RO121006B1 - Formulare farmaceutică cu defibrotid şi utilizarea defibrotidului în prepararea acesteia - Google Patents
Formulare farmaceutică cu defibrotid şi utilizarea defibrotidului în prepararea acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO121006B1 RO121006B1 ROA200201305A RO200201305A RO121006B1 RO 121006 B1 RO121006 B1 RO 121006B1 RO A200201305 A ROA200201305 A RO A200201305A RO 200201305 A RO200201305 A RO 200201305A RO 121006 B1 RO121006 B1 RO 121006B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- defibrotide
- hematopoietic
- csf
- pharmaceutical formulation
- precursors
- Prior art date
Links
- JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960004120 defibrotide Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 43
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 31
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 31
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 abstract description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 2
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002629 repopulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o nouă formulare farmaceutică cu defibrotid, ce determină creşterea numărului de celule stem şi de celule precursoare aflate în circulaţia periferică la un mamifer şi la utilizarea defibrotidului în prepararea unorformulări farmaceutice.
Description
Prezenta invenție se referă la o nouă formulare farmaceutică cu defibrotid, capabilă să determine creșterea numărului de celule stern și de celule precursoare aflate în circulația periferică la un mamifer și la utilizarea defibrotidului în prepararea unor formulări.
Timp de mai mulți ani, un subiect important al activității de cercetare a fost reprezentat de posibilitatea obținerii unui număr crescut de celule stern și de precursori hematopoietici în sângele periferic al unui mamifer, și în special în circulația periferică la om; disponibilitatea celulelor stern și/sau a precursorilor hematopoietici este de fapt deosebit de importantă în domenii precum grefa autologă de precursori hematopoietici circulanți, alogrefa cu precursori hematopoietici circulanți și terapia genică având ca subiect celulele hematopoietice circulante.
Deși, după naștere, celulele stern și celulele precursoare sunt localizate aproape exclusiv în măduva osoasă, ele posedă totuși capacitate de migrare; adică, în condiții fiziologice, migrează din spațiile structurii reticulare ale măduvei osoase în sângele circulant. Acest proces, cunoscut sub numele de “mobilizare” poate fi amplificat la mamifere prin diverse metode de tratament, cum ar fi, de exemplu, prin administrarea de citochine și, în particular, prin administrarea de factor de creștere al coloniilor granulocitare (G-CSF); procesul invers, cunoscut sub numele de “homing” (recaptare) survine, de exemplu, la primitorii unui transplant de celule hematopoietice supuși iradierii; mecanismele care stau la baza mobilizării și recaptării celulelor hematopoietice în măduva osoasă sunt însă încă neclare (C.
F. Craddock și colab., “Antibodies to VLA4 Integrin Mobilize Long-Term Repopulating Cells and Augment Cytokine-lnduced Mobilization in Primates and Mice”, Blood, voi. 90, nr. 12, 1997, pag. 4779 - 4788; F. Prosper și colab., “Mobilization and Homing ofPeripheral Blood Progenitors is Related to Reversible Downregulation of α4β1 Integrin Expression and Function”, J. Clin. Invest voi. 101, nr. 11, 1998, pag. 2456 - 2467; M. Vermeulen și colab. “Role ofAdhesion Molecules in the Homing and Mobilization of Murine Hematopoietic Stern and Progenitor Cells”, Blood, voi. 92, nr. 3, 1998, pag. 894 - 900).
G-CSF (număr de înregistrare CAS 143011-2-7/lndexul Merck, 1996, pagina 4558) este un factor hematopoietic de creștere, indispensabil pentru proliferarea și diferențierea celulelor precursoare ale granulocitelor; este o glicoproteină de 18-22 kDa, produsă în mod normal de diverse celule stimulate specific, aceste celule fiind reprezentate de monocite, fibroblaști și celule endoteliale. Termenul defibrotid (număr de înregistrare CAS 83712-60-1) desemnează în mod normal un polidezoxiribonucleotid obținut prin extracție din țesuturi animale și/sau vegetale (US 3770720 și US 3899481); acest polidezoxiribonucleotid se utilizează de obicei sub formă de sare a unui metal alcalin, în general sare de sodiu. Defibrotidul se utilizează în principal pentru acțiunea sa antitrombotică (US 3829567), deși poate avea mai multe întrebuințări, cum ar fi, de exemplu, în tratamentul insuficienței renale acute (US 4694134) și în tratamentul ischemiei miocardice acute (US 4693995). în brevetele US 4985552 și US 5223609, este descris un procedeu de obținere a defibrotidului, prin care se obține un produs cu caracteristici fizico-chimice constante și bine definite, și a cărui utilizare nu se asociază cu nici un efect secundar nedorit.
în conformitate cu prezenta invenție, prin defibrotid se va înțelege orice oligonucleotid și/sau polinucleotid obținut prin extracție din țesut de origine animală și/sau vegetală, în special din organe de mamifer. De preferință, defibrotidul se obține în conformitate cu metodele descrise în brevetele menționate mai sus, care constituie parte integrantă a prezentei descrieri; se preferă obținerea acestuia în conformitate cu metoda descrisă în brevetele US 4985552 și US 5223609.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unei formulări farmaceutice care are ca scop creșterea mobilizării celulelor stern și a precursorilor hematopoietici.
RO 121006 Β1
Invenția se referă la o formulare farmaceutică care conține ca agenți activi defibrotid 1 asociat cu cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici, de preferință cu G-CSF. 3
De asemenea, invenția se referă la utilizarea defibrotidului în asociere cu cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici, pentru 5 prepararea de formulări capabile să determine creșterea numărului de celule stern și/sau de precursori hematopoietici în sângele periferic al unui mamifer, de preferință în circulația peri- 7 ferică la om.
Totodată, se descrie o metodă de creștere a numărului de celule stern și/sau de pre- 9 cursori hematopoietici în sângele periferic al unui mamifer, în care se administrează mamiferului respectiv defibrotid asociat cu cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobi- 11 lizare a precursorilor hematopoietici, sau la un interval de timp apropiat de administrarea acestuia. 13
Avantajul administrării de defibrotid asociat, și/sau la un interval apropiat de timp, cu un factor hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici, constă 15 în faptul că se ating nivele mult mai crescute de celule mobilizate decât în cazul administrării separate a factorului hematopoietic respectiv. 17
Ca urmare, formularea farmaceutică ce face obiectul prezentei invenții conține ca agenți activi defibrotid asociat cu cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobi- 19 lizare a precursorilor hematopoietici, de preferință G-CSF.
în conformitate cu varianta preferată de aplicare a acestei invenții, această formulare 21 este reprezentată de o soluție apoasă injectabilă; în mod alternativ, formularea poate fi constituită din două soluții diferite, una care conține defibrotid și alta care conține factorul hema- 23 topoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici. Prin urmare, formularea acestei invenții este adaptată pentru administrare simultană, separată sau secvențială a prin- 25 cipiilor active mai sus menționate, având ca scop creșterea numărului de celule stern și/sau de precursori hematopoietici în sângele periferic al unui mamifer. 27
Factorul hematopoietic utilizat în efectuarea experimentelor care au condus la această invenție este G-CSF; cu toate acestea, nu este exclusă obținerea unor rezultate 29 similare și cu alți factori hematopoietici în afară de G-CSF, care să aibă însă de asemenea, capacitatea de a mobiliza precursorii hematopoietici, exemple de astfel de factori fiind repre- 31 zentate de factorul de creștere al coloniilor de granulocite și de macrofage (GM-CSF), “ligandul Flt3 (FL), '“factorul celulelor stern” (SCF), trombopoietina (TPO), interleukina 8 (IL-8), și 33 alții ușor de imaginat pentru specialiștii în domeniu.
DefibrotiduI care s-a utilizat în combinație cu G-CSF în această primă etapă experi- 35 mentală a fost defîbrotidul comercializat în prezent de Crinos Spa sub marca Prociclide® și produs în conformitate cu procedeul descris în brevetele US 4985552 și US 5223609. 37 în ceea ce privește metodele de administrare a celor doi ingredienți activi, acestea nu limitează scopul invenției. în acest sens, defîbrotidul și factorul hematopoietic cu capaci- 39 tate de mobilizare a precursorilor hematopoietici se pot administra la mamifere (și în special la om) în conformitate cu metodele și posologiile cunoscute în domeniu; în general, se admi- 41 nistrează pe cale orală, intramusculară, intraperitoneală, subcutană sau intravenoasă, calea intravenoasă fiind de elecție. Cei doi ingredienți activi se pot de asemenea administra simul- 43 tan sau unul după altul. în acest sens, în cazul administrării simultane, avem de-a face cu o formulare unică, ce conține ambii ingredienți activi și care mai poate conține în mod 45 opțional excipienți și/sau adjuvanți cunoscuți în domeniu; în mod alternativ, cei doi ingredienți activi se pot administra secvențial, și anume prin intermediul a doua formulări diferite, una 47 care conține factorul hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici, de preferință G-CSF, și cealaltă care conține defibrotidul. 49
RO 121006 Β1 în general, G-CSF se va administra subcutan, într-o doză de 5 până la 24 pg/kg, în timp ce DEF (defibrotidul) se va administra prin perfuzie continuă într-o doză de 5 până la 15 mg/kg/h timp de 2...7 zile.
Așa cum reiese din exemplele prezentate, prin administrarea combinată de G-CSF și defibrotid la șoareci, ca cel mai comun model experimental la mamifer, și la maimuțe, se ating nivele de mobilizare mult mai mari decât cele care se obțin prin administrarea separată de G-CSF, fiind evidente avantajele terapeutice pe care această combinație le poate avea în cazurile în care este dezirabilă o mobilizare crescută a acestor celule din măduva osoasa. Se dau în continuare o serie de exemple care ilustrează invenția fără să-i limiteze obiectul de protecție.
Exemplul 1. Acest experiment s-a desfășurat în scopul evaluării efectului pe care îl are adminstrarea de G-CSF și/sau defibrotid (DEF) asupra numărului de globule albe (WBC) prezente în sângele de rozătoare. S-au folosit șoareci BALB/c având vârsta cuprinsă între 6 și 8 săptămâni și greutatea corporală cuprinsă între 20 și 25 g. Acestora li s-a injectat intraperitoneal (IP) G-CSF (5 pg/șoarece/zi), DEF (1 mg/șoarece/zi), sau o combinație de G-CSF (5 pg/șoarece/zi) și doze crescătoare de DEF (1; 10; 15 mg/șoarece/zi). La șoarecii martor care nu au primit nici G-CSF și nici DEF, li s-a administrat prin injecție IP soluție de albumină serică de rozătoare tamponată la 0,1% (PBS/MSA). Șoarecii au fost tratați timp de 5 zile și au fost sacrificați după 3 sau 5 zile de tratament, sau la trei zile de la încetarea terapiei. Rezultatele acestui experiment sunt prezentate în fig. 1. Pentru reprezentarea fiecărui grup de șoareci s-au folosit următoarele simboluri: G-CSF () (n=24), DEF 1 (O) (n=3), G-CSF + DEF 1 (♦) (n=13), G-CSF + DEF 10 (A) (n=6), G-CSF + DEF 15 (·) (n=23). Numărul mediu de globule albe în PBS/MSA la șoarecii martor a fost de 2,87 ± 0,2 x 106/ml de sânge; datele sunt exprimate ca valoare medie ± eroarea standard a valorii medii (SEM).
Exemplul 2. Cinetica mobilizării celulelor care formează colonii complete (CFC) pe mililitru de sânge la șoarecii de la exemplul 1. Numărul mediu de CFC în PBS/MSA la șoarecii martor a fost de 39 ± 12 pe mililitru de sânge; datele sunt prezentate în fig. 2 și sunt exprimate ca valoare medie ± SEM, fiind rezultate din culturile efectuate în duplicat, din probe de la fiecare animal la fiecare moment de timp.
Exemplul 3. Modificări în frecvența numărului total de celule CFC (CFU-GM + BFU-E + CFU-Mix + HPP-CFC) la 105 globule albe din sângele periferic al șoarecilor menționați la exemplul 1. Numărul mediu de CFC în PBS/MSA la șoarecii martor a fost de 3,5 +1; datele sunt prezentate în fig. 3 și sunt exprimate ca valoare medie ± SEM, fiind rezultate din culturile efectuate în duplicat din probe de la fiecare animal, la fiecare moment de timp.
Exemplul 4. Numărul total de CFC (CFU-GM + BFU-E + CFU-Mix + HPP-CFC) pe mililitru de sânge după 5 zile de tratament, la șoarecii de la exemplul 1; datele sunt prezentate în fig. 4 și sunt exprimate ca valoare medie ± SEM, fiind rezultate din culturile efectuate în duplicat, din probe de la fiecare animal.
Exemplul 5. Frecvența numărului total de celule CFC (CFU-GM + BFU-E + CFU-Mix + HPP-CFC) la 105 globule albe din sângele periferic al șoarecilor menționați la exemplul 1; datele sunt prezentate în fig. 5 și sunt exprimate ca valoare medie ± SEM, fiind rezultate din culturile efectuate în duplicat, din probe de la fiecare animal.
Exemplul 6. Acest experiment a fost efectuat în scopul evaluării efectului pe care îl are administrarea de G-CSF și/sau de DEF, asupra numărului de precursori hematopoietici/celule stern (HPP-CFC, celule formatoare de colonii cu potențial proliferativ înalt) prezente în sângele din circulația periferică la maimuțe. Acest studiu s-a efectuat cu maimuțe Rhesus (Macaca Mulatta) cu vârsta cuprinsă între 4 și 6 ani, în stare bună de sănătate și care au prezentat valori normale ale analizelor hematologice și biochimice. G-CSF a fost
RO 121006 Β1 administrat subcutanat, în doză de 100 pg/kg, timp de 5 zile, în două reprize. DEF a fost 1 administrat în doză de 15 mg/kg/h printr-o perfuzie continuă timp de 5 zile în cursul celei de-a doua reprize. Animalele au fost anesteziate pentru recoltarea sângelui, pentru administrarea 3 G-CSF și pentru schimbarea pungii de perfuzie. Rezultatele acestui experiment sunt prezentate în fig. 6, din care se poate observa că prin administrarea combinată de G-CSF și 5 defibrotid, se obține o mobilizare a celulelor HPP-CFC la maimuțe, de aproximativ 8 ori mai mare decât în cazul administrării separate a G-CSF. 7
Așa cum reiese din datele prezentate în fig. 1, administrarea combinată de G CSF și defibrotid produce o creștere substanțială a numărului de globule albe în sângele circulant 9 al rozătoarelor. Trebuie remarcat în special, că administrarea separată a defibrotidului nu are o influență pozitivă asupra numărului de globule albe aflate în circulație; prin urmare, admi- 11 nistrarea combinației de G-CSF cu defibrotid are un efect surprinzător de creștere a numărului de globule albe, acest efect fiind proporțional cu doza și nereprezentând doar însu- 13 marea efectelor celor două substanțe administrate separat, aceste efecte fiind independente unul de celalalt. 15
Din fig. de la 2 la 5 reiese în mod evident că administrarea combinată de G-CSF și defibrotid produce la șoareci o mobilizare a celulelor respective de 10 până la de 100 de ori 17 mai mare decât în cazul administrării separate a G-CSF. în sfârșit, fig. 6 confirmă faptul că administrarea combinată de G-CSF și de fibrotid produce la maimuțe o mobilizare a celulelor 19 stern (HPP - CFC) de 8 de ori mai mare decât în cazul administrării separate a G-CSF.
Efectul combinat al celor doi ingredienți activi este dependent de doză, întrucât nivelul 21 mobilizării crește proporțional cu cantitatea de defibrotid administrată; nivelul cel mai înalt de mobilizare se înregistrează în toate cazurile, aproximativ în a cincea zi de administrare. 23
Claims (5)
1 7. Utilizare a defibrotidului în combinație cu cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici, pentru prepararea unorformulări capabile
1. Formulare farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține ca agenți activi 27 defibrotid și cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici. 29
2. Formulare farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin aceea că factorul hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici 31 este G-CSF.
3 să determine creșterea numărului de celule stern și/sau de precursori hematopoietici în sângele periferic al unui mamifer.
3. Formulare farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin 33 aceea că este o soluție apoasă.
4. Formulare farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin 35 aceea că este constituită din două formulări diferite, administrabile separat, una conținând factorul hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici și cealaltă 37 conținând defibrotid.
5. Formulare farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin 39 aceea că conține defibrotid și cel puțin un factor hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici, de preferință G-CSF, sub formă de preparat combinat pentru 41 utilizare simultană, separată sau secvențială, care determină creșterea numărului de celule stern și/sau de precursori hematopoietici în sângele periferic al unui mamifer. 43
6. Formulare farmaceutică în conformitate cu revendicările de la 1 la 5, caracterizată prin aceea că, conține în plus și excipienții și/sau adjuvanții uzuali. 45
RO 121006 Β1
5 8. Utilizare, în conformitate cu revendicarea 7, caracterizată prin aceea că factorul hematopoietic cu capacitate de mobilizare a precursorilor hematopoietici este G-CSF.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00830293A EP1147777A1 (en) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Combination of defibrotide and G-CSF and its use to activate haematopoietic progenitors |
| PCT/EP2001/004105 WO2001078761A2 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-10 | Mixture of defibrotide and g-csf ant its use for activating haematopoietic progenitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO121006B1 true RO121006B1 (ro) | 2006-11-30 |
Family
ID=8175292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200201305A RO121006B1 (ro) | 2000-04-18 | 2001-04-10 | Formulare farmaceutică cu defibrotid şi utilizarea defibrotidului în prepararea acesteia |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040131588A1 (ro) |
| EP (3) | EP1147777A1 (ro) |
| JP (1) | JP5205668B2 (ro) |
| KR (1) | KR100849491B1 (ro) |
| CN (1) | CN1183962C (ro) |
| AT (2) | ATE443524T1 (ro) |
| AU (2) | AU5832201A (ro) |
| BG (1) | BG107203A (ro) |
| CA (1) | CA2406179C (ro) |
| CY (1) | CY1104971T1 (ro) |
| CZ (1) | CZ20023426A3 (ro) |
| DE (2) | DE60140015D1 (ro) |
| DK (2) | DK1276497T3 (ro) |
| EE (1) | EE200200596A (ro) |
| ES (2) | ES2252227T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20020835A2 (ro) |
| HU (1) | HUP0300560A3 (ro) |
| IL (1) | IL152328A (ro) |
| IS (1) | IS2171B (ro) |
| MX (1) | MXPA02010346A (ro) |
| NO (1) | NO20024988L (ro) |
| NZ (1) | NZ522016A (ro) |
| PL (1) | PL358100A1 (ro) |
| PT (1) | PT1621207E (ro) |
| RO (1) | RO121006B1 (ro) |
| RU (1) | RU2248216C2 (ro) |
| SI (1) | SI21079B (ro) |
| SK (1) | SK14892002A3 (ro) |
| UA (1) | UA73566C2 (ro) |
| WO (1) | WO2001078761A2 (ro) |
| ZA (1) | ZA200208413B (ro) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8771663B2 (en) | 2000-04-18 | 2014-07-08 | Gentium Spa | Formulation having mobilising activity |
| WO2005014023A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-17 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | Pharmaceutical combination of g-csf and plgf useful for blood stem cell |
| JP2007535479A (ja) | 2003-08-13 | 2007-12-06 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | ＧＴＰａｓｅを調節するためのキメラペプチド |
| US7417026B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-08-26 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
| EP2103689A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | Gentium S.p.A. | Synthetic phosphodiester oligonucleotides and therapeutical uses thereof |
| RU2376985C1 (ru) * | 2008-07-17 | 2009-12-27 | Владислав Николаевич Ласкавый | Средство для активации стволовых клеток |
| EP2637672B1 (en) | 2010-11-12 | 2018-08-22 | Gentium S.r.l. | Defibrotide for use in prophylaxis and/or treatment of graft versus host disease (gvhd). |
| KR102038357B1 (ko) | 2012-06-22 | 2019-10-31 | 젠티엄 에스알엘 | 디파이브로타이드의 생물학적 활성 측정을 위한 유우글로불린에 기초한 방법 |
| EP3026122A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Gentium S.p.A. | Cellular-based method for determining the potency of defibrotide |
| CN106567694A (zh) * | 2016-11-14 | 2017-04-19 | 北京国泰通源技术有限公司 | 智能控水短节 |
| RU2758487C2 (ru) * | 2018-01-12 | 2021-10-28 | Селлмиг Биолабс Инк. | Способы получения цитокапсул и цитокапсулярных трубок |
| CN114730031B (zh) | 2019-11-13 | 2024-04-12 | 富士胶片株式会社 | 装饰膜、成型物及电子器件 |
| CN117072108A (zh) * | 2023-06-28 | 2023-11-17 | 中国石油天然气集团有限公司 | 一种旋转防喷控压一体化装置、密封方法及控压方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899481A (en) | 1970-11-03 | 1975-08-12 | Crinos Industria Farmaco | Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs |
| IT1043823B (it) | 1970-11-03 | 1980-02-29 | Prephar | Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali |
| DE2154279A1 (de) * | 1970-11-03 | 1972-05-25 | Crinos Industria Farmaco | Medikamente für das fibrinolytische System |
| IT1206341B (it) | 1984-02-16 | 1989-04-14 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio. |
| US4694134A (en) | 1985-05-28 | 1987-09-15 | Ajax Magnethermic Corporation | Apparatus for overheating edges of skelp for the production of compression welded pipe |
| US5223609A (en) * | 1986-04-17 | 1993-06-29 | Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. | Process for obtaining chemically defined and reproducible polydeoxyribonucleotides |
| IT1190313B (it) | 1986-04-17 | 1988-02-16 | Crinos Industria Farmaco | Procedimento per l'ottenimento di polidesossiribonucleotidi chimicamente definiti e riproducibili e prodotto farmacologicamente attivo risultante |
| IT1223322B (it) * | 1987-10-23 | 1990-09-19 | Crinos Industria Farmaco | Metodo per prevenire la formazione di coaguli sanguigni nel circuito extracorporeo di apparecchi di dialisi a composizione utile per esso |
| JP2907447B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1999-06-21 | 中外製薬株式会社 | 抗血栓剤 |
| IT1231509B (it) * | 1989-09-07 | 1991-12-07 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmceutica ad uso topico per la terapia della fragilita' capillare. |
| US5199942A (en) * | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
| US5977083A (en) * | 1991-08-21 | 1999-11-02 | Burcoglu; Arsinur | Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states |
| JP3021906B2 (ja) * | 1992-01-28 | 2000-03-15 | 松下電器産業株式会社 | 電動調理機 |
| RU2136667C1 (ru) * | 1995-04-18 | 1999-09-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие противоишемической, антиаритмической и противофибрилляторной активностью |
| JPH08127539A (ja) * | 1994-10-31 | 1996-05-21 | Ajinomoto Co Inc | ヒトｉｌ−１１を含有する末梢血幹細胞増加剤 |
| EP0801076A4 (en) * | 1994-11-30 | 1999-12-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THROMBOCYTOTIC FACTOR |
| EP0937461B1 (en) * | 1996-07-10 | 2005-07-06 | Meiji Dairies Corporation | Use of proteins from the mk family as hematopoietic factor |
| AU1705599A (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-15 | Allegheny University Of The Health Sciences | Methods for mobilizing hematopoietic facilitating cells and hematopoietic stem cells into the peripheral blood |
| US6573372B2 (en) * | 1999-01-07 | 2003-06-03 | Heska Corporation | Feline immunoglobulin E molecules and compositions there of |
-
2000
- 2000-04-18 EP EP00830293A patent/EP1147777A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-10 ES ES01931582T patent/ES2252227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EP EP05108424A patent/EP1621207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 IL IL152328A patent/IL152328A/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 DK DK01931582T patent/DK1276497T3/da active
- 2001-04-10 JP JP2001576061A patent/JP5205668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 SK SK1489-2002A patent/SK14892002A3/sk unknown
- 2001-04-10 HR HR20020835A patent/HRP20020835A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 RO ROA200201305A patent/RO121006B1/ro unknown
- 2001-04-10 KR KR1020027013967A patent/KR100849491B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 AT AT05108424T patent/ATE443524T1/de active
- 2001-04-10 EP EP01931582A patent/EP1276497B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 CZ CZ20023426A patent/CZ20023426A3/cs unknown
- 2001-04-10 NZ NZ522016A patent/NZ522016A/en unknown
- 2001-04-10 CN CNB018082025A patent/CN1183962C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 WO PCT/EP2001/004105 patent/WO2001078761A2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 DK DK05108424.2T patent/DK1621207T3/da active
- 2001-04-10 RU RU2002130719/15A patent/RU2248216C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 ES ES05108424T patent/ES2335776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 AT AT01931582T patent/ATE310532T1/de active
- 2001-04-10 DE DE60140015T patent/DE60140015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 DE DE60115222T patent/DE60115222T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 US US10/432,741 patent/US20040131588A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 SI SI200120022A patent/SI21079B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 MX MXPA02010346A patent/MXPA02010346A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 AU AU5832201A patent/AU5832201A/xx active Pending
- 2001-04-10 PL PL01358100A patent/PL358100A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 AU AU2001258322A patent/AU2001258322B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 PT PT05108424T patent/PT1621207E/pt unknown
- 2001-04-10 CA CA2406179A patent/CA2406179C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 EE EEP200200596A patent/EE200200596A/xx unknown
- 2001-04-10 HU HU0300560A patent/HUP0300560A3/hu unknown
- 2001-10-04 UA UA2002119177A patent/UA73566C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-14 IS IS6581A patent/IS2171B/is unknown
- 2002-10-16 NO NO20024988A patent/NO20024988L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 BG BG107203A patent/BG107203A/bg unknown
- 2002-10-17 ZA ZA200208413A patent/ZA200208413B/en unknown
-
2006
- 2006-02-08 CY CY20061100179T patent/CY1104971T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deindl et al. | G-CSF administration after myocardial infarction in mice attenuates late ischemic cardiomyopathy by enhanced arteriogenesis. | |
| US9782429B2 (en) | Formulation having mobilizing activity | |
| US5199942A (en) | Method for improving autologous transplantation | |
| DeLuca et al. | Prior chemotherapy does not prevent effective mobilisation by G-CSF of peripheral blood progenitor cells | |
| Agostini et al. | Immune effector cells in idiopathic pulmonary fibrosis | |
| EP1276497B1 (en) | Mixture of defibrotide and g-csf and its use for activating haematopoietic progenitors | |
| CA2518550C (en) | Cancer treatment using proanp peptides | |
| KR101192136B1 (ko) | 혈액 줄기 세포의 동원에 유효한 ｇ-ｃｓｆ와 ｐｌｇｆ의조합 약제 | |
| AU2001258322A1 (en) | Formulation having mobilising activity | |
| KR100234870B1 (ko) | 제조합 콜로니 자극인자-1을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| AU2001282436B8 (en) | Osteogenic growth oligopeptides as stimulants of hematopoiesis | |
| Proietti et al. | Combined interleukin 1β/interleukin 2 treatment in mice: synergistic myelostimulatory activity and protection against cyclophosphamide-induced myelosuppression | |
| AU2001282436A1 (en) | Osteogenic growth oligopeptides as stimulants of hematopoiesis | |
| Ciancio | Tumor necrosis factor and the pathophysiology of septic shock | |
| Yasunami et al. | Repeated Response to Antithymocyte Globulin in a Case of Aplastic Anemia-Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Syndrome | |
| ZA200401552B (en) | Osteogenic growth oligopeptides as stimulants of hematopoiesis. | |
| JPWO1994028919A1 (ja) | 造血系細胞増加剤 |