RS20050092A - Postupak za separaciju intermedijara koji može da se upotrebi za preparaciju escitaloprama - Google Patents

Postupak za separaciju intermedijara koji može da se upotrebi za preparaciju escitaloprama

Info

Publication number
RS20050092A
RS20050092A YUP-2005/0092A YUP20050092A RS20050092A RS 20050092 A RS20050092 A RS 20050092A YU P20050092 A YUP20050092 A YU P20050092A RS 20050092 A RS20050092 A RS 20050092A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
amino
cyano
Prior art date
Application number
YUP-2005/0092A
Other languages
English (en)
Inventor
Naoaki Taoka
Takahisa Kato
Shogo Yamamoto
Takashi Yoshida
Toshihiro Takeda
Yasuyoshi Ueda
Hans Petersen
Robert Dancer
Haleh Ahmadian
Lars Ole Lyngso
Original Assignee
H.Lundbeck A/S.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S., filed Critical H.Lundbeck A/S.,
Publication of RS20050092A publication Critical patent/RS20050092A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/008—Preparation of nitrogen-containing organic compounds containing a N-O bond, e.g. nitro (-NO2), nitroso (-NO)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje intermedijara diola sa formulom (II) i/ili suprotnog enantiomera aciliranog diola sa formulom (IV) korisnih za dobijanje escitaloprama obuhvatajući selektivnu enzimsku acilaciju ili deacilaciju.

Description

Postupak za separaciju intermedijara koji može da se upotrebi za preparaciju
escitaloprama
Ovaj pronalazak se odnosi na novi metod za preparaciju optički aktivnih intermedijara korisnih za preparaciju escitaloprama uključujući selektivnu enzimsku acilaciju ili deacilaciju.
Oblast pronalaska
Citalopram je dobro poznat antidepresivni lek koji se nalazi na tržištu već više godina.
To je selektivni, centralno delujući serotonin (5-hidroksitriptamin; 5-HT) ponovo vezujući inhibitor, koji shodno tome ima antidepresivno dejstvo.
Citalopram je prvi put opisan u DE 2,657,013, što korespondira US 4,136,193. Ova patentna publikacija naznačava postupak za dobijanje citaloprama iz odgovarajućeg 5-bromo-derivata reakcijom sa kupro cijanidom u pogodnom rastvaraču i alkilacijom sa 5-bromo-ftalanom.
US patent br. 4,943,590 koji odgovara EP-B1-347 066 opisuje dva postupka za dobijanje escitaloprama (S-enantiomera citaloprama).
Oba postupka koriste racemski diol čija je formula
kao početni materijal. Prema prvom postupku, diol formule (I) reaguje sa enantiomerično čistim derivatom kiseline kao što je (+) ili (-)-a-metoksi-a-trifluorometil-fenilacetil hlorid radi dobijanja smeša dijastereomernih estara, koji se razdvajaju pomoću HPLC ili frakcionom kristalizacijom, posle čega je estar sa korektnom stereohemijom enantio selektivno preveden u escitalopram. Prema drugom postupku, diol formule (II) je razdvojen u enentiomere stereoselektivnom kristalizacijom sa enantiomerično čistom kiselinom kao stoje (+)-di-/?-toluol vinskom kiselinom, posle čega je S-enentiomer diola formule (A) enantioselektivno preveden u escitalopram.
Escitalopram se sada primenjuje kao antidepresant. Ipak, postoje potrebe za poboljšanim postupkom za dobijanje escitaloprama.
Sada je otkriveno da S-enantiomer diola formule (I) kao gore, kao i njegovi acilirani derivati mogu da se pripreme dobiju selektivnom enzimskom acilacijom primarne hidroksilne grupe u racemskom diolu radi dobijanja S-diola ili njegovog aciliranog derivata sa velikom optičkom čistoćom i dalje da dobijeni enantiomeri mogu da se razdvoje serijama operacija izolacija i prečišćavanja.
Opis pronalaska
Prema prethodnom, ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje S- ili R-enantiomera diola koji ima formulu u kojoj R je cijano grupa ili grupa koja može biti prevedena u cijano grupu, Z je - CFk-NCR'R") grupa u kojoj R' i R" su Ci-6-alkil, ili su R' i R" vezani jedan za drugog takoda formiraju cikličnu strukturu koja uključuje N-atom za koji su vezani, ili je Z grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil grupu, tačkasta linija predstavljaju jednostruku ili dvostruku vezu i Hal je halogen ili njegova so, i/ili suprotni enentiomer aciliranog diola koji ima formulu
u kojoj R, Z tačkasta linija i Hal su isti kao stoje gore opisano, W je O ili S, R<3>je - Y- Rl, u kojoj R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil pri čemu svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe Cmo-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamirto, di-(Ci-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio ili heteroaril grupe, ili R<1>je aril; pri čemu bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta sa
supstituentima koji su odabrani iz grupe koju čine Ci.io-alkil, C2-io-alkenil, C2-10-alkinil, Ci-10-alkoksi, Cj-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupe i Y je veza, O, S ili NH, ili njegova so, podrazumevajući
a) podvrgavanje racemskog jedinjenja sa formulom
u kojoj R, Z, tačkasta linija i Hal su isti kao što je u prethodnom tekstu definisano, selektivnoj enzimskoj acilaciji korišćenjem acilacionog agensa koji ima formulu
ili izocijanata koji ima formulu R^NKM) ili izocijanata koji ima formulu R<1->
N=C=S;
u kojima X je O ili S; W je O ili S; Uje O ili S, V je halogen i R° je C]-io alkil, C2-10alkenil ili C2-10alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta supstituentima selektovanim iz grupe koju čine Ci-10-alkoksi, Ci.10-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci.i0-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril, ili R° je aril, u kojima bilo koja od aril i heteroaril grupa može opciono supstituisana jedan ili više puta supstituentima odabranim iz grupe koju čine Ci-10-alkil, C2-10alkenil, C2-ioalkinil, Ci-10-alkoksi,C\.
lo-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Q.io-alkil)amino;
R<1>je kao što je defmisano za R°;
R<2>je kao što je definisano za R°, ili R2 je pogodna lako odlazeća grupa
ili R° i R<1>zajedno formiraju niz od 3 do 5 ugljenikovih atoma;
obezbeđujući da W i U nisu S kada X je S; radi formiranja smeše početnog materijala formule (II) bilo u R- ili S- obliku suprotnog enantiomera aciliranog diola koji ima formulu
u kojoj R, W, Hal, R3, tačkaste linije i Z budu kao što je ovde prethodno definisano; ili b) podvrgavanje racemskogjedinjenja sa formulom u kojoj su R, Z, W, Hal, tačkasta linija i R<3>isti kao što je u prethodnom tekstu definisano, selektivnoj enzimskoj deacilaciji radi formiranja smeše deaciliranog jedinjenja sa formulom
u kojoj su R, Hal, tačkaste linije i Z kao što je ovde prethodno definisano bilo, u R-ili S- obliku i aciliranog početnog materijala formule (IV) u obliku suprotnog enantiomera;
posle čega opciono može da sledi, u bilo kom sledu, izolovanje S- ili R- enantiomera jedinjenja formule (II) i/ili suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) ili njegove soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za separaciju iz smeše enantiomera formule (IV) od suprotnog enantiomera formule (II) kao i R- i S-enantiomera jedinjenja formule (IV) prethodno navedene.
Konačno, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje escitaloprama i racemskog citaloprama od enantiomera jedinjenja formule (II) dobijenog selektivnom enzimskom acilacijom ili deacilacijom prema ovom pronalasku, ili enantiomera optički aktivnog acil derivata formule (IV) dobijenog selektivnom enzimskom acilacijom ili deacilacijom prema ovom pronalasku.
Detaljni opis pronalaska
Kada se koriste u vezi jedinjenja sa formulama (II), (IV) i (V), izrazi "enantiomer", "R-enantiomer", "S-enantiomer", "R oblik", "S oblik", "R-diol" i "S-diol" se odnose na orijentaciju grupa oko ugljenikovog atoma za koji su vezane 4-Hal-fenil grupe.
Prema tome ovaj pronalazak se odnosi na jedno ostvarenje selektivne enzimske acilacije kao što je u ovom tekstu prethodno opisano kao i na jedno ostvarenje selektivne enzimske deacilacije kao što je u ovom tekstu prethodno opisano.
Selektivna enzimska acilacija znači daje enzimska acilacija preferencijalno efikasna za konverziju jednog od enantiomera jedinjenja formule (II), poželjno ostavljajući drugi enantiomer jedinjenja formule (II) u reakcionoj smeši ne preveden.
Selektivna enzimska deacilacija znači daje enzimska deacilacija preferencijalno efikasna za konverziju jednog od enantiomera jedinjenja formule (IV), poželjno ostavljajući drugi enantiomer jedinjenja formule (IV) u reakcionoj smeši ne preveden.
Selektivna acilacija prema ovom pronalasku prema tome kao rezultat daje smešu koja poželjno sadrži jedinjenje formule (II) u S-obliku i jedinjenje formule (IV) u R-obliku, ili može kao rezultat da da smešu koja poželjno sadrži jedinjenje formule (II) u R-obliku i jedinjenje formule (IV) u S-obliku.
Slično tome, selektivna enzimska deacilacija prema ovom pronalasku kao rezultat može da da smešu koja poželjno sadrži jedinjenje formule (IV) u S-obliku i jedinjenje formule (II) u R-obliku, ili može kao rezultat da da smešu koja poželjno sadrži jedinjenje formule (IV) u R-obliku i jedinjenje formule (II) u S-obliku.
Kompoziciona smeša dobijena posle acilacije ili deacilacije prema ovom pronalasku zavisi od specifične hidrolaze koja je korišćena i uslova pod kojim se reakcija vrši. Karakteristika enzimske acilacije/deacilacije prema ovom pronalasku je daje značajno veći deo jednog enantiomera preveden u odnosu na drugi. Optička čistoća diola formule (II) i/ili aciliranog jedinjenja formule (IV) dobijena metodom optičke rezolucije prema ovom pronalasku je obično najmanje 90% ee, poželjno najmanje 95% ee, još poželjnije najmanje 97% ee i najpoželjnije 98% ee. Ipak, niže vrednosti optičke čistoće su prihvatljive.
Početni materijal za enzimski postupak iz ovog pronalaska je racemski diol formule (II) ili racemski acil derivat formule (IV)
U poželjnom ostvarenju prema ovom pronalasku R je halogen ili cijano, najpoželjnije cijano.
U dalje poželjnom ostvarenju prema ovom pronalasku Hal je fluoro.
U dalje poželjnom ostvarenju prema ovom pronalasku tačkasta linija u formulama (II) i (IV) je jednostruka veza.
U jednom ostvarenju Z je dimetilaminometil ili grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil. U pogodnom ostvarenju Z je dimetilaminometil.
Najpoželjnije, Hal je fluoro, R je cijano, tačkasta linija je jednostruka veza i Z je dimetilaminometil.
Kao agens za acilaciju upotrebljen za enzimsku acilaciju prema ovom pronalasku može biti pogodno jedno od jedinjenja sa formulama (lila), (Illb) i (IIIc).
U drugom ostvarenju agens za acilaciju upotrebljen prema ovom pronalasku je bilo koje od jedinjenja sa formulama (Hla) i (Illb).
Prema daljem ostvarenju ovog pronalaska, upotrebljen agens za acilaciju je jedinjenje formule (Hla).
Prema još jednom ostvarenju ovog pronalaska, upotrebljen agens za acilaciju je jedinjenje formule (Illb).
Prema drugom ostvarenju ovog pronalaska, agens za acilaciju je jedinjenje formule (IIIc).
Kada je agens za acilaciju jedinjenje formule (Hla) pogodno Uje O.
Kada je agens za acilaciju bilo koje od navedenih pogodno W je O.
Kada je agens za acilaciju bilo koje od navedenih pogodno X je O.
Pogodno, supstituenti R°, R<1>i R<2>u bilo kom od agenasa za acilaciju (Hla), (Illb) i (IIIc) definisanih u navedenim ostvarenjima su kao što sledi: R°, R<1>i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine Ci^-alkil, C2.6-alkenil i C2-6-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Cn;-alkoksi, Ci^-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(Ci^-alkil)amino grupa ili je R<2>lako odlazeća grupa, kao što su sucinimidil, HOBt i pfp, ili R° i R<1>zajedno formiraju prsten sa 3-5 ugljenikovih atoma poželjnije R°, R<1>i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe koju Čine Ci-4-alkil, C24-alkenil i C2-4-alkinil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe koju čine C]4-alkoksi, Ci_4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cj^-alkilamino i di-(Ci.4-alkil)amino grupa ili je R<2>lako odlazeća grupa, kao što su sucinimidil, HOBt i pfp, ili R° i R<1>zajedno formiraju prsten sa 3-5 ugljenikovih atoma poželjnije R°, R<1>i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil grupa od kojih svaka može biti opciono supstituisana jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe koju čine Ci.3-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cj.3-alkilamino i di-(Ci-3-alkil)amino grupa, još poželjnije R° i R<1>su Ci-3-alkil i to određenije, Ci_3-alkili normalnog niza i R2 je C].3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom, ili R2 je C2-3-alkenil.
Pogodno, supstituenti R° i R<1>u agensima za acilaciju formule (Ma) kao što je definisano u svakom od ostvarenja su kao što sledi: R i R su nezavisno odabrani iz grupe koju čine G-6-alkil, C2-6-alkenil i C2-6-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ih više puta sa supstituentima izabranim od G-6-alkoksi, G-6-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci_6-alkilamino i di-(Ci_6-alkil)amino grupa, poželjnije R<u>i R<1>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine C^-alkil, C24-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci^-alkoksi, G-4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci_4-alkilamino i di-(Ci-4-alkil)amino grupa, poželjno R° i R<1>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine Ci-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-3-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, C].3-alkilamino i di-(Ci-3-alkil)amino grupa, poželjnije R° i R<1>su nezavisno G-4-alkil i najpoželjnije, i najpoželjnije R° i R<1>su G-3-alkil, i to određenije, G-3-alkil normalnog niza, pogodno propil.
Pogodno, supstituenti R<1>i R<2>u agensima za acilaciju formule (Illb) kao što je definisano u svakom od ostvarenja su kao što sledi: R<1>iR<2>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine Ci^-alkil, C2-6-alkenil i C2-6-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-6-alkoksi, G-6-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(Ci^-alkil)amino grupa ili je R2 lako odlazeća grupa, kao što su sucinimidil, HOBt i pfp, poželjnije R i R su nezavisno odabrani iz grupe koju čine Ci-4-alkil, C2-4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci^-alkoksi, G.4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(Ci_4-alkil)amino grupa ili je R<2>lako odlazeća grupa, kao što su sucinimidil, HOBt i pfp, poželjno R<1>je odabran iz grupe koju čine G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci^-alkoksi, G-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci.3-alkilamino i di-(Ci.3-alkil)amino grupa, i R2 je G-4-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom, R<2>je C2^-alkenil ili je R2 lako odlazeća grupa, kao Što su sucinimidil, HOBt i pfp, poželjnije R<1>je Ci-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Cu-alkoksi, Ci.3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cj-3-alkilamino i di-(C].3-alkil)amino grupa, i R2 je Ci.3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom ili R2 je C2-3-alkenil, ipak poželjnije R<1>je Ci-3-alkil i R<2>je G-3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom ili R<2>je C2.3-alkenil, i pogodnije R<1>je G-j-alkil, i to određenije, G-3-alkil normalnog niza, kao što su metil, etil ili propil i R<2>je C2-3-alkenil.
R* što označava Ci.3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom je lako odlazeća grupa koja obuhvata grupe kao što su 2,2,2-trihloretil i 2,2,2-trifluoroetil, određeno 2,2,2-trifluoroetil.
U specifičnom ostvarenju iz ovog pronalaska, agens za acilaciju formule (Illb) kao gore je jedinjenje u kome R2 je vinil.
Prema drugom specifičnom ostvarenju iz ovog pronalaska, agens za acilaciju formule (Illb) je jedinjenje kao gore u kome R<l>je propil. Specifično ostvarenje obuhvata prioritetan agens za acilaciju, naime vinil butirat.
Prema još jednom ostvarenju iz ovog pronalaska, agens za acilaciju je jedinjenje formule (IIIc).
Pogodno, supstituent R<1>ujedinjenju formule (IIIc) kao stoje definisano u svakom od ostvarenja su kao Što sledi: R<1>je Ci-6-alkil, C2-6-alkenil i C2.6-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G^alkoksi, Ci^-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-4-alkilamino i di-(Ci^-alkil)amino grupa, poželjnije R<l>je G-4-alkil, C2-4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-4-alkoksi, Ci-4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cu-alkilamino i di-(CM-alkil)amino grupa, poželjno R<1>je Ci-3-alkil, C2-3-alkenil i C2.3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-3-alkoksi, G-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Q.3-alkilamino i di-(Ci_3*alkil)amino grupa, još poželjnije R<1>je C].3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil, i pogodnije R<1>je Ci-3-alkil, i to određenije, Ci.3-alkil normalnog niza, kao što su metil, etil ili propil.
V je pogodno hloro jedinjenje.
Agens za acilaciju upotrebljen prema ovom pronalasku može takođe da bude izocijanat formule R<1->N=C=0 ili izotiocijanat formule R<1->N=C=S.
Tako, u daljem ostvarenju iz ovog pronalaska, agens za acilaciju je izocijanat formule R'-N=C=0.
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, agens za acilaciju je izocijanat formule r'-n=c=s.
Pogodno, supstituent R<1>u izocijanatu i izotiocijanatu kao stoje definisano u bilo kom prethodno navedenom ostvarenju su kao što sledi: R<1>je G-6-alkil, C2-6-alkenil i C2^-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-6-alkoksi, Ci^-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cu-alkilamino i di-(Ci^-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je Ci_4-alkil, C2-4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-4-alk'oksi, Ci^-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci_4-alkilamino i di-(G-4-alkil)amino grupa, poželjno R<1>je G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-3-alkoksi, G-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-3-alkilamino i di-(G-3-alkil)amino grupa, još poželjnije R1 je Ci-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil, i pogodnije R<1>je G-3-alkil, i to određenije, Ci.3-alkil normalnog niza, kao što su metil, etil ili propil.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupak za selektivnu enzimsku deacilaciju racemskog jedinjenja formule (IV) kao što je definisano u prethodnom tekstu.
Pogodno, upotrebljeno racemsko jedinjenje formule (IV), je jedinjenje u kome Y je O ili S.
Prema drugom ostvarenju upotrebljeno racemsko jedinjenje formule (IV), je jedinjenje u kome Y je O.
Prema još jednom ostvarenju upotrebljeno racemsko jedinjenje formule (IV), je jedinjenje u kome Y je S.
Prema drugom ostvarenju upotrebljeno racemsko jedinjenje formule (IV), je jedinjenje u kome Y je veza.
Pogodno, supstituent R<1>u racemskom jedinjenju (IV) kao što je definisano u bilo
kom prethodno navedenom ostvarenju su kao što sledi: G-10-alkil, C2.io-alkenil i C2.10-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-10-alkoksi, G.io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci_10-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je G-10-alkil, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano grupa, poželjno R<1>je G.io-alkil, poželjno R<1>je G-10-alkil normalnog niza i još poželjnije R<1>je C4-10-alkil normalnog niza.
Prema ovom pronalasku, selektivna enzimska acilacija se vrši pod uslovima koji suštinski sprečavaju hidrolizu. Hidroliza, koja je reakcija obrnuta reakciji acilacije, se dešava ako je voda prisutna u reakcionom sistemu.
Tako, se selektivna enzimska acilacija poželjno vrši u bezvodnim organskim rastvaračima ili skoro anhidrovanim organskim rastvaračima (enzimi normalno zahtevaju prisustvo bar malo vode da bi bili aktivni). Pnmeri u daljem tekstu, ilustruju kako dodavanje vode utiče na konverziju. Procenat vode dozvoljen u određenom reakcionom sistemu može biti određen od strane stručnjaka iz ove oblasti.
Organski rastvarač koji može da se upotrebi u reakciji acilacije nije posebno važan sve dok ne deaktivira upotrebljeni enzim. Pogodni rastvarači uključuju ugljovodonike kao što su heksan, heptan, benzen i toluen; etre kao što su dietii etar, diizopropii etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, terc-butilmetil etar i dimetoksietan; ketaone kao što su aceton, dietilketon, butanon i metiletil keton; estre kao što su metilacetat, etilacetat, etilbutirat, vinilbutirat i etilbenzoat; halogenovane ugljovodonike kao što su metilen hlorid, hloroform i 1,1,1-trihloretan; sekundarne i tercijerne alkohole kao što je terc-butanol; rastvarače koji sadrže azot kao što su dimetilformamid, acetoamid, formamid, acetonitril i propionitril; i aprotonske polarne rastvarače kao Što su dimetilsulfoksid, N-metilpirolidon i heksametilfosfortriamid.
Od njih, poželjni su ugljovodonici kao heksan, heptan, benzen i toluen, etri kao dietii etar, diizopropii etar, 1,4-dioksan i terc-butilmetil etar i estri kao vinilbutirat. Za neke enzime najpoželjniji rastvarači mogu biti aromatski ugljovodonici kao što su benzen ili toluen i etri, najveći broj preferira toluen dok za druge enzime najpoželjniji rastvarači mogu biti etri kao 1,4-dioksan (vidi primere u daljem tekstu). Gore pomenuti rastvarači mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više rastvarača.
Koncentracije racemskog diola formule (II) i agensa za acilaciju ne treba da su prevelike jer velike koncentracije reagenasa u rastvaraču mogu da dovedu do ne-selektivne acilacije racemskog diola. Pogodno, koncentracije racemskog diola i acilacionog reagensa je svaka ispod 1,0 M, pogodnije ispod 0,5 M, još pogodnije ispod 0,2 M ili još pogodnije ispod 0,1 M. Stručnjak iz ove oblasti može da odredi optimalne koncentracije racemskog diola i agensa za acilaciju.
Selektivna enzimska deacilacija se poželjno vrši u vodi ili u smeši vode i organskog rastvarača, pogodno u prisustvu pufera. Organski rastvarač koji može da se upotrebi u reakciji, nije posebno važan sve dok ne deaktivira korišćeni enzim. Pogodni organski rastvarači su rastvarači koji se mešaju sa vodom kao što su alkoholi, acetonitril, DMF, DMSO, dioksan, DME i doglim. Stručnjaci mogu da odrede druge pogodne rastvarače. Stručnjak iz ove oblasti može da odredi optimalnu koncentraciju racemskog jedinjenja formule (IV) koje se koristi u reakciji.
Stereo selektivnost upotrebljenog enzima može biti poboljšana vršenjem acilacije ili deacilacije u prisustvu organske kiseline i/ili organske baze.
Prema navedenom, ovaj pronalazak se takođe odnosi i na proces u kome se enzimska acilacija ili enzimska deacilacija izvode u prisustvu organske baze ili organske kiseline ili njihove smeše.
U određenom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na proces u kome se enzimska acilacija ili enzimska deacilacija izvode u prisustvu organske kiseline, pogodno organske karboksilne kiseline.
U daljem ostvarenju, enzimska acilacija se izvodi u prisustvu organske kiseline, pogodno organske karboksilne kiseline.
Pogodne pomenute organske kiseline su aromatske karboksilne kiseline ili alifatske karboksilne kiseline.
Kao organske kiseline koje mogu da se koriste u reakciji mogu da se pomenu alkilkarboksilne kiseline, cikloalkilkarboksilne kiseline, cikloalkilalkilkarboksilne kiseline, opciono supstituisane fenil-alkilkarboksilne kiseline i opciono supstituisane fenilkarboksilne kiseline. Pogodne alifatične karboksilne kiseline su karboksilne kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, n-buterna kiselina, izo-buterna kiselina, 2-etilbuterna kiselina, n-valerijanska kiselina, trimetilsićetna kiselina, n-kapronska kiselina, izo-kapronska kiselina, dekanska kiselina, krotonska kiselina, palmitinska kiselina, ciklopentankarboksilna kiselina, cikloheksankarboksilna kiselina, fenil-Ci.4-alkilkarboksilne kiseline kao što su 3-fenilpropionska kiselina, 4-fenilbuterna kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina i vinska kiselina. Pogodne aromatske karboksilne kiseline uključuju kiseline kao što su na primer benzojeva kiselina, p-hlorobenzojeva kiselina, p-nitrobenzojeva kiselina, p-metoksibenzojeva kiselina, p-toluilska kiselina, o-toluilska kiselina, m-toluilska kiselina, naftalinkarbonska kiselina, ftalna kiselina i tereftalna kiselina, salicilna kiselina i hidrocimetna kiselina.
Tako, prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska organska kiselina upotrebi)ena za poboljšanje stereo selektivnosti enzima je odabrana od n-propionske kiseline, izo-propionske kiseline, n-buterne kiseline, izo-buterne kiseline, izo-valerijanske kiseline, 2-etilbuterne kiseline, krotonske kiseline, palmitinske kiseline, cikloheksankarboksilne kiseline, trimetilsirćetne kiseline, benzojevekiselinei p-toluilske kiseline, salicilne kiseline i 3-fenilpropionske kiseline. Prema daljem ostvarenju iz ovog pronalaska upotrebljena karboksilna kiselina je trimetilsirćetna kiselina.
Količina organske kiseline koja treba da se upotrebi nije posebno određena, ali molarni udeo u odnosu na substrat je obično 0,1 do 10, poželjno 1,0 do 3,0 i poželjnije 1,0 do 2,0.
Alternativno, tercijarni amin se može iskoristiti za poboljšanje selektivnosti enzima, bilo sam bilo zajedno sa bilo kojom od gore pomenutih organskih kiselina. Kao pogodne organske baze mogu da se pomenu trietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin i piridin je poželjan. Pogodne kombinacije organskih kiselina i organske baze su na primer benzojeva kiselina i piridin.
Količina tercijamig amina koja može da se upotrebi nije posebno ograničena ali molarni udeo u odnosu na substrat je obično 0,5 do3,0, poželjno 0,5 do 2,0.
Enzimska acilacija ili deacilacija prema ovom pronalasku se vrši upotrebom hidrolaze kao što su lipaza, esteraza, acilaza ili protaza.
Prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska, enzimskaacilacijase vrši upotrebom hidrolaze kao što su lipaza, esteraza, acilaza ili protaza. Enzimi upotrebljivi prema ovom pronalasku su oni enzimi sposobni da izvrše R-selektivnu acilaciju ili S-selektivnu acilaciju primarne hidroksi grupe u racemskom jedinjenju formule (II).
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska enzimskadeacilacijase vrši upotrebom hidrolaze kao što su lipaza, esteraza, acilaza ili protaza. Enzimi upotrebljivi prema ovom pronalasku su oni enzimi sposobni da izvrše R-selektivnu deacilaciju ili S-deselektivnu acilaciju primarne acil grupe u racemskom jedinjenju formule (IV).
Ovde korišćeni izrazi "hidrolaza" ili "enzim" bilo opšte ili vezano za određeni enzim, ne označava samo sam enzim već takođe i kultivisane proizvode koji sadrže enzim, kao što je kultivisani fluid koji sadrži ćelijsko telo, ili kultivisano ćelijsko telo, i procesirane proizvode kultivisanog proizvoda (na primer sirovi ekstrakt, suvo smrznuti mikroorganizam ili ćelija, acetonom osušeni mikroorganizam ili ćelija, bazni proizvod takvog mikroorganizma ili ćelije i slično).
Dodatno, "hidrolaza" ili "enzim" mogu biti imobilisani kao i sam enzim ili kao ćelijsko telo poznatim tehnikama, i mogu biti korišćeni u imobilizovanom obliku. Imobilizacija može da se sprovede postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti, takvi postupci uključuju, na primer, vezivanje nosača, ukrštanje, enkapsulaciju i slično.
Prema tome, u jednom ostvarenju ovog pronalaska upotrebljena je hidrolaza u obliku imobilisanog enzima ili unakrsno umreženog kristala enzima (CLEC).
Otkriveno je da enzimska acilacija prema ovom pronalasku može da se izvrši upotrebom Novozvme 435, od Candida antartica, LipoZvme TL IM od Thermomvces lanuginosus ili Lipoprotein Lipase pseudomonas sp. (izolovane iz Pseudomonas Cepacia i nabavljene od Fluka-e), i da su posebno dobri rezultati dobijeni upotrebom Novozvme 435, od Candida antartica i Lipoprotein Lipase pseudomonas sp.
Tako, prema jednom ostvarenju ovog pronalaska upotrebljeni enzim je Pseudomonas sp. lipoprotein lipaza, Candida artactica lipaza B ili Thermomvces lanuginosus lipaza.
Prema drugom ostvarenju ovog pronalaska upotrebljeni enzim je Pseudomonas sp. lipoprotein lipaza ili Candida artactica lipaza B.
Kao što je u prethodnom tekstu pomenuto, upotreba jednog od gore pomenutih enzima prema ovom pronalasku se takoe odnosi i na kultivisane proizvode koji sadrže enzim, kao što su kultivisani fluid koji sadrži ćelijsko telo, ili kultivisano ćelijsko telo, procesirane proizvode i bilo koje imobilizovane oblike ovih enzima/kultivisanih proizvoda.
Upotreba bilo kog od napred određeno pomenutih enzima prema ovom pronalasku takođe obuhvata upotrebu mutanata, varijanti ili bilo kakvog ekvivalenta napred određeno pomenutih enzima, koji su sposobni da izvrše selektivnu acilaciju ili deacilaciju prema ovom pronalasku. Njihove varijante ili ekvivalenti mogu biti izolovani iz različitih vrsta Pseudomonas-a, Candida-e ili Thermomyces-a, ili od bilo kog drugog izvora, ili mogu biti pripremljeni mutacijom DNK koja enkodira gore pomenute enzime dajući varijacije u sastavu amino kiselina enzima. Pogodni mutanti ili varijacije gore pomenutih enzima su varijante i mutanti kod kojih su pojedinačne amino kiseline uklonjene ili zamenjene drugim amino kiselinama, i pogodno, amino kiselinska sekvenca varijante ili mutanta je više od 60% identična, poželjno više od 80% ili najpoželjnije više od 90% identična sa gore pomenutim enzimima.
Tako, prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska, upotrebljeni enzim je Pseudomonas sp. lipoprotein lipaza ili njegov mutant ili varijanta. Poželjno je korišćen Pseudomonas sp. lipoprotein lipaza.
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, upotrebljeni enzim je Candida antartica lipaza B ili njegov mutant ili varijanta. Poželjno je korišćen Candida antartica lipaza B.
Prema daljem ostvarenju iz ovog pronalaska enzim je Novozyme®435 (Candida antartica lipaza B imobilisana na akrilnoj smoli, koji može da se nabavi kod kompanije Novozvmes A/S).
Prema još jednom ostvarenju iz ovog pronalaska, upotrebljeni enzim je Thermomvces lanuginosus lipaza ili njegov mutant ili varijanta. Poželjno korišćeni enzim je Thermomvces lanuginosus lipaza.
Prema daljem ostvarenju iz ovog pronalaska, upotrebljen enzim je Lipozvme™ TL IM, koji takođg može da se nabavi kod kompanije Novozvmes A/S).
Poželjni reakcioni uslovi za enzimsku acilaciju/deacilaciju se razlikuju u zavisnosti od određenog enzima koji je korišćen, bilo da je imobilisan ili ne itd.
Pogodna temperatura za reakciju se nalazi između 0-80°C, poželjnije između 20-60°C i još poželjnije između 30-50°C.
Količina enzima koji se upotrebljava nije posebno ograničena ali je obično 0,01-1,0, poželjno 0,02-0,5 i još poželjnije 0,02-0,3, masenih udela u odnosu na substrat. Reakcija može da se izvede kao šaržni proces ili može da se izvede kao kontinualni proces. Enzim može da se upotrebi ponovljeno u više šarži ili kontinualno. Reakciono vreme nije posebno ograničeno i zavisi od korišćenog enzima i obima i tipa postupka za dobijanje (šaržni ili kontinualni)
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na S- ili R- enantiomere jedinjenja sa formulom
(IV)
u kojoj R, Hal, R<3>, VV, tačkasta linija i Z su kao što je u prethodnom tekstu definisano, ili njegovu so.
Prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska, optički aktivan acil derivat, gore naveden, je S-enantiomer. Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, optički aktivan acil derivat, gore naveden, je R-enantiomer.
Prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome R je halogen ili cijano, poželjno R je cijano.
Prema daljem ostvarenju iz ovog pronalaska, R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome Hal je fluoro.
Prema daljem ostvarenju iz ovog pronalaska, R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome tačkaste linije predstavljaju jednostruku vezu.
U drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome Z je dimetilaminometil ili grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil, pogodnije Z je dimetilaminometil i ostali supstituenti su kao što je prethodno definisano.
U drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome Z je dimetilaminometil, Hal je fluoro, tačkasta linija predstavlja jednostruku vezu i R je cijano ili halogen, poželjno cijano.
U drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome Y je O ili S, poželjno Y je O i ostali supstituenti su kao stoje prethodno definisano. U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska je jedinjenje u kome Y je S i ostali supstituenti su kao što je prethodno definisano.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome Y je veza i ostali supstituenti su kao što je prethodno definisano.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska R- ili S-enantiomer, gore naveden, je jedinjenje u kome Y je NH i ostali supstituenti su kao što je prethodno definisano.
Pogodno, R- ili S-enantiomer, kao što je definisan u bilo kom ostvarenju, gore navedenom, je jedinjenje u kome R<1>je G-6-alkil, G-6-alkenil ili C2-6-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-6-alkoksi, G-6-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-6-alkilamino i di-(Cj-6-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je G-4-alkil, C2-4-alkenil i C2.4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G.4-alkoksi, G-4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-4-alkilamino i di-(G-4-alkil)amino grupa, poželjno R<1>je G-3-alkil, G-3-alkenil i G-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G.3-alkoksi, G-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-3-alkilamino i di-(C)-3-alkil)amino grupa i najpoželjnije R<1>je Ci-3-alkil, određeno G-3-alkil normalnog niza.
Prema drugom pogodnom ostvarenju iz ovog pronalaska, R- ili S-enantiomer, kao što je definisan u bilo kom ostvarenju, gore navedenom, je jedinjenje u kome R<1>je kao što sledi: Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-10-alkoksi, Ci.10-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(G-io-alkil)amino grupa, pogodnije R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C^-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano grupa, poželjno R<1>je G-10-alkil, poželjno R<1>je Ci-io-alkil normalnog niza i još poželjnije R<1>je C4-io-alkil normalnog niza.
Po završetku acilacione reakcije ili deacilacione reakcije, dobijen je enantiomer derivata diola predstavljen formulom (II) u smeši sa suprotnim enantiomerom jedinjenja sa formulom (IV). Ova reakciona smeša se tada opciono odvaja od enzima.
U cilju dobijanja željenog enantiomera formule (II) i/ili (IV) velike hemijske čistoće, neophodno gaje izdvojiti od suprotnog enantiomera formule (IV) i (II) respektivno, na zadovoljavajući način. Ipak, teško je efikasno odvojiti enantiomere pomoću opšte poznatih metoda jer je struktura acil derivata formule (IV) vrlo slična strukturi diola formule (II).
Prezentovani pronalazači su izvršili intenzivna istraživanja i kao rezultat su otkrili da se enantiomer jedinjenja formule (II) u obliku soli sa kiselinom efikasno distribuira u vodenom sloju a da se suprotni enantiomer jedinjenja formule (IV) u obliku soli sa kiselinom efikasno distribuira u organskom sloju kada se reakciona smeša tretira sa mešanim rastvaračem koji sadrži organski rastvarač i vodu u prisustvu kiseline.
Tako, prema još jednom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izolaciju i prečišćavanje acil derivata formule
u kojoj R je cijano ili može biti preveden u cijano grupu, Hal je halogen, tačkasta linija je dvostruka ili jednostruka veza i Z je -CH2-N(R'R") grupa u kojoj R' i R" su Ci-6-alkil ili R' i R" su vezani jedan za drugi tako da formiraju cikličnu strukturu uključujući i N atom za koji su vezani, ili Z je grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil grupu, W je O ili S i R3 je -Y-R<*>gde je Y veza, O, S ili NH i R<1>je G-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jednim ili više supstituenata izabranim od Ci-io-alkoksi, G-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci.io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril grupa, ili R<1>je aril, gde bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranim od Ci-io-alkil, C2.lo-alkenil, C2-io-alkinil, Ci-io-alkoksi, G-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-10-alkilamino i di-{Ci.io-alkil)amino grupa, ili njihove soli i/ih diol formule u kojoj R, Hal, tačkasta linija i Z su kao što je definisano u prethodnom tekstu, ili njegova so, iz smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diola formule (II), koji podrazumeva: a) tretiranje pomenute smeše koja sadrži acil formule (IV) i diol formule (II) u smeši vode i organskig rastvarača u prisustvu kiseline; b) odvajanje vodene faze koja sadrži diol formule (II) u obliku soli pomenute kiseline od organske faze radi dobijanja organske faze koja sadrži acil derivat
formule (IV) u obliku soli pomenute kiseline;
opciono izolujući jedinjenje formule (II) kao baze ili njene soli i opciono jedinjenja formule (IV) kao baze ili njene soli.
Prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska R je halogen ili cijano, poželjno cijano u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje,
jedinjenje formule (IV) u
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska Hal je fluoro u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje.
Prema poželjnom ostvarenju, tačkasta linija predstavlja jednostruku vezu.
U drugom ostvarenju iz ovog pronalaska, Z je dimetilaminometil ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu. Pogodno Z je dimetilaminometil.
Prema poželjnom ostvarenju Hal je fluoro, Z je dimetilaminometil, tačkasta linija je jednostruka veza i R je cijano ili halogen, poželjno cijano.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je O ili S, poželjno Y je O i ostali supstituenti su kao što je napred definisano. U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je S.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je veza i ostali supstituenti su kao stoje napred definisano.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je NH i ostali supstituenti su kao što je napred definisano.
U poželjnom ostvarenju iz ovog pronalaska, jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome R<1>je Ci^-alkil, C2-6-alkenil i C2^-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G^-alkoksi, G-6-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(C]^-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je G-4-alkil, C2_4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci^-alkoksi, CM-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-4-alkilamino i di-(CM-alkil)amino grupa, poželjno R<1>je C1-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci_3-alkoksi, G.3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, C1.3-alkilamino i di-(Ci-3-alkil)amino grupa i najpoželjnije R<1>je Ci-3-alkil, i to određenije, Ci_3-alkil normalnog niza.
U drugom poželjnom ostvarenju iz ovog pronalaska, jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome R<1>je G-io-alkil, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-10-alkoksi, G.io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-6-alkilamino i di-(C]-i0-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je G-io-alkil, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od hidroksi, halogen, amino, nitro i cijano, poželjno R<1>je G-io-alkil, poželjnije R<1>je G-io-alkil normalnog niza, i još poželjnije R<1>je C4_io-alkil normalnog niza.
Pomoću ovde pomenutog postupka za izolovanje i prečišćavanje, so R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) sa kiselinom može biti selektivno ekstrahovana u vodeni sloj a so suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) sa kiselinom može se selektivno odvojiti u organski sloj tretiranjem, u prisustvu kiseline, smeše koja obuhvata enantiomer formule (II) i suprotni enantiomer formule (IV), reakcioni rastvarač i slično sa organskim rastvaračem i vodom u prisustvu kiseline. U ovom slučaju, so enantiomera formule (IV) i so enantiomera formule (II) mogu da se odvoje jedna od druge sa malim gubitkom željenih enantiomera.
Prema jednom ostvarenju ovde pomenutog postupka za izolovanje i prečišćavanje, S-enantiomer jedinjenja formule (IV) je odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule
(II).
Prema drugom ostvarenju ovde pomenutog postupka za izolovanje i prečišćavanje, S-enantiomer diola formule (II) je odvojen od R-enantiomera acil derivata formule
(IV).
Količina vode koja treba da se upotrebi je 1:2 do 1:100, poželjno 1:5 do 1:50, dato kao odnos jedinjenja formule (II) i vode. Dodatno, pre ekstrakcije sa vodom, reakcioni rastvarač može da se evaporiše radi smanjenja njegove količine ili može da se zameni drugim organskim rastvaračem.
Kiseline koje mogu da se upotrebe za pomenuti postupak za izolovanje i prečišćavanje nisu posebno ograničene, ali na primer, mogu da se pomenu mineralne kiseline kao Što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; organske kiseline, određeno karbonske kiseline, predstavljene alifatičnim karboksilnim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, n-buterna kiselina, izo-buterna kiselina, n-valerijanska kiselina, izo-valerijanska kiselina, trimetilsićetna kiselina, n-kapronska kiselina, izo-kapronska kiselina, ciklopentankarboksilna kiselina, cikloheksankarboksilna kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina i vinska kiselina; ili aromatske karboksilne kiseline kao što su benzojeva kiselina, p-hlorobenzojeva kiselina, p-nitrobenzojeva kiselina, p-metoksibenzojeva kiselina, p-toluilska kiselina, o-toluilska kiselina, m-toluilska kiselina, naftalinkarbonska kiselina, ftalna kiselina i tereftalna kiselina. Između njih, poželjne su organske kiseline, određeno karboksilne kiseline kao što su n-buterna kiselina, izo-valerijanska kiselina, trimetilsićetna kiselina, cikloheksankarboksilna kiselina, benzojeva kiselina i o-toluilska kiselina, a posebno poželjna je trimetilsirćetna kiselina. Nepotrebno je reći da, pomenute kiseline mogu da se upotrebe same ili u kombinaciji dve ili više vrsta. Količina kiselina koja treba da se upotrebi nije posebno ograničena, ali molski udeo u zbiru jedinjenja formula (IV) i (II) i kiseline je obično 1:1 do 1:5, poželjnije 1:1 do 1:3.
Kiselina upotrebljena u prezentiranom koraku izolovanja i prečišćavanja može biti ista organska kiselina korišćena u acilacionoj i deacilacionoj reakciji prema ovom pronalasku ili može biti različita.
Kao organski rastvarač koji može da se upotrebi u koraku izolovanja i prečišćavanja, mogu da se pomenu, na primer, ugljovodonici kao što su heksan, heptan, benzen i toluen; etri kao što su dietii etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, terc-butilmetil etar i dimetoksietan; ketoni kao što su aceton, dietii keton i metil etil keton; estri kao što su metilacetat, etilacetat, etilbutirat i etilbenzoat; halogenisani ugljovodonici kao što su metilen hlorid, hloroform i 1,1,1-trihloretan. Od njih poželjni su alifatični ugljovodonici, kao što su heksan i heptan i aromatski ugljovodonici, kao što su benzen i toluen. Najpoželjniji su aromatski ugljovodonici i najpoželjniji je toluen. Gore pomenuti rastvarači mogu da se upotrebljavaju sami ili u kombinaciji dva ili više rastvarača.
Temperatura u koraku izolovanja i prečišćavanja je poželjno 0 do 80°C, poželjnije 10 do 40°C i najpoželjnije 20 do 30°C
Sledeće, separacija soli jedinjenja sa formulama (II) i (IV) prema prethodno pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, jako mala količina jedinjenja formule (IV) je delimično pomešano u vodenom sloju sa soli jedinjenja formule (II) sa kiselinom, i tako se može efikasno izdvojiti pranjem vodenog sloja organskim rastvaračem.
So diola formule (II) može da se upotrebi u obliku vodenog rastvora soli, i ako je potrebno, može da se upotrebi kao rastvor u drugom rastvaraču ili kao koncentrat dobijen koncentracijom, zamenom rastvarača ili sličnom operacijom. Dalje, može da se upotrebi kao kristal dobijen kristalizacijom ili sličnom operacijom. Ipak, uobičajeno se diol formule (II) upotrebljava kao slobodan diol dobijen sledećim operacijama: Smeša koja sadrži diol formule (II) i organskog rastvarača i/ili njegov koncentrat se dobija tretiranjem vodenog sloja opštom bazom kao što su natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid radi kontrole pH vodenog sloja tako da bude najmanje 9, poželjno najmanje 11, zatim se organskim rastvaračem ekstrahuje diol formule (II) u obliku slobodnog amina, posle čega sledi pranje i koncentrisanje ekstrakta. Hemijska čistoća diola formule (II) dobijenog posle serije postupaka izolovanja i prečišćavanja je obično najmanje 95%, poželjno najmanje 97%, još poželjnije najmanje 99% i najpoželjnije najmanje 99,5%.
Sa druge strane, jedinjenje formule (IV) dobijeno gore pomenutim operacijama može biti oprano vodenom fazom u cilju poboljšanja hemijske čistoće proizvoda. Jedinjenje formule (IV) može da se dobije u obliko slobodnog amina tretiranjem amonijačne soli jedinjenja formule (IV), dobijene gore pomenutim operacijama, sa bazom. Hemijska čistoća diola formule (IV) dobijenog posle serije postupaka izolovanja i prečišćavanja je obično najmanje 95%, poželjno najmanje 97%, još poželjnije najmanje 99% i najpoželjnije najmanje 99,5%.
Optička čistoća proizvoda dobijenog posle separacije enantiomera sa formulama (II) i (IV) kao gore, može biti poboljšana pre dalje obrade. Poboljšanje optičke Čistoće može da se ostvari hromatografijom kao što je objašnjeno u WO 03/011278 ili kristalizacijom dijastereomernih estara ili soli sa optički aktivnim kiselinama kao što je opisano u US patentu No. 4,943,590.
Prema daljem ostvarenju iz ovog pronalaska, smeša jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (IV) koja se separišu pomoću gore navedenog postupka za izolovanje i prečišćavanje, je pripremljena selektivnom acilacijom i u drugom ostvarenju selektivnom deacilacijom prema ovom pronalasku.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na novi postupak za separaciju R- ili S-diola formule (II) od acil derivata formule (IV) drugog enantiomera pri čemu se željeno jedinjenje može izolovati i prečistiti.
Prema ovom drugom postupku za izolovanje i prečišćavanje acil derivata formule
u kojoj R je cijano ili grupa koja može da se prevede u cijano grupu, Hal je halogen, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, Z je -CH2-N(R'R") grupa, gde R' i R" su G_6 alkil, ili R' i R" su vezani jedan za drugi tako da formiraju cikličnu strukturu uključujući N-atom za koji su vezani, ili Z je grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu, vV je O ili S; i R<3>je -Y-R<!>gde Y je veza, O, S ili NH i R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ih C2-io-alkinil grupa koja svaka može biti opciono supstituisana jedna ili više puta sa supstituentima izabranim od G-io-alkoksi, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci_io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril grupa, ili R<1>je aril, gde bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta supstituentima odabranim od Ci. io-alkil, C2-io-alkenil, C2-io-alkinil, Ci-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupa, ili njihovih soli i/ili diola formule u kojoj R, Hal, tačkasta linja i Z su kao što je gore definisano, ili njihova so, izolovanog iz smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i jedinjenje formule (II) postupkom koji podrazumeva: a) tretiranje pomenute smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II) u smeši sa vodom, protoičnim organskim rastvaračem i apolarnim organskim rastvaračem; b) razdvajanje vodene faze koja sadrži diol formule (II) od organske faze radi dobijanja organske faze koja sadrži jedinjenje sa formulom (IV);
opciono izolovanje diola formule (II) i/ili (IV) kao baze i opciono prevođenje jedinjenja formule (II) i/ili (IV) u njegovu so.
Bilo koja od gore izolovanih faza (vodena ili organska) može da se dodatno opere jedan ili više puta sa organskim ili vodenim rastvaračima, respektivno, radi poboljšanja hemijske čistoće proizvoda.
Prema jednom ostvarenju gore pomenutog postupka za izolovanje i prečišćavanje, S-diol jedinjenja formule (II) je odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule (IV).
Prema drugom ostvarenju gore pomenutog postupka za izolovanje i prečišćavanje, S-enantiomer jedinjenja formule (IV) je odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule (II).
Prema jednom ostvarenju iz ovog pronalaska R je halogen ih cijano, poželjno cijano u gore pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje.
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska Hal je fluoro u gore pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje.
Prema poželjnom ostvarenju, tačkasta linija predstavlja jednostruku vezu.
U sledećem ostvarenju iz ovog pronalaska, Z je dimetilaminometil ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu. Pogodno Z je dimetilaminometil.
Prema poželjnom ostvarenju iz ovog pronalaska Hal je fluoro, Z je dimetilaminometil, tačkasta linija je jednostruka veza i R je cijano ili halogen, poželjno cijano.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV), gore navedenom u postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je O ili S, poželjno Y je O i ostali supstituenti su kao što je gore definisano. U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u gore navedenom u postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je S.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u gore navedenom u postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je veza i ostali supstituenti su kao što je gore definisano.
U daljem ostvarenju iz ovog pronalaska jedinjenje formule (IV) u gore navedenom u postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome Y je NH i ostali supstituenti su kao što je gore definisano.
U poželjnom ostvarenju iz ovog pronalaska, jedinjenje formule (IV) u gore navedenom u postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome R<1>je Ci^-alkil, C2-6-alkenil i C2-6-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Cj^-alkoksi, G-6-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-6-alkilamino i di-(G-6-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je Cj^-alkil, C2-4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci^-alkoksi, Ch-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(Ci-ralkil)amino grupa, poželjno R<1>je G-3-alkil, C2_3-alkenil ili C2_3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-3-alkoksi, G-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-3-alkilamino i di-(Ci-3-alkil)amino grupa i najpoželjnije R<l>je Cu-alkil, i to određenije, C1-3-alkil normalnog niza.
U drugom poželjnom ostvarenju iz ovog pronalaska, jedinjenje formule (IV) u napred pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje, je jedinjenje u kome R<1>je G-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2.io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-io-alkoksi, Ci.10-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci^-alkilamino i di-(G-io-alkil)amino grupa, poželjnije R<1>je G-io-alkil, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od hidroksi, halogen, amino, nitro i cijano, poželjno R<1>je C].i0-alkil, poželjnije R<1>je G.io-alkil normalnog niza, i još poželjnije R<1>je C4-io-alkil normalnog niza.
Kao protoični organski rastvarač koji može da se upotrebi u koraku izolovanja i prečišćavanja, mogu da se pomenu, na primer, alkoholi kao metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol i terc-butanol. Gore navedeni rastvarači mogu da se upotrebe pojedinačno ili u kombinaciji 2 ili više vrsta.
Kao apolarni organski rastvarač koji može da se upotrebi u koraku izolovanja i prečišćavanja, mogu da se pomenu, na primer, ugljovodonici kao heksan, heptan, benzen i toluen, etri kao dietii etar, terc-butilmetil etar i dimetoksietan; halogenovani ugljovodonici kao metilen hlorid, hloroform i 1,1,1-trihloroetan. Od njih, poželjni su ugljovodonici kao heksan, heptan benzen i toluen, i poželjniji je heptan, Gore pomenuti rastvarači mogu da se upotrebe pojedinačno ili u kombinaciji 2 ili više vrsta.
Prema specifičnom ostvarenju iz ovog pronalaska, smeša jedinjenja formule (IV) i diola formule (II) korišćena u gore pomenutom postupku za izolovanje i prečišćavanje je pripremljena enzimskom acilacijom prema ovom pronalasku i u drugom ostvarenju je pripremljena enzimskom deacilacijom prema ovom pronalasku.
Optička čistoća proizvoda dobijenog posle separacije enantiomera sa formulama (II) i (IV) kao gore, možda treba da se poboljša pre dalje obrade. Poboljšanje optičke čistoće može da se ostvari hromatografijom kao što je opisano u VVO 03/006449 ili kristalizacijom dijasteroizomera estara ili soli sa optički aktivnim kiselinama kao što je opisano u US patentu No. 4,943,590.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za preparaciju escitaloprama formule ili njegove farmaceutski prihvatljive soli podrazumevajući preparaciju S-enantiomera diola formule
u kojoj R je cijano ili grupa koja može da se prevede u cijano grupu, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, Z je dimetilaminometil grupa ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu i Hal je halogen, ili njegovu so,
ili S-enantiomera aciliranog diola formule
u kojoj R, Z, tačkasta linija i Hal su kao što je gore definisano, W je O ili S i R<3>je -Y-R' gde R<1>je G-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil grupa koja svaka može biti opciono supstituisana jedna ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci_i0-alkilamino, đi-(Ci_io-alkil)aminO, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril grupa, ili R<1>je aril, gde bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta supstituentima odabranim od Ci-io-alkil, C2-io-alkenil, C2-io-alkinil, G-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupa, i Y je O, S ili NH ili njegove soli, u jednom ostvarenju pomoću postupka za selektivnu enzimsku acilaciju prema ovom pronalasku kao stoje definisano u bilo kom ostvarenju gore i u drugom ostvarenju pomoću postupka za selektivnu enzimsku deacilaciju prema ovom pronalasku kao što je definisano u bilo kom ostvarenju gore, posle čega opciono sledi, u bilo kom redosledu, prevođenje R grupe u cijano grupu, redukcija dvostruke veze predstavljene tačkastom linijom, prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu i/ili prevođenje Hal grupe u fluoro grupu i zatvaranje prstena pod osnovnim uslovima, S-enantiomera sa formulama (IIs) ili (IVs) ili njegovog nestabilnog derivata estra radi formiranja jedinjenja formule
posle čega sledi, u bilo kom redosledu, ako R nije cijano, konverzija R grupe u cijano grupu, ako tačkasta linija predstavlja dvostruku vezu redukcija u jednostruku vezu, ako Z nije dimetilaminometil konverzija Z grupeu dimetilaminometil grupu i ako Hal nije fluoro, konverzija Hal u fluoro grupu, posle čega sledi izolovanje escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Prema jednom ostvarenju iz ovog pronalska S-enantiomer formule (IIs) gore ili S-enantiomer formule (IVs) upotrebljen za dobijanje escitaloprama je odvojen od R-enantiomera sa formulom (IV) i (II) respektivno, pre zatvaranja prstena.
Prema jednom ostvarenju gore pomenutog postupka za dobijanje escitaloprama, smeša R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijenih enzimskom acilacijom su separisani jedan od drugog procesima izolovanja i prečišćavanja prema jednom od gornjih novih metoda za izolovanje i prečišćavanje. Prema drugom ostvarenju, smeša je separisana prema drugom od gornjih novih metoda za izolovanje i prečišćavanje.
Prema još jednom ostvarenju gore pomenutog postupka za dobijanje escitaloprama smeša R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijenih enzimskom deacilacijom su separisani jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema jednom od gornjih novih metoda za izolovanje i prečišćavanje. Prema drugom ostvarenju, smeša je separisana prema drugom od gornjih novih postupaka za izolovanje i prečišćavanje.
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalaska S-enantiomer formule (Us) gore ili S-enantiomer formule (IVs) upotrebljen za dobijanje escitalopramanijeodvojen od R-enantiomera sa formulom (IV) i (II) respektivno, pre zatvaranja prstena.
Kao što je gore pomenuto, R grupa označava cijano ili bilo koju drugu grupu koja može biti prevedena u cijano grupu.
Grupe koje mogu biti prevedene u cijano grupu uključuju halogene kao hloro, bromo, jodo ili fluoro, poželjno hloro i bromo.
Ostale grupe koje mogu da se prevedu u cijano CF3-(CF2)n-S02-0-, u kojoj nje 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, -CH2C1, -CH2Br, -CH3, -NHR<5>,
-CNHOH, -COOR<6>, -CONRV, u kojima R5 je vodonik ili C\* alkilkarbonil, i R<6>i R<7>su odabrani od vodonika, opciono supstituisanih G-6 alkil, aril-G-6alkil ili aril grupa, i grupa formule
u kojoj Z je 0 ili S; R<8->R<9>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i G-6 alkila iliR<8>-R<9>zajedno formiraju C2-5alkenil niz tako da formiraju spiro prsten; R10 je odabran od vodonika i Ci-6alkila, R<u>je odabran od vodonika i G-6 alkila, karboksi grupa ili njene prekurzor grupe, ili R<10>i R11 zaje<d>no formiraju C2.5alkilenski niz time tako formirajući spiro prsten.
Kada R je halogen, određeno bromo ili hloro, prevođenje u cijano može da se izvrši kao što je opisano u US 4,136,193, VVO 00/13648, VVO 00/11926 i WO 01/02383.
Prema US 4,136,193 prevođenje bromo grupe u cijano grupu se izvodi reakcijom sa CuCN.
VVO 00/13648 i VVO 00/11926 opisuju prevođenje halogen ili triflat grupe u cijano grupu pomoću cijanacije sa izvorom cijanida u prisustvu Pd ili Ni katalizatora.
Ostali postupci za prevođenje bromo jedinjenja u odgovarajući cijano derivat uključuju reakciju bromo jedinjenja sa magnezijumom radi formiranja Grignard-ovog reagensa, posle čega sledi reakcija sa formamidom radi formiranja aldehida. Aldehid se prevodi u oksim ili hidrazon koji se prevode u cijano grupu dehidratacijom ili oksidacijom, respektivno.
Alternativno, bromo jedinjenje je reagovano sa magnezijumom radi formiranja Grignard-ovog reagensa, posle čega sledi reakcija sa jedinjenjem koje sadrži CN grupu vezanu za lako odlazeću grupu.
Detaljni opisi obe gornje procedure mogu da se nađu u VVO 01/02383.
Jedinjenja u kojima R je -CHO, mogu da se prevedu u odgovarajuća jedinjenja u kojima R je cijano postupcima analognim onim opisanim u VVO 99/00210.
Jedinjenja u kojima R grupa je NHR<12>, u kojoj R<12>je vodonik ili alkilkarbonil grupa, mogu biti prevedena odgovarajuća jedinjenja u kojima R je cijano pomoću postupaka analognih onima opisanim u VVO 98/19512.
Jedinjenja u kojima R je -COOR<6>grupa, mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima R je cijano prevođenjem u amid via odgovarajućeg hlorida kiseline ili njegovog estra posle čega sledi dehidratacija amina. VVO 01/68632. Alternativno j'edinjenje u kome R je -COOR<6>grupa, može biti reagovano sa hlorosulfonil izocijanatom u cilju formiranja nitrila, ili tretirano sa dehidratacionim agensom i sulfonamidom kao što je opisano u VVO 00/44738.
Jedinjenja u kojima R grupa je -CONR<13>R<14>, gde suR13i R<14>odabrani od grupe koju čine vodonik opciono supstituisani alkil, aralkil ili aril mogu biti prevedena u odgovarajuće cijano jedinjenje postupcima analognim onima opisanim u WO 98/00081 i VVO 98/19511
Jedinjenja u kojima R grupa je grupa sa formulom (VII) mogu biti prevedena u odgovarajuće cijano jedinjenje postupcima analognim onima opisanim u VVO 00/23431.
Jedinjenja u kojima R je -OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, -CH2C1, -CH2Br, - CH3ili bilp koja od gornjih grupa, mogu biti prevedena u odgovarajuća cijano jedinjenja postupcima analognim onima opisanim u VVO 01/68632.
Racemska jedinjenja formule (II) mogu da se dobiju postupcima opisan u prethodnom tekstu pomenutim patentima ili alkilacioni postupkom opisanim u US patentu No.4.136.193 ili dvostrukom grignard-ovom reakcijom opisanom u EP 171 943 ili analognim postupcima. Racemska jedinjenja formule (IV) mogu da se dobiju od racemskog jedinjenja formule (II) neselektivnom acilacijom upotrebom anhidrida, estara, karbonata, izocijanata ili izotiocijanata kao što je definisano formulama (Hla), (Illb), (IIIc), R'-N=C=0 i R<1->N=C=S gore.
U nekim slučajevima racemsko jedinjenje formule (II) može biti raspoloživo u obliku kiselinske adirane soli, kao što je sulfatna so, i u ovom slučaju slobodna baza jedinjenja formule (II) može da se dobije tretiranjem soli bazom u mešavini vode i organskog rastvarača, radi transferisanja jedinjenja formule (II) u organsku fazu.
Poželjno Rje cijano ujedinjenjima sa formulama (II), (Us), (Ilr), (IV), (IVs), (IVr) i (V). Ako R nije cijano, prevođenje R grupe u cijano grupu se pogodno vrši posle zatvaranja prstena radi formiranja jedinjenja formule (V).
Poželjno, Hal je fluoro ujedinjenjima sa formulama (II), (Us), (Ilr), (IV), (IVs), (IVr) i (V). Ako Hal nije fluoro, prevođenje Hal grupe u fluoro grupu se pogodno vrši posle zatvaranja prstena radi formiranja jedinjenja formule (V). Procedura za izvođenje ovakvog prevođenja je opisana u Specialitv Magazine, April 2003, strane 36-38.
Z grupe koje mogu biti prevedene u dimetilaminometil su grupe kao -CH2-L, - CH2-N02, -MgHal, cijano, aldehid, -CH2-0-Pg, -CH2-NPglPg2, -CH2-NMePgi, - CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH3)2, -C^A'R^KA'R<13>), -
(A<1>R<14>)(A<2>R<15>)(A<3>R<16>), -COOR<17>, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R<18>ili CONHR<19>, gde Pg je zaštitna grupa za alkoholnu grupu, Pgii Pg2su zaštitne grupe za amino grupu, R<12>i R<13>su nezavisno odabrane od G-6 alkil, C2-6alkenil, C2^alkinil i opciono alkil supstituisani aril ili aralkil grupa ili R<12>i R13zaj<e>dno formiraju niz od 2 do 4 atoma ugljenika, svaki R<14->R<18>su nezavisno odabrani od G-6 alkil, G-6alkenil, G-6alkinil i opciono G_6 alkil supstituisani aril ili aril G_6 alkil, R19 je
vodonik ili metil i A<1>, A<2>i A<3>su odabrani od O i S; L je lako odlazeća grupa, kao što su halogen ili -0-S02-A gde A je G_6 alkil, G-6 alkenil, G-6 alkinil i opciono G-6 alkil supstituisani aril ili aril G_6 alkil.
U jednom ostvarenju iz ovog pronalaska Z je dimetilaminometil, -CH2-L, -CH2-NPg,Pg2, -CH2-NMePgi, -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH3)2, aldehid ili - COOR<17>ujedinjenjima sa formulama (II), (Us), (Ilr), (IV), (IVs), (IVr) i (V).
Jedinjenja gde Z je -CH2-0-Pg mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja gde Z je dimetilaminometil uklanjanjem zaštitne grupe radi formiranja odgovarajućeg alkohola i zatim prevođenja alkoholne grupe u lako odlazeću grupu i reakcijom dobijenog jedinjenja sa
a) dimetilaminom ili njegovom soli,
b) metilaminom posle čega sledi metilacija ili reduktivna aminacija, ili
c) azidom posle čega sledi redukcija radi formiranja odgovarajućeg amina i zatim metilacija ili reduktivna aminacija, kao što je opisano u VVO 01/43525,
VVO 01/51478 ili VVO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja gde Z je -CH2-L, gde L je odlazeća grupa, mogu biti prevedena u dimetilaminometil grupu na isti način.
Jedinjenja u kojima Z je -CO-N(CH3)2, i CONHR19, gde R<1>je vodonik ili metil, mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil redukcijom amida i ako se formiraju primarni i sekundarni amini, posle čega sledi metilacija iil reduktivna aminacija radi formiranja dimetilaminometil grpe kao što je opisano u VVO 01/43525 ili VVO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja u kojima Z je -CH2-NMe(Pgi) ili -CH2-N(Pgl)(Pg2) mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil uklanjanjem zaštitnih grupa, t.j. radi dobijanja jedinjenja gde Z je -CH2-NH2ili -CH2-NMe i zatim metilacijom amino grupe ili reduktivnom aminacijom radi dobijanja dimetilaminometil grupe kao što je opisano u VVO 01/43525 ili WO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja u kojima Z je -CH^R'^A^R13) mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil uklanjanjem zaštite radi dobijanja aldehida (jedinjenja gde Z je -CH^-CA1!!) posle čega sledi reduktivna aminacija sa dimetilaminom radi dobijanja dimetilaminometil grupe kao što je opisano u WO 01/43525 ili VVO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja u kojima Z je -CH(A<1>R14)(A2R15)(A3R1<6>) mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil
i) hidrolizom radi dobijanja karboksilne kiseline ili njenog estra i zatim redukcijom radi dobijanja alkohola i zatim prevođenjem alkoholne grupe
u lako odlazeću grupu, posle čega sledi zamena lako odlazeće grupe sa dimetilamino grupom kao što je gore opisano, ili
ii) prevođenje karboksilne kiseline ili njenog estra u amid reakcijom sa aminom NH(Me)2, NH2Me, NH3ili njihovim solima, posle čega sledi, u bilo kom sledu, redukcija amida i ako je neophodno metilacija ili reduktivna aminacija radi dobijanja dimetilaminometil grupe kao što je opisano u WO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja gde Z je COOR<17>mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil kao što je gore opisano, počinjući sa estrom karboksilne kiseline.
Jedinjenja u kojima Z je -CH2-CONH2mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil tretiranjem sa hipohalidom radi dobijanja primarnog amina posle čega sledi metilacija slobodne amino grupe ili reduktivna aminacija radi Pobijanja dimetilaminometil grupe kao što je opisano u WO 01/43525 ili VVO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja u kojima Z je -CH=CHR<18>mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil oksidacijom radi dobijanja aldehida koji može biti preveden u dimetilaminometil reduktivnom aminacijom kao što je opisano u WO 01/43525 ili V/O 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja u kojima Z je cijano ili -CH2-N02mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil redukcijom posle koje sledi metilacija ili reduktivna aminacija slobodnih dobijenih amino grupa radi dobijanja dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/68631 ili analognim postupcima.
Jedinjenja u kojima Z je -MgHal mogu biti prevedena u odgovarajuća jedinjenja u kojima Z je dimetilaminometil reakcijom sa dimetilaminometil alkiletrom formule (CH3)2NCH20-alkil kao što je opisano u WO 01/68629 ili analognim postupcima. Poželjno Z je dimetilaminometil. Ako Z nije dimetilaminometil, prevođenje Z u dimetilaminometil grupu se pogodno vrši posle zatvaranja prstena.
Pogodno, Z je dimetilaminometil, -CH2-L, -CH2-NPgiPg2, -CH2-NMePgi, -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, aldehid, -CO-N(CH3)2, -COOR<17>kada tačkasta linija predstavlja vezu.
Jedinjenja formule (II) ili (IV) gde Z je dimetilaminometil, -CH2-NPgiPg2, -CH2-NMePgi, -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, određeno jedinjenja gde Z je dimetilaminometil, -CH2-NHCH3, -CH2-NH2su posebno pogodna za postupak prečišćavanja i izolovanja prema ovom pronalasku, u kome su jedinjenja sa formulama (II) i (IV) razdvojena.
Ujedinjenjima sa formulama (II), (Us), (Ilr), (IV), (IVs), (IVr) i (V), tačkasta linija je poželjno jednostruka veza. Jedinjenja u kojima tačkasta linija predstavlja dvostruku vezu mogu da se prevedu u odgovarajuća jedinjenja u kojima tačkasta linija je jednostruka veza postupcima opisanim u WO 01/68630. Poželjno, redukcija se vrši posle zatvaranja prstena.
Enantioselektivno zatvaranje prstena jedinjenja sa formulama (IVs) ili (Us) radi dobijanja jedinjenja formule (V) može pogodno da se izvrši tretiranjem labilnih estarskih derivata jedinjenja sa bazama kao što su KOC(CH3) i drugim alkoksidima, NaH i drugim hidridima, treietilaminom, etildiizopropilaminom ili piridinom, na niskim temperaturama u inertnom organskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, toluen, DMSO, DMF, t-butilmetil etar, dimetoksietan, dimetoksimetan, dioksan, acetonitril ili dihlormetan. Ovaj postupak je opisan u US patentu No. 4,943,590.
Zatvaranje prstena jedinjenja formule (IIs) se pogodno vrši tretiranjem sa bazom kao stoje gore opisano u prisustvu agensa sposobnog da formira labilnu grupu sa primamim alkoholom diola, kao što je metansulfoniloksi,/>-toluensulfoniloksi, 10-kamforsulfoniloksi, trifluoroacetiloksi i trifluorometansulfoniloksi i halogen.
U nekim slučajevima, može da bude prednost izmena -W-R grupe ujedinjenju formule (IVs) sa labilnijom grupom pre nego se izvrši zatvaranje prstena. Ove labilne grupe (odlazeće grupe) mogu tipično biti grupe odabrane od metansulfoniloksi,p-toluensulfoniloksi, 10-kamforsulfoniloksi, trifluoroacetiloksi i trifluorometansulfoniloksi ili halogen grupe.
Tipično, jedinjenje formule (IVs) je podvrgnuto hidrolizi radi dobijanjajedinjenja formle (Us) sa vodenom bazom, kao što su NaOH, KOH ili LiOH u vodi ili alkoholu ili njihove smeše i zatim reagovano sa aktiviranom odlazećom grupom, kao što su na primer mesilhlorid ili tosilhlorid u organskom rastvaraču u prisustvu organske baze.
Optička čistoća proizvoda escitaloprama možda mora da se poboljša posle zatvaranja prstena. Poboljšanje optičke čistoće može da se ostvari hromatografijom u hiralnoj stacionarnoj f^zi ili kristalizacijom racemske baze citaloprama ilii njegove soli prema postupku opisanom u WO 03/000672.
R-enantiomer jedinjenja sa formulama (II) i (IV) dobijeni prema ovom pronalasku može da se upotrebi za dobijanje racemskog citaloprama i escitaloprama zatvaranjem prstena u kiseloj sredini prema postupku opisanom u VVO 03/000672. Pogodne kiseline za izvođenje kiselog zatvaranja prstena su mineralne kiseline, karboksilne kiseline, sulfo kiseline ili derivati sulfo kiselina, pogodnije H2SO4ili H3PO4.
Tako, u drugom ostvarenju ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje racemskog citaloprama i/ili escitaloprama ili njihove farmaceutski prihvatljive soli obuhvatajući dobijanje R-enantiomera diola formule u kojoj R je cijano iligrupa koja može biti prevedena u cijano grupu, tačkasta linija predstavlja oppiono vezu i Z je dimetilaminometil grupa ili grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil grupu i Hal je halogen, ili njena so.
ili R-enantiomera aciliranog diola formule
u kojoj R, Z, tačkasta linija i Hal je kao stoje gore definisano, W je O ili S, i R<3>je
-Y-R<*>, gde R^e G-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil grupa koja svaka može biti opciono supstituisana jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(G-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril grupa, ili R<1>je aril, gde bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta supstituentima ođahranim od C,. ,^-alWil f\, ?-«<!ff*m) C-, ,^-nlkinil f\ ,0-alkr»V<:i P, ,^-alln'ltin
hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupa i Y je veza, O, S ili NH ili njihova so, u jednom ostvarenju postupkom selektivne enzimske acilacije prema ovom pronalasku kao što je definisano u bilo kom ostvarenju gore i u drugom ostvarenju postupkom selektivne enzimske deacilacije prema ovom pronalasku kao što je definisano u bilo kom ostvarenju gore, posle čega opciono sledi konverzija R grupe u cijano grupu, redukcija dvostruke veze predstavljene tačkastim linijama i jednostruku vezu, konverzija Z grupe u dimetilaminometil grupu i/ili konverzija Hal grupe u fluoro grupu iZatvaranje prstena u kiselim uslovima R-enantiomera formule (Ilr) ili (Us) radi dobijanja smeše jedinjenja formule
u kojoj Hal, Z, R i tačkasta linija su kao što je gore definisano, i vrlo mala količina r-enantiomera, posle čega sledi, u bilo kom sledu; ako R nije cijano grupa prevođenje u R grupe u cijano grupu; ako tačkasta linija predstavlja dvostruku vezu redukcija u jednostruku vezu, ako Z nije dimetilaminometil prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu i ako Hal nije fluoro prevođenje Hal u fluoro grupu, posle čega sledi izolovanje escitaloprama i/ili racemskog citaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, taloženjem slobodne baze racemskog citaloprama ili njegove soli i rekuperacija escitalopramske forme iz matičnog rastvora taloženja.
Pogodno, gore naveden postupak za prevođenje R-diola u escitalopram je primenjen za dobijanje escitaloprama.
Prevođenje R grupe u cijano grupu, redukcija dvostruke veze predstavljene tačkastom linijom u jednostruku vezu, prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu i prevođenje Hal u fluoro grupu može da se izvrši kao Što je u gornjem tekstu opisano.
Prema jednom ostvarenju gore opisanog postupka za dobijanje escitaloprama, smeša R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijenih enzimskom acilacijom, separisani su jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema jednom od gore navedenih postupaka za izolovanje i prečišćavanje. Prema drugom ostvarenju, smeša je razdvojena drugim gore navedenim postupkom za izolovanje i prečišćavanje.
Prema još jednom ostvarenju gore navedenog postupka za dobijanje escitaloprama, smeša R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijenih enzimskom deacilacijom, separisani su jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema jednom od gore navedenih postupaka za izolovanje i prečišćavanje. Prema drugom ostvarenju, smeša je razdvojena drugim gore navedenim postupkom za izolovanje i prečišćavanje.
Prema drugom ostvarenju iz ovog pronalska S-enantiomer formule (Ilr) gore ili S-enantiomer formule (IVr) upotrebljen za dobijanje escitalopramanijeodvojen od R-enantiomera sa formulom (IV) i (II) respektivno, pre zatvaranja prstena.
Optička čistoća proizvoda escitaloprama možda mora da se poboljša posle zatvaranja prstena. Poboljšanje optičke čistoće može da se ostvari hromatografijom u hiralnoj stacionarnoj fazi ili kristalizacijom racemske baze citaloprama ilii njegove soli prema postupku opisanom u VVO 03/000672.
Ovde korišćen izraz G.io-alkil se odnosi na alkil grupu normalnog ili račvastog niza koja ima uključenih jedan do deset atoma ugljenika, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2.metil-1-propil, pentil, heksil i heptil. C].6-alkil se odnosi na alkil grupu normalnog ili račvastog niza koja ima uključenih jedan do šest atoma ugljenika, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2.metil-1-propil, pentil i heksil. G-4-alkil se odnosi na alkil grupu normalnog ili račvastog niza koja ima uključenih jedan do četiri atoma ugljenika, kao Što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2.metil-l-propil. Ci-3-alkil se odnosi na alkil grupu normalnog ili račvastog niza koja ima uključenih jedan do tri atoma ugljenika, kao što su metil, etil, 1-propil i 2-propil.
Slično, C2.io-alkenil i C2-io-alkinil označavaju alkenil ili alkinil grupe normalnog ili račvastog niza, respektivno, koje imaju uključenih dva do deset atoma ugljenika, uključujući jednu dvostruku vezu i jednu trostruku vezu respektivno, kao što su etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil. C2-6-alkenil i C2^-alkinil označavaju alkenil ili alkinil grupe normalnog ili račvastog niza, respektivno, koje imaju uključenih dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvostruku vezu ijednu trostruku vezu respektivno, kao što su etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil. C2-4-alkenil i C2-4-alkinil označavaju alkenil ili alkinil grupe normalnog ili račvastog niza, respektivno, koje imaju uključenih dva do četiri atoma ugljenika, uključujući jednu dvostruku vezu i jednu trostruku vezu respektivno, kao što su etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil. C2.3-alkenil i C2-3-alkinil označavaju alkenil ili alkinil grupe normalnog ili račvastog niza, respektivno, koje imaju uključenih dva do tri atoma ugljenika, uključujući jednu dvostruku vezu ijednu trostruku vezu respektivno, kao Što su etenil, propenil, etinil i propinil.
Izrazi G-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio i Ci-io-alkilamino i di-(Ci.io-alkil)amino itd. označavaju takve grupe u kojima alkil grupa je Ci-io-alkil kao što je gore definisano. Izrazi G-6-alkoksi, G^-alkiltio i G-6-alkilamino i di-(Ci^-alkil)amino itd. označavaju takve grupe u kojima alkil grupa je G-6-aIkil kao što je gore definisano. Izrazi G-4-alkoksi, Ci-4-alkiltio i G-4-alkilamino i di-(Ci-4-alkil)amino itd. označavaju takve grupe u kojima alkil grupa je G-4-alkil kao što je gore definisano. Izrazi Ci-3-alkoksi, Ci.3-alkiltio i Ci-3-alkilamino i di-(Ci.3-alkil)amino itd. označavaju takve grupe u kojima alkil grupa je Cj-3-alkil kao što je gore definisano.
Halogen značava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
Izraz aril se odnosi na mono ili bicikličnu karbocikličnu aromatsku grupu, kao što su fenil ili naftil, određeno fenil.
Ariloksi, ariltio se odnose na takve grupe u kojima aril je kao što je gore definisano.
Izraz heteroaril se odnosi na 5-to ili 6-to članu monocikličnu heteroaromatsku grupu koja sadrži 1-3 heteroatoma odabranih od O, S i N.
R° i R<1>mogu zajedno da formiraju niz od 3 do 5 ugljenikovih atoma, tako formirajući anhidrid.
Kada Z je -CH2-N(R'R") gde su R' i R" vezani jedan za drugi tako da formiraju cikličnu strukturu koja uključuje N atom za koji su vezani, ciklična struktura formira grupe, takve grupe uključuju piperidin, pirolidin, morfolinil i piperazinil.
HOBt znači hidroksibenzotiazol i pfp znači pentafluorofenol.
Eksperimentalno
U sledećim primerima % prevođenja i optička čistoća su mereni i izračunavani kao što je dole opisano:
Uslovi analize tečnom hromatografijom visoke efikasnosti (za stepen prevođenja) primenjeni u primerima 1-28:
detektora: 237 nm
Uslovi analize tečnom hromatografijom visoke efikasnosti (za stepen prevođenja) primenjeni u primerima 29-42:
Injekciona zapremina: 100 u.1
Stepen prevođenja (%) = P/(S+P) x 100, (P je količina proizvoda, S je količina rezidualnog substrata).
Uslovi analize tečnom hromatografijom visoke efikasnosti (za optičku čistoću) primenjeni u pirmerima 1-28:
Stepen prevođenja (%) = P/(S+P) x 100, (P je količina proizvoda, S je količina rezidualnog substrata).
Uslovi analize hromatografijom sa superkritičnim fluidom (za optičku čistoću) primenjeni u primerima 29-42: Kolona: Daicel AD kolona sa dimenzijama 250 x 4,6 mm (veličina
čestice 5 um)
Pokretna faza: Ugljen dioksid
Modifikator: Metanol sa dietilaminom (0,5%) i trifluorosirćetna kiselina
(0,5%).
Injekciona zapremina: 10 ul
Optička čistoća (% ee) = (A-B)/(A+B) x 100, (A i B predstavljaju odgovarajuće stereo izomere, A>B)
E-vrednost = ln((l-c/100)x(l-Es/100))/ln((l-c/100)x(l+Es/100))
(c je stepen prevođenja, Es je optička čistoća rezidualnog substrata)
Primer 1
( S)- 4- f 4- dimetilamino- 1 -( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksibutil]- 3- hio^ oksimetil- r^ nzonitril
Voda (200,7 g) i toluen (440,8 g) su dodati u (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril, 1/2 so sumporne kiseline (100,4 g, 0,257 mol), i mešano je tokom 15 minuta i temperaturaje povišena na 60°C. Zatim je ukapljavanjem tokom 5 minuta dodato 30% NaOH (34,5 g, 0,259 mol) dok pH vodenog sloja nije dostigao 11,4 i mešano je 30 minuta. Posle mešanja, smeša je ostavljena da odstoji 5 minuta i razdvojena. Vodeni sloj je odbačen, a ovako dobijeni organski sloj je opran sa 220,0 g vode, i dalje koncentrisan pod redukovanim pritiskom na temperaturi od 60°C radi uklanjanja zaostale vlage. Koncentracija je podešena dodavanjem toluena tako da se dobije 583,1 g rastvora 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-Maroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu (sadržaj čistog 4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 87,6 g, prinos: 99,7 %, 0,256 mol). Zatim je 52,5 g toluena sipano na 17,5 g imobilisanog enzima (Novozvm 435), zatim je dodato 583,1 g rastvora 4-[4-dimetilamino- l-(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i temperatura smeše je kontrolisano održavana na 40°C. Zatim, pomešani rastvor koji sadrži trimetilsirćetnu kiselinu (28,7 g, 0,281 mol), vinil butirat (29,2 g 0,256 mol) i toluen (28,8 g) je dodat u gore navedenu smešu tokom 20 minuta, i smeša je mešana na temperaturi od 40°C tokom 12 časova pod malim protokom azota. Posle hlađenja smeše tokom 2 Časa tako da temperatura bude 20°C, smeša je mešana još 1 čas na istoj temperaturi i mešane je zaustavljeno. Enzim je filtriran, i zatim je enzim dva puta opran sa 105 g toluena i ovi toluenski slojevi su spojeni. Toluenski sloj je sadržao 583,1 g rastvora 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu (sadržaj čistog (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 36,0 g, prinos posle enzimskog rezolucionog procesa: 41,1 %, 0,105 mol).
Mešani rastvor koji sadrži površinski sloj i fluid za pranje je ekstrahovan tri puta sa vodom (438 g, 263 g x 2), i 1005,4 g dobijenog vodenog sloja je oprano sa 79 g toluena pet puta. Kao rezultat, dobijeno je 985,2 g vodenog rastvora soli trimetilsirćetne kiseline (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fiuorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila {sadržaj čistog (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 32,6 g, prinos (posle postupaka od ekstrakcije vodom do pranja sa toluenom): 90,6%, 0,0952 mol}. Tako dobijenom 985,2 g vodenom rastvoru soli trimetilsirćetne kiseline (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrilaje dodato 218,2 g toluena. Zatim, je smeši polako dodato 30% NaOH (313,3 g, 0,0998 mol) uz mešanje dok pH vodenog sloja nije dostigao 11,9 i mešano je još 30 minuta. Posle mešanja, smeša je ostavljena da odstoji 30 minuta i odvojen je toluenski sloj, a preostali vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa 142,5 g toluena. Toluenski slojevi su spojeni ujedan koji je opran dva puta sa 169,0g vode, koncentrisan pod redukovanim pritiskom na temperaturi od 60°C tako da se dobije 64,0 g rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutiI]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu. Navedeni toluenski rastvor je sadržao 32,0 g (0,0935 mol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluoroferul)-l-Wdroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila. Ukupni prinos je bio 36,4%. Optička čistoća određena tečnom hromatografijom visoke efikasnosti je bila 98,7% ee, i hemijska čistoća je bila 99,9 pov.%, {(R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 0,04 pov.%.
U gore navedenom sistemu, gore pomenuta "hemijska čistoća" je predstavljena sledećom jednačinom.
(Hemijska čistoća) = [ vrednost površine 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril] / [(vrednost površine svih detektovanih jedinjenja)-(vrednost površine toluena)-(vrednost površine derivirana iz sistema)] x 100 (površina u %)
Primer 2
Test tuba opremljena zapušačem je napunjena sa 50 mg (0,146 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila, 25 mg različitih vrsta lipaza, 33 mg (0,29 mmol) vinil butirata i 1 ml toluena i mešano je tokom 16 časova na temperaturi od 40°C. E-vrednosti su računate za substrate sa optičkom čistoćom od najmanje 50% ee. Rezultati su prikazani u tabeli 1.
Primer 3
Test tuba opremljena zapušačem je napunjena sa 10 do 100 mg (0,029 do 0,29 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila, 10 do 100 mg Novozym-a 435 (proizvodi Novozvmes, E/S odnos = 1,0), 33 do 333 mg (10 ekv.) vinilbutirata i 1 ml toluena, i mešano je tokom 16 časova na temperaturi od 30°C. Rezultati su prikazani u tabeli 2.
Primer 4
Test tuba opremljena zapušačem je napunjena sa 100 mg (0,292 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila, 50 mg Novozym-a 435 (proizvodi Novozvmes), 333 mg (2,92 mmol) vinilbutirata, 0,292 mmol različitih vrsta aditiva i 1 ml toluena, i mešano je tokom 16 časova na temperaturi od 40°C. Rezultati su prikazani u tabeli 3.
Primer 5
U četvorogrloj boci zapremine 200 ml opremljenoj mešalicom i termometrom, 1,5 g (4,38 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila je rastvoreno u 30 ml toluena, dodato je 0,45 g Novozym-a 435 (proizvodi Novozymes), 0,347 g (4,38 mmol) piridina, 4,38 mmol različitih vrsta kiselina i 1,00 g (8,76 mmol) vinilbutirata, i mešano je između 16 i 21,5 časova na temperaturi od 40°C. Rezultati su prikazani u tabeli 4.
Primer6
U četvorogrloj boci zapremine 200 ml opremljenoj mešalicom i termometrom, 3,0 g (8,76 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila je rastvoreno u 30 ml toluena, dodato je 0,9 g Novozym-a 435 (proizvodi Novozvmes), 0,693 g (8,76 mmol) piridina, 8,76 mmol različitih vrsta kiselina i 2,00 g (17,52 mmol) vinilbutirata, i mešano je između 15,5 i 16,5 časova na temperaturi od 40°C. Rezultati su prikazani u tabeli 5.
Primer7
U četvorogrloj boci zapremine 200 ml opremljenoj mešalicom i termometrom, 4,5 g (13,1 mmol) (±)4-[4-dimetilamino- l-(4'-fluorofenil)-1 -hiđroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrilaje rastvoreno u 30 ml toluena, dodato je 0,9 g Novozym-a 435 (proizvodi Novozvmes), 2,68 g (26,2 mmol) trimetilsirćetne kiseline i 0,900 do 1,500 g (0,6 do 1,0 ekv.) vinilbutirata, i mešano je 24 časa na temperaturi od 40°C. Rezultati su prikazani u tabeli 6.
Primer 8
U četvorogrloj separabilnoj boci zapremine 500 ml opremljenoj mešalicom i termometrom, 20,0 g(58,4 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila je rastvoreno u 144 ml toluena, dodato je trimetilsirćetne kiseline (1,1 do 3 ekv), 4,0 g Novozym-a 435 (proizvodi Novozymes), i 6,67 g (58,4 mmol) vinilbutirata, i mešano je tokom 20 do 24 časa na temperaturi od 40°C pod protokom azota (5 ml/min). Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Primer9
Test tuba opremljena zapušačem je napunjena sa 10 mg (0,029 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila, 10 mg Novozym-a 435 (proizvodi Novozymes), 0,29 mmol različitih vrsta acil donora i 1 ml diizopropii etra, i mešano je tokom 16 časova na temperaturi od 30°C. E-vrednosti su računate za substrate sa optičkom čistoćom od najmanje 50% ee. Rezultati su prikazani u tabeli 8.
Primer10
Test tuba opremljena zapušačem je napunjena sa 10 mg (0,029 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila, 10 mg Novozym-a 435 (proizvodi Novozymes), 33 mg (0,29 mmol) vinil butirata i 1 ml različitih vrsta rastvarača i mešano je tokom 16 časova na temperaturi od 30°C. Posle reakcije analizirani su procenti konverzije i optičke čistoće i E-vrednosti su računate. Rezultati su prikazani u tabeli 9.
Primer 11
Četvorogrla boci zapremine 200 ml opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 0,9 do 1,35 g (E/S odnosi su 0,2 do 0,3) Novozym-a 435 (proizvodi Novozvmes). Rastvor od 4,5 g (13,1 mmol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u 30 ml toluena, 2,01 g trimetilsirćetne kiseline (19,7 mmol) i 1,5 g vinilbutirata je dodat u bocu, i mešano je 21 čas na temperaturi između 35°C i 40°C. Posle reakcije, reakcioni fluid je odvojen dekantovanjem, i preostali enzim je opran sa 30 ml toluena i rekuperovan. Ista operacija kao što je opisano je ponovljena četiri puta sa rekuperovanim enzimom radi sprovođenja reakcije reciklacije. Aktivnosti enzima su računate prema sledećoj jednačini. Rezultati su prikazani u tabeli 10.
Aktivnost enzima (U/g) = (Količina dobijenog proizvoda po minuti (umol/min))/
(masa enzima (g))
Primer 12
( S)- 4- f 4- dimetilamino- 1 -( 4'- fluorofenil)- 1 - mdroksibutil]- 3- hidroksimetilr^ ri2omtril
so trimetilsirćetne kiseline
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 66,6 g rastvora od 10,0 g (0,029 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i njegova temperatura je kontrolisana tako da bude 40°C. Tada je u ovu smešu dodato 2,27 g (0,029 mol) piridina, 2,98 g (0,029 mol) trimetilsirćetne kiseline, 3,35 g (0,029 mol) vinil butirata i 2,0 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40 °C tokom 15 časova pod malim protokom azota i mešanje je zaustavljeno. Enzim je odfiltriran od reakcione smeše Kirivama levkom, i enzim je opran sa 21,6 g toluena. Kao rezultat dobijen je (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (3,6 g, 0,011 mol, prinos 36,0%, optička čistoća 98,5 %ee) so trimetilsirćetne kiseline.
Spojeni toluenski sloj je opran tri puta sa vodom (50 ml, 30 ml, 30 ml) na temperaturi od 20°C i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (3,5 g, 0,011 mol, ekstrakcioni prinos 95,0%) so trimetilsirćetne kiseline.
Primer 13
( S)- 4- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluoro
so trimetilsirćetne kiseline
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 66,7 g rastvora od 20,0 g (0,058 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i njegova temperatura je kontrolisana tako da bude 40°C. Tada je u ovu smešu dodato 5,93 g (0,058 mol) trimetilsirćetne kiseline, 6,62 g (0,058 mol) vinil butirata i 4,1 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40 °C tokom 18 časova pod malim protokom azota i mešanje je zaustavljeno. Enzim je odfiltriran od reakcione smeše Kirivama levkom, i enzim je opran sa 41,3 g toluena. Kao rezultat dobijeno je 6,7 g (0,020 mol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila soli trimetilsirćetne kiseline u toluenskom rastvoru sa prinosom od 33,5 % i optičkom čistoćom od 99,7 %ee.
Primer 14
( S)- 4- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutill- 3- hidroksimetilbenzonitril
so cikloheksankarboksilne kiseline
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 250,0 g rastvora od 25,0 g (0,073 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i njegova temperatura je kontrolisana tako da bude 40°C. Tada je u ovu smešu dodato 5,77 g (0,073 mol) piridina, 8,33 g (0,073 mol) vinil butirata, 9,52 g (0,073 mol) cikoheksankarboksilne kiseline i 5,0 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40 °C tokom 17,5 časova pod malim protokom azota i mešanje je zaustavljeno. Enzim je filtriran od reakcione smeše i opran sa 54,1 g toluena. Kao rezultat dobijen je toluenski sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (8,6 g, 0,025 mol, prinos: 34,4%, optička čistoća: 98,7% ee), so cikloheksankarboksilne kiseline.
Spojeni toluenski sloj je opran pet puta sa vodom (187 ml x 5) na temperaturi od 20°C i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenif)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (7,6 g, 0,0221 mol, ekstrakcioni prinos 89,0%) so cikloheksankarboksilne kiseline.
Primer 15
( S)- 4-[ 4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil1- 3- hidroksimetilbenzonitril
so o- toluilske kiseline
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 250,0 g rastvora od 25,0 g (0,073 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i njegova temperatura je kontrolisana tako da bude 40°C. Tada je u ovu smešu dodato 5,77 g (0,073 mol) piridina, 8,33 g (0,073 mol) vinil butirata, 9,93 g (0,073 mol) o-toluilske kiseline i 5,0 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40 °C tokom 21 čas pod malim protokom azota i mešanje je
zaustavljeno. Enzim je filtriran od reakcione smeše Kirivama levkom i opran sa 54,1 g toluena. Kao rezultat dobijen je toluenski sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4<l->fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (9,7 g, 0,028 mol, prinos: 38,8%, optička čistoća: 97,8% ee), so o-toluilske kiseline.
Spojeni toluenski sloj je opran tri puta sa vodom (250 ml, 63 ml, 63 ml) na temperaturi od 60°C i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (7,8 g, 0,0228 mol, ekstrakcioni prinos 80,0%) so o-toluilske kiseline.
Primer 16
( SM- f4- dimetilamino- l-( 4'- lfuorofe^
so izobuterne kiseline
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 33,3 g rastvora od 10,0 g (0,0729 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i njegova temperatura je kontrolisana tako da bude 40°C. Tada je u ovu smešu dodato 2,29 g (0,029 mol) piridina, 2,57 g (0,029 mol) izobuterne kiseline, 3,33 g (0,029 mol) vinil butirata, i 2,0 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40 °C tokom 24 časa pod malim protokom azota i mešanje je
zaustavljeno. Enzim je filtriran od reakcione smeše Kirivama levkom i opran sa 21,6 g toluena. Kao rezultat dobijen je toluenski sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilberizonitril (3,8 g, 0,011 mol, prinos. 38,0%, optička čistoća*. 95,9% ee), so izobuterne kiseline.
Primer 17
( S)- 4- T4- dimetilamino- 1 -( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksibutil]- 3- hidroksimetilbenzonitril
so benzoieve kiseline
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 250,0 g rastvora od 50,0 g (0,146 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu, i njegova temperatura je kontrolisana tako da bude 40°C. Tada je u ovu smešu dodato 11,5 g (0,146 mol) piridina, 33,2 g (0,291 mol) vinil butirata, 17,8 g (0,146 mol) benzojeve kiseline i 10,0 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je mešana na temperaturi od 40 °C tokom 20 časova pod malim protokom azota i mešanje je zaustavljeno. Enzim je filtriran od reakcione smeše Kirivama levkom i opran sa 108
(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilberuonitril (22,0 g, 0,064 mol, prinos: 44,0%, optička čistoća: 99,0% ee), so benzojeve kiseline.
Spojeni toluenski sloj je opran tri puta sa vodom (500 ml x 3) na temperaturi od 60°C i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (21,0 g, 0,0614 mol, ekstrakcioni prinos 96,0%) so benzojeve kiseline.
Sledeći primeri 18 do 28 ilustruju separaciju S-diola iz reakcione smeše.
Primer 18
Test tuba opremljena zapušačem je napunjena sa 4,3 mg (0,0126 mmol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-lfuorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (jedinjenje A), (R)-5-cijano-2-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-benzil butirat (jedinjenjeB), 1 ml toluena, lml vode i 0,291 mmol različitih vrsta kiselina (u slučaju dvobazne kiseline upotrebljava se 0,146 mmol) i mešano je tokom 1 časa na temperaturi od 40°C. Tako dobijeni mešani rastvarač je separisan na vodeni sloj i toluenski sloj, i onda su izmerene koncentracije jedinjenja A i B u svakom sloju. Koeficijenti podele Ka ili Kb su računati prema sledećoj jednačini. Rezultati su prikazani u tabeli 11.
Ka = (koncentracija jedinjenja A u vodenom sloju)/(koncentracija jedinjenja B u toluenskom sloju)
Kb = (koncentracija jedinjenja B u vodenom sloju)/(koncentracija jedinjenja A u toluenskom sloju)
Primer19
( S)- 4- r4- dimetilamino>l-( 4'- fluo^
so trimetilsirćetne kiseline
Enzim je filtriran od enzimske reakcione smeše dobijene postupkom prema primeru 1, i opran dva puta toluenom. Tako dobijenom 1174,3 g toluenskom rastvoru koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (44,8 g, 0,131 mol) so trimetilsirćetne kiseline je dodato 600,3 vode i ekstrahovan. Dalje dve ekstrakcije sa 359,7 g vode su dale 1375,9 g vodenog rastvora (S)-4-[4*dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril so trimetilsirćetne kiseline. Vodeni rastvor sadrži 43,8 g (0,128 mol, prinos 97,8%) (S)-4-H-dimetilamino-l -(4'-fluorofenil)-l -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila. Optička čistoća: 98,4%ee, (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 10,7 pov.%.
Primer 20
( S)- 4-[ 4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenilVl- hidroksibutill- 3- hidroksimetilberizonitril
so trimetilsirćetne kiseline
U 12,6 g vođenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril so trimetilsirćetne kiseline {sadržaj (S)-4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 0,4 g, 1,168 mmol}, koji je odvojeno dobijen prema postupku iz primera 19, je dodato 1,4 g (0,018 mol) amomjumacetata. Zatim je dodato 1,0 g toluena i smeša je mešana tokom 10 minuta. Pošto je odstojao 30 minuta, organski sloj je odbačen separacijom mešanog rastvora i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (0,389 g, 1,136 mmol, prinos: 97,3%) soli trimetilsirćetne kiseline. Analizama tečnom hromatografijom visoke efikasnosti nađeno je daje hemijska čistoća 97,3 pov.% i da sadrži (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 1,5 pov.%.
Primer 21
( SM- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil1- 3- hidroksimetilbenzonitril
so trimetilsirćetne kiseline
U 12,6 g vodenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril so trimetilsirćetne kiseline {sadržaj (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenU)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 0,4 g, 1,168 mmol}, koji je odvojeno dobijen prema postupku iz primera 19, je dodato 1,4 g (0,013 mol) litijum sulfata. Zatim je dodato 1,0 g toluena i smeša je mešana tokom 10 minuta. Pošto je odstojao 30 minuta, organski sloj je odbačen separacijom mešanog rastvora i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (0,394 g, 1,151 mmol, prinos: 98,5%) soli trimetilsirćetne kiseline. Analizama tečnom hromatografijom visoke efikasnosti nađeno je daje hemijska čistoća 93,7 pov.% i da sadrži (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4,-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 5,5 pov.%.
Primer 22
( S)- 4- f4- dimetilamino- 1 -( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksibutill- 3- hidroksimetilbenzonitril
so trimetilsirćetne kiseline
U 12,6 g vodenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-I-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril so trimetilsirćetne kiseline {sadržaj (S)-4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofeml)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 0,4 g, 1,168 mmol}, koji je odvojeno dobijen prema postupku iz primera 19, je dodato 1,4 g (0,011 mol) amonijum sulfata. Zatim je dodato 1,0 g toluena i smeša je mešana tokom 10 minuta. Pošto je odstojao 30 minuta, organski sloj je odbačen separacijom mešanog rastvora i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluoroferul)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (0,397 g, 1,159 mmol, prinos: 99,3%) soli trimetilsirćetne kiseline. Analizama tečnom hromatografijom visoke efikasnosti nađeno je daje hemijska čistoća 94,7 pov.% i da sadrži (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 4,5 pov.%.
Primer 23
( S)- 4- f4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l-^^
so trimetilsirćetne kiseline
U 12,6 g vodenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-lfuorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril so trimetilsirćetne kiseline {sadržaj (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-lfuorofeml)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilberizonitrila: 0,4 g, 1,168 mmol}, koji je odvojeno dobijen prema postupku iz primera 19, je dodato 1,4 g (0,0099 mol) natrijum sulfata. Zatim je dodato 1,0 g toluena i smeša je mešana tokom 10 minuta. Pošto je odstojao 30 minuta, organski sloj je odbačen separacijom mešanog rastvora i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-tadroksimetilbenzonitril (0,391 g, 1,142 mmol, prinos: 97,8%) soli trimetilsirćetne kiseline. Analizama tečnom hromatografijom visoke efikasnosti nađeno je daje hemijska čistoća 94,5 pov.% i da sadrži (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 4,7 pov.%.
Primer 24
( SM-[ 4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofeml)- l- hidroksibutill- 3- hidroksimetilbenzonitril
so trimetilsirćetne kiseline
U 12,6 g vodenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril so trimetilsirćetne kiseline {sadržaj (S)-4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila: 0,4 g, 1,168 mmol}, koji je odvojeno dobijen prema postupku iz primera 19, je dodato 0,7 g (0,012 mol) natrijum hlorida. Zatim je dodato 1,0 g toluena i smeša je mešana tokom 10 minuta. Pošto je odstojao 30 minuta, organski sloj je odbačen separacijom mešanog rastvora i dobijen je vodeni sloj koji sadrži (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitril (0,397 g, 1,159 mmol, prinos: 99,3%) soli trimetilsirćetne kiseline. Analizama tečnom hromatografijom visoke efikasnosti nađeno je daje hemijska čistoća 93,3 pov.% i da sadrži (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]benzil butirat: 5,8 pov.%.
Primeri 20-24 u poređenju sa primerom 19 pokazuju da se separacija poboljšava dodavanjem soli.
Primer 25
( S)- 4- f4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil]- 3- hidroksimetilbenzonitril
so trimetilsirćetne kiseline
Enzim je filtriran od enzimske reakcione smeše dobijene postupkom prema primeru 1, i opran dva puta toluenom. Tako dobijenom 19,4 g toluenskog rastvora koji sadrži 1,0 g (2,92 mmol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4,-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril so trimetilsirćetne kiseline je podešen da bude 40°C i dodato je 13 ml vode i ekstrahovan. Rastvor je dalje ekstrahovan dva puta sa 7,5 ml vode, radi dobijanja rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril soli trimetilsirćetne kiseline. U gornjem vodenom rastvoru se sadrži 0,886 g (2,588 mmol, prinos: 88,6%) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila.
Primer 26
( S)- 4- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hiQroksibutill- 3- hidroksimetilberizortitril
so trimetilsirćetne kiseline
Enzim je filtriran od enzimske reakcione smeše dobijene postupkom prema primeru 1, i opran dva puta toluenom. Tako dobijenom 19,4 g toluenskog rastvora koji sadrži 1,0 g (2,920 mmol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil>l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril so trimetilsirćetne kiseline je podešen da bude 40°C i dodato je 11,6 ml vode i ekstrahovan. Rastvor je dalje ekstrahovan tri puta sa 5,8 ml vode, radi dobijanja rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril soli trimetilsirćetne kiseline. U gornjem vodenom rastvoru se sadrži 0,879 g (2,567 mmol, prinos: 87,9%) (S)-4-[4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil] -3 -hidroksimetilbenzonitril a.
Primer 27
( S)- 4-[ 4- dimetilamino- 1 -( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksibutill- 3- hidroksimetilbenzonitril
so trimetilsirćetne kiseline
Enzim je filtriran od enzimske reakcione smeše dobijene postupkom prema primeru 1, i opran dva puta toluenom. Tako dobijenom 10,4 g toluenskog rastvora koji sadrži 1,0 g (2,92 mmol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-lfuorofeml>l-mdroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril so trimetilsirćetne kiseline je podešen da bude 40°C i dodato je 13 ml vode i ekstrahovan. Rastvor je dalje ekstrahovan dva puta sa 7,5 ml vode, radi dobijanja vodenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril soli trimetilsirćetne kiseline. U gornjem vodenom rastvoru se sadrži 0,954 g (2,786 mmol, prinos: 95,4%) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila.
Primer28
( S)- 4- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil]- 3- hidroksimetilberizonitril
so trimetilsirćetne kiseline
Enzim je filtriran od enzimske reakcione smeše dobijene postupkom prema primeru 1, i opran dva puta toluenom. Tako dobijenom 19,4 g toluenskog rastvora koji sadrži 1,0 g(2,90 mmol) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril so trimetilsirćetne kiseline je dodato 0,43 g (4,210 mmol) trimetilsirćetne kiseline i smeša je ekstrahovana dva puta sa 7,5 ml vode, radi dobijanja vodenog rastvora (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4,-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetil-benzonitril soli trimetilsirćetne kiseline. U gornjem vodenom rastvoru se sadrži 0,947 g (2,766 mmol, prinos: 94,7%) (S)-4-[4-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila.
Upoređenje primera 25, 26,27 i 28 pokazuje da se poboljšana separacija dobija dodavanjem trimetilsirćetne kiseline dok više pranja i regulisanje temperature nema veliki uticaj na separaciju.
Primer29
( S)- 4- r4- mmetilamino- l-( 4'- fluoroferul)- l- fa
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (3,9 mmol, 0,5 ml) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2,5 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp.
(160 U, 5 mg). Reakcija je zagrejana na 37°C i sledi tečna hromatografija visoke
efikasnosti. Posle 162 časa (pri konverziji od 33,9%) enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom kojom se dobija (R)-butirat estar sa 72% ee i (S) diol sa 28%ee.
Primer 30
( SH- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil1- 3- hidroksimetilbenzonitril
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,58 mmol, 73,6 jul) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (3,0 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp.
(160 U, 4 mg). Reakcija je zagrejana na 37°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle 194 časa pri konverziji od 18,7% enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom kojom se dobija (R)-butirat estar sa 92% ee i (S) diol sa 14%ee. Reakcija je takođe praćena upotrebom 1,4 i 8 ekvivalenata vinilbutirata kao što je prikazano u tabeli 12.
Primer 31
( S)- 4- r4- dimetilamino- 1 -( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksibutil]- 3- hidroksimetilbenzonitril
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,58 mmol, 73,6 ?l) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2,925 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp.
(160 U, 5 mg). Reakcija je zagrejana na 50°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle 165 časa pri konverziji od 30,4% enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom kojom se dobija (R)-butirat estar sa 98,1% ee i (S) diol sa 30,3%ee. Reakcija je takođe praćena na temperaturama 25,37 i 65 °C kao što je prikazano u tabeli 13.
Primer 32
( S)- 4- r4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenilVl- hidroksibutil]- 3- hidroks
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,59 mmol, 75 jj.1, 2 ekv.) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2,925 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp. (160 U, 4,5 mg). Reakcija je zagrejana na 50°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle 209 časa enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom kojom se dobija (R)-butirat estar i (S) diol. Reakcija je takođe praćena sa (200 mg, 500 mg i 1000 mg diola i respektivno 150 p.1,375 ul i 750 ul vinilbutirata i 2,85 ml, 2,625 ml i 2,25 ml 1,4-dioksana kao što je prikazano u tabeli 14.
Primer 33
( SM- r4- dimetilamino- l-( 4'- fl
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hiđroksibutilJ-3-hidroksimetilbenzonitrila (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,59 mmol, 75 ul,) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2,925 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp.
(160 U, 4 mg). Reakcija je zagrejana na 50°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle 473 časa enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane tečnom hromatografijom visoke efikasnosti kao što je prikazano u tabeli 15.
Primer 34
( S)- 4- I4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutill- 3- hidroksimetilbenzonitril
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (2,9 mmol, 1000 mg) i vinilbutirata (5,9 mmol, 750 u,l) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (14,25 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp.
(160 U, 20 mg). Reakcija je zagrejana na 50°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle 139 časa dodato je još 5 mg lipaze. Posle 155 časova dodato je još 15 mg lipaze. Posle 399 časova, pri konverziji od 55,7% uzet je uzorak. Enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom. Posle 560 časova pri konverziji od 62,8%, reakcija je zaustavljena. Enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuo izatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom. Dobijene ee vrednosti su prikazane u tabeli 16.
Primer 35
( S)- citalopram diol analozi
U izmešani rastvor analoga racemskog citaloprama diola (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,29 mmol, 37 ul,) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2,925 ml) je dodat 4-10 mg PspLL. Reakcija je zagrejana na 50°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle zaustavljanja reakcije enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom toluena. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom. Rezultati su prikazani u tabeli 17.
Primer36
( S)- 4- 14- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil]- 3- hidroksimetilbenzonitril
U izmešani rastvor racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (29 mmol, 10 g) i vinilbutirata (58 mmol, 7,5 ml) u
anhidrovanom 1,4-dioksanu (142,5 ml) je dodat lipoprotein lipaza pseudomonas sp.
(160 U, 250 mg). Reakcija je zagrejana na 50°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle 192 časa pri konverziji od 41% dodato je još 250 mg lipaze. Posle 504 časova pri konverziji od 63% reakcija je zaustavljena. Enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom.
Dobijene EE vrednosti ((S-diol) = 95% (S-diol/R-diol = 40:1)
Primer 37
Izolovanje ( S)- 4-[ 4- dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksibuti 11 - 3-
hidroksimetilbenzonitrila fleš hromatografijom
Smeša 372 mg S-citalopram diola sa ee-vrednošću 94,5% i 628 mg R-citalopram diol butirit estra sa ee-vrednošću 59,5% je rastvorena u minimumu etilacetat/heptan 4:1 sa 4% trietilamina. S-citalopram diol je izolovan fleš hromatografijom u etilacetat/heptan 4:1 sa 4% trietilamina radi dobijanja 120 mg S-citalopram diola (ee-vrednost 94,5%)
Primer 38
Smeši S-citalopram diola i R-citalopram diol butirat estra (0,3 g od oba) je dodato 24 ml heptana i 66 ml voda/metanol (2:1). Bistri rastvor je prebačen u levak za odvajanje i odvojena je organska faza. U vodenu fazu je dodato još 10 ml vode i potpuno izmešano. Odvojena je organska faza. Ekstrakcija je ponovljena još 4 puta. SPojene heptanske faze su ekstrahovane sa 20 ml voda/metanol (2:1) i vodene faze su spojene i uparene na polovinu zapremine i ekstrahovane sa 3 puta po 10 ml etilacetata. Spojene etilacetatne faze su osušene sa Na2S04, filtrirane i osušene in vacuo radi dobijanja 0,15 g S-citalopram diola koji sadrži 2% R-citalopram diol butirat estra.
Primer 39
( SVcitalopram diol analozi upotrebom Novozvmes 435
U izmešani rastvor analoga racemskog citaloprama diola (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,29 mmol, 37 jul,) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (2,925 ml) je dodato 0,2 mg Novozvmes 435 i (0,32 mmol, 33 mg) trimetilsirćetna kiselina. Reakcija je zagrejana na 40°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Posle zaustavljanja reakcije enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom toluena. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom. Rezultati su prikazani u tabeli 18.
Primer 40
Uticai različitih karboksilnih kiselina na enzimsku acilaciju upotrebom Novozvmes
435
U izmešani rastvor analoga racemskog 4-[4-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (0,29 mmol, 100 mg) i vinilbutirata (0,29 mmol, 37 ul,) u anhidrovanom toluenu (2,925 ml) je dodat Novozvmes 435 (0,2 mg) i 1,1 ekv. karboksilne kiseline. Reakcija je zagrejana na 40°C i sledi tečna hromatografija visoke efikasnosti. Enzim je odvojen filtracijom i opran sa malom količinom toluena. Spojene organske faze su uparenein vacuoi zatim analizirane hromatografijom sa superkritičnim fluidom. Rezultati su prikazani u tabeli 19.
Primer 41
( R)- 5- ciiano- 2- rdimetilamino-( 4'- fluorofenil)- hidroksibuu' l]- benz butirat
Četvorogrla boca opremljena mešalicom i termometrom, je napunjena sa 219 g rastvora koji sadrži 21,9 g (0,064 mol) (±)4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila u toluenu. Tada je u ovu smešu dodato
14,6 g (0,128 mmol) vinil butirata, 5,07 g (0,128 mol) piridina, 7,89 g (0,064 mol) benzojeve kiseline i 2,19 g imobilisanog enzima (Novozvm 435). Reakciona smeša je zagrejana na 60°C i zatim mešana tokom 15 časova pod malim protokom azota i mešanje je zaustavljeno. Enzim je filtriran od reakcione smeše Kirivama levkom i
opran sa 50 g toluena. Spojeni toluenski sloj je opran dva puta sa vodom (255 ml, 265 ml) i koncentrisan tako da se dobije 14,9 g (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]-benzil butirat so benzojeve kiseline.
U smešu 4,0 g (R)-5-cijano-2-[dimetilamino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]-benzil butirat soli benzojeve kiseline (7,48 mmol), 40 ml vode i 40 ml toluena je dodato 1,26 g 30% natrijum hidroksida (9,45 mol) uz mešanje, i smeša je mepana još 30 minuta. Posle mešanja, smeša je ostavljena da odstoji i odvojen je toluenski sloj. Toluenski sloj je opran sa 40 ml vode i koncentrisan na temperaturi od 40°C pod redukovanim pritiskom tako da se dobije 2,7 g (R)-5-cijano-2-[dimetilarnino-(4'-fluorofenil)-hidroksibutil]-benzil butirata.
IH NMR (400 MHz CDC13) a(ppm): 7,69 (IH, s), 7,68-7,56 (2H, m), 7,36-7,23 (2H, m), 7,02-6,90 (2H, m), 5,41 (IH, d, J = 14,9 Hz), 4,99 (IH, d, J = 14,6 Hz), 2,59-2,42 (IH, m), 2,40-2,30 (3H, m), 2,26 (2H, dt, J = 7,3 Hz, 1,5 Hz), 2,18 (6H, s), 1,68-1,57 (2H, m), 1,67-1,46 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 17,6 Hz).
Primer 42
Escitalopram, oksalat
(S)-4-[4-dimetilamino-l-(4'-fluorofenil)-l-hidroksibutil]-3-hiaVoksimetilbenzonitril (15,8 g, 46,2 mmol) hemijske čistoće 99% i sa ee 98,7% što je određeno hiralnom hromatografijom sa super kritičnim fluidom, je rastvoren u toluenu (100 ml). Dodat je trietilamin (13,0 ml, 93,2 mmol) posle čega je polako dodat rastvor tosil hlorida (9,4 g, 49,4 mmol) u toluenu (100 ml). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta i zatim su dodati voda (50 ml) i konc. amonijak (25 ml). Smeša je mešana na temperaturi od 45°C 2 minuta i prebačena u levak za odvajanje. Faze su odvojene i organska faza je oprana sa vodom (50 ml), osušena sa MgS04, filtrirana i koncentrisana pod sniženim pritiskom tako da se dobije sirov proizvod (14,2 g) sa prinosom 95%. Sirovi proizvod je rastvoren u etanolu (17 ml) i dodat je rastvor oksalne kiseline (3,95 g, 43,9 mmol) u etanolu (27 ml). Talog je prikupljen filtracijom da bi se dobio escitalopram, oksalat (14,0 g), koi je prekristalisan iz etanola (85 ml) da bi se dobio konačni proizvod (12,2 g). Čistoća
99,65% je određena tečnom hromatografijom visoke efikasnosti. EE vrednost 98,5% je određena hiralnom hromatografijom sa super kritičnim fluidom.

Claims (1)

1. Postupak za dobijanje S- ili R-enantiomera diola formule u kojoj R je cijano grupa ili grupa koja može biti prevedena u cijano grupu, Z je - CH2-N(R'R") grupa u kojoj R' i R" su G-6-alkil, ili su R' i R" vezani jedan za drugog takoda formiraju cikličnu strukturu koja uključuje N-atom za koji su vezani, ili Z je grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil grupu, tačkasta linija predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu i Hal je halogen, ili njegove soli, i/ili suprotnog enentiomera aciliranog diola koji ima formulu u kojoj R, Z tačkasta linija i Hal su isti kao što je gore opisano, W je 0 ili S, R<3>je - Y-R", gde R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil pri čemu svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe Cmo-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio ili heteroaril grupe, ili R je aril; pri čemu bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta sa supstituentima koji su odabrani iz grupe koju čine G.io-alkil, C^io-alkenil, C2-10-alkinil, Ci-io-alkoksi, Ci.io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, cijano, Ci-10-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupe i Y je veza, O, S ili NH, ili njegove soli, naznačen time što podrazumeva a) podvrgavanje racemskog jedinjenja sa formulom u kojoj R, Z, tačkasta linija i Hal su isti kao što je u prethodnom tekstu definisano, selektivnoj enzimskoj acilaciji korišćenjem acilacionog agensa koji ima formulu ili izocijanata koji ima formulu R'-NKM) ili izocijanata koji ima formulu R<1->N=C=S; u kojima X je O ili S; W je O ili S; U je O ili S, V je halogen; R° je Ci-io alkil, C2.ioalkenil ili C2-10alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta supstituentima selektovanim iz grupe koju čine Ci-10-alkoksi, G-10-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-10-alkilamino, di-(G-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril, ili R° je aril, u kojima bilo koja od aril i heteroaril grupa može opciono supstituisana jedan ili više puta supstituentima odabranim iz grupe koju čine Cuo-alkil, C2-ioalkenil, C2-10alkinil, G-io-alkoksi, Ci.io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-io-alkilamino, di-(G.io-alkil)amino; R<1>je kao što je definisano za R°; R2 je kao što je definisano za R°, ili R2 je pogodna odlazeća grupa ili R° i R<1>zajedno formiraju niz od 3 do 5 ugljenikovih atoma; obezbeđujući da W i U nisu S kada X je S; radi formiranja smeše početnog materijala formule (II) bilo u R- ili S- obliku i suprotnog enantiomera aciliranog diola koji ima formulu u kojoj R, W, Hal, R<3>, tačkasta linija i Z su kao što je ovde prethodno definisano; ili b) podvrgavanje racemskog jedinjenja sa formulom u kojoj su R, Z, W, Hal, tačkasta linija i R<3>isti kao što je u prethodnom tekstu definisano, selektivnoj enzimskoj deacilaciji radi formiranja smeše deaciliranog jedinjenja sa formulom u kojoj su R, Hal, tačkasta linija i Z kao što je ovde prethodno definisano bilo u R- ili S- obliku i aciliranog početnog materijala formule (IV) u obliku suprotnog enantiomera; posle čega opciono može da sledi, u bilo kom sledu, izolovanje S- ili R- enantiomera jedinjenja formule (II) i/ili suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) ili njegove soli.
2. Postupak naznačen time što je kao u zahtevu 1 a).
3. Postupak naznačen time što je kao u zahtevu 1 b).
4. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-2 naznačen time što acilacija jedinjenja formule (II) kao rezultat daje smešu koja sadrži jedinjenje formule (II) u S-obliku i jedinjenje formule (IV) u R-obliku.
5. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-2 naznačen time što acilacija jedinjenja formule (II) kao rezultat daje smešu koja sadrži jedinjenje formule (II) u R-obliku i jedinjenje formule (IV) u S-obliku.
6. Postupak kao u bilo kom od zahteva 113 naznačen time što deacilacija jedinjenja formule (IV) kao rezultat daje smešu koja sadrži jedinjenje formule (IV) u S-obliku i jedinjenje formule (II) u R-obliku.
7. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1 i 3 naznačen time što deacilacija jedinjenja formule (IV) kao rezultat daje smešu koja sadrži jedinjenje formule (IV) u R-obliku i jedinjenje formule (II) u S-obliku.
8. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-7 naznačen time što Hal je fluoro i R je halogen ili cijano, poželjno R je cijano.
9. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-8 naznačen time što tačkasta linija predstavlja jednostruku vezu.
10. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-9 naznačen time što Z je dimetilaminometil ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu, poželjno Z je dimetilaminometil grupa.
11. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-2,4-5 i 8-10 naznačen time što je acilacioni agens jedinjenje odabrano od jedinjenja sa formulama (Ma), (Illb) i (IIIc).
12. Postupak kao zahtevu 11 naznačen time što je acilacioni agens jedinjenje odabrano od jedinjenja sa formulama (lila) i (Illb).
13. Postupak kao zahtevu 12 naznačen time što je acilacioni agens jedinjenje sa formulom (lila).
14. Postupak kao zahtevu 12 naznačen time što je acilacioni agens jedinjenje sa formulom (Illb).
15. Postupak kao zahtevu 12 naznačen time što je acilacioni agens jedinjenje sa formulom (IIIc).
16. Postupak kao u bilo kom od zahteva 11-13 naznačen time što U je O.
17. Postupak kao u bilo kom od zahteva 11-16 naznačen time što W je O.
18. Postupak kao u bilo kom od zahteva 11-17 naznačen timeštoXje O.
19. Postupak kao u bilo kom od zahteva 11-18 naznačen t i m e što su R°, 12 • ' R iR nezavisno odabrani iz grupe koju čine Ci^-alkil, C2^t-alkenil i C2.4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci.4-alkoksi, C].4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-4-alkilamino i di-(Ci4-alkil)amino grupa ili je R<2>odlazeća grupa, kao što su sucinimidil, HOBt i pfp, ili R° i R<1>zajedno formiraju niz sa 3-5 ugljenikovih atoma.
20. Postupak kao zahtevu 19 naznačen t i m e što su R°, R<1>i R<2>nezavisno odabrani iz grupe koju čine G.j-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-3-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, C1.3-alkilamino i di-(G-3-alkil)amino grupa.
21. Postupak kao zahtevu 20 naznačen time štosuR°iR' Ci-3-alkil i R2 je Ci-3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogen ili R<2>je C2-3-alkenil.
22. Postupak kao zahtevu 13 naznačen t i m e što su R° i R<1>nezavisno odabrani iz grupe koju čine G-4-alkil, C2-4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci.4-alkoksi, CM-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cw alkilamino i di-(CM-alkil)amino grupa.
23. Postupak kao zahtevu 22 naznačen time što su R° i R1 nezavisno odabrani iz grupe koju čine G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2.3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Cij-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, C1.3-alkilamino i di-(Ci.3-alkil)amino grupa.
24. Postupak kao zahtevu 22 naznačen t i m e što su R° i R1 Ci-4-alkil.
25. Postupak kao zahtevu 24 naznačen t i m e što suR° i R1 Ci.3-alkil, pogodno metil, etil ili propil, poželjno propil.
26. Postupak kao zahtevu 14 naznačen t i m e što su R° i R<1>nezavisno odabrani iz grupe koju čine G-4-alkil, C24-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-4-alkoksi, G-4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cm-alkilamino i di-(C]^-alkil)amino grupa ili je R odlazeća grupa, kao što su sucinimidil, HOBt i pfp.
27. Postupak kao zahtevu 26 naznačen t i m e što je R<1>odabran iz grupe koju čine G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci.3-alkoksi, Cu-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-3-alkilamino i di-(Ci_3-alkil)amino i R2 je Ci^-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom ili R2 je C2-4-alkenil.
28. Postupak kao zahtevu 27 naznačen t i m e što je R<1>G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2_3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-3-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cj.3-alkilamino i di-(Ci.3-alkil)amino i R2 je G_3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom ili R<2>je C2.3-alkenil.
29. Postupak kao zahtevu 27 naznačen t i m e što je R<1>G-3-alkil.
30. Postupak kao zahtevu 29 naznačen t i m e što je R<1>G-3-alkil, kao što su metil, etil ili propil i Ci.3-alkil supstituisan jedan ili više puta sa halogenom ili R2 je C2-4-alkenil.
31. Postupak kao zahtevu 30 naznačen t i m e što je R2 vinil.
32. Postupak kao zahtevu 31 naznačen time što je R1 je propil.
33. Postupak kao zahtevu 15 naznačen time što R1 je G-4-alkil, C24-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G^-alkoksi, G^-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, CM-alkilamino i di-(G.4-alkil)amino.
34. Postupak kao zahtevu 33 naznačen t i m e što je R<1>Ci-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-3-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci.3-alkilamino i di-(Ci-3-alkil)amino.
35. Postupak kao zahtevu 34 naznačen t i m e što je R<1>G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil, poželjno R1 je Ci-3-alkil, kao što su metil, etil ili propil, poželjno propil.
36. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-2,4-5 i 8-10 naznačen time što je acilacioni agens izocijanat formule R'-N=C=0 ili izocijanat formule R'-N=C=S.
37. Postupak kao zahtevu 36 naznačen t i m e što je acilacioni agens izocijanat formule R"-N=C=S.
38. Postupak kao zahtevu 36 naznačen t i m e što je acilacioni agens izocijanat formule R"-N=C=0.
39. Postupak kao zahtevima 36-38 naznačen t i m e što R'je G-4-alkil, C2-4-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od CM-alkoksi, Ci-4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci4-alkilamino i di-(Ci-4-alkil)amino.
40. Postupak kao zahtevu 39 naznačen time što je R<1>G-3-alkil, C2-3-alkenil i C2-3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-3-alkoksi, Ci-3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, C\.3-alkilamino i di-(Ci_3-alkil)amino.
41. Postupak kao zahtevu 40 naznačen t i m e što je R<1>G.3-alkil, C2-3-alkenil ili C2-3-alkinil.
42. Postupak kao zahtevu 41 naznačen time što je R<1>metil, etil ili propil, poželjno propil.
43. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1,3 i 6-10 naznačen t i m e što je upotrebljeno racemsko jedinjenje formule (IV) jedinjenje u kome Y je O ili S.
44. Postupak kao zahtevu 43 naznačen t i m e što je racemsko jedinjenje formule (IV) jedinjenje u kome Y je O.
45. Postupak kao zahtevu 43 naznačen t i m e što je racemsko jedinjenje formule (IV) jedinjenje u kome Y je S.
46. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1,3 i 6-10 naznačen time što je racemsko jedinjenje formule (IV) jedinjenje u kome Y je veza.
47. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1,3 i 6-10 naznačen time što je racemsko jedinjenje formule (IV) jedinjenje u kome Y je NH.
48. Postupak kao u bilo kom od zahteva 43-47 naznačen time što je R1 Ci-io-alkil, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci.io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, G-io-alkilamino i di-(Ci_io-alkil)amino.
49. Postupak kao zahtevu 48 naznačen t i m e što je R1 Ci-io-alkil, C2.io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od hidroksi, halogen, amino, nitro i cijano.
50. Postupak kao zahtevu 49 naznačen t i m e što je R1 C^io-alkil.
51. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1 -2,4-5 i 8-42 naznačen time što je enzimska acilacija izvršena hidrolazom, kao što su lipaza, esteraza acilaza ili proteaza.
52. Postupak kao ubilo kom od zahteva 1, 3,6-10 i 40-50 naznačen time što je enzimska deacilacija izvršena hidrolazom, kao što su lipaza, esteraza acilaza ili proteaza.
53. Postupak kao u bilo kom od zahteva 51-52 naznačen time što je hidrolaza upotrebljena u obliku imobilisanog enzima ili unakrsno umreženog kristala enzima (CLEC).
54. Postupak kao u bilo kom od zahteva 51-53 naznačen time što je upotrebljeni enzim odabran iz grupe koju čine pseudomonas sp. lipoprotein lipaza, candida antartica lipaza B i thermomvces lanuginosus lipaza ili mutant ili varijanta ovih enzima.
55. Postupak kao ubilo kom od zahteva 51-54 naznačen time što je enzim pseudomonas sp. lipoprotein lipaza ili mutant ili varijanta pseudomonas sp. lipoprotein lipaze.
56. Postupak kao u zahtevu 55 naznačen t i m e što je enzim pseudomonas sp. lipoprotein lipaza.
57. Postupak kao u bilo kom od zahteva 51-54 naznačen time što je enzim candida antartica lipaza B ili mutant ili varijanta candida antartica lipaze B.
58. Postupak kao u zahtevu 57 naznačen t i m e što je enzim candida antartica lipaza B.
59. Postupak kao u zahtevu 58 naznačen t i m e što je enzim Novozyme®435.
60. Postupak kao u bilo kom od zahteva 51-54 naznačen time što je upotrebljeni enzim thermomyces lanuginosus lipaza ili mutant ili varijanta thermomvces lanuginosus lipaze.
61. Postupak kao u zahtevu 60 naznačen t i m e što je enzim thermomyces lanuginosus lipaza.
62. Postupak kao u zahtevu 61 naznačen time što je enzim Lypozyme™ TL IM.
63. Postupak kao u bilo kom od zahteva 1-62 naznačen t i m e što se enzimska acilacija ili enzimska deacilacija vrši u prisustvu organske baze ili organske kiseline ili njihove smeše.
64. Postupak kao u zahtevu 63 naznačen t i m e što se enzimska acilacija ili enzimska deacilacija vrši u prisustvu organske kiseline.
65. Postupak kao u zahtevu 63 naznačen t i m e što se enzimska acilacija vrši u prisustvu organske kiseline.
66. Postupak kao u bilo kom od zahteva 64-65 naznačen time što je organska kiselina aromatska karboksilna kiselina ili alifatična karboksilna kiselina.
67. Postupak kao u bilo kom od zahteva 63-66 naznačen time što je organska kiselina odabrana od n-propionske kiseline, izo-propionske kiseline, n-buterne kiseline, izo-buterne kiseline, izo-valerijanske kiseline, 2-etilbuterne kiseline, cikloheksankarboksilne kiseline, trimetilsirćetne kiseline, benzojeve kiseline,/?-toluilske kiseline, salicilne kiseline i 3-fenilpropionske kiseline.
68. Postupak kao u zahtevu 67 naznačen t i m e što je organska kiselina trimetilsirćetna kiselina.
69. S- ili R-enantiomer jedinjenja formule (IV) naznačenog time što R je cijano grupa ili grupa koja može biti prevedena u cijano grupu, Z je -CH2-N(R'R") grupa u kojoj R' i R" su G-6-alkil, ili su R' i R" vezani jedan za drugog takoda formiraju cikličnu strukturu koja uključuje N-atom za koji su vezani, ili je Z grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil grupu, Hal je halogen, W je O ili S, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, R3 je -Y-R\ gde R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-]o-alkinil pri čemu svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe G-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio ili heteroaril grupe, ili R<1>je aril; pri čemu bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ih više puta sa supstituentima koji su odabrani iz grupe koju čine G-io-alkil, C2-io-alkenil, C2-io-alkinil, Ci-io-alkoksi, G-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupe i Y je veza, O, S ili NH, ili njegova so.
70. Enantiomer kao u zahtevu 69 naznačen time što Hal je fluoro, R je halogen ili cijano, poželjno R je cijano.
71. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-70 naznačen time što tačkasta linija predstavlja jednostruku vezu.
72. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-70 naznačen time što Z je dimetilaminometil ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu, poželjno Z je dimetilaminometil.
73. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-72 naznačen time što Y je O ili S.
74. Enantiomer kao u zahtevu 73 naznačen time što Y je O.
75. Enantiomer kao u zahtevu 73 naznačen time što Y je S.
76. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-72 naznačen time što Y je veza.
77. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-72 naznačen time što Y je NH.
78. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-77 naznačen time što R1 je Ci^-alkil, C2^-alkenil i C2-4-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-4-alkoksi, Ci^-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-4-alkilamino i di-(Ci^-alkil)amino.
79. Enantiomer kao u zahtevu 78 naznačen t i m e što R<1>je G-3-alkil, C2. 3-alkenil i C2.3-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-3-alkoksi, Ci_3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci.3-alkilamino i di-(Ci-3-alkil)amino.
80. Enantiomer kao u zahtevu 78 naznačen t i m e što R<1>je Ci-3-alkil.
81. Enantiomer kao u bilo kom od zahteva 69-77 naznačen time što je R<1>Ci-io-alkil, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od G-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci.io-alkil)amino.
82. Enantiomer kao u zahtevu 81 naznačen time što je R1 Ci-io-alkil, C2. 10-alkenil i C2-io-alkinil koji svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od hidroksi, halogen, amino, nitro i cijano.
83. Enantiomer kao u zahtevu 82 naznačen t i m e što je R1 Ci-io-alkil, poželjno Ci-io-alkil normalnog niza.
84. Postupak za izolovanje i prečišćavanje jedinjenja formule u kojoj R je cijano grupa ili grupa koja može biti prevedena u cijano grupu, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, Hal je halogen, Z je - CH2-N(R<*>R") grupa u kojoj R' i R" su Cj^-alkil, ili su R' i R" vezani jedan za drugog takoda formiraju cikličnu strukturu koja uključuje N-atom za koji su vezani, ili je Z grupa koja može biti prevedena u dimetilaminometil grupu, W je O ili S, R<3>je -Y-RJ, gde Y je veza, O, S ili NH i R<1>je Cuo-alki!, C2.10-alkenil ili C2-io-alkiniI pri čemu svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe Ci-io-alkoksi, G-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci_io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio ili heteroaril grupe, ili R je aril; pri čemu bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta sa supstituentima koji su odabrani iz grupe koju čine Ci-io-alkil, C2-io-alkenil, C2-io-alkinil, G-io-alkoksi, G-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, cijano, G-io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupe i Y je veza, O, S ili NH, ili njegova so i/ili diola formule u kojoj R, Z, Hal i tačkasta linija su kao što je gore definisano ili njegove soli, iz smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II) naznačen ti m e što obuhvata: a) tretiranje pomenute smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II) u mešavini vode i organskog rastvarača u prisustvu kiseline; b) separacija vodene faze koja sadrži diol formule (II) kao soli pomenute kiseline od organske faze radi dobijanja organske faze koja sadrži jeclinjenje formule (IV) kao soli pomenute kiseline; i opciono izolovanje jedinjenja formule (U) kao baze ili kao njegove soli i opciono izolovanje jedinjenja formule (IV) kao baze ili kao njegove soli.
85. Postupak kao u zahtevu 84 naznačen t i m e što je S-enantiomer diola formule (II) separisan od R-enantiomera acil derivata formule (IV).
86. Postupak kao u zahtevu 84 naznačen time što je S-enantiomer acil derivata formule (IV) separisan od R-enantiomera diola formule (U).
87. Postupak kao u zahtevima 84-86 naznačen time što je smeša R- ili S-enantiomera acil derivata formule (IV) i suprotnog enantiomera diola formule (II) upotrebljena u koraku a) pripremljena prema postupku u zahtevima 1-62.
88. Postupak za izolovanje i prečišćavanje acil derivata formule u kojoj R je cijano grupa ili grupa koja može biti prevedena u cijano grupu, Hal je halogen, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, Z je -CH2-N(R"R") grupa u kojoj R' i R" su G^-alkU, ili su R' i R" vezani jedan za drugog takoda formiraju cikličnu strukturu koja uključuje N-atom za koji su vezani, ili je Z grupa koja može biti prevedena u dimetilammometil grupu, W je O ili S, R<3>je -Y-R-, gde Y je veza, O, S ili NH i R<1>je Ci-io-alkil, C2.]0-alkenil ili C2-io-alkinil pri Čemu svi mogu biti opciono supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima odabranim iz grupe G-io-alkoksi, CMo-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci.i0-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio ili heteroaril grupe, ili R<1>je aril; pri čemu bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta sa supstituentima koji su odabrani iz grupe koju čine Ci-io-alkil, C2-i&-alkenil, C2-io-alkinil, G-io-alkoksi, Ci.i0-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, cijano, C[.io-alkilamino i di-(Ci-io-alkil)amino grupe ili njegove soli i/ili diola formule u kojoj R, Z, Hal i tačkasta linija su kao što je gore definisano iz smeše koja sadrži acil derivat formule (IV) i diol formule (II) naznačen t i m e što obuhvata: c) tretiranje pomenute smeše koja sadrži acil derivat formule (IV) i diol formiile (II) u mešavini vode, protiočnog organskog rastvarača i apolarnog organskog rastvarača; d) separacija vodene faze koja sadrži diol formule (II) od organske faze radi dobijanja organske faze koja sadrži acil derivat formule (IV) kao soli pomenute kiseline; i opciono izolovanje diola formule (II) i/ili jedinjenja formule (IV) izvođene/organske faze i opciono konverzija jedinjenja formule (U) i/ili (IV) u njegovu so.
90. Postupak kao u zahtevu 88 naznačen t i m e što je S-enantiomer acil derivata formule (IV) separisan od R-enantiomera diola formule (U).
91. Postupak kao u zahtevima 88-90 naznačen time što je smeša R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (IV) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (II) upotrebljena u koraku a) pripremljena prema postupku u zahtevima 1-62.
92. Postupak za dobijanje escitaloprama formule ili njegove farmaceutski prihvatljive soli podrazumevajući preparaciju S-enantiomera diola formule u kojoj R je cijano ili grupa koja može da se prevede u cijano grupu, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, Z je dimetilaminometil grupa ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu i Hal je halogen, ili njegovu so, ili S-enantiomera aciliranog diola formule u kojoj R, Z, tačkasta linija i Hal su kao što je gore definisano, W je O ili S i R<3>je -Y-R" gde R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil grupa koja svaka može biti opciono supstituisana jedna ili više puta sa supstituentima izabranim od Cmo-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-to-alkilamino, di-(Ci-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril grupa, ili R<1>je aril, gde bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta supstituentima odabranim od Ci.10-alkil, C2-io-alkenil, C2-io-alkinil, Ci-io-alkoksi, Cuo-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(Ci_10-alkil)amino grupa, i Y je 0, S ili NH ili njegove soli, naznačen time što se vrši postupkom kao u bilo kom od zahteva 1-62, posle koga opciono sledi, u bilo kom sledu, prevođenje R grupe u cijano grupu, prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu, redukcija dvostruke veze predstavljene tačkastom linijom u jednostruku vezu i/ili prevođenje Hal grupe u fluoro grupu i zatim zatvaranje prstena pod baznim uslovima S-enantiomera sa formulama (IIs) ili (IVs) ili njegovog labilnog estar derivata radi formiranja jedinjenja formule posle čega sledi u bilo kom redu; ako R nije cijano prevođenje R grupe u cijano grupu, ako Z nije dimetilaminometil prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu, ako tačkasta linija predstavlja dvostruku vezu redukcija u jednostruku vezu i ako Hal nije fluoro prevođenje Hal u fluoro grupu, posle čega sledi izolovanje escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
93. Postupak kao u zahtevu 92 naznačen time što je smeša R-ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijena enzimskom acilacijom separisana jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema bilo kom od zahteva 84-87.
94. Postupak kao u zahtevu 92 naznačen t i m e što su R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijeni enzimskom acilacijom separisani jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema bilo kom od zahteva 88-91.
95. Postupak za dobijanje racemskog citaloprama i/ili escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli naznačen time što obuhvata dobijanje R-enantiomera diola formule u kojoj R je cijano ili grupa koja može da se prevede u cijano grupu, tačkasta linija predstavlja dvostruku ili jednostruku vezu, Z je dimetilaminometil grupa ili grupa koja može da se prevede u dimetilaminometil grupu i Hal je halogen, ili njegove soli, ili R-enantiomera aciliranog diola formule u kojoj R, Z, tačkasta linija i Hal su kao stoje gore definisano, W je O ili S i R<3>je -Y-R<J>gde R<1>je Ci-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil grupa koja svaka može biti opciono supstituisana jedna ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-i0-alkoksi, G-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino, di-(Ci-io-alkil)amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril grupa, ili R<1>je aril, gde bilo koja aril ili heteroaril grupa može opciono biti supstituisana jedan ili više puta supstituentima odabranim od Ci-io-alkil, C2-io-alkenil, C2-io-alkinil, Ci-io-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-io-alkilamino i di-(C]_io-alkil)amino grupa, i Y je O, S ili NH ili njegove soli, koji se vrši postupkom kao u bilo kom od zahteva 1-62, posle koga opciono sledi, u bilo kom sledu, prevođenje R grupe u cijano grupu, prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu, redukcija dvostruke veze predstavljene tačkastom linijom u jednostruku vezu i/ili prevođenje Hal grupe u fluoro grupu i zatim zatvaranje prstena pod kiselim uslovima R-enantiomera sa formulama (Ilr) ili (IVs) radi formiranja smeše S-enantiomera jedinjenja formule i male količine odgovarajućeg R-enantiomera, posle čega sledi, u bilo kom sledu; ako R nije cijano prevođenje R grupe u cijano grupu, ako Z nije dimetilaminometil prevođenje Z grupe u dimetilaminometil grupu, ako tačkasta linija predstavlja dvostruku vezu redukcija u jednostruku vezu i ako Hal nije fluoro prevođenje Hal u fluoro grupu, posle čega sledi izolovanje escitaloprama i/ili racemskog citaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
96. Postupak kao u zahtevu 95 naznačen t i m e što je racemski citalopram izolovan taloženjem slobodne baze racemskog citaloprama ili njegove soli i escitalopram je rekuperovan iz matičnog rastvora taloženjem.
97. Postupak kao u zahtevu 95 naznačen t i m e što je smeša R- ili S-enantiomera jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijena enzimskom acilacijom separisani jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema bilo kom od zahteva 84-87.
98. Postupak kao u zahtevu 95 naznačen t i m e što su R- ili S-enantiomeri jedinjenja formule (II) i suprotnog enantiomera jedinjenja formule (IV) dobijeni enzimskom acilacijom separisani jedan od drugog postupkom izolovanja i prečišćavanja prema bilo kom od zahteva 88-91.
YUP-2005/0092A 2002-08-12 2003-08-12 Postupak za separaciju intermedijara koji može da se upotrebi za preparaciju escitaloprama RS20050092A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200201201 2002-08-12
PCT/DK2003/000537 WO2004014821A1 (en) 2002-08-12 2003-08-12 Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050092A true RS20050092A (sr) 2007-09-21

Family

ID=34717090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0092A RS20050092A (sr) 2002-08-12 2003-08-12 Postupak za separaciju intermedijara koji može da se upotrebi za preparaciju escitaloprama

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20070129561A1 (sr)
EP (2) EP2360150A1 (sr)
JP (3) JP4694837B2 (sr)
KR (1) KR20050053618A (sr)
CN (2) CN101045664B (sr)
AR (1) AR040970A1 (sr)
AU (1) AU2003250321B2 (sr)
BR (1) BR0313114A (sr)
CA (1) CA2495118C (sr)
EA (1) EA011762B1 (sr)
IL (1) IL166319A0 (sr)
IS (1) IS7642A (sr)
ME (1) ME00028B (sr)
MX (1) MXPA05001400A (sr)
NO (1) NO20051292L (sr)
NZ (1) NZ537785A (sr)
PE (1) PE20040991A1 (sr)
PL (1) PL374835A1 (sr)
RS (1) RS20050092A (sr)
TW (1) TWI306846B (sr)
UA (1) UA78840C2 (sr)
WO (1) WO2004014821A1 (sr)
ZA (1) ZA200500728B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
AU2005218713B2 (en) * 2004-03-05 2009-11-19 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram oxalate
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
ITMI20041872A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
EP1736550A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-27 Adorkem Technology SpA Chemoenzymatic process for the synthesis of escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
US7686946B2 (en) 2007-08-17 2010-03-30 Uop Llc Method of altering a feed to a reaction zone
CN100548974C (zh) * 2007-10-11 2009-10-14 浙江大学 西酞普兰中间体的萃取分离方法
CA2706575C (en) * 2008-01-25 2015-07-14 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
ITMI20120448A1 (it) 2012-01-30 2013-07-31 Carthesia Sas Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale
ES2554563B2 (es) * 2014-05-05 2016-08-16 Universidad De Sevilla Cepas bacterianas y sus usos en reacciones de acilación y/o desacilación
WO2017009866A1 (en) * 2015-07-11 2017-01-19 Ipca Laboratories Limited Novel recovery and recycling process of racemic 4-(4-dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-(hydroxybutyl)-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JP3097145B2 (ja) 1991-02-27 2000-10-10 日産化学工業株式会社 コーリーラクトンジオールの光学分割方法
SE511903C2 (sv) 1996-06-28 1999-12-13 Sca Hygiene Prod Ab Absorberande alster innefattande en absorptionskropp med förbättrade vätskeinsläppsegenskaper
IT236075Y1 (it) 1997-06-26 2000-07-26 Emilio Brocco Macchina segatrice per la divisione in lastre di blocchi di materialelapideo
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
EP1042310B1 (en) 1997-11-11 2002-07-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
JPH1129418A (ja) * 1998-06-12 1999-02-02 Takeda Chem Ind Ltd 農園芸用殺虫殺菌組成物
DE19832547A1 (de) 1998-07-21 2000-01-27 Basf Ag Enzymhaltige Polymere
US6294571B1 (en) * 1998-09-11 2001-09-25 Independent Ink, Inc. Method for using neem extracts and derivatives for protecting wood and other cellulosic composites
CA2291134C (en) 1998-10-20 2006-05-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
AU759716B2 (en) * 1999-04-14 2003-04-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
CH692298A5 (de) * 1999-10-25 2002-04-30 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram.
TR200401456T1 (tr) * 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CN1427835A (zh) 2000-03-13 2003-07-02 H·隆德贝克有限公司 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化
PL360110A1 (en) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
TR200202155T2 (tr) 2000-03-14 2002-12-23 H. Lundbeck A/S Sitalopramin preparasyon metodu
CZ20023406A3 (cs) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
CA2354877C (en) * 2000-08-18 2006-05-02 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR034612A1 (es) 2001-06-25 2004-03-03 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram
AR034759A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
BR0206164A (pt) 2001-07-31 2003-10-28 Lundbeck & Co As H Partìculas cristalinas de oxalato de escitalopram, método para a produção de partìculas cristalinas de oxalato de escitalopram, e, forma de dosagem unitária sólida
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
CN1510024A (zh) * 2002-12-24 2004-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL166319A0 (en) 2006-01-15
JP4694837B2 (ja) 2011-06-08
ZA200500728B (en) 2006-07-26
AU2003250321B2 (en) 2009-06-25
US20070129561A1 (en) 2007-06-07
JP2005535322A (ja) 2005-11-24
PL374835A1 (en) 2005-10-31
JP5520077B2 (ja) 2014-06-11
UA78840C2 (en) 2007-04-25
CN101045664B (zh) 2011-06-15
EA200500349A1 (ru) 2005-08-25
EP2360150A1 (en) 2011-08-24
EA011762B1 (ru) 2009-06-30
MXPA05001400A (es) 2005-04-28
JP2010150270A (ja) 2010-07-08
AU2003250321A1 (en) 2004-02-25
MEP1608A (xx) 2010-02-10
AR040970A1 (es) 2005-04-27
WO2004014821A1 (en) 2004-02-19
PE20040991A1 (es) 2004-12-27
ME00028B (me) 2010-02-10
NO20051292L (no) 2005-03-14
KR20050053618A (ko) 2005-06-08
CN100548939C (zh) 2009-10-14
IS7642A (is) 2005-01-12
CA2495118A1 (en) 2004-02-19
CA2495118C (en) 2010-11-30
HK1131514A1 (en) 2010-01-15
TWI306846B (en) 2009-03-01
US8067640B2 (en) 2011-11-29
US20110065937A1 (en) 2011-03-17
CN101045664A (zh) 2007-10-03
CN1675144A (zh) 2005-09-28
JP2011055842A (ja) 2011-03-24
EP1534654A1 (en) 2005-06-01
NZ537785A (en) 2006-12-22
HK1083828A1 (zh) 2006-07-14
TW200418750A (en) 2004-10-01
BR0313114A (pt) 2005-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5520077B2 (ja) エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法
US5346828A (en) Stereoisomeric enrichment of 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropionic acids using d-threonine aldolase
JP4975450B2 (ja) エスシタロプラムの製造に使用できる中間体の分離方法
EP1733042B1 (en) Chemo-enzymatic process for preparing escitalopram
HK1083828B (en) Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
HK1131514B (en) Method of isolation and purification
HK1100922B (en) Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
MXPA06008977A (en) Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram