego podstawnik chlorowy. Chlorowanie z użyciem NCS pirazolowego materiału wyjściowego, otrzymanego zgodnie ze schematem 2a, prowadzi do wytworzenia chloropirazolu. Chloropirazol można poddać reakcji z aniliną w obecności AlMe3, po czym prowadzi się aminowanie przedstawione na schemacie 2a, z wytworzeniem żądanego produktu.
PL 192 941 B1
Na schemacie 41 przedstawiono syntezę związków, w których M oznacza pierścień benzenowy, a V oznacza grupę nitrową, zabezpieczony sulfonoamid lub grupę estrową i prekursor grupy Z wzoru I. Grupę V wprowadza się do odpowiedniego podstawionego fenolu przez nitrowanie, co opisali Poirier i wsp. (Tetrahedron 1989, 45(5), 1415), sulfonylowanie opisane przez Kuznetsowa (Akad. Nauk SSSR Ser. Khim 1990, 8, 1888) lub karboksylowanie opisane przez Sartoriego i wsp. (Synthesis 1988, 10, 763). Po bromowaniu z użyciem trifenylofosfiny i bromu (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964) otrzymuje się żądany bromek. Sprzęganie Suzuki z odpowiednim kwasem boronowym prowadzi do otrzymania żądanej podstawionej pirydyny.
Na schematach 42-45 przedstawiono syntezę związków, w których M oznacza pirydynę. Każdy schemat prezentuje inny wzorzec podstawiania pierścienia pirydynowego. Według schematu 42 odpowiednio zabezpieczony aldehyd poddaje się katalizowanej zasadą kondensacji ze zaktywowanym estrem, w wyniku czego otrzymuje się żądany aldehyd po usunięciu grup zabezpieczających. Jak to opisali Dornow i Ische (Chem. Ber. 1956, 89, 876), ogrzewanie z chlorkiem amonowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin prowadzi do otrzymania pirydynolu, który bromuje się z użyciem POBr3 (Tjeenk i wsp., Rec. Trav. Chim. 1948, 67, 380) z wytworzeniem pożądanej 2-bromopirydyny. Sprzęganie Suzuki z odpowiednim kwasem boronowym prowadzi do otrzymania pożądanej podstawionej pirydyny.
PL 192 941 B1
Jak to opisali Kondrateva i wsp. (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816), potraktowanie odpowiednio podstawionego 5-etoksyoksazolu alkenem daje pirydynę z podstawnikiem V w pozycji para. Jak to opisali Does i Hertog (Rec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), bromowanie w pozycji 3, a potem sprzęganie z kwasem boronowym katalizowane palladem, prowadzi do powstania żądanej podstawionej pirydyny.
Na schemacie 44 przedstawiono trzeci wzorzec syntezy podstawionego pierścienia pirydyny. Odpowiedni związek trikarbonylowy, który można otrzymać sposobami przedstawionymi na schemacie 42, traktuje się chlorkiem amonowym, w wyniku czego powstaje pirydynol, który następnie bromuje się. Katalizowane palladem sprzęganie prowadzi do powstania żądanej podstawionej pirydyny.
PL 192 941 B1
Według schematu 45 odpowiednio podstawiony związek dikarbonylowy poddaje się sposobem zilustrowanym schematami 42 i 44 reakcji z chlorkiem amonu. Bromowanie prowadzi do powstania 3-bromopirydyny, która w wyniku sprzęgania katalizowanego przez pallad ulega przemianie w żądaną podstawioną pirydynę.
Schematy 46-48 przedstawiają syntezę związków, w których M oznacza pirydazynę. Każdy schemat prezentuje inny wzorzec podstawiania pierścienia pirydynowego. Według schematu 46 zaktywowany ester poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym α-ketoaldehydem i hydrazyną, co opisali Schmidt i Druey (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 134 i 1467). Przemiana pirydazynonu w bromek drogą katalizowanego palladem sprzęgania z użyciem POBr3 prowadzi do powstania pożądanej podstawionej pirydazyny.
Według schematu 47 glioksal może reagować w zasadowym środowisku ze zaktywowanym ketonem i po bromowaniu/odszczepieniu bromowodoru powstaje żądany ketoaldehyd. Alternatywnie,
PL 192 941 B1 zabezpieczony keton można poddać reakcji ze zaktywowanym aldehydem, bromowaniu/odszczepianiu bromowodoru, usuwaniu grup zabezpieczających i utlenianiu, co prowadzi do otrzymania regioizomerycznego ketoaldehydu. Jak to opisali Sprio i Madonia (Ann. Chim. 1958, 48, 1316), cyklizacja z hydrazyną, a następnie sprzęganie z hydrazyną katalizowane przez pallad prowadzi do otrzymania pożądanej podstawionej pirydazyny.
Analogicznie jak na schemacie 47, według schematu 48 aldehyd można poddać reakcji ze zaktywowanym ketonem, bromowaniu, odszczepieniu bromowodoru i odbezpieczeniu z wytworzeniem żądanego diketonu. Alternatywnie, regioizomeryczny keton można poddać tej samej sekwencji reakcji, z wytworzeniem izomerycznego ketoaldehydu. Reakcja z hydrazyną, a następnie sprzęganie katalizowane przez pallad prowadzi do otrzymania żądanej podstawionej pirydazyny.
PL 192 941 B1
Schematy 49 i 50 przedstawiają syntezę związków, w których M oznacza pirymidynę. Każdy schemat prezentuje inny wzorzec podstawienia pierścienia pirymidynowego. Według schematu 49 kondensacja z odpowiednio podstawionym chlorkiem kwasowym i zaktywowanym estrem, a następnie redukcja koniugatu wodorkiem cyny (Moriya i wsp. J. Org. Chem. 1986, 51,4708), prowadzi do otrzymania żądanego związku 1,4-dikarbonylowego. Cyklizacja działaniem formamidyny lub podstawionej amidyny, a następnie bromowanie, prowadzi do otrzymania żądanej regioizomerycznej pirymidyny. Po sprzęganiu katalizowanym palladem otrzymuje się żądaną podstawioną pirymidynę.
Drogą podobnych reakcji chemicznych, zgodnie ze schematem 50, amidynę można skondensować ze związkiem 1,3-dikarbonylowym, a następnie poddać bromowaniu w pozycji 5 (J. Het. Chem. 1973, 10, 153), z wytworzeniem regioizomerycznej bromopirymidyny. Sprzęganie katalizowane palladem prowadzi do powstania żądanej podstawionej pirymidyny.
W wyniku cyklizacji ketoaldehydu ze schematu 50 działaniem odpowiednio podstawionej 1,2-diaminy (Chimia 1967, 21, 510), a następnie aromatyzacji (Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1734) otrzymuje się mieszaninę regioizomerycznych pirazyn, co zilustrowano na schemacie 51. Bromowanie bromowodorku (US 2403710) sposobem pokazanym powyżej prowadzi do wytworzenia związku pośredniego do zastosowania w etapie sprzęgania katalizowanego palladem.
PL 192 941 B1
Schematy 52 i 53 przedstawiają syntezę związków, w których M oznacza 1,2,3-triazynę. Według schematu 52 bromek winylu sprzęga się z użyciem palladu z cząsteczką zawierającą podstawnik R1b. Prowadzi się bromowanie allilu, a następnie podstawienie azydku z wytworzeniem prekursora związku cyklicznego. Cyklizacja pod działaniem trifenylofosfiny (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724) prowadzi do otrzymania 1-aminopirazolu, który następnie bromuje się N-bromosukcynimidem. Jak to opisali Neunhoeffer i wsp. (Ann. 1985, 1732), przegrupowanie działaniem tetraoctanu ołowiu prowadzi do żądanej regioizomerycznej 1,2,3-triazyny. Sprzęganie katalizowane palladem prowadzi do otrzymania podstawionej triazyny.
Według schematu 53 alken bromuje się allilowo i bromek podstawia się, co prowadzi do powstania regioizomeru azydku ze schematu 52. W wyniku takiej samej sekwencji reakcji jak powyżej otrzymuje się drogą cyklizacji 1-aminopirazol. Bromowanie, a następnie przegrupowanie pod działaniem tetraoctanu ołowiu, prowadzi do otrzymania 1,2,3-triazyny. Sprzęganie katalizowane palladem prowadzi do otrzymania innych żądanych triazyn.
PL 192 941 B1
Schematy 54 i 55 przedstawiają syntezę związków, w których M oznacza 1,2,4-triazynę. Według schematu 54 nitryl przeprowadza się z użyciem hydrazyny w amidrazon, który kondensuje się z α-ketoestrem z wytworzeniem triazynonu, jak to opisali Paudler i Lee (J. Org. Chem. 1971, 36, 3921). Metodą Rykowskiego i van der Plasa (J. Org. Chem. 1987, 52, 71) prowadzi się bromowanie, a następnie sprzęganie katalizowane palladem z wytworzeniem żądanej 1,2,4-triazyny.
Według schematu 55 dla otrzymania przeciwnego regioizomeru powyższy schemat reakcji modyfikuje się przez podstawienie zabezpieczonego α-ketoestru. Umożliwia to najbardziej nukleofilowemu atomowi azotu atak na ugrupowanie estrowe z wytworzeniem przeciwnego regioizomeru Usuwanie grup zabezpieczających i termiczna cyklizacja prowadzi do otrzymania triazynonu, bromowanego w sposób pokazany powyżej. Sprzęganie katalizowane palladem prowadzi do otrzymania innych żądanych 1,2,4-triazyn.
Schemat 56 opisuje syntezę związków, w których M oznacza 1,2,3,4-tetrazynę. Litowanie bromku winylu, transmetalacja cyną, katalizowane palladem karbonylowanie i wytworzenie hydrazonu prowadzą do otrzymania dienu dla następnej reakcji Dielsa-Aldera, jak to opisali Carboni i Lindsey (J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342). Reakcja z dibenzyloazodikarboksylanem, a następnie katalityczne uwodornienie w celu usunięcia grup benzylowych i karboksylowych powinna po bromowaniu doprowadzić do otrzymania żądanej 1,2,3,4-tetrazyny. Sprzęganie katalizowane palladem prowadzi do otrzymania żądanych podstawień.
PL 192 941 B1
Związki, w których B oznacza ugrupowanie karbocykliczne lub heterocykliczne, zdefiniowane we wzorze I, sprzęga się z A, jak to pokazano ogólnie na konkretnym przykładzie na schemacie 57, przy czym jedna lub obie grupy A i B mogą być podstawione 0-2 R4. W jest zdefiniowany jako odpowiednio zabezpieczony atom azotu, taki jak NO2 lub NHBOC, zabezpieczony atom siarki, taki jak S-tBu lub SMOM, albo ester metylowy. Wymiana chlorowiec-metal z bromem w ugrupowaniu brom-B dokonywana z użyciem n-butylolitu, zadanie boranem triizopropylowym i hydroliza kwasowa powinny doprowadzić do otrzymania żądanego kwasu boronowego, B'-B(OH)2. Podjednostka W-A-Br może być połączona z pierścieniem M już przed reakcją sprzęgania Suzuki. Usuwanie grup zabezpieczających może dostarczyć kompletną podjednostkę.
Schemat 57
B-Br
1) n-BuLi
2) (iPrO)3B V 3) HC1
B-B(OH)2 _I_► W-A-B
Pd(0)
Schemat 58 przedstawia typowy przykład wytwarzania podjednostki A-B łączonej pierścieniem M. 4-Bromanilinę można zabezpieczyć w postaci pochodnej BOC i sprzęgać z kwasem 2-(t-butyloamino)sulfonylofenyloboronowym w środowisku reakcji Suzuki. Kwas można wytworzyć sposobem opisanym przez Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Usuwanie grup zabezpieczających z użyciem TFA otrzymuje się związku aminobifenylowego. Aminobifenyl można następnie sprzęgnąć z rdzeniem struktury pierścieniowej, jak to przedstawiono poniżej.
W i
A i
PL 192 941 B1
Dla podstawionych przy atomie N związków heterocyklicznych schemat 59 pokazuje jak kwas boronowy można wytworzyć przy zastosowaniu standardowej procedury znanej z literatury (Ishiyama T.; Murata M. i Miyaura N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). Wspomagane miedzią sprzęganie wiązania C-N kwasu boronowego i heterocyklu można przeprowadzić w sposób opisany przez Lama P.Y.S. i wsp. (Tet. Lett. 1998, 39, 2941-2944). Jako źródła boru korzystnie stosuje się boroksynę lub boran bez zawady przestrzennej. Otrzymany kwas można kondensować z H-A-B' z wytworzeniem żądanego produktu po usunięciu grup zabezpieczających.
Cu(OAc)2 zasada, sita molekularne MC
l.Bispinakolanodibor, Pd (X | Y
Cu(OAc)2 zasada, sita molekularne MC
1. n-BuLi
2. CO,
Kondensacja
Schemat 59
Wytwarzanie związku z heterocyklem M przyłączonym poprzez atom azotu
Odbezpieczanie
PL 192 941 B1
Droga syntezy pochodnych aminobenzizoksazolu z rdzeniem imidazolowym pokazana jest na schemacie 60. Katalizowana palladem (0) reakcja sprzęgania krzyżowego związku a l ko ksyd i borowego (diboranu pinakonu) z chlorowcoarenem (patrz, Ishiyama i wsp. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) prowadzi do otrzymania związku pośredniego, aryloboranu, który można zhydrolizować 4M roztworem HCl (10 równoważników) w minimalnej ilości THF w temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymuje się kwas aryloboronowy. Kwas 4-imidazolokarboksylowy można przekształcić w 4-trifluorometyloimidazol w reakcji z SF4 (3 równoważniki) i HF (7,5 równoważnika), w wytrząsanej rurze w 40°C. Katalizowana miedzią(II)reakcja sprzęgania kwasu aryloboronowego z 4-trifluorometyloimidazolem w obecności pirydyny (5 równoważników) i sit molekularnych 4A w THF prowadzi do otrzymania 1-arylo-4-trifluorometyloimidazolu. Imidazol lituje się z użyciem n-BuLi, a następnie przerywa się reakcję chloromrówczanem metylu z wytworzeniem 1-arylo-4-trifluorometylo-1H-imidazolo-5-metylokarboksylanu. Nukleofilowe podstawienie fluorobenzenu uprzednio sporządzoną mieszaniną t-butanolanu potasu i oksymu acetonu, a następnie poddanie działaniu 20% HCl w etanolu prowadzi do wytworzenia 1-aminobenzizoksazolo-4-trifluorometylo-1H-imidazolo-5-metylokarboksylanu. Ester można następnie przekształcić w amid w reakcji sprzęgania Weinreba. Alternatywnie, po zmydleniu estru w wodnym roztworze NaOH w THF, powstały kwas można przekształcić w odpowiedni chlorek acylowy przez poddanie działaniu SOCl2 lub chlorku oksalilu, po czym następuje reakcja z aniliną zawierającą podstawnik w pozycji orto, w wyniku czego powstaje amid. Fluorobenzen można podobnie przekształcić w pochodne aminobenzizoksazolu, przez potraktowanie wcześniej wymieszanym t-butanolanem potasowym i oksymem acetonu, a następnie potraktowanie 20% HCl w etanolu. Ester można również zmydlić w wodnym roztworze NaOH w THF, z wytworzeniem kwasu, który można następnie sprzęgnąć z aniliną z użyciem środka sprzęgającego (np. PyBrop) w środowisku zasadowym, w wyniku czego powstaje amid.
PL 192 941 B1
Pochodne o-fluorobenzonitrylu z rdzeniem imidazolowym mogą być przekształcane w pochodne 1-aminochinazolino-1H-imidazolu, przez poddanie działaniu soli formamidyny w pirydynie i etanolu (schemat 61).
PL 192 941 B1
Schemat 62 ilustruje wytwarzanie bicyklicznego rdzenia związków pośrednich, prowadzące do związków z rdzeniem indazolowym i indolowym. Związki tego typu można wytwarzać sposobem przedstawionym w Chem. Ber. (1926) 35-359. N-tlenek pirazolu można zredukować dowolnymi sposobami, w których trifenylofosfinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w toluenie, z następującą po tym hydrolizą nitrylowego podstawnika do kwasu karboksylowego z użyciem zasadowego roztworu nadtlenku wodoru, co prowadzi do otrzymania indazolowego związku pośredniego, który można w zwykły sposób sprzęgać z wytworzeniem produktu indazolowego. Indolowy związek pośredni można otrzymać przez indolową syntezę Fischera (Org. Syn, Col. Vol. III 725) z odpowiednio podstawionej fenylohydrazyny i acetofenonu. Dalszy proces wytwarzania przy stosowaniu standardowych metod syntezy obejmuje wprowadzenie grupy 3-formylowej przez poddanie działaniu POCl3 w DMF, ewentualne zabezpieczenie indolowej grupy NH z użyciem grupy Sem (TMSCH2CH2OCH2Cl, NaH, DMF) i utlenianie aldehydu do kwasu karboksylowego, który nadaje się do przekształcenia w produkt indolowy.
Gdy B jest zdefiniowane jako X-Y to znajduje zastosowanie następujący sposób. Grupy A i B są dostępne albo ze źródeł handlowych znanych z literatury, albo są łatwo syntezowane przez adaptację standardowych procedur znanych fachowcom od syntezy organicznej. Wymagane dodatkowe reaktywne grupy funkcyjne analogiczne do grup A i B są również dostępne albo ze źródeł handlowych, znane z literatury, albo są łatwo syntezowane przez adaptację standardowych procedur znanych fachowcom od syntezy organicznej. W poniższych tabelach przedstawiono reakcje chemiczne wymagane do realizacji sprzęgania A z B.
PL 192 941 B1
T a b e l a A
Wytwarzanie wiązań amidowych, estrowych, mocznikowych, sulfonoamidowych i sulfamidowych pomiędzy A i B
Nr Jeśli A zawiera: to reaktywnym podstawnikiem Y jest: i otrzymuje się następujący produkt A-X-Y:
1 2 3 4
1 A-NHR2 jako podstawnik ClC(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
2 Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha ClC(O)-Y A-C(O)-Y
3 A-OH jako podstawnik ClC(O)-Y A-O-C(O)-Y
4 A-NHR2 jako podstawnik ClC(O)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
5 Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha ClC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
6 A-OH jako podstawnik ClC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
7 A-NHR3 jako podstawnik ClC(O)NR2-Y A-NR2-C(O)NR2-Y
8 Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha ClC(O)NR2-Y A-C(O)NR2-Y
9 A-OH jako podstawnik ClC(O)NR2-Y A-O-C(O)NR2-Y
10 A-NHR2 jako podstawnik ClSO2-Y A-NR2-SO2-Y
11 Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha ClSO2-Y A-SO2-Y
12 A-NHR2 jako podstawnik ClSO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
13 Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha ClSO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
14 A-NHR2 jako podstawnik ClSO2-NR2-Y A-NR2-SO2-NR2-Y
15 Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha ClSO2-NR2-Y A-SO2-NR2-Y
16 A-C(O)Cl HO-Y jako podstawnik A-C(O)-O-Y
17 A-C(O)Cl NHR2-Y jako podstawnik A-C(O)-NR2-Y
18 A-C(O)Cl Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha A-C(O)-Y
19 A-CR2R2aC(O)Cl HO-Y jako podstawnik A-CR2R2aC(O)-O-Y
20 A-CR2R2aC(O)Cl NHR2-Y jako podstawnik A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
21 A-CR2R2aC(O)Cl Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha A-CR2R2aC(O)-Y
PL 192 941 B1
c.d. tabeli A
1 2 3 4
22 A-SO3Cl NHR2-Y jako podstawnik A-SO2-NR2-Y
23 A-SO3Cl Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha A-SO2-Y
24 A-CR2R2aSO3Cl NHR2-Y jako podstawnik A-CR2R2aSO2-NR2-Y
25 A-CR2R2aSO3Cl Drugorzędowy NH jako część pierścienia lub łańcucha A-CR2R2aSO2-Y
Reakcje chemiczne z tabeli A mogą być przeprowadzone w aprotycznych rozpuszczalnikach, takich jak chlorowęglowodór, pirydyna, benzen lub toluen, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, w obecności i bez zasady trialkiloaminowej.
T a b e l a B
Wytwarzanie wiązania ketonowego pomiędzy A i B
Nr Gdy A zawiera: to reaktywnym podstawnikiem Y jest: i otrzymuje się następujący produkt A-X-Y:
1 A-C(O)Cl BrMg-Y A-C(O)-Y
2 A-CR2R2aC(O)Cl BrMg-Y A-CR2R2aC(O)-Y
3 A-C(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-C(O)CR2R2a-Y
4 A-CR2R2aC(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y
Chemiczne reakcje sprzęgania z tabeli B mogą być przeprowadzone różnymi sposobami. Reagent Grignarda do wytworzenia Y otrzymuje się z chlorowcowego analogu Y w bezwodnym eterze, dimetoksyetanie lub tetrahydrofuranie w 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Reagent Grignarda można poddawać bezpośrednio reakcji w surowo kontrolowanych warunkach, to znaczy w niskiej temperaturze (-20°C lub niższej) i z dużym nadmiarem chlorku kwasowego, albo z katalityczną lub stechiometryczną ilością kompleksu bromek miedzrsiarczek dimetylu w siarczku dimetylu jako rozpuszczalniku lub z jego wariantem. Inne dostępne metody obejmują przetworzenie reagentu Grignarda w reagent kadmowy i sprzęganie zgodnie z procedurą Carsona i Prouta (Org. Syn. Col. Tom 3 (1955) 601) lub sprzęganie z pośrednictwem Fe(acac)3, według Fiandanese i wsp. (Tetr. Lett. 1984, 4805), albo sprzęganie katalizowane manganem(II) (Cahiez i Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33(31), 4437).
T a b e l a C
Wytwarzanie wiązania eterowego i tioeterowego między A i B
Nr Jeśli A zawiera: to reaktywnym podstawnikiem Y jest: i otrzymuje się następujący produkt A-X-Y:
1 2 3 4
1 A-OH Br-Y A-O-Y
2 A-CR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2aO-Y
3 A-OH Br-CR2R2a-Y A-OCR2R2a-Y
PL 192 941 B1
c.d. tabeli C
1 2 3 4
4 A-SH Br-Y A-S-Y
5 A-CR2R2a-SH Br-Y A-CR2R2aS-Y
6 A-SH Br-CR2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
Wiązania eterowe i tioeterowe z tabeli C można wytworzyć przez przereagowanie dwóch składników w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak aceton, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub t-butanolan potasowy, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, w warunkach powrotu skroplin.
T a b e l a D
Wytwarzanie wiązań -SO- i -SO2- z tioeterów z tabeli 3
Nr Gdy związkiem wyjściowym jest: i jest on utleniany tlenkiem glinu (wilgotnym)/oksonem (Greenhalgh, Synlett, (1992) 235), z wytworzeniem produktu: i jest on utleniany kwasem m-chloronadbezoesowym (Satoh i wsp., Chem. Lett. (1992) 381), z wytworzeniem produktu:
1 A-S-Y A-S(O)-Y A-SO2-Y
2 A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
3 A-SCR2R2a-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2CR2R2a-Y
Tioetery z tabeli C wykorzystywane są jako dogodny związek wyjściowy do wytwarzania sulfotlenkowych i sulfonowych analogów z tabeli D. Połączenie wilgotnego tlenku glinu i oksonu jest niezawodnym reagentem utleniania tioeteru do sulfotlenku, podczas gdy utlenianie kwasem m-chloronadbezoesowym prowadzi do otrzymania sulfonu.
