RO129981A2 - Noi compuşi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană şi procedeul de preparare a acestora - Google Patents
Noi compuşi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană şi procedeul de preparare a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO129981A2 RO129981A2 ROA201101346A RO201101346A RO129981A2 RO 129981 A2 RO129981 A2 RO 129981A2 RO A201101346 A ROA201101346 A RO A201101346A RO 201101346 A RO201101346 A RO 201101346A RO 129981 A2 RO129981 A2 RO 129981A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- methyl
- piperazinyl
- ethyl
- quinoline
- fluoro
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title abstract description 7
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 14
- -1 3-methyl-piperidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- KIHHMVUQQQHGJI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical group CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)Cl)N3CCCCC3)F)C(=O)O KIHHMVUQQQHGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- QAXGMNQJILJNRC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrolidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical group CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)Cl)N3CCCC3)F)C(=O)O QAXGMNQJILJNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PXZDLINBBKAIPK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 PXZDLINBBKAIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKHLGPFBZGZMEJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperidin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CC(CCC1)C)F)=O)C(=O)O VKHLGPFBZGZMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDMITGTXADXEG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCCCC1 RLDMITGTXADXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQMVMRFXDAFJQ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethenol Chemical compound OC=CNc1ccccc1 UKQMVMRFXDAFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKKFPGAZIINBX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(Cl)=CC2=C1 UXKKFPGAZIINBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZDZXYWJALBDT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C(C)=O)C(C)C1 ZFZDZXYWJALBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKVPAVDDKLTFIJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 IKVPAVDDKLTFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHNLQLEEPKVTF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperidin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)Cl)N3CCCC(C3)C)F)C(=O)O ZJHNLQLEEPKVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WWAICNVVDGLNFR-UHFFFAOYSA-N CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)Cl)N3CCN(C(C3)C)C(=O)C)F)C(=O)O Chemical compound CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)Cl)N3CCN(C(C3)C)C(=O)C)F)C(=O)O WWAICNVVDGLNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi cu structura chinolonică cu activitate antimicrobiană, şi la un procedeu pentru obţinerea acestora. Derivaţii conform invenţiei au formulaîn care Reste 3-metil-piperidinil, piperidinil, pirolidinil, 3-metil-piperazinil sau 3-metil-4- acetil-piperazinil, iar Reste un atom de hidrogen sau clor. Procedeul conform invenţiei constă în etapele succesive de protejare a atomului de azot piperazinic a derivatului chinolonic în care Reste 3-metil-piperazinil iar Reste hidrogen, reacţia de clorurare a derivatului chinolonic în care Reste 4-acetil-3-metil-piperazinil iar Reste hidrogen, şi hidroliza în mediu de acid clorhidric concentrat a derivatului chinolonic în care Reste 4-acetil-3-metil-piperazinil, iar Reste un atom de clor.
Description
Noi compuși cu structura chinolonica cu activitate antimicrobiană si procedeul de preparare al acestora | Cerere de brevet de invenție
Nr. ...^...^.1..2.1¾½.......
Daia depozit ...(12.712:.2011..
Prezenta invenție se refera la derivați cu structura chinolonica cu activitate antimicrobiană si la procedee de preparare al lor.
Se cunosc dervatii substituiti ai acizilor chinolin-3-carboxilici definiți prin structura generala:
in care substituentii au diferite semnificații, care prezintă activitate antibacteriana atat împotriva bacteriilor gram-pozitive cat si a celor gram-negative. [Koga H.; Itoh A.; Murayama S.; J.Med. Chem. ,1980,23, 1358-1363; Jose A.; J. Med. Chem. 1991, 34,78-81];[EP 0191185]; [WO 9605192];[WO 89/06649]; [DE 2840910];[EP0235762]
Prezenta invenție lărgește gama derivatilor cu activitate antimicrobiană cu noi compuși care corespund formulei generale I:
in care : R7 este 3-metil-piperidinil, piperidinil, pirolidinil, 3-metil-piperazinil sau 3-metil-4acetil-piperazinil iar R8 este un atom de hidrogen sau clor.
Acești derivați se prepara prin metoda Gould-Jacobs - Schema de Reacție Nr.l. Aceasta metoda consta in reacția de condensare a 3-fluoro-4-cloroanilinei (1) cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 130°C, timp de 1,5 ore si ciclizarea anilinometilenmalonatului obtinut in dowterm la 240-250°C, timp de 45 minute. Intermediarul (2) (esterul etilic al acidului 6-fluoro7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic) este supus in continuare reacției de alchilare cu dietil sulfat, in prezenta unei soluții de hidroxid de sodiu 40%. Prin acidularea soluției obținute, cu acid clorhidric se obține intermediarul cheie : acidul etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (3), care in urma unor reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 conduce la compușii (4). In continuare are loc introducerea clorului in poziția 8 a nucleului chinolonic. La compușii (4) (la care R7 este 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, piperidinil, pirolidinil sau morfolinil, iar R8 este hidrogen), clorurarea are loc printr-o reacție de substituție nucleofîla, utilizând drept agent de clorurare, clorură de sulfuril, in mediu de cloroform la temperatura camerei. Pentru compusul (4) la care R7 este 3-metil-piperazinil, R8 este hidrogen, are loc mai întâi reacția de protejare a atomului de azot piperazinic, printr-o reacție de acilare cu clorură de acetil, in prezenta de acid acetic. Reacția de clorurare cu clorură /7-2011-01346
7 -12- 2811 de sulfuril a compusului N-acilat (6) se realizează in mediu de dicloretan la temperatura camerei.
Compusul (8) se obține printr-o reacție de hidroliza in prezenta acidului clorhidric concentrat a compusului (7).
Schema de reacții Nr.1
Exemplul 1: Sinteza esterului etilic al acidului 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi chinolin-3carboxilic - QE
Soluția formata din 0,5 moli 3-cloro-anilina (72,78 g) si 0,5 moli etoximetilenmalonatul de etil (110,32 g) se încălzește timp de 1,5 ore, sub agitare, la temperatura de 130°C, cu îndepărtarea concomitenta a alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. [(3-cloro4-fluoroanilino)-metilen]-malonatul de dietil rezultat, fara a fi separat din masa de reacție, se toama peste peste Dowterm (250 ml) încălzit la 245°C. Se încălzește amestecul de reacție, sub agitare intensa, timp de 45 de minute, la temperatura menționata mai sus, când are loc si indepartarea alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. Se răcește la 20°C si se filtrează precipitatul format, care se spala cu acetona si se usucă..Se obțin 107,8 g ester etilic al acidului 6-fluoro-7-cloro-4hidroxi-chinolin-3-carboxilic(p.t.= 308-311 °C; randamentul global = 80%).
0*2 0 1 1 -0 1 3 4 6
7 -12- 2011
'H-RMN(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.63(s, 1H, H-2); 7.97(d, 1H, H-5, V(19F-‘H)=9.6 Hz); 7.87(d, 1H, H-8, 4J(19F-1H)=6.3 Hz); 4.23(q, 2H, H-12, 7.1); 1.28(t, 3H, H-13, 7.1).
FT-IR(solid in ATR, v cm1): 3154m; 3099s; 2984m; 2907w; 1691vs; 1610vs; 155 Îs; 1530s; 1470s; 1379m; 1358m; 1293m; 1271m; 1251m; 1219w; 1190m; 1170m; 1104w; 1036m; 968w; 934w; 901w; 855w; 828w; 800m; 770w; 734w; 655w; 621w; 555w.
Amestec ~3:1 de 6F-7C1 cu 5C1-6F.
Exemplul 2: Sinteza acidului l-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic -QA
0,03 Moli de dietilsulfat (DES) se adauga la un amestec format din 5,39 g (0,02 moli) QE si 108 g 40% hidroxid de sodiu. Amestecul se agita la 20°C timp da 30 min. Si apoi la 100°C timp de 30 min. Se mai adauga inca 0,03 moli de dietilsulfat si se agita in continuare inca o ora. Se răcește masa de reacție la 20°C, se filtrează si se spala cu apa . Se usucă si se purifica din N,Ndimetilformamida. Se obțin 3,3 g acid QA(p.t. 278,5-281,5°C, randament reacție +purificare 61%).
’H-NMRfdmso-dâa, δ ppm, JHz): 9.05(s, 1H, H-2); 8.41(d, 1H, H-8, JÎ^F-'F^â.O Hz); 8.14(d, 1H, H-5, J(19F-'H)=7.4 Hz); 4.60(q, 2H, H-17, 7.1); 1.39(t, 3H, H-18, 7.1).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm): 176.49(04); 165.52(019); 154.91(d, 06, J(19F-13C)=247.6 Hz); 149.76(02); 136.24(Cq); 127.46(d, 07, J(19F-13C)=19.7Hz); 125.98(Cq); 121.06(08);
111.98(d, 05, J(19F-'H)=22.7 Hz); 107.89(Cq); 49.42(017); 14.60(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3055w; 2979m; 1712s; 1607s; 1562w; 1541w; 1508m; 1445vs; 1389s; 1339m; 1303s; 1264s; 1227m; 1205s; U14m; 1088m; 1027m; 974m; 929m; 896m; 806m; 776w; 750m; 684m; 545w; 494w; 442w.
Exemplul 3: Sinteza acidului l-etil-6-fluoro-7-piperidinil-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic - FPQ-32
Un amestec format din acid l-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (QA) (2,69 g, 0,01 moli), piperidina (4,25 g, 0,05 moli; 5 ml) si N,N-dimetilformamida (30 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 5 ore la 110-120°C. Sfârșitul regimului de reacție este falo 1 1 - o 13 4 6
O 7 -12- 2011
pus in evidenta prin cromatografie in strat subțire:sistem de eluare: tetrahidrofuran :dioxan:amoniac conc. : 20:60:30 (v/v/v), suport Silica gel 60F 254(s-a urmărit dispariția spotului cracteristic acidului l-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic. Masa de reacție este transvazata in instalația de distilare la vid pentru îndepărtarea solventului si a excesului de piperidina. Reziduul se dizolva intr-o soluție 2N de NaOH, prin încălzire la 60°C. Soluția rezultata se decolorează si se filtrează, si după răcire se aduce la pH 7 cu o soluție 10 % de acid actic. Precipitatul format se filtrează si se spala cu apa. După recristalizare din dimetilformamida se obțin 1,9 g produs pur (p.t. = 202,4-204,4°C; randament reacție + purificare 60 %).
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.91(s, 1H, H-2); 7.83(d, 1H, H-5, V(F-H)=13.5 Hz); 7.12(d, 1H, H-8, 4J(F-H)=7.0 Hz); 4.57(q, 2H, H-17, 7.1); 3.28(t, 4H, 2H-20, 2H-24, 4.5); 1.7l(bs, 4H, 2H-21, 2H-23); 1.63(bs, 2H, H-22); 1.42(t, 3H, H-18, 7.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.01(04); 166.01(019); 152.84(q, 06, J(F-C6)=248.2 Hz); 148.23(02); 146.12(d, C-7, J(F-C7)=9.5 Hz); 137.17(09); 118.75(d, 010, J(F-C7)=8.1 Hz); 110.93(d, C-5, J(F-C5)=22.7 Hz); 106.90(03); 105.49(08); 50.63(d, 020, 024, V(F-C20)=4J (F-C24)=4.4 Hz); 48.91(017); 25.27(021, 023); 23.54(022); 14.21(018).
Surprinzătoare apariția cuplajului 4J(F-C20) de 4.4 Hz. Acest fapt s-a remarcat și in alți compuși cu radical piperidinil sau piperazinil.
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3050w; 3001w; 2942m; 2923sh; 2852w; 1730s; 1614s; 1550w; 1520m; 1474vs; 1442vs; 1376m; 1352m; 1299m; 1264s; 1246vs; 1218m; 1198m; 1151w; 1134w; 1114m; lllOm; 1090m; 1069w; 1040w; 974w; 950m; 921w; 887w; 863m; 835w; 823w; 806m; 750m; 712w; 698w; 665w; 636w.
Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși :
Exemplul 3a: acidul l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-1-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (FPQ-24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5,mediu de reacție :dimetilformamida, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 188,1-189,4°C, randament reacție + purificare 58%)
0~2 ο 1 1-01346
Ο 7 -12- 2011
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.82(d, 1H, H-5, 13.4); 7.10(d, 1H, H-8, 7.4); 4.55(q, 2H, H-17, 6.9); 3.57(tl, 2H, sist. AB, H-12A, H-16A, 9.0); 2.50-2.87(m, 2H, sist. AB, H-12B, H-16B); 1.83-1.56(m, 4H, H-14,H-15); 1.40(t, 3H, H-18, 6.9); 1.1 l(m, 1H,H-13); 0.93(d, 3H, H-19, 6.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.01(04); 166.03(021); 152.79(d, 06, J(I3C-19F)=247.4 Hz); 148.23(02); 146.01(Cq); 145.87(Cq); 137.20(Cq); 119.51(d, Cq, J(13O19F)=7.6 Hz); 111.00(d, 05, J(13O19F)=23.0 Hz); 107.03(d, 010, J(’X>19F)=2.2 Hz); 105.46(d, 08, J(13O19F)=3.5 Hz); 57.21(d, 012, J(13O19F)=4.8 Hz); 50.09(d, 016, J(13O19F)=4.2); 48.92(017); 32.05(0
15); 30.55(013); 24.59(014); 18.93(019); 14.24(018);
FT-IR(solid in ATR, v cm1): 3042; 2964; 2931; 2811; 1714; 1623; 1540; 1508; 1443; 1392; 1366; 1302; 1251; 1205; 1131; 1084; 1047; 972; 944; 892; 856; 807; 748; 701; 634; 550; 498; 458.
Exemplul 3b : acid l-etil-7-cloro-7-pirolidinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ35) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 70-80°C, mediu de reacție: dimetilformamida, timp reacție 5 ore, p.t. = 336,6-337,9°C, randament reacție + purificare 50 %)
’H-NMRlCDCb+tfa, δ ppm, JHz): 8.96(s, 1H, H-2); 7.95(d, 1H, H-5, V(F-H5)=13.5 Hz);
6.60(d, 1H, H-8, V(F-H5)=12.3 Hz 6.9); 4.57(q, 2H, H-17, 7.1); 3.76(m, 4H, H-20, H-23); 2.13(m, 4H, H-21, H-22); 1.65(t, 3H, H-18, 7.1).
(¢-2011-01346
7 -12’ 2011
13C-NMR(CDCl3+tfa, δ ppm): 169.57(04); 168.74(019); 152.05(d, C-6, J(F-C6)=255.3 Hz);
147.43(02); 145.45(d, C-7, 2J(F-C7)=12.0 Hz); 139.65(09); 120.43(03); 111.06(d, 05, 2J(FC5)=24.9 Hz); 103.09(010); 97.91(d, 08, J(F-C8)=6.5 Hz); 51.97(017); 51.18(d, 020, 023,
V(F-C10)=6.5 Hz); 25.42(021, 022); 13.79(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3044m; 2976m; 2902m; 2852m; 1702s; 1629vs; 1561m; 1515vs; 1492vs; 1462vs; 1409s; 1387s; 1358vs; 1327s; 1287m; 1241s; 1195s; 1142m; 1103m; 1050m; 1005s; 947m; 892m; 868m; 8O5s; 747m.
Exemplul 4: acidul 1-etil -6-fluoro -7-(3-metil-piperidinil)-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin3-carboxilic -FPQ-30
Peste o soluție de acid l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (FPQ-24) (3,32 g; 0,01 moli) in cloroform (550 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorură de sulfuril (4,27 g; 0,03 moli; 2,56 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 30 minute la aceesi temperatura. Soluția cloroformica de acid l-etil-6fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic se spala cu 2x200 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Peste reziduu se adauga 50 ml metanol pentru precipitarea produsului .Se obțin 1,43 g produs pur (p.t.° 148-150°C; randament-40%).
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.89(s, 1H, H-2); 7.94(d, 1H, H-5, JJ(F-H5)=11.9 Hz); 4.82(q, 2H, H-17, 7.1); 3.29(m, 2H, H-20, H-24); 3.13(m, 1H, H-20); 2.82(m, 1H, H-24); 1.86-1.62(m, 4H, H-21, H-22); 1.13(m, 1H, H-23); 1.4 l(t, 3H, H-18, 7.1); 0.90(d, 3H, H-25,6.5).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm): 175.87(04); 165.20(019); 155.79(d, 06, J(F-C6)=250.1 Hz); 152.36(02); 144.32(d, 07,2J(F-C7>13.9 Hz); 136.40(09); 122.97(d, C-10, 3J(F-C10)=7.7 Hz); 118.89(08); 110.72(d, 05, 2J(F-C5)=23.4 Hz); 107.66(03); 58.67(024); 52.99(017); 51.54(020); 31.99(021 or 022); 31.10(023); 25.32(021 or 022); 18.74(025); 15.67(018).
’9F-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): -117.31 (d, F-6, 5J(F-H5)=11.9 Hz).referința este CCI3F cu deplasarea chimică δ = O ppm
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3059m; 2952w; 2924m; 2844m; 1719vs; 1614s; 1558m; 1493s; 1437vs; 1378m; 1294w; 1250m; 1125w; 1082m; 1040w; 994w; 969w; 925m; 889w; 839m; 739w.
Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși :
Exemplul 4a : acid l-etil-6-fluoro-7-piperidinil-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxiIic FPQ-33 (p.t. = 187-190°C, randament 60%)
Ο 1 1 - Ο 1 3 4 6
Ο 7 -12- 2811
Ο
COOH
FPQ-33 lH-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.89(s, 1Η, H-2); 7.97(d, 1H, H-5, 5J(F-H5)=12.0 Hz); 4.84(q, 2H, H-17, 7.1); 3.26(m, 4H, H-20, H-24); 1.66(m, 6H, H-21, H-22, H-23); 1.40(t, 3H, H-18, 7.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.91(C-4); 165.20(C-19); 155.90(d, C-6, J(F-C6)=250.0 Hz); 152.4 l(C-2); 144.55(d, C-7,2J(F-C7)=14.3 Hz); 136.42(C-9); 123.09(d, C-1O, V(F-CI0)=7.7 Hz); 118.83(C-8); 110.79(d, C-5,2J(F-C5)=23.0 Hz); 107.73(C-3); 53.O4(C-17); 52.10(d, C-20, C-24, V(F-C20’24)=5.l Hz); 25.98(C-21, C-23); 23.50(022); 15.63(C-18).
19F-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): -119.49(d, F-6, 5J(F-H5)=12.0 Hz).referința este CC13F cu deplasarea chimică δ = O ppm
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3057m; 2929s; 2846m; 1720vs; 1615vs; 1557sm; 1491s; 1437vs; 1378m; 1347m; 1248m; 1214m; 1150w; 1090m; 1034w; 926m; 885w; 806m; 782w; 736w; 647w.
