RO127727A2 - Preparate farmaceutice, de tip discuri bioadezive, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei, şi procedeu de obţinere a acestora - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un preparat farmaceutic, de tip disc bioadeziv, cu acţiune antimicrobiană, antifungică, antiinflamatoare şi cicatrizantă, şi la un procedeu de obţinere a acestuia. Preparatul conform invenţiei este constituit din 0,01...0,1% complecşi metalici ai ciclohexidinei cu Cu(II), Zn(II) şi Ag(I), o soluţie (1:3) de-hidroxibenzoat de propil:p-hidroxibenzoat de metil, gelatină, sorbitol, glicerină şi apă, care se prezintă sub formă de discuri netede, translucide, de culoare gălbuie, cu unH al suprafeţei de 4,5...6,25. Procedeul conform invenţiei constă din dizolvarea în apă a materiilor prime cântărite, la cald, turnarea amestecului în forme, gelifiere la temperatura camerei, controlul şi condiţionarea produsului finit.

Description

Invenția de față se referă la preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei și la un procedeu de obținere a acestora. Preparatele farmaceutice cu acțiune asupra mucoasei orofaringiene, de tip discuri bioadezive sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru tratamentul mucoaselor, pentru acțiunea dezinfectantă, antimicrobiană.

în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenti antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienti activi alaiuri de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind si clorhexidină (CHX). CHX este activa împotriva bacteriilor Gram pozitive si mai puțin activa împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, si specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatita, herpes simplex, HIV, citomegalovirus si virus respirator). CHX - activitate redusa împotriva micobacteriilor si nula pentru endospori si chisturi ale protozoarelor. CHX actioneaza asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia si pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie si coagularea citoplasmatica.

Clorhexidină (DCI) este o baza tare cu solubilitate redusa in apa. Pentru creșterea solubilitatii in apa, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20g/100 mL, CHX-acetat 1.9 g/100 mL) [US 2006/0051385 Al],

In ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizeaza complecși ai metalelor cu relevanta biologica semnificativa, cum sunt zincul, cuprul si argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiana si cicatrizanta a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key in preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscuta combinația complexa a Ag(I) cu sulfodiazina, polimer de coordinatie in care ionul Ag⁺ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar fi Pseudomonas aeruginosa si Staphylococcus aureus [US 20030035848 Al/2003], [US 2002/0072480 A]].

Preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive cu activitate antimicrobiana, propuse in cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene si antifungice a clorhexidinei si a derivatilor sai cu cea a ionilor metalici Zn, Cu si Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza pentru tratamentul mucoaselor și pentru igienia orală.

Capacitatea antibacteriana a ionilor de argint este corelata cu starea de oxidare si este dovedit faptul ca ionii de argint in stări de oxidare II si III au o acțiune antibacteriana mai buna/mai eficienta si mai puternica decât Ag(I). Totuși, AgNCȚ si alti complecși, cum ar fi Ag(I)-sulfadiazina sunt agenti antibacterieni eficienți cu Ag(I). Un complex Ag(III)-CHX sub forma nanocristalina - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse- a prezentat activitate antibacteriana puternica pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) si Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), si Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) si pe tulpini rezistente la meticilina de Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(III)-CHX au fost mult mai mici decât cele ale ligandului liber, (clorhexidină baza), AgNC>3 si Ag(I)-sulfadiazina [Synthesis of Highly Antibacterial NanocrystaUfe

Eun Jeong Yoon, Yu Kyung Tak, Eung Chil 2009,131,16147-1615^777 / * _ * > / ‘ V

Z M — -Silver Polydiguanide, Sukdeb Pal, yong Song, J. AM. CHEM. SOC.

Ο 1 Ο - 0 1 2 2 3 - 2 9 -11- 2010

Complecși ai clorhexidinei cu Ag(III) au fost obținuți sub forma de compoziții stabile la temperatura ambianta, compatibile cu materialele utilizate ca substrat in dispozitivele medicale, si au fost utilizate in tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 Al], [US 2006/0051385 Al],

Acțiunea antimicrobiana a unor astfel de complecși CHX-Ag(III) este superioara celei a ligandului liber sau a ionului Ag(I) in compușii AgNCh sau Ag(I)-sulfadiazina, utilizați deja in tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu pelicula antiseptica, e.g. sonde de intubare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente an ti microbiene bioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(III) (prin imersare in soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(III) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate (cativa ani) la presiunea si temperatura ambianta in ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(III) dispersat prin amestecare mecanica in IntraSite Gel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiana fata de Staphylococcus aureus (zona de inhibitie=6.4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibitie=5.4 mm) [US 2002/0072480 Al], [US WO 2007/000590 Al],

Complecși ai CHX cu Ag(I) si Ag(II): [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ au prezentat activitate antibacteriana superioara si viteze letale mai mari in comparație cu clorhexidina si AgNO3 si pot reprezenta o noua generatie/clasa de agenți antibacterieni in tratamentul rănilor. Acești complecși [Ag(CHX)](NOs) si [Ag(CHX)](NOs)2 au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H2SO4, 2N) de clorhexidina (CHX) si AgNOi. Complexul [Ag(CHX)](NO3)2 cu Ag(ll) a fost obtinut in 2 etape: oxidarea Ag(I) din soluția CHX:AgNO3 cu sodiu persulfat (Na₂S₂O8), formarea complexului CHX:Ag(II) [Metallopharmaceuticals based on silver(I) and silver(II) polydiguanide complexes: activity against bum wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 2010;65(10):2134-40]. Activitatea antibacteriana a acestor complecși a fost stabilita prin determinarea concentrațiilor MIC si MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive si pe 4 bacterii Gram-negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNCh si complexului Ag-sulfadiazina. Vitezele letale/biocide? ale complecșilor [Ag(CHX)]⁺ si [Ag(CHX)]²⁺ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNCh la concentrații egale cu MIC sau de 4 ori mai mari decât aceasta.

In studiile clinice, produsele de îngrijire orala (pasta de dinți, ape de gura) ce conțin amestecuri clorhexidina: Zn(II) s-au dovedit mult mai eficienți in controlul formarii plăcii dentare, gingivitei si a compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucala (i.e. respirație mirositoare, halena) decât produsele care au in componenta doar clorhexidina.

Apa de gura cu CHX este extensiv utilizata ca adjuvant in tratamentul periodontitei si exista studii preliminare care arata ca CHX inhiba numeroase activitati glicozidice si proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P.gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effect of Zn(II), C. A. Cronan, J. Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217], Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivala lys (Kgp) si arg (2 forme, RgpB si HrgpA) au fost măsurate in prezenta unor concentrații variabile de CHX si in prezenta amestecului CHX:Zn. Constantele de inhibiție (Kj) au fost determinate in ambele cazuri. RgpB, HrgpA si Kgp au fost inhibate de clorhexidina cu K; cu valori in domeniul micromolar. Pentru RgpB si HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adaugarea Zn(II). Interacția CHX-Zn(II) determina un efect sinergie in inhibarea HrgpA si RgpB. Pentru Kgp, efectele Zn(II) si CHX in activitatea de inljj^b st antagonice

Ionii de zinc si clorhexidina prezintă un ef sobrinus si S. sanguis. Efectele asupra plăcii bac CHX si a combinarii celor doua, mai eficient Scandinavian JourtjaJofDeni&IResearch, 19 \\ );

Π l

ergic asupra creșterii in vitro a S.

Ș^e^pinate pentru 8.0 mM, Q.44jpM2.'/Î cheie, (î. Rbllp, <

Ionii de zinc, clorhexidină (CHX) si clorură de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscuti pentru inhibarea compușilor volatili pe baza de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit sa fie eficienți la concentrații mai mici.

CHX are gust neplăcut la 0.2%. Zn are cel mai bun efect anti-VCS in concentrația de 1%, lh, CHX are același efect la 0.2%, in 3h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European Journal of Oral Sciences, 2003,111(5), 400.].

Cuprul este un metal de interes clinic, metal esențial in nutriția umana si are toxicitate redusa.

Clorhexidină si Cu²⁺, soluții de 1.1 mM au fost folosite in experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidină, in concentrația 1.1 mM, este mai eficienta decât Cu²⁺ [S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982, 90(2), 131-133].

Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: [GB1128833/1966] și [PEP1340490B1/2003], colutoriu pe baza de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orala bazata pe clorhexidină si acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidină si acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe³⁺ la Fe²⁺, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adauga sodiu metabisulfit care are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidarii acestuia) in soluție apoasa. Cu citrat de sodiu pH-ul colutoriului este pastrat la valori: 5.7-6.3, domeniu in care activitatea clorhexidinei este maxima

Alte patente ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 Al], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1.4% wt. NaF, 4.3% wt. clorhexidină acetat, 14.3% aspartam, 74.0-74.3% celuloza microcristalină, 5.7% polioxietilenglicol 4000, 0.0-0.3% ulei de menta; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidină sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, gluconat de zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharina sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 Al], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu²⁺și Zn²⁺, sunt prezente in concentrații 1%, 0.5%, 0.1%, cel puțin 0.01%.

In prezent se produc si se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanța activa clorhexidină, administrate sub forma de soluții, ape de gura sau geluri, pentru uz extern, ca OTC [1], Agenda Medicala. Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan si Editura Universitara, 2009, in:

1. Afecțiuni oro-dentare, protetica-ortodontie (Corsodyl Mint Mouthwash soluție - SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel - SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție -Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex - Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P- Arzneimittelwerk/Germania; Trachisan- Engelhard/Germania)

2. Afecțiuni cutanate, ginecologice si antisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan; Clorhexidin -Biofarm

S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Pharma Labor/Romania; Desmanol- Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca Ltd./Anglia; Hibitane - ICI-Zeneca/Anglia; Septofort - Pharmavit)

Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ in actualele preparate farmaceutice comercializate:

Transformarea ligandului intr-o forma hidrosolubila. CHX (baza libera) este insolubila in apa si exista doar lapH>12. CHX este folosita ca sare a unor acizi organici: CHX diacetat, CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interactii nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii - surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2.2 si 10.3) arata ca CHX este diprotonata pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pH-ului fiziologic., solubilizarea_acesteia se poate ușor realiza prin tratarea cu H2SO4 diluat si transformarea in CHX²⁺-2(HSO₄ L_x^

Limitările clorhexidinei prezente ca^^^^icomercializate, constau în obținerea de forme a concentrației clorh(yU^rit&F4a nivelul cavi limitarea activității aptifi^feroblfeiieccăssi durată ' 1

dtîyT\in actualele forme farmaceutice pe de gură) care permit o scădere reacții adverse, .' ^<2910-01223-2 9 -11- 2010

Problema tehnica pe care o rezolva invenția si ce dezavantaje înlătură invenția:

Prin asocierea clorhexidinei si a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate farmacologica proprie (antibacteriana, antifungica, cicatrizanta, antiinflamatoare) in compuși cu proprietari dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea CHX libere.

Invenția rezolvă următoarele probleme biofarmaceutice si anume:

- creșterea contactului preparatului cu mucoasa bucală, respectiv cale topică, respectiv prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite.

- eliminarea reacțiilor adverse (dermatite iritante de contact -CHX libera) si minimalizarea efectelor secundare (gingivite descuamative, decolorarea dinților si a limbii, alterarea gustului, alergii care pot conduce la soc anafilactic).

- gasirea unei formulari/compozitii farmaceutice care sa aiba o solubilitate in medii apoase superioara concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat

- alegerea excipientilor astfel incat sa se evite formarea complecșilor insolubili CHX-excipient anionic -preparate farmaceutice stabile chimic in domeniul de pH = 5.5-7, domeniul de eficacitate maxima al CHX.

- evitarea contaminării produsului in procesul de sinteza - pentru pastrarea activitatii biologice nealterate.

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prezintă următoarele avantaje:

- formularea de discuri bioadezive folosind ca ligand complexul diacetat de clorhexidină cu săruri de Cu (II) și Zn (II) permite prelungirea acțiunii terapeutice și păstrarea coeziunii față de fenomenele de eroziune salivară și mecanică

- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinali

- preparatul farmaceutic se menține un timp prelungit la nivel bucal pentru a realiza o concentrație crescută a substanței medicamentoase eliberate

- preparatul farmaceutic își păstrează coeziunea față de fenomenele de eroziune salivară și mecanică.

- activitatea antimicrobiană evaluată in vitro a evidențiat potențarea activității față de clorhexidină diacetat și sărurile metalice propriu-zise.

Pentru obținerea preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive care imobilizează un sistem care conține o substanță activă, pe locul de acțiune și care permite resorbția sa mai ușoară, complecși metalici ai clorhexidinei. în cazul invenției de față, folosirea unei substanțe active este destinată exercitării unei acțiuni locale, iar datorită sistemului bioadeziv utilizat această acțiune va fi prelungită ceea ce va permite îmbunătățirea eficacității terapeutice. Adeziunea pe suprafețele biologice se bazează pe mecanisme particulare care depind de structura stratului bioadeziv, precum și de natura și structura formei farmaceutice utilizate.

Gelatina se lasă să se îmbibe aproximativ 30 de minute cu soluția conservantă, după care se aduce pe baia de apă,se adaugă glicerolul și sorbitolul 70% și se încălzește în continuare până la dizolvarea completă a gelatinei. într-o porțiune de soluție p-hidroxibenzoat de propil - p-hidroxibenzoat de metil (1:3) reținută inițial se dizolvă substanța activă, complecși metalici ai clorhexidinei, iar soluția obținută se adaugă peste amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă. Cu ajutorul unei seringi gradate, se prelevează volume fixe din soluția caldă și se plasează în tipare de polietilenă. După gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din tipare și se mențin la temperatura camerei, timp de 24 ore. După preparare discurile bioadezive obținute se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, grosime, uniformitatea măsei, pH-gl l 1 ; 7 suprafeței, capacitatea de îmbibare și aminoplast, la loc răcoros, ferite de lui

^-2 0 1 0 - 0 1 2 2 3 -2 9 -11- 2010

Se dau 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu Tabelul nr. 1 și cu Figura nr. 1, care reprezintă schema tehnologică a procedeului de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei.

Tabel 1. Exemple nelimitative de realizare a invenției

Nr. Crt.	Denumirea substanței	Cantitatea (g) %
Exemplul 1	Exemplul 2
1.	Diacetat de 1,1’- hexametilen-bis-[5-(4clorfenil)- biguanido] cupru și zinc	0,05- 0,1	0,01 -0,1
2.	Gelatină	20-30	25 - 35
3.	Glicerol	5-10	10-20
4.	Sorbitol 70%	4- 10	5-9
5	Soluție p -hidroxibenzoat de propil p- hidroxibenzoat de metil (1:3)	50-70	35 - 60

Se obțin preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive conform invenției, cu caracteristicile fizico - chimice din Tabelul nr. 2.

Tabel nr. 2. Caracteristici fizico - chimice ale preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei

Caracteristica	Rezultate
Aspect	Discuri netede la suprafață, translucide, de culoare gălbuie, fără bule de aer
Grosimea	1,55 - 2,15 mm
pH-ul suprafeței	4,5-6,25
Uniformitatea masei preparatelor unidoză	0,090-0,120 g
Indice de îmbibare	0,920 - 2, 450

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice pe bază de discuri bioadezive conform invenției, constă în următoarea schemă tehnologică prezentată în Figura nr. 1:

V „-2010-01223-2 g -11- 20W în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiană s-a observat că preparatele farmaceutice de tip discuri bioadezive ce conțin complecși metalici ai clorhexidinei, prezintă activitate antimicrobiană crescută față de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus (diametrul de inhibiție 1 17 mm), Escherichia coli (diametrul de inhibiție 1 - 9 mm) și Candida albicans (diametrul de inhibiție

- 8 mm) comparativ cu liganzii și combinațiile complexe din care au fost obținute.

Preparatele farmaceutice topice de uz extern pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub formă de discuri bioadezive au fost testate in vitro in culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiati asupra celulelor s-au analizat viabilitatea celulara (prin metoda cu MTT) si morfologia celulara. Citotoxicitatea a fost testata prin metoda extractului (in cazul produselor condiționate sub forma solida), luând in lucru mai multe concentrații ale extractelor si mai multe grade de dilutie ale produselor sub forma de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al produselor in forma in care au fost obținute, comparativ cu proba martor de celule. La concentrații mai mici de 1 mg/mL de produs condiționat sub formă de discuri bioadezive nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea avand o viabilitate de peste 95% după 24 ore de cultivare în prezența respectivelor extracte.

Testarea activitatii antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemiluminiscenței, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 50-95%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți.

Claims (3)

1. Revendicări

   1. Preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei caracterizate prin aceea că sunt constituite din principiul activ complecși metalici ai clorhexidinei (0,01 - 0,1%), soluție p -hidroxibenzoat de propil - p hidroxibenzoat de metil (1:

   3) (35 - 70%), gelatină (20 - 35%), sorbitol 70% (4 - 10%), glicerină (5 - 20%), procentele fiind în greutate.
2. 2. Preparate farmaceutice de tip discuri bioadezive pe baza de complecși metalici ai clorhexidinei conform Revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă discuri netede la suprafață, translucide, de culoare gălbuie, fără bule de aer, cu pH-ul suprafeței cuprins între 4,5 -6,25.’
3. 3. Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip discuri bioadezive pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei de la Revendicarea 1 caracterizat prin aceea că gelatina se lasă să se îmbibe aproximativ 30 de minute cu soluția conservantă, după care se aduce pe baia de apă,se adaugă glicerolul și sorbitolul 70% și se încălzește în continuare până la dizolvarea completă a gelatinei. într-o porțiune de soluție conservantă reținută inițial se dizolvă substanța activă, complecși metalici ai clorhexidinei și soluția obținută se adaugă peste amestecul semifluidificat, agitând cu grijă pentru a evita încorporarea aerului în masă. Cu ajutorul unei seringi gradate, se prelevează volume fixe din soluția caldă și se plasează în tipare de polietilenă. După gelificare, la temperatura camerei, discurile sunt scoase din tipare și se mențin la temperatura camerei timp de 24 ore și se condiționează în cutii de aminoplast, conservare la loc răcoros, ferite de lumină. Preparatele farmaceutice conform invenției, topice de uz extern, prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune dezinfectantă și antimicotică, sunt biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului.