RO127465B1 - Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents
Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO127465B1 RO127465B1 ROA201001220A RO201001220A RO127465B1 RO 127465 B1 RO127465 B1 RO 127465B1 RO A201001220 A ROA201001220 A RO A201001220A RO 201001220 A RO201001220 A RO 201001220A RO 127465 B1 RO127465 B1 RO 127465B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- chlorhexidine
- metal
- complexes
- chx
- complex
- Prior art date
Links
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims abstract description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 chlorhexidine metal compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 31
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 20
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 2
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 claims description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N [P].[P] Chemical compound [P].[P] QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 7
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910002535 CuZn Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- UQBKQFMSHMLFJK-UHFFFAOYSA-N copper;zinc Chemical compound [Cu+2].[Zn+2] UQBKQFMSHMLFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 231100000674 Phytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N cis,cis-muconic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001795 coordination polymer Polymers 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical compound P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000593 microemulsion method Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- CYHJQZZQPLFFBX-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=N1 CYHJQZZQPLFFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Invenția se referă la complecși metalici ai clorhexidinei ca agenți antimicrobieni.
Din cercetările de dată recentă se semnalează pe lista agenților antimicrobieni frecvent comercializați ca principali ingredienți activi, alături de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen și clorhexidină (notație CHX).
CHX este activă împotriva bacteriilor Gram pozitive și mai puțin activă împotriva bacteriilor Gram negative, fungi și specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor ti puri de virusuri (hepatită, herpes simplex, HIV, citomegalovirus și virus respirator).
CHX manifestă activitate redusă împotriva microbacteriilor și nulă pentru endospori și chisturi ale protozoarelor.
CHX acționează asupra membranei celulare provocând distrugerea acesteia și pierderea materialului intracelular și produce inhibiția respiratorie și coagularea citoplasmatică.
Clorhexidină este o bază tare cu solubilitate redusă în apă. Sărurile acesteia, în special cele cu acidul gluconic și cu acetul acetic sunt solubile în apă (CHX-digluconat 20 g/100 mL, CHX-acetat1,9g/100 mL) [US 2006/0051385 A1J.
în ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizează complecși ai metalelor cu relevanță biologică semnificativă, cum sunt zincul, cuprul și argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiană și cicatrizantă a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key în preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscută combinația complexă a Ag(l) cu sulfodiazina, polimer de coordinație în care ionul Ag+ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene cum ar fi Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus [US 20030035848 A1/2003], [US 2002/0072480 A1/EP1203531 B1]
Capacitatea antibacteriană a ionilor de argint este corelată cu starea de oxidare și este dovedit faptul ca ionii de argintîn stări de oxidare II și III au o acțiune antibacteriană mai mai puternică decât Ag(l). Totuși, AgNO3 și complecși cum ar fi Ag(l)-sulfadiazina sunt agenți antibacterieni eficienți, deși conțin Ag(l). Un complex Ag(lll)-CHX sub formă nanocristalină, sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse a prezentat activitate antibacteriană puternică pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacțerium acnes(ATCC 6919)) și Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031) și Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) și pe tulpini rezistente la meticilină de Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(lll)-CHX au fost insă mult mai mici decât cele ale ligandului liber, CHX bază, AgNCh și Ag(l)-sulfadiazina [Synthesis of Highly Antibacterial Nanocrystalline Trivalent Silver Polydiguanide, Sukdeb Pal, Eun Jeong Yoon, Yu KyungTak, Eung Chil Choi, and Joon Myong Song, J. Am. Chem. Soc. 2009,131,1614716155],
Complecși ai clorhexidinei cu Ag(lll) au fost obținuți sub formă de compoziții stabile la temperatura ambiantă, compatibile cu materialele utilizate ca substrat în dispozitivele medicale și au fost utilizate în tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 A1, US 2006/0051385 A1],
RO 127465 Β1
Acțiunea antimicrobiană a unor astfel de complecși CHX-Ag(l 11) este superioară celei 1 a ligandului liber sau a ionului Ag(l) în compușii AgNO3 sau Ag(l)-sulfadiazina, utilizați deja în tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar 3 cu peliculă antiseptică, e.g. sonde de intubare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente antimicrobiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(lll) (prin imersareîn soluția 5 de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(l II) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate (câțiva ani) la presiunea și temperatura ambiantă în ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(lll) 7 dispersat prin amestecare mecanică în IntraSiteGel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiană față de Staphylococcus 9 aureus (zona de inhibiție = 6,4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibiție = 5,4 mm) [US 2002/0072480 A1, US WO 2007/000590 Al], 11
Complecși ai CHXcu Ag (I) și Ag(l I): [Ag(CHX)]+ și [Ag(CHX)]2* au prezentat activitate antibacteriană superioară și viteze letale mai mari în comparație cu CHX și AgNO3 și pot 13 reprezenta o nouă generație/clasă de agenți antibacterieni în tratamentul rănilor. Acești complecși [Ag(CHX)](NO3) și [Ag(CHX)](NO3)2 au fost sintetizați prin precipitare din soluții 15 apoase neutre sau slab acide (H2SO4, 2N) de CHX și AgNO3. Complexul [Ag(CHX)](NO3)2 cu Ag(ll) a fost obținut prin oxidarea Ag(l) din soluția CHX AgNO3 cu peroxodisulfat de sodiu 17 (Na2S2Og) [Metallopharmaceuticals based on silver(l) and sllver(ll) polydiguanide complexes: activity against burn wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, 19 Song JM, J Antimicrob Chemother. 2010;65( 10):2134-40]. Activitatea antibacteriană a acestor complecși a fost stabilită prin determinarea concentrațiilor MIC și MBC pe 4 bacterii 21 Gram-pozitive și pe 4 bacterii Gram-negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, 23 Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]+ și [Ag(CHX)]2* au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNO3 și 25 complexului Ag-sulfadiazină. Vitezele biocide ale complecșilor [Ag(CHX)]+ și [Ag(CHX)]2+ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau 27 AgNO3 la concentrații egale cu MIC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.
în studiile clinice, produsele de îngrijire orală (pastă de dinți, ape de gură) ce conțin 29 amestecuri CHX: Zn(ll) s-au dovedit mult mai eficiente în controlul formării plăcii dentare, gingivitei și a compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucală, decât produsele care au în 31 componență doar CHX.
Ionii de zinc și CHXprezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creșterii in vitro a S.33 sobrinusși S. sanguis. Efectele asupra plăcii bacteriene au fost determinate pentru 8,0 mM, 0,44 mM CHX și a combinării celor două, mai eficientă fiind combinația [E. Gierstein, A. A, 35 Scheie, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1988, 96(6), 541-550].
Ionii de zinc, CHX și clorură de cetii pi ridi ni u sunt compuși cunoscuți pentru inhibarea37 compușilor volatili pe bază de sulf (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut și din acest motiv este de dorit să fie eficienți la concentrații mai mici.39
CHX are gust neplăcut la 0,2%. Zincul are cel mai bun efect anti-VCS în concentrația de 1%, 1 h, CHX are același efect la 0,2%, în 3 h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European 41 Sciences, 2003,111(5), 400],
Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial în nutriția umană și are toxicitate43 redusă.
CHX și Cu2+, soluții de 1,1 mM au fost folosite în experimente vizând reducerea plăcii 45 bacteriene. CHX, în concentrația 1,1 mM, este mai eficientă decât Cu2+ [S. M. Waler, G.
Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982, 90(2), 131-133],47
RO 127465 Β1
Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: [GB 1128833/1966] și [EP 1340490B1/2003], colutoriu pe bază de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orală bazată pe CHX și acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de CHX și acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe3+ la Fe2+, împiedicarea reacțiilor Maillafd) se adaugă metabisulfit de sodiu care are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidării acestuia) în soluție apoasă. Cu cifrat de sodiu pH-ul colutoriului este păstrat la valori: 5,7-6,3, domeniu în care activitatea clorhexidinei este maximă.
Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ sunt:
- Transformarea ligandului într-o formă hidrosolubilă. CHX (baza liberă) este insolubilă în apă și există doar la pH > 8. CHX este folosită sub formă de săruri ale unor acizi organici: CHXdiacetat, CHXdiclorhidrat, CHXdigluconat. Totuși, posibilitatea unor interacții nedorite ale anionului cu alte specii, organice sau anorganice, sau coprecipitarea face din aceste specii surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2,2 și 10,3) arată că aceasta este diprotonată pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pHului fiziologic, solubilizarea acesteia se poate ușor realiza prin tratarea cu H2SO4 diluat și transformarea în CHX^^ÎHSO4-).
- Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele forme farmaceutice constau în obținerea de forme farmaceutice lichide (ape de gură) care permit o scădere a concentrației clorhexidinei la nivelul cavității orale prin diluare rapidă cu saliva, reacții adverse, limitarea activității antimicrobiene ca și durata efectului terapeutic.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția este de a prezenta complecși metalici ai clorhexidinei ca agenți antimicrobieni și un procedeu de obținere a acestora.
Complecșii conform invenției înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale:
| ί T | •3 | * | ||
| w | .h | Η 0 î | ||
| X·. X | X' | X | > ' vi | |
| 3 · | & |
și formula chimică [MaMb(CHX)(R1)2(R2)2]-X.
în care
Ma și Mb sunt identici sau diferiți, și sunt aleși dintr-un grup constând dintre Cu, Zn și Ag; R1 sunt fiecare CI sau împreună CH3COO
R2 este ales dintr-un grup constând dintre CH3COO și CI sau absent;
X= este ales dintr-un grup constând dintre 2NO3-2C2H5OH, 2CI, 2NO3 și 2C2H5OH;
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că se amestecă clorhexidină, respectiv, sărurile sale, solubilizate în alcool etilic la pH-ul la 6,5 cu sărurile metalice aduse în soluție etanolică, în rapoarte molare săruri metalice: clorhexidină de 2:1 și 1:1, iar în cazul complecșilor cu ioni metalici diferiți în raport molar metal(1) : metal(2) : clorhexidină de = 1:1:1 și amestecul de reacție se agită la temperaturi de
40...5CTC, se concentrează și se filtrează precipitatul, apoi precipitatul se spală cu alcool etilic, se usucă compusului solid pe pentaoxid de difosfor și se obțin complecșii metalici ai clorhexidinei sub formă de pulberi microcristaline intens colorate, cu puncte de topire cuprinse în intervalul 100-230°C, stabili la temperatura ambiantă și lumină.
RO 127465 Β1
Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje: 1
- Prin asocierea clorhexidinei și a sărurilor acesteia cu ioni metalici cu activitate farmacologică proprie (antibacteriană, antifungică, cicatrizantă, antiinflamatoare) în compuși 3 cu proprietăți antiseptice, dezinfectante și antiparazitare se pot elimina problemele generate de utilizarea CHX libere. 5
- înlocuirea clorhexidinei și a sărurilor acesteia ca principii active în preparatele farmaceutice cu combinații complexe ale acestora cu ioni de Cu(ll), Zn(ll) și Ag(l) elimină 7 prezență clorhexidinei libere în preparatele farmaceutice și implicit, se diminuează efectele adverse cauzate de aceasta; 9
- Combinațiile complexe obținute prezintă activitate biologică comparabilă sau chiar mărită comparativ cu cea a clorhexidinei, dar la o concentrație mai mică a acesteia în 11 preparatul farmaceutic;
- Asocierea în compoziția combinației complexe a doi ioni metalici diferiți (cupru cu 13 zinc sau cupru cu argint) s-a dovedit a contribui la potențarea activității antimicrobiene și la red u cerea ef ectel or secundă re a l e clorhexi dinei; 15
- La obținerea noilor complecși au fost utilizați ca liganzi CHX bază, diclorhidrâtuI și diacetatul de clorhexidină față de tradiționalul digluconat de clorhexidină, în scopul 17 valorificării tuturor compușilor derivați de clorhexidină, a obținerii de complecși la valori de pH care vor permite stabilitate, compatibilitate cu substanțele auxiliare asociate în formule 19 și cu căile de administrare (mucoasa bucală, calea topică), cu o bună solubilitate în solvenți polari și utilizarea lor în terapeutică în forme farmaceutice nepropuse pentru acești compuși. 21 într-un aspect al invenției, complecșii metalici ai clohexidinei cresc contactul preparatului cu mucoasa bucală, respectiv, cale topică, respectiv, prelungirea acțiunii terapeutice, 23 precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite. 25 într-un alt aspect al invenției, complecșii metalici ai clohexidinei elimină reacțiile adverse (dermatite iritante de contact -CHX liberă) și minimalizarea efectelor secundare 27 (gingivite descuamative, decolorarea dinților și a limbii, alterarea gustului, alergii care pot conduce la șoc anafilactic). 29 într-un alt aspect al invenției, suntdescrise formulări/compoziții farmaceutice care să aibă o solubilitate în medii apoase superioară concentrației minime inhibitorii (MIC) a 31 organismului tratat.
într-un alt aspectăl invenției, sunt preparate farmaceutice stabile chimic în domeniul 33 de pH = 6,5-8, domeniul de eficacitate maximă al CHX.
într-un alt aspect al invenției, este evitată contaminarea produsului în procesul de 35 sinteză, pentru păstrarea activității nealterate.
într-un alt aspect al invenției, procedeul de obținere complecșilor metalici pe bază de 37 clorhexidină conform invenției nu distruge proprietățile principiilor active ale acestora. Prin obținerea complecșilor clorhexidinei cu ioni metalici ca Zn(ll), Cu(ll) și Ag(l) s-a urmărit 39 creșterea capacității de inhibiție a activității streptococice și stafilococice comparativ cu cea a ligandului clorhexidină, precum și a acțiunii antiseptice a clorhexidinei, prevenind aderenta 41 tulpinilor de Candida albicans la suprafețele nonbiologice.
într-un alt aspect al invenției, prin noile structuri chimice se reduce inactivarea 43 clorhexidinei și a sărurilor sale (prin expunere la unii surfactanti neionici, a unor ioni comuni prezenți în apă sau prin includerea sa în unele produse de igiena oro-dentară (geluri, ape 45 de gură) prin selectarea unui pH compatibil, a unor solvenți și baze de hidrogeluri compatibile). 47
RO 127465 Β1
Se prezintă în continuare 6 exemple de realizare a invenției în legătură cu Figura 1 în care este prezentată schema tehnologică a procedeului de obținere a complexului metalic al clorhexidinei.
Exemplele 1 -6. Obținerea complecșilor metalici ai clorhexidinei conform invenției, în legătură cu tabelul și cu figura, care reprezintă schema tehnologică de obținere a complecșilor metalici ai clorhexidinei, conform invenției.
Tabelul 1
Exemple de obținere a complecșilor metalici ai clorhexidinei
| Reactanți | Complex metalic (1) | Complex metalic (2) | Complex metalic (3) | Complex metallic (4) | Complex metalic (5) | Complex metalic (6) |
| Părți în greutate | ||||||
| Clorhexidină bază | - | 3,71 | - | - | - | - |
| Diacetat de clorhexidină | 1,33 | - | 4,7 | - | - | 3,78 |
| Diclorhidrat de clorhexidină | - | - | - | 4,25 | 2,9 | - |
| Cu(NO3)2‘3H2O | 1 | 1,77 | - | - | - | - |
| CuCI2'2H2O | - | - | 1,25 | 1,25 | - | 1 |
| Cu(CH3COO)2H2O | - | - | - | - | 1 | - |
| ZnCI2 | - | 1 | 1 | 1 | - | - |
| AgNO3 | - | - | - | - | - | 1 |
Formule atribuite, date analitice și spectrale (IR, UV-VIS, RPE) pentru complecșii metalici ai clorhexidinei, conform invenției:
[Gu2(CHX)(GH3COO)2](NO3)2’2G2HsOH, diazotatde diacetatoclorhexidin bis cupru(ll) dialcoolat, complex (1).
Solid, pulbere microcristalină, de culoare roz-violetă, P.t. >100°C (descompunere); parțial solubil în etanol și acetona, solubil în DMSO la rece, parțial solubil în DMF, și insolubil în apă, eter etilic, cloroform, CCU, stabil la temperatura ambiantă și lumină.
Date analitice: exp.%: C: 37,02; N: 17,48; Cu: 13,23; calc.%: C: 37,22; N: 17,37; Cu: 13,26.
Benzi caracteristice în IR (vmax, cnr1): v(O-H), 3320 m; v(=NH), 3305 m; v(C=N), 1659 i; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1591 m, 1337 m; v(CalifN), 1241 m; vas(C=O), 1570 i; vsim(C=O), 1390 i; v(NO3 ionic), 1384 fi, 800 m.
UV-VIS:41666(δ-δ*); 33557cm1 (π-π*); 30303cm1 (η-ττ*); 18880cnr1 (2B1 -2E), simetrie tetraedrică distorsionată.
EPR: g± = 2,058.
[CuZn(CHX)(NO3)2CI2]-2C2H5OH, diclorodinitroclorhexidin cupru(ll) zinc(l I) dialcoolat, complex (2).
Solid, pulbere microcristalină, de culoare roz-violeta, P.t. >120°C (descompunere); Solubil în dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, acetonitril, acetonă, parțial solubil în alcool etilic și alcool metilicși insolubil în apă, eter etilic, cloroform, CCI4, stabil la temperatura ambiantă și lumină.
RO 127465 Β1
Date analitice: exp.%: C: 33,72; N: 18,35; Cu: 7,02; Zn: 7,01; calc.%: C: 33,87; 6,94;1
Zn: 6,95.
Benzi caracteristice în IR (vmax, cm-1): v(O-H), 3300 m; v(=NH), 3125 m; v(C=N),3
1655 fi; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1590 m, 1346 m; v(CairN), 1245 i; v(NO3 coordinat), 1094 fi; v(M-N), 616 s; v(M-O), 511 s.5
UV-VIS : 45270 cm1 (δ - δ*); 31810 cm ' (π - π*); 26590 cm1; (η-π*); 19280 cm1 (2B1g-2A1g); 15630 cm1 (2B1g-2Eg); 12880 cm’1 (2B1g -2B2g), simetrie D4h pentru ionul Cu2+.7
EPR: gz/= 2,20; gx = 2,064.
[CuZnÎCHXjCIJ, fetracloroclorhexidin cupru(ll) zinc(ll), complex (3).9
Solid, pulbere microcristalină, de culoare roz-violetă, P.t. > 180°C (descompunere);
solubil în dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, acetonitril, parțial solubil în acetonă, alcool etilic 11 și alcool metilic și insolubil în apă, eter etilic, cloroform, benzen, stabil la temperatura ambiantă și lumină. 13
Date analitice: exp.%: C: 33,90; N: 18,12; Cu: 8,15; Zn: 8,10; calc.%: C: 34,02; N:
18,04; Cu: 8,24; Zn: 8,25.15
Benzi caracteristice în IR (vmax„ cm-1): v(=NH), 3290 m; v(C=N), 1654 i; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1590 m, 1374 i; v(Caiif-N), 1238 i; v(M-N), 607 s, 568 s.17
UV-VIS: 46900 cm’1 (δ - δ*); 38230 cm1 (n - π*); 26250 cm1 (η-π*); 18500 cm’1 (2B1g-2A1g, 2B1g-2Eg); 13950 cm'1 (2B1g -2B2g), simetrie D4h pentru ionul Cu2+.19
EPR: g/z = 2,20; gx = 2,065.
[CuZn(CHXH2)CI JCI2, diclorura de tetracloro clorhexidinato cupru(l I) zinc(l I), complex21 (4).
Solid, pulbere microcristalină, de culoare albastră, P.t. >230 °C (descompunere). Este 23 parțial solubil în etanol și acetonă, ușorsolubilîn DMFși DMSO și insolubil în apă, eter etilic, cloroform, benzen, stabil la temperatura ambiantă și lumină. 25
Date analitice: exp.%: C: 30,92; N: 16,64; Cu: 7,32; Zn: 7,45; calc.%: C: 31,09;
N: 16,48; Cu: 7,53; Zn: 7,65.27
Benzi caracteristice în IR (vmax„ cm-1): vâs (NH2+), vsim (NH2 +), 3313; v (=NH), 3201 m;
δ(ΝΗ2 +), 1633 i; v(C=N), 1650 i; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1597 m, 1346 m; v (Calff-N), 1234 m;29 v(M-N), 621 s.
UV-VIS: 48000 cnr1 (δ - δ*); 38400 cm1 (π - π*); 30300 cnr1 (η-π*); 185200 crrr1 31 (2B1g-2A1g), 15380 cm1 (2B1g-2Eg); 12050 cm1 (2B1g -2B2g), simetrie D4h pentru ionul Cu2+.
EPR: gff - 2,207; g± = 2,049.33 [Cu(CHXH2)CIJCI2, diclorura de dicloroclorhexidinato cupru(ll), complex (5).
Solid, pulbere microcristalină, colorat în violet-intens, p.t >140°C (descompunere); 35 parțial solubil în acetonă, dimetiformamidă, insolubil în eter etilic, cloroform, benzen, stabil la temperatura ambiantă și lumină. 37
Date analitice: exp.%: C: 36,92; N: 19,74; Cu: 9,05; calc.%: C: 37,02; N: 19,63;
Cu: 8,97.39
Benzi caracteristice în IR (vmax, cm1): vas(NH2+), vsim(NH2 +), 3308; v(=NH), 3201 m;
δ(ΝΗ2 +), 1633 i; v(C=N), 1639 m; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1580 m, 1379 m; v(CalirN), 1239 m;41 v(Cu-N), 667 s.
UV-VIS: 43470 cm’1 (δ - δ*); 32250 cm’1 (π - π*); 26300 cm'1 (η-π*); 18860 cm’1 43 (2B1g-2A1g); 14280 cm’1 (2B1g-2Eg); 11800 cm’1 (2B1g -2B2g) simetrie octaedrică deformată tetragonal.45
EPR: g,= 2,19; g.L= 2,083.
[CuAg(CHX)CI2]NO3, azotat de dicloroclorhexidin cupru(ll) argint(l), complex (6).47
Solid, pulbere microcristalină, de culoare mov-intens, p.t. >185°C (descompunere).
RO 127465 Β1
Compusul este parțial solubil la rece în alcool etilic și acetonă, ușor solubil în DMF și DMSO, insolubil în eter etilic, cloroform, benzen, stabil la temperatură ambiantă și lumină.
Date analitice: exp.%: C: 32,28; N: 19,24; Cu: 7,88; Ag: 13,02; calc.%: C: 32,59; N:
19,01; Cu: 7,90; Ag: 13,32.
Benzi caracteristice în IR (vmax,, cm'1): v(=NH), 3250 m; v(C=N), 1660 fi; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1588 m, 1345 m; v(Calif-N), 1243 m; v(NO3 ionic), 1383 fi, 800 m; v(M-N), 651 s.
LIV-VIS: 40000: cm’1 (δ - δ*); 33300 cm1 (π - η*); 27020 cm1 (η-π*); 21740 cm'1 (2Big-2A1g); 19230 cm-1 (2B1g-2Eg); 12540 cm'1 (2B1g -2B2g) în simetrie D4h, pentru ionul Cu2+.
EPR:g// = 2,19;g± = 2,066.
Modul de cooordinare al clorhexidinei la ionii metalici a fost argumentat pe baza studiului comparativ al spectrelorîn infrarosu ale liganzilor și complecșilor sintetizați.
Diacetat de clorhexidină. Benzi caracteristice în IR (vmax,, cm'1): v(OH), 3326 m; vas(NH2+), vsim(NH2*), 3140 m; v(=NH), 3180 m; δ(ΝΗ2 +), 1613 m; v(C=N), 16441; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1574 m, 1337 m; vas(C=O), 1536 m ; vas(C=O), 1417 i; v(Calif-N), 1249 m.
în spectrele combinațiilor complexe sintetizate cu diacetatul de clorhexidină (complecșii 1,3 și 6) se observă deplasarea spre numere de undă mai mari a benzii datorate vibrației de valență a grupării iminice, v(C=N), în acord cu coordinarea ligandului la ionii metalici prin perechea de electroni neparticipanți ai azotului iminic. Coordinarea prin atomii de azot iminici este confirmată și de deplasarea ușoară, spre numere de undă mai mari, a benzii de la 1574 cm'1 δ(ΝΗ) + v(C-N) și deplasarea spre numere de undă mai mici a benzii de la 1249 cm’1 datorate vibrației de valență Calif N. Dispariția benzilor caracteristice grupărilor NH2 + indică faptul că la formarea combinațiilor complexe are loc deprotonarea ligandului. De altfel, deplasarea spre numere de undă mai mari a vibrației de valența a grupării azometinice, prin complexare, este un indiciu al participării ligandului în formă deprotonată (prin deprotonare crește densitatea electronică pe legăturile C=N).
Clorhexidină bază. Benzi caracteristice în IR (vmax,, cm'1): v(=NH), 3054 m; v(C=N), 1667 i; δ(ΝΗ) + v(C-N), 1598 m, 1373 m; v(Calif-N), 1247 m.
Datorită absenței protonarii, spectrul în infraroșu al clorhexidinei în forma bază prezintă câteva diferențe importante față de cel al diacetatului de CHX. Astfel, nu se observă nici o bandă datorată unei posibile grupări aminice protonate. Banda de valență caracteristică grupării azometinice apare la 1667 cm !, în timp ce vibrațiile cuplate δ(ΝΗ) + v(C-N) dau benzi caracteristice la 1598 și 1373 cm !
în spectrul combinației complexe sintetizate cu clorhexidină bază, complex (2), deplasarea vibrației de valență a grupării C=N are loc spre numere de undă mai mici față de ligand, în acord cu scăderea densității electronice pe aceste legături, prin complexare.
Coordinarea afectează, de asemenea, pozițiile benzilor datorate vibrațiilor cuplate δ(ΝΗ) + v(C-N), acestea suferind deplasări ușoare, în general, spre numere de undă mai mari.
Diclorhidrat de clorhexidină. Benzi caracteristice în IR (vmax, cm'1): vas(NH2+), vsim(NH2+), 3120 m; v(=NH), 3195 m; δ(ΝΗ2+), -1600 m; v(C=N), 1651 i; δ(ΝΗ) + v(C-N). 1581 m, 1356 m; v(Caljf-N), 1239 m.
Spectrul în IR al diclorhidratului de CHX este asemănător, în regiunea numerelor de undă mari, cu cel al diacetatului de CHX. Banda datorată vibrației de deformare în plan a grupării NH2 +apare la -1600 cm!
Deplasările care apar în spectrele IR ale complecșilor față de ligandul liber sunt însă diferite față de cazul complecșilor cu diacetatul de CHX. Astfel, în cazul combinațiilor complexe 4 și 5 se mențin, în spectrele în infraroșu, benzile caracteristice grupării aminice protonate, cu deplasări ușoare în regiunea numerelor de undă mari și cu deplasare puternică
RO 127465 Β1 a vibrației de deformare în plan, de la 1600 la 1633 cm’1. Aceste observații indică faptul că 1 în acești complecși ligandul a rămas în forma protonată. Coordinarea s-a realizat tot prin atomii de azot iminici, fiind confirmată de deplasările benzii caracteristice vibrației de valență 3 a grupării C=N.
Solubilitate 5
Majoritatea complecșilor sunt solubili în DMF și DMSO, dar dizolvarea este însoțită, în unele cazuri, de schimbarea culorii. Aceasta dovedește ca la dizolvare au loc modificări 7 în sfera de coordinare a ionului metalic, de obicei ca urmare a adiției de molecule de solvent. Complexul (5) este cel mai sensibil la acțiunea solvenților cu constanta dielectrică mare. 9
Prezintă, de asemenea, modificări de culoare în solvenți complexul (2), ce conține azotat în sfera de coordinare și care, realizând legături slabe cu ionul metalic, poate fi 11 substituit ușor.
în solvenți ca etanolul sau acetona, complecșii sunt greu solubili la rece. 13 încălzirea complecșilor în orice solvent, la temperaturi mai mari de 30°C, conduce la aglomerări sub formă de clei uri. Această se explică prin existanța grupărilor NH necoordinate 15 de pe CHX, care pot forma legături de hidrogen intermoleculare.
Date spectrale în UV-VlS și magnetice 17
Maximele tranzițiilor în vizibil, datorate numai ionului Cu2+, ca și valorile factorului g calculate din spectrele RPE sunt în acord cu o simetrie axială în jurul acestuia în complecșii 19 (2)-(6) și o simetrie tetraedrică deformată în complexul (1).
Structurile propuse pentru complecșii metalici ai clorhexidinei (1 - 6) conform 21 invenției sunt următoarele:
[Cu2(CHX)(CH3COO)2](NO3)2-2C2H5OH (1)
2NO3
[CuZn(CHX)(NO3)2CI2]-2C2H5OH (2); [CuZn(CHX)CI4] (3); [CuAg(CHX)CI2]NO3 (6); 35
Complex (2): Ma - Cu; Mb = Zn; R1 = ONO2; R2 = CI; n = 0; Xn‘ = 2C2H5OH 43
Complex (3): Ma = Cu; Mb = Zn; R1, R2 = CI; n = 0; Xn’ = absent
Complex (6): Ma = Cu; Mb = Ag; R1 = CI; R2 - absent; n = 1; Xn - NO3' 45
RO 127465 Β1
[CuZn(CHXH2)CI4]CI2 (4);
2CT [Cu(CHXH2)CI2]CI2 (5);
Complecșii metalici ai clorhexidinei conform invenției, prezintă activitate antimicrobianăfață de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus (diametrul de inhibiție 1 14 mm), Escherichia coli (diametrul de inhibiție 1 - 8 mm) și Candida albicans (diametrul de inhibiție 1 - 7 mm), mai ridicată comparativ cu liganzii și sărurile metalice din care au fost obținuți.
Testarea fitotoxicității citologice pe meristemul radicelelor de Allium cepa a complecșilor metalici pe bază de clorhexidină vine în completarea testelor anterioare efectuate pe tulpini Gram pozitive și Gram negative. Bulbii cu diametrul de 2 cm utilizați în experiment, au format radicele de 5-10 mm, apoi au fost introduși în soluții ale complecșilor nou sintetizați. Complecși conform invenției, au fost dizolvați în alcool etilic de concentrație 90%, soluția rezultată având o concentrație de 10’3M. Radicelele au fost măsurate și apoi recoltate meristemele la 24 h și, respectiv, 96 h. Preparatele au fost apoi observate microscopic cu diferite obiective. Rezultatele testelor de fitotoxicitate au scos în evidență faptul ca toti compușii prezintă un efect citostatic la concentrația de 10-3 M, dar nu manifestă genotoxicitate.
Complecșii metalici pe bază de clorhexidină, conform invenției, au fost testați in vitro în culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiați asupra celulelor, s-au analizat viabilitatea celulară (prin metoda cu MTT) și morfologia celulară. Citotoxicitatea a fost testată prin metoda extractului, toți complecșii fiind în stare solidă de pulbere, luând în lucru mai multe concentrații ale complecșilor solubilizați în alcool etilic de concentrație 90%, și mai multe grade de diluție ale soluțiilor respective. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al complecșilorîn forma în care au fost obținuți, comparativ cu proba martor (cultură de celule). La concentrații mai mici de 100 ng/rnL din fiecare complex și la diluții mai mici de 1:4 a complecșilor aduși în soluție, nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea având o viabilitate de peste 95% după 24 h de cultivare în prezența respectivelor soluții cu complecșii conform invenției.
Testarea activității antioxidante a complecșilor metalici ai clorhexidinei, conform invenției, prin metoda chemiluminiscenței, a evidențiat că aceștia prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 45-83%, ceea ce îi indică drept agenți antioxidanți eficienți.
Claims (8)
- Revendicări1. Complecși metalici ai clorhexidinei cu structura corespunzătoare formulei generale: 3 și formula chimică [MaMb(CHX)(R1)2(R2)2]-X, 13 în careMa și Mb sunt identici sau diferiți, și sunt aleși dintr-un grup constând dintre Cu, Zn și Ag; 15 R1 sunt fiecare CI sau împreună CH3COOR2 este ales dințr-un grup constând dintre CH3COO și CI sau absent; 17X = este ales dintr-un grup constând dintre 2NO3-2C2H5OH, 2CI, 2NO3 și 2C2H5OH;
- 2. Complecși metalici ai clorhexidinei, conform revendicării 1, caracterizați prin 19 aceea că compusul are următoarea structură chimică:
- 3. Complecși metalici ai clorhexidinei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt compușii în care:Complex (1): Ma = Cu; Mb = Zn; R1 = ONO2; R2 = CI; n = 0; Xn“ = 2C2H5OHComplex (2): Ma = Cu; Mb = Zn; R1, R2 = Ci; n = 0; Xn- = absentComplex (3): Ma = Cu; Mb = Ag; R1 = CI; R2 = absent; n = 1; Xn' = NO3'
- 4. Complecși metalici ai clorhexidinei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că compusul are următoarea structură chimică:RO 127465 Β1
- 5. Complecși metalici ai clorhexidinei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că compusul are următoarea structură chimică:
- 6. Procedeu de obținere a complecșilor metalici ai clorhexidinei, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se amestecă clorhexidină, respectiv, sărurile sale, solubilizate în alcool etilic la pH-ul la 6,5 cu sărurile metalice aduse în soluție etanolică, în rapoarte molare săruri metalice -clorhexidină de 2:1 și 1:1, iarîn cazul complecșilor cu ioni metalici diferiți în raport molar metal(1): metal(2): clorhexidină de = 1:1:1 și amestecul de reacție se agită la temperaturi de 4O...5O°C, se concentrează și se filtrează precipitatul, apoi precipitatul se spală cu alcool etilic, se usucă compusului solid pe pentaoxid de difosfor și se obțin complecșii metalici ai clorhexidinei sub formă de pulberi microcristaline intens colorate, cu puncte de topire cuprinse în intervalul 100-230°C, stabili la temperatura ambiantă și lumină.
- 7. Procedeu de obținere a complecșilor metalici ai clorhexidinei, definiți în revendicarea 1, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că sărurile metalice utilizate sunt alese dintre:diacetatul de clorhexidînă și azotatul de cupru(ll);clorhexidînă bază, azotat de Cu(ll) și clorură de zinc;diacetatul de clorhexidînă, clorură de cupru(ll) și clorură de zinc; diclorhidratul de clorhexidînă, clorură de cupru(ll) și clorură de zinc; diclorhidratul de clorhexidină și acetat de cupru(ll);diacetatul de clorhexidină, clorură de cupru(ll) și azotat de argint.
- 8. Complecși metalici ai clorhexidinei, definiți în revendicarea 1, caracterizați prin aceea că sunt utilizați ca agenți antibacterieni, antimicotici, dezinfectanți, cicatrizanți, antioxidanți în preparate farmaceutice topice de uz extern.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201001220A RO127465B1 (ro) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201001220A RO127465B1 (ro) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO127465A2 RO127465A2 (ro) | 2012-06-29 |
| RO127465A8 RO127465A8 (ro) | 2012-07-30 |
| RO127465B1 true RO127465B1 (ro) | 2013-11-29 |
Family
ID=46319338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201001220A RO127465B1 (ro) | 2010-11-29 | 2010-11-29 | Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO127465B1 (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3727601B1 (en) * | 2017-12-19 | 2024-05-08 | Colgate-Palmolive Company | Oral care compositions |
| BR112020012007B1 (pt) * | 2017-12-19 | 2023-12-26 | Colgate-Palmolive Company | Complexo compreendendo um agente antibacteriano e composição para higiene pessoal |
-
2010
- 2010-11-29 RO ROA201001220A patent/RO127465B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO127465A2 (ro) | 2012-06-29 |
| RO127465A8 (ro) | 2012-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3930000A (en) | Silver-zinc allantoinate compositions and method of killing bacteria and fungi therewith | |
| EP1656095B1 (en) | N,n-dihalogenated amino acids and derivatives | |
| KR102061823B1 (ko) | 산-가용화된 구리-암모늄 착체 및 구리-아연-암모늄 착체, 조성물, 제제, 방법 및 용도 | |
| Srisung et al. | Antimicrobial activity of 8-hydroxyquinoline and transition metal complexes | |
| Shobana et al. | Synthesis, structural elucidation, biological, antioxidant and nuclease activities of some 5-Fluorouracil–amino acid mixed ligand complexes | |
| MD4133C1 (ro) | [(2-Carbamotioilhidrazon)propionato(2-)]-(4-aminobenzensulfamid)cupru, care manifestă activitate antimicrobiană faţă de bacteriile din genul Bacillus cereus | |
| KR101700734B1 (ko) | 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 및 이를 제조하는 방법 | |
| JP2017534570A (ja) | 有機物質の存在下で改善された安定性を有するヨードフォア組成物 | |
| RO127465B1 (ro) | Complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora | |
| US4156737A (en) | P-Aminomethyl-benzene-sulfonamide derivatives, process for their preparation and applications thereof | |
| Călinescu et al. | Synthesis and characterization of new copper (II) complex compounds with chlorhexidine. Part I | |
| CN104705332B (zh) | 一种多功能的杀菌组合物及其应用 | |
| Bamigboye et al. | Mixed Amodiaquine-Acetylsalicylic acid metal complexes: Characterization and antimicrobial potentials | |
| Corrado et al. | Comparison of the effectiveness of several commercial products and two new copper complexes to control Pseudomonas syringae pv. actinidiae | |
| LU502676B1 (en) | Chitosan bipyridine quaternary ammonium salt and preparation method thereof | |
| WO2007017901A2 (en) | Silver nanoparticle dispersion formulation | |
| EP2887936A1 (en) | Antimicrobial titanium dioxide nanoparticles functionalized with cationic silver ions | |
| WO2002075007A2 (es) | Metodo para hacer compuestos cupricos coloidales y sus usos | |
| WO2014195763A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on photochemically stable silver complexes, chlorexidine and cationic surfactants | |
| Palanivelan et al. | An eco-friendly synthesis, spectral characterization and biological significance of Ni (II) complex with 2, 4-Thiazolidinedione and Benzoate ion as ligands | |
| Malekhoseini et al. | Some New Zinc Halide Complexes of N2O2‐Schiff Base: Synthesis, Thermal, Antimicrobial, Antioxidant, Anticancer and Burn Wound Healing Effects | |
| CN106220654B (zh) | 稳定的二价银配合物及其合成方法 | |
| RO127726B1 (ro) | Preparate farmaceutice, de tip geluri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora | |
| RO127727B1 (ro) | Preparate farmaceutice, de tip discuri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora | |
| US20050276795A1 (en) | Chemotherapeutic and prophylactic pharmaceutical compositions |