Exemplul 4b : acid l-etil-6-fluoro-7-pirolodinil-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxiiic FPQ-36 (p.t. = 214,5-217,8°C, randament 65%)
Exemplul 5 :acidul l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic FPQ-27
Un amestec format din 0,01 moli acid l-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (2,7 g), 0,05 moli 2-metil-piperazina (5 g) si DMSO (50 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 3 ore la 120-130°C. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10%. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,5 cu o soluție de hidroxid de sodiu 2N. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din Ν,Ν-DMF. Se obțin 2,15 g produs pur (p.t. - 177,6-180,6ΰΟ; randament reacție + purificare 65 %).
COOH
HN
FPQ-27 ^-2011-01346
7 -12- 2011 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.83(d, 1H, H-6, V(F-H6)=13.7 Hz); 7.10(d,
1H, H-8, 4./(F-H8)=7.2 Hz); 4.57(q, 2H, H-17, 7.1); 3.55(bs, 1H, H-20A, sist. AB); 3.53(bs, 1H,
H-23A, sist. AB); 2.90(m, 2H, H-22, H-20B); 2.55(m, 1H, H-23B, sist. AB); 1.43(t, 3H, H-18,
7.1); 1.06(d, 3H, H-24, 6.3).
l3C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.98(d, 04, V(F-C4)=3.0 Hz); 165.94(019); 152.70(d, 06, J(FC6)=248.2 Hz); 148.12(02); 145.58(d, 07, 4J(F-C7)=9.5 Hz); 137.14(09); 118.84(d, C-10, 3J(F-C,0)=7.4 Hz); 110.48(d, C-5, J(F-C5)=22.7 Hz); 106.97(03); 105.32(d, C-8, 3J(F-C8)=3.1 Hz); 56.58(d, 023,4J(F-C23)=4.4 Hz); 49.96(C-22); 49.72(d, 020,4J(F-C20)=5.1 Hz); 48.88(C17); 44.82(021); 18.96(024); 14.17(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3328w; 3041w; 2971w; 2820w; 2721w; 1724m;
Exemplul 6: acidul l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-4-acetil-piperazinil)-4-oxo-l ,4-dihidro-chinolin-3carboxilic AcFPQ-27
Peste o soluție de acid l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (FPQ-27) (l,95g ; 0,0068 moli) in acid acetic glacial (24 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de acetil (12 ml), după care, se menține masa de reacție la reflux timp de 4 ore. La finalul regimului de reacție, se răcește masa de reacție si se toama peste 200 ml apa. Se filtrează precipitatul format, se spala cu apa, si după uscare se recristalizeaza din DMF. Se obțin 1,20 g produs pur,spot cromatografie unitar; p.t.° 247,5-248,9°C; randament -54 %).
‘H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.93(s, 1H, H-2); 7.89(d, 1H, H-5, 3J(F-H5)=13.3 Hz); 7.17(d, 1H, H-8, V(F-H5)= 3.0 Hz); 4.57(q, 2H, H-17, 7.1); 4.31(m, 1H, H-22); 3.63-3.86(m, 6H, Hpiperazine); 2.50(s, 3H, H-26); 2.07(d, 3H, H-24, 6.5); 1.42(t, 3H, H-18, 7.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.08(04); 168.32(025); 166.03(019); 152.73(d, 06, ./(FC6)=247.5 Hz); 148.41(02); 145.76(d, 07, 2J(F-C7)=9.9 Hz); 137.15(09); 121,47(d, 010, V(F-C10)=7.7 Hz); 111.13(d, C-5,2J(F-C5)=22.7 Hz); 107.07(08); 105.92(03); 49.02(0 piperazine); 42.31(C-piperazine); 52.99(017); 21.49(026); 15.21(024); 14.30(018).
l9F-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): -119.56(d, F-6, V(F-H5)=13.3 Hz), referința este CC13F cu deplasarea chimică δ = O ppm
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3030w; 2974m; 2835w; 1720s; 1627vs; 1520m; 1472vs; 1426vs; 1377m; 1348m; 1322s; 1281m; 1250m; 1125w; 1082m; 1040w; 994w; 967m; 807m; 754m; 595m.
Exemplul 7: acidul l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-4-acetil-piperazinil)-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidrochinolin-3-carboxilic AcFPQ-29 ¢2011-01346
7 -12’ 2011
Peste o soluție de acid l-etii-6-fluoro-7-(3-metil-4-acetil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-
3-carboxilic (AcFPQ-27) (2,31 g; 0,006 moli) in dicloretan (400 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorură de sulfuril (2,48 g; 0,018 moli; 1,36 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 60 minute la aceesi temperatura. Soluția de acid l-etil-6-fluoro-7-morfolinil8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic in dicloretan se spala cu 2x500 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Produsul brut se recristalizeaza din N,Ndimetilformamida .Se obțin 1,29 g produs pur (p.t.° 262,7-264,8°C; randament - 52%).
lH-NMR(CDCl3+tfa, δ ppm, JHz): 8.97(s, 1H, H-2); 8.01(d, 1H, H-5, V(F-H5)=11.8 Hz); 4.57(q, 2H, H-17, 7.1);
3.80-3.05(m, 7H, H-piperazine); 2.36(m, 1H, H-23); 2.21(s, 3H, H-27); 1.46(t, 3H, H-18, 7.1); 1.41(d, 3H, H-25, 6.4).
l3C-NMR(CDCI3+tfa, δ ppm): I76.68(C-4); 170.55(04); 166.37(019); 153.82(d, 06, J(FC6)=256.4 Hz); 151.78(02); 143.68(d, C-7, 2J(F-C7)=14.6 Hz); 136.27(09); 125.45(08);
112.19(d, 05, 2J(F-C5)=23.3 Hz); 109.15(010); 108.43(03); 55.16(021); 53.78(020); 50.46(023); 45.41(024); 50.89(017); 20.49(027); 16.08(025); 15.29(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3026w; 2990w; 2861w; 1724s; 1633vs; 1616vs; 1555m; 1529w; 1489m; 1427vs; 1387s; 1369s; 1336s; 1291m; 1252m; 1232s; 1212s; 1167m; 1119w; 1099m; 1042m; 1005m; 985m; 918m; 899w; 886m; 803m; 740w.
Exemplu] 8: acidul 1 -etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazinil)-8-cloro-4-oxo-1,4-dihidro-chinolin-3carboxilic clorhidrat FPQ-29 . HC1
Se încălzește la reflux, sub agitare intensa o soluție formata din 1,2 g de acidul 1-etil-6-fluoro-7(3-metil-4-acetil-piperazin-l-il)-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (AcFPQ-29) si 30 ml HC1 conc, timp de 6 ore. La finalul regimului, masa de reacție se comcentreaza la vid, iar reziduul obținui se recristalizeaza din Ν,Ν-dimetilformamida. Se obțin 0,48 g produs ((p.t.° 280283°C; randament -40 %).
In scopul determinării proprietății antimicrobiene pe care o pot avea clorochinolonele , s-a recurs la metoda dilutiilor seriate in vederea stabilirii unei concentrații minime inhibitorii (CMI) si a tipului de de acțiune pe care acestea le au fata de tulpini bacteriene test, frecvent întâlnite in tehnologiile farmaceutice (activitate bactericida-CMB).S-a determinat CMI în bulion MuellerHinton, utilizandu-se metoda microdiluțiilor. Tulpinile test față de care s-a făcut testarea sunt Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923 si Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027.
^-2011-01346
7 -12- 2011
Tabel : Activitatea antimicrobiană „in vitro” a chinolonelor
| Denumire compus | Concentrație minima inhibitorie ( pg/ml) | ||
| Escherichia coli ATCC 25922 | Staphylococcus aureus ATCC 25923 | Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 | |
| FPQ-27 | 0,125 | 1,00 | 1,00 |
| AcFPQ-27 | 2,56 | - | - |
| FPQ-30 | 0,32 | 1,28 | 1,28 |
| FPQ-32 | 1,00 | 8.00 | 8,00 |
| FPQ-33 | 0,32 | 0,32 | 1,28 |
Dintre compușii testați, compușii: FPQ-27, FPQ-30 si FPQ-33 prezintă activitate antibacteriană mai intensa față de tulpinile test fata de care s-a făcut testarea.
Claims (5)
1.Derivații chinolonici, cu formula generala I
caracterizați prin aceea ca in care : in care : R7 este 3-metil-piperidinil, piperidinil, pirolidinil, 3-metil-piperazinil sau 3-metil-4-acetil-piperazinil iar Rg este un atom de hidrogen sau clor.
2. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-(3-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
3. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-piperidinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
4. Derivat chinolonic, conform revendicariil, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-pirolidinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
5. Procedeu de preparare a derivaților chinolonici, definiți in revendicarea 1, in care R7 este 3-metil-piperazinil iar Rg este un atom clor, caracterizat prin aceea ca, are loc prin succesiunea etapelor:
a) protejarea atomului de azot piperazinic prin reacția de acilare cu clorura de acetil, in mediu de acid acetic timp de 4 ore la reflux, a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care R7 este 3-metil-piperazinil iar Rg este un atom de hidrogen;
b) reacția de clorurare cu clorura de sulfuril, in mediu de diclormetan la temperatura camerei a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care R7 este 4-acetil-3-metil-piperazinil iar Rg este un atom de hidrogen;
cjhidroliza in mediu de acid clorhidric concentrat la fierbere, timp de 6 ore derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care R7 este 4-acetil-3-metil-piperazinil iar Rg este un atom de clor.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201101346A RO129981B1 (ro) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Noi compuşi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană, şi procedeul de preparare a acestora |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201101346A RO129981B1 (ro) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Noi compuşi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană, şi procedeul de preparare a acestora |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO129981A2 true RO129981A2 (ro) | 2015-01-30 |
| RO129981B1 RO129981B1 (ro) | 2018-02-28 |
Family
ID=52424249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201101346A RO129981B1 (ro) | 2011-12-07 | 2011-12-07 | Noi compuşi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană, şi procedeul de preparare a acestora |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO129981B1 (ro) |
-
2011
- 2011-12-07 RO ROA201101346A patent/RO129981B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO129981B1 (ro) | 2018-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006750B1 (ko) | 1,8-나프티리딘 유도체의 제조법 | |
| KR940007308B1 (ko) | 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR910006806B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| KR900000555B1 (ko) | 항균제로서의 5-아미노 6,8-디플루오로퀴놀론 | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| EP0191185B1 (en) | Quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR100218807B1 (ko) | 5-아미노-8-메틸-7-피롤리디닐퀴놀린-3-카르본산유도체 | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| US5075319A (en) | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| AU598394B2 (en) | 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids useful as antibacterial agents and preparation thereof | |
| RO129981A2 (ro) | Noi compuşi cu structură chinolonică cu activitate antimicrobiană şi procedeul de preparare a acestora | |
| DK161457B (da) | Quinolincarboxylsyreforbindelse eller hydrater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling samt antibakterielle farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| RO129982B1 (ro) | Noi 6,8-diclorochinolone cu activitate antimicrobiană şi procedeul de preparare a acestora | |
| Pintilie et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel quinolones | |
| RO137326A2 (ro) | Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică | |
| SU1731055A3 (ru) | Способ получени азетидиновых производных 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот | |
| US5169853A (en) | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use | |
| RO131025B1 (ro) | Acizi 8-cloro-chinolin-carboxilici cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestora | |
| RO134117A2 (ro) | Derivaţi de 6-clorochinolone cu activitate antimicrobiană | |
| AU2019260015B2 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| WO1992006099A1 (fr) | Derive d'acide quinolinecarboxylique | |
| JPS6259263A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| RO125300A2 (ro) | Derivat de chinolonă cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestuia |