RS20050106A - Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti - Google Patents

Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti

Info

Publication number
RS20050106A
RS20050106A YUP-2005/0106A YUP20050106A RS20050106A RS 20050106 A RS20050106 A RS 20050106A YU P20050106 A YUP20050106 A YU P20050106A RS 20050106 A RS20050106 A RS 20050106A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
benzyloxy
ureido
carboxylic acid
isothiazole
Prior art date
Application number
YUP-2005/0106A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Saccuzzo Beebe
Karen Jean Ferrante
Jitesh Pranlal Jani
Tracey Lee Schaeffer
Diane Ingeborg Healey
James John O'Leary
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20050106A publication Critical patent/RS20050106A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnih bolesti. Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnih bolesti, kao što je kancer, koji uključuje fazu primene na sisaru kome je takav tretman potreban, ili istovremene ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-UF, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora armataze; i (ii) nekog derivata izotiazola. Kombinacije ovog pronalaska mogu opciono da obuhvate neko anti-hipertenzivno sredstvo. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje su korisne u tretmanu hiperproliferativnih bolesti kod sisara, a koje sadrže ove kombinacije. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kitove koji imaju prvi deo sa jedinjenjem formule 1 i drugi deo koji sadrži derivat taksana, platina koordinisani kompleks, analog nukleozida, neki antraciklin, inhibitor topoizomeraze ili inhibitor aromataze i treći deo koji sadrži neko anti-hipertenzivno sredstvo.

Description

KOMBINOVANA TERAPIJA HIPERPROLIFERATIVNIH BOLESTI
Poreklo pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativih bolesti. Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnih bolesti, kao što je kancer, koji uključuje fazu primene na sisaru kome je takav tretman potreban, ili istovremene ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) nekog derivata izotiazola. Postupci iz ovog pronalaska mogu opciono da obuhvate i neko anti-hipertenzivno sredstvo. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje su korisne u tretmanu hiperproliferativnih bolesti kod sisara, a koje sadrže derivate taksana, platina-koordinisani kompleks, analog nukleozida, neki antracilin, inhibitor topoizomeraze ili neki inhibitor aromataze, u kombinaciji sa derivatom izotiazola.
Kancer i dalje predstavlja jedan od vodećih uzroka smrti u Sjedinjenim Državama i drugim razvijenim zemljama. Veliki broj lekova se trenutno ispituje u kliničkim istraživanjima za tretman velikog broja različitih kancera. Jedan od preferiranih pristupa u tretmanu kancera je kombinovana terapija. Jedna od prednosti kombinovane terapije je sposobnost da napadne kancer pomoću sredstava koja imaju različite mehanizme delovanja. Pokazano je da u nekim ispitivanim slučajevima dovodi do povećanja efikasnosti što je pokazano povećanjem preživljavanja bez bolesti i ukupnog preživljavanja nakon upotrebe kombinovanih protokola.
Jedan od novijih tretmana koji se razvija je ciljana terapija u lečenju kancera. Poznato je da ćelije mogu da postanu kancerogene transformacijom dela svoje DNA u onkogen (to jest, gen koji nakon aktiviranja vodi ka formiranju malignih ćelija tumora). Mnogi onkogeni obeležavaju proteine koji su poremećene tirozin kinaze sposobne da izazovu transformaciju ćelije. Alternativno, prenaglašenost normalne proto-onkogene tirozin kinaze može takođe da dovede do proliferativnih oboljenja, što ponekad za rezultat ima maligni fenotip. Pokazano je da izvesne tirozin kinaze mogu da mutiraju ili da budu značajno povećane u slučajevima brojnih kancera kod ljudi, kao što su kanceri mozga, pluća, ljuspastih ćelija, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, ezofagusa, ginekoloških i kancera tiroidne žlezde. Isto tako, prenaglašenost Uganda za receptor tirozin kinaze može da dovede do povećanja aktiviranog stanja receptora, što dovodi do proliferacije ćelija tumora ili endotelijalnih ćelija. Prema tome, veruje se da su inhibitori receptora tirozin kinaze, kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska, korisni kao selektivni inhibitori rasta kancerogenih ćelija kod sisara.
Poznato je daje polipeptid faktora rasta, kao stoje faktor rasta vaskularnog endotelijuma (VEGF), koji ima veliki afinitet za oblast koja sadrži ubačen receptor ljudske kinaze (KDR) ili receptor kinaze 1 (FLK-1) jetre fetusa miša, povezan sa proliferacijom endotelijalnih ćelija, a još preciznije, sa vaskulogenezom i angiogenezom. Videti, PCT Internacionalnu prijavu objavljenu pod brojem WO 95/21613 (objavljena 17. avgusta 1995.). Sredstva, kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su sposobna da se vežu za ili da moduliraju KDR/FLK-1 receptor, mogu da se koriste za lečenje oboljenja koja su povezana sa vaskulogenezom ili angiogenezom, kao što su dijabetes, dijabetična retinopatija, hemangiom, glioma, melanom, Kapošijev sarkom i kancer ovarijuma, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epidermisa.
Kratak sadržaj pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju anti-hiperproliferativnih sredstava i na postupak za lečenje hiperproliferativih bolesti, kao što je kancer, uključujući fazu primene na sisaru kome je takav tretman potreban, ili istovremeno ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata izotiazola i (ii) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa, analoga nukleozida, nekog antraciklina, inhibitora topoizomeraze ili nekog inhibitora aromataze.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene (zajedno) ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule \
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili solvata, pri čemu:
X1 je O ili S; R<1>je H, C,-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -C(O)(CrCi0 alkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2),(4-10 člana heterociklična), -C(O)(CH2)t(C6-C10aril), ili -C(O)(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 heteroradikala izabrana od O, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<1>grupe su opciono spojene sa C6-Cioaril grupom, C5-Cg zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim radikalima su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<1>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<1>grupe, izuzev H, su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe; R 2 je izabran sa liste supstituenata koja je data u definiciji za R 1, -SO2(CH2)t(C6-CI0aril), -SO2(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -OR<5>grupe, t je ceo broj od 0 do 5, (CH2)tradikali prethodno pomenutih R grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe;
ili R 1 i R 2 mogu da budu uzeti zajedno sa azotom za koji su obe vezane da grade 4-10 člani zasićeni monociklični ili policiklični prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, pri čemu navedeni zasićeni i heteroaril prstenovi opciono obuhvataju jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, S i -N(R 6 )- grupe pored azota za koji su R 1i R2 vezani, navedena -N(R )- grupa je opciono =N- ili -N=, gde su R i R uzeti zajedno kao u navedenoj heteroaril grupi, navedeni zasićeni prsten može opciono da bude delimično nezasićen, uključujući 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, a navedeni zasićeni heteroaril prstenovi, uključujući R<6>grupu navedene -N(R<6>)- grupe su opciono supstituisani sa 1 do 3 R<4>grupe;
R3 je H, C,-C,oalkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)t(C6-C10aril) ili -
(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i
-N(R6)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<3>grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom
grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<3>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<3>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 R<4>grupe;
svaka R<4>grupa je nezavisno izabrana od CrCi0alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<5>, -C(0)R<5>,
-C(0)OR<5>, -NR<6>C(0)OR<5>, -OC(0)R<5>, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -S(0)jR<7>, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -S03H, -NR<5>(CR<6>R<7>)tOR<6>, -(CH2)t(C6-C10aril), -SO2(CH2)t(C6-C10aril), -S(CH2)t(C6-C10aril), -O(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -<CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, a t je ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono sadrži 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<4>grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; a alkil, aril i heterociklični radikali prethodno pomenutih R<4>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -C(0)R<5>, -C(0)OR<5>, -OC(0)R<5>, -NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -(CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, -OR<5>grupe i supstituenata koji su navedeni u definiciji za R<5>; svaki R5 je nazavisno izabran od H, CpCioalkil, -(CH2)t(C6-Cioaril) i -(CH2)t(5-10 člana heterociklična), pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<5>grupe su opciono spojene sa Cć-Cioaril grupom, C5-Cg zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; i prethodno pomenuti R<5>supstituenti, izuzev H, su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluometoksi, azido, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -CO(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>,hidroksi, Ci-C6alkil i C]-C6alkoksi grupe;
i svaki R<6>i R7 je nezavisno H ili C\- C(, alkil grupa.
U jednom aspektu postupka iz ovog pronalaska, taksan je izabran iz grupe koja sadrži paklitaksel i docetaksel.