RO120845B1 - Antagonişti benzoxazinonă ai receptorilor d4 ai dopaminei - Google Patents
Antagonişti benzoxazinonă ai receptorilor d4 ai dopaminei Download PDFInfo
- Publication number
- RO120845B1 RO120845B1 RO98-01622A RO9801622A RO120845B1 RO 120845 B1 RO120845 B1 RO 120845B1 RO 9801622 A RO9801622 A RO 9801622A RO 120845 B1 RO120845 B1 RO 120845B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- benzo
- ylmethyl
- oxazin
- phenyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 229940124243 Dopamine D4 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- -1 sulphonamido Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NFRIERLNKMVOKN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C2NC(=O)COC2=CC=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 NFRIERLNKMVOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDXSZIGVTVIYPC-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)COC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 CDXSZIGVTVIYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VYJSEMNZGPEKAE-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 VYJSEMNZGPEKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRQPGKHEEBJOCT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)methyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=C2NC(=O)COC2=CC=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N NRQPGKHEEBJOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUPDOAUDWJKQKD-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-naphthalen-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N3CCN(CC3)CC3=CC=C4OCC(NC4=C3)=O)=CC=C21 IUPDOAUDWJKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UROZVASCLWFZOW-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(3,4-dimethylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 UROZVASCLWFZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDYRPFOMRUNDJD-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N2CCN(CC=3C=C4NC(=O)COC4=CC=3)CC2)=C1 FDYRPFOMRUNDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJCFFIUVQKFBHI-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 XJCFFIUVQKFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKZVRIHTYWJVDD-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 RKZVRIHTYWJVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEPWUVRGPZZAFY-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(3,4-dimethylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 MEPWUVRGPZZAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFFHNEZNXKJHFB-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 UFFHNEZNXKJHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHPZSVIXPWGKFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 CHPZSVIXPWGKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNVJBKVJJHNRRV-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZNVJBKVJJHNRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LILUJJCOIBEHSU-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 LILUJJCOIBEHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRTKLZDQSKUCQM-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(4-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C3OCC(=O)NC3=CC=2)CC1 YRTKLZDQSKUCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- URZGAIFKYPHOKG-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(1,3-benzothiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2SC(N3CCN(CC3)CC3=CC=C4OCC(NC4=C3)=O)=NC2=C1 URZGAIFKYPHOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKPCGAGVKSYPGV-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C2NC(=O)COC2=CC=C1CN(CC1)CCN1C1=NC=CS1 IKPCGAGVKSYPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYPGXKWWXBYXDB-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 HYPGXKWWXBYXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOWGNBXIJRPPMR-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 MOWGNBXIJRPPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCMQSLHFQZYSMB-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 OCMQSLHFQZYSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHPFUCZWSRDHAY-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(4-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 BHPFUCZWSRDHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- GEBVVLQOUZTAQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(5-formyl-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1NC(=O)CCl GEBVVLQOUZTAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTPRJICVNPYLTP-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxan-2-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1C1OCCCO1 BTPRJICVNPYLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYWWHYLCSGBYKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CC=2C=C(C(O)=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 YYWWHYLCSGBYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPPZKSNLDCNYFG-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxan-2-yl)-2-nitrophenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC(C2OCCCO2)=C1 FPPZKSNLDCNYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCNCC1 SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJVJSJJDAJQPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-formyl-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1NC(=O)CCl XJVJSJJDAJQPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMWMYJAFFRJOEI-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4a,5-dihydro-4h-1,4-benzoxazine-7-carbaldehyde Chemical compound N1C(=O)COC2=CC(C=O)=CCC21 PMWMYJAFFRJOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHKABBARGFUYOF-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(C=O)=CC=C21 VHKABBARGFUYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKAWZARUWARND-UHFFFAOYSA-N 6h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1NOCC=C1 XEKAWZARUWARND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RFOOCTIUWMGNJG-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]phenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 RFOOCTIUWMGNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDLCKRTTABTCE-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CNO1 IGDLCKRTTABTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIZZCSWMNUTGR-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-7-carbaldehyde Chemical compound N1C(=O)COC2=CC(C=O)=CC=C21 YCIZZCSWMNUTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GPGUDXIKRCJQNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)methyl]piperazin-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 GPGUDXIKRCJQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazin-3-one Chemical compound O=C1COC=CN1 XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXASGLPIGNTUBG-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 XXASGLPIGNTUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWYEZYTOVCNOJ-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCN(CC=2C=C3NC(=O)COC3=CC=2)CC1 RCWYEZYTOVCNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000057752 human DRD2 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la compuşi care au formulele (I) sau (II), în care R1 şi R2 sunt independent hidrogen sau C1 - C6 alchil; X este N sau CH; şi R3 este fenil, naftil, heteroaril, fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este selectat independent dela halogen, C1 - C6 alcoxi, C1 - C6 alchil, - CN,- CF3 sau sulfonamido şi săruri acceptabile farmaceutic, esteri amide şi promedicamente ale acestora, sunt antagonişti ai receptorilor D4 ai dopaminei.
Description
Această invenție se referă la compuși care sunt antagoniști ai receptorilor D4 dopamină, la metode pentru tratarea psihozei și schizofreniei, folosind un compus care este un antagonist al receptorilor D4 dopamină, și la compoziții acceptabile farmaceutic care conțin antagonistul receptorului D4 dopamină.
Recent, s-a descoperit că există mai mult decât un tip de receptori dopamină și că antagoniști ai receptorului dopamină pot să inhibe preferențial unul dintre receptorii dopaminei în defavoarea altuia. S-au identificat două familii principale ale receptorilor dopamină, și anume familiile D1 și D2. în familia D2, s-au identificat 3 subtipuri distincte de receptor, și anume D2, D3 și D4.
Distribuția și concentrarea subtipurilor de receptori variază în diferite regiuni ale creierului. Receptorii subtip D2 sunt localizați atât în regiunea limbică a creierului, care este asociată cu cunoașterea și funcția emoțională, cât și în striatum, care este asociată cu efecte motorii. Receptori D4 sunt găsiți în concentrații mai ridicate în cortexul frontal și regiuni limbice, care sunt asociate cu funcția cognitivă și emoțională.
Medicamentele antipsihotice, care sunt antagoniști ai receptorului subtip D2, s-au folosit pentru tratarea psihozei și schizofreniei, dar au efecte secundare extrapiramidale nedorite și produc diskinezie tardivă. în contrast, antagoniștii receptorului D4 prezintă o lipsă de efecte secundare extrapiramidale și diskinezie tardivă. Mai mult, s-a observat că niveluri ale receptorilor D4 dopamină sunt ridicate la schizofrenici.
Astfel, arfi util să existe compuși care sunt antagoniști selectivi D4 pentru tratamentul psihozei și schizofreniei.
Prezenta invenție asigură compuși cu formulele I și II:
în care R1 și R2 sunt independent hidrogen sau C, - C6 alchil;
X este N sau CH; și
R3 este fenil, naftil, heteroaril, fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este selectat independent de la halogen, C4 -C6 alcoxi, C, -C6 alchil, -CN, -CF3, sau sulfonamido și săruri, esteri, amide și promedicamente ale acestora, acceptabile farmaceutic.
într-o realizare preferată a formulei I sau II, gruparea
este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.
în altă realizare preferată, R1 și R2 sunt hidrogen.
în altă realizare preferată, R3 este fenil, metiltolil, tolil, sau sulfonamido. în altă realizare preferată, X este N.
RO 120845 Β1
Prezenta invenție asigură, de asemenea, compuși cu formula III:
în care X este N sau CH; R1 este hidrogen sau metil; și R2 este fenil sau fenil substituit, în 9 care fiecare substituent este selectat independent de la C, -C6 alchil sau sulfonamido și săruri, esteri, amide și promedicamente ale acestora, acceptabile farmaceutic. 11 într-o realizare preferată a formulei III, gruparea
este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.
în altă realizare preferată, R1 este hidrogen.19 în altă realizare preferată, R2 este fenil, metiltolil, tolil, sau sulfonamido.
într-o realizare mai preferată, compușii cu formula I, II și III sunt:21
4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil) -piperazin-1 -il] benzensulfonamidă;23
6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6-(4-p-tolil-pi perazi n-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;25
6- (4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
7- (4-p-toli l-pi perazi n-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;27
7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;29
6-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetii)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6-(4-p-tolil-piperidin-l-ilmetil)-4H-benxo[1,4]oxazin-3-onă;31
6-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6-(4-triazol-2-il-piperazin-l-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;33
6-(4-4-benzotiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil) -4H benzo [1, 4] oxazin-3-onă;
6-(4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;35
6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
- [4- (3-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;37
6-(4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzonitril;39
-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6-[4-(2-cioro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;41
6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;43
6-(4-(3,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6- [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;45
6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
6- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;47
7- [4-(5-metil-piridin-2-il-2)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
RO 120845 Β1
7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
7- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;
7-[4-feni l-pipe rid i n-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 7-[4-naftalen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; și 7-[4-p-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă.
De asemenea, prezenta invenție asigură o metodă pentru tratarea psihozei, metoda cuprinzând administrarea, la un pacient care suferă de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic, dintr-un compus cu formula I, II, sau III.
De asemenea, prezenta invenție asigură o metodă pentru tratarea schizofreniei, metoda cuprinzând administrarea, la un pacient care suferă de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic, dintr-un compus cu formula I, II, sau III.
De asemenea, prezenta invenție asigură o compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus cu formula I, II, sau III.
Prezenta invenție asigură compuși cu formulele I și II:
în care R1 și R2 sunt independent hidrogen sau C.| - C6 alchil;
X este N sau CH; și
R3 este fenil, naftil, heteroaril, sau fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este independent ales de la halogen, C, - C6 alcoxi, C, - C6 alchil-CN, -CF3, sau sulfonamido și sărurile, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic. Termenul fenil substituit include fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți.
Prezenta invenție asigură de asemenea compuși cu formula III:
în care X este N sau CH; R1 este hidrogen sau metil; și
R2 este fenil sau fenil substituit, în care fiecare substituent este selectat independent de la C, - C6 alchil sau sulfonamido, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
Termenul alchil înseamnă o hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată. Exemple reprezentative de grupări alchil sunt metil, etil, propil, izopropil, izobutil, butii, ferț-butil, secbutil, pentil și hexil.
RO 120845 Β1
Termenul arii înseamnă o hidrocarbură ciclică aromatică. Exemple reprezentative1 de grupări arii includ fenil și naftil, care pot fi substituite sau nesubstituite. Exemple de substituenți corespunzători includ halogen, C, - C6 alchil, hidroxi, C, - C6 alcoxi, -CF3, și3 sulfonamida.
Termenul heteroaril înseamnă o hidrocarbură ciclică, care conține unul sau mai5 mulți heteroatomi. Exemple reprezentative de grupări heteroaril sunttiazol, tiofen, și piridină, pirimidină, chinolină, izochinolină și imidazol. Gruparea heteroaril poate fi substituită sau 7 nesubstituită. Exemple de substituenți corespunzători includ C, - C6 alchil, C, - C6 alcoxi, sau halogen. 9
Termenul heteroatom înseamnă un atom, altul decât carbon. Exemple de heteroatomi includ azot, oxigen, sulf și fosfor. 11
Termenul halogen înseamnă clor, fluor, brom și iod.
Termenul sulfonamido înseamnă o grupare care are structura -SO2NRaRb, în care 13 Ra și Rb sunt substituenți sulfonamidă bine cunoscuți celor cu pregătire în domeniu, cum ar fi hidrogen și C, - C6 alchil. 15
Simbolulînseamnă o legătură.
Atomii în gruparea benzoxazinonă pot fi numărați cum se arată mai jos: 17
Termenul pacient include oameni.
O cantitate eficientă terapeutic este o cantitate dintr-un compus al prezentei invenții, 25 care, când se administrează la un pacient, ameliorează un simptom al psihozei sau schizofreniei. O cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus a prezentei invenții poate fi determi- 27 nată cu ușurință de către cei cu pregătire în domeniu, prin administrarea unei cantități dintrun compus la un pacient și observând rezultatul. în plus, cei cu pregătire în domeniu sunt fa- 29 miliarizați cu identificarea paciențilorcare au psihoză și schizofrenie, și sunt capabili deja să identifice pacienți care suferă de psihoză și schizofrenie. 31
Termenul săruri, esteri, amide și promedicamente acceptabile farmaceutic, așa cum s-a folosit aici, se referă la acele săruri carboxilate, săruri de adiție aminoacidă, esteri, amide 33 și promedicamente ale compușilor prezentei invenții care sunt, în cuprinsul aprecierii medicale, corespunzătoare pentru utilizare în contact cu țesutul pacienților, fără toxicitate exa- 35 gerată, iritație, răspuns alergic și altele, proporțional cu un raport rezonabil beneficiu/risc, și eficiente pentru utilizarea intenționată pentru ele, cum ar fi formele zwitterionice, unde este 37 posibil, a compușilor invenției. Termenul săruri se referă la săruri de adiție acidă, anorganice și organice, relativ netoxice, ale compușilor prezentei invenții. Aceste săruri pot fi pre- 39 parate in situ, în timpul izolării finale și purificării compușilor, sau prin reacție separată a compusului purificat în forma sa de bază liberă, cu un acid organic sau anorganic corespunzător 41 și izolarea sării astfel formate. Săruri reprezentative includ bromhidrat, clorhidrat, sulfat, bisulfat, azotat, acetat, oxalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, 43 fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftilat, mesilat, glucoheptonat, lactobionat și săruri laurilsulfonat și altele. Acestea pot să includă cationi bazați pe metale alcaline 45 și alcalino-pământoase, cum ar fi sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu și altele, precum și amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi care includ amină, dar nu sunt limitate la amoniu, 47 tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamină, dimetilamină, trimetilamină, trietilamină, etilamină și altele. (Vezi, de exemplu, Berge S.M., etal., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 49 1977; 1-19, care este încorporată aici prin referire).
RO 120845 Β1
Exemple de esteri netoxici, acceptabili farmaceutic, ai compușilor acestei invenții, includ C! - C6 alchil esteri, în care gruparea alchil este o catenă dreaptă sau ramificată. De asemenea, esteri acceptabili includ esteri C5 - C7 cicloalchil, precum și esteri arilalchil, cum ar fi, dar fără a se limita la, benzii. Sunt preferați esteri C( - C4. Esterii compușilor prezentei invenții pot fi preparați conform metodelor convenționale.
Exemple ale amidelor netoxice, acceptabile farmaceutic, ale compușilor acestei invenții, includ amide derivate de la amoniac, C, - C6 alchil amine primare și C, - C6 dialchil amine secundare, în care grupările alchil sunt cu catenă dreaptă sau ramificată. în cazul aminelor secundare, amina poate fi de asemenea sub forma unui heterociclu cu 5 sau 6 membri, conținând un atom de azot. Sunt preferate amide derivate de la amoniac, amine primare C1 - C3 alchil și amine secundare C3 - C2 dialchil. Amide ale compușilor invenției se pot prepara conform metodelor convenționale.
Termenul promedicament se referă la compuși care sunt transformați rapid in vivo, pentru a da compusul parental al formulelor de mai sus, de exemplu, prin hidroliză în sânge. O descriere amănunțită este dată în T. Higuchi și V. Stella, Prodrugs as Novei Delivery Systems, voi. 14 al A.C.S. Symposium Series și în Bioreversibile Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambele sunt încorporate aici prin referire.
Compușii prezentei invenții pot fi administrați la un pacient, singuri sau ca o parte a unei compoziții care conține alte componente, cum ar fi excipienți, diluenți și purtători, toți sunt bine cunoscuți în domeniu. Compozițiile pot fi administrate, la oameni și animale, oral, rectal, parenteral (intravenos, intramuscular sau subcutanat), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravezical, local (pudre, unguente sau picături), sau ca un spray bucal sau nazal.
Compoziții corespunzătoare pentru injectare parenterală pot să cuprindă soluții apoase sau neapoase sterile, acceptabile fiziologic, dispersii, suspensii sau emulsii și pulberi sterile, pentru reconstituire în soluții sau dispersii injectabile sterile. Exemple de purtători apoși și neapoși corespunzători, diluenți, solvenți sau vehicule, includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol și altele), amestecuri corespunzătoare ale acestora, uleiuri vegetale (cum ar fi ulei de măsline) și esteri organici injectabili, cum ar fi oleat de etil. Fluiditatea corespunzătoare se poate menține, de exemplu, prin utilizarea unei acoperiri, cum ar fi lecitină, prin menținerea mărimii necesare a particulei în cazul dispersiilor și prin utilizarea agenților tensioactivi.
De asemenea, aceste compoziții pot să conțină adjuvanți, cum ar fi agenți de conservare, udare, emulsionare și preparare. Prevenirea acțiunii microorganismelor poate fi asigurată prin diverși agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid sorbic și altele. De asemenea, se poate dori să se includă agenți izotonici, de exemplu, zaharuri, clorură de sodiu și altele. Absorpția prelungită a formei farmaceutice injectabile se poate obține prin utilizarea de agenți care întârzie absorpția, de exemplu, monostearat de aluminiu și gelatină.
Forme de dozaj solide, pentru administrare orală, includ capsule, tablete pilule, pulberi și granule. în astfel de forme de dozaj solide, compusul activ este amestecat cu cel puțin un excipient inert, la alegere (sau purtător), cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat dicalcic sau (a) materiale de umplutură, ca de exemplu, amidonuri, lactoză, sucroză, glucoză, mannitol și acid silicic; (b) agenți de legare, cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginați,
RO 120845 Β1 gelatină, polivinilpirolidona, sucroză și accacia; (c) umectanți, cum ar fi, de exemplu, glicerol; 1 (d) agenți pentru dezintegrare, cum ar fi, de exemplu, agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof și tapioca, acid alginic, anumiți silicați complecși și carbonat de sodiu; (e) soluții de 3 retardare, cum ar fi, de exemplu, parafină; (f) acceleratori ai absorpției, cum ar fi, de exemplu, compușii cuaternari de amoniu; (g) agenți de udare, cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic 5 și monostearat de glicerol; adsorbanți, cum ar fi, de exemplu, caolin și bentonită; și (i) lubrifianți, cum ar fi, de exemplu, talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli 7 solizi, laurii sulfat de sodiu, sau amestecuri ale acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, formele de dozaj pot să cuprindă, de asemenea, agenți de tamponare. 9
De asemenea, compoziții solide de un tip similar pot fi folosite ca materiale de umplutură în capsule gelatinoase moi sau dure, umplute, care folosesc excipienți ca lactoză sau 11 zahăr, lapte, precum și polietilenglicoli de greutate moleculară mare și altele.
Forme solide de dozaj, ca tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule, se pot prepara 13 cu acoperiri și cochilii, cum ar fi acoperiri enterice și altele bine cunoscute în domeniu. Ele pot să conțină agenți de opacifiere și de asemenea pot fi compoziții care eliberează în mod 15 întârziat compusul sau compușii activi într-o anumită parte a tractului intestinal. Exemple de compoziții de îmbibare, care pot fi folosite, sunt substanțele polimerice și cerurile. De 17 asemenea, compușii activi pot să fie în formă microîncapsulată, dacă este corespunzător, cu unul sau mai mulți dintre excipienții menționați mai sus. 19
Formele lichide de dozaj pentru administrare orală includ emulsii acceptabile farmaceutic, soluții, suspensii, siropuri și elixire. Suplimentar la compușii activi, formele lichide de 21 dozaj pot să conțină diluenți inerți, folosiți în mod obișnuit în domeniu, cum ar fi apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulsionare, cum ar fi, de exemplu, alcool etilic, alcool izo- 23 propilic, benzoat de benzii, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamidă, uleiuri, în special, ulei din semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei din germeni de porumb, ulei de măs- 25 line, ulei de ricin și ulei de susan, glicerol, alcool tetrahidrofurfurilic, polietilenglicoli și esteri, acid gras al sorbitanului sau amestecuri ale acestor substanțe, și altele. 27
Alături de astfel de diluenți inerți, compoziția poate de asemenea să includă adjuvanți, cum ar fi agenți de udare, emulsionare și de suspendare, edulcoranți, agenți de aromatizare 29 și agenți de parfumare.
Suspensiile, suplimentar la compușii activi, pot să conțină agenți de suspendare, cum 31 ar fi, de exemplu, alcooli izostearil etoxilați, esteri polioxietilen sorbitol și sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar și tragacantă, sau amestecuri 33 ale acestor substanțe, și altele.
Compozițiile pentru administări rectale sunt, de preferință, supozitoare, care pot fi 35 preparate prin amestecarea compușilor prezentei invenții cu excipienți corespunzători neiritativi sau purtători, cum ar fi unt de cacao, polietilengIicol sau o ceară pentru supozitoare, care 37 sunt solizi la temperaturi obișnuite, dar lichizi la temperatura corpului, și ca urmare se topesc în rect sau cavitatea vaginală și eliberează componentul activ. 39
Formele de dozaj pentru administrare topică a unui compus al acestei invenții includ unguente, pudre, spray-uri și inhalante. Componentul activ este amestecat în condiții sterile 41 cu un purtător acceptabil fiziologic și orice conservant, tampoane sau propelanți, după cum poate să fie necesar. Formulările oftalmice, unguentele pentru ochi, pudrele și soluțiile sunt 43 de asemenea privite ca fiind în cuprinsul acestei invenții.
RO 120845 Β1
Compușii prezentei invenții pot fi administrați la un pacient, la niveluri de dozaj în domeniul de aproximativ 0,1 la aproximativ 1,000 mg per zi. Pentru un adult uman normal, care are o greutate corporală de aproximativ 70 kg, un dozaj în domeniul de la aproximativ 0,01 la aproximativ 100 mg/kg de greutate corporală pe zi este de preferat. Totuși, dozajul specific folosit poate varia. De exemplu, dozajul poate să depindă de un număr de factori, care includ necesitățile pacientului, severitatea condiției de tratat și activitatea farmacologică a compusului de tratat. Determinarea dozajelor optime pentru un pacient anume este bine cunoscută celor cu pregătire în domeniu.
Suplimentar, compușii prezentei invenții pot exista ca forme nesolvate, precum și ca forme solvate cu solvenți acceptabili farmaceutic, cum ar fi apă, etanol și altele. în general, formele solvate sunt considerate echivalente formelor nesolvate pentru scopurile prezentei invenții.
Compușii prezentei invenții pot exista în diferite forme stereoizomerice, în virtutea prezenței centrelor de asimetrie din compuși. Se are în vedere că toate formele stereoizomerice ale compușilor, precum și amestecurile acestora, inclusiv amestecurile racemice, formează o parte a acestei invenții.
Exemplele prezentate mai jos ilustrează realizări particulare ale invenției și nu sunt intenționate să limiteze descrierea, inclusiv revendicările, în nici un mod.
Scheme generale de sinteză
RO 120845 Β1
Scheme generale de sinteză (continuare)
Exemplele 7 si 8
1. MetilMgBr
2. Μηο,
RO 120845 Β1
Exemplul 1. Prepararea 2-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]-1,3-dioxanului.
Un amestec de 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehidă (5,0 g, 29,9 mmol), 1,3-propandiol (3,4 g, 44,9 mmol) și 0,1 g de acid p-toluen sulfonic în 100 ml de toluen se încălzește la reflux. Apa generată este îndepărtată printr-o capcană Dean-Stark. După 2 h, amestecul de reacție s-a răcit la temperatura camerei și s-a extras cu 2 x 100 ml bicarbonat de sodiu saturat, urmat de 100 ml saramură. Uscarea pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului dau 5,6 g (83% randament) de ulei 2-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]-1,3-dioxan.
RMN, CDC13: 5 1,2(d,1H), 1,5(s,1H), 2,2(m,1H), 3,9(t,2H), 4,2(d,2H), 5,4(s,1H), 7,05(d,1H), 7,6(d,1H), 8,2(s,1H).
Exemplul 2. Prepararea 3-(cloroacetilamino)-4-hidroxi-benzaldehidei.
2-[4-hidroxi-3-nitro-fenil]-1,3-dioxan (5,6 g, 24,9 mmol) este redus în prezență de nichel Raney în 50 ml de tetrahidrofuran (THF) sub o atmosferă de hidrogen. Când cantitatea teoretică de hidrogen este luată, catalizatorul se îndepărtează prin filtrare. Clorură de cloroacetil (2,5 g, 22,2 mmol) și bicarbonat de sodiu (3,6 g, 42,3 mmol) sunt adăugate la filtrat la temperatura camerei și amestecul este agitat, timp de 1 h, sub argon. Solventul este evaporat și restul de solid este reluat în 50 ml metanol. Soluția este acidulată la un pH de aproximativ 1, cu 1,0 N HCI și s-a agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Precipitatul s-a colectat și s-a uscat sub vacuum, pentru a da 2,5 g (65% randament) 3-(cloroacetilamino)-4hidroxi-benzaldehidă ca un hidrat; p.t. 19O...192°C.
Analiză pentru C9H8CINO3 · 0,9 H2O:
Calculat: C, 50,41; H, 4,18; N, 6,53.
Găsit: C, 50,60; H, 3,83; N, 6,41.
Exemplul 3. Prepararea 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehidei.
3-(cloroacetilamino)-4-hidroxi-benzaldehidă (2,4 g, 13,2 mmol) și carbonat de potasiu (9,1 g, 66,1 mmol) sunt agitate la temperatura camerei în 50 ml acetonitril, timp de 12 h. Acetonitrilul este evaporat și reziduul este reluat în 50 ml de apă. După ce stă la temperatura camerei, timp de 10 min, precipitatul este colectat prin filtrare și recristalizatdin acetat de etil, pentru a da 1,4 g (randament 60%) 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehidă; p.t. 220... 222°C.
Analiză pentru C9H7NO3:
Calculat: C, 61,02; H, 3,98; N, 7,91.
Găsit: C, 60,67; H, 4,03; N, 7,74.
Exemplul 4. Prepararea 4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]-oxazin-6-il-2-metil)piperazin-1 -il]-benzensulfonamidei.
Triacetoxiborohidrura de sodiu (1,2 g, 5,9 mmol) este adăugată la o soluție de 3-oxo3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-carbaldehidă (0,5 g, 2,8 mmol) și 4-(piperazin-1-il-2) benzensulfonamidă (0,17 g, 3,1 mmol) în 20 ml de THF. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Reacția s-a oprit prin adiția a 50 ml de apă și THF s-a îndepărtat sub presiune redusă. Precipitatul s-a colectat prin filtrare și s-a recristalizat din metanol, pentru a da 0,05 g (randament 4%) de 4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benensulfonamidă; p.t. 15O...153°C.
Analiză pentru C19H22N4O4S:
Calculat: C, 56,70; H, 5,51; N, 13,92; S, 7,97.
Găsit: C, 56,57; H, 5,56; N, 13,67; S, 7,80.
Exemplul 5. Prepararea 6-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4] oxazin-3-onei.
1-(3,4-dimetilfenil)-piperazină s-a transformat la 6-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă conform procedurii de la exemplul 4, cu un randament de 10%; p.t. 148...153°C.
Analiză pentru C21H25N3O2:
Calculat: C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96.
Găsit: C, 71,50; H, 7,18; N, 11,92.
RO 120845 Β1
Exemplul 6. Prepararea 4-[4-(metilfenil)-piperazin-1-ilmetil]-2-nitro-fenol. 1
S-a adăugat triacetoxiborohidrura de sodiu (1,8 g, 8,4 mmol) la o soluție de 4-hidroxi3-nitro-benzaldehidă (1,3 g, 8,0 mmol) și 1-(4-metil-fenil)-piperazină 2,8 g, 16,1 mmol) în 3 50 ml de THF, la temperatura camerei, și amestecul s-a agitat peste noapte. Reacția s-a oprit prin turnare în 400 ml de apă și precipitatul care s-a format, s-a colectat prin filtrare. 5
Randament = 1,7 g (33%) de ulei 4-[4-(metilfenil)-piperazin-1-ilmetil]-2-nitro-fenol.
RMN, CDCI3:62,2(s,3H), 2,5(m,4H), 3,05(m,4H), 3,4(s,2H), 6,8(d,2H), 7,0(d,2H), 7,05(d,1H), 7
7,55(d,1H), 8,0(s,1H).
Exemplul 7. Prepararea 6-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1l4]oxazin-3-onei. 9
4-[4-(metilfenil)-piperazin-1-ilmetil]-2-nitrofenol (1,7 g, 5,2 mmol) s-a redus cu nichel
Raney în 20 ml de THF, sub hidrogen. Când cantitatea teoretică de hidrogen s-a luat, 11 catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare. THF-ul s-a evaporat și reziduul s-a reluat în 50 ml de cloroform. S-au adăugat clorură de cloroacetil (0,65 g, 5,7 mmol) și bicarbonat de sodiu 13 (1,6 g, 19,1 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei o jumătate de oră, apoi s-a extras cu apă (3 x 50 ml) și s-a uscat pe sulfat de sodiu. Solventul s-a evaporat și solidul 15 rămas s-a tratat cu exces de carbonat de potasiu în 20 ml de cloroform la reflux peste noapte. Extracția cu apă, uscarea pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului dau un solid 17 galben. Recristalizarea din acetat de etil dă 0,27 g (randament 16%) 6-(4-p-tolil-piperazin-1 -il metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; p.t. 2O9...212°C.19
Analiză pentru C20H23N3O2:
Calculat: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.21
Găsit: C, 71,05; H, 6,97; N, 12,35.
Exemplul 8. Prepararea 6-[4-fenil-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onei. 23 Se tratează 4-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-2-nitrofenol conform procedurii exemplului 7, pentru a da 6-[4-fenil-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-onă; p.t. 207...209°C.25
Exemplul 9. Prepararea 2-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)-1,3-dioxanului.
Se tratează 3-hidroxi-4-nitro-benzaldehidă (7,5 g, 44,9 mmol) cu 1,3-propandiol 27 (5,1 g, 67,3 mmol) conform procedurii exemplului 1, pentru a da ulei 2-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)1,3-dioxan (9,6 g, randament 95%).29
RMN, CDCI3: δ 1,4(d,1 H), 7,05(d,1H), 2,2(m,1H), 3,9(t,2H),4,2(d,2H), 5,4(s,1H), 7,2(s,1H), 8,0(d,1H).31
Exemplul 10. Prepararea 4-(cloroacetil-amino)-3-hidroxi-benzaldehidei.
Se transformă 2- (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-1,3-dioxan (9,3 g, 41,2 mmol) la 4-(cloro- 33 acetil-amino)-3-hidroxi-benzaldehidă conform procedurii exemplului 2. Randament = 3,7 g ulei (35%). RMN, DMSO: δ 4,4(s,1H), 7,3(s,1H), 7,4(d,1H), 8,2(d,1H), 9,7(s,1H), 9,8(s,1H), 35
10,7(s,1H).
Exemplul 11. Prepararea 3-oxo-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-7-carbaldehidei. 37
Se transformă 4-(cloroacetil-amino)-3-hidroxi-benzaldehidă (3,7 g, 17,3 mmol) la 3oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbaldehidă (3,2 g, randament 100%) conform 39 procedurii exemplului 3; p.t. 178... 180°C (descompunere).
Exemplul 12. Prepararea 7-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onei. 41
Un amestec de 3-oxo-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbaldehidă (0,5 g, 2,8 mmol),
-(4-metil-fenil)-piperazină (0,5 g, 2,8 mmol), acid acetic (0,17 g, 2,8 mmol) și triacetoxiboro- 43 hidrura de sodiu (1,2 g, 5,9 mmol) în 20 ml de 1,2-dicloroetan se agită la temperatura
RO 120845 Β1 camerei, timp de 3 h. Reacția se oprește cu 50 ml apă și straturile sunt separate. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (3 x 50 ml). Fazele organice sunt combinate și uscate pe sulfat de potasiu. Evaporarea solventului dă un solid care se recristalizează de 2 ori din acetonitril, pentru a da 0,31 g (randament 33%) de 7-[4-(4-metil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-onă; p.t. 208... 210°C.
Analiză pentru C20H23N3O2:
Calculat: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45.
Găsit: C, 71,10; H, 6,73; N, 12,32.
Exemplul 13. Prepararea 7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onei. Se transformă 1 -fenil-piperazină (0,45,2,8 mmol) la 7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-onă conform procedurii exemplului 13, cu randament de 13%; p.t. 191... 193°C.
Exemplul 14. Prepararea 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo [1,4] oxazin-3-onei.
Conform procedurii exemplului 12, se transformă 1-(3,4-dimetil-fenil)-piperazină (0,54 g, 2,8 mmol) la 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă cu randament 28%; p.t. 195...197’C.
Compușii listați mai jos se pot prepara în conformitate cu metodele de mai sus, folosind materii prime corespunzătoare.
| CO | m | cd | V- | CO | m | r^- | O) | T- | CO | |
| ·*“ | V- | T— | CV | CV |
o co
CO OCD CD in CD
Ol
Ol
I o
co t Ol o rt· Ol
Ol
Ol
I o
Ol
CD oi * m oi £Ώ ιτ>
v co o CV
O Oi
>ro ro +*· c Φ E Φ Φ ro N ro c <
| _ | □ |
| Ξ3 v_ | Ξ3 |
| >Φ | Q_ |
| E | E |
| ZJ | φ |
| Z | X Φ |
| CD in | ||
| CD | co | |
| in | ||
| - | cd' | |
| Z | — | |
| in | z | |
| m | ||
| cd' | co' | |
| m | ||
| x | cd' | |
| x' | ||
| b-' | in | |
| CD | co | |
| CM O | O | bCD |
| z | 4—* ro | O |
| OJ | D | 4-4 |
| X | O | ’ω |
| σ> | ro | >ω |
| O | O | o |
co
| co | CD |
| co' | C0_ |
| - | co' |
| z | |
| Z | |
| o | |
| Ol | 0' |
| b-' | co |
| - | b-' |
| X | |
| χ' | |
| CD | |
| CD | co' |
| ’T | b- |
| O- | rt·' |
| - | b- |
| o | |
| 4-* | O |
| ro | |
| □ | |
| o | ’(/) |
| ro | >cu |
| O | 0 |
| in | |
| Ol | o |
| X— | o> |
| o | |
| — | |
| z | |
| z | |
| Ol | |
| CD | Ol |
| - | CD |
| X | |
| b- | x' |
| CD | O |
| CO | b- |
| b- | co |
| - | |
| o | |
| 4-4 ro | o' |
| □ | -4—* |
| o | ω |
| ro | >ro |
| O | 0 |
co
RO 120845 Β1
| Punctul de topire | 0 | 199-200 | 174 - 175 | 195-196 | ||||||
| >ro | ||||||||||
| ro | t— | co | ||||||||
| o- | xr | o- | co | o | co | |||||
| Φ | ID | o | y | CD | CD_ | |||||
| E | T— | o | in | |||||||
| Φ | ||||||||||
| z | z | z | ||||||||
| φ | . | z | z | . - | z | |||||
| ro N râ c < | oo | cd | ||||||||
| CD | o | co | Γ— | o- | do | |||||
| in x‘ | , 5,5 | -T x‘ | ry | in x' | ΓΙΟ | |||||
| X | . - | x‘ | χ' | |||||||
| r- | Γ— | m | ||||||||
| Γ— | co | T—’ | o | CD | ||||||
| co | O- | M | 00 | CO | 00 | CD | ||||
| CM O | CD | co | o | in | co | co | 00 | |||
| - | co | - | in | CM O ’T | - | (O | ||||
| co z | o | o | z CM | o | o' | o | o' | |||
| o | CO | O | CD | z | oi | |||||
| CM | Z3 | 4—* | -J | 4—» | CM | 75 | ||||
| T | O | ω | X | o | ω | X | O | ω | ||
| 05 | >05 | 05 | •CD | CM | 05 | •CD | ||||
| Q | O | 0 | o | O | 0 | O | O | 0 | ||
| t X | 1 | ‘C | ||||||||
| X | 4—» Φ | 4—' ’c | ||||||||
| E | X” | o | ||||||||
| Φ E | >ro c | X 1 c | •co c o | o N C Φ | N C Φ _Q | |||||
| o | N | co | .o | |||||||
| =5 ω | c | CO | Φ v_ | c | X | |||||
| 3 | N | c | Φ | N | CM | |||||
| Q. E o | pera | N 05 X | Q_ ’o. 1 | (0 X θ' | ό σ | NJ Π3 i_ | ||||
| O | Cl_ | C | _c | Φ | ||||||
| Φ | vr | Φ M— | y. | Ό 1 | Q_ JZL | |||||
| Φ | Έ | O | O N | vT | ||||||
| E | Φ | o | 1— | co | ·— | |||||
| D | N | o | Φ _Q | l | Φ | |||||
| z | o | c Φ | o | o X | E | |||||
| o | _Q | T5 | o | |||||||
| o 1 CO | ^T co | co. | CO c | |||||||
| 1 | y | N | ||||||||
| 31 | χΓ | ί CM | Φ X | |||||||
| CD | co | o | ||||||||
| *5 | ||||||||||
| Σ5 1— | D | |||||||||
| •Φ | Q. | Ol | co | |||||||
| E | E | CM | CM | Ol | ||||||
| Z5 | φ | |||||||||
| z | X | |||||||||
| Φ |
| CO | CD | r— | Ol | ||||||||
| o | CO | Ol | CD | ||||||||
| Ol | T- | Ol | |||||||||
| Ol | 00 | CD | |||||||||
| o | 00 | Ol | CD | ||||||||
| Ol | Ol | ||||||||||
| co | |||||||||||
| m | r- | ||||||||||
| CD | y | ||||||||||
| - | σ> | ||||||||||
| o | - | ||||||||||
| o | |||||||||||
| o | o | T— | |||||||||
| ou | Ol | co_ | T- | co | Ol | h- | |||||
| x- | v- | o | Ol | T— | O | CD | |||||
| T— | T- | Ol | X— | O | |||||||
| - | V“ | ·> | x~ | ·» | |||||||
| z | z | z | z | ||||||||
| . - | z | . - | z | . - | z | . - | z | ||||
| co | CD | χ— | m | ||||||||
| in | CD | CD | CD | CD | do | CM | |||||
| cd’ | in | m | Γ— | in | co | in | |||||
| - | CD | - | in | in | in | ||||||
| X | X | X | X | ||||||||
| . - | X | . - | x‘ | . - | x | . - | X* | ||||
| r- | o | in | 00 | ||||||||
| CD | r— | CD | V- | co | co | co | CD | ||||
| h-’ | co | xr | Ol | co | in | Ol | CM | ||||
| CD | t- | CM O co | CD | y | CD | CD | CM | CD | |||
| co o cO | q‘ | CD | O | CD | CD | O | CD | O CO | O | CD | |
| 4—» | 0' | z | o | Z | o | z | 0 | ||||
| z2 | CD | o | CD | LL | 05 | LL | CD | ||||
| CM | D | +—» | CM | 5 | 4-* | CM | 1 | CM | D | ; : | |
| X | CJ | ω | X | CJ | ω | X | CJ | ω | X | CJ | 7/5 |
| CM | 05 | >05 | CM | CD | >05 | CD | •05 | o | 05 | •05 | |
| 0 | O | 0 | O | O | 0 | o | O | 0 | o | o | 0 |
| 1 X | 1 | 1 | |||||||||
| 7Γ | 1 | X | 4— tn | ||||||||
| n-1 | >05 C | χ | ilm< | ||||||||
| Φ E | >(ϋ | N CD L_ | O co | meti | >05 | n-1- | C | ||||
| 1 | c o | Φ Q_ | c N | 1-il | C O | azi | O co | ||||
| c N CD | co c | Q_ Έ | 05 X O | zin- | co c | iper | c N | ||||
| l— Φ Q_ CL 1 | N (0 X O -t | metil-fei | y o N c | il)pipera | N 05 X iF | Ol t c 1 | (0 X X“ | ||||
| C ^Φ 1 X | To N C | 1 y 1 o | Φ _Q T | o-fem | V N C | rmetil | o N C Φ | ||||
| o | Φ | y | γί | Φ | o | _Q | |||||
| Φ | n | O | Er | D | JD | _D | X | ||||
| E | O£ | 4—» Φ | Μ- Ι | ÎZ | |||||||
| 1 7T | 1 2L | E | 1 CO | ||||||||
| 1 y. | 1 CD | I | |||||||||
| 1 CO | CD | 1 CD | |||||||||
| IO | CD | b- | CO | ||||||||
| CM | CM | Ol | Ol |
CD T- co x~ CM CM
ιο r- cn co io co
ιό <ΰ σι οο ιό
ο οι m οι οο οο
ο ΙΌ οι
ΙΌ χ— οι
ΙΌ C0 ΟΙ
RO 120845 Β1 >ro
I— ro c φ Ε φ φ ro ν ro c <
| CD | ||
| CD | ||
| 5— | 00 | |
| v- | ’ț— | |
| - | ||
| z | ||
| . - | z | |
| E~ | ||
| .— | δ | |
| δ | o | |
| - | δ | |
| X | ||
| x' | ||
| E~ | ||
| E- | δ | |
| y—r | ΙΌ | |
| E~ | ||
| CM O co | (5 | E- O |
| z | ro | |
| CM | o | 4-· |
| X | o | CD |
| CM | ro | >Φ |
| O | O | 0 |
+-. Ε1- <Ω
| z‘ | T“ | |
| Z | ||
| co | ||
| CO | CD | |
| δ | ΙΌ | |
| - | ΙΌ | |
| X | ||
| x‘ | ||
| E~ | ||
| E- | ΙΌ | |
| δ | ^r | |
| CM | CD | CO |
| O | - | CD |
| O z o | 0 •i—» ro | O |
| o CM | Σ5 | 44 |
| X | O | ω |
| σ> | ro | ’Φ |
| 0 | O | 0 |
Μ
| E- | Μ- | |
| o' | (0 | |
| o' | ||
| — | ||
| z | ||
| . - | z | |
| io | ||
| T- | x- | |
| δ | co | |
| - | ΙΌ | |
| X | ||
| x~ | ||
| 00 | ||
| co | ||
| co | ||
| CM O | co | CD |
| co z C9 | O | O |
| LL | ro | |
| CM | D | |
| X | O | ω |
| o CM | ro | ’Φ |
| O | 0 | 0 |
co τ- ΟΙ
οο ΙΌ
Τ δ' ΙΌ οι' CD
Ο ω >ro Ο
ΙΌ *Ο Ο (Ό ΧΓ ’Γ- (0
| z‘ | ||
| z | ||
| ΙΌ | ||
| ΙΌ | δ' | |
| δ | CD_ | |
| - | δ | |
| X | ||
| x‘ | ||
| M | ||
| ’T | δ' | |
| δ | co | |
| CO | δ | |
| CM O | 0' | co O |
| z. | ro | |
| CM | Ξ) | 44 |
| X | O | ’ω |
| ro | ’Φ | |
| o | O | 0 |
| CD 00 | |
| T- | Γ- |
| V-*' | |
| - | |
| z | |
| z | |
| co | |
| ΙΌ | δ' |
| δ | Ί |
| - | δ |
| X | |
| χ' | |
| E- | |
| 03 | δ' |
| δ | Ε- |
| CD | δ |
| - | CD |
| 0 | |
| 4-i | 0 |
| ro | |
| Σ) | 4-1 |
| O | ’ω |
| ro | >ro |
| O | 0 |
π ω Ξ3 CL Ε ο ο φ φ Ε Ό
I
C
Ν
Φ u_ φ
Ο_
CL ι
C Φ ’Φ C Ο
I
CO
I C
Ν Φ X
ΧίΦ
Ε ι ΙΌ
CO ι ^Γ
I CD ο Ν C φ J0
I X ΧΓ ι X χ
Φ I '7 ι
C 'ν φ φ
Q.
Ο_
I
Έ £)
I ο 5 ο ι
I ΧΓ
CD ’Φ
C ο I C0 ι
C
Ν Φ
X JD
Ο Ν C Φ _ο
’Φ
C ο ι CO
I
C
Ν Φ
X jd χίΟ Ν C φ -Ο
I
X χΓ
I
ΟΙ
Ο CO
I
X xt ι
’Φ C ο ι
C0
I
C Ν Φ X ,ο χΓ ο Ν C φ _ο cm co c ’Ν
Φ
1— φ Q. θ_ ι ’Τ CM
I
Ε
ΟΙ
4^ φ Ε
I ΙΌ ι
Xt ι r’φ c ο
CO
I
C
Ν Φ X
ΧΓ ο Ν C φ _Q ι
X Μ
| X Μ- | |
| 4—' ω | |
| E | |
| >ro | |
| X~ | c |
| t | o |
| c | 1 co i |
| N | |
| Φ | c |
| 1— Φ Q_ | N ro X |
| Q. | |
| M | |
| Έ | |
| φ | “o |
| 1 | N |
| X | C |
| O | Φ |
| Φ | JQ |
| E | |
I ΧΓ
I rco
C0 xr co
RO 120845 Β1
| Φ | ||||||||||
| l— | ||||||||||
| Q_ | co | 00 | ||||||||
| O | co | CD | b~ | |||||||
| Φ Ό | CM | x— | ||||||||
| 0 | 1 | 1 | 1 | |||||||
| CM | CM | b- | ||||||||
| O | CO | σ> | b- | |||||||
| c | CM | χ— | ||||||||
| ZJ | ||||||||||
| Q_ | ||||||||||
| >ro | ||||||||||
| k— Φ | CN | σ> | m | |||||||
| c Φ E | V“ | CD | CD | o | ||||||
| T- | X- | b- | 00 | b- | CO | |||||
| ··. | •y— | - | b-* | b·’ | ||||||
| Φ | z | z | z | |||||||
| Φ | . - | z | z’ | . - | z’ | |||||
| ro N | co | 00 | co | |||||||
| CD | ’M | ’cr | IO | 00 | CM | |||||
| ro c < | in T | ,5,5 | b-’ x | ,7,2 | CD X* | CD (O | ||||
| . | X | . - | X | . - | X | |||||
| b- | o | o | ||||||||
| b-_ | in | b- | IO | |||||||
| co’ | m | m | T~ | 5— | ||||||
| CM O | CD | CM | b~ | m | b- | |||||
| - | <0 | CM O CM z | - | b- | co o CM z | b- | ||||
| CO z o. | o -4—< ro | o | o •4—· ro | 0 | o 4-» ro | o’ | ||||
| CM | Z3 | 4·^ | CM | ZJ | CM | Π | ||||
| X | o | ω | X | o | co | X | o | ω | ||
| ro | >ro | CM | ro | >ro | ro | >ro | ||||
| 6 | ω | 0 | O | O | 0 | o | ω | 0 | ||
| 1 X | 1 | X | ||||||||
| 1-4 | +J Φ | <.....1 | ||||||||
| 4—» | E | |||||||||
| Ime | >φ | T x~ | ’φ c | Φ E | >01 | |||||
| —. | 1 | c | 1 | c | ||||||
| ZJ | o | co | 1 | o | ||||||
| C | co | *1— | c | C | co | |||||
| ZJ | N | c | Φ Q | N | Ț3 | c | ||||
| Q_ F | Φ Φ | N Φ | Q_ l | ro X | Φ Q_ | N Φ | ||||
| o | o. | X | Ob | X | ||||||
| o | Q_ | £ | Έ | 1 | o | |||||
| Φ | 1 | ,φ | ’r- | — | ||||||
| Φ | X— | i | o | C | ||||||
| E | Φ | -dimeti | N | Φ ·+— | “o* | |||||
| ZJ z | loro-f | N C Φ | Φ JO I | etoxi- | N C Φ _Q | |||||
| O | ^r | E | ||||||||
| CO | 1 | |||||||||
| i | 5L | 1 | ||||||||
| b- | b- | 1 CD | ||||||||
| '5 | ||||||||||
| ZJ u_ | zj | |||||||||
| ’Φ | Q_ | tn | CO | b- | ||||||
| E | E | co | co | co | ||||||
| ZJ | φ | |||||||||
| z | X | |||||||||
| Φ |
| CD | CD | CT) | 00 | |||||||
| CD | CO | °M· | 00 | |||||||
| T— | CM | |||||||||
| 03 | M· | b- | co | |||||||
| CT) | 03 | Μ- | co | |||||||
| CM | r— | |||||||||
| m | ||||||||||
| in | CM | CM | co | |||||||
| CD | m | CD | CD | co | m | |||||
| b-‘ | b-_ | 00 | CD | x— | 00 | m | ||||
| - | b- | - | 03 | - | 00 | |||||
| z | z | z | z | |||||||
| . - | z’ | . - | z | z | ||||||
| in | oo | CD | ||||||||
| 00 | co | 03 | CM | π | ||||||
| co | 00 | CD | b- | co | b- | o | ||||
| - | CD | - | <D | b- | ||||||
| X | X | X | X | |||||||
| . - | X | . - | x | . - | X | |||||
| b- | V“ | b- | b- | |||||||
| m | CD | m | CT) | CT) | CT) | ^z | ||||
| χ— | CM | in | CO | τΓ | CD | |||||
| b~ | T— | b- | b- | b- | ||||||
| <n O CM | O | b- O | CM O CM | o | b- 0 | CM O O | 0‘ | CM O CM | 0‘ | b- 0‘ |
| z | ro | z | ro | Z | ro | z | ro | |||
| CM | ZJ | CM | “5 | 4_î | CM | ZJ | D | ; : | ||
| X | O | ω | X | CJ | ω | X | C3 | X | o | ω |
| CM | ro | >ro | CM | ro | >ro | C3 CM | ro | ro | >ro | |
| 0 | ω | 0 | O | O | 0 | O | O | 0 | O | 0 |
| 1 X | 1 | |||||||||
| M | X | |||||||||
| dr | T | 1 | ||||||||
| •4—» Φ E | •4H- | •4-* Φ | -4H | |||||||
| >ro | >ro | F | >ro | >ro | ||||||
| c | c | c | -4—' | c | ||||||
| o | Φ | o | 1 | o | Φ | o | ||||
| c | co | E | co | 1 | t co | E | co | |||
| Ό | XX | C | 1 | • | | ||||||
| c | 1 | c | N | c | X— | c | ||||
| Φ | N | 1 | N | ro | N | 1 | Ni | |||
| Q. | ro | C | ro | ro | C | ro | ||||
| GL | X o | p | X o | Φ Q. | ox | rid | X o | |||
| ’J- | Φ | Ol | φ o. | |||||||
| C | Q. | - | — | |||||||
| θ' | Q. 1 | cT | CM | “o | Q. 1 | “θ' | ||||
| · — | N | N | N | LXZ | N | |||||
| C | C | c | Φ | C | o | c | ||||
| o | Φ | Φ | Φ | Φ | 1 | fl) | ||||
| Φ cz | JD | _Q | Φ | _Q | Q_ | _Q | ||||
| <fc! | 1 | |||||||||
| tz | Φ | |||||||||
| M | b- | c | 1 | |||||||
| 1 | b* | |||||||||
| 1 | b- | |||||||||
| b- | ||||||||||
| CO | CD | O | ||||||||
| CO | CO | -M- |
b- CD
CO CM
RO 120845 Β1
Metode biologice 1
Linii de celule care exprimă izoforme ale receptorului dopamină
O linie care exprimă receptori dopamină D2 umană (forma lungă) s-a procurat de la 3
Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon. S-a subclonat cADN al receptorului D2 într-un vector de expresie, pRc/CMV. Plasmizii s-au transfectat prin electroporare în 5 celule CHO K1. S-a izolat un singur transfectant stabil, rezistent la antibioticul G418, și s-a selectat pentru folosire în studiile de legare. Pentru legarea D4, celule CHO K1 sunt 7 transfectate stabil pentru a exprima subtipul receptorului dopamină D4.2 recombinant uman, așa cum s-a descris de către Shih, et al., The expression and funcțional characterization of 9 human dopamine receptor D4.2 in CHO K1 cells, Soc. Neurosci., 1995; 21 (Part 1): 621.
Cultura de celule și pregătirea membranelor celulare 11
Celule CHO K1 care exprimă oricare dintre receptorii D2 și D4.2 umani s-au crescut în baloane de cultură de 162 cm2 în mediu F12 (Gibco Laboratories, Gran Island, New York) 13 suplimentat cu 10% ser fetal bovin (FBS, Hyclone, Logan, UT) într-o atmosferă de CO2 5% /aer 95% la 37°C. Celulele s-au crescut până la confluență, după care mediul de creștere s-a 15 îndepărtat și s-a înlocuit cu 0,02% tetraacetat de etilendiamină (EDTA) în soluție de fosfat tamponat salin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) și s-au desprins de la baloane. 17 Celulele s-au centrifugat la aproximativ 1000 x g, timp de 10 min, la 40’C, și apoi s-au resuspendat în tampon TEM (25 mM Tris-HCL, pH 7,4, 5 mM EDTA și 6 mM MgCI2) pentru 19 D2 sau D4.2 tampon (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, 5 mM EDTA, 1,5 mM CaCI2, 5 mM KCl și 120 mM NaCI) și s-au omogenizat. Membranele s-au peletat prin centrifugare la 20.000 x g la 21 40°C, timp de 20 min. Apoi peletele s-au resuspendat în tampon corespunzător la 1 ml/balon și s-au depozitat la -70°C până când s-au folosit în analiza de legare receptor. 23
Analize legare receptor: receptori D2, D4.2 dopamină
Un preparat membrană celulară (400 pl) s-a incubat în triplicat cu 50 pl [3H]spiperonă 25 (0,2 nM pentru D2, 0,2 nM pentru D4.2), 50 pl tampon sau medicamente competitive unde a fost corespunzător pentru a da un volum final de 0,5 ml. După 60 min de incubare la 25°C, 27 incubările s-au terminat prin filtrare rapidă prin filtre Whatmann GF/B din fibră de sticlă (îmbibate timp de 1 h în 0,5% polietilenimină) pe un recoltor de celule, cu 3 spălări a 1 ml 29 tampon rece-gheață. Discurile de filtrare individuale, conținând ligandul legat, s-au plasat în fiole de numărare cu 4 ml fluid de scintilație (Ready Gel, Beckman Instrument Inc., Fullerton, 31 California) și apoi s-au numărat într-un numărător de scintilații în lichid Beckman LS-6800, la o eficiență de 45%. Legarea nespecifică s-a definit în prezență de 1 mM haloperidol. 33
Calcularea datelor
Datele de legare și competiție s-au analizat, folosind un program ligand curba 35 iterativă, neliniară, a celor mai mici pătrate. în experimentele de competiție, valorile aparente
K, s-au calculat de la valorile IC50 prin metoda lui Cheng și Prusoff, Relationship between the 37 inhibition constant (K,) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction, Biochem. Pharmacol., 1973; 22: 3099 - 3108. Compușii 39 experimentali s-au obținut ca soluții stoc în sulfoxid de dimetil (DMSO). Concentrația finală de 0,1% DMSO, folosită în amestecul de incubare, nu a avut nici un efect asupra legării 41 specifice. Fiecare observație s-a realizat în triplicat. Pentru a fi posibile aceste calcule, valorile K, s-au măsurat pentru interacțiunea a diferiților liganzi cu receptorul, acestea fiind: 43 legarea [3H] spiperonei, D2 uman, 0,116 + 0,01 și D4.2 uman, 0,093 + 0,005 nM (n = 3).
Rezultatele testului sunt prezentate mai jos. 45
RO 120845 Β1
| Numărul exemplului | D2 (Ki, nM) | D4 (Ki, nM) | Raport D^D., |
| 1 | 493 | 4,36 | 113,1 |
| 3 | 1665 | ||
| 4 | >5882 | 23,56 | 249,7 |
| 5 | 2341 | 5,18 | 451,9 |
| 8 | 2196 | 18,3 | 120 |
| 12 | 2983 | 10,66 | 279,8 |
| 13 | 129 | 6,09 | 21,2 |
| 14 | 346 | 6,94 | 49,9 |
| 15 | >5882 | 7,17 | 820,4 |
| 16 | 52,50 | 2,84 | 18,5 |
| 17 | 572 | 1,81 | 316 |
| 18 | 125,88 | ||
| 19 | 33,30 | ||
| 20 | >5882 | 10,77 | 546,1 |
| 21 | 4325 | 17,83 | 242,6 |
| 22 | 3887 | 15,41 | 252,2 |
| 23 | 2616 | 19,01 | 137,6 |
| 24 | 435 | 6,06 | 71,8 |
| 25 | 5592 | 12,34 | 453,2 |
| 26 | 127 | 8,84 | 14,4 |
| 27 | 2616 | 15,61 | 167,6 |
| 28 | 3582 | 15,66 | 228,7 |
| 29 | 1434 | 12,12 | 118,3 |
| 30 | 72 | 13,03 | 5,5 |
| 31 | 173 | ||
| 32 | >5882,4 | 62,47 | 94,2 |
| 33 | 1753 | 1,66 | 1056 |
| 34 | 5882,40 | 5,0 | 1176,5 |
| 35 | 620 | 4,68 | 132,5 |
| 36 | 610 | 2,61 | 233,7 |
| 37 | 698 | 3,87 | 180,4 |
RO 120845 Β1
Tabel (continuare)
| Numărul exemplului | D2 (Ki, nM) | D4 (Ki, nM) | Raport D2/D4 |
| 38 | 1126 | 6,70 | 168,1 |
| 39 | 68,98 | 7,58 | 9,1 |
| 40 | 673,92 | 13,85 | 48,7 |
| 41 | 287,31 | 2,60 | 110,5 |
Revendicări
Claims (17)
- Revendicări1. Compus care are formula I sau II: în care R1 și R2 sunt independent hidrogen sau C, - C6 alchil;X este N sau CH; șiR3 este fenil, naftil, heteroaril, fenil substituit, naftil substituit sau heteroaril substituit, în care fiecare substituent este selectat independent de la halogen, C, - C6 alcoxi, C, - C6 alchil, -CN, -CF3 sau sulfonamido și săruri acceptabile farmaceutic, esteri, amide și promedicamente ale acestora.
- 2. Compus conform revendicării 1, în care gruparea este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.
- 3. Compus conform revendicării 1, în care R1 și R2 sunt hidrogen.
- 4. Compus conform revendicării 1, în care R3 este fenil, metiltolil, tolil sau sulfonamido.
- 5. Compus conform revendicării 1, în care X este N.
- 6. Compus care are formula III:în care X este N sau CH; R1 este hidrogen sau metil; și R2 este fenil sau fenil substituit, în care fiecare substituent este independent selectat de la C, - C6 alchil sau sulfonamido și săruri acceptabile farmaceutic, esteri, amide și promedicamente ale acestora.ΊRO 120845 Β1
- 7. Compus conform revendicării 6, în care gruparea este atașată la gruparea benzoxazinonă, la poziția 6 sau 7.
- 8. Compus conform revendicării 6, în care R1 și R2 sunt hidrogen.
- 9. Compus conform revendicării 6, în care R2 este fenil, metiltolil, tolil sau sulfonamido.
- 10. Compus conform revendicării 1, în care compusul este: 4-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzensulfonamidă;6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6- [4-fenil-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7- (4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-[4 -(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-(4-p-tolil-piperid in-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 6-(4-benzotiazol-2-il-piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-[4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-[4- (3-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzonitril;6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; sau 6-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă.
- 11. Compus conform revendicării 1, în care compusul este: 6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-(4-(3,5-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6 - [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6- [4-(4-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7- [4-(5-metil-piridin-2-IL-2)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-ilmetil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7-(4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;6- [4-(4-metoxi-fenil) -piperidin-1-ilmetil) - 4 H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7- [4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; 7-[4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă;7-[4-naftalen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă; și 7-[4-p-tolil-piperidin-1-ilmetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onă.RO 120845 Β1
- 12. Metodă de tratare a psihozei, metoda cuprinzând administrarea, la un pacient 1 care are nevoie de aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus conform revendicării 1.3
- 13. Utilizare a unui compus conform revendicării 6, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul psihozei.5
- 14. Utilizare a unui compus conform revendicării 1, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul schizofreniei.7
- 15. Utilizare a unui compus conform revendicării 6, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul schizofreniei.9
- 16. Compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus conform revendicării 1.11
- 17. Compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus conform revendicării 6.13
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1838396P | 1996-05-29 | 1996-05-29 | |
| US4020897P | 1997-03-06 | 1997-03-06 | |
| PCT/US1997/008524 WO1997045419A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-05-20 | Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120845B1 true RO120845B1 (ro) | 2006-08-30 |
Family
ID=26691052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-01622A RO120845B1 (ro) | 1996-05-29 | 1997-05-20 | Antagonişti benzoxazinonă ai receptorilor d4 ai dopaminei |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906294B1 (ro) |
| JP (1) | JP2000511534A (ro) |
| KR (1) | KR20000016151A (ro) |
| CN (1) | CN1074764C (ro) |
| AR (1) | AR008372A1 (ro) |
| AT (1) | ATE231846T1 (ro) |
| AU (1) | AU731104B2 (ro) |
| BG (1) | BG64049B1 (ro) |
| BR (1) | BR9709630A (ro) |
| CA (1) | CA2253406A1 (ro) |
| CO (1) | CO4940505A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ384698A3 (ro) |
| DE (1) | DE69718786T2 (ro) |
| DK (1) | DK0906294T3 (ro) |
| EA (1) | EA001486B1 (ro) |
| EE (1) | EE03686B1 (ro) |
| ES (1) | ES2191180T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20012389B (ro) |
| HN (1) | HN1997000075A (ro) |
| HR (1) | HRP970301B1 (ro) |
| HU (1) | HUP9903758A3 (ro) |
| ID (1) | ID17266A (ro) |
| IL (1) | IL126895A (ro) |
| NO (1) | NO312296B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ332737A (ro) |
| PA (1) | PA8431101A1 (ro) |
| PE (1) | PE69398A1 (ro) |
| PL (1) | PL330195A1 (ro) |
| PT (1) | PT906294E (ro) |
| RO (1) | RO120845B1 (ro) |
| SI (1) | SI0906294T1 (ro) |
| SK (1) | SK282703B6 (ro) |
| SV (1) | SV1997000047A (ro) |
| TW (1) | TW542833B (ro) |
| UY (1) | UY24569A1 (ro) |
| WO (1) | WO1997045419A1 (ro) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177422B1 (en) | 1996-05-29 | 2001-01-23 | Warner-Lambert Company | Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists |
| GB9801392D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP1089990A1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-04-11 | Neurogen Corporation | 1-(benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6177566B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-01-23 | Neurogen Corporation | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
| CA2336089A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Neurogen Corporation | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6291463B1 (en) | 1998-06-30 | 2001-09-18 | Neurogen Corporation | 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
| DE19844291A1 (de) | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Schering Ag | Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln |
| GB9912411D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| CN1478092A (zh) * | 2000-10-26 | 2004-02-25 | ʷ | 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用 |
| GB0203804D0 (en) | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0209244D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0227240D0 (en) * | 2002-11-21 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ES2232292B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos. |
| CN100455573C (zh) * | 2005-11-11 | 2009-01-28 | 华东理工大学 | 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法 |
| KR200482995Y1 (ko) | 2015-08-19 | 2017-03-23 | 이현진 | 물 공급부를 구비하는 얼음 트레이 |
| AU2022261029A1 (en) * | 2021-04-23 | 2023-10-19 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Heterocyclic derivative inhibitor and preparation method therefor and application thereof |
| AU2023235233A1 (en) | 2022-03-14 | 2024-09-12 | Slap Pharmaceuticals Llc | Multicyclic compounds |
| CN119487027A (zh) * | 2022-04-28 | 2025-02-18 | 宁波新湾科技发展有限公司 | 作为parp1抑制剂的化合物 |
| CN117903159A (zh) * | 2022-12-30 | 2024-04-19 | 成都硕德药业有限公司 | 一种内酰胺类衍生物、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613598A (en) * | 1984-03-13 | 1986-09-23 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
| EP0233728A1 (en) * | 1986-02-11 | 1987-08-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use |
| EP0654023B1 (en) * | 1992-08-06 | 1998-09-16 | Smithkline Beecham Plc | 5-(2-oxyphenyl)-pyrrole derivatives as dopamine d3 receptor antagonists |
-
1997
- 1997-05-20 KR KR1019980709719A patent/KR20000016151A/ko not_active Ceased
- 1997-05-20 SI SI9730482T patent/SI0906294T1/xx unknown
- 1997-05-20 CA CA002253406A patent/CA2253406A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-20 GE GEAP19974623A patent/GEP20012389B/en unknown
- 1997-05-20 EP EP97925651A patent/EP0906294B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 DK DK97925651T patent/DK0906294T3/da active
- 1997-05-20 EE EE9800417A patent/EE03686B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 CN CN97195015A patent/CN1074764C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 ES ES97925651T patent/ES2191180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 JP JP09542647A patent/JP2000511534A/ja not_active Ceased
- 1997-05-20 AU AU30727/97A patent/AU731104B2/en not_active Ceased
- 1997-05-20 SK SK1627-98A patent/SK282703B6/sk unknown
- 1997-05-20 NZ NZ332737A patent/NZ332737A/en unknown
- 1997-05-20 AT AT97925651T patent/ATE231846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 BR BR9709630A patent/BR9709630A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 HU HU9903758A patent/HUP9903758A3/hu unknown
- 1997-05-20 EA EA199800987A patent/EA001486B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 WO PCT/US1997/008524 patent/WO1997045419A1/en not_active Ceased
- 1997-05-20 PT PT97925651T patent/PT906294E/pt unknown
- 1997-05-20 IL IL12689597A patent/IL126895A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 RO RO98-01622A patent/RO120845B1/ro unknown
- 1997-05-20 DE DE69718786T patent/DE69718786T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 CZ CZ983846A patent/CZ384698A3/cs unknown
- 1997-05-20 PL PL97330195A patent/PL330195A1/xx unknown
- 1997-05-22 HN HN1997000075A patent/HN1997000075A/es unknown
- 1997-05-27 AR ARP970102249A patent/AR008372A1/es unknown
- 1997-05-28 PE PE1997000432A patent/PE69398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 CO CO97029474A patent/CO4940505A1/es unknown
- 1997-05-28 SV SV1997000047A patent/SV1997000047A/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 UY UY24569A patent/UY24569A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 TW TW086107221A patent/TW542833B/zh active
- 1997-05-28 PA PA19978431101A patent/PA8431101A1/es unknown
- 1997-05-28 ID IDP971778A patent/ID17266A/id unknown
- 1997-05-29 HR HR970301A patent/HRP970301B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-26 BG BG102959A patent/BG64049B1/bg unknown
- 1998-11-27 NO NO19985531A patent/NO312296B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120845B1 (ro) | Antagonişti benzoxazinonă ai receptorilor d4 ai dopaminei | |
| KR100937623B1 (ko) | 정신 장애의 치료용 피페라진-치환 벤조티오펜 | |
| KR970000953B1 (ko) | 티아디아지논 화합물 | |
| US20080064871A1 (en) | Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds | |
| EP3115361B1 (en) | Heterocyclic compounds, and preparation method and use thereof | |
| JP4315393B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| JP2011136906A (ja) | 複素環化合物 | |
| IL193070A (en) | History of the Trubicyclic Sulphonamide, Preparations Including Them, Process for their Preparation and Use in the Preparation of Medicines for the Treatment of Diseases Modulated by l-cpt1 Inhibitors | |
| AU2010243585A1 (en) | N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor | |
| WO2005066165A1 (en) | N-substituted piperidine and piperazine derivatives | |
| KR20010041341A (ko) | 벤질피페라지닐 및 벤질피페리디닐 에탄온 유도체, 이의제조 방법 및 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로서의 이의 용도 | |
| CN108290880A (zh) | 内酰胺类化合物衍生物及其应用 | |
| JP2008115175A (ja) | 複素環化合物 | |
| NO309477B1 (no) | Nye heterocykliske aminometylforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem | |
| JPS63216875A (ja) | アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物 | |
| JP4699027B2 (ja) | 新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
| US6177422B1 (en) | Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists | |
| CA2792918A1 (en) | Benzazepine compound | |
| US5916914A (en) | Compounds and method of treating psychosis and schizophrenia | |
| JP2014162781A (ja) | 複素環化合物 | |
| PL171273B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL | |
| US5945421A (en) | Dopamine D4 receptor antagonists | |
| CZ8096A3 (en) | Derivative of 3-alkoxycarbonylthiadiazinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5922719A (en) | Coumarin dopamine D4 receptor antagonists | |
| JPS6293272A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 |