Inne cechy wynalazku staną się oczywiste po zapoznaniu się z poniższymi przykładami postaci wynalazku, podanymi dla jego ilustracji, a nie ograniczenia jego zakresu.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Mesylan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Do 40 ml stężonego kwasu solnego w 0°C dodano 7-amino-izochinoliny (6,26 g, 43,4 mmola) (J. Chem. Soc. 1951,2851). Do tego roztworu izochinoliny wkroplono azotynu sodu (3,0 g, 43,4 mmola) rozpuszczonego w 15 ml wody i ochłodzonego do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 0°C. Dihydrat chlorku cynawego (29,3 g, 130,2 mmola, 3 równoważniki) rozpuszczono w 25 ml stężonego kwasu solnego, a potem ten roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono do roztworu izochinoliny. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w lodówce na noc. Następnego dnia wytrącony osad odsączono, przemyto 100 ml ochłodzonej lodem solanki, a następnie 100 ml roztworu (2:1) eteru naftowego/eteru etylowego. Tę brązową substancję stałą wysuszono pod próżnią dynamiczną w ciągu nocy. Podwójną sól cyny i izochinoliny (9,0 g, 26 mmoli) przeprowadzono w stan suspensji w 100 ml lodowatego kwasu octowego i wkroplono oksym 2,4-dioksopentanianu etylu (4,0 g, 21,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Następnego dnia kwas octowy odparowano i do pozostałości dodano 100 ml wody, ochłodzono do 0°C i zobojętniono z użyciem stałego wodorowęglanu sodu. Roztwór wyekstrahowano octanem etylu (6 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowawej substancji stałej (5,15 g, wydajność 86%), w której było > 85% żądanego regioizomeru pirazolu. Ten materiał można poddać oczyszczaniu drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 5% metanolem w chloroformie: 1H NMR (CDCl3): δ 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3),
PL 192 941 B1
2,40 (s, 3H, pirazol CH3), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 6,89 (s, 1H, pirazol H), 7,70 (d, 1H,
J = 5,9 Hz, H4), 7,75 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, H6), 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H5), 8,05 (d, 1H,
J = 2,0 Hz, H7), 8,58 (s, 1H, J = 5,9 Hz, H3), 9,29 (s, 1H, H1), MS (ES+): 282,1 (M+H)+ (100%),
C30H29N5O3S 539,65.
W atmosferze azotu do roztworu 2'-t-butyloaminosulfonylo[1,1']bifenyl-4-iloaminy (2,19 g, 7,19 mmola) w 100 ml bezwodnego dichlorometanu wkroplono trimetyloglin (10,9 ml, 21,6 mmola, 2M roztworu w heksanie). Roztwór mieszano przez 30 min w temperaturze otoczenia. Wkroplono 1-(izochinolin-7'-ylo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylan etylu (2,02 g, 7,19 mmola) w 70 ml bezwodnego dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 40°C i mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadano w 0°C 50 ml 1N kwasu solnego, rozcieńczono 50 ml wody i zalkalizowano z użyciem stałego węglanu sodu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, w wyniku czego otrzymano amid (3,50 g, wydajność 90%) w postaci brązowej substancji stałej i o dostatecznej czystości do użycia w następnym etapie. Ten produkt można poddać oczyszczaniu drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 5% metanolem w chloroformie. MS (ES+): 540,22 (M+H)+ (100%). Amid rozpuszczono w 60 ml acetonu i do tego roztworu dodano kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%) (1,86 g, 7,55 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w octanie etylu i nasyconym wodorowęglanie sodu (każdy po 100 ml). Fazy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, w wyniku czego otrzymano N-tlenek w postaci bladoczerwonej substancji stałej z wydajnością ilościową i o dostatecznej czystości do użycia w następnym etapie. MS (ES+): 556,20 (M+H)+ (15%); 578,21 (M+Na)+ (100%).
Ten N-tlenek rozpuszczono w 110 ml bezwodnej pirydyny, a potem dodano w trzech równych porcjach chlorku tosylu (1,64 g, 8,63 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Pirydynę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 45 ml etanoloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do pokruszonego lodu, a potem substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 2,33 g (wydajność 65%) mieszaniny produktów, 1-aminoizochinoliny (główny) i 4-aminoizochinoliny (uboczny) w postaci brunatnej substancji stałej. MS (ES+) 555,22 (M+H)+ (100%), HRMS (FAB+) dla C30H30N6O3S obliczono (M+H)+ 555,217836; stwierdzono 555,21858.
Do 20 ml kwasu trifluorooctowego dodano związku 1-aminoizochinolinowego i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano z użyciem wodnego roztworu węglanu sodu ochłodzonego do 0°C, wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Tę brunatną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie na żelu krzemionkowym z elucją 15% MeOH/CHCl3 i otrzymano 1,60 g (wydajność 76%) związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej. MS (ES+) 499,14 (M+H)+ (100%), HRMS (FAB+) dla C26H22N6O3S obliczono (M+H)+ 499,155236; stwierdzono 499,153551.
Ten produkt poddano działaniu 1 równoważnika kwasu metanosulfonowego w THF. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek z przykładu 1. MS (ES+) 499,0 (M+H)+ (100%), t.t. = 195°C.
P r z y k ł a d 2
Mesylan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1. MS (ES+) 498,0 (M+H)+ (100%), t.t. = 175°C.
P r z y k ł a d 3
1-(4'-Aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1. MS (ES+) 499,0 (M+H)+ (100%), t.t. = 204°C.
P r z y k ł a d 4
1-(Izochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1. MS (ES+) 484,1 (M+H)+ (100%).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 5
3-(1'-Aminoizochinol-7'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolina
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1. MS (ES+) 502,3 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 6 (porównawczy)
3-(Izochinol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolina
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 7
3-(Izochinol-7'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolina
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 1. MS (ES+) 487,3 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 8
3-(2'-Aminobenzimidazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolina
Do roztworu 3,4-diaminobenzoesanu metylu (7,50 g) w metanolu (225 ml) dodano N,N'-dikarbobenzyloksymetyloizotiomocznika (16,20 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Ogrzewanie usunięto i pozwolono by mieszanina ochłodziła się. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem (40 ml) i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano
2-benzyloksykarbonyloamino-5-metoksykarbonylobenzimidazol (9,80 g) w postaci purpurowej substancji stałej. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 326 (M+H. 100).
Suspensję benzimidazolu (1,58 g) w chlorku metylenu (40 ml) ochłodzono do -78°C. Dodano za pomocą strzykawki DIBAL (1,0M roztworu w CH2Cl2, 21,87 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1,5 godziny i powoli ogrzano ją do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadano metanolem (2 ml) i HCl (5%, 2 ml). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozdzielono między octan etylu (60 ml) i wodę (60 ml), przemyto wodą (2 x 40 ml), solanką (40 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, w wyniku czego otrzymano 2-benzyloksykarbonyloamino-5-hydroksymetylobenzimidazol (1,2 g). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 298 (M+H, 100).
Do roztworu pirydyny (3,83 g) w chlorku metylenu (30 ml) dodano CrO3 (2,42 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, a następnie dodano roztworu 2-benzyloksykarbonyloamino-5-hydroksymetylobenzimidazolu (1,2 g) w chlorku metylenu (20 ml) i DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dwie trzecie rozpuszczalnika usunięto, a potem pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony), przemyto KHSO4 (5% w H2O), wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i otrzymano aldehyd (0,95 g). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 296 (M+H, 100).
Do roztworu aldehydu (0,50 g) w etanolu dodano roztworu chlorowodorku hydroksyaminy (0,15 g) w wodzie (5 ml) i roztworu octanu sodu (0,28 g) w wodzie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia etanol usunięto i wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano oksym (0,50 g). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 311 (M+H, 100).
Do roztworu 2-benzyloksykarbonyloamino-5-oksymobenzimidazolu (0,31 g) w THF (50 ml) dodano kwasu metyloakrylowego (0,12 g), a potem w trakcie mieszania do tej mieszaniny wkroplono w 0°C środka bielącego (5,25%, 2,4 ml). Po dodaniu środka bielącego mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Większość rozpuszczalnika usunięto i mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu. Otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z chlorku metylenu/heksanu (1:1) i otrzymano izoksazolinę (0,25 g) w postaci czystego związku. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 395 (M+H, 100).
Do roztworu izoksazoliny (100 mg) w DMF (5 ml) dodano trietyloaminy (39 mg), (2'-t-butyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminy (115 mg) i BOP (168 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 55°C przez noc. Następnego dnia mieszaninę rozdzielono między octan etylu (25 ml) i wodę (25 ml), przemyto HCl (5%, 4 x 10 ml), wodorowęglanem sodu (5%, 2 x 10 ml), wodą (2 x 10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano
PL 192 941 B1
3-(2-benzyloksykarbonyloamin-5-ylo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazoliny (120 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 681 (M+H, 100).
3-(2-Benzyloksykarbonyloamin-5-ylo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę (100 mg) rozpuszczono w TFA (4 ml). Otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej, odpędzono TFA, rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (5%), przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po preparatywnej TLC otrzymano czysty związek tytułowy (35 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 491 (M+H, 100), t.t. = 162°C.
P r z y k ł a d 9
3-(3'-Aminoindazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolina
Do roztworu 2-fluoro-5-metylobenzonitrylu (13,50 g) w CCl4 (500 ml) dodano NBS (35,60 g) i nadtlenku benzoilu (2,40 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Ogrzewanie usunięto i całość ochłodzono. Mieszaninę przesączono przez żel krzemionkowy, przesącz zatężono i otrzymano (5:1) mieszaninę (25 g) 2-fluoro-5-bis-bromometylobenzonitrylu i 2-fluoro-5-bromometylobenzonitrylu.
Tę mieszaninę (25 g) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (85% w wodzie, 200 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej większość kwasu mrówkowego odpędzono, a potem dodano wodorowęglanu sodu w celu rozłożenia pozostałego kwasu, a następnie całość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony), przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, poddano chromatografii rzutowej (10% EtOAc w heksanie), w wyniku czego otrzymano 3-cyjano-4-fluorobenzaldehyd (12 g) w postaci białych kryształów. 1H NMR (CDCl3): δ 10,0 (s, 1H), 8,15-8,24 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) ppm; Widmo masowe CI z (intensywność względna) 150 (M+H, 100).
Do roztworu 3-cyjano-4-fluorobenzaldehydu (1,49 g) w benzenie dodano 1,3-propanodiolu (0,91 g) i kwasu toluenosulfonowego (0,20 g). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny z użyciem łapacza wody. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto wodorowęglanem sodu (15% w wodzie), wodą, solanką i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano ketal (1,80 g); 1H NMR (CDCl3): δ 7,69-7,80 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,24-4,30 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H) ppm; Widmo masowe CI z (intensywność względna) 207 (M+H, 100).
Do roztworu ketalu (0,6 g) w n-butanolu (10 ml) dodano monohydratu hydrazyny (1,45 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano roztworem buforowym o pH 5, rozdzielono między chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną oddzielono i przemyto NH4Cl (nasycony), (3 x H2O), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano ketal (0,45 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 220 (M+H, 100).
Do roztworu ketalu (0,42 g) w chlorku metylenu dodano TEA (1,6 ml) i diwęglanu di-t-butylu (2,4 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozdzielono między chlorek metylenu i wodę, przemyto roztworem buforowym o pH 5, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-t-butoksykarbonylo-3-t-butoksyaminoindazolo-5-aldehydodioksan (0,55 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 420 (M+H, 100).
Do roztworu indazolu (0,55 g) w acetonie (10 ml) dodano kwasu toluenosulfonowego (100 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Aceton usunięto, a następnie pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto 2 x H2O, solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po chromatografii rzutowej otrzymano 1-t-butoksykarbonylo-3-t-butoksykarbonyloamino-5-hydrokarbonyloindazol (0,3 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 362 (M+H, 100).
Do roztworu indazolu (0,30 g) w etanolu (6 ml) dodano roztworu chlorowodorku hydroksyaminy (0,07 g) w wodzie (1 ml) i jeszcze roztworu octanu sodu (0,14 g) w wodzie (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Etanol usunięto i otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano aldoksym.
PL 192 941 B1
Do roztworu aldoksymu (0,22 g) w THF dodano kwasu 2-metyloakrylowego (0,06 g), a następnie w trakcie intensywnego mieszania i w 0°C wkroplono jeszcze środek bielący (1,4 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i HCl (5%), przemyto 3 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, poddano chromatografii rzutowej i otrzymano izoksazolinę (0,14 g).
Do roztworu izoksazoliny (0,14 g) w DMF (6 ml) dodano 2'-t-butyloaminosulfonylo[1,1']bifenyl-4-iloaminy (0,14 mg), TEA (0,05 g) i reagenta BOP (0,2 g). Mieszaninę mieszano w 50°C przez noc, rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto solanką, 4 x wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono i poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano izoksazolinę (0,06 g). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 747 (M+H, 100).
Izoksazolinę (0,06 g) rozpuszczono w TFA (5 ml). Otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę odpędzono z TFA, rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (5%), przemyto 2 x wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po preparatywnej TLC otrzymano związek z przykładu 9 (5 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 491 (M+H, 100), t.t. = 157-159°C.
P r z y k ł a d 10
3-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolina
Do roztworu 3-cyjano-4-fluorobenzaldehydu (2,50 g) w etanolu (40 ml) dodano roztworu hydroksyaminy (1,46 g) w wodzie (10 ml), roztworu octanu sodu (2,75 g) w wodzie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Etanol usunięto i wytrącony biały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 3-cyjano-4-fluorobenzaldoksym (2,05 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 165 (M+H, 100).
Do roztworu 3-cyjano-4-fluorobenzaldoksymu (2,50 g) w THF (100 ml) dodano kwasu 2-metyloakrylowego (1,64 g). Mieszaninę ochłodzono do 0°C na łaźni lodowej, a następnie w trakcie intensywnego mieszania wkroplono jeszcze NaOCl (5,25% w wodzie) (37 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i HCl (5% w wodzie), przemyto solanką, 2 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji i otrzymano 3-(4-fluoro-3-cyjanofenyl-1-ilo)-5-metylo-5-hydroksykarbonyloizoksazolinę (3,30 g) w postaci czystego związku. 1H NMR (DMSO-d6): δ 13,6 (br, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (td, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 1,57 (s, 3H) ppm; Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 247 (M-H, 100).
Do roztworu oksymu acetonu (2,60 g) w DMF (10 ml) dodano za pomocą strzykawki t-butanolanu potasu (1,0M roztwór w THF, 2,6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a potem dodano roztworu 3-(4-fluoro-3-cyjanofen-1-ylo)-5-metylo-5-hydroksykarbonyloizoksazoliny (0,5 g) w DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zadano HCl (5% w wodzie), a potem rozdzielono go między octan etylu i wodę, przemyto 2 x H2O, solanką, 2 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano izoksazolinę (0,51 g) w postaci białych kryształów. 1H NMR (CDCl3): δ 9,09 (br, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) ppm. Widmo masowe CI z (intensywność względna) 302 (M+H, 200).
Do roztworu izoksazoliny (0,51 g) w etanolu (10 ml) dodano HCl (20% w wodzie, 3 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Etanol usunięto i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto 2 x wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-(3-aminobenzizoksazol-5-ilo)-5-metylo-5-etoksykarbonyloizoksazolinę (0,42 g) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,35, (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 1,73, (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 290 (M+H, 100).
Do roztworu izoksazoliny (0,42 g) w THF (10 ml) dodano NaOH (10% w wodzie) (10 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 1,5 godziny, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej i wkraplano HCl (10% w wodzie), aż do osiągnięcia pH 4-5. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto 2 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano kwas izoksazolinokarboksylowy (0,32 g) w postaci czystego związku. 1H NMR (DMSO-d6)
PL 192 941 B1 δ 13,25 (br, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,60 (s, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna; 262 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu izoksazolinokarboksylowego (52 mg) w DMF (2 ml) dodano TEA (26 mg), 2'-t-butyloaminosulfonylo-[1,1'] bifenyl-4-iloaminy (79 mg) i reagenta BOP (115 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez noc, a następnie rozdzielono ją między octan etylu i wodę, przemyto 2 x H2O, solanką i 2 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i poddano chromatografii rzutowej w celu wymycia amidu (45 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 547 (M+H, 100); t.t. = 144°C.
Ten amid (40 mg) rozpuszczono w TFA (2 ml). Otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, a potem odpędzono TFA i poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (22 mg) w postaci czystego związku. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 492 (M+H, 100), t.t. = 164°C.
P r z y k ł a d 11
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Do roztworu 2-fluoro-5-nitrobenzonitrylu (2,0 g) w octanie etylu (50 ml) dodano dihydratu chlorku cynawego (27,0 g). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, a potem ochłodzono. Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony roztwór wodny). Fazę wodną czterokrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto 4 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-fluoro-3-cyjanoanilinę (1,40 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 137 (M+H, 100).
Do 10 ml stężonego kwasu solnego w 0°C dodano 4-fluoro-3-cyjanoaniliny (1,4 g). Do roztworu
4-fluoro-3-cyjanoaniliny wkroplono azotyn sodu (0,71 g) rozpuszczony w wodzie (3 ml) i ochłodzony do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut. Dihydrat chlorku cynawego (6,95 g) rozpuszczono w HCl (stężony, 4 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono go do roztworu 4-fluoru3-cyjanoaniliny. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w lodówce na noc. Następnego dnia wytrącony osad odsączono, przemyto ochłodzoną lodem solanką (30 ml), a następnie roztworem (2:1) eteru naftowego/eteru etylowego (30 ml). Żółtą substancję stałą wysuszono pod próżnią przez noc i otrzymano chlorek 4-fluoro-3-cyjanofenylohydrazynocyny (2,5 g).
Do suspensji chlorku 4-fluoro-3-cyjanofenylohydrazynocyny (0,9 g) w kwasie octowym (15 ml) dodano oksymu (0,5 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Następnego dnia kwas octowy odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 20 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono zatężono. Po chromatografii rzutowej otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylan etylu (0,7 g) w postaci czystego związku. Widmo masowe CI z (intensywność względna) 274 (M+H, 100).
Do roztworu oksymu acetonu (70 mg) w DMF (6 ml) dodano t-butanolanu potasu (1,0M w THF, 1,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do tego roztworu oksymu dodano roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylanu etylu (0,2 g) w DMF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i chlorek amonu (nasycony roztwór wodny), przemyto solanką, 4 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej otrzymano 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylan (0,18 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 327 (M+H, 100).
Do roztworu 1 -(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylanu (0,18 g) w etanolu (5 ml) dodano HCl (20%, 3 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny, a potem etanol odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto 2 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(3-aminobenzizoksazol-5-ilo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylan (0,14 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 287 (M+H, 100).
Do roztworu 1-(3-aminobenzizoksazol-5-ilo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylanu etylu (0,14 g) w THF (5 ml) dodano NaOH (10% w wodzie, 5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez godziny, a następnie odparowano THF, a potem wkraplano HCl (10% roztwór wodny), aż do uzyskania wartości pH pomiędzy 4-5 i całość rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto solanką,
PL 192 941 B1 wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano kwas 1-(3-aminobenzizoksazol-5-ilo)-3-metylo-5-pirazolokarboksylowy (0,11 g). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 259 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu pirazolokarboksylowego (55 mg) w DMF (5 ml) dodano TEA (33 ml), 2'-t-butyloaminosulfonylo[1,1']bifenyl-4-iloaminy (97 mg) i reagenta BOP (141 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto solanką, 4 x H2O, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono i poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano amid (85 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 567 (M+Na, 100).
Amid rozpuszczono w TFA (3 ml). Otrzymany roztwór utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. TFA odparowano i mieszaninę poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (60 mg) w postaci białej substancji stałej. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 489 (M+H, 100), t.t. = 186°C.
P r z y k ł a d y 12-14
3-(1-Aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol (przykład 12), 3-(4-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol (przykład 13) i 3-(izochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol (przykład 14)
Do roztworu 7-aminoizochinoliny (7,0 g) w TFA (35 ml) w 0°C dodano porcjami w ciągu 30 minut azotynu sodu (4,02 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez 1,5 godziny. Dodano wody (3,5 ml), a następnie dodano porcjami w 0°C w ciągu 30 minut jeszcze azydku sodu (3,48 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 1 godzinę. Dwie trzecie TFA odparowano i pozostałość ochłodzono do 0°C. Następnie do pozostałości wkraplano wodorowęglan sodu (nasycony roztwór wodny), aż do uzyskania wartości pH około 8-9. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu (4 x 60 ml), fazy organiczne połączono, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 7-azydoizochinolinę (7,5 g) w postaci ciemnobrązowej substancji stałej. Widmo masowe CI z (intensywność względna) 171 (M+H, 100).
7-Azydoizochinolinę (7,20 g) przeprowadzono w stan suspensji w toluenie (80 ml). Do suspensji 7-azydoizochinoliny dodano acetalu dietylowego propargiloadehydu (6,50 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii rzutowej i otrzymano mieszaninę (10,25 g) regioizomeryczną acetalu dietylowego triazolokarboaldehydu (3:2) według NMR. Mieszaninę oczyszczono jeszcze drogą rekrystalizacji i otrzymano 1,2,3-triazol (6,50 g) w postaci bladożółtej substancji stałej. Widmo masowe CI z (intensywność względna) 299 (M+H, 100).
Acetal (1,5 g) rozpuszczono w TFA (50% roztwór wodny, 15 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony roztwór wodny), przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano aldehyd (1,0 g) w postaci białej substancji stałej. Widmo masowe CI z (intensywność względna) 225 (M+H, 100).
Do roztworu aldehydu (1,0 g) w metanolu (25 ml) dodano cyjanku sodu (0,44 g), tlenku manganu (IV) (6,30 g) i kwasu octowego (0,27 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, a potem tę warstwę przemyto roztworem metanolu w chlorku metylenu (50%). Przesącz zatężono i rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony roztwór wodny), przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano karboksylan (0,75 g) w postaci czystego związku. Widmo masowe CI z (intensywność względna) 255 (M+H, 100).
Do roztworu 2'-t-butyloaminosulfonylo-[1,1]-bifenyl-4-iloaminy (132 mg) w chlorku metylenu (8 ml) dodano AlMe3 (2,0M roztwór w heksanie, 0,6 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a potem dodano roztworu karboksylanu (100 mg) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik usunięto i dodano HCl (10% roztwór wodny, 5 ml). Pozostałość zalkalizowano przez dodanie węglanu sodu, a potem mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto wodorowęglanem sodu (nasycony roztwór wodny), wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej otrzymano amid (110 mg) w postaci czystego związku. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 549 (M+Na, 100).
PL 192 941 B1
Ten amid (20 mg) rozpuszczono w TFA (2 ml). Otrzymany roztwór mieszano w 80°C przez 1 godzinę. TFA odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano 3-(izochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol (przykład 14) w postaci czystego związku. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 471 (M+H, 100), t.t. = 230°C.
Do suspensji triazolu (80 mg) w chlorku metylenu (8 ml) dodano MCPBA (50 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszanina stała się przejrzystym roztworem i roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a następnie pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony roztwór wodny), przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany N-tlenek izochinoliny (65 mg). Do roztworu N-tlenku izochinolny (65 mg) w pirydynie (5 ml) dodano TsCl (60 mg). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik odpędzono do sucha i dodano etanoloaminy (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i wodę, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 15 ml). Ekstrakty połączono, zatężono i poddano chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano związek t-butyloaminosulfonylowy (50 mg). Związek t-butyloaminosulfonylowy (50 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w TFA (4 ml) przez 1 godzinę, a potem TFA odpędzono. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony roztwór wodny), przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono i poddano preparatywnej TLC, w wyniku czego otrzymano związek z przykładu 12: 3-(1-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifenyl-4-ilo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol (20 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 486 (M+H, 100), t.t. = 250°C, i związek z przykładu 13: 3-(4-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifenyl-4-ilo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol (6 mg). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 486 (M+H, 100), t.t. = 245°C.
P r z y k ł a d 15 (porównawczy)
1-(Chinol-2-ilometylo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 484 (M+H, 100), t.t. = 169°C.
P r z y k ł a d 16 (porównawczy)
1-(Chinol-2-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 484 (M+H, 100), t.t. = 181°C.
P r z y k ł a d 17
1-(3'-Aminoindazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)amninokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 488 (M+H, 100), t.t. = 203°C.
P r z y k ł a d 18
1-(3-Aminoindazol-5-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 488 (M+H, 100), t.t. = 197°C.
P r z y k ł a d 19
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo(fenylo)piryd-2-yloaminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 490 (M+H, 100), t.t. = 188°C.
P r z y k ł a d 20
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[izochinol-7-ilo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 385 (M+H, 100), t.t. = 210°C.
P r z y k ł a d 21
1-(1'-Aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 513 (M+H, 100), t.t. = 201°C.
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 22
1-(1'-Aminoizochinol-7'-ilo)-3-izopropylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 527 (M+H, 100), t.t. = 165°C.
P r z y k ł a d 23
1-(2',4'-Diaminochinazol-6'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 515 (M+H, 100), t.t. = 215°C.
P r z y k ł a d 24
1-(4'-Aminochinazol-6'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 12. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 500 (M+H, 100), t.t. = 205°C.
P r z y k ł a d 25
Sól kwasu trifluorooctowego i 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-(4-(N-pirolidynylokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
W wyniku standardowego sprzęgania z użyciem trimetyloglinu (procedura Weinreba) tej 4-karboksyamidopirolidynofenyloaniliny z N1-pirazolo(izochinol-7-ilo)-3-metylo-5-karboksylanem etylu otrzymano po kwasowej obróbce i oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym żądany produkt sprzęgania z wydajnością 50%. 1H NMR (CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,40 (s, 1H), 1,84 (m-4H) ppm; Widmo masowe ESI m/z (intensywność względna) 426 (M+H, 100).
Produkt izochinolinowy przeprowadzono następnie w żądany produkt drogą opisanych uprzednio utleniania (MCPBA) i przegrupowania (pTsCl/pirydyna; etanoloamina). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,98 (bs, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,30 (b, 4H), 2,34 (s, 3H), 7,78 (b, 4H) ppm; Widmo masowe ESI m/z (intensywność względna) 441 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 26
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Wytwarzanie kwasu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego
Sposób A:
Do suspensji chlorku 4-fluoro-3-cyjanofenylohydrazynocyny (20 g, 53,6 mmola) w etanolu (150 ml) dodano 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodionu (8,18 g, 53,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Następnego dnia etanol odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i HCl (1N). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 20 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-metylopirazol (8 g, wydajność 56%) w postaci czystego związku: MS (CI): 270 (M+H)+ (100%).
Do roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-metylopirazolu (4,0 g, 14,9 mmola) w CCl4 (75 ml) dodano NBS (5,3 g, 29,7 mmola) i nadtlenku benzylu (0,2 g, 1,49 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Następnego dnia CCl4 odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodorowęglan sodu (nasycony). Fazę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-bromometylopirazol (2,6 g, wydajność 50%) w postaci czystego związku: MS (CI): 348 (M+H)+ (100%).
Do roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-bromometylopirazolu (0,6 g, 1,72 mmola) w DMSO (10 ml) dodano tlenku miedzi (I) (0,52 g, 3,62 mmola) i wody (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit. Przesącz rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną trzykrotnie przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-hydroksymetylopirazol (0,45 g, wydajność 92%) w postaci czystego -związku: MS (CI): 286 (M+H)+ (100%).
PL 192 941 B1
Do roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-hydroksymetylopirazolu (0,45 g, 1,58 mmola) w acetonitrylu (10 ml) dodano w 0°C katalityczną ilość trójchlorku rutenu, a następnie roztworu nadjodanu sodu (0,71 g, 3,32 mmola) w wodzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej przez noc. Następnego dnia acetonitryl odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-hydroksykarbonylopirazol (0,27 g, wydajność 57%) w postaci czystego związku: MS (ES-): 298 (M-H)- (40%).
Sposób B:
Do suspensji chlorku 4-fluoro-3-cyjanofenylohyrazynocyny (17 g, 50 mmoli) w kwasie octowym (200 ml) dodano 4,4,4-trifluoro-2-(2-furylo)-2,4-butanodionu (10,3 g, 50 mmoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Następnego dnia kwas octowy odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę, przemyto HCl (1N), wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, poddano chromatografii rzutowej i otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-(2-furylo)pirazol (7,0 g, wydajność 44%) w postaci czystego związku. MS (CI): 322 (M+H)+ (100%).
Do roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-(2-furylo)pirazolu (4,0 g, 12,5 mmola) w acetonitrylu (30 ml) dodano czterochlorku węgla (30 ml), trójchlorku rutenu (0,4 g) i roztworu nadjodanu sodu (11,9 g, 56,1 mmola) w wodzie (45 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit. Przesącz zatężono i rozdzielono między octan etylu i HCl (1N). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-hydroksykarbonylopirazol (2,4 g, wydajność 64%) w postaci czystego związku. MS (ES-): 298 (M-H)- (40%).
Wytwarzanie 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-hydroksykarbonylopirazolu (0,2 g, 0,67 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano chlorku oksalilu (0,84 g, 6,7 mmola) i 1 kroplę DMF. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu, a następnie do tego roztworu dodano chlorowodorku (2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminy (0,2 g, 0,67 mmola) i DMAP (0,25 g, 2,01 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnego dnia chlorek metylenu odparowano i pozostałość rozdzielono między octan etylu i HCl (1N), przemyto HCl (1N), wodorowęglanem sodu (nasycony), solanką i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol (0,32 g, wydajność 87%) w postaci czystego związku. MS (ESI): 547 (M+H) (100%).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)-aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu oksymu acetonu (86 mg, 1,18 mmola) w DMF (6 ml) dodano t-butanolanu sodu (1M roztwór w THF, 1,18 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez pół godziny, a następnie dodano roztworu 1-(4-fluoro-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu (0,22 g, 0,39 mmola) w DMF (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i HCl (5%), przemyto HCl (5%), czterokrotnie wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii rzutowej (30% octan etylu/heksan) otrzymano 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol (0,19 g, wydajność 81%) w postaci czystego związku: MS (ESI): 600 (M+H) (100%).
1-(4-Izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol (0,19 g, 0,32 mmola) rozpuszczono w etanolu (4 ml) i do tego roztworu dodano HCl (20%, 4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Biały wytrącony osad odsączono i poddano rekrystalizacji w metanolu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,14 g, wydajność 80%): MS (ESI): 501 (M+H) (100%).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 27
1-(1'-Aminoftalazyn-7'-ylo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol
Wytwarzanie 3-nitro-6-styrylobenzamidu
Mieszaninę 2-cyjano-4-nitrotoluenu (10 g, 6,17 mmola), benzaldehydu (6,51 g, 6,17 mmola) i węglanu potasu (20 g) w MeOH (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut i w tym czasie całkowicie wytrącił się produkt. Produkt odsączono i przemyto go kolejno 1N HCl, wodą i MeOH, a następnie wysuszono na powietrzu. Otrzymano 13,0 g benzamidu (t.t. = 269,8°C) czego dowodem był brak adsorpcji od nitrylu w IR i pojawienie się piku przy 3357,1, 3193,6 (-NH2) i 1648,7 cm-1 (H2NC(=O)-); LRMS (M-NO)+ m/z = 238.
Wytwarzanie 3-amino-6-styrylobenzamidu
Związek nitrowy wytworzony powyżej (13 g, 48,41 mmola) i SnCl2^H2O (54,7 g, 240 mmoli) połączono w EtOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. EtOH usunięto drogą destylacji pod próżnią, a potem dodano 30% NaOH. Tę suspensję poddano ekstrakcji z użyciem EtOAc, a następnie ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt anilinowy (13,39 g); LRMS (M+H)+ m/z = 239.
Wytwarzanie 3-hydrazyno-6-styrylobenzamidu
Powyższą anilinę (13 g, 54,6 mmola) rozpuszczono w stężonym HCl (90 ml) i ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 10 minut roztwór NaNO2 (3,94 g) w wodzie (45 ml) i mieszaninę, w której zachodziło diazowanie mieszano w 0-5°C przez 1 godzinę. Następnie do ochłodzonej mieszaniny wkroplono w ciągu 30 minut SnCl2^H2O (39 g) w wodzie (170 ml), a potem pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Stały produkt odsączono, a następnie placek filtracyjny kilkakrotnie przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano hydrazynę zanieczyszczoną solami Sn (II) (10,9 g).
Wytwarzanie 3-metylo-1-(3-amido-4-styrylofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
Wytworzoną powyżej fenylohydrazynę (3,2 g) i 2-N-(metoksy)imino-4-oksopentanian etylu (2,46 g, 13,18 mmola) w AcCN (30 ml)) i AcOH (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono EtOAc, a następnie kilkakrotnie przemywano nasyconym roztworem NaHCO3, aż do uzyskania zasadowych cieczy po przemyciu. Mieszaninę odparowano i ciemny olej odstawiono do chwili zakończenia krystalizacji. Tę zestaloną substancję roztarto w (8:2) AcCN:woda, a następnie przesączono i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,38 g pirazolu; t.t. = 162,6°C; LRMS (M+H)+ m/z = 376.
Wytwarzanie 3-metylo-1-(3-cyjano-4-styrylofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
3-Metylo-1-(3-amido-4-styrylofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (8,36 g, 22,3 mmola) w pirydynie (50 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono w ciągu 10 minut chlorek metanosulfonylu (7,67 g, 66,9 mmola). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w 1N HCl (200 ml) i MeOH (60 ml). Mieszaninę mieszano intensywnie przez 15 minut, a potem ją przesączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 6,23 g nitrylu; t.t. = 128,3°C.
Wytwarzanie kwasu 3-metylo-1-(3-cyjano-4-styrylofenylo)-1 H-pirazolo-5-karboksylowego
Ester etylowy (7,17 g, 20 mmoli) w MeOH (100 ml) z 50% roztworem NaOH (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po tym czasie analiza metodą TLC (2:1 EtO-Ac:heksan) wykazała, że cały wyjściowy ester został zużyty. Dodano wody (100 ml) i roztwór zakwaszono (pH = 1) przez dodanie stężonego HCl. Wytrącony produkt odsączono, a następnie przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano kwas 3-metylo-1-(3-cyjano-4-styrylofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowy (5,9 g); t.t. = 225,9°C.
Do kwasu 3-metylo-1-(3-cyjano-4-styrylofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (5,6 g, 17 mmoli) w CHCl3 (60 ml) i chlorku oksalilu (3 ml) dodano kilka kropel DMF. Mieszanina reakcyjna wrzała intensywnie i po 20 minutach, gdy reakcja zaszła do końca, rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji pod próżnią i pozostałość poddawano działaniu obniżonego ciśnienia przez kilka godzin w celu usunięcia ostatnich śladów HCl. Całkowitą przemianę do chlorku kwasowego stwierdzono drogą TLC (2:1 EtOAc: heksan), przeprowadziwszy małą próbkę w ester etylowy działaniem EtOH i porównawszy produkt z uprzednio wytworzoną próbką.
Do chlorku kwasowego (17 mmoli) w CHCl3 (100 ml) i pirydyny (170 mmoli) dodano 4-(2'-N-t-butylosulfamido)fenylo)aniliny (5,2 g, 17,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę
PL 192 941 B1 w temperaturze otoczenia, a następnie rozcieńczono ją (1:1) EtOAc:n-BuCl (300 ml) i przemywano 1N
HCl, aż do uzyskania kwaśnych cieczy po przemyciu. Ten roztwór organiczny wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 8,12 g 3-metylo-1-(3-cyjano-4-styrylofenylo)-1H-pirazolo-5-(N-(4-(2'-t-butylosulfamido)fenylo)fenylo)karboksyamidu; t.t. = 130,3°C; LRMS (M+Na)+ m/z = 638,2.
Wytwarzanie 3-metylo-1-(3-cyjano-4-formylofenylo)-1H-pirazolo-5-(N-(4-(2'-t-butylosulfamido)fenylo)fenylo)karboksyamidu
Metanolowy roztwór 3-metylo-1 -(3-cyjano-4-styrylofenylo)-1 H-pirazolo-5-(N-(4-(2'-t-butylosulfamido)fenylo)fenylo)-karboksyamidu (200 ml) ochłodzono do -78°C i nasycono strumieniem ozonu. Następnie roztwór oczyszczono w ciągu 10 minut strumieniem N2 i dodano siarczku dimetylu (3 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury otoczenia, a następnie odparowano ją do sucha. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto wodą (4 x) wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,97 g aldehydu; LRMS (M+Na)+ m/z = 564,0.
Wytwarzanie związku z przykładu 27
Karboksyamid wytworzony powyżej (0,42 g, 0,78 mmola) ogrzewano z hydratem hydrazyny (0,15 g, 3 mmole) i AcOH (0,28 g, 4,68 mmola) w benzenie (25 ml) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w łapaczu Deana-Starka przez 18 godzin. Roztwór benzenu ochłodzono do temperatury otoczenia, przemyto wodą (3 x) i wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano. Pozostałość umieszczono w krótkiej kolumnie do chromatografii rzutowej na krzemionce i wyeluowano z użyciem (1:1:0,078) EtOAc:heksanu:MeOH. Żądany produkt ftalazynowy (0,1 g) otrzymano w mieszaninie z 3-metylo-1-(3-amido-4-(formylohydrazono)fenylo)-1H-pirazolo-5-(N-(4-(2'-t-butylosulfamido)fenylo)fenylo)karboksyamidem.
Tę mieszaninę z kwasem trifluorooctowym (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie odparowano. Mieszaninę rozdzielono drogą hplc z odwróconymi fazami w kolumnie C18, z elucją gradientową 20% AcCN:woda z 0,05% TFA do 100% AcCN z 0,05% TFA w ciągu 30 minut. W 9,83 minuty wyeluowano 3-metylo-1-(3-amido-4-(formylohydrazono)fenylo)-1H-pirazolo-5-(N-(4-(2'-sulfamido)fenylo)fenylo)karboksyamid (14 mg); HRMS (M+H)+ stwierdzono 518,1634, obliczono 518,1610. W 10,76 minuty wyeluowano docelowy związek z przykładu 27 (2,8 mg); HRMS (M+H)+ stwierdzono 500,1511, obliczono: 500,1505.
P r z y k ł a d 28
3-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]-5-(metylosulfonyloaminometylo)izoksazolina
Wytwarzanie 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(azydometylo)-5-(karbometoksy)izoksazoliny
3-Cyjano-4-fluorobenzaldehyd (5,00 g) i chlorowodorek hydroksyaminy (2,50 g, 1,25 równoważnika) rozpuszczono w etanolu (100 ml) i pirydynie (100 ml). W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalniki usunięto i brązowy olej rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano oksym 3-cyjano-4-fluorobenzaldehydu (5,03 g). Widmo masowe CI z (intensywność względna) 165 (M+H, 100).
Do roztworu (2-bromometylo)akrylanu metylu (20,0 g) w DMSO (200 ml) dodano azydku sodu (10,7 g). W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano (2-azy-dometylo)akrylan metylu (14,1 g).
Do roztworu 3-cyjano-4-fluorobenzaldoksymu (4,30 g) w CH2Cl2 (150 ml) dodano (2-azydometylo)akrylanu metylu (4,33 g). Mieszaninę ochłodzono do 0°C na łaźni lodowej, a następnie w trakcie intensywnego mieszania wkroplono NaOCl (66 ml, 0,67M wodnego roztworu). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury pokojowej (2 godziny). Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem CH2Cl2 i otrzymano 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(azydometylo)-5-karbometoksy)izoksazolinę (2,45 g) w postaci czystego związku. 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,46 (m, 4H) ppm; Widmo masowe NH3-CI z (intensywność względna) 321 [(M+NH4)+, 100).
Wytwarzanie chlorowodorku 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo}-5-(aminometylo)-5-(karbometoksy)izoksazoliny
Do roztworu 3-[3-cyjano-4-fluorofenylo]-5-(azydometylo)-5-(karbometoksy)izoksazoliny (2,14 g) w THF (50 ml) dodano fosforynu trietylu (1,45 ml). W atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano
PL 192 941 B1 w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. THF usunięto, pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto wodą i solanką. Pozostałość wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do żółtego oleju. Ten olej rozpuszczono w 4N roztworze HCl w dioksanie (30 ml), a potem ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano eteru. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,15 g chlorowodorku. 1H NMR (DMSO) δ 8,36 (bs, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (t, 1H), 4,02-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,37 (m, 2H) ppm; Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 279,9 (M+H, 100).
Wytwarzanie 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(metylosulfonyloaminometylo)-5-(karbometoksy)izoksazoliny
Do roztworu chlorowodorku 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(aminometylo)-5-(karbometoksy)izoksazoliny (1,15 g) w CH2Cl2 (50 ml) dodano trietyloaminy (1,27 ml) i chlorku metanosulfonylu (0,31 ml). W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono CH2Cl2, przemyto wodą, 1N wodnym roztworem HCl i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Pozostałość wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do żółtej substancji stałej (1,13 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,92 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 4,82 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76-3,60 (m, 4H), 3,03 (s, 3H) ppm; Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 377,9 (M+H, 100).
Wytwarzanie 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(metylosulfonyloaminometylo)-5-(hydroksykarbonylo)izoksazoliny
Do roztworu 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(metylosulfonyloaminometylo)-5-(karbometoksy)izoksazoliny (1,13 g) w THF (50 ml) dodano LiOH (3,50 ml 1N wodnego roztworu). W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i uzyskany produkt rozcieńczono wodą i zakwaszono z użyciem stężonego HCl. Pozostałość wyekstrahowano EtOAc i roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do postaci jasnożółtej piany (0,98 g). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,17 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,01 (s, 3H) ppm; Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 339,8 (M-H, 100).
Wytwarzanie 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[[5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]-5-(metylosulfonyloaminometylo)izoksazoliny
Do roztworu 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(metylosulfonyloaminometylo)-5-(hydroksykarbonylo)izoksazoliny (0,33 g) w CH3CN (15 ml) dodano chlorku oksalilu (0,22 ml), a następnie kilka kropel DMF. W atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto, dodano toluenu, a następnie odparowano do sucha. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i dodano [2-(t-butyloaminosulfonylo)fenylo]-2-aminopirydyny (0,30 g), a następnie DMAP (0,30 g). W atmosferze azotu otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, a potem zatężono. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem (1:1) EtOAc/CH2Cl2 i otrzymano 0,11 g żądanego produktu. 1H NMR (CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,98-7,83 (m, 3H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 2H), 5,81 (t, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,07 (s, 9H) ppm; Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 629,0 (M+H, 100).
Wytwarzanie 3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]-5-(metylosulfonyloaminometylo)izoksazoliny
Do roztworu oksymu acetonu (28,0 mg) w DMF (2 ml) dodano za pomocą strzykawki t-butanolanu potasu (1,0M roztwór w THF, 0,44 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a potem dodano roztworu 3-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[[5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]-5-(metylosulfonyloaminometylo)izoksazoliny (0,16 g) w DMF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zadano wodnym roztworem NH4Cl. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do postaci oleju.
Ten olej rozpuszczono w etanolu (8 ml) i metanolu (2 ml), a potem dodano wodnego roztworu
HCl (18%, 2 ml). Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość rozpuszczono w CH3CN, a następnie oczyszczono drogą HPLC (C18 z odwróconymi fazami, elucja z 0,05% TFA w H2O/CH3CN), w wyniku czego otrzymano 50 mg białej substancji stałej w postaci soli TFA. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 641,9 (M+H, 100).
PL 192 941 B1
W atmosferze azotu powyższą substancję stałą z 5 ml TFA ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1/2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość rozpuszczono w CH3CN, a następnie oczyszczono drogą HPLC, (C18 z odwróconymi fazami, elucja z 0,05% TFA w H2O/CH3CN), w wyniku czego otrzymano 31 mg białej substancji stałej w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,70-7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 3,98-3,50 (m, 4H), 2,98 (s, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 585,8 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 29
1- (3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazol
Wytwarzanie 2-fluoro-4-morfolinoaniliny
W atmosferze azotu roztwór 2,4-difluoronitrobenzenu (10,0 ml) i morfoliny (17,4 ml) w THF (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, a potem pozostałość rozdzielono między EtOAc i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 20-50% EtOAc w heksanie i otrzymano 18,1 g 4-fluoro-2-morfolinonit-robenzenu i 1,81 g 2-fluoro-4-morfolinonitrobenzenu. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 227,1 (M+H, 100).
2- Fluoro-4-morfolinonitrobenzen (1,80 g) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano 10% Pd/C (94 mg). Mieszaninę umieszczono w aparacie do uwodarniania (310,26 kPa) na 2,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przemyto metanolem. Przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,51 g substancji stałej. 1H NMR (CDCl3) δ 6,76-6,54 (m, 3H), 3,84 (t, 4H), 3,45 (bs, 2H), 3,02 (t, 4H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 197,1 (M+H, 100).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono z kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego i trifluorooctanu 2-fluoro-4-morfolinoaniliny z użyciem sposobów opisanych w przykładzie 26. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,77-7,48 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,15 (t, 4H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 491,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 30
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-izopropyloimidazol-1'ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,28 (m, 1H), 1,39 (d, 6H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 496,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 31
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79-7,56 (m, 7H), 3,00 (q, 2H), 1,29 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 482,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 32
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Wytwarzanie 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-aniliny
Do roztworu 4-fluoronitrobenzenu (7,87 g) i 2-imidazolokarboksyaldehydu (5,90 g) w DMF (60 ml) dodano K2CO3 (9,26 g). W atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę wlano do wody, a potem wytrącony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano 6,70 g żółtej substancji stałej. Następnie przesącz wyekstrahowano EtOAc i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą (5,40 g). Obie porcje były identyczne i otrzymano 4-[(2'-karboksyaldehydo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzen. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 218 (M+H, 100).
W atmosferze azotu mieszaninę 4-[(2'-karboksyaldehydo)-imidazol-1'-ilo)nitrobenzenu (3,00 g) i dimetyloaminy (32 ml 40% wodnego roztworu) w metanolu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny, a potem w porcjach dodano NaBH4 (1,56 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 56°C przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano solanki,
PL 192 941 B1 a potem wyekstrahowano z użyciem CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,96 g 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzenu. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 247,2 (M+H, 100).
4-[(2'-Dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzen (1,96 g) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano 10% Pd/C (0,20 g). Mieszaninę umieszczono w aparacie do uwodarniania (206,84 kPa) na 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przemyto metanolem, a potem przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 20% metanolu w CH2Cl2 i otrzymano 1,30 g 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]aniliny. 1H NMR (CDCl3) δ 7,25 (dd, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,24 (s, 6H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 217,2 (M+H, 100).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono z kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego i trifluorooctanu 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo)aniliny zastosowawszy te same procedury opisane w przykładzie 26. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,39 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,36 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 511,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 33
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Wytwarzanie 4-(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]aniliny
4-[(2'-Karboksyaldehydo)imidazol-1'-ilo)nitrobenzen (3,00 g) rozpuszczono w metanolu (50 ml), a potem porcjami dodano NaBH4 (1,56 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną w atmosferze azotu mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Metanol usunięto i dodano wody. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i otrzymano 1,90 g 4-[(2'-hydroksymetylo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzenu. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,48 (d, 2H). Widmo masowe AP z (intensywność względna) 220,1 (M+H, 100).
4-[(2'-Hydroksymetylo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzen (1,70 g) rozpuszczono w CH2Cl2, a potem dodano trietyloaminy (1,62 ml), a następnie chlorku metanosulfonylu (0,76 ml). W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, a potem usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano NaOMe (10 ml 20% roztworu w metanolu). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a potem usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono między wodę i CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,60 g 4-[(2'metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzenu. 1H NMR (CDCl3) δ 8,39 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,42 (s, 3H). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 234,1 (M+H, 100).
4-[(2'-Metoksymetylo)imidazol-2'-ilo]nitrobenzen (1,78 g) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano 10% Pd/C (0,20 g). Mieszaninę umieszczono w aparacie do uwodarniania (276 kPa) na 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przemyto metanolem, a potem przesącz zatężono. Następnie pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 5% metanolu w CH2Cl2 i otrzymano 0,67 g 4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]aniliny. 1H NMR (CDCl3) δ 7,18 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,96 (bs, 2H), 3,35 (s, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 204,2 (M+H, 100).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono z kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego i trifluorooctanu 4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]aniliny zastosowawszy te same procedury opisane w przykładzie 26. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 498,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 34
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol
Wytwarzanie 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluoroaniliny
W atmosferze azotu 2-imidazolokarboksyaldehyd (1,00 g) i dimetyloaminę (10 ml 40% wodnego roztworu) w metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny, a potem
PL 192 941 B1 porcjami dodano NaBH4 (1,18 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 56°C przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano solanki, a potem wyekstrahowano ją z użyciem CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2-(dimetyloaminometylo)imidazol w postaci żółtego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 6,97 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,28 (s, 6H) ppm.
Powyższy olej rozpuszczono w DMF (10 ml) i dodano KO-t-Bu (10,5 ml 1M roztworu w THF). W atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny, a następnie wkroplono ją do roztworu 2,4-difluoronitrobenzenu (1,14 ml) w DMF (10 ml). Otrzymaną mieszaninę w atmosferze azotu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do żółtego oleju. Otrzymany produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EtOAc i otrzymano 1,11 g (1:5) mieszaniny 2-fluoro-4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1 '-ilo]nitrobenzenu i 4-fluoro-2-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]nitrobenzenu. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 265,2 (M+H, 100).
Powyższą mieszaninę rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano 10% Pd/C (0,15 g). Mieszaninę umieszczono w aparacie do uwodarniania (276 kPa) na 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przemyto metanolem, a potem przesącz zatężono. Następnie dwa regioizomery rozdzielono drogą HPLC (C18 z odwróconymi fazami, z elucją 0,05% TFA w H2O/CH3CN) i otrzymano 80 mg 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluoroaniliny i 0,48 g 2-[(2'-dimetyloamino-metylo)imidazol-1'-ilo]-4-fluoroaniliny. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 235,2 (M+H, 100).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono z kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego i trifluorooctanu 4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluoroaniliny zastosowawszy te same procedury opisane w przykładzie 26. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,05 (s, 6H), ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 529,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 35
1- (3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[(2-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Wytwarzanie 2-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)aniliny
W atmosferze azotu i w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin roztwór 5-fluoro-2-nitrofenolu (2,03 g) i 2-metyloimidazolu (2,14 g) w CH3CN (50 ml) mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 0-10% MeOH w CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 2,21 g 5-(2'-metyloimidazol-1-ilo)-2-nitrofenolu. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 220,1 (M+H; 100).
5-(2'-Metyloimidazol-1-ilo)-2-nitrofenol (1,16 g) rozpuszczono w DMF (30 ml), a następnie dodano K2CO3 (0,92 g) i jodometanu (0,33 ml), a potem w atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody i wyekstrahowano EtOAc (4 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,25 g 2-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)nitrobenzenu. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 234,2 (M+H, 100).
2- Metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)nitrobenzen (0,25) rozpuszczono w metanolu (20 ml) i dodano 10% Pd/C (29,3 mg). Mieszaninę umieszczono w aparacie do uwodorniania (276 kPa) na 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przemyto metanolem, a potem przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,27 g związku tytułowego. 1H NMR (CDCl3) δ 2,32 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,95 (bs, 2H, NH2), 6,68 (t, 1H, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 6,72 (m, 2H, aromatyczne H), 6,95 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H imidazolu), 6,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz, H imidazolu) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 204,2 (M+H, 100).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[(2'-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono z kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego i trifluorooctanu 2-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)aniliny zastosowawszy procedury opisane w przykładzie 26. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,17 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 1,5 Hz, aromatyczne H), 7,35 (d, 1H, J = 1,4, aromatyczne H), 7,58 (d, 1H,
J = 8,8, aromatyczne H), 7,60 (s, 1H, H pirazolu), 7,65 (d, 1H, J = 1,8 aromatyczne H), 7,76 (d, 1H,
PL 192 941 B1
J = 1,8, H imidazolu), 7,87 (d, 1H, J = 1,8, H imidazolu), 7,90 (bs, 1H, NH), 8,11 (d, 1H, J = 1,4, aromatyczne H), 10,15 (bs, 1H, CF3CO2H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 498,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 36
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-izopropyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82-7,56 (m, 7H), 3,33 (m, 1H), 1,40 (d, 6H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 514,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 37
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,57 (m, 7H), 3,04 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 500,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 38
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1 '-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 3,04 (q, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,31 (tt, 6H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 460,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 39
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 8,02-7,75 (m, 5H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,30 (s, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 458,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 40
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (CD3OD δ 7,89 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,28 (d, 5H), 6,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,78 (q, 2H), 1,37 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 471,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 41
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-metylo)benzimidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,57-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 2,76 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 478,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 42
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-etyloimidazol-1'-ilofenylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,64 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,02 (q, 2H), 2,75 (q, 2H) 1,30 (tt, 6H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 442,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 43
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1 '-ilo)-2,5-difluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,06 (s, H), 4,40 (bs, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 464,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 44
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,07 (bs, 2H), 3,77
PL 192 941 B1 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,70 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna)
451,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 45
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-izopropyloimidazol-1'-ilofenylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,15 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,39 (d, 6H), 1,30 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 456,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 46
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,71-7,48 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 2,72 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,31 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 446,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 47
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-amino[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,26 (tt, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,71 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 540,2 (M+Na, 100).
P r z y k ł a d 48
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-nitro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (bs, 2H), 2,71 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 548,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 49
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,68-7,61 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,74 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,29 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 428,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 50
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-dimetylo-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (aceton-d6) δ 9,31 (bs, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,70 (bs, 2H), 3,53 (bs, 4H), 2,73 (q, 2H), 2,62 (s, 6H), 1,92 (bs, 4H), 1,30 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 488,0 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 51
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-pirolidyno-4-(Npirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (bs, 4H), 2,64 (q, 2H), 1,78 (m, 8H), 1,24 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 513,9 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 52
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-fluoro-4-(Npirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (CDCl3) δ
8,35 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,76 (q, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,28 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 463,0 (M+H, 100).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 53
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro-[1,1')-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 5H), 7,40-7,23 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,67 (q, 2H), 1,25 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 542,9 (M+Na, 100).
P r z y k ł a d 54
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[5-[(2'-metylosulfonylo)fenylo]pirymid-2-ylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,13 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,29 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 525,9 (M+Na, 100).
P r z y k ł a d 55
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78-7,61 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 541,9 (M+Na, 100).
P r z y k ł a d 56
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci mesylanu. 1H NMR (CD3OD) δ 8,51 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 2,83 (q, 2H), 1,39 (t, 3H) ppm. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 502,0 (M-H, 100).
P r z y k ł a d 57
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazol
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-tetrazolokarboksylanu etylu
Do suspensji 2-fluoro-5-nitrobenzonitrylu (5,20 g) w etanolu (150 ml) dodano 5% Pd/C (1,00 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w aparacie do uwodorniania (345 kPa) na 10 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,25 g 5-amino2-fluorobenzonitrylu. 1H NMR (CDCl3) δ 3,75 (bs, 2H, NH2), 6,83 (m, 2H, aromatyczne H), 6,99 (m, 1H, aromatyczne H). Widmo masowe GC z (intensywność względna) 137 (M+H, 100).
Do roztworu 5-amino-2-fluorobenzonitrylu (3,75 g) i Et3N (4,22 ml) w CH2Cl2 (100 ml) wkroplono w ciągu 10 minut chlorek etylooksalilu (3,08 ml). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml), przesączono przez bibułę filtracyjną i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml CH2Cl2 i dodano 100 ml heksanu. Roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na weekend. Wytrącony osad odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 5,43 g estru etylowego kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)oksooctowego. 1H NMR (CDCl3) δ 1,44 (t, 3H, J = 7,2 Hz, OCH2CH3), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz, OCH2CH3), 7,26 (t, 1H, J = 3,8 Hz, aromatyczne H), 7,82 (m, 1H, aromatyczne H), 8,04 (m, 1H, aromatyczne H), 8,97 (bs, 1H, NH). Widmo masowe DCI z (intensywność względna) 237,1 (M+H, 6,6), 254,0 (M+Na, 100).
Roztwór trifenylofosfiny (10,89 g) w CCl4 (100 ml) mieszano w 0°C przez 30 minut. Dodano estru etylowego kwasu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)oksooctowego (4,86 g) w CCl4 (50 ml), a następnie w atmosferze azotu i w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono. Przesącz odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH3CN (200 ml). Dodano azydku sodu (1,34 g) i w atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztworzono w EtOAc (100 ml).
Roztwór organiczny przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją CH2Cl2 i otrzymano 1,85 g związku tytułowego. 1H NMR (CDCl3) δ 1,44
PL 192 941 B1 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,50 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 7,47 (t, 1H, J = 3,8 Hz, aromatyczne
H), 7,81 (m, 1H, aromatyczne H), 7,87 (m, 1H, aromatyczne H).
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazolu
Do roztworu [(2'-metyloaminosulfonylo)-3-fluoro [1,1']-bifen-4-ylo]aminy (0,23 g) w bezwodnym CH2Cl2 (15 ml) dodano trimetyloglinu (1,60 ml, 2M roztworu w heptanie). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Dodano roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-tetrazolokarboksylanu etylu (0,20 g) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) i w atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadano 5 ml 1N HCl i rozcieńczono z użyciem CH2Cl2 (30 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą (2 x 25 ml) i solanką (1 x 25 ml), przesączono przez bibułę filtracyjną i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,21 g 1-(3'-cyjano-4'-fluorofenylo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo)tetrazolu. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 479,1 (M-H, 100).
Do roztworu oksymu acetonu (59,3 mg) w 5 ml bezwodnego DMF dodano t-butanolanu potasu (1,20 ml, 1M roztworu w THF) i w atmosferze azotu mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Dodano roztworu 1-(3'-cyjano-4'-fluorofenylo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazolu (0,19 g) w 10 ml bezwodnego DMF i w atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadano nasyconym wodnym roztworem NH4Cl, a potem wlano do 50 ml wody i wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (2 x 25 ml) i solanką (1 x 25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją 2% MeOH w CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 0,11 g białej substancji stałej. Do suspensji tej substancji stałej (0,10 g) w 10 ml EtOH dodano 4 ml 18% wodnego roztworu HCl. W atmosferze azotu roztwór mieszano w 80°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono go do temperatury pokojowej. Otrzymany wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 71,7 mg 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro-[1,1')-bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazolu. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,93 (s, 3H, CH3), 6,66 (bs, 2H, NH2), 7,25 (d, 1H, J = 9,8 Hz, aromatyczne H), 7,41 (t, 2H, J = 8,0 Hz, aromatyczne H), 7,70 (m, 3H, aromatyczne H), 7,77 (t, 1H, J = 6,2 Hz, aromatyczne H), 7,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz, aromatyczne H), 8,09 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatyczne H), 8,20 (s, 1H, aromatyczne H), 11,26 (s, 1H, NH). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 492,1 (M-H, 100).
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazol (58,2 mg) rozpuszczono w 20 ml MeOH i dodano roztworu kwasu metanosulfonowego (1,18 ml, 0,1M roztworu w THF). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i odparowano, w wyniku czego otrzymano 55,6 mg związku tytułowego w postaci mesylanu. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H, CH3SO3H), 2,93 (s, 3H, CH3), 7,26 (d, 1H, J = 7, 6 Hz, aromatyczne H), 7,40 (d, 1H, J = 9,2 Hz, aromatyczne H), 7,42 (d, 1H, J = 11,1 Hz, aromatyczne H), 7,72 (m, 3H, aromatyczne H), 7,78 (m, 1 H, aromatyczne H), 7,89 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,0 Hz, aromatyczne H), 8,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, aromatyczne H), 8,21 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromatyczne H), 11,27 (s, 1H, CH3SO3H). Widmo masowe APCI z 494,1 (M+H). HRMS (Q-TOF) obliczono 494,104677, stwierdzono 494,105900.
P r z y k ł a d 58
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]tetrazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,65 (bs, 2H, NH2, 7,62 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatyczne H), 7,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 7,75 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczne H), 7,86 (d, 1H, J = 2,2 Hz, H imidazolu), 7,93 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,0 Hz, H imidazolu), 8,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz, aromatyczne H), 8,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczne H), 11,72 (s, 1H, CF3CO2H). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 402,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 59
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,27 (bs, 2H, NH2), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz, aromatyczne H), 7,38 (d, 2H, J = 8,4
Hz, aromatyczne H), 7,59 (m, 2H, aromatyczne H), 7,71 (d, 1H, J = 9,1 Hz, aromatyczne H), 7,77 (d,
2H, J = 8,4 Hz, aromatyczne H), 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 8,20 (s, 1H, aromatyczne
H), 11,49 (s, 1H, CF3CO2H). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 474,9 (M-H, 100).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 60
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)aminokarbonylo]tetrazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,83 (m, 4H, CH2), 3,39 (t, 2H, J = 6,2 Hz, CH2), 3,45 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH2), 6,65 (bs, 2H, NH2), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz, aromatyczne H), 7,47 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczne H), 7,86 (dd, 2H, J = 9,2 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 8,20 (d, 1H, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 11,25 (s, 1H, CF3CO2H). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 436,8 (M+H, 100). HRMS (Q-TOF) obliczono 437,148590, stwierdzono 437,149700.
P r z y k ł a d 61
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2-(N-pirolidyno)-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)aminokarbonylo]tetrazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci soli TFA. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,84 (m, 8H, CH2), 3,17 (m, 4H, CH2), 3,41 (m, 4H, CH2), 6,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatyczne H), 7,02 (s, 1H, aromatyczne H), 7,46 (t, 1H, J = 8,4 Hz, aromatyczne H), 7,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatyczne H), 7,86 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 8,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz, aromatyczne H), 10,69 (s, 1H, CF3CO2H). Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 488,1 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 62
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-aminosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazolu
Wytwarzanie 1-(izochinol-7'-ilo)-5-tetrazolokarboksylanu etylu
W atmosferze azotu 7-aminoizochinolinę (4,81 g, 33,4 mmola) (J. Chem. Soc. 1951,2851) rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu, a następnie dodano trietyloaminy (5,60 ml, 40,2 mmola, 1,2 równoważnika). Wkroplono w ciągu 30 minut chlorek etylooksalilu (4,10 ml, 36,7 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 60 minut. Roztwór rozcieńczono 100 ml dichlorometanu, przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml), przesączono przez bibułę filtracyjną i odparowano, w wyniku czego otrzymano bladożółtą substancję stałą. Tę substancję stałą rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano heksanów (100 ml). Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ester etylowy kwasu [(izochinol-7'-ilo)amino]oksooctowego w postaci białawej substancji stałej (7,60 g, wydajność 93%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,47 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,47 (q, 2H, J = 7,2 Hz, OCH2CH3), 7,63 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatyczne H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, aromatyczne H), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 8,50 (d, 1H, J = 1,9 Hz, aromatyczne H), 8,52 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatyczne H), 9,13 (bs, 1H, NH), 9,27 (s, 1H, aromatyczne H). C13H12N2O3 244,25.
Roztwór trifenylofosfiny (17,65 g, 67,3 mmola, 2 równoważniki) w 500 ml czterochlorku węgla mieszano w 0°C przez 60 minut, a następnie dodano estru etylowego kwasu [(izochinol-7'-ilo)amino]oksooctowego (8,15 g, 33,4 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i wytrącony osad odsączono. Przesącz odparowano do sucha i rozpuszczono w 125 ml acetonitrylu. Dodano azydku sodu (2,17 g, 33,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (1 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją (1:1) octanem etylu/heksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (3,85 g, wydajność 43%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (t, 3H, J = 7,7 Hz, OCH2CH3), 4,39 (q, 2H, J = 7, 1 Hz, OCH2CH3), 7,98 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatyczne H), 8,07 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, aromatyczne H), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatyczne H), 8,55 (d, 1H, J = 1,4 Hz, aromatyczne H), 8,69 (d, 1H, J = 5,5 Hz, aromatyczne H), 9,47 (s, 1H, aromatyczne H). C13H11N5O2 269,26.
Wytwarzanie trifluorooctanu 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-aminosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazolu
W atmosferze azotu do roztworu (2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminy (0,40 g, 1,24 mmola) w 15 ml bezwodnego dichlorometanu dodano trimetyloglinu (3,00 ml, 6,00 mmoli, 2M roztworu w heptanie). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut, a następnie powoli dodano 1-(izochinol-7'-ilo)-5-tetrazolokarboksylanu etylu (0,35 g, 1,30 mmola) w 15 ml bezwodnego dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin.
PL 192 941 B1
Mieszaninę reakcyjną zadano z użyciem 5 ml 1N kwasu solnego i rozcieńczono 20 ml dichlorometanu. Fazy rozdzielono i fazę w dichlorometanie przemyto wodą (2 x 20 ml) i solanką (1 x 20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 0-30% octanem etylu w dichlorometanie i otrzymano 1-(izochinol-7'-ilo)-5-[(2'-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]tetrazol w postaci bladożółtej substancji stałej (0,23 g, wydajność 33%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,05 (s, 9H, t-butyl), 7,29 (d, 3H, J = 1,6 Hz, aromatyczne H), 7,42 (dd, 1H, J = 11,3 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 7,52 (td, 1H, J = 4,0 Hz, J = 1,4 Hz, aromatyczne H), 7,56 (td, 1H, J = 7,4 Hz, J = 1,5 Hz, aromatyczne H), 7,81 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatyczne H), 7,89 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, aromatyczne H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, aromatyczne H), 8,31 (bs, 1H, NH), 8,34 (t, 1H, J = 8,0 Hz, aromatyczne H), 8,72 (d, 1H, J = 5,9 Hz, aromatyczne H), 9,42 (s, 1H, aromatyczne H), 9,47 (bs, 1H, NH). MS (ES+): 546,3 (M+H)+. C27H24FN7O3S 545,57.
1-(Izochinol-7'-ilo)-5-[(2'-butyloaminosulfonylo-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-ylo)karbonyloamino]tetrazol (0,12 g, 0,220 mmola) rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu. Dodano kwasu meta-chloronadbenzoesowego (> 60%) (90,1 mg, 0,313 mmola, 1,4 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Roztwór wlano do 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (2 x 20 ml) i solanką (1 x 25 ml), przesączono przez bibułę filtracyjną i odparowano, w wyniku czego otrzymano N-tlenek w postaci białawej substancji stałej. MS (ES+): 584,2 (M+Na)+. Ten N-tlenek rozpuszczono w 10 ml bezwodnej pirydyny i dodano chlorku tosylu (63,3 mg, 0,332 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Pirydynę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 10 ml etanoloaminy, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do pokruszonego lodu i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką (1 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano żółtą pianę. Tę pianę rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1-aminoizochinolinę w postaci bladożółtej substancji stałej (0,07 g, wydajność 57%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,06 (s, 9H, t-butyl), 4,01 (bs, 1H, NH), 5,42 (bs, 2H, NH2), 7,13 (d, 1H, J = 5,8 Hz, aromatyczne H), 7,26 (m, 2H, aromatyczne H), 7,38 (dd, 1H, J = 11,4 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 7,50 (td, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, aromatyczne H), 7,58 (td, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,5 Hz, aromatyczne H), 7,78 (dd, 2H, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, aromatyczne H), 7,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 8,05 (d, 1H, J = 5,9 Hz, aromatyczne H), 8,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz, aromatyczne H), 8,18 (s, 1H, aromatyczne H), 8,30 (t, 1H, J = 8,2 Hz, aromatyczne H). MS (ES+) 561,2 (M+H)+. C27H25FN8O3S 560,59.
Związek 1-aminoizochinolinowy rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu, a następnie oczyszczono drogą HPLC (C18 z odwróconymi fazami, z elucją acetonitrylem i wodą z 0,05% kwasem trifluorooctowym). Rozpuszczalniki odparowano i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (45,4 mg, wydajność 59%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz, aromatyczne H), 7,34 (d, 3H, J = 6,9 Hz, aromatyczne H), 7,44 (bs, 1H, NH), 7,62 (m, 4H, aromatyczne H), 7,82 (d, 1H, J = 7,0 Hz, aromatyczne H), 8,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatyczne H), 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz, aromatyczne H), 8,96 (bs, 1H, NH), 11,38 (bs, 1H, CF3CO2H). MS (APCl+) 505,3 (M+H)+. HRMS (ES+) dla C23H17FN8O3S obliczono (M+H)+ 505,1206; stwierdzono 505,1221.
P r z y k ł a d 63
Mesylan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem w postaci mesylanu. 1H NMR (DMSOd6) δ 2,30 (s, 3H, CH3), 2,94 (s, 3H, CH3), 7,26 (d, 1H, J = 9,9 Hz, aromatyczne H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz, aromatyczne H), 7,42 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromatyczne H), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz, aromatyczne H), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz, aromatyczne H), 7,77 (d, 1H, J = 5,9 Hz, aromatyczne H), 8,08 (d, 1H, J = 6,6 Hz, aromatyczne H), 8,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatyczne H), 8,32 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, J = 1,8 Hz, aromatyczne H), 8,98 (bs, 1H, NH), 11,42 (bs, 1H, CH3SO3H). MS (APCl) 504,2 (M+H)+. HRMS (Q-TOF) dla C24H18FN7O3S obliczono (M+H)+ 504,125413; stwierdzono 504,124200.
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 64
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylofenylo)pirymidyn-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Kwas pirazolokarboksylowy otrzymany w przykładzie 11 poddano standardowej procedurze sprzęgania chlorku kwasowego z amino-2'-t-butyloaminosulfonylofenylopirymidyn-2-ylem i otrzymano sprzęgnięty prekursor amidku pirymidylu. Ten związek poddano działaniu oksymu acetonu (NaH/DMF) a następnie kwasowej hydrolizie tak jak w przykładzie 11 i otrzymano pochodną aminobenzizoksazolu. Grupę t-butylową usunięto drogą poddania działaniu TFA (1 ml) w 100°C, a następnie oczyszczono drogą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (acetonitryl/woda:2%TFA) i po liofilizacji otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów. Widmo masowe ESI m/z (intensywność względna) 545 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 65
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4'(2-metyloimidazol-1-ilo)fenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do suspensji NaH (4,8 g, 120 mmoli, uprzednio przemytego THF (3x5 ml) w THF (100 ml) dodano w 0°C roztworu 1-fluoro-4-nitrobenzenu (14,1 g, 100 mmoli) i 2-metyloimidazolu (8,2 g, 100 mmola) w THF (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Do tej mieszaniny dodano EtOAc (200 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy nitrozwiązek. Roztwór pośredniego nitrozwiązku w MeOH (200 ml) poddano działaniu wodoru z balonu w obecności 5% Pd na węglu (1,5 g) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)anilinę (16,5 g, 95,4% dla dwóch etapów) w postaci bladożółtej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,05 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 6, 98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 6,4 Hz, J = 2,1 Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 2,31 (s, 3H); MS (CI) m/z 174 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu 1-(4'-fluoro-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (2 g, 6,39 mmola) w CH3CN (30 ml) dodano SOCl2 (5,1 g, 42,8 mmola) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono w wyparce i pozostałość rozpuszczono w MeOH (20 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, a następnie zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu 1-(4'-fluoro-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (1,93 g, 92%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,78 (dd, J = 5,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4 Hz, J = 3,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ 63,01, -104,60; MS (CI) m/z 331 (M+NH4, 100).
Do roztworu oksymu acetonu (0,67 g, 9,2 mmola) w DMF (20 ml) dodano t-butanolanu potasu (1,0M roztworu w THF, 9,2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do tej mieszaniny dodano roztworu estru metylowego kwasu 1-(4'-fluoro-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (1,92 g, 6,15 mmola) w DMF (20 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a potem zadano wodą (10 ml). Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (100 ml) i warstwę EtOAc przemyto solanką (10 ml x 5), wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono, i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją 80% CH2Cl2 w heksanie, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu 1-(4'-izopropylidenoaminooksy-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (1,53 g, 68%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3) δ 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -62,88; MS (ES+) m/z 367 (M+H, 100).
Do roztworu estru metylowego kwasu 1-(4'-izopropylidenoaminooksy-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (1,53 g, 4,18 mmola) w MeOH (13 ml) i CH2Cl2 (6 ml) dodano 18% HCl (13 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie zatężono w celu usunięcia rozpuszczalników organicznych. Otrzymany wodny roztwór zobojętniono z użyciem 2N NaOH do pH 7 i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (1,32 g, 96%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd,
PL 192 941 B1
J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -64,36; MS (ES+) m/z 327 (M+H, 100).
Roztwór estru metylowego kwasu 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (260 mg, 0,8 mmola) w THF (10 ml) poddano działaniu 2N NaOH (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę zakwaszono z użyciem stężonego HCl do pH 3 i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano kwas 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowy (240 mg, 96%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H); 19F NMR (CD3OD) δ -64,32; MS (ES+) m/z 311 (M-H, 100).
Do roztworu kwasu 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (240 mg, 0,77 mmola) w DMF (5 ml) dodano 4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)aniliny (133 mg, 0,77 mmola), DMAP (99,5 mg, 0,79 mmola) i PyBrop (372 mg, 0,79 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 16 godzin, a potem zadano EtOAc (100 ml) i wodą (20 ml). Warstwę EtOAc przemyto 1N HCl (10 ml), 1N NaOH (10 ml), wodą (10 ml) i solanką (10 ml x 3), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą HPLC (CH3CN-H2O-0,05% TFA), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (281 mg, 63%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 2,54 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 163,74, 160,46, 158,79, 146,51, 141,45, 140,03, 135,89, 131,89, 129,10, 127,59, 124,51, 122,77, 122,39 (TFA-CF3), 120,04, 119,62, 118,22, 110,87, 108,24, 11,29; 19F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,51 (TFA); MS (ES+) m/z 468,2 (M+H, 100); HRMS: obliczono 468,1396; stwierdzono 468,1381; Analiza dla (C22H16N7O2F3+1,33TFA+0,11HCl+1,4H2O): C, H, N, F, Cl.
P r z y k ł a d 66
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4'(2-metyloimidazol-1-ilo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu 4-bromo-2-fluoroaniliny (19,2 g, 100 mmoli) w THF (100 ml) w 0°C dodano powoli w ciągu 30 minut LiN(TMS)2 (1M roztworu w THF, 200 ml). Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, a potem dodano powoli roztworu diwęglanu di-t-butylu (21,8 g, 100 mmoli) w THF (50 ml) i całość mieszano przez 15 minut, a potem przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono, poddano rekrystalizacji z heksanu i otrzymano 4-bromo-2-fluoro-1-t-butoksykarbonyloanilinę (27,7 g, 95%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,66 (bs, 1H), 1,52 (s, 9H); 19F NMR (CDCl3) δ -130,42; MS (ES+) m/z 290/292 (M+H, 100).
Do roztworu 4-bromo-2-fluoro-1-t-butoksykarbonyloaniliny (2,9 g, 10 mmoli) w THF (20 ml) w -78°C dodano powoli n-BuLi (2,5M, 10 ml). Roztwór mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie dodano B(OMe)3 (4,68 g, 45 mmoli) i otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatężono i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (250 ml) i wodzie (50 ml), zakwaszono z użyciem 1N HCl do pH 4 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową rozpuszczalnikami (CH2Cl2 do EtOAc), w wyniku czego otrzymano kwas 3-fluoro-4-t-butoksykarbonyloaminofenyloboronowy (1,45 g, 56,9%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H); 19F NMR (CD3OD) δ -132,66; MS (ES-) m/z 254 (M-H, 100).
Do roztworu kwasu 3-fluoro-4-t-butoksykarbonyloaminofenyloboronowego (1,1 g, 4,35 mmola) w THF (10 ml) dodano 2-metyloimidazolu (0,36 g, 4,33 mmola), pirydyny (3,4 g, 43 mmola), Cu(OAc)2 (0,79 g, 4,33 mmola) i sit molekularnych 4A. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin otrzymaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono i poddano działaniu z użyciem 3M roztworu HCl w EtOAc (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano wody (20 ml). Warstwę wodną zobojętniono z użyciem 1N NaOH do pH 8 i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 2-fluoro-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)anilinę (0,4 g, 48,5% dla dwóch etapów). 1H NMR (CD3OD) δ 7,25 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -135,71; MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (130 mg, 0,42 mmola) w DMF (15 ml) dodano 2-fluoro-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)aniliny (80 mg,
PL 192 941 B1
0,42 mmola), diizopropyloetyloaminy (0,2 ml), PyBrop (194 mg, 0,42 mmola) i sit molekularnych 4A. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i w 75°C przez 16 godzin, a następnie dodano EtOAc (100 ml). Mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i przesącz przemyto 1N HCl (5 ml x 2), 1N NaOH (5 ml x 2), wodą (10 ml) i solanką (5 ml x 4), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii TLC na płytkach z żelem krzemionkowym, z elucją 10% MeOH w EtOAc, a następnie oczyszczono drogą HPLC (CH3CN-H2O-0,05% TFA), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (75 mg, 37%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 8,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 163,76, 160,43, 159,05, 157,17, 154,67, 146,80, 143,78, 139,61, 135,74, 129,10, 127,30, 124,48, 123,35, 121,03, 120,08, 119,77, 118,23, 115,47, 115,23, 110,92, 108,65, 11,33; 19F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,62 (TFA), -121,45; MS (ES+) m/z 486,2 (M+H, 100); Analiza dla (C22H15N7O2F4+ 1,3TFA+1H2O): C, H, N, F.
P r z y k ł a d 67
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4'(1-metyloimidazol-2-ilo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu 1N-metyloimidazolu (1,64 g, 20 mmoli) w THF 40 ml) w -78°C dodano nBuLi (2,5M,
9,6 ml) i otrzymany roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut. Dodano Bu3SnCl (7,18 g, 22 mmoli) otrzymaną mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie całość mieszano jeszcze przez 16 godzin. Do 4-bromo-2-fluoro-1-t-butoksykarbonyloaniliny (0,58 g, mmole) i Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmola) dodano powyższego roztworu (15 ml), po czym naczynie z otrzymaną mieszaninę trzykrotnie odgazowano i napełniono azotem. W atmosferze azotu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Następnie dodano nasyconego wodnego roztworu KF (10 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, a potem przesączono ją przez warstwę celitu. Przesącz przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EtOAc, w wyniku czego otrzymano 2-fluoro-4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-1-t-butoksykarbonyloanilinę (0,35 g, 60%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3) δ 8,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); 19F NMR (CDCl3) δ -132,59; MS (ES+) m/z 292,2 (M+H, 100).
Do roztworu 2-fluoro-4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-1-t-butoksykarbonyloaniliny (0,33 g, 1,13 mmola) w EtOAc (10 ml) dodano 3M HCl (5 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór ochłodzono do 0°C, zobojętniono z użyciem 50% NaOH do pH 8 i wyekstrahowano z użyciem EtOAc (50 ml x 3). Warstwę EtOAc zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją 5% MeOH w EtOAc, w wyniku czego otrzymano 2-fluoro-4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)anilinę (0,18 g, 83%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 11,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -136,77 (dd, J = 90,1 Hz, J = 9,1 Hz); MS (ES+) m/z 192 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (30 mg, 0,096 mmola) w DMF (2 ml) dodano 2-fluoro-4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)aniliny (20,4 mg, 0,106 mmola), diizopropyloetyloaminy (0,2 ml) i PyBrop (49,4 mg, 0,106 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 16 godzin, a potem zadano EtOAc (75 ml) i wodą (5 ml). Warstwę EtOAc przemyto 1N HCl (5 ml), 1N NaOH (5 ml) i solanką (5 ml x 4), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii TLC na płytkach z żelem krzemionkowym z użyciem 10% MeOH w EtOAc, a następnie oczyszczono drogą HPLC (CH3CN-H2O-0,05% TFA), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (19 mg, 40,8%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 8,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,6 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 8,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 163,78, 160,43, 159,02, 156,71, 154,22, 144,84, 143,78 (CF3), 139,64, 135,73, 129,09, 127,05, 126,51, 126,08, 120,52, 120,08, 118,23, 117,99, 110,93, 108,71, 36,16; 19F NMR (CD3OD) δ -64,21, -77,58 (TFA), -123,46; MS (ES+) m/z 486,2 (M+H, 100).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 68
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4'[2-aminoimidazol-1-ilo)fenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu siarczanu 2-aminoimidazolu (2,24 g, 17 mmoli) w DMF (30 ml) dodano 4-bromo-1-nitrobenzenu (3,4 g, 17 mmoli), K2CO3 (4,69 g, 34 mmoli) i eteru 18-koronowego-6 (50 mg), a następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem rozcieńczono EtOAc (150 ml) i wodą (50 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (20 ml x 5), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(2'-aminoimidazol-1'-ilo)nitrobenzen (3,23 g, 98%). 1H NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 205 (M+H, 100).
Roztwór 4-(2'-aminoimidazol-1'-ilo)nitrobenzenu (0,5 g, 2,45 mmola) w metanolu (15 ml) poddano działaniu wodoru z balonu w obecności 5% Pd na węglu (70 mg) w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie go przesączono. Przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 4-(2'-aminoimidazol-1'-ilo)anilinę (0,35 g, 82%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,08 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 175 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu 1-(3'-aminobenzizoksozol-5-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (110 mg, 0,35 mmola) w DMF (5 ml) dodano świeżo wytworzonej 4-(2'-aminoimidazol-1'-ilo)aniliny (110 mg, 0,63 mmola), iPrNEt2 (1 ml), PyBrop (260 mg, 0,56 mmola) i sit molekularnych 4A. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie zadano ją EtOAc (100 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz przemyto solanką (5 ml x 5) i 1N HCl ((10 ml x 3). Połączone warstwy w HCl zobojętniono z użyciem 50% NaOH do pH 14 i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i oczyszczono drogą HPLC (CH3CN-H2O0,05% TFA), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (81 mg, 50%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,2 Hz, 2H); 19F NMR (CD3OD) δ -64,23, -77,76 (TFA); MS (ES+) m/z 469 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 69
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4'(2-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu kwasu 2-formylofenyloboronowego (5 g, 33,3 mmola) w THF (80 ml) dodano 4-bromo-2-fluoroaniliny (4,2 g, 22,2 mmola) i Na2CO3 (2M, 80 ml), a następnie przepuszczano pęcherzykami azot przez 10 minut. Następnie dodano Pd(PPh3)4 (1,54 g, 1,33 mmola) i w atmosferze azotu otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Warstwę THF oddzielono, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i przemyto THF, w wyniku czego otrzymano 80 ml roztworu 4-(2'-formylofenylo)-2-fluoroaniliny w THF. MS (CI) m/z 233 (M+NH4, 100%). Do tego przesączu (15 ml z całkowitej ilości 80 ml) dodano Me2NHNCl (0,68 g, 8,33 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano MeOH (5 ml), a następnie NaBH4 (0,32 g, 8,33 mmola). Po mieszaniu w 50°C przez 1 godzinę mieszaninę ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i zadano ją 1N HCl do uzyskania pH 1. Warstwę wodną oddzielono, zobojętniono z użyciem 50% NaOH do pH 12 i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę EtOAc wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją EtOAc, w wyniku czego otrzymano 4-(2'-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2-fluoroanilinę (0,89 g, 87,5%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 12,1 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (bs, 2 H), 3,34 (s, 2H), 2,17 (s, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -136,19; MS (ES+) m/z 245,2 (M+H, 100).
Do roztworu kwasu 1-(4'-fluoro-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokarboksylowego (0,299 g, 1 mmol) w CH3CN (20 ml) dodano SOCl2 (0,74 g, 6 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie zatężono. Do roztworu pozostałości w THF (25 ml) dodano 4-(2'-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2-fluoroaniliny (0,29 g, 1,19 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminy (1 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a potem zadano EtOAc (100 ml) i 1N HCl (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 1N NaOH (20 ml) i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, zatężono
PL 192 941 B1 i oczyszczono drogą chromatografii TLC na płytkach z żelem krzemionkowym, z elucją 10% MeOH w CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 1-(4'-fluoro-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[4'(2-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylojpirazol (0,31 g, 59%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (bs, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,427,30 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,19 (s, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ -62,85, -104,83, -135,2; MS (ES+) m/z 526,3 (M+H, 100).
Do roztworu oksymu acetonu (0,129 g, 1,77 mmola) w DMF (5 ml) dodano t-butanolanu potasu (1,0M roztworu w THF, 1,77 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano roztworu 1-(4'-fluoro-3'-cyjanofenylo)-3-trifluorometylo-5-[4'(2''-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu (0,31 g, 0,59 mmola) w DMF (5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a potem zadano wodą (10 ml). Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (100 ml) i warstwę EtOAc przemyto solanką (10 ml x 5), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano pozostałość. Pozostałość poddano działaniu 4M HCl w dioksanie (10 ml) w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc i wodzie i warstwę EtOAc wysuszono nad siarczanem sodu, zatężono i oczyszczono drogą chromatografii TLC na płytkach z żelem krzemionkowym, z elucją 5% MeOH w CH2Cl2, a następnie oczyszczono drogą HPLC (CH3CN-H2O-0,05% TFA), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (37 mg, 11% dla dwóch etapów) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CD3OD) δ 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, J = 0,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 11,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,63 (s, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 162,33, 159,00, 142,07, 138,89, 138,40, 134,41, 130,78, 130,47, 129,96, 128,80, 127,76, 127,32, 125,99, 125,40, 124,24, 124,11, 118,73, 116,92, 116,80, 116,71, 109,43, 106,93, 57,68, 41,77; 19F NMR (CD3OD) δ -64,20, -77,57 (TFA), -123,93; MS (ES+) m/z 539,2 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 70
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylan etylu
Wytwarzanie 4-(2-furylo)-2,4-dioksomaślanu etylu
Do suspensji wodorku sodu (5,4 g 60% dyspersji w oleju mineralnym, 136 mmoli, olej mineralny usunięto drogą dwukrotnego przemycia heksanami) w 100 ml tetrahydrofuranu w temperaturze otoczenia dodano szczawianu dietylu (12,3 ml, 91 mmoli). Do tej mieszaniny dodano 2-acetylofuranu (5,0 g, 45 mmoli) w postaci roztworu w 25 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie powoli dodawano 10% HCl, aż do zakwaszenia roztworu. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w octanie etylu. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 5,5 g (58%) związku tytułowego, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do 4-(2-furylo)-2,4-dioksomaślanu etylu (3,5 g, 16,7 mmola) w 50 ml lodowatego kwasu octowego dodano chlorku 4-fluoro-3-cyjanofenylohydrazynocyny (6,3 g, 16,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 100°C przez 4 godziny. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się do temperatury pokojowej i kwas octowy usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą rekrystalizacji z heksanu/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 2,5 g (46%) związku tytułowego. LRMS (ES+): 326,1 (M+H)+.
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-karboksypirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)pirazolo-3-karboksylanu etylu (1,30 g, 4,0 mmole) w (8:8:12) (czterochlorek węgla/acetonitryl/woda) dodano nadjodanu sodu (3,85 g, 18 mmoli) i monohydratu chlorku rutenu (III) (20 mg, 0,09 mmola). Otrzymaną dwufazową mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadano 10% wodnym roztworem HCl i rozcieńczono octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez warstwę celitu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w (1:1) heksanach/octanie etylu i wyekstrahowano nasyconym wodnym roztworem Na2CO3 (2 razy). Połączone ekstrakty wodne zakwaszono i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku
PL 192 941 B1 czego otrzymano 0,70 g (58%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. LRMS (AP+): 304,1 (M+H)+.
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-karboksypirazolo-3-karboksylanu etylu (0,44 g, 1,45 mmola) w 10 ml chlorku metylenu dodano chlorku oksalilu (0,19 ml, 2,18 mmola) i 2 krople dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, a następnie substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 4-dimetyloaminopirydyny (0,53 g, 4,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, a następnie dodano chlorowodorku (2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminy (0,47 g, 1,45 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwy organiczne przemyto 10% wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,35 g (40%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. LRMS (ES-): 606,1 (M-H)-.
Wytwarzanie 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)-aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu oksymu acetonu (40 mg, 0,52 mmola) w 2 ml DMF w temperaturze otoczenia dodano t-butanolanu potasu (1,2 ml 1,0M roztworu w tetrahydrofuranie, 1,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, a następnie dodano roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu (243 mg, 0,40 mmola) w 3 ml DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu, a następnie warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (z elucją (2:1) heksanami/octanem etylu) i otrzymano 0,15 g (57%) związku tytułowego. LRMS (AP-): 658,9 (M-H)-.
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu 1 -(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu (0,14 g, 0,21 mmola) w 5 ml absolutnego etanolu dodano 4 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, a potem zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 34 mg (29%) związku z przykładu 70 w postaci białego proszku. LRMS (AP+): 565,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 71
Kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowy
Do roztworu 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu (0,20 g, 0,32 mmola) w 10 ml (1:1) metanolu/wody dodano wodorotlenku potasu (20 mg, 0,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono z użyciem 10% wodnego roztworu HCl. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Porcję pozostałości (25 mg) rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a potem zatężono i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 10 mg (40%) związku z przykładu 71 w postaci białego proszku. LRMS (ES+): 537,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 72
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksyamid
Do roztworu kwasu 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-t-butyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowego (0,15 g, 0,25 mmola) w 50 ml acetonitrylu
PL 192 941 B1 w 0°C dodano trietyloaminy (0,05 ml, mmola) i chloromrówczanu izobutylu (0,03 ml, mmola). Tę mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano metanolowego roztworu amoniaku (0,50 ml 2,0M roztworu amoniaku w metanolu, mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano z ogrzewaniem do temperatury pokojowej przez 18 godzin. Substancje lotne usunięto pod próżnią i pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Porcję pozostałości (25 mg) rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono i pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofolizacji otrzymano 12 mg (50%) związku z przykładu 72 w postaci białego proszku. LRMS (ES+): 536,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 73
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylan etylu
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-karboksypirazolo-3-karboksylanu etylu (4,55 g, 15 mmoli) w 100 ml chlorku metylenu dodano chlorku oksalilu (2,0 ml, 22,5 mmola) i 2 krople dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, a następnie substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 4-dimetyloaminopirydyny (5,5 g, 45 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, a następnie dodano chlorowodorku 2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminy (4,52 g, 15 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwy organiczne przemyto 10% wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (z elucją (3:1) heksanem/octanem etylu) i otrzymano 1,55 g (18%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. LRMS (AP+): 551,2 (M+H)+.
Wytwarzanie 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu oksymu acetonu (0,26 g, 3,6 mmola) w 20 ml DMF w temperaturze otoczenia dodano t-butanolanu potasu (8,3 ml 1,0M roztworu w tetrahydrofuranie, 8,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, a następnie dodano roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu (1,53 g, 2,77 mmola) w 10 ml DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu, a następnie warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (z elucją (2:1) heksanami/octanem etylu) i otrzymano 1,28 g (77%) związku tytułowego. LRMS (ES-): 602,2 (M-H)-.
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu (1,3 g, 2,1 mmola) w 40 ml absolutnego etanolu dodano 40 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Porcję (100 mg) pozostałości oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 30 mg związku z przykładu 73 w postaci białego proszku. LRMS (ES+): 564,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 74
Kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowy
Do roztworu 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylanu etylu (0,43 g, 0,76 mmola) w 20 ml (1:1) metanolu/wody dodano wodorotlenku potasu (50 mg, 0,84 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej i zakwaszono z użyciem 10% wodnego roztworu
HCl. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu
PL 192 941 B1 i zatężono. Porcję (25 mg) pozostałości oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 10 mg związku z przykładu 74 w postaci białego proszku. LRMS (ES-): 534,1 (M-H)-.
P r z y k ł a d 75
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-(hydroksymetylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylojpirazol
Do roztworu kwasu 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowego (0,41 g, 0,77 mmola) w tetrahydrofuranie w -20°C dodano trietyloaminy (0,12 ml, 0,84 mmola) i chloromrówczanu izobutylu (0,11 ml, 0,84 mmola). Tę mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano borowodorku sodu (60 mg, 1,54 mmola) w minimalnej ilości wody. W trakcie mieszania mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zadano 10% wodnym roztworem HCl. Po rozcieńczeniu octanem etylu, warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,29 g związku tytułowego. Porcję (25 mg) pozostałości oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 10 mg związku z przykładu 75 w postaci białego proszku. MS (AP+): 522,2 (M+H)+.
P r z y k ł a d 76
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-(dimetyloaminometylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Do roztworu 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-hydroksymetylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu (0,10 g, 0,19 mmola) w 25 ml acetonitrylu dodano 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-onu (nadjodanianu Dess-Martina) (0,19 g, 0,44 mmola) w 10 ml acetonitrylu i 2 krople kwasu octowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano ją chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu, a następnie dodano chlorowodorku dimetyloaminy (0,07 g, 0,9 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (0,011 g, 0,18 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Metanol usunięto pod próżnią i pozostałość zadano 5 ml 10% wodnego roztworu HCl. Mieszaninę wyekstrahowano eterem w celu usunięcia nieprzereagowanych związków wyjściowych. Warstwę wodną zalkalizowano i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 10 mg (8%) związku z przykładu 76 w postaci białego proszku. MS (ES+): 549,2 (M+H]+.
P r z y k ł a d 77
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylan etylu
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)pirazolo-4-karboksylanu etylu
Do roztworu 3-(2-furylo)-3-ketopropionianu etylu (2,1 g, 11,5 mmola) w 20 ml benzenu dodano acetalu dimetylowego dimetyloformamidu (2,3 ml, 17,3 mmola). Otrzymany roztwór mieszano w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono pod próżnią. Porcję pozostałości (0,60 g, 2,54 mmola) rozpuszczono w 20 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie dodano chlorku 4-fluoro-3-cyjanofenylohydrazynocyny (1,05 g, 2,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 100°C przez 4 godziny. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się do temperatury pokojowej, a kwas octowy usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, a potem warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (z elucją gradientową 6:1-> 3:1 heksanami/octanem etylu), w wyniku czego otrzymano 0,32 g (39%) związku tytułowego. LRMS (ES+): 326,2 (M+H)+.
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-karboksypirazolo-4-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-(2-furylo)pirazolo-4-karboksylanu etylu (0,3 g, 0,92 mmola) w (6:6:9) (czterochlorku węgla/acetonitrylu/wodzie) dodano nadjodanu sodu (0,89 g, 4,15 mmola) i monohydratu chlorku rutenu (III) (20 mg, 0,09 mmola). Otrzymaną dwufazową mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Dodano porcję nadjodanu sodu
PL 192 941 B1 (0,45 g, 2,08 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadano 10% wodnym roztworem HCl i rozcieńczono octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez warstwę celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,28 g (100%) związku tytułowego w postaci substancji stałej, która była dostatecznie czysta do użycia bez dalszego oczyszczania. LRMS (ES-): 302,0 (M-H)-.
Wytwarzanie 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo)pirazolo-5-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-karboksypirazolo-4-karboksylanu etylu (0,28 g, 0,92 mmola) w 10 ml chlorku metylenu dodano chlorku oksalilu (0,19 ml, 2,18 mmola) i 2 krople dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, a następnie substancje lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 4-dimetyloaminopirydyny (0,34 g, 2,76 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut, a następnie dodano chlorowodorku (2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminy (0,28 g, 0,92 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwy organiczne przemyto 10% wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,4 g (80%) związku tytułowego w postaci substancji stałej. LRMS (ES+): 573,1 (M+Na)+.
Wytwarzanie 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)amino-karbonylo]pirazolo-4-karboksylanu etylu
Do roztworu oksymu acetonu (70 mg, 0,94 mmola) w 5 ml DMF w temperaturze otoczenia dodano t-butanolanu potasu (1,1 ml 1,0M roztworu w tetrahydrofuranie, 1,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, a następnie dodano roztworu 1-(3-cyjano-4-fluorofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylanu etylu (200 mg, 0,36 mmola) w 4 ml DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu, a następnie warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,14 g (65%) związku tytułowego, który był dostatecznie czysty do użycia bez dalszego oczyszczania. LRMS (ES+): 626,2 (M+Na)+.
Wytwarzanie 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylanu etylu
Do roztworu 1-(4-izopropylidenoaminooksy-3-cyjanofenylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylanu etylu (0,14 g, 0,21 mmola) w 5 ml absolutnego etanolu dodano 4 ml 6N HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, a następnie warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 40 mg (30%) związku z przykładu 77 w postaci białego proszku. LRMS (AP+): 564,3 (M+H)+.
P r z y k ł a d 78
Kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylowy
Do roztworu 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylanu etylu (30 mg, 0,053 mmola) w 10 ml (1:1) metanolu/wody dodano wodorotlenku potasu (20 mg, 0,36 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej HPLC (C18 kolumna z odwróconymi fazami, z elucją gradientową z użyciem H2O/CH3CN z 0,5% TFA) i po liofilizacji otrzymano 18 mg (64%) związku z przykładu 78 w postaci białego proszku. LRMS (ES-): 534,1 (M-H)-.
P r z y k ł a d 79
Mesylan 1-(1',2',3',4'-tetrahydroizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 488,0 (M+H)+ (100%).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 80
Mesylan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino)-5-metylopirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 513,0 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 81
Mesylan 1-(4'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 498,0 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 82
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Wytwarzanie kwasu 1-(izochinol-7-ilo)-3-trifluorometylo-5-pirazolokaraboksylowego
Kwas octowy (500 ml), roztwór soli 7-hydrazynoizochinolinocyny (50,93 g 146 mmoli) (wytworzonego sposobem przedstawionym w przykładzie 1) i 4,4,4-trifluorometylo-1-(2-furylo)-1,3-butanodion (20,1 g, 97,57 mmola) łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do małej objętości. Mieszaninę zadano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i warstwy organiczne wyekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do brązowego oleju. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu (1:1)) otrzymano żądany związek pirazolowy (40 g). 1H NMR (CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 (s, 4H), 6,44 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) ppm. ESI (+ve) widmo masowe m/z (intensywność względna) 330 (M+H, 100).
Powyższy produkt (40 g, 121 mmoli) rozpuszczono w acetonie (1 litr). Roztwór łagodnie ogrzewano do 60°C, a następnie dodano porcjami KMnO4 (141 g, 890 mmoli) w trakcie utrzymywania temperatury wewnętrznej mieszaniny reakcyjnej do 60°C. Należy zachować ostrożność, aby zapobiec wykipieniu mieszaniny reakcyjnej. Według TLC zakończenie reakcji nastąpiło po 10 minutach. Roztwór ochłodzono i stopniowo zadano nasyconym roztworem wodorosiarczynu sodu (1 litr). Przejrzysty roztwór wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml) w celu usunięcia produktów ubocznych. Warstwę wodną ostrożnie doprowadzono do pH 4, po czym wytrącony związek odsączono i wysuszono z użyciem azotu (otrzymano 35 g). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) ppm. ESI (-ve) widmo masowe m/z (intensywność względna) 306 (M-H, 100).
Wytwarzanie trifluorooctanu 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Ten produkt wytworzono analogicznym sposobem jak w przykładzie 1. MS (ES+) 551,8 (M+H)+ (100%); t.t. = 173°C.
P r z y k ł a d 83
T rifluorooctan 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 512,9 (M+H)+ (100%); t.t. = 225°C.
P r z y k ł a d 84
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 570,1 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 85
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 86
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 571,1 (M+H)+ (100%); t.t. = 248-250°C.
P r z y k ł a d 87
Bistrifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-metylosulfonylofenylo)piryd-2-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 553,1 (M+H)+ (100%).
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 88
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 517,3 (M+H)+ (100%);
t.t. = 175-177°C.
P r z y k ł a d 89
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (AP+) 516,2 (M+H)+ (100%); t.t. = 203°C.
P r z y k ł a d 90
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-chloro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 587,1 (M+H)+ (100%); t.t. = 194°C.
P r z y k ł a d 91
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-metylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 567,3 (M+H)+ (100%).
P r z y k ł a d 92
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1 fen-4-ylo)karbonyloamino]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. MS (ES+) 567,2 (M+H)+ (100%); t.t. = 166°C.
P r z y k ł a d 93
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 527 (M+H, 100); t.t. = 173°C.
P r z y k ł a d 94
Mesylan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 512 (M+H, 100). t.t. = 185°C.
P r z y k ł a d 95
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 527 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 96
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 541 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 97
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 526 (M+H, 100). t.t. = 175°C.
P r z y k ł a d 98
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 531 (M+H, 100); t.t. = 161°C.
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 99
Trifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 530 (M+H, 100); t.t. = 135°C.
P r z y k ł a d 100
Mesylan 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[4-(N-pirolidynokarbonyl-1-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 455 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 101
Bistrifluorooctan 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(imidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 464 (M+H, 100); t.t. = 115°C.
P r z y k ł a d 102
Bistrifluorooctan 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[3-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 496 (M+H, 100); t.t. = 115°C.
P r z y k ł a d 103
Bistrifluorooctan 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 478 (M+H, 100); t.t. = 148°C.
P r z y k ł a d 104
Bistrifluorooctan 1 -(1 '-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 496 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 105
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 488 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 106
1-(3'-Aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 561 (M+H, 100); t.t. = 155°C.
P r z y k ł a d 107
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 503 (M+H, 100); t.t. = 150°C.
P r z y k ł a d 108
Bistrifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-aminosulfonylofenylo)piryd-2-ylo)-aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 544 (M+H, 100); t.t. = 222°C.
P r z y k ł a d 109
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-metylosulfonylofenylo)pirymid-2-ylo)-aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 544 (M+H, 100); t.t. = 175°C.
PL 192 941 B1
P r z y k ł a d 110
Bistrifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo)fenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 411 (M+H, 100); t.t. = 142°C.
P r z y k ł a d 111
Bistrifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo-3-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 483 (M+H, 100); t.t. = 201°C.
P r z y k ł a d 112
1-(3'-Aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 560 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 113
1-(3'-Aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 559 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 114
1-(3'-Aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 502 (M+H, 100); t.t. = 166°C.
P r z y k ł a d 115
1-(3'-Aminoindazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 410 (M+H, 100); t.t. = 301°C.
P r z y k ł a d 116
Trifluorooctan 1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo-3-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 482 (M+H, 100); t.t. = 190°C.
P r z y k ł a d 117
1-(3'-Aminometylonaft-2'-ylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol
Kwas 3-hydrazyno-2-naftoesowy: Do kwasu 3-amino-2-naftoesowego (15 g, 66,8 mmola) w stężonym HCl (100 ml) i wodzie (100 ml) w 0°C dodano NaNO2 (9,22 g, 69 mmoli) w 1 g porcjach w trakcie utrzymywania temperatury mieszaniny reakcyjnej poniżej 0°C. Po 30 minutach poniżej 0°C dodano w porcjach w ciągu 20 minut SnCl2^H2O (75 g). Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Surowy produkt zawierający sole cyny (II) użyto bez dalszego oczyszczania, t.t. > 300°C.
5-(Furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3-karboksynaft-2-ylo)-1H-pirazol: Mieszaninę 1,1, 1 -trifluoro4-(furan-2-ylo)-2,4-butadionu (4,2 g, 20,4 mmola) i wytworzonej powyżej hydrazyny (6,66 g) w MeOH (150 ml) i TFA (2,32 g, 20,4 mmola) mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano i ponownie rozpuszczono w EtOAc, a potem przemyto 1N HCl. Roztwór EtOAc wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 5,0 g produktu. Żądany produkt wyodrębniono drogą MPLC ma 300 g żelu krzemionkowego do chromatografii rzutowej z elucją gradientową 1% MeOH w CHCl3 do 3% MeOH w CHCl3. Frakcje zebrano w 25 ml porcje, przy czym frakcje od 1-100 wyeluowano z użyciem 1% MeOH w CHCl3, frakcje od 101-300 wyeluowano z użyciem 2% MeOH w CHCl3 i frakcje od 301-500 wyeluowano z użyciem 3% MeOH w CHCl3. Związek tytułowy (1,52 g) otrzymano z frakcji od 201-500; LRMS (M+H)+ m/z: 373,2.
5-(Furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3'-hydroksymetylonaft-2'-ylo)-1H-pirazol: Do 1,52 g 5-(furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3'-karboksynaft-2'-ylo)-1H-pirazolu (4,1 mmola) w THF (100 ml) w 0°C
PL 192 941 B1 dodano N-metylomorfoliny (4,5 mmola, 0,46 g), a następnie chloromrówczanu izobutylu (4,5 mmola, 0,62 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 0°C przez 1 godzinę, a potem w 0°C przesączono ją do roztworu NaBH4 (12,3 mmola, 0,47 g) w wodzie (50 ml). THF usunięto drogą odparowania, a potem pozostałość rozdzielono między EtOAc i 1N HCl. Warstwę EtOAc wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,57 g alkoholu benzylowego; LRMS (M+Na)+ m/z: 381,1.
5-(Furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3'-azydometylonaft-2'-ylo)-1 H-pirazol: Do 5-(furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3'-hydroksymetylonaftal-2'-ilo)-1H-pirazolu (4,4 mmola, 1,57 g) i N-metylomorfoliny (4,8 mmola, 0,49 g) w CH2Cl2 (100 ml) w 0°C dodano chlorku metanosulfonylu (4,8 mmola, 0,55 g) w CH2Cl2 (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto zimnym 1N HCl, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,82 g mesylanu. Ten produkt natychmiast rozpuszczono w DMF (20 ml) i dodano azydku sodu (13,2 mmola, 0,92 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono ją solanką i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto solanką (5 x), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,37 g surowego produktu. Ten produkt oczyszczono do jednorodności drogą MPLC w kolumnie do chromatografii rzutowej na 360 g krzemionki z elucją (10:1) heksanem:EtOAc. Frakcje zebrano w 25 ml porcje i 0,75 g 5-(furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3'-azydometylonaft-2'-ylo)-1H-pirazolu otrzymano z frakcji 68-100; LRMS (M+H)+ m/z: 384,0, (M+Na)+ m/z: 406,1.
Kwas 3-trifluorometylo-1-(3'-azydometylonaft-2'-ylo)-1 H-pirazolo-5-karboksylowy
Do acetonowego roztworu 5-(furan-2-ylo)-3-trifluorometylo-1-(3'-azydometylonaft-2'-ylo)-1H-pirazolu (1,98 mmola, 0,75 g), (50 ml) ogrzanego do 60°C, wkroplono KMnO4 (13,8 mmola, 2,2 g) w wodzie (40 ml). Po wykazaniu metodą TLC (5:1 heksan:EtOAc), że cały związek wyjściowy został zużyty (około 4 godzin), mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono przez warstwę Celite®. Warstwę przemyto dokładnie acetonem, a następnie połączone przesącze zatężono w celu usunięcia acetonu. Pozostałość w postaci wodnej suspensji zalkalizowano z użyciem 1N NaOH (pH 11) i otrzymany roztwór przemyto Et2O. Roztwór zasadowy zakwaszono z użyciem 1N HCl (pH 2) i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano kwas tytułowy (0,54 g); LRMS (M-H)- m/z: 360.
1-(3'-Azydometylonaft-2'-ylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)-aminokarbonylo]pirazol: Kwas 1-(3'-azydometylonaft-2'-ylo)-3-trifluorometylo-1 H-pirazolo-5-karboksylowy (1,5 mmola, 0,54) w CH2Cl2 (25 ml) mieszano z 1,5 ml 2M roztworu chlorku oksalilu w CH2Cl2 (3 mmole) i 2 kroplami DMF przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i poddano działaniu obniżonego ciśnienia przez kilka godzin w celu usunięcia ostatnich śladów reagenta i otrzymano 0,59 g chlorku kwasowego. Ten chlorek kwasowy połączono z 2-fluoro-4-(2-metanosulfonylofenylo)aniliną (1,7 mmola, 0,50 g) i DMAP (4,5 mmola, 0,55 g) w CH2Cl2 (25 ml) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a potem umieszczono w kolumnie do chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (200 g) i wyeluowano z użyciem (3:1) heksanu:EtOAc. Otrzymano 0,19 g związku tytułowego; LRMS (M-H)- m/z: 607.
1-(3'-Aminometylonaft-2'-ylo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol: 3-Trifluorometylo-1-(3'-azydometylonaft-2'-ylo)-1H-pirazolo-5-(N-(3-fluoro-2-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)-karboksyamid (0,31 mmola, 1,19 g) i SnCl2^H2O (1,25 mmola, 0,28 g) w MeOH (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, roztworzono w 1N NaOH (50 ml), a następnie wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Końcowy produkt oczyszczono drogą hplc z elucją gradientową mieszaniną wody:acetonitrylu z 0,05% kwasem trifluooctowym w kolumnie C18 z odwróconymi fazami (60 A), w wyniku czego otrzymano czystą próbkę związku tytułowego; LRMS (M+H)+ m/z: 583.
P r z y k ł a d 118
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-hydroksymetylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 510 (M-H).
P r z y k ł a d 119
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-metyloaminometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
PL 192 941 B1
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 525 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 120
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-bromometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 493 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 121
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-pirydyniometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 573 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 122
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 511 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 123
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 565 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 124
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1 -ilo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 562 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 125
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[((2'-(4-t-butoksykarbonylo)piperazyn-1-ylometylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 680 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 126
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[((2'-(N,N-dimetyloamino)pirydyniometylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 616 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 127
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-piperazyn-1-ylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 580 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 128
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-metylomorfoliniometylo[1,1']-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 695 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 129
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-morfolinometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 581 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 130
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-(N-metylo-N-metoksyamino)-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
PL 192 941 B1
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 555 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 131
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1, 1'] b ife n-4-y l o)aminokarbonylo]triazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 493 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 132
T rifluorooctan 1 -(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]triazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 494 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 133
Trifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 575 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 134
Bistrifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 473,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 135
Bistrifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)-aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 499,3 (M+H, 100).
P r z y k ł a d 136
Bistrifluorooctan 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[4'-(2-dimetyloaminometyloimidazol-1-ilo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazolu
Związek tytułowy wytworzono analogicznym sposobem. Widmo masowe ESI z (intensywność względna) 489,3 (M+H, 100).
PL 192 941 B1 cd. tabeli 1
Przy- kład D-E Pierścień H R1a A-B MS
1 2 3 4 5 6
1 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 499
2 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a Me 2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 498
3 4'-aminoizochinol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 499
4 izochinol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 484
5 1'-aminoizochinol-7'-il izo Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 502
6 izochinol-5'-il izo Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 487
7 izochinol-7'-il izo Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 487
8 2'-aminobenzoimidazol-5'-il izo Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 491
9 3'-aminoindazol-5-il izo Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 491
10 3'-aminobenzizoksazol-5-il izo Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 492
11 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 489
12 1'-aminoizochinol-7'-il trz - 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 486
13 4'-aminoizochinol-7'-il trz - 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 486
14 izochinol-7'-il trz - 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 476
15 chinol-2'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 484
16 chinol-2'-il pzl-b Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 484
17 3'-aminoindazol-5-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 488
18 3'-aminoindazol-5-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 488
19 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a Me 5-(2'-NH2SO2-fenylo)piryd-2-yl 490
20 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a Me izochin-7-yl 385
21 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 513
22 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a i-Pr 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 527
23 2',4'-diaminochinazol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 515
24 4'-aminochinazol-7'-il pzl-a Me 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 500
25 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a Me 4-(N-pirolidynylokarbonylo)fenyl 441
26 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 501
27 1'-aminoftalazyn-7'-yl pzl-a CH3 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 500
PL 192 941 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
28 3'-aminobenzizoksazol- 5’-il izo CH3SO2 NH-CH2 5-(2'-NH2SO2-fenylo)piryd-2-yl 586
29 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2-F-4-morfolinofenyl 491
30 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2’-iPr-imidazol-1’-ilofenyl 496
31 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2’-Et-imidazol-1’-ilofenyl 482
32 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2’-(CH3)2NCH2-imidazol-1’-ilofenyl 511
33 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2'-CH3OCH2-imidazol-2'-ilofenyl 498
34 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2-F-2’-(CH3)2NCH2-imidazol-1’- ilofenyl 529
35 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2-CH3O-2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 498
36 3'-aminobenzizoksazol- 5’-il pzl-a CF3 2-F-2’-iPr-imidazol-1’-ilofenyl 514
37 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2-F-2’-Et-imidazol-1’-ilofenyl 500
38 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2-F-2’-Et-imidazol-1’-ilofenyl 460
39 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2’-CH3OCH2-imidazol-1 ’-ilofenyl 458
40 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2’-(CH3)2NCH2-imidazol-1’-ilofenyl 471
41 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2’-CH3-benzoimidazol-1’-ilofenyl 478
42 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2’-Et-imidazol-1’-ilofenyl 442
43 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2,5-diF-2’-Et-imidazol-1’-ilofenyl 464
44 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2-F-4-morfolinofenyl 451
45 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2’-iPr-imidazol-1’-ilofenyl 456
46 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2-F-2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 446
47 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 3-NH2-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 540
48 3'-aminobenzizoksazol- 5’-il pzl-a Et 3-NO2-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 548
49 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 428
50 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2-(CH3)2N-4-(N-pirolidynokar- bonylo)fenyl 488
51 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2-pirolidyno-4-(N-pirolidynokar- bonylo)fenyl 514
52 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 2-F-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyl 463
53 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 3-F-2’-NH2SO2-[1, 1’]bifen-4-yl 542
PL 192 941 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
54 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 5-(2’-CH3SO2-fenylo)pirymid-2-yl 525
55 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a Et 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 542
56 3’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a Et 5-(2’-NH2SO2-fenylo)piryd-2-yl 502
57 3’-aminobenzizoksazol-5’-il tzl - 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 494
58 3’-aminobenzizoksazol-5’-il tzl - 2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 402
59 3’-aminobenzoizoksazol-5’-il tzl - 2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 475
60 3’-aminobenzizoksazol-5’-il tzl - 2-F-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyl 437
61 3’-aminobenzizoksazol-5’-il tzl - 2-pirolidyno-4-(N-pirolidynokar- bonylo)fenyl 488
62 1’-aminoizochinol-7’-il tzl - 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 505
63 1’-aminoizochinol-7’-il tzl - 3-F-2’-CH2SO3-[1,1’]bifen-4-yl 504
64 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 5-(2’-NH2SO2-fenylo)pirymid-2-yl 545
65 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 468
66 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 2-F-2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 486
67 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 2-F-1’-CH3-imidazol-2’-ilofenyl 486
68 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 2’-NH2-imidazol-1’-ilofenyl 469
69 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 2’-(CH3)2NCH2-3-F-[1,1’]-bifen-4-yl 539
70 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CO2Et 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 565
71 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CO2H 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 537
72 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CONH2 3-F-2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 536
73 1’-aminobenzizoksazol- 5’-il pzl-a CO2Et 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 564
74 1’-aminobenzizoksazol- 5’-il pzl-a CO2H 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 534
75 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CH2OH 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 522
76 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a (CH3)2N- -CH2 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 549
77 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-c CO2Et 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 564
78 1’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-c CO2H 3-F-2’-CH3SO2-[1,1’]bifen-4-yl 534
79 1’,2’,3’,4’-tetrahydroizochinol- -7’-il pzl-a CH3 2’-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 488
PL 192 941 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
80 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-b CH3 2'-CH3NHSO2-[1,1’]bifen-4-yl 513
81 4'-aminoizochinol-7'-il pzl-a CH3 2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 498
82 1’-aminoizochinol-7'-il pzl-a CF3 2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 552
83 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 2-F-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyl 513
84 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 570
85 1’-aminoizochinol-7'-il pzl-a CF3 2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 553
86 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 3-F-2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 571
87 1'-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 5-(2'-CH3SO2-fenylo)piryd-2-yl 553
88 1'-aminoizochinol-7’-il pzl-a CH3 3-F-2'-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 517
89 1’-aminoizochinol-7'-il pzl-a CH3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 516
90 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 2'-NH2SO2-3-Cl-[1,1']bifen-4-yl 587
91 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 2'-NH2SO2-3-CH3-[1,1']bifen-4-yl 567
92 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 2'-CH3NHSO2-[1,1']bifen-4-yl 567
93 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a Et 2'-CH3NHSO2-[1,1']bifen-4-yl 527
94 1’-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 512
95 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a n-Pr 2'-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 527
96 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a n-Pr 2'-CH3NHSO2-[1,1’]bifen-4-yl 541
97 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a n-Pr 2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 526
98 1'-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et- 3-F-2'-NH2SO2-[1,1’]bifen-4-yl 531
99 1’-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 530
100 1’-aminoizochinol-7'-il pzl-a Et N-pirolidynokarbonyl 455
101 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 4-(imidazol-1’-ilo)fenyl 464
102 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 3-F-2'-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 496
103 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 2’-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 478
104 1’-aminoizochinol-7’-il pzl-a CF3 2-F-2'-CH3-imidazol-1’-ilofenyl 496
105 3’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CH3 2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 488
106 3’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 3-F-2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 561
107 3’-aminobenzizoksazol-5’-il pzl-a CF3 2-F-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyl 503
PL 192 941 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
108 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 5-(2'-NH2SO2-fenylo)piryd-2-il 544
109 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 5-(2'-CH3SO2-fenylo)pirymid-2-yl 544
110 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CH3 piryd-3'-ylofenyl 411
111 3'-aminobenzizoksazol-5'-il pzl-a CF3 2-F-piryd-2'-ylofenyl 483
112 3'-aminoindazol-5'-il pzl-a CF3 3-F-2'-NH2SO2-[1,1']bifen-4-yl 560
113 3'-aminoindazol-5'-il pzl-a CF3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 559
114 3'-aminoindazol-5'-il pzl-a CF3 2-F-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyl 502
115 3'-aminoindazol-5'-il pzl-a CH3 piryd-3'-ylofenyl 410
116 3'-aminoindazol-5'-il pzl-a CF3 2-F-piryd-2'-ylofenyl 482
117 3'-aminometylonaftal-2'-il pzl-a CF3 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 583
118 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-HOCH2-[1,1']bifen-4-yl 510 (M-H)
119 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(N-metyloaminometylo)- [1,1']bifen-4-yl 525
120 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-bromometylo[1,1']bifen-4-yl 574
121 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(N-pirydyniometylo)- [1,1']bifen-4-yl 573
122 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-aminometylo[1,1']bifen-4-yl 511
123 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(N-pirolidynylometylo)- [1,1']bifen-4-yl 565
124 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(N-imidazol-1-ilometylo)- [1,1']bifen-4-yl 562
125 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(1”N-(4'‘N-t-butoksykar- bonylo)piperazynylometylo)- [1,1']bifen-4-yl 680
126 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(N-(4-N,N-dimetyloami- no)pirydyniometylo)-[1,1']bifen-4-yl 616
127 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(1N-piperazynylometylo)- [1,1']bifen-4-yl 580
128 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(1N-metylo-1 N-morfolinio)metylo)-[1, 1']bifen-4-yl 695
129 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-(N-morfolinometylo)- [1,1']bifen-4-yl 581
100
PL 192 941 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6
130 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-((N-metylo-N-metoksy)aminometylo)-[1, 1']bifen-4-yl 555
131 3'-aminobenzizoksazol-5-il trz - 3-F-2'-CH3SO2-[1,1']bifen-4-yl 493
132 3'-aminobenzizoksazol- 5-il trz - 3-F-2'-H2NSO2-[1,1']bifen-4-yl 494
133 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CF3 3-F-2'-CH3NHSO2-[1,1']bifen-4-yl 575
134 3'-aminobenzizoksazol-5-il tzl - 2'-(CH3)2NCH2-3-F-[1,1']bifen-4-yl 473
135 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CH3CH2 2'-(CH3)2NCH2-3-F-[1,1']bifen-4-yl 499
136 3'-aminobenzizoksazol-5-il pzl-a CH3CH2 2-F-(2'-(CH3)2NCH2-imidazol-1'- ilo)fenyl 489
Związki według wynalazku są przydatne jako antykoagulanty do stosowania w leczeniu i profilaktyce stanów związanych z powstawaniem zakrzepów z zatorami u ssaków. Określenie „stan związany z powstawaniem zakrzepów z zatorami stosowane w niniejszym opisie obejmuje zaburzenia związane z tworzeniem się zakrzepów z zatorami w żyłach lub tętnicach serca lub mózgu, w tym np. niestabilną dusznicę bolesną, pierwszy lub nawrotny zawał serca, nagły zgon na skutek niedokrwienia, przejściowy atak niedokrwienia, udar, miażdżycę tętnic, zakrzepicą żylną, głęboką zakrzepicę żylną, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętniczy, zakrzepicę tętnic wieńcowych i mózgowych, zator mózgowy, zatory nerkowe i zatory płucne. Działanie antykoagulacyjne związków według wynalazku jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem czynnika Xa lub trombiny.
Skuteczność związków według wynalazku jako inhibitorów czynnika Xa określono stosując oczyszczony ludzki czynnik Xa i substrat syntetyczny. Szybkość hydrolizy czynnika Xa chromogennego substratu S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) zmierzono pod nieobecność i w obecności związków według wynalazku. Hydroliza substratu spowodowała uwolnienie pNA, które obserwowano spektrofotometrycznie mierząc wzrost absorbancji przy 405 nm. Spadek szybkości zmiany absorbancji przy 405 nm w obecności inhibitora wskazuje na hamowanie enzymu. Wyniki tej próby wyrażono jako stałą hamowania, Ki.
Określenia czynnika Xa wykonano w 0,10 M buforze fosforanu sodu, pH 7,5, zawierającym 0,20 M NaCl i 0,5% PEG 8000. Stałą Michaelisa, Km, dla hydrolizy substratu określono w temperaturze 25°C stosując sposób Lineweavera i Burka. Wartości Ki określono poddając 0,2-0,5 nM ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, LN) reakcji z substratem (0,20 mM - 1 mM) w obecności inhibitora. Reakcje przebiegały przez 30 minut i prędkości (szybkości zmian absorbancji w czasie) mierzono w przedziale czasowym 25-30 minut. Użyto następującej zależności do obliczenia wartości Ki:
(vo-vs)/vs = I/(Ki (1 + S/Km)) gdzie: vo oznacza prędkość kontrolną w nieobecności inhibitora; vS oznacza prędkość w obecności inhibitora;
I oznacza stężenie inhibitora;
Ki oznacza stałą dysocjacji kompleksu enzym:inhibitor;
S oznacza stężenie substratu;
Km oznacza stałą Michaelisa.
Stosując metodologię opisaną powyżej, odkryto, że pewna liczba związków według wynalazku wykazuje K < 15 μM, a więc potwierdza przydatność związków według wynalazku jako skutecznych inhibitorów Xa.
Działanie przeciwzakrzepowe związków według wynalazku można wykazać w modelu tętniczożylnym (AV) zakrzepicy przetokowej u królika. W tym modelu stosuje się króliki ważące 2-3 kg
PL 192 941 B1
101 znieczulone mieszaniną ksylazyny (10 mg/kg domięśniowo) i ketaminy (50 mg/kg domięśniowo). Napełnione solanką urządzenie do przetoki AV włącza się pomiędzy udową tętniczą i udową żylną kaniulę. Urządzenie do przetoki AV składa się z kawałka rurki o długości 6 cm z tygonu zawierającej kawałek jedwabnej nitki. Krew będzie płynęła z tętnicy udowej przez przetokę AV do żyły udowej. Wystawienie płynącej krwi na działanie nitki spowoduje tworzenie znaczącego skrzepu. Po 40 minutach przetokę odłącza się i waży jedwabną nitkę pokrytą skrzepem. Testowe środki lub nośniki będą podawane (dożylnie, dootrzewnowe, podskórnie lub doustnie) przed otwarciem przetoki AV. Procent hamowania tworzenia skrzepu określa się dla każdej grupy zabiegowej. Wartości ID50 (dawka powodująca 50% hamowanie tworzenia skrzepu) szacuje się metodą liniowej regresji.
Związki o wzorze (I) mogą także być przydatne jako inhibitory proteaz serynowych, głównie ludzkiej trombiny, kallikreiny osocza i plazminy. Ze względu na ich działanie hamujące te związki są wskazane do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu reakcji fizjologicznych, koagulacji krwi i stanów zapalnych katalizowanych przez wymienioną klasę enzymów. Konkretnie, związki są przydatne jako leki do leczenia chorób wynikających z podwyższonej aktywności trombiny, takich jak zawał serca, oraz jako reagenty stosowane jako antykoagulanty przy wytwarzaniu osocza krwi dla celów diagnostycznych i celów handlowych.
Pewne związki według wynalazku okazały się być bezpośrednio działającymi inhibitorami proteazy serynowej trombiny dzięki ich zdolności do hamowania rozszczepiania substratów o małych cząsteczkach przez trombinę w oczyszczonym układzie. Stałe hamowania in vitro określono sposobem opisanym przez Kettnera i in. w J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), którą to pozycję przytacza się tu jako odnośnik. W tych próbach mediowaną trombiną hydrolizę chromogenicznego substratu S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) obserwowano spektrofotometrycznie. Dodanie inhibitora do mieszaniny próby powoduje zmniejszenie absorbancji i wskazuje na hamowanie trombiny. Ludzką trombinę (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) w stężeniu 0,2 nM w 0,10 M buforze fosforanu sodu, pH 7,5, 0,20 M NaCl i 0,5% PEG 6000, inkubowano z różnymi stężeniami substratu od 0,20 do 0,02 mM. Po upływie 25 do 30 minut inkubacji badano aktywność trombiny obserwując szybkość wzrostu absorbancji przy 405 nm rosnącej wskutek hydrolizy substratu. Stałe hamowania pochodziły z wykresów odwrotności szybkości reakcji jako funkcji stężenia substratu z użyciem standardowej metody Lineweavera i Burka. Stosując sposoby opisane powyżej oceniono pewne związki według wynalazku i stwierdzono, że wykazują K mniejsze niż 15 μM, potwierdzając przydatność związków według wynalazku jako skutecznych inhibitorów trombiny.
Związki według wynalazku można podawać same lub w połączeniu z jednym lub kilkoma dodatkowymi środkami leczniczymi. Obejmują one inne antykoagulanty lub środki hamujące koagulację, środki przeciwpłytkowe lub środki hamujące działanie płytek, inhibitory trombiny lub środki rozpuszczające skrzepy lub środki fibrynolityczne.
Związki podaje się ssakowi w leczniczo skutecznej ilości. Przez „leczniczo skuteczną ilość rozumie się ilość związku o wzorze I, która przy podawaniu samego związku lub związku w połączeniu z dodatkowym środkiem leczniczym ssakowi, skutecznie zapobiega lub łagodzi stan choroby zakrzepowej z zatorami lub postępy choroby.
Przez „podawanie w połączeniu lub „terapię skojarzoną rozumie się podawanie związku o wzorze I i jednego lub więcej dodatkowych środków leczniczych jednocześnie leczonemu ssakowi. Przy podawaniu w połączeniu każdy składnik można podawać jednocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności w różnych chwilach czasowych. Tak więc każdy składnik można podawać odrębnie, lecz na tyle blisko w czasie, aby uzyskać żądane działanie lecznicze. Inne środki antykoagulacyjne (lub środki hamujące koagulację), które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku, obejmują warfarynę i heparynę, jak też inne inhibitory czynnika Xa, takie jak opisane w publikacjach wymienionych powyżej.
Termin „środki przeciwpłytkowe (lub środki hamujące działanie płytek), w niniejszym opisie określają środki, które hamują funkcje płytek, np. przez hamowanie agregacji, adhezji lub granulacyjnej sekrecji płytek. Takie środki obejmują między innymi różne znane niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) takie jak aspiryna, ibuprofen, naproksen, sulindak, indometacyna, mefenamat, droksykam, diklofenak, sulfinpirazon i piroksykam, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Wśród NLPZ korzystna jest aspiryna (kwas acetylosalicylowy czyli ASA) i piroksykam. Inne odpowiednie środki przeciwpłytkowe obejmują tyklopidynę, a w tym jej farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Tyklopidyna jest także korzystnym związkiem, ponieważ wiadomo, że działa łagodnie przy stosowaniu w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Jeszcze inne odpowiednie środki hamujące działanie
102
PL 192 941 B1 płytek obejmują związki antagonistyczne Ilb/IIIa, związki antagonistyczne receptora A2 tromboksanu i inhibitory syntetazy A2 tromboksanu, jak też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „inhibitory trombiny (lub środki przeciwtrombinowe) obejmuje inhibitory trombiny, proteazy serynowej. Przez hamowanie trombiny przerywane są różne procesy mediowane trombiną, takie jak mediowana trombiną aktywacja płytek (to jest np. agregacja płytek, i/lub granularna sekrecja inhibitora-1 aktywatora plazminogenu i/lub serotoniny) i/lub tworzenie włóknika. Specjaliści znają wiele inhibitorów trombiny i można rozważać stosowanie tych inhibitorów w połączeniu z niniejszymi związkami. Takie inhibitory obejmują, lecz nie wyłącznie pochodne boroargininy, boropeptydy, heparyny, hirudynę i argatroban, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki. Pochodne boroargininy i boropeptydy obejmują N-acetylowe i peptydowe pochodne kwasu boronowego, takie jak C-terminalne pochodne kwasu a-aminoboronowego i lizyny, ornityny, argininy, homoargininy i ich odpowiednich analogów izotiouroniowych. Termin „hirudyna w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje odpowiednie pochodne lub analogi hirudyny, określane tutaj jako hirulogi, takie jak disiarczanohirudyna. Boropeptydowe inhibitory trombiny obejmują związki opisane u Kettnera i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5187157 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 293 881 A2, przytoczonych tu jako odnośniki. Inne odpowiednie pochodne boroargininy i boropeptydowe inhibitory trombiny obejmują te ujawnione w publikacji zgłoszenia PCT nr 92/07869 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 471 651 A2, przytoczonych tu jako odnośniki.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „środki rozpuszczające skrzepy (lub fibrynolityczne) (albo trombolityki lub fibrynolityki) oznacza środki, które rozpuszczają skrzeplinę krwi (skrzep). Takie środki obejmują tkankowy aktywator plazminogenu, anistreplazę, urokinazę lub streptokinazę, w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki. Stosowane w niniejszym opisie określenie „anistreplaza odnosi się do anizoilowanego kompleksu aktywatora streptokinazy plazminogenu, który opisano, np. w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 028489, powołanym tu jako odnośnik. Stosowane w niniejszym opisie określenie „urokinaza oznacza dwu- i jedno-łańcuchową urokinazę, przy czym tę ostatnią określa się także mianem prourokinazy.
Podawanie związków o wzorze I według wynalazku w połączeniu z takim dodatkowym środkiem leczniczym może być korzystne pod względem skuteczności w porównaniu z podawaniem samych tych związków czy środków, przy jednoczesnym zmniejszeniu podawanych ilości każdego z nich. Niższe dawki zmniejszają możliwe skutki uboczne, zwiększając margines bezpieczeństwa.
Związki według wynalazku są także przydatne jako związki wzorcowe lub odnośniki, np. jako wzorzec jakości lub kontrolny, w testach lub próbach obejmujących hamowanie czynnika Xa. Takie związki można przygotować w zestawie handlowym, np. do stosowania w badaniach farmaceutycznych dotyczących czynnika Xa. Przykładowo związek według niniejszego wynalazku można zastosować jako odnośnik w próbie porównującej jego znaną aktywność ze związkiem o nieznanej aktywności. Upewni to eksperymentatora, że próbę przeprowadzono właściwie i zapewni podstawę do porównań, szczególnie jeśli badany związek był pochodną związku-odnośnika. Przy opracowywaniu nowych prób lub protokołów związki według wynalazku można stosować do badania ich skuteczności.
Związki według wynalazku można także stosować w próbach diagnostycznych obejmujących czynnik Xa. Przykładowo obecność czynnika Xa w nieznanej próbce można określić dodając chromogenny substrat S2222 do serii roztworów zawierających badaną próbkę i ewentualnie jeden ze związków według wynalazku. Gdy zaobserwuje się wytwarzanie pNA w roztworach zawierających badaną próbkę, lecz nie w obecności związku według niniejszego wynalazku, można wnioskować o obecności czynnika Xa.
Związki według wynalazku można podawać w takich doustnych postaciach dawek jak tabletki, kapsułki (w obu przypadkach włącznie z preparatami o przedłużonym uwalnianiu lub uwalnianiu rozłożonym w czasie), pigułki, proszki, granulki, eliksiry, nalewki, zawiesiny, syropy i emulsje. Można je także podawać w postaciach preparatów do podawania dożylnego (zastrzyk lub wlew), dootrzewnowego, podskórnego lub domięśniowego, znanych fachowcom w dziedzinie farmacji. Można je podawać same, lecz ogólnie będzie się je podawać z farmaceutycznym nośnikiem wybranym stosownie do przewidywanej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Reżim dawkowania dla związków według wynalazku będzie oczywiście zmieniał się w zależności od znanych czynników, takich jak farmakodynamiczna charakterystyka konkretnego środka oraz sposób i droga jego podawania, gatunku, wieku, płci, zdrowia, stanu medycznego i masy pacjenta, natury i zakresu objawów, rodzaju jednoczesnego leczenia, częstości leczenia, drogi podawania, funkcjonowania nerek i wątroby pacjenta oraz żądanego efektu. Lekarz lub weterynarz może określić
PL 192 941 B1
103 i zapisać skuteczną ilość leku potrzebną do zapobiegania, przeciwdziałania lub zahamowania postępu stanu związanego z powstawaniem zakrzepów z zatorami.
Jako ogólną wskazówkę można przyjąć, że dzienna doustna dawka każdego składnika czynnego, gdy zastosuje się go dla uzyskania wskazanych wyników, będzie się wahała od około 0,001 do 1000 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała dziennie, a najkorzystniej od około 1,0 do 20 mg/kg dziennie. Najkorzystniejsze dawki dożylne będą się wahały od około 1 do około 10 mg/kg na minutę przy infuzji ze stałą szybkością. Związki według wynalazku można podawać w jednej dziennej porcji, względnie łączną dzienną porcję można podawać w podzielonych dawkach dwa, trzy lub cztery razy dziennie.
Związki według wynalazku można podawać w postaci donosowej stosując miejscowo odpowiednie nośniki donosowe, lub drogami przeskórnymi, stosując przezskórne plastry na skórę. Przy podawaniu w postaci systemu transdermalnego podawanie dawki będzie oczywiście ciągłe, a nie przerywane, w reżimie dawkowania.
Związki typowo podaje się w mieszaninie z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, zaróbkami lub nośnikami (łącznie określanymi tutaj jako nośniki farmaceutyczne) dogodnie dobranymi w zależności od zamierzanej formy podawania, to jest formy doustnych tabletek, kapsułek, eliksirów, syropów i tym podobnych, zgodnie ze znaną praktyką farmaceutyczną.
Przykładowo dla celów doustnego podawania w postaci tabletki lub kapsułki, składnik czynny leku można połączyć z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapnia, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol itp.; dla celów doustnego podawania w postaci ciekłej, składniki leku doustnego można połączyć z dowolnym doustnym nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, gliceryna, woda itp. Ponadto, gdy to pożądane lub konieczne, można także włączać w mieszaninę odpowiednie środki wiążące, smarujące, dezintegrujące i barwiące. Odpowiednie środki wiążące obejmują skrobię, żelatynę, naturalne cukry takie jak glukoza lub beta-laktoza, środki słodzące z kukurydzy, naturalne i syntetyczne żywice takie jak guma arabska, tragakant lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, poli(glikol etylenowy), woski itp. Środki smarujące użyte w tych postaciach dawek obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu itp. Środki dezintegrujące obejmują, bez ograniczeń, skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową itp.
Związki według wynalazku można także podawać w postaci układów dostarczania liposomowego, takich jak małe jednowarstwowe pęcherzyki, duże jednowarstwowe pęcherzyki i wielowarstwowe pęcherzyki. Liposomy można formować z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Związki według wynalazku można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami, takimi jak ukierunkowane nośniki leków. Takie polimery mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimer piranu, polihydroksypropylometakryloamid-fenol, polihydroksyetyloaspartamidofenol lub polietylenoksydo-polilizynę podstawioną resztami palmitoilowymi. Ponadto, związki według wynalazku można sprzęgać z klasą biodegradowalnych polimerów przydatnych do uzyskiwania kontrolowanego uwalniania leku, np., poli(kwasem mlekowym), poli(kwasem glikolowym), kopolimerami poli(kwasu mlekowego i glikolowego), poli(epsilon kaprolaktonem), poli(kwasem hydroksymasłowym), poliortoestrami, poliacetalami, polidihydropiranami, policyjanoacylanami i sieciowanymi lub amfipatycznymi blokowymi kopolimerami hydrożeli.
Postaci dawek (środki farmaceutyczne) odpowiednie do podawania mogą zawierać od około 1 mg do około 100 mg składnika czynnego na dawkę jednostkową. W tych środkach farmaceutycznych składnik czynny będzie zwykle obecny w ilości około 0,5-95% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji.
Żelatynowe kapsułki mogą zawierać składnik czynny i sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezu, kwas stearynowy itp. Podobne rozcieńczalniki mogą stosować do wytwarzania prasowanych tabletek. Tabletki i kapsułki można wytwarzać jako produkty do przedłużonego uwalniania pozwalające na ciągłe uwalnianie leku w czasie godzin. Prasowane tabletki mogą być powlekane cukrem lub błonką dla zamaskowania ewentualnego niemiłego smaku i ochrony tabletki przed wpływem atmosfery, albo powlekane jelitowo dla selektywnego rozpadu w przewodzie pokarmowym.
Ciekłe postaci dawek do doustnego podawania mogą zawierać środki smakowe i barwiące dla podwyższenia akceptacji przez pacjenta.
104
PL 192 941 B1
Ogólnie, woda, odpowiedni olej, solanka, wodny roztwór dekstrozy (glukoza) i pokrewne roztwory cukrów i glikole takie jak glikol propylenowy lub poli(glikole etylenowe) są odpowiednimi nośnikami dla roztworów pozajelitowych. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól składnika czynnego, odpowiednie środki stabilizujące i jeśli to konieczne, substancje buforowe. Środki przeciwutleniające takie jak wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu lub kwas askorbinowy, same lub w połączeniu, są odpowiednimi środkami stabilizującymi. Stosuje się także kwas cytrynowy i jego sole oraz sodowy EDTA. Ponadto, pozajelitowe roztwory mogą zawierać środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propylo-paraben i chlorobutanol.
Odpowiednie farmaceutyczne nośniki opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, standardowym informatorze w tej dziedzinie.
Reprezentatywne przydatne farmaceutyczne postaci dawek dla podawania związków według wynalazku można zilustrować jak następuje:
Kapsułki
Dużą liczbę jednostkowych kapsułek można wytwarzać napełniając standardowe dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki ilością po 100 mg sproszkowanego składnika czynnego, 150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.
Miękkie żelatynowe kapsułki
Mieszaninę składnika czynnego w trawionym oleju, takim jak olej sojowy, olej z nasion bawełny lub oliwa, można wytwarzać i wstrzykiwać przy pomocy pompy wyporowej do żelatyny tworząc miękkie żelatynowe kapsułki zawierające 100 mg składnika czynnego. Kapsułki powinny być przemyte i osuszone.
Tabletki
Tabletki można wytwarzać w konwencjonalnych procedurach, tak aby dawka jednostkowa wynosiła 100 mg składnika czynnego, 0,2 mg koloidalnego ditlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg mikrokrystalicznej celulozy, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy. Odpowiednie powłoki można nakładać dla polepszenia smaku lub opóźnienia absorpcji.
Lek do wstrzykiwania
Pozajelitową kompozycję odpowiednią do podawania przez wstrzykiwanie można wytworzyć mieszając 1,5% wagowych składnika czynnego w 10% (objętościowo) glikolu propylenowym i wodzie. Roztwór trzeba uczynić izotonicznym chlorkiem sodu i sterylizować.
Suspensja
Wodną suspensję można wytwarzać do doustnego podawania tak, że każde 5 ml zawiera 100 mg dobrze rozdrobnionego składnika czynnego, 200 mg karboksymetylocelulozy sodowej, 5 mg benzoesanu sodu, 1,0 g roztworu sorbitolu, U.S.P. i 0,025 ml waniliny.
Gdy związki według wynalazku łączy się z innymi środkami antykoagulacyjnymi, np. dzienna dawka może wynosić około 0,1 do 100 mg związku o wzorze I i około 1 do 7,5 mg drugiego antykoagulantu, na kilogram masy ciała pacjenta. Dla dawki w postaci tabletki, związki według wynalazku ogólnie mogą być obecne w ilości od około 5 do 10 mg na dawkę jednostkową i drugi antykoagulant w ilości od około 1 do 5 mg na dawkę jednostkową.
Gdy związki o wzorze I podaje się w połączeniu ze środkiem przeciwpłytkowym, ogólnie można wskazać, że typowo dzienna dawka może wynosić około 0,01 do 25 mg związku o wzorze I i około 50 do 150 mg środka przeciwpłytkowego, korzystnie około 0,1 do 1 mg związku o wzorze I i około 1 do 3 mg środka przeciwpłytkowego, na kilogram masy ciała pacjenta.
Gdy związki o wzorze I podaje się w połączeniu ze środkiem rozpuszczającym skrzepy, typowo dzienna dawka może wynosić około 0,1 do 1 mg związku o wzorze I na kilogram masy ciała pacjenta i w przypadku środków rozpuszczających skrzepy, zwykła dawka takiego środka przy podawaniu samego środka może być zmniejszona o około 70-80% przy podawaniu ze związkiem o wzorze I.
Gdy dwa lub więcej wymienionych drugich środków leczniczych podaje się ze związkiem o wzorze I, ogólnie ilość każdego składnika w typowej dziennej dawce i typową postać dawki można zmniejszyć względem zwykłej dawki środka przy podawaniu samego środka, ze względu na addytywne lub synergistyczne działanie środków leczniczych przy podawaniu w połączeniu.
Szczególnie dla postaci dawki jednostkowej istnieje możliwość oddziaływania chemicznego pomiędzy połączonymi składnikami czynnymi. Z tego powodu, gdy związek o wzorze I i drugi środek leczniczy łączy się w pojedynczą dawkę jednostkową, są one formułowane tak, aby mimo obecności składników czynnych w jednej dawce jednostkowej, fizyczny kontakt pomiędzy składnikami czynnymi był minimalny (to jest ograniczony). Przykładowo jeden składnik czynny może być powlekany jelitowo.
PL 192 941 B1
105
Dzięki powlekaniu jelitowemu jednego ze składników czynnych można nie tylko zminimalizować kontakt pomiędzy połączonymi składnikami czynnymi, lecz także jest możliwe kontrolowanie uwalniania jednego z tych składników w przewodzie pokarmowym, aby jeden z tych składników nie był uwalniany w żołądku, lecz raczej w jelitach. Jeden ze składników czynnych może także być powlekany substancją, która powoduje przedłużone uwalnianie w przewodzie żołądkowo-jelitowym i służy także do zminimalizowania fizycznego kontaktu pomiędzy połączonymi składnikami czynnymi. Ponadto, składnik o przedłużonym uwalnianiu może być dodatkowo powlekany jelitowo, tak że uwalnianie tego składnika zachodzi tylko w jelicie. Jeszcze inne podejście obejmuje formułowanie połączonego produktu, w którym jeden składnik jest powlekany polimerem uwalniania przedłużonego i/lub jelitowego i drugi składnik jest także powlekany polimerem takim jak niskiej lepkości hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) lub inne odpowiednie substancje znane w dziedzinie, w celu dalszego oddzielenia składników czynnych. Powłoka polimerowa służy do wytworzenia dodatkowej bariery dla oddziaływań z innym składnikiem.
Te, jak też inne sposoby minimalizacji kontaktu pomiędzy składnikami produktów łączonych według niniejszego wynalazku, podawanych w pojedynczej dawce lub podawanych w odrębnych postaciach, lecz jednocześnie w ten sam sposób, będą oczywiste dla specjalistów uzbrojonych w niniejszy opis.
Oczywiście możliwe są liczne modyfikacje i odmiany niniejszego wynalazku w świetle powyższego opisu. Należy więc rozumieć, że w zakresie załączonych zastrzeżeń wynalazek można realizować w praktyce inaczej, niż tu konkretnie opisano.

Claims (29)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe mimetyki guanidyny o wzorze (I):
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których:
    ugrupowanie D-E jest podstawione 0-2 R i oznacza izochinolinyl, benzimidazolil, indazolil, benzizoksazolil, chinolinyl, chinazolil, ftalazynyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl lub naftalil; przy czym jeśli pierścień D jest niepodstawiony, zawiera co najmniej jeden heteroatom;
    R oznacza NH2 lub CH2NH2;
    ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmującej:
    R1' oznacza C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a lub NR2SO2R2b; 2
    R w każdym przypadku oznacza H lub C1-C6-alkil;
    R2a w każdym przypadku oznacza H lub C1-C6-alkil;
    R2b w każdym przypadku oznacza C1-C6-alkil;
    106
    PL 192 941 B1
    R2c w każdym przypadku oznacza OH lub C1-C4-alkoksyl;
    A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl, pirymidyl lub izochinolil;
    R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-C4-alkil, -NO2, NR2R2a lub pirolidynyl;
    B oznacza H lub jest podstawiony 0-2 R4a i oznacza fenyl, pirolidynylokarbonyl, grupę morfolinową, imidazolil, benzimidazolil lub pirydyl;
    R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C1-C4-alkil, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3;
    4a 2 2a 2 2a względnie, gdy R oznacza (CH2)rNR2R, NR' R tworzy pierścień wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl, imidazolil, piperazynyl, pirydyl i grupę morfolinową, i podstawiony 0-1 R4b;
    R4b w każdym przypadku oznacza H, C1-C4-alkil, NR3R3a lub C(O)R3;
    R3 w każdym przypadku oznacza H lub C1-C4-alkil;
    R3a w każdym przypadku oznacza H lub C1-C4-alkil;
    R5 w każdym przypadku oznacza C1-C6-alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; i r oznacza 0, 1,2 lub 3.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl, 1,6-diaminoizochinolin-7-yl; 4-aminochinazol-6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il; 4,8-diaminochinazol-6-il; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl; 3-aminoindazol-5-il i 3-aminobenzizoksazol-5-il;
    ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmującej:
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1, 3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl, 1,6-diaminoizochinolin-7-yl; 4-aminochinazol-6-il; 2,4-diaminochinazol-6-il; 4,7-diaminochinazol-6-il; 4,8-diaminochinazol-6-il; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl i 3-aminobenzizoksazol-5-il.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl; 1,5-diaminoizochinolin-7-yl, 1,6-diaminoizochinolin-7-yl; 1-aminoftalaz-7-yl; 1,4-diaminoftalaz-7-yl; 1,5-diaminoftalaz-7-yl; 1,6-diaminoftalaz-7-yl i 3-aminobenzizoksazol-5-il;
    ugrupowanie M jest wybrane z grupy obejmującej:
    PL 192 941 B1
    107
    A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl lub pirymidynyl;
    R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-C4-alkil, NR2R2a lub pirolidynyl;
    R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, C1-C4-alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a,
    S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3;
    4a 2 2a 2 2a względnie, gdy R oznacza CH2NR2R, NR' R tworzy pierścień wybrany z grupy obejmującej pirolidynyl, imidazolil, piperazynyl, pirydyl i grupę morfolinową, i podstawiony 0-1 R4b.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym ugrupowanie D-E jest wybrane z grupy obejmującej 1-aminoizochinolin-7-yl; 1,3-diaminoizochinolin-7-yl; 1,4-diaminoizochinolin-7-yl;
    1,5-diaminoizochinolin-7-yl; 1,6-diaminoizochinolin-7-yl i 3-aminobenzizoksazol-5-il.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(4'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(izochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    3-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolinę;
    3-(izochinol-7'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metyloizoksazolinę;
    3-(2'-aminobenzimidazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę;
    3-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę;
    3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-5-metyloizoksazolinę;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    3-(1-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol;
    3-(4-aminoizochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']-bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol;
    3-(izochinol-7-ilo)-4-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]-1,2,3-triazol;
    1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3-aminoindazol-5-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-(fenylo)piryd-2-yloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[izochinol-7-ilo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-izopropylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(2',4'-diaminochinazol-6'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(4'-aminochinazol-6'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol; 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[4-(N-pirolidynylokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol; 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1 '-aminoftalazyn-7'-ylo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol; 3-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]-5-(metylosulfonyloaminometylo)izoksazolinę;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2’-izopropyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    108
    PL 192 941 B1
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[(2-metoksy-4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-izopropyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-metoksymetylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-[(2'-metylo)benzimidazol-1'-ilo]fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-etyloimidazol-1'-ilofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-etyloimidazol-1'-ilo)-2,5-difluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2-fluoro-4-morfolinofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-izopropyloimidazol-1'-ilofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-amino[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-nitro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-dimetylo-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-pirolidyno-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[5-[(2'-metylosulfonylo)fenylo]pirymid-2-ylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[[5-[(2'-aminosulfonylo)fenylo]piryd-2-ylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo]aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2-(N-pirolidyno)-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)aminokarbonylo]tetrazol;
    PL 192 941 B1
    109
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-aminosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo]aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-5-[[(2'-metylosulfonylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylofenylo)pirymidyn-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-aminoimidazol-1'-ilo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylan etylu;
    kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowy;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksyamid;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylan etylu;
    kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-3-karboksylowy;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-(hydroksymetylo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-[dimetyloaminometylo]-5-[(2f-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylan etylu;
    kwas 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazolo-4-karboksylowy;
    1-(1',2',3',4'-tetrahydroizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]-5-metylopirazol;
    1-(4'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol; 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2’-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2’-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-metylosulfonylofenylo)piryd-2-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2’-aminosulfonylo-3-chloro[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    110
    PL 192 941 B1
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-metylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2’-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)karbonyloamino]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1 ']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1 '-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol; 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-aminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol; 1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-propylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-etylo-5-[4-(N-pirolidynokarbonyl-1-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(imidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[3-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(1'-aminoizochinol-7'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(2-metyloimidazol-1'-ilo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(2'-metylosulfonylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-aminosulfonylofenylo)piryd-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(5-(2'-metylosulfonylofenylo)pirymid-2-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo-3-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-metylo-5-[(4-(piryd-3'-ylo)fenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminoindazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(4-(piryd-3’-ylo-3-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminometylonaft-2'-ylo)-3-trifluorometylo-5-[(2’-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3’-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-hydroksymetylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-metyloaminometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-bromometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2’-pirydyniometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylojpirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-aminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    PL 192 941 B1
    111
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-imidazol-1-ilo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[((2'-(4-t-butoksykarbonylo)piperazyn-1-ylometylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[((2'-(N,N-dimetyloamino)pirydyniometylo)-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-piperazyn-1-ylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-metylomorfoliniometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-morfolinometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-(N-metylo-N-metoksyamino)[1,1']bifen-4-ylo)-aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-metylosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]triazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-aminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]triazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-metyloaminosulfonylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]tetrazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol i
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-etylo-5-[4'-(2-dimetyloaminometyloimidazol-1-ilo)-2'-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol;
    1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, którym jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[[4-[(2'-dimetyloaminometylo)imidazol-1'-ilo]-2-fluorofenylo]aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Związek według zastrz. 7, którym jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(2'-metyloimidazol-1'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  10. 10. Związek według zastrz. 7, którym jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[4-(1'-metyloimidazol-2'-ilo)-2-fluorofenylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  11. 11. Związek według zastrz. 7, którym jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(2'-dimetyloaminometylo-3-fluoro[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Związek według zastrz. 7, którym jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[2-fluoro-4-(N-pirolidynokarbonylo)fenyloaminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    112
    PL 192 941 B1
  13. 13. Związek według zastrz. 7, którym jest 1-(3'-aminobenzizoksazol-5'-ilo)-3-trifluorometylo-5-[(3-fluoro-2'-N-pirolidynylometylo[1,1']bifen-4-ylo)aminokarbonylo]pirazol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  14. 14. Związek według zastrz. 7, którego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana spośród soli kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, bursztynowego, glikolowego, stearynowego, mlekowego, jabłkowego, winowego, cytrynowego, askorbinowego, maleinowego, fumarowego, toluenosulfonowego, metanosulfonowego i szczawiowego.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I):
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w których ugrupowanie D-E jest podstawione 0-2 R i oznacza benzimidazolil, indazolil lub benzizoksazolil;
    R oznacza NH2 lub CH2NH2; ugrupowanie M oznacza:
    R1a nie występuje lub oznac R1' oznacza C1-C3-alkil, CF3, (CH2)rOR2,
    NR2R2a, C(O)R2c,
    C(O)NR2R2a lub NR2SO2R2b;
    R2 w każdym przypadku oznacza H lub C1-C6-alkil;
    R2a w każdym przypadku oznacza H lub C1-C6-alkil;
    R2b w każdym przypadku oznacza C1-C6-alkil;
    R2c w każdym przypadku oznacza OH lub C1-C4-alkoksyl;
    A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl, pirymidyl lub izochinolil;
    R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-C4-alkil, -NO2 lub NR2R2a;
    B jest podstawiony 0-2 R4a i oznacza fenyl, grupę morfolinową, imidazolil, benzimidazolil lub pirydyl; R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C1-4-alkil, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a,
    S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3;
    R5 w każdym przypadku oznacza C1-C6-alkil; p oznacza 0, 1 lub 2; i r oznacza 0, 1,2 lub 3.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym ugrupowanie M oznacza:
  17. 17. Związek według zastrz. 15, w którym ugrupowanie D-E oznacza 3-aminoindazol-5-il lub 3-aminobenzizoksazol-5-il.
  18. 18. Związek według zastrz. 15, w którym ugrupowanie D-E oznacza 3-aminobenzizoksazol-5-il.
  19. 19. Związek według zastrz. 15, w którym B oznacza imidazolil i jest podstawiony 0-2 R4a.
  20. 20. Związek według zastrz. 15, w którym
    A jest podstawiony 0-2 R4 i oznacza fenyl, pirydyl lub pirymidyl; oraz R4 w każdym przypadku oznacza H, OR2, F, Cl, C1-C4-alkil lub NR2R2a.
  21. 21. Związek według zastrz. 15, w którym A oznacza fenyl podstawiony R4; oraz
    PL 192 941 B1
    113
    R4 oznacza F.
  22. 22. Związek według zastrz. 15, w którym
    R1a oznacza -(CH2)r R1';
    R1' oznacza H, C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c lub NR2SO2R2b.
  23. 23. Związek według zastrz. 15, w którym R1' oznacza H, C1-3-alkil, CF3, (CH2)rOR2, C(O)R2c lub NR2SO2R2b.
  24. 24. Związek według zastrz. 15, w którym R1a oznacza CF3.
  25. 25. Związek według zastrz. 15, w którym R4a w każdym przypadku oznacza H, (CH2)rOR2, C1-4-alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 lub CH2N(CH3)OCH3.
  26. 26. Związek według zastrz. 15, w którym R4a w każdym przypadku oznacza CH2OR2 lub CH2NR2R2a.
  27. 27. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera leczniczo skuteczną ilość związku zdefiniowanego w zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  28. 28. Związek zdefiniowany w którymkolwiek z zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek.
  29. 29. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w wytwarzaniu leku do leczenia zaburzeń związanych z powstawaniem zakrzepów z zatorami.
PL337756A 1997-06-19 1998-06-18 Nowe mimetyki guanidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych mimetyków guanidyny PL192941B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19
PCT/US1998/012680 WO1998057951A1 (en) 1997-06-19 1998-06-18 NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337756A1 PL337756A1 (en) 2000-09-11
PL192941B1 true PL192941B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL337756A PL192941B1 (pl) 1997-06-19 1998-06-18 Nowe mimetyki guanidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych mimetyków guanidyny

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (pl)
JP (1) JP4319255B2 (pl)
KR (1) KR100546522B1 (pl)
CN (1) CN100358888C (pl)
AR (1) AR015391A1 (pl)
AT (1) ATE302198T1 (pl)
AU (1) AU756755B2 (pl)
BR (1) BR9810137A (pl)
CA (1) CA2291442A1 (pl)
DE (1) DE69831238T2 (pl)
DK (1) DK0991638T3 (pl)
EA (1) EA003210B1 (pl)
EE (1) EE04153B1 (pl)
ES (1) ES2244064T3 (pl)
HR (1) HRP980333A2 (pl)
HU (1) HUP0002686A3 (pl)
IL (2) IL133525A0 (pl)
LT (1) LT4705B (pl)
LV (1) LV12496B (pl)
MY (1) MY119820A (pl)
NO (1) NO318359B1 (pl)
NZ (1) NZ502370A (pl)
PL (1) PL192941B1 (pl)
RO (1) RO120543B1 (pl)
SI (1) SI20160B (pl)
SK (1) SK285685B6 (pl)
TW (1) TW544453B (pl)
UA (1) UA57780C2 (pl)
WO (1) WO1998057951A1 (pl)
ZA (1) ZA985247B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
IL133621A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
IL133625A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE278673T1 (de) 1998-03-27 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
WO2000027199A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Eli Lilly And Company Aminobenzisoxazole compounds and libraries thereof
EP1140862A4 (en) * 1998-12-23 2004-07-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co THROMBIN OR Xa FACTOR INHIBITORS
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
AU4327600A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
US6291476B1 (en) 1999-05-12 2001-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
CA2375920A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
JP2004507439A (ja) 1999-07-16 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素含有ヘテロ二環式化合物
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
US20020019395A1 (en) * 2000-02-01 2002-02-14 Bing-Yan Zhu Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor Xa
CA2409762A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
CA2410393A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
CZ2003835A3 (cs) * 2000-09-22 2003-12-17 Bristol-Myers Squibb Pharmacompany Způsob pro účinnou přípravu inhibitoru faktoru Xa
RU2345993C2 (ru) 2001-09-21 2009-02-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани ЛАКТАМСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
JP2006515838A (ja) 2002-11-22 2006-06-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2006034402A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
MX2007016501A (es) 2005-06-27 2008-03-06 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1928866A1 (en) 2005-09-05 2008-06-11 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1931668A2 (en) 2005-09-16 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
AR058379A1 (es) * 2005-12-14 2008-01-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de arilpropionamida arilacrilamida arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
KR101568884B1 (ko) 2007-03-14 2015-11-12 랜박시 래보러터리스 리미티드 포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-ｂ) 피리딘 유도체
AU2008241091B2 (en) 2007-04-23 2013-05-09 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists
US8288393B2 (en) * 2007-08-10 2012-10-16 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pest control agent
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
MX2012008874A (es) 2010-02-11 2012-08-31 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia).
US20140050743A1 (en) 2011-01-19 2014-02-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
EA023649B1 (ru) 2011-10-14 2016-06-30 Бристол-Майерс Сквибб Кампани ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
ES2605824T3 (es) 2012-08-03 2017-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihidropiridona como inhibidores del factor XIa
HK1209742A1 (en) 2012-11-20 2016-04-08 沃泰克斯药物股份有限公司 Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
PE20210470A1 (es) 2014-01-31 2021-03-08 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos con grupos p2' heterociclicos como inhibidores del factor xia
SMT202300002T1 (it) 2014-03-07 2023-03-17 Biocryst Pharm Inc Pirazoli sostituiti come inibitori della callicreina plasmatica umana
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
CN107922393A (zh) 2015-07-29 2018-04-17 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
WO2017152117A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA2138649A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
JPH09504740A (ja) 1993-11-08 1997-05-13 石川島播磨重工業株式会社 鋳造鋼ストリップ
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0874629B1 (en) * 1995-12-21 2004-05-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Also Published As

Publication number Publication date
MY119820A (en) 2005-07-29
NO995965L (no) 1999-12-03
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
ATE302198T1 (de) 2005-09-15
NO318359B1 (no) 2005-03-07
SK172899A3 (en) 2000-06-12
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
EE9900583A (et) 2000-08-15
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
ZA985247B (en) 1999-12-17
TW544453B (en) 2003-08-01
SI20160A (sl) 2000-08-31
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
LV12496B (en) 2001-01-20
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23
BR9810137A (pt) 2000-08-08
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
EA003210B1 (ru) 2003-02-27
LT99147A (en) 2000-04-25
RO120543B1 (ro) 2006-03-30
CN100358888C (zh) 2008-01-02
SK285685B6 (sk) 2007-06-07
LT4705B (lt) 2000-09-25
AR015391A1 (es) 2001-05-02
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
LV12496A (en) 2000-06-20
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
IL133525A0 (en) 2001-04-30
AU756755B2 (en) 2003-01-23
EE04153B1 (et) 2003-10-15
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
NZ502370A (en) 2002-10-25
IL133525A (en) 2006-08-01
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
KR20010014002A (ko) 2001-02-26
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
UA57780C2 (uk) 2003-07-15
SI20160B (sl) 2006-06-30
ES2244064T3 (es) 2005-12-01
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
AU7976898A (en) 1999-01-04
NO995965D0 (no) 1999-12-03
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
CN1259942A (zh) 2000-07-12
HK1028606A1 (zh) 2001-02-23
PL337756A1 (en) 2000-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4319255B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP0991625B1 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
HK1028606B (zh) 作为因子xa抑制剂的新的胍模拟物
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090618