RS106704A - Stabilizovana farmaceutska kompozicija na bazi polioksietilovanog dabrovog ulja i metod za njegovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na stabilizovanu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu slabo rastvornu u vodi, agens za poboljšanje rastvorljivosti sa niskim sadržajem i baznih i kiselih jedinejnja i polarni organski rastvarač, posebno u stabilizovanom koncentratu u obliku injekcija, metode za pripremanje takvih stabilizovanih farmacetuskih kompozicija i korišćenje agensa za rastvaranje sa niskim sadržajem i baznih i kiselih jedinjenja za stabilizaciju farmaceutske kompozicije za farmaceutski aktivne supstance.

Description

STABILIZOVANA FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA NA BAZI POLIOKSIETILOVANOG DABROVOG ULJA IMETOD ZA NJEGOVO DOBIJANJE

Pronalazak se odnosi na stabilizovanu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu slabo rastvornu u vodi, na agens za poboljšanje rastvorljivosti sa niskim sadržajem i baznih i kiselih supstanci i polarnim organskim rastvaračem, posebno u stabilizovanom koncentratu injekcija, na metode za pripremu tako stabilizovane farmaceutske kompozicije i na upotrebu agensa za rastvaranje sa niskim sadržajem i baznih i kiselih supstanci za stabilizaciju farmaceutske kompozicije sa farmaceutski aktivnom supstancom.

Za pripremu farmaceutskih kompozicija, potreban je pogodan rastvarač ili sistem nosača, u cilju boljeg dispergovanja farmaceutski aktivnog agensa, tako da se kompozicija može primeniti na pacijentu. Rastvarač mora imati sposobnost rastvaranja ili dispergovanja terapeutski efikasne količine aktivnog agensa kako bi se proizvela efikasna kompozicija. Medjutim, mnoge farmaceutski aktivne supstance nisu dovoljno rastvorne u rastvaraču kao što je voda. Još jedan problem koji se javlja je da su brojni farmaceutski agensi nestabilni nakon rastvaranja u infuzionom rastvoru ili podležu razlaganju i gubitku aktivnosti tokom skladištenja u rastvaraču. Niska rastvorljivost i podložnost razlaganju, bitno ograničavaju korišćenje ovih farmaceutski aktivnih jedinjenja u stvarnoj terapiji.

Primeri farmaceutski aktivnih supstanci, koje su slabo rastvorne u vodi i koje su sklone razlaganju tokom skladištenja, su antineoplastični agensi, paklitaksel i derivati kamtotecina.

Za prevazilaženje ograničenja rastvarača, posebno vode, za stabilizaciju farmaceutski aktivnog agensa, korišćena je smeša dva ili više rastvarača. Takvi sistemi ko-rastvarača uključuju pogodne nejonogene poboljšivače rastvorljivosti u kombinaciji sa pogodnim polarnim rastvaračima. Ovako kombinovani sistemi osiguravaju dovoljnu rastvorljivost, inače u vodi slabo rastvornih aktivnih agenasa i u tečnim koncentratima za injekcije i u infuzionim rastvorima, dobijenim nakon rastvaranja prethodnih. U tako kombinovanim sistemima, etanol je često korišćen kao polarni rastvarač i polioksietilovano dabrovo ulje, kao poboljšivač rastvorljivosti. Polioksietilovano dabrovo ulje standardnog kvaliteta, komercijalno je dostupno pod trgovačkim nazivom Kremofor EL, koga proizvodi BASF. Kremofor EL je prema hemijskom sastavu polioksietilovani glicerol triricinoleat. Posebno koristan sistem ko-rastvarača je smeša etanola i Kremofor EL, u odnosu 50 : 50, koja se može koristiti za mnoge aktivne supstance, uključujući paklitaksel ili derivate kamtotecina, koji su slabo rastvorljivi u vodi.

Korišćenje Kremofor EL, kao poboljšivača rastvorljivosti u farmaceutskim kompozicijama, udruženo je sa odredjenim prednostima, što je prikazano patentnom prijavom WO 91/02531. Ovaj dokument opisuje sposobnost Kremofor EL da vrši reverziju fenotipa multiple rezistencije na lekove kod tumorske ćelijske linije, bez promene senzitivnosti na lekove kod roditeljske ćelijske linije i da može da podrži hemopoeze. Zbog toga je sistem Kremofor / etanol posebno pogodan za pripremu farmaceutskih kompozicija, posebno onih koje su formulisane za tretman onkoloških oboljenja.

Pored toga, mogući neželjeni negativni odgovori organizma na Kremofor, mogu se lako izbeći prethodnom medikacijom steroidima i antagonistima Hii H2receptora.

Medjutim, glavni nedostatak Kremofor EL je visoki sadržaj alkalnih supstanci. Osnovne alkalne nečistoće u Kremofor EL neprekidno umanjuju stabilnost i pogoršavaju kvalitet farmaceutskih kompozicija do perioda isteka roka trajanja, dok se sadržaj aktivnih supstanci umanjuje a sadržaj potencijalno toksičnih produkata raspadanja aktivnih supstanci i drugih sastojaka se povećava. Zbog toga se jedan broj novijih patentnih dokumenata odnosi na metode stabilizacije farmaceutskih kompozicija koje sadrže paklitaksel i polioksietilovano dabrovo ulje.

Patentna prijava WO 94/12030 i WO 94/12031 objašnjavaju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži paklitaksel i polioksietilovano dabrovo ulje, kao što je Kremofor EL, koja je stabilizovana podešavanjem pH kompozicije do vrednosti manje od 8.1. Za podešavanje pH korišćene su neorganske kiseline, kao što su na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina ili organske kiseline male molekulske mase, za šta su pogodne sirćetna kiselina ili limunska kiselina. Stabilizujući efekat kiselina je prikazan poredjenjem sa drugim identičnim kompozicijama. Sadržaj taksola u kompoziciji formulisanoj sa Kremofor EL, ali bez dodatka neke kiseline (pH od 9,1) je bio 86,7 %, nakon 7 dana na 40 °C. Za razliku od toga, sadržaj taksola u kompoziciji u kojoj je pH podešen dodatkom limunske kiseline, do vrednosti 6,2, bila je 96,6% nakon 7 dana. Kompozicija, kojoj je pH bio podešen dodatkom sirćetne kiseline do vrednosti 6,7, pokazala je sadržaj taksola od 97,5% nakon 7 dana.

Patentna prijava WO 94/12198 opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži taksol, agens za poboljšanje rastvorljivosti, za šta je pogodno polioksietilovano dabrovo ulje, organski rastvarač, za šta je poželjan etanol, i neku kiselinu za podešavanje pH kompozicije, do vrednosti niže od 8.1. pH se može bitno podesiti pomoću istih kiselina, kako je opisano u gore pomenutim patentnim prijavama WO 94/12030 i WO 94/12031.

EP 0 645 145 BI opisuje sistem rastvarača koji je pogodan za pripremu stabilizovane kompozicije koja sadrži farmaceutska jedinjenja. Sistem rastvarača obuhvata etanol i nejonske agense za poboljšanje rastvorljivosti, kao što je polioksietilovano ulje, tretirano do smanjenja sadržaja karboksilovanih anjona do dovoljno niske koncentracije, u cilju minimiziranja razlaganja farmaceutskog agensa. Opisani sistem ko-rastvarača posebno je pogodan za korišćenje sa farmaceutskim jedinjenjima kao što su paklitaksel, kamtotecin i njihovi derivati, koji su podložni razlaganju koje je katalizovano karboksilovanim anj onima. Prema ovom dokumentu, sadržaj karboksilovanih anjona rastvarača se može smanjiti prolaskom polioksietilovanog ulja, kao što je Kremofor EL, kroz hromatografsku kolonu sa aluminijum oksidom, jer aluminijum oksid efikasno adsorbuje karboksilovane anjone. Sadržaj karboksilata se takodje može smanjiti dodatkom neke kiseline, kao što je jaka mineralna kiselina. Farmaceutske kompozicije paklitaksela, koje sadrže Kremofor EL i koje na taj način imaju smanjeni sadržaj karboksilovanih anjona, su stabilnije u odnosu na kompozicije koje sadrže nepreradjeni Kremofor EL.

US patent 5,925,776 opisuje polietoksilovano dabrovo ulje sa niskim sadržajem kationa, zajedno sa metodama za smanjenje sadržaja katjona u polietoksilovanom dabrovom ulju. Katjoni od interesa, kao što su na primer, AI<3+>, K<+>, Ca<2+>i Na<+>, mogu se ukloniti prethodnim tretiranjem polietoksilovanog dabrovog ulja, za šta je poželjno daje Kremofor EL, sa jakim kationsko izmenjivačkim smolama. Dabrovo ulje sa smanjenim sadžajem katjona može se koristiti za pripremu formulacija agenasa za koje je nadjeno da su osetljivi na komercijalno dostupno polietoksilovano dabrovo ulje, kao što su diklofenak i paklitaksel. Pronadjeno je da formulacije takvih agenasa, pripremljenih sa polietoksilovanim dabrovim uljem sa niskim sadržajem katjona, imaju poboljšanu stabilnost u odnosu na razlaganje aktivnih agenasa. Medjutim, glavni nedostatak opisanog metoda je baziran na činjenici da postoji rizik da jake jonoizmenjivačke smole, koje se koriste za smanjenje sadržaja katjona, mogu dovesti do parcijalnog razlaganja (cepanja) polioksietilovanog dabrovog ulja, posebno u uslovima niske pH vrednosti, što dovodi do povećanja količine slobodnih masnih kiselina.

Danas je preradjeno polioksietilovano dabrovo ulje komercijalno dostupno pod trgovačkim nazivom Kremofor EL-P. Kremofor EL-P, koji ima smanjeni sadržaj baznih jedinjenja, u poredjenju sa Kremofor EL, može se koristiti za pripremu relativno stabilne kompozicije paklitaksela. Očigledno je, iz prethodnih iskustava, da je sadržaj baznih jedinjenja u polioksietilovanom dabrovom ulju, posebno karboksilovanih anjona, jedan od glavnih razloga za nestabilnost paklitaksela i sličnih antineoplastičnih jedinjenja, u formulacijama zasnovanim na polioksieitlovanom dabrovom ulju. Sve relevantne procedure rešavaju, na različite načine, isti problem, odnosno, smanjenje sadržaja baznih jedinjenja u polioksieitlovanom dabrovom ulju ili u konačnoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži polioksietilovano dabrovo ulje. Ni jedan od prethodnih patentnih dokumenata ne pokazuje neku proceduru kojom se može dalje poboljšati stabilnost gore pomenutih farmaceutskih supstanci u polioksieitlovanom dabrovom ulju, nakon što se sadržaj baznih jedinjenja smanji do vrednosti koja je jednaka ili manja od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata / ml. Prema tome, stalna je potreba u sticanju iskustva dobijanja stabilizovane farmaceutske kompozicije koja sadrži aktivni agens koji je slabo rastvoran u vodi.

Prema tome, tehnički problem koji je u osnovi ovog pronalaska je da se obezbedi stabilizovana farmaceutska kompozicija koja je posebno pogodna za farmaceutski aktivne agense kao što su paklitaksel ili kamptotecin, koja pokazuje još više poboljšanu stabilnost, u odnosu na farmaceutske kompozicije opisane u prethodnim iskustvima i koja još efikasnije sprečava razlaganje aktivne supstance.

Ovaj pronalazak rešava tehnički problem obezbedjivanjem stabilizovane farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu i sistem za rastvaranje, koji sadrži polarni organski rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, gde je agens polioksietilovano dabrovo ulje, okarakterisano time daje sadržaj baznih jedinjenja manji od 0,6 x 10"<6>gram ekvivalenata / ml i daje sadržaj kiselih jedinjenja jednak ili manji od 0,06 težinskih %, računato na težinu polioksietilovanog dabrovog ulja. Ovaj pronalazak takodje rešava tehnički problem, obezbedjivanjem metoda za pripremu stabilizovanih farmaceutskih kompozicija sa polioksietilovanim dabrovim uljem, koje se koristi kao agens za poboljšanje rastvorljivosti i koje se podvrgava prethodnom tretiranju sa adsorbentom, u cilju smanjenja sadržaja polarnih nečistoća, posebno sadržaja kiselih supstanci i korišćenjem agensa za poboljšanje rastvorljivosti sa niskim sadržajem baznih jedinjenja i niskim sadržajem kiselih jedinjenja, za stabilizaciju farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu koja je slabo rastvorna u vodi.

Za razliku od postojećih tehničkih predrasuda, da stabilnost farmaceutski aktivnih jedinjenja, kao što su paklitaksel ili kamptotecin, u sistemu ko-rastvarača, koji sadrži polarni organski rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, kao što je polioksietilovano dabrovo ulje, zavisi samo od prisustva baznih jedinjenja, pronalazači ovog pronalaska su, na svoje iznenadjenje, našli da kisela jedinjenja prisutna u kompoziciji, pogotovo u agensu za poboljšanje rastvorljivosti, takodje imaju veliki uticaj na stabilnost takvih farmaceutski aktivnih jedinjenja.

Na primer, komercijalno dostupan Kremofor EL-P koji je okarakterisan smanjenim sadržajem baznih jedinjenja, medjutim, sadrži nečistoće, kao što su masne kiseline i njihove oksietilovane oblike, polietilenglikol diricinoleat i male količine odgovarajućih slobodnih glikola. Tretiranjem Kremofor EL-P sa pogodnim adsorbujućim agensom, za uklanjanje ovih kiselih jedinjenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži tako prethodno tretiran Kremofor EL-P, pokazuje veliko povećanje stabilnosti farmaceutski aktivnih agenasa, u odnosu na kompozicije pripremljene sa netretiranim Kremofor EL-P, što je pokazano odredjivanjem proizvoda razlaganja farmaceutski aktivnih jedinjenja u kompoziciji, koji su nastali nakon dugog perioda skladištenja.

Prema tome, analize farmaceutskih kompozicija paklitaksela, pripremljenih sa tretiranim ili netretiranim Kremofor EL-P, su pokazale da u kompozicijama sa tretiranim Kremofor EL-P, nakon 3 meseca skladištenja, količine glavnih proizvoda razlaganja, kao što su bakatin III, 10-deacetil-paklitaksel, 10deacetil-7-epi-paklitaksel, 7-epi-paklitaksel i kefalomanin, su mnogo manje nego u kompozicijama pripremljenim sa netretiranim Kremofor EL-P. Pored toga, injekcije kamptotecina, pripremljene sa tretiranim Kremofor EL-P, pokazuju poboljšanu stabilnost, pošto nakon 14 dana, ove injekcije sadrže više nerazgradjenog kamptotecina nego injekcije pripremljene sa netretiranim Kremofor EL-P.

Ukratko, ovi rezultati, dobijeni prema pronalasku, potvrdjuju da kisela jedinjenja, koja su prisutna u agensu za poboljšanje rastvorljivosti, takodje doprinose razlaganju aktivnih agenasa kao što su paklitaksel ili kamptotecin. Sto je manji sadržaj i baznih i kiselih jedinjenja u kompoziciji sa polioksieitlovanim dabrovim uljem, farmaceutski aktivno jedinjenje u njoj je stabilnije.

Dakle, prema pronalasku, dalje poboljšanje stabilnosti farmaceutski aktivnih jedinjenja u sistemu ko-rastvarača, koji sadrži polarni organski rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, posebno polioksietilovano dabrovo ulje sa niskim sadržajem baznih jedinjenja, kao što je Kremofor EL-P, može se dobiti smanjenjem sadržaja kiselih jedinjenja, do vrednosti jednake ili manje od 0,06 težinskih % računato na težinu polioksieitlovanog dabrovog ulja. Prema pronalasku, posebno sadržaj slobodnih masnih kiselina, kao što su ricinoleinska kiselina, oleinska kiselina i palmitinska kiselina, mora biti manji od 0,06 težinskih %.

Pronalaskom stabilizovana farmaceutska kompozicija je posebno pogodna za farmaceutski aktivne agense koji pokazuju razlaganje i gubitak aktivnosti tokom

skladištenja, kao što su paklitaksel i kamptotecin i njihovi derivati. Prema pronalasku, poznato je da nastajanje nekih jedinjenja razlaganja može biti prouzrokovano, ne samo baznim sastojcima agensa za poboljšanje rastvorljivosti, već takodje i njegovim kiselim sastojcima.

Ovaj pronalazak se dakle odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa poboljšanom stabilnošću, koja sadrži farmaceutski aktivno jedinjenje i sistem za rastvaranje koji sadrži polarni organski rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, gde je agens za poboljšanje rastvorljivosti polioksietilovano dabrovo ulje, navedena kompozicija je okarakterisana niskim sadržajem baznih jedinjenja, posebno karboksilovanih anjona, koji je jednak ili manji od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata / ml i niskim sadržajem kiselih jedinjenja koji je jednak ili manji od 0,06 težinskih %, računato na težinu polioksietilovanog dabrovog ulja.

Prema pronalasku, termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu supstanci koje su korišćene za dijagnostičke, terapeutske ili profilaktičke svrhe, koje podržavaju ili popravljaju zdravlje ljudskog ili životinjskog tela i koje sadrže najmanje jedan prirodni ili sintetički dobijen aktivni agens, koji izaziva željeni terapeutski efekat. Farmaceutska kompozicija može sadržati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i aditiva koji se obično koriste u oblasti. Prema pronalasku, farmaceutska kompozicija koja je "stabilizovana" ili koja ima "poboljšanu stabilnost" je kompozicija u kojoj je razlaganje aktivnog sastojka sprečeno ili je barem odloženo, tako da, čak i nakon dužeg vremena skladištenja, više od 90 %, posebno više od 95 %, poželjnije više od 97 %, a najpoželjnije više od 99 % aktivnog agensa, ne podleže razlaganju.

U posebno prioritetnim rešenjima pronalaska, stabilizovana farmaceutska kompozicija ima oblik injekcije koja sadrži farmaceutski aktivan agens. "Injekcije" su sterilni tečni dozni oblici, koji uključuju rastvore, suspenzije ili emulzije za parenteralnu administraciju. Takvi tečni dozni oblici mogu takodje da sadrže agense za konzervisanje, vlaženje, emulgovanje i dispergovanje. Injekcije mogu biti sterilisane, na primer, filtriranjem kroz filtere koji zadržavaju bakterije i/ili druge patogene, inkorporisanjem sterilizujućeg agensa u kompoziciju i/ili zračenjem kompozicije. One se takodje mogu proizvoditi mešanjem pojedinačnih sterilnih komponenti, neposredno pre administracije.

Termin "farmaceutski aktivni agens" ili "aktivni agens" se odnosi na bilo koje jedinjenje ili njegov derivat, koji može delovati ili prepoznati biološku ćeliju ili njen deo, posebno organele ili ćelijske komponente, direktnom ili indirektnom interakcijom sa ćelijskim makromolekulima, pri čemu se izaziva odredjen broj funkcionalnih promena, što dovodi do bioloških efekata u telu. Posebno, takvi aktivni agensi su dijagnostički ili terapeutski. U kontekstu ovog pronalaska termin "aktivni agensi" ili "farmaceutski aktivni agensi" se odnosi posebno na terapeutike, odnosno supstance koje se mogu primeniti kao preventivna mera ili tokom trajanja oboljenja, poremećaja ili stanja organizma u kome organizam ima potrebu za takvim tretmanom u cilju prevencije ili smanjenja ili zaustavljanja oboljenja, poremećaja ili stanja.

U prioritetnom rešenju pronalaska, stabilizovana farmaceutska kompozicija, posebno injekcije, sadrže farmaceutski aktivni agens koji je slabo rastvoran u vodi i/ili podložan razlaganju tokom skladištenja. Prema pronalasku, farmaceutski aktivni agens je pre svega odabran iz grupe koja sadrži paklitaksel, kamptotecin i njihove derivate.

Stoga, u posebno prioritetnom rešenju pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži paklitaksel, kao farmaceutski aktivni agens. Paklitaksel je farmaceutski aktivni agens sa antineoplastičnom aktivnošću, koji je komercijalno dostupan pod trgovačkim nazivom TAKSOL, od proizvodjača Bristol-Myers-Squibb.

Veruje se da paklitaksel deluje kao mitotički otrov i kao jak inhibitor ćelijske replikacije. Paklitaksel je jedinjenje formule (I):

Tokom skladištenja, glavni proizvod razlaganja paklitaksela je bakatin III, 10-deacetil paklitaksel, 10-deacetil-7-epi-paklitaksel, 7-epi-paklitaksel i kefalomanin. Kao što je poznato u oblasti, nastajanje ovih proizvoda razlaganja paklitaksela, može biti katalizovano baznim jedinjenjima. Prema pronalasku, nastajanje ovih produkata razlaganja paklitaksela može biti takodje katalizovano kiselim jedinjenjima.

U drugom prioritetnom rešenju pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži kamptotecin kao farmaceutski aktivni agens.

Kamptotecin je farmaceutski aktivna supstanca formule (II):

Kamptotecin i njegovi derivati (irinotekan, topotekan i drugi) takodje pokazuju važnu antineoplastičnu aktivnost. Terapeutska aktivnost ovih jedinjenja je uslovljena postojanjem zatvorenog laktonskog prstena date strukture. Laktonski prsten se može rascepati, solvolizom, u otvoreni lanac karboksilnog oblika, navedeni oblik je medjutim, daleko manje terapeutski efikasan. Takva solvoliza se može izazvati bazama i kiselinama prisutnim u kompoziciji, posebno u agensu za poboljšanje rastvorljivosti.

Termin, "njihovi derivati", se odnosi na ne toksične funkcionalne ekvivalente ili derivate paklitaksela ili kamptotecina, koji se mogu dobiti supstitucijom atoma ili molekulskih grupa ili veza u molekulima paklitaksela ili kamptotecina, pri čemu osnovna struktura nije izmenjena i koji se po strukturi razlikuju od paklitaksela ili kamptotecina najmanje u jednoj poziciji.

Termin "rastvarač" se odnosi na neorganske ili organske fluide u kojima se druge tečnosti ili čvrste supstance mogu rastvoriti. Preduslov za rastvarač je da, ni rastvarač niti supstanca koja se rastvara, ne podležu hemijskim promenama. Fizički preduslov za rastvarač je prisustvo polarnih ili nepolarnih ostataka. "Polarni organski rastvarač" prema tome, se odnosi na organski rastvarač sa polarnim ostacima.

U prioritetnom rešenju pronalaska, polarni rastvarač je etanol.

Termin "solubilizator" ili "agens za poboljšanje rastvorljivosti", se odnosi na supstance koje prevode jedinjenja koja su slabo rastvorna ili nerastvorna u nekim rastvaračima, u rastvorna ili emulgujuća u tim rastvaračima. Opciono, solubilizator može biti površinski aktivni agens. Primer jednog agensa za rastvaranje je polioksietilovano dabrovo ulje. Polioksietilovano dabrovo ulje, na primer Kremofor EL, je hemijski polioksietilovani glicerol triricinoleat. Karakteristika Kremofora EL je da sadrži veliku količinu baznih jedinjenja, posebno karboksilovanih anjona, koji utiču na stabilnost farmaceutskih kompozicija.

Prema pronalasku, poliokisetilovano dabrovo ulje, koje se koristi kao agens za rastvorljivost, ima nizak sadržaj baznih jedinjenja, kao što su karboksilovani anjoni, koji je manji od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata/ml. U posebno prioritetnom rešenju pronalaska, polioksietilovano dabrovo ulje sa tako niskim sadržajem baznih jedinjenja, koji je korišćen kao agens za rastvorljivost, je Kremofor EL-P pripremljen prema ranijim iskustvima. Kao nečistoće, proizvod sadrži masne kiseline i njihove oksietilovane oblike, polietilenglikol diricinoleat i male količine odgovarajućih slobodnih glikola. Medjutim, Kremofor EL-P ima visok sadržaj slobodnih masnih kiselina, posebno C? do C\ g masne kiseline, koji je jednak ili manji od 1.0 %. Kremofor EL-P sadrži, približno 0,2 % ricinoleinsku kiselinu i približno 0,1 % oleinsku kiselinu i 0,1 % palmitinsku kiselinu. Količina ricinoleinske kiseline od 0.2 % odgovara približno 50 % stehiometrijskoj količni u odnosu na paklitaksel koji je prisutan u kompoziciji i zbog toga je relativno visok.

U prioritetnijem rešenju pronalaska, sadržaj slobodnih masnih kiselina je manji od 0,06 težinskih %, računato na težinu polioksieitlovanog dabrovog ulja. U drugom posebno prioritetnom rešenju pronalaska, sadržaj slobodne oleinske kiseline i palmitinske kiseline, mora biti jednak ili manji od 0,01 težinskih %, računato na težinu polioksieitlovanog dabrovog ulja.

Koncentracija karboksilovanih anjona, koja je manja od ili jednaka 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenta / ml, može se odrediti kao što je specificirano u US patentu 5,504,102, posebno pomoću indirektnog merenja, dodavanjem kiseline, posebno HCI. Direktno merenje masnih kiselina je moguće pomoću GC metode, nakon derivatizacije ovih jedinjenja.

Prema pronalsku, sadržaj kiselih jedinjenja u kompoziciji, posebno u sistemu sa agensom za rastvaranje ili u sistemu ko-rastvarača, se može sniziti raznim metodama.

U prioritetnom rešenju, kao prednost je to, daje sadržaj polarnih nečistoća, posebno kiselih jedinjenja, u agensu za poboljšanje rastvorljivosti, odnosno, polioksietilovanom dabrovom ulju, smanjen, tretiranjem polioksietilovanog dabrovog ulja sa nekim adsorbentom. Prema ovom pronalasku, jedan "adsorbent" je obično čvrsta supstanca, koja je sposobna da selektivno obogaćuje neke komponente smeše na njihovoj graničnoj površini zbog njihove velike površine.

Prioritetno rešenje ovog pronalaska se zbog toga odnosi na stabilizovanje farmaceutske kompozicije u kojoj je polioksietilovano dabrovo ulje je polioksietilovano dabrovo ulje, tretirano sa nekim adsorbentom. Poželjno je daje adsorbent koji se koristi za smanjenje sadržaja kiselih jedinjenja, silika gel ili aluminosilikat. U posebno prioritetnom rešenju pronalaska, polioksietilovano dabrovo ulje je Kremofor EL-P koji ima nizak sadržaj baznih jedinjenja i tretirano je silika gelom (5 do 10 težinskih %) na umerenoj temperaturi, poželjno je u opsegu od 40 do 60 °C, a posebno 50 °C. Silika gel je slabo kiseli i polarni adsorbent, koji uklanja polarne nečistoće, uključujući kisela jedinjenja, na jednostavan i efikasan način. Tretiranjem polioksieitlovanog dabrovog ulja, kao što je Kremofor EL-P, sa takvim adsorbentom, sadržaj kiselih jedinjenja se može lako smanjiti do količine manje od 0,06 %.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na metode pripreme stabilizovanih

farmaceutskih kompozicija, koje sadrže farmaceutski aktivne supstance u sistemu rastvarača koji sadrži polarni rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, gde je agens za poboljšanje rastvorljivosti polioksietilovano dabrovo ulje, uključujući faze tretiranja polioksieitlovanog dabrovog ulja sa niskim sadržajem baznih jedinjenja, sa adsorbentom, u cilju smanjenja sadržaja polarnih nečistoća i mešanje tretiranog polioksieitlovanog dabrovog ulja sa izvesnom količinom polarnog organskog rastvarača i izvesne količine farmaceutski aktivne supstance.

U prioritetnom rešenju, polioksietilovano dabrovo ulje koje je tretirano, sadrži bazna jedinjenja u količini manjoj od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata, računato na masu polioksietilovanog dabrovog ulja. U posebno prioritetnom rešenju, polioksietilovano dabrovo ulje, sa smanjenim sadržajem baznih jedinjenja koje je tretirano, je Kremofor EL-P.

Prema pronalasku, polioksietilovano dabrovo ulje sa niskim ili smanjenim sadržajem baznih jedinjenja je tretirano sa adsorbentom za smanjenje sadržaja polarnih nečistoća, posebno kiselih supstanci, kao što su slobodne masne kiseline. U prioritetnom rešenju pronalazačkog metoda, adsorbent, koji je korišćen za smanjenje količine kiselih supstanci, je aluminosilikat ili silika gel. U posebno prioritetnom rešenju, Kremofor EL-P je tretiran sa silika gelom (5 do 10 tež. %), na umerenoj temperaturi, poželjno u opsegu od 40 do 60 °C, posebno na 50 °C. Nakon tretmana sa adsorbentom, Kremofor EL-P je imao pogodan sadržaj kiselih jedinjenja u količini jednakoj ili manjoj od 0,06 tež. %, računato na masu polioksieitlovanog dabrovoh ulja. Poželjno, Kremofor EL-P je sadržao ricinoleinsku kiselinu u količini koja jednaka ili manja od 0,05 tež. % i oleinsku kiselinu i palmitinsku kiselinu u količini jednakoj ili manjoj od 0,01 tež. %, računato na masu polioksietilovanog dabrovog ulja.

U prioritetnom rešenju pronalazačkog metoda, polarni rastvarač, koji je korišćen za pripremu stabilizovane farmaceutske kompozicije, je etanol. Polioksietilovano dabrovo ulje, tretirano sa adsorbentom je poželjno, mešano sa etanolom u odnosu 1:1.

U drugom prioritetnom rešenju pronalazačkog metoda, farmaceutski aktivna supstanca je slabo rastvorna u vodi. Posebno, farmaceutski aktivna supstanca je odabrana iz grupe koja se sastoji od paklitaksela, kamptotecina i njihovih derivata.

Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na korišćenje agensa za poboljšanje rastvorljivosti, sa niskim sadržajem baznih jedinjenja i niskim sadržajem kiselih jedinjenja, kako bi se stabilizovala farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu koja je slabo rastvorna u vodi. U prioritetnom rešenju, agens za poboljšanje rastvorljivosti je polioksietilovano dabrovo ulje sa niskim sadržajem baznih jedinjenja, posebno, manjim od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata, računato na masu polioksieitlovanog dabrovog ulja, koje je tretirano sa adsorbentom za smanjenje količine, posebno kiselih jedinjenja, kao što su slobodne masne kiseline, posebno ricinoleinske kiseline, oleinske kiseline i palmitinske kiseline. U posebno prioritetnom rešenju, polioksietilovano dabrovo ulje, koje ima nizak sadržaj baznih jedinjenja i koje je tretirano sa adsorbentom, je Kremofor EL-P. Poželjno je da polioksietilovano dabrovo ulje, tretirano sa adsorbentom, kao što je silika gel ili aluminosilikat, koje je korišćeno za stabilizaciju farmaceutskih kompozicija, ima sadržaj kiselih jedinjenja manji od 0,6 tež. %, računato na masu polioksietilovanog dabrovog ulja. U drugom rešenju, agens za poboljšanje rastvorljivosti, sa niskim sadržajem baznih jedinjenja, je korišćen za stabilizaciju farmaceutskih kompozicija, gde je farmaceutski aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od paklitaksela, kamptotecina i njihovih derivata.

Pronalazak će biti dalje objašnjen sledećim primerima. Primeri su samo u ilustrativne svrhe i neće značiti ograničenje za oblast pronalaska.

Primeri

Primer 1: Opis analitičkih metoda

1. Odrediivanie sadržaja slobodnih masnih kiselina u polioksietilovanom dabrovom

uliu pomoću GC metode

Sadržaj slobodnih masnih kiselina je odredjivan pomoću BASF test metode 0330/Ole. Slobodne masne kiseline u polioksieitlovanom dabrovom ulju su prevedene u isparljiva sililestarska jedinjenja, pomoću N-metil-Ntirmetilsilil trifluoracetamida. Isparljiva sililestarska jedinjenja su analizirana pomoću GC metode (kapilarna kolona HP-5; 30 m; 0,32 mm ID; 0,25 um; FID detektor). Sadržaj je kvantifikovan pomoću internog standardnog metoda sa metilmargaratom.

Sadžaj slobodnih masnih kiselina u Kremofor EL-P, kako je odredjeno pomoću BASF GC metode, je bio sledeći:

Ricinoleinska kiselina 0,07 %

Oleinska kiselina 0,02 %

Palmitinska kiselina 0,0 2%

2 . Odrediivanie sadržaja paklitaksela i srodnih jedinjenja u kompoziciji pomoću

HPLC

Standardni HPLC metod, koji je opisan u Pharmacopoeial Forum, Vol. 24, Br. 6,

Nov.-Dec. 1998, str. 7167, je korišćen.

Primer 2: Priprema Kremofor EL- P sa niskim sadržajem kiselih jedinjenja (NKS) Polazni materijal: Kremofor EL-P (BASF) : sadržaj vode 0,3 %; pH 10 % - tnog vodenog ekstrakta 6,3; ukupni sadržaj slobodnih masnih kiselina: 0,18 %;.

Silika gel: Kiselgel 60,0,063 - 0,200 mm

Kremofor EL-P (3 kg) i 5 tež. % silika gela je mešano pod atmosferom suvog azota u trajanju od 2 sata na 50 °C. Kremofor je zatim filtriran. Ovaj postupak je ponovljen još jednom. Prinos Kremofor EL-P-LAC je bio skoro 90 %. Ukupni sadržaj slobodnih masnih kiselina u Kremofor EL-P-LAC je bio 0,06 tež. %, sadržaj ricinoleinske kiseline je bio 0,05 tež. %, sadržaj oleinske kiseline i palmitinske kiseline je bio manji od 0,01 tež. %, respektivno. 10 %-tni rastvor Kremofor EL P-LAC u vodi je imao pH vrednost od 6,3. To je ukazalo da uklanjanje masnih kiselina nije menjalo pH vrednost Kremofor- a u odnosu na Kremofor EL-P.

Primer 3: Priprema paklitaksel injekcija

Polazni materijal:

Etanol: sadržaj vode <0,1 %,

Kao agensi za poboljšanje rastvorljivosti, korišćeni su Kremofor EL-P (BASF) i Kremofor EL-P iz Primera 2.

Kremofor EL-P-LAC: Kremofor EL-P-LAC iz Primera 2 je korišćen.

Paklitaksel API (proizvodjač SOAN Pharma): paklitaksel, sadržaj 99,73 tež. %

(odredjen pomoću tečne hromatografije visokih performansi).

Pod GMP uslovima, rastvor Kremofor-a i etanola, u zapreminskom odnosu 1:1 je pripremljen sa koncentracijom paklitaksela od 6 mg / ml rastvora. Dobijeni rastvor je filtriran pod sterilnim uslovima kroz filter sa poroznošću od 0,2 )j.m. Zapreminama od 5 ml su ispunjene staklene bočice za antibiotike, prve hidrolitičke klase. Bočice su zatvorene pod atmosferama azota sa Omnifleks gumenim zapušačima i zapečaćene aluminijumom.

Primer 4: Ispitivanje stabilnosti paklitaksel kompozicija

Ispitivanje stabilnosti je izvedeno pomoću izlaganja injekcija temperaturi od 40 °C na 75 % R. H. u periodu od tri meseca. Kompozicije su analizirane pomoću potvrdjene HPLC metode. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

Kompozicije obe vrste injekcija su bile praktično identične u vremenu 0.

Rezultati u Tabeli 1 pokazuju superiorniju stabilnost paklitaksela u kompoziciji sa polioksieitlovanim dabrovim uljem i etanolom prema ovom pronalasku, koja je okarakterisana niskim sadržajem i baznih i kiselih jedinjenja. Bakatin III je glavna nečistoća iz baznog razlaganja i neznatna je u obe injekcije. Rezultati pokazuju, medjutim, da je formiranje neželjenog 10-deacetiltaksela, 7-epi-taksela i kefalomanina i najmanje dve nepoznate nečistoće, podržano prisustvom slobodnih kiselina u kompoziciji, s obzirom da kompozicija koja sadrži Kremofor EL-P-LAC pokazuje smanjenu količinu ovih jedinjenja, nakon 3 meseca.

Farmaceutska kompozicija, zasnovana na polioksieitlovanom dabrovom ulju sa niskim sadržajem i baznih i kiselih jedinjenja, prema ovom pronalasku, može se koristiti ne samo za paklitaksel već i za druge farmaceutski aktivne supstance koje su slabo rastvorne u vodi i/ili osetljive na razlaganje tokom skladištenja. Na primer, kompozicija pronalaska se takodje može primeniti za farmaceutske kompozicije kaptotecina i njegovih derivata, stoje prikazano u sledećem Primeru 5.

Primer 5: Priprema kompozicija kamptotecina

U ovom primeru, Kremofor EL-P i Kremofor EL-P-LAC, iz Primera 2, su korišćeni kao agensi za poboljšanje rastvorljivosti. Pod GMP uslovima, 600mg 7-etil-lO hidroksikamptotecina (čistoće 99,2 tež. %, što je odredjeno pomoću tečne hromatografije visokih performansi) je rastvoreno u 50 ml etanola na 50 °C. Rastvor je ohladjen do 21 °C i 50 ml odredjenog Kremofor-a je dodato u kompoziciju. Dobijeni rastvor je filtriran kroz filter poroznosti od 0,2 um i u zapremini od 5 ml stavljan u staklene bočice za antibiotike, prve hidrolitičke klase. Bočice su zatvorene pod atmosferom azota sa Omnifleks gumenim zapušačima i zapečaćene aluminijumom. Ispitivanje stabilnosti injekcija je izvedeno tako što su bočice podvrgnute temepraturi od 50 °C i 75% R.H., u toku 14 dana. Sadržaj 7-etil-10-hidroksikamptotecina u injekcijama je odredjivan pomoću standardizovane metode tečne hromatografije visokih performansi. Dobijeni rezultati su prikazani u sledećoj Tabeli 2.

Očigledno je iz prikazanih rezultata da se pronalazak može, kao pogodan koristiti za obezbedjenje stabilne farmaceutske kompozicije koja sadrži kamptotecin i/ili njegove derivate kao aktivne supstance.

Claims (14)

1. Stabilizovana farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu i sistem za rastvaranje koji sadrži polarni organski rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, gde je agens polioksietilovano dabrovo ulje, tretirano sa adsorbentom, naime silika gelom ili aluminosilikatom, za smanjenje sadržaja polarnih nečistoća, uključujući kisela jedinjenja, naznačena je time daje sadržaj baznih jedinjenja manji od 0,6 x IO"6 gram ekvivalenata / ml i daje sadržaj kiselih jedinjenja manji od 0,06 tež. %, računato na masu polioksieitlovanog dabrovog ulja.

2. Stabilizovana farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde je polarni organski rastvarač etanol.

3. Stabilizovana farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva od 1 do 2, gde je farmaceutski aktivna supstanca ona aktivna supstanca koja je slabo rastvorna u vodi i/ili osetljiva na razlaganje tokom skladištenja.

4. Stabilizovana farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, gde je farmaceutski aktivno jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži paklitaksel, kamptotecin i njihove derivate.

5. Metod za pripremu stabilizovane farmaceutske kompozicije, koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu u sistemu za rastvaranje, koji sadrži polarni rastvarač i agens za poboljšanje rastvorljivosti, gde je agens za poboljšanje rastvorljivosti polioksietilovano dabrovo ulje, uključujući korake za tretiranje polioksieitlovanog dabrovog ulja, koje sadrži bazna jedinjenja u količini manjoj od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata, računato na masu polioksieitlovanog dabrovog ulja, sa adsorbentom, naime silika gelom ili aluminosilikatom, u cilju smanjenja sadržaja polarnih nečistoća, uključujući kisele supstance, pomoću koga se sadržaj kiselih supstanci smanjio do količine manje od 0,06 težinskih %, računato na masu polioksieitlovanog dabrovog ulja i mešanje tretiranog polioksieitlovanog dabrovog ulja sa odredjenom količinom polarnog organskog rastvarača i odredjenom količinom farmaceutski aktivne supstance.

6. Metod prema zahtevu 5, gde je polioksietilovano dabrovo ulje Kremofor EL-P.

7. Metod, prema bilo kom zahtevu od 5 do 6, gde je polarni rastvarač etanol.

8. Metod prema zahtevu 7, gde je tretirano polioksietilovano dabrovo ulje izmešano sa etanolom u odnosu 1:1.

9. Metod prema bilo kom zahtevu od 5 do 8, gde je farmaceutski aktivna supstanca slabo rastvorna u vodi.

10. Metod prema zahtevu 9, gde je farmaceutski aktivna supstanca odabrana iz grupe koja sadrži paklitaksel, kamptotecin i njihove derivate.

11. Korišćenje agensa za poboljšanje rastvorljivosti, sa sadržajem baznih supstanci i sadržajem kiselih supstanci za stabilizaciju farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski aktivnu supstancu koja je slabo rastvorna u vodi, gde je agens za poboljšanje rastvorljivosti polioksietilovano dabrovo ulje sa sadržajem baznih jedinjenja manjim od 0,6 x IO"6 gram ekvivalenata, računato na masu polioksietilovanog dabrovog ulja tretiranog sa adsorbentom da bi se smanjio sadržaj kiselih jedinjenja, gde je adsorbent korišćen za smanjenje kiselih jedinjenja silika gel ili aluminosilikat i gde polioksietilovano dabrovo ulje ima sadržaj kiselih jedinjenja manji od 0,06 tež. %, računato na masu polioksieitlovanog dabrovog ulja.

12. Korišćenje prema zahtevu 11, gde je polioksietilovano dabrovo ulje, Kremofor EL-P.

13. Korišćenje prema bilo kom zahtevu od 11 do 12, gde je farmaceutski aktivna supstanca odabrana iz grupe koja sadrži paklitaksel, kamptotecin i njihove derivate.

14. Agens za poboljšanje rastvorljivosti koji je polioksietilovano dabrovo ulje tretirano sa adsorbentom, naime silika gelom ili aluminosilikatom, za smanjenje sadržaja polarnih nečistoća, uključujući kisela jedinjenja, što je okarakterisano time daje sadržaj i baznih jedinjenja manji od 0,6 x IO"<6>gram ekvivalenata / ml i sadržaj kiselih komponenti je manji od 0,06 tež. %, računato na masu polioksieitlovanog dabrovog ulja.