RS20050019A - Heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi,postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka - Google Patents

Heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi,postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka

Info

Publication number
RS20050019A
RS20050019A YUP-2005/0019A YUP20050019A RS20050019A RS 20050019 A RS20050019 A RS 20050019A YU P20050019 A YUP20050019 A YU P20050019A RS 20050019 A RS20050019 A RS 20050019A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
crc6
alkylene
coo
cooh
Prior art date
Application number
YUP-2005/0019A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Schoenafinger
Elisabeth Defossa
Dieter Kadereit
Erich VON Roedern
Thomas Klabunde
Hans Joerg Burger
Andreas Herling
Karl Ulrich Wendt
Original Assignee
Sanofi - Aventis Pharma Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10231627A external-priority patent/DE10231627B4/de
Priority claimed from DE10306503A external-priority patent/DE10306503A1/de
Priority claimed from DE2003120326 external-priority patent/DE10320326A1/de
Application filed by Sanofi - Aventis Pharma Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi - Aventis Pharma Deutschland Gmbh.,
Publication of RS20050019A publication Critical patent/RS20050019A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na heterociklično supstituisane benzoilkarbamide isto tako i na njihove fiziološki prihvatljive soli i na fiziološki funkcionalne derivate. Opisana su jedinjenja formule I, u kojima ostaci imaju značenja navedena u opisu, isto tako njihove fiziološki prihvatljive soli i postupak za njihovu proizvodnju. Ova jedinjenja dolaze u obzir da se koriste na primer za lečenje tip 2 diabetesa.

Description

Heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi, postupak za njihovu
proizvodnju i njihova primena kao leka
Pronalazak se odnosi na heterociklično supstituisane benzoilkarbamide isto tako i na njihove fiziološki prihvatljive soli i na fiziološki funkcionalne derivate.
Već su na sadašnjem razvoju tehnike opisani heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi sa pesticidnim dejstvom (EP 0 242 322).
Osnovni zadak pronalaska je bio da se stave na raspolaganje jedinjenja, koja imaju terapeutski primenljivo dejstvo za snižavanje šećera u krvi.
Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima označavaju
Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (Ci-C6)-alkil, pri čemu alkil može
da bude sa OH, 0-(CrC4)-alkil, NH2, NH-(CrC4)-alkil ili N-[(C!-C6)-alkil]2supstituisan, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, COO-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkilen-COOH ili (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil;
R3, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil,
0-(CrC4)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0;(CrC4)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (Co-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
A H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(CrC6)-alkil, S(0)1.2-(CrC6)-alkil, NH-(CrC6)-alkil, N-((CrC6)-alkil)2, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, S02NH2, S02NH-(Ci-C6)-alkil, S02N-((CrC6)-alkil)2, ili NHCOR6, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2ili OCO-(CrC6)-alkil;
R6 H, (CrC6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen,
(C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-CO-(C,-C6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C,-C6)-alkilen-CONH2, (C6-C10)-aril, (CrC4)-alkilen-(C6-Ci0)-aril, heteroaril, (CrC4)-alkilen-heteroaril ili CO-heteroaril, pri tome alkil, cikloalkil, alkilen, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, 0-(Cr C4)-alkil), COO-(C,-C4)-alkil) ili N-((CrC4)-alkil)2i pri tome aril i heteroaril mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, N02, CN, 0-(CrC4)-alkil), S-COO-(C,-C4-alkil), N-((CrC4)-alkil)2ili (C,-C6)-alkil;
n 0,1, 2 ili 3;
m 1, 2, 3, 4 ili 5;
00,1, 2 ili 3;
Het heterociklični 4- do 7- elani prsten, koji može da sadrži kao članove prstena do 4 heteroatoma N, O ili S, pri tome je pirol izuzet, i pri čemu heterociklični prsten može da bude supstituisan sa R7, R8 i R9;
R7, R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil,
0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, OH, okso, 0-(Cr C6)-alkil, NH2, NH-(C1-C6)-alkil,N-((C1-C6)-alkil)2, COOH, CO-(Cr C6)-alkil, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-tCrC^-alkil, CON-((Cr C6)-alkil)2, (C0-C6)-alkilen-aril ili (CrCg^alkilen-COO-CCrCeValkil, pri tome alkil, alkenil, alkinil, alkilen i aril mogu da budu supstituisani sa COOH, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, OCO-(Cr
C6)-alkil, F, Cl, (CrC6)-alkil ili 0-(CrC6)-alkil; 1 u kojima 2 od ostataka R7, R8 i R9 zajedno mogu da naprave jedan prsten koji je kondenzovan na Het;
kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli.
Prioritet imaju jedinjenja formule I u kojima označavaju:
R1,R2 H;
R3, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl ili Br;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, CO-(CrC6>
alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-
(Ci-C6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkeniI ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
A H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(C,-C6)-alkil, S(0)1.2-(C1-C6)-alkil, NH-(CrC6)-alkil, N-((CrC6)-alkil)2, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((C,-C6)-alkil)2, S02NH2, S02NH-(CrC6)-alkil, S02N-((CrC6)-alkil)2ili NHCOR6, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2ili OCO-(CrC6)-alkil;
R6 H, (CrC6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilen,
(C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, (Cr C6)-alkilen-CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (CrC6)-alkilen-CONH2, (C6-C10)-aril, (CrC4)-alkilen-(C6-C10)-aril, heteroaril, (CrC4)-alkilen-heteroaril ili CO-heteroaril, pri tome alkil, cikloalkil, alkilen, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, 0-(Cr C4)-alkil), COO-(Ci-C4)-alkil) ili N-((C1-C4)-alkil)2i pri tome aril i heteroaril mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, N02, CN, 0-(CrC4)-alkil), S-COO-(CrC4-alkil), N-((CrC4)-alkil)2ili (CrC6)-alkil;
n 0, 1 ili 2;
m 1;
o Oilil;
Het triazolil, tetrazolil, oksdiazolil, pirazolil, benzimidazolil, furil, triazinil ili pri čemu heterociklični prsten može da bude
supstituisan sa R7, R8 i R9;
R7, R8, R9 ~ nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, (Ci-C6)-alkil,
0-(CrC6)-alkiL 0-(C2-C6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, OH, okso, 0-(Cr C6)-alkil, NH2, NH-(CrC6)-alkil, N-((CrC6)-alkil)2, COOH, CO-(Cr C6)-alkil,-COO-(CrC6)-alkiL CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((Cr C6)-alkil)2, (C0-C6)-alkilen-aril ili (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkiI, pri tome alkil, alkenil, alkinil, alkilen i aril mogu da budu supstituisani sa COOH, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, OCO-(Cr
C6)-alkil, F, Cl, (C,-C6)-alkil ili 0-(Ci-C6)-alkil;
i u kojima 2 od ostataka R7, R8 i R9 zajedno mogu da naprave jedan prsten koji je
kondenzovan na Het;
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Nadalje prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju
R1,R2 H;
R3, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl ili Br;
R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C4)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
A H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil;
n 0,1 ili 2;
m 1;
o 0 ili 1;
Het triazolil, tetrazolil, oksdiazolil, furil, triazinil ili
pri čemu heterociklični prsten može da bude
supstituisan sa R7, R8 i R9;
R7, R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, OH, okso, NH2,
OOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alil ili CON-((CrC6> alkil)2, pri tome alkil može da bude supstituisan sa COOH ;
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule Ia
u kojima označavaju
R5 H, F, Cl, Br, (C,-C6)-alkil, CF3, OCF3, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(Ci-C6)-alkil;
A H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (Co-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil;
R7 H, (CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-aril, O-CCj-Ce^alkil, 0-(C2-C6)-alkenil,
0-(C2-C6)-alkinil, pri tome ostaci alkil, aril, alkenil i alkinil mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
R8 -(C=0)-X
X OH, 0-(CrC6)-alkil, NH2, NH-(CrC6)-alkil, N-((CrC6)-alkil)2;
m 1,2;
n 1,2;
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Dalje sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule Iaa,
u kojima označavaju
R5 H, F;
A H, F, Cl, (CrC6)-alkil, CF3, COO-(CrC6)-alkil, COOH, SOr(C,-C6)-alkil;
R7 H, fenil;
R8 -(C=0)-X
X OH, 0-(CrC6)-alkil, NH2, NH-(CrC6)-alkil, N-((C,-C6)-alkil)2;
isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u obliku njihovih racemata, racematskih smeša i čistih enantiomera, isto tako i na njihove diastereomere i mešavine ovih.
Alkilni ostaci u supstituentima A, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 mogu da budu kako linearni, tako isto i razgranati lanci.
Ako mogu ostaci ili supstituenti da se više puta pojave u jedinjenjima formule I, onda mogu oni svi nezavisno jedan od drugog da imaju navedena značenja i da budu isti ili različiti.
~ Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju neki farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja, koja su u skladu sa ovim otkrićem, su soli neorganskih kiselina, kao što su soli hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne i sumporne kiseline, isto tako i soli organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzolsulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluolsulfonske i vinske kiseline. Podesne farmaceutski prihvatljive alkalne soli su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (kao što su magnezijumove soli i kalcijumove soli), trometamola (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol), dietanolamina, lizina ili etilendiamina.
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, kao što je na primer trifluor-acetat, spadaju isto tako u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ ili za korišćenje u neterapeutskim, na primer in vitro - primenama.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog prema ovom pronalasku defmisanog jedinjenja formule I, npr. neki estar, koji pri doziranju nekom sisaru, kao npr. ljudima, je u stanju da (direktno ili indirektno) pri tome pređe u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit od toga.
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, kako je na primer opisano u H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja koja su definisana prema ovom otkriću mogu da se nalaze i u različitim polimorfnim oblicima, na primer kao amorfni i kao kristalni polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici jedinjenja definisanih prema ovom pronalasku spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt ovcg pronalaska.
Nadalje se sva uputstva na "jedinjenje (jedinjenja) prema formuli I" odnose na jedinjenje (jedinjenja) formule I, kako je prethodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Pod pojmom arilni ostatak podrazumeva se jedan fenil-, naftil-, bifenil-, tetrahidronaftil-, alfa- ili beta- tetralon-, indanil- ili indanil-l-on-il - ostatak.
Jedinjenje (jedinjenja) formule (I) mogu da se daju pacijentima i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina nekog jedinjenja prema formuli I, koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od čitavog niza faktora, na primer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, od načina doziranja i od kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Jedna intravenozna doza može da se nalazi na primer u opsegu od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, u obzir dolazi da se u obliku infuzije može da daje pacijentu od 10 ng do 100 ng po kilogramu po minutu. Pogodni rastvori za infuziju za ove svrhe mogu da sadrže na primer 0,1 ng do 10 mg, tipski od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže na primer od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Tako mogu da sadrže ampule za injekcije, primera radi, od 1 mg do 100 mg, jedinična doza formulacije za oralno davanje, kao npr. tablete ili kapsule, primera radi, od 1,0 do 1000 mg, tipski od 10 do 600 mg. U cilju terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli I samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši-sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku nekog farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude podesan, u tom smislu, daje kompatibilan sa ostalim komponentama preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem u vidu pojedinačne doze, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne u prepatau, uključujući i druga jedinjenja prema formuli I. Farmaceutski preparati koji su u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se daju oralno, rektalno, topično, peroralno (na primer ispod jezika) i parenteralno (na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno), ali najpogodniji način davanja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i svaki put od vrste upotrebljenog jedinjenja prema formuli I. I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja, koji su rezistentni na želudažni sok, obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksipropil-ftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.
Farmaceutska jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste za oralno davanje pacijentu mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli I; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme po bilo kojoj podesnoj farmaceutskoj metodi, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšteno se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa tečnim i/ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u datom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa nekim vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i/ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno davanje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli I zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje obuhvataju jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za parenteralno doziranje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene formulacije nekog jedinjenja prema formuli I, koje su prvenstveno izotonične sa krvlju predviđenog primaoca. Ove formulacije se daju u obliku injekcije na prvom mestu intravenozno, ali isto tako mogu da se daju i subkutano, intramuskularno ili intradermalno. Ove formulacije mogu da se proizvedu na prvom mestu tako, što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i učini da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije prema ovom pronalasku, koje mogu da se daju u obliku injekcija, sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas. % aktivnog j edinj enj a.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se doziraju preko rektuma, nalaze se prvenstveno u obliku pojedinačne doze u vidu čepića (supozitorijumi). Ovi mogu da se proizvedu na taj način što se jedinjenje prema formuli I mesa sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, primera radi sa kakao-buterom, i nastala smeša se oblikuje u čepiće.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži nalaze se prvenstveno u obliku melema, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Kao nosači mogu da se koriste vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi ili kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšteno u koncentraciji od 0,1 do 15 mas.% od preparata, primera radi od 0,5 do 2 mas. %.
Isto tako je moguće i transdermalno davanje preparata pacijentu. Farmaceutski preparati koji su podesni za transdermalne primene mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za bliski kontakt sa epidermom pacijenta u toku dužeg vremenskog perioda. Takvi flasteri sadrže aktivnu supstancu na podesan način, u datom slučaju, u pufernom vodenom rastvoru, rastvorenu i/ili dispergovanu u nekom adhezionom sredstvu ili dispegovanu u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, na prvom mestu oko 3% do 15%. Kao jedna specijalna mogućnost je da aktivna supstanca, kako je primera radi opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), može da se oslobađa preko elektroforeze ili ionoforeze.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir:
sva antidiabetička sredstva, koja su navedena u Crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Ona mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija ili odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentima ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi zajedno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u sledećem delu teksta, su obelodanjene u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabetična sredstva obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(vidi www.lantus.com) ili HMR 1964, insulin koji deluje brzo (vidi US 6,221,633), GLP-1 - derivate, kao na primer one koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju pre svega sulfonil-karbamide, bigvanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i u WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance, koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentima jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin. Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentima jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što je na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što je na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao na primer sa GW 9578, GW 7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao na primer sa GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao sa onim opisanim u PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP - inhibitorom, kao što je na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao što je na primer HMR 1741.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom, kao na primer sa JTT-705.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I
u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su na primer holestiramin, colesevelam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom (vidi US 6,342,512), kao na primer sa HMR1171, sa HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u . kombinaciji sa nekim ACAT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP - citrat - liaze, kao na primer sa SB-204990.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer sa BMS-188494.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer sa CI-1027 ili sa nikotinskom kiselinom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao na pimer sa tolbutamidom, sa glibenklamidom, sa glipizidom ili sa glimepiridom.
Pri jednom načinu izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao na primer sa metforminom.
Opet pri jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer sa repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao na primer sa troglitazonom, ciglitazonom, pioglitazonom, rosiglitazonom ili sa jedinjenjima koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito sajedinjenjem 5-[[4-[(3,4-dihidro-3- metil-4- okso-2- hinazolinil- metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što je miglitol ili acarbose. Tokom jednog oblika izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP - zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao na primer sa tolbutamidom, glibenclamidom, glipizidom, glimepiridom ili sa repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa jednim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa jednim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i jednim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U još jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (vidi "Cocaine - amphetamine - regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakawa, A. etal., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554 - 558), NPY-antagonistima na primer kao što je naftalin-1-sulfonska kiselina {4-[(4-amino-hinazolin- 2-ilamino)- metilj-cikloheksilmetil}- amid; hidro-hlorid (CGP 71683A)), MC4 - agonistima (na primer kao što je 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karboksilna kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso -2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-hloro-fenil)-2-okso - etil]-amid; (WO 01/91752)), Orexin - agonistima (na primer kao što je l-(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-il-karbamid; hidro-hlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-1 -(4,4 -dimetil-1,4,6,7-tetrahidro- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1 - on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)); TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF - antagonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (WO 00/66585)), CRF BP - antagonistima (na primer Urocortin), Urocortin- agonistima, /73- agonistima (na primer kao što je l-(4-hloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-l-H-indol-6-iloksi)-etilamino]-etanol; hidro-hlorid WO 01/83451)), MSH (melanocite stimulirajući hormon) - agonistima, CCK-A agonistima (na primer {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-il-karbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99/15525)); inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenfluramin), mešavinom serotonin- i nor-adrenostimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00/ 71549), 5HT - agonistima na primer l-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenjima koja oslobođaju hormon rasta (6-benziloksi-l-(2-diizopropilamino - etilkarbamoil)-3,4-dihidro-l-H- izohinolin-2-karboksilna kiselina t-butilestar (WO 01/85695)), TRH - agonistima (vidi na primer EP 0 462 884), 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima (vidi na primer Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskava-Arena, Marina; Grasso, Patricia.: "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesitv", Drugs of the Future (2001), 26(9), 873 - 881),
DA - agonistima (bromocriptin, doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima (na primer WO 00/40569), PPAR- modulatorima (na primer WO 00/78312), RXR - modulatorima ili TR-/7 - agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca; vidi na primer "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2 (10), 1615 - 1622.
U jednom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin.
Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.
U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama (vidi na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J. et al. "Carob pulp preparation for treatment of hvperholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct) 18(5), 230 - 6). Caromax, koji sadrži rogač, je proizvod firme Nutrinova, Nutrition Specialties & Food ingredients GmbH, Indusriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Ova kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®>. Caromax® može pri tome da se daje pacijentu u obliku prehranbenih namirnica, kao na primer u pekarskim proizvodima ili u mueslima.
Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja, koja su definisana prema ovim pronalasku, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska. Primeri koji su navedeni u daljem tekstu služe da se objasni pronalazak, ali da se ovaj time ne ograničava. Izmerene temperature očvršćavanja odnosno temperature razlaganja (Fp) nisu korigovane i generalno zavise od brzine zagrevanja.
Primer 1:
a) l-(3- fluor-4-nitro- fenil)-lH-[l,2,4]triazol
Smeša koja se sastoji od 2,5 g 3-fluor-4-nitro-fenilhidrazina, 1,2 g [l,2,3]triazina i
50 mL etanola zagrevana je uz refluks uz mešanje u toku 6 sati. Posle ugušćivanja reakcione smeše u vakuumu ostatak je prerađen primenom hromatografije na koloni (rastvarač: dihlormetan: metanol = 99: 1; silika-gel).
b) l-(4- amino-3- fluor- fenil)-lH-[l,2,4]triazol
U smešu koja se sastojala od 260 mg l-(3- fluor-4- nitro-fenil)-lH-[l,2,4]triazola,
30 mg Pd/C i 30 mL tetrahidrofurana uvođenje vodonik pri normalnom pritisku sve dok se teoretska količina nije vezala. Posle odvajanja katalizatora filtriranjem pod vakuumom i ugušćivanja smeše u vakuumu preostali uljasti ostatak je prečišćen primenom hromatografije na koloni (rastvarač: dihlormetan: metanol = 98: 2; silika-gel). c) l-(2- hlor-4,5- difluor- benzoil)-3-(2- fluor-4-[l,2,4]triazol-l-il- fenil)-karbamid U rastvor koji sadrži 75 mg l-(4- amino-3- fluor- fenil)-lH-[l,2,4]triazola u 4 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5-difluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 2:
a) 3-(3- metoksi-4- nitro- fenil)-5-metil-4H-[l,2,4]triazol
Smeša koja se sastoji od 590 mg 3-metoksi-4-nitro-benzoeva kiselina-hidrazida, 6 mL piridina i 210 mg tioacetamida zagrevana je u toku 2 sata pri temperaturi 95 °C. Posle hlađena otparljivi sastojci su odstranjeni u vakuumu pri temperaturi 40 °C i ostatak je podvrgnut hromatografskom prečišćavanju na koloni (silika-gel, rastvarač: dihlormetan: metanol = 95: 5).
b) 2-metoksi- 4- (5-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenilamin
Ovo jedinjenje je proizvedeno hidriranjem 100 mg 3-(3- metoksi-4- nitro- fenil)-5-metil-4H-[l,2,4]triazola u prisustvu Pd/C-katalizatora u THF i dalje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
c) l-(2-hlor-4- fluor- benzoil)-3-[2- metoksi-4-(5- metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenilj-karbamid
U rastvor koji sadrži 35 mg 2-metoksi-4-(5- metil- 4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenilamina u 3 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4-fluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je tada odvojena filtriranjem u vakuumu, izmešana je potom sa t.-butil-metiletrom, profiltrirana je pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 3:
a) l-(2-hlor-4,5- difluor- benzoil)-3-[2- metoksi-4-(5- metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenilj-karbamid
U rastvor koji sadrži 30 mg 2-metoksi-4-(5- metil- 4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenilamina u 3 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5-difluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je tada odvojena filtriranjem pod vakuumom, izmešana je potom sa izopropanolom, i osušena je u vakuumu.
Primer 4:
a) [5-(3- metoksi-4- nitro- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-sirćetne kiseline-etilestar U rastvor koji sadrži 633 mg 3-metoksi-4-nitro-benzoeva kiselina-hidrazida u 2 mL
N-metilpirolidona dodato je 477 mg malonske kiseline-etilestar-imidokiseline-etilestra hidro-hlorida I smeša je mešana u toku 3 sata pri temperaturi 140 °C. Posle hlađenja izmeša se smeša sa 50 mL vode i produkt izmućka sa etilestrom sirćetne kiseline. Posle sušenja i ugušćavanja organske faze izvršeno je prečišćavanja primenom hromatografije na-koloni (silika-gel, rastvarač: dihlormetan: metanol = 95: 5).
b) [5-(4-amino- 3- metoksi- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-sirćetne kiseline-etilestar U rastvor koji sadrži 200 mg [5-(3- metoksi-4-nitro- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-sirćetne kiseline-etilestra u 100 mL etanola dodato je 50 mg Pd/C i u smešu pri sobnoj temperaturi uvođenje vodonik sve dok nije bila vezana teoretska količina. Tada je katalizator odvojen filtriranjem i filtrat je ugušćen. c) [5-(3- metoksi-4-nitro- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-sirćetna kiselina Smeša koja sadrži 140 mg [5-(3- metoksi- 4-nitro- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-sirćetne kiseline-etilestra, 5 mL metanola i 1 mL 1N natrijum-hidroksida mešana je u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim su otparljivi sastojci odstranjeni na rotacionom otparivaču, ostatak je razblažen sa 10 mL vode i primenom 1 N sone kiseline podešen je na pH 5. Posle mešanja odvojena je čvrsta supstanca filtriranjem pod vakuumom.
d) (5-(4-(3-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-ureido)-3- metoksi- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il)-sirćetna kiselina
U rastvor koji sadrži 89 mg [5-(3- metoksi-4-nitro- fenil)- 4H-[l,2,4]triazol-3-il]-sirćetne kiseline-etilestra u 5 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4- fluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Stvorena čvrsta supstanca je tada odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 5:
a) 2-[3- metil-5-(2-nitro- fenil)- [l,2,4]triazol-4-il]-benzoeva kiselina Smeša koja se sastoji od 1,8 g 2-nitro-benzoeva kiselina-hidrazida, 1,6 g jedinjenja 2-metil-benzo[d][l,3]oksazin-4-on i 5 mL N-metil-pirolidonazagrevanaje uz mešanje u toku 2 sata pri temperaturi 80 °C. Posle hlađenja dodata je voda dok se nije stvorilo blago zamućenje i smeša je još u toku jednog sata mešana, pri tome se staložio talog, koji je odvojen filtriranjem pod vakuumom, iz etanola je prekristalisan i osušen u vakuumu.
b) 2-[3- metil-5-(4-nitro- fenil)- [l,2,4]triazol - 4-il]-benzoeva kiselina Ovo jedinjenje dobijeno je slično iz 4-nitro-benzoeva kiselina-hidrazida i
prekristalisano je iz izopropanola.
c) 2-[3 -(2-amino- fenil)-5 - metil [l,2,4]triazol - 4-il]-benzoeva kiselina Ovo jedinjenje je dobijeno postupkom hidriranja 400 mg 2-[3- metil-5-(2-nitro-fenil)- [l,2,4]triazol -4-il]-benzoeve kiseline u prisustvu Pd/C u tetrahidrofuranu i prečišćeno je mešanjem sa dihlormetanom. d) 2-[3 -(4-amino- fenil)-5 - metil [l,2,4]triazol - 4-il]-benzoeva kiselina Dobijeno je hidriranjem 270 mg 2-[3- metil-5-(4-nitro- fenil)- [l,2,4]triazol -4-il]-benzoeve kiseline u prisustvu Pd/C u tetrahidrofuranu i prečišćeno je primenom hromatografije na koloni (silika-gel, rastvarač: dihlormetan: metanol = 95: 5).
e) 2-(3-{2-[3-(2-hlor-4,5- difluor- benzoil)-ureido]- fenil}-5 - metil [l,2,4]triazol - 4-il]-benzoeva kiselina
U rastvor koji sadrži 88 mg 2-[3 -(2-amino- fenil)-5 - metil [l,2,4]triazol - 4-il]-benzoeve kiseline u 3 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4-fluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 6:
a) 4-hlor-3- nitro-benzoeva kiselina-amidrazon hidro-hlorid
Smeša koja se satoji od 6,8 g 4-hlor-3-nitro-benzimido kiseline etilestra hidro-hlorida, 100 mL izopropanola i 3,75 mL hidrazinhidrata mešana je u toku 60 min pri sobnoj temperaturi. Talog je odvojen filtriranjem pod vakuumom i izmešan je nakratko sa 50 mL izopropanola, odvojen filtriranjem pod vakuumom i osušen u vakuumu.
b) 3-(4-hlor- 3-nitro- fenil)-5 - metil -4H- [l,2,4]triazol
Smeša koja se sastoji od 322 mg 4-hlor-3-nitro-benzoeve kiseline -amidrazona
hidro-hlorida, 12 mL toluena i 0,21 mL ortosirćetne kiseline-trimetilestra zagrevana je u toku 60 min pri temperaturi 110 °C. Rastvarač je odstranjen pri temperaturi 40 °C u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografski na koloni (silika-gel, rastvarač: dihlormetan: metanol = 98: 2).
c) 3-(3-amino- 4-hlor- fenil)-5 - metil- 4H- [l,2,4]triazol
Smeša koja se sastoji od 120 mg 3-(4-hlor- 3-nitro- fenil)-5-metil-4H-[l,2,4]triazola, 30 mL estra sirćetne kiseline i 644 mg stani-hlorida zagrevana je uz refluks u toku 6 sati. Posle hlađenja oprana je sa vodom, organska faza je osušena pomoću natrijum-sulfata i ugušćena je u vakuumu pri temperaturi 40 °C.
d) l-(2-hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-3-[2-hlor-5-(5-metil-4H[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]- karbamid
U rastvor koji sadrži 85 mg 3-(?-amino- 4-hlor- fenil)-5 - metil- 4H- [l,2,4]triazola u 8 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5-difluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. Stvorena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Na sličan način proizvedeni su:
e) l-(2-hlor-4,5- difluor-benzoil)-3-[2-hlor-5-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)- fenil]-karbamid
Fp.: 294,5 °C
f) l-(2-hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-3-[2- trifluormetoksi-4-(5- hidroksi-lH-[ 1,2,4]triazol-3-il)- fenilj-karbamid
Fp.: >350 °C
Primer 7:
a) 2-hlor-4-(lH- tetrazol-5-il)-fenilamin
Smeša koja se sastoji od 1,07 g 4-amino-3-hlorbenzonitrila, 30 mL ksilena i 1,7 g
trimetil-stani-azida mešana je u toku 8 sati pri temperaturi 135 °C. Posle hlađenja dodato je 25 mL metanola, mešano je u toku 30 min pri sobnoj temperaturi i lako otparljivi sastojci su odstranjeni na rotacionom uparivaču. Iz tako dobijene smeše pri mešanju se taložila čvrsta supstanca, koja je odvojena filtriranjem pod vakuumom i kratko vreme je sušena u vakuumu. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u 1 N natrijum-hidroksidu, profiltrirana je i produkt je staložen zakišeljavanjem sa 2 N sonom kiselinom, odvojen je filtriranjem pod vakuumom i osušen u vakuumu.
b) 4-(lH- tetrazol-5-il)-2-trifluormetoksi-fenilamin
Ovo jedinjenje je dobijeno na sličan način od 505 mg 4-amino-3-trifluormetoksi-benzonitrila.
c) l-(2-hlor-4-fluor-benzoil)-3-[2- hlor-4- (IH- tetrazol-5-il)- fenil]-karbamid U rastvor koji sadrži 100 mg 2-hlor-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenilamina u 3 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4-fluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 60 min pri temperaturi 40 °C. Stvorena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu. d) l-(2-hlor-4,5-difluor-benzoil)-3-[2- hlor-4- (IH- tetrazol-5-il)- fenilj-karbamid U rastvor koji sadrži 100 mg 2-hlor-4-(lH-tetrazol-5-il)-fenilamina u 3 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5-difluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 60 min pri temperaturi 40 °C. Nagrađena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
e) l-(2-hlor- 4-fluor -benzoil)-3-[4- (IH- tetrazol-5-il)-2- trifluormetoksi- fenil]-karbamid
Dobijen je slično iz 100 mg 5-(4-amino-3-trifluormetoksi-fenil)-tetrazola.
f) l-(2-hlor- 4,5-difluor- benzoil)-3-[4- (IH- tetrazol-5-il)-2- trifluormetoksi- fenil]-karbamid
Dobijen je slično iz 100 mg 4-(lH -tetrazol-5-il)-2-trifluormetoksi-fenilamina i 2-hlor-4,5-difluor- benzoil-izocijanata.
Primer 8:
a) 5-(3- metoksi- 4-nitro -fenil)-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on
U rastvor koji sadrži 850 mg 3-metoksi-4-nitro-benzoeva kiselina-hidrazida (Fp.: 158,2 °C, proizveden od 3-metoksi-4-nitro-benzoeve kiseline-metilestra i hidrazinhidrata u izopropanolu pri temperaturi 80 °C) u 25 mL dioksana ukapano je 1,2 ekvivalenta jednog 20 % rastvora fosgena u toulenu i smeša je mešana u toku 1 sata pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćivanja ostatak je prekristalisan iz izopropanola, profiltriran je pod vakuumom i osušen u vakuumu.
b) 5-(4- amino-3- metoksi- fenil)-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on
U smešu koja sadrži 550 mg 5-(3-metoksi-4-nitro-fenil)-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on,
100 mg Pd/C i 50 mL tetrahidrofurana uvođenje vodonik pod normalnim pritiskom sve dok nije bila vezana teoretska količina. Tada je katalizator odvojen filtriranjem pod vakuumom i smeša je u vakuumu ugušćena do suva.
c) l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-[4-(5- hidroksi-[l,3,4]oksdiazol-2-il)-2- metoksi-fenil]-karbamid
U rastvor koji sadrži 103 mg 5-(4-amino-3- metoksi- fenil)- 3H-[l,2,4]oksdiazol-2-on u 5 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4- fluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Stvorena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Slično su proizvedeni:
d) l-(2- hlor-4- fluor-benzoil)-3-[2-(5-hidroksi-[l,3,4]oksdiazol-2-il)-fenil]- e) l-(2- hlor-4,5- difiuor- benzoil)-3-[4-(5- hidroksi-[l,3,4]oksdiazol-2-il)-2- f) l-(2- hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-3-[2-(5- hidroksi-[l,3,4]oksdiazol-2-il)- fenil]- g) l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-(2-[l,3,4]oksdiazol-2-il - fenil)-karbamid Fp.: 204,0 °C h) l-(2- hlor-4,5- difiuor- benzoil)-3-(2-[l,3,4]oksdiazol-2-il- fenil)-karbamid Fp. : 199,6 °C
Primer 9:
a) 3-metoksi-4- nitro-fenilhidrazin
U rastvor koji sadrži 3,2 g 4-fluor-2-metoksi-nitrobenzola u 15 mL N-metilpirolidona ukapano je 4,5 mL hidrazinhidrata i smeša je mešana u toku 2 sata, pri čemu se na početku javljalo blago zagrevanje. Potom je smeša razblažena sa 50 mL vode i izmešana, pri tome se stvorio talog, koji je odvojen filtriranjem pod vakuumom i osušen je u vakuumu.
b) N'-(3- metoksi-4-nitro- fenil)-hidrazino-mravlja kiselina -metilestar U rastvor koji sadrži 3,0 g 3-metoksi-4- nitro-fenilhidrazina u 25 mL dihlormetana i 6,6 mL piridina ukapanje polako pri sobnoj temperaturi 1,5 mL hlor-mravlje kiseline-metilestra. Posle 2 sata otparljivi sastojci su odstranjeni na rotacionom uparivaču pod vakuumom, ostatak je absorbovan u vodi i posle blagog zakišeljavanja primenom 2N sone kiseline ekstrahovan je pomoću etilestra sirćetne kiseline. Posle sušenja i ugušćivanja faze sa etilestrom sirćetne kiseline ostaje čvrst ostatak, koji je prekristalisan iz izopropanola. c) 5-metoksi-3-(3- metoksi- 4-nitro-fenil)-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on Smeša koja se sastoji od 3,05 g N'-(3- metoksi-4-nitro- fenil)-hidrazino-mravlje kiseline -metilestra, 30 mL dihlormetana, 5,2 mL piridina i 16,5 mL 20 % toluenskog rastvora fosgena mešana je u toku 1 sata pri sobnoj temperaturi. Posle ugušćivanja u vakuumu pomešan je polučvrsti ostatak sa 50 mL vode uz dodatak od 3 mL 2N sone kiseline, čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu pri sobnoj temperaturi. d) 3-(4-amino-3-metoksi- fenil)-5- metoksi-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on hidro-hlorid U smešu koja se sastoji od 2,8 g jedinjenja 5-metoksi-3-(3-metoksi-4-nitro-fenil)-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on, 250 mL metanola i 0,3 g Pd/C pri sobnoj temperaturi uvođenje vodonik sve dok nije bila vezana teoretska količina. Tada je katalizator odvojen filtriranjem i filtrat je ugušćen. Ostatak je pomešan sa etilestrom sirćetne kiseline, a onda je produkt istaložen primenom metanolnog rastvora sone kiseline, odvojen je filtriranjem pod vakuumom i osušen u vakuumu.
e) l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-(2- metoksi-4-(5- metoksi-2-okso-3H-[l,3,4]oksdiazol-3-il)- fenil)-karbamid
U rastvor koji sadrži 0,39 g 3-(4-amino-3-metoksi- fenil)-5- metoksi-3H-[l,3,4]oksdiazol-2-on hidro-hlorida i 0,2 mL trietilamina u 5 mL acetonitrila ukapan je rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4- fluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Stvorena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Slično je proizveden:
f) l-(2- hlor - 4- fluor- benzoil)-3-(2- metoksi-4-(5- metilamino-2-okso-3H-[l,3,4]oksdiazol-3-il)- fenil)-karbamid Fp.: 198,0 °C g) l-(2- hlor- 4- fluor- benzoil)-3-[2- hlor-4-(5- metil-[l,3,4]oksdiazol-2-il)- fenil]-karbamid
Smeša koja se sastoji od 138 mg l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-[2- hlor-4-(lH-tetrazol-5-il)- fenil]-karbamida, 180 mg acetanhidrida, 260 mg piridina i 3 mL dioksana zagrevana je u toku 8 sati pri temperaturi 80 °C. Posle otparavanja smeše na rotacionom uparivaču pod vakuumom ostatak je izmešan sa smešom voda/glacijalna sirćetna kiselina, nastala čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem pod vakuumom, rastvorena je u smeši dihlormetan/metanol (1:1) i iz rastvora su putem filtriranja odstranjeni nerastvorni sastojci. Posle ugušćivanja u vakuumu ostatak je izmešan sa etanolom i čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem pod vakuumom.
Primer 10:
a) 5-(2- nitro- fenil)- [l,3,4]oksdiazol-2-il-amin
U rastvor koji sadrži 3,6 g 2-nitro-benzoeve kiseline-hidrazida u 20 mL acetonitrila
ukapano je 4 mL 5 M rastvora brom-cijana u acetonitrilu. Pri tome je rastvor najpre bio bistar, potom se staložio talog, koji je posle kratkotrajnog mešanja odvojen filtriranjem pod vakuumom, opran je dodatno sa acetonitrilom i osušen je u vakuumu.
b) 5-(2- amino- fenil)- [l,3,4]oksdiazol-2-il-amin
U rastvor koji je sadrži 350 mg 5-(2- nitro- fenil)- [l,3,4]oksdiazol-2-il-amina
uvođenje vodonik pod normalnim pritiskom, sve dok nije vezana teorijska količina. Posle odstranjivanja katalizatora putem filtriranja pod vakuumom i ugušćivanja smeše u vakuumu preostali uljani ostatak je prečišćen primenom hromatografije na koloni (rastvarač:dihlormetan: metanol = 95: 5; silika-gel).
c) l-[2-(5- amino-[l,3,4]oksdiazol-2-il)- fenil]-3-(2-hlor- 4,5-difluor-benzoil)-karbamid
U rastvor koji sadrži 70 mg 5-(2- amino- fenil)- [l,3,4]oksdiazol-2-il-amina u 2 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4- fluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je odvojena tada filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 11:
a) N-[4-(^-hidroksikarbamidoil)-2-trifluormetoksi- fenil]-acetamid Smeša koja se sastoji od 610 mg N-(4-cijano-2-trifluormetoksi-fenil)-acetamida, 15 mL izopropanola, 255 mg hidroksilamina hidro-hlorida i 410 mg natrijum-acetata kuvana je u toku 5 sati uz refluks. Posle hlađenja odstranjenje nerastvorni deo putem filtriranja, filtrat jeugušćen, izmešan sa malo izopropanola, produkt je staložen dodavanjem vode do prvog zamućenja na šta se nadovezalo mešanje, odvojen je filtriranjem pod vakuumum i osušen.
b) N-[4-(5- okso-4,5-dihidro-[l,2,4]oksdiazol-3-il)-2-trifluormetoksi- fenil]-acetamid
Smeša koja se sastoji od 130 mgN-[4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2-trifluormetoksi-fenilj-acetamida, 2 mL N-metilpirolidona, 0,55 mL piridina i 0,49 mL hlor-mravlje kiseline-etilestra mešana je u toku 5 sati pri temperaturi 80 °C. Posle hlađenja razblažena je sa vodom i produkt izdvojen mućkanjem sa 20 mL etilestra sirćetne kiseline. Organska faza je osušena pomoću natrijum-sulfata i uparena je u vakuuumu pri temperaturi 40 °C.
c) 3-(4- amino-3- trifluormetoksi- fenil)-4H-[l,2,4]oksdiazol-5-on hidro-hlorid Smeša koja se sastoji od 200 mgN-[4-(5- okso-4,5- dihidro-[l,2,4]oksdiazol-3-il)-2-trifluormetoksi- fenilj-acetamida, 10 mL metanola i 0,5 mL 4 M rastvora sone kiseline u dioksanu mešana je u toku 15 sati pri sobnoj temperaturi. Posle odstranjivanja otparljivih sastojaka na rotacionom otparivaću ostalo je žućkasto ulje.
d) l-(2- hlor-4,5- difiuor- benzoil)-3-[4-(5- okso-4,5- dihidro-[l,2,4]oksdiazol-3-il)-2-trifluormetoksi-fenil]-karbamid
U rastvor od 95 mg 3-(4- amino-3- trifluormetoksi- fenil)-4H-[l,2,4]oksdiazol-5-on hidro-hlorida i 0,054 mL N-etildiizopropilamina u 4 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5- difluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je tada odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Slično su proizvedeni sledeći primeri:
e) l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-[4-(5- okso-4,5- dihidro-[l,2,4]oksdiazol-3-il)- 2-trifluormetoksi-fenil]-karbamid Fp. : 230,1 °C f) l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-[2-hlor-4-(5- okso-4,5- dihidro-[l,2,4]oksdiazol-3- .
Primer 12:
a) 5-metil-2-(3- metil-4- nitro- fenil)-1,2- dihidro- pirazol-3-on Smeša koju čine 500 mg 3-metil-4-nitro-fenilhidrazina, 0,32 mL acet-sirćetne kiseline-metilestra i 20 mL toluena zagrevana je u toku 8 sati pri temperaturi 100 °C. Posle hlađenja reakciona smeša je ugušćena u vakuumu i ostatak je izmešan u t-butil-metiletru. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu. b) 2-(4- amino- 3-metil- fenil)-5-metil- l,2-dihidro-pirazol-3-on U smešu koju čine 350 mg jedinjenja 5-metil-2-(3- metil-4- nitro- fenil)-1,2-dihidro- pirazol-3-on, 70 mg Pd/C i 50 mL tetrahidrofurana uvođenje vodonik pod normalnim pritiskom sve dok se nije vezala teoretska količina. Posle toga je katalizator odvojen filtriranjem pod vakuumom i smeša je u vakuumu ugušćena do suva i ostatak je izmešan u t-butil-metiletru. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu..
c) l-(2- hlor-4- fluor- benzoil)-3-[2- metil-5- okso-2,5- dihidro-pirazol-l-il)- fenil]-karbamid
U rastvor koji sadrži 71 mg jedinjenja 2-(4- amino- 3-metil- fenil)-5-metil- 1,2-dihidro-pirazol-3-on u 6 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4- fluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Stvorena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 13:
a) l-[2-(lH- benzoimidazol-2-il)- fenil]-3-(2- hlor- 4,5-difluor- benzoil)-karbamid U rastvor koji sadrži 142 mg 2-(lH- benzoimidazol-2-il)- fenilamina u 8 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor- 4,5-difluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je onda odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Slično su proizvedeni:
b) 5-{2-[3-(2- hlor- 4,5-difluor- benzoil)-ureido]-fenil}-furan-2-karboksilna kiselina Fp.: 239,3 °C c) 5-{2-[3-(2- hlor- 4- fluor- benzoil)-ureido]-fenil}-furan-2-karboksilna kiselina Fp. : 236,3 °C
Primer 14:
a) 3-(4- hlor- 3- nitro- fenil)-6-metil- 4H-[l,2,4]triazin-5-on
Smeša koja se sastoji od 322 mg 4-hlor-3-nitro-benzoeva kiselina-amidrazo hidro-hlorida, 12 mL etanola i 0,18 mL etilpiruvata zagrevana je u toku 60 min pri temperaturi 80 °C. Posle hlađenja talog je odvojen filtriranjem pod vakuumom, opran sa malo etanola i osušen u vakuumu pri temperaturi 40 °C.
b) 3-(4- hlor- 3- nitro- fenil)-5,6- dimetil-[l,2,4]triazin
Ovo jedinjenje je dobijeno slično predhodnom primeru polazeći od 2,3-butandiona.
Fp.: 167,7 °C
c) 3-(3- amino-4- hlor- fenil)-6-metil- 4H-[l,2,4]triazin-5-on
Ovo jedinjenje je dobijeno redukcijom jedinjenja 3-(4- hlor- 3- nitro- fenil)-6-metil-4H-[l,2,4]triazin-5-on sa kalaj-hloridom. Fp.: 258,1 °C
d) 2-hlor-5-(5,6- dimetil-[l,2,4]triazin-3-il)-fenilamin
Ovo jedinjenje je dobijeno redukcijom jedinjenja 3-(4- hlor- 3- nitro- fenil)-5,6-dimetil-[ 1,2,4]triazin sa kalaj-hloridom. Fp. : 211,8 °C
e) l-(2- hlor-4,5- difluor-benzoil)-3-[2- hlor-5-(6- metil-5- okso- 4,5-dihidro-[ 1,2,4]triazin-3 -il)-fenil]- karbamid
U rastvor kiji sadrži 60 mg jedinjenja 3-(3- amino-4- hlor- fenil)-6-metil- 4H-[l,2,4]triazin-5-on u 8 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5-difluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
f) l-(2- hlor-4,5- difluor-benzoil)-3-[2- hlor-5-(5,6- dimetil-[l,2,4]triazin-3-il)-fenil]- karbamid
U rastvor kiji sadrži 75 mg jedinjenja 2- hlor- 5-(5.6- dimetil- [l,2,4]triazin-3-il)-fenilamina u 8 mL acetonitrila ukapanje rastvor ekvivalentne količine 2-hlor-4,5-difluor-benzoil-izocijanata i smeša je mešana u toku 30 min pri sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i osušena je u vakuumu.
Primer 15:
a) l-(4- fluor-2- nitro- fenil)- piperidin-3-karboksilna kiselina-amid Smeša koja se sastoji od 1,62 g 2,5-difluor-nitrobenzola, 1,9 g nipecotamida i 10 mL
NMP zagrevana je pri temperaturi 80 °C u toku 2 sata, uz mešanje. Posle hlađenja dodato je 30 mL vode i smeša je još u toku 30 min mešana pri sobnoj temperaturi. Stvoreni talog je odvojen filtriranjem pod vakuumom i osušen je u vakuumu.
b) l-(2- amino-4- fluor- fenil)- piperidin-3-karboksilne kiseline-amid hidro-hlorid U rastvor od 2,67 g l-(4- fluor-2- nitro- fenil)- piperidin-3-karboksilne kiseline-amida u 100 mL THF dodato je 260 mg Pd/C. Ova smeša je pod normalnim pritiskom hidrirana u vibrirajućem reaktoru, sve dok nije postignuto teorijsko vezivanje vodonika. Tada je smeša zakišeljena primenom hlorovodonika rastvorenog u estru sirćetne kiseline, čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem pod vakuumom i oprana je sametanolom i filtrat je ugušćen u vakuumu. Ostatak je izmešan utrljavanjem sa t-butilmetiletrom i čvrsta supstanca je odvojena vakuum-filtracijom i osušena je u vakuumu.
c) l-{2-[3-(2- hlor- 4,5-difluor- benzoil)-ureido]-4-fluor -fenil}-piperidin-3-karbonamid
U rastvor koji sadrži 109 mg l-(2- amino-4- fluor- fenil)- piperidin-3-karboksilna kiselina-amid-hidro-hlorida u 5 mL acetonitrila ukapanje uz mešanje ekvimolarni rastvor 2-hlor-4,5- difluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu. Smeša je mešana u toku 6 sati pri sobnoj temperaturi i talog je onda odvojen filtriranjem pod vakuumom i osušen je u vakuumu pri sobnoj temperaturi.
Primer 16:
a) l-(4- fluor-2- nitro- fenil)-piperidin-4-karboksilna kiselina Smeša koja se sastoji od 1,62 g 2,5-difluor-nitrobenzola, 1,9 g piperidin-4-karboksilne kiseline i 10 mL NMP zagrevana je u toku 2 sata uz mešanje pri temperaturi 80 °C. Posle hlađenja dodato je 30 mL vode i smeša je primenom 2N sone kiseline podešena da bude slabo kisela i mešana je pri sobnoj temperaturi. Stvoreni talog je odvojen filtriranjem pod vakuumom i osušen je u vakuumu. b) l-(2- amino-4-fluor-fenil)-piperidin-4- karboksilnakiselina-hidro-hlorid U rastvor koji sadrži 804 mg l-(4- fluor-2- nitro- fenil)-piperidin-4-karboksilne kiseline u 40 mL estra sirćetne kiseline dodato je 3,8 g stano-hlorida i mešanje u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 50 mL vode i smeša je filtrirana preko jednog sloja za bistrenje. Faza sa estrom sirćetne kiseline je odvojena, osušena je pomoću natrijum-sulfata i uparena na rotacionom uparivaču, pri čemu je ostao jedan polučvrsti ostatak, koji je direktno korišćen u daljim konverzijama.
c) l-{2-[3-(2-hlor- 4,5- difiuor- benzoil)- ureido]-4-fluor- fenil}-piperidin - 4-karboksilna kiselina
U rastvor koji sadrži 53 mg l-(2- amino-4-fluor-fenil)-piperidin-4- karboksilna kiselina-hidro-hlorida u 3 mL acetonitrila ukapanje uz mešanje ekvimolarni rastvor 2-hlor-4,5- difluor-benzoil-izocijanata u acetonitrilu. Smeša je mešana u toku 6 sati pri sobnoj temperaturi i talog je onda odvojen filtriranjem pod vakuumom i osušen u vakuumu pri sobnoj temperaturi.
Primer 39:
c) l-{2-[3-(2- hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-ureido]-4-fluor- fenil}-piperidin - 4-karboksilna kiselina- natrijumova so
U rastvor od 100 mg l-{2-[3-(2-hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-ureido]-4-fluor fenil}-piperidin - 4-karboksilne kiseline u 8 mL izopropanola, koji je zagrejan na 60 °C, dodata je ekvimolarna količina 2 N natrijum-hidroksida i posle dodavanja 20 mL vode uz mešanje je polako ohlađen. Istaloženi produkt se odvoji filtriranjem pod vakuumom, opere se primenom izopropanola i vode i osuši se u vakuumu.
Primer 41:
c) l-{2-[3-(2- hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-ureido]-4-hlor- fenil}-piperidin - 4-karboksilna kiselina Smeša koja se sastoji od 90 mg l-{2-[3-(2-hlor- 4,5- difiuor- benzoil)-ureido]-4-hlor -fenil}-piperidin -4-karboksilne kiseline-metilestra (pr. 15), 9,6 mg litijum-" hidroksida, 3 mL vode, 3 mL metanola i 3 mL THF ostavljena je da stoji u toku 36 sati pri sobnoj temperaturi. Otparljivi sastojci su odstranjeni u vakuumu pri sobnoj temperaturi i ostatak je pomoću 2 N sone kiseline podešen na pH = 4. Talog koji se - pri tome stvorio je odvojen filtriranjem pod vakuumum i prečišćen je primenom hromatografije na koloni (silika-gel, rastvarač: metilen-hlorid: metanol = 9 : 1).
Prinos: 30 mg Fp.: smola
Jedinjenja formule I mogu da se proizvedu na taj način što se izvrši konverzija karbamida formule 2 ili derivata anilina formule 3 sa aroil-izocijanatima, sa reaktivnim derivatima kiselina, sa hloridima kiselina ili sa anhidridima, formule 4,
u kojima R3, R4, R5, R7, R8, A i X imaju značenja koja su gore navedena.
Jedinjenja formule I odlikuju se povoljnim dejstvom na metabolizam lipida i ugljenih hidrata, ona noročito snižavaju nivo čećera u krvi i dolazi u obzir da se koriste za lečenje diabetesa tip 2, rezistencije na insulin, za lečenje dislipidemije i sindroma metabolizma / sindroma X. Nadalje su ova jedinjenja pogodna da se koriste za profilaksu i lečenje arteriosklerotičnih pojava. Ova jedinjenja mogu stoga da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za snižavanje nivoa šećera u krvi.
Delotvornost ovih jedinjenja ispitana je na sledeći način:
Test aktivnosti glikogenfosforilaze a
Efekat ovih jedinjenja na aktivnost aktivnog oblika glikogenfosforilaze (GPa) određivanje u suprotnom smeru, pri tome je praćena sinteza glikogena iz glukoze-1-fosfata na osnovu određivanja oslobođenog neorganskog fosfata. Vršena su dvostruka određivanja svih reakcija u mikrotitarskim pločama sa 96 udubljenja (Half Area Plates, Costar Nr. 3696), pri tome promena absorpcije zasnovana na stvaranju reakcionog produkta je određivana pri velikoj talasnoj dužini, koja je dole specificirana, u jednom Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Svstrms, Finnland). Da bi se odredila aktivnost enzima GPa u suprotnom smeru, određivana je konverzija glukoze-1-fosfata u glikogen i u neorgaski fosfat primenom opšte poznate metode po Engers-u i dr. ( Engers HD, Shechoskv S, Madsen NB, Can. J. Biochem,. 1970 jul; 48 (7), 746 - 754) uz sledeće izmene: humana glikogenfosforilaza a (na primer sa 0,76 mg proteina /mL (Aventis Pharma Deutschland GmbH), koja je rastvorena u pufernom rastvoru E (25 mM 0-glicerofosfat, pH 7,0, 1 mM EDTA i 1 mM ditiotreitol) se pomoću pufera T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KC1, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2x 6H20) i dodavanja 5 mg/mL glikogena razblaži na koncentraciju od 10 |ig proteina /mL. Supstance za ispitivanje pripremljene su kao 10 mM rastvor u DMSO i pomoću pufernog rastvora T razblažene su na 50 uM. U 10 uL ovog rastvora dodati su 10 uL 37,5 mM glukoze, koja je rastvorena u pufernom rastvoru T, i 5 mg/mL glikogena, kao i 10 uL rastvora humane glikogenfosforilaze a (10 ug proteina /mL) i 20 uL glukoze-1-fosfata, 2,5 mM. Bazalna vrednost aktivnosti glikogenfosforilaze a u otsustvu ispitivane supstance određivana je uz dodatak 10 uL pufernog rastvora T (0,1 % DMSO). Izvršena je inkubacija mešavine u toku 40 minuta pri sobnoj temperaturi i neorganski fosfat koji je oslobođen tokom reakcije određen je primenom opšte metode Drueckes-a i ostalih (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal. Biochem. 1995 sept 1; 230 (1), 173 -177) uz sledeće modifikacije: 50 uL jednog rastvora za zaustavljanje koji je sadržavao 7,3 mM amonijum-molibdata, 10,9 mM cink-acetata, 3,6 % askorbinske kiseline, 0,9 % SDS dodato je u 50 uL smeše enzima. Posle inkubacije koja je trajala 60 minuta pri temperaturi od 45 °C određivana je absorpcija pri 820 nm. Da bi se odredila absorpcija ostalih komponenata u jednom odvojenom delu je neposredno po dodatku rastvora glukoze-1-fosfata dodat rastvor za zaustavljanje reakcije.
Ovaj test je izvođen sa koncentracijom od 10 uM ispitivane supstance, da bi se ustanovila svaki put inhibicija glikogenfosforilaze a in vitro pod dejstvom ispitivane supstance. Iz tabele može da se sagleda, da jedinjenja formule I inhibiraju aktivnost glikogenfosforilaze a i na taj način utiču na smanjenje nivoa šećera u krvi.

Claims (15)

1. Jedinj enj a formule I, naznačena time, što u njima označavaju Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, pri čemu alkil može da bude sa OH, 0-(CrC4)-alkil, NH2, NH(CrC4)-alkil ili N[(CrC6)-alkil]2supstituisan, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, COO-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilen-COOH ili (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil; R3, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl, Br, OH, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C4)-alkil, CO-(CrC6)- alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br; A H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)- alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO(Ci-C6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, O-CCpCe^alkil, S(0)1.2-(C1-C6)-alkil, NH-(CrC6)-alkil, N-((CrC6)-alkil)2, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, S02NH2, S02NH-(CrC6)-alkil, S02N-((Ci-C6)-alkil)2ili NHC0R6, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, COOH, COO-(C!-C6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2 ili OCO-(CrC6)-alkil; R6 H, (CrC6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, (Cr C6)-alkilen-CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (CrC6)-alkilen-CONH2, (C6-C10)-aril, (Ci-C4)-alkilen-(C6-Ci0)-aril, heteroaril, (CrC4)-alkilen-heteroaril ili CO-heteroaril, pri tome alkil, cikloalkil, alkilen, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, 0-(Cr C4)-alkil), COO-(CrC4)-alkil) ili N-((Ci-C4)-alkil)2i pri tome aril i heteroaril mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, N02, CN, 0-(CrC4)-alkil), S-COO-(C,-C4-alkil), N-((CrC4)-alkil)2ili (CrC6)-alkil; n 0,1, 2 ili 3; m 0,1, 2, 3 4 ili 5; o 0,1, 2 ili 3; Het heterociklični 4- do 7- člani prsten, koji može da sadrži kao članove prstena do 4 heteroatoma N, O ili S, pri tome je pirol izuzet, i pri čemu heterociklični prsten može da bude supstituisan sa R7, R8 i R9; R7, R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, OH, okso, 0-(Cr C6)-alkil, NH2, NH-(CrC6)-alkil, N-((C1-C6)-alkil)2, COOH, CO-(C,-C6)-alkil, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((Cr C6)-alkil)2, (C0-C6)-alkilen- aril ili (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, pri tome alkil, alkenil, alkinil, alkilen i aril mogu da budu supstituisani sa COOH, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, OCO-(Cr C6)-alkil, F, Cl, (CrC6)-alkil ili 0-(CrC6)-alkil; i gde 2 od ostataka R7, R8 i R9 zajedno mogu da naprave jedan prsten kondenzovan na Het; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što u njima označavaju Rl, R2 H; R3, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl ili Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, CO-(C,-C6)- alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br; A H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)- alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO(CrC6)-alkil, SOrCCj-C^-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(C!-C6)-alkil, S(0)i.2-(CrC6)-alkil, NH-(CrC6)-alkil, N-((C!-C6)-alkil)2, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, S02NH2, S02NH-(CrC6)-alkil, S02N-((Ci-C6)-alkil)2ili NHCOR6, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2ili OCO-(CrC6)-alkil; R6 H, (CrC6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilen, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C1-C6)-alkilen-COO-(C1-C6)-alkil, (Cr C6)-alkilen-CO-(CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (CrC6)-alkilen-CONH2, (C6-C10)-aril, (CrC4)-alkilen-(C6-C10)-aril, heteroaril, (CrC4)-alkilen-heteroaril ili CO-heteroaril, pri tome alkil, cikloalkil, alkilen, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, 0-(Cr C4)-alkil), COO-(CrC4)-alkil) ili N-((CrC4)-alkil)2i pri tome aril i heteroaril mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl, Br, N02, CN, 0-(CrC4)-alkil), S-COO-(CrC4-alkil), N-CCd-C^-alkil^ ili (CrC6)-alkil; n 0, 1 ili 2; m 1; o 0 ili 1; Het triazolil, tetrazolil, oksdiazolil, pirazolil, benzimidazolil, furil, triazinil ili pri čemu heterociklični prsten može da bude supstituisan sa R7, R8 i R9; R7, R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, OH, okso, 0-(Cr C6)-alkil, NH2, NH-(CrC6)-alkil, N-((CrC6)-alkil)2, COOH, CO-(Cr C6)-alkil, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((Cr C6)-alkil)2, (CrC6)-alkilen-aril ili (C1-C6)-alkilen-COO-(C1-C6)-alkil, pri tome alkil, alkenil, alkinil, alkilen i aril mogu da budu supstituisani sa COOH, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil, CON-((CrC6)-alkil)2, OCO-(Cr C6)-alkil, F, Cl, (C,-C6)-alkil ili 0-(CrC6)-alkil; i u kojima 2 od ostataka R7, R8 i R9 zajedno mogu da naprave jedan prsten kondenzovan na Het; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I, definisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima označavaju Rl, R2 H; R3, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog F, Cl ili Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, CO-(CrC6)- alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu više puta supstituisani sa F, Cl ili Br; A H, F, Cl, Br, (C,-C6)-alkil, CF3, OCF3, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, CO- (CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (C0-C6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil, S02-(CrC6)-alkil; n 0, 1 ili 2; m 1; o Oilil; Het triazolil, tetrazolil, oksdiazolil, furil, triazinil ili pri čemu heterociklični prsten može da bude supstituisan sa R7, R8 i R9; R7, R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, OH, okso, NH2, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2, CONH-(CrC6)-alkil ili CON-((CrC6)-alkil)2, pri tome alkil može da bude supstituisan sa COOH ; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do
3, naznačena time, što u njima jedinjenja poseduju strukturu Ia u kojoj označavaju R5 H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02, CN, 0-(CrC6)-alkil, CO- (CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (Co-CeValkilen-COO-CCrCeValkil, S02-(CrC6)-alkil; A H, F, Cl, Br, (CrC6)-alkil, CF3, OCF3, N02, CN, 0-(C,-C6)-alkil, CO- (CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-COOH, (Co-CgHlkilen-COO-Cd-dHlkil, S02-(d-C6)-alkil; R7 H, (CrC6)-alkil, (C0-C6)-alkilen-aril, 0-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, pri tome ostaci alkil, aril, alkenil i alkinil mogu da budu jedan put ili više puta supstituisani sa F, Cl ili Br; R8 -(C=0)-X X OH, 0-(CrQ>alkiL NH2, NH-(CrC6)-alkil, N-((C1-C6)-alkil)2; m 1,2; n 1,2; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli. 5. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što u njima jedinjenja imaju strukturu Iaa 6. u kojoj označavaju R5 H, F; A H, F, Cl, (Ci-C6)-alkil, CF3, COO-(CrC6)-alkil, COOH, S02-(CrC6)- alkil; R7 H, fenil; R8 -(C=0)-X X OH, 0-(CrC6)-alkil, NH2, NH-(C1-C6)-alkii;N-((C1-C6)-alkil)2; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
6. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5.
7. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 i najmanje još jednu aktivnu supstancu.
8. Lek definisan prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što on u svojstvu druge aktivne supstance sadrži jednu ili više antidiabetskih supstanci, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holesterina, PPAR gama agonista, PPAR alfa agonista, PPAR alfa /gama agonista, fibrata, MTP - inhibitora, inhibitora reresorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT -inhibitora, antioksidanata, inhibitora lipoprotein - lipaze, inhibitora ATP - citrat - liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, bigvanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin - agonista, H3 - agonista, TNF- agonista, CRF - agonista, CRF BP - antagonista, Urocortin - agonista,/73-agonista, MSH (melanocite - stimulirajući hormon) - agonista, CCK- agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- i nor-adrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT - agonista, bombezin - agonista, galanin - antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (bromocriptin, doprexin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR -modulatora, RXR- modulatora iliTR- fi-agonista ili amfetamina. -
9. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju nekog leka za snižavanje nivoa šećera u krvi.
10. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju nekog leka za lečenje diabetesa tip 2.
11. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju nekog leka za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida i ugljenih hidrata.
12. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju nekog leka za lečenje arteriosklerotičnih pojava.
13. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju nekog leka za lečenje rezistencije na insulin.
14. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule I, naznačen time, što karbamid formule 2 ili derivat anilina formule 3 reaguje sa aroil-izocijanatima, sa reaktivnim derivatima kiselina, sa hloridima kiselina ili anhidridima, formule 4, u kojima R3, R4, R5, R7, R8, A i X imaju gore navedena značenja.
15. Postupak za proizvodnju nekog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova smeša se oblikuje u formu podesnu za davanje leka pacijentu.
YUP-2005/0019A 2002-07-12 2003-07-03 Heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi,postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka RS20050019A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10231627A DE10231627B4 (de) 2002-07-12 2002-07-12 Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10306503A DE10306503A1 (de) 2003-02-17 2003-02-17 Substituierte Benzoylureidophenyl-piperidin- und pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2003120326 DE10320326A1 (de) 2003-05-06 2003-05-06 Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/007078 WO2004007455A1 (de) 2002-07-12 2003-07-03 Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050019A true RS20050019A (sr) 2007-09-21

Family

ID=30118721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0019A RS20050019A (sr) 2002-07-12 2003-07-03 Heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi,postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7138414B2 (sr)
EP (1) EP1523475B1 (sr)
JP (1) JP2006502247A (sr)
KR (1) KR20050025345A (sr)
CN (1) CN1304371C (sr)
AR (1) AR040477A1 (sr)
AT (1) ATE452879T1 (sr)
AU (1) AU2003249937A1 (sr)
BR (1) BR0312697A (sr)
CA (1) CA2493374A1 (sr)
DE (1) DE50312261D1 (sr)
EC (1) ECSP055532A (sr)
HR (1) HRP20050022A2 (sr)
IL (1) IL166093A0 (sr)
MA (1) MA27238A1 (sr)
MX (1) MXPA05000053A (sr)
NO (1) NO20050648L (sr)
NZ (1) NZ537603A (sr)
OA (1) OA12881A (sr)
PA (1) PA8577001A1 (sr)
PE (1) PE20040649A1 (sr)
PL (1) PL373329A1 (sr)
RS (1) RS20050019A (sr)
TW (1) TW200412342A (sr)
UY (1) UY27892A1 (sr)
WO (1) WO2004007455A1 (sr)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
ATE452879T1 (de) * 2002-07-12 2010-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
BRPI0511504A (pt) 2004-05-26 2008-01-22 Eisai R&D Man Co Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, agente preventivo ou terapêutico para uma doença resultante de beta-amilóides
WO2006019020A1 (ja) * 2004-08-16 2006-02-23 Sankyo Company, Limited 置換されたウレア化合物
ATE458729T1 (de) 2004-10-26 2010-03-15 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung
KR100578318B1 (ko) * 2004-11-20 2006-05-11 주식회사 잉크테크 분산염료의 제조방법
AU2005315430B2 (en) * 2004-12-14 2010-05-27 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as DGAT inhibitors
GB0503054D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP2008535790A (ja) * 2005-03-03 2008-09-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュインモジュレーターであるｎ−フェニルベンズアミド誘導体
FR2883000B1 (fr) * 2005-03-14 2007-06-01 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
CA2609394A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Masaki Takagi Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
US20090215779A1 (en) * 2005-06-11 2009-08-27 Roger John Butlin Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
EP1909910A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JPWO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2009-05-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
AU2006316005A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of cinnamamide derivative
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
MY144960A (en) 2005-11-24 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
JP2009520786A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤として使用するためのピリミド−［４，５−ｂ］−オキサジン
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JPWO2007135969A1 (ja) * 2006-05-19 2009-10-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア系−シンナミド誘導体
NZ572586A (en) 2006-05-30 2011-03-31 Astrazeneca Ab Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme a diacylglycerol acyltransferase
KR20090010092A (ko) 2006-05-30 2009-01-28 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ1 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체
EP2035417B1 (en) * 2006-06-08 2011-03-02 AstraZeneca AB Benzimidazoles and their use for the treatemnt of diabetes
US7737141B2 (en) 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
WO2008062739A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US7956216B2 (en) * 2006-12-21 2011-06-07 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Alpha-helical mimetics
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20080207900A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Teiji Kimura Two cyclic oxomorphorin derivatives
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101679360A (zh) * 2007-05-16 2010-03-24 卫材R&D管理有限公司 一步生产肉桂酰胺衍生物的方法
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009024821A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
ES2529648T3 (es) 2007-08-31 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuesto policíclico
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2704336A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
JP2011503066A (ja) * 2007-11-08 2011-01-27 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 可溶化チアゾロピリジン誘導体
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
JP5662803B2 (ja) 2007-12-20 2015-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ１阻害剤としてのカルバモイル化合物１９０
US20100317860A1 (en) * 2008-01-28 2010-12-16 Ikuo Kushida Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
CN101519385B (zh) * 2008-02-29 2011-04-13 北京师范大学 具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物及其用途
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
RU2011121300A (ru) * 2008-12-19 2013-01-27 Астразенека Аб Производные 1,3,4-оксадиазола и их применение для лечения диабета
EA021424B1 (ru) 2008-12-19 2015-06-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
AR074978A1 (es) * 2008-12-23 2011-03-02 Bial Portela & Ca Sa 3-n-aril-1,3,4-oxadiazolonas 5-o-sustituidas para uso en el tratamiento del dolor y procedimiento de obtencion
MX2011014018A (es) 2009-06-19 2012-02-22 Astrazeneca Ab Pirazincarboxamidas como inhibidores de dgati.
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2522341A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-14 Tragex Pharma Pharmaceutical compositions comprising Neuropilin inhibitors, and their use for the prevention and/or treatment of angiogenic disorders and cancers
JP6042433B2 (ja) * 2011-08-11 2016-12-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ １，２，４−トリアゾリル置換されたケトエノール類
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
CN109096194B (zh) * 2018-10-09 2022-02-08 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途
CA3217423A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Jeffrey M. Schkeryantz Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases
CN116947772B (zh) * 2023-08-09 2025-08-08 贵州医科大学 一种1,2,4-三唑-苯乙酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA861446B (en) * 1985-03-01 1986-10-29 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
EP0242322B1 (en) * 1986-03-18 1992-12-16 Sandoz Ag Phenylureas
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CZ220498A3 (cs) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití
JP3149958B2 (ja) 1996-08-30 2001-03-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ―１誘導体
DE69723869T2 (de) 1996-12-31 2004-04-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterozyklische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten und ihre anwendung in der behandlung von diabetis und verwandten krankheiten
DE19726167B4 (de) * 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
EP1000066A1 (en) 1997-07-16 2000-05-17 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) * 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
IL145922A0 (en) 1999-04-28 2002-07-25 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
PT1177176E (pt) 1999-04-28 2006-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar.
CA2371271A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9h-pyrimido[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
CA2376919C (en) 1999-06-18 2008-11-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
DK1204654T3 (da) 1999-07-29 2003-11-17 Lilly Co Eli Benzofurylpiperaziner og benzofurylhomopiperaziner: Serotonin agonister
BR0013727A (pt) * 1999-09-01 2002-05-07 Aventis Pharma Gmbh Derivados de sulfonilcarboxamida, processo para sua preparação e seu uso como medicamento
PT1277736E (pt) 2000-04-28 2007-10-12 Asahi Kasei Pharma Corp Novos compostos bicíclicos
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
AU2001264977B2 (en) 2000-05-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
DE10116768A1 (de) * 2001-04-04 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1294682B1 (de) * 2000-06-09 2004-04-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
PE20021091A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
DE10142734A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE452879T1 (de) * 2002-07-12 2010-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
BR0312697A (pt) 2005-04-26
MXPA05000053A (es) 2005-04-08
EP1523475B1 (de) 2009-12-23
DE50312261D1 (de) 2010-02-04
NZ537603A (en) 2006-09-29
TW200412342A (en) 2004-07-16
AU2003249937A1 (en) 2004-02-02
CA2493374A1 (en) 2004-01-22
PL373329A1 (en) 2005-08-22
EP1523475A1 (de) 2005-04-20
ECSP055532A (es) 2005-03-10
US20070021474A1 (en) 2007-01-25
AR040477A1 (es) 2005-04-06
KR20050025345A (ko) 2005-03-14
UY27892A1 (es) 2003-12-31
PE20040649A1 (es) 2004-11-08
MA27238A1 (fr) 2005-02-01
US20040152743A1 (en) 2004-08-05
OA12881A (en) 2006-09-15
JP2006502247A (ja) 2006-01-19
HRP20050022A2 (en) 2006-03-31
CN1304371C (zh) 2007-03-14
NO20050648L (no) 2005-02-07
US7138414B2 (en) 2006-11-21
WO2004007455A1 (de) 2004-01-22
ATE452879T1 (de) 2010-01-15
IL166093A0 (en) 2006-01-15
CN1668593A (zh) 2005-09-14
PA8577001A1 (es) 2004-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1523475B1 (de) Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1711494B1 (de) Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10225635C1 (de) N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1523471B1 (de) Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
RS88704A (sr) Derivati acil-3-karboksifenil- karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena
DE102004004972B3 (de) Heterocyclisch substituierte 7-Amino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10306502B4 (de) Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
EP1603895B1 (de) Substituierte benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbons urederivate, verfahren zu deren herstellung und deren v erwendung
EP1590322B1 (de) Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7196114B2 (en) Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10231627B4 (de) Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004004973A1 (de) 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10320326A1 (de) Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10306503A1 (de) Substituierte Benzoylureidophenyl-piperidin- und pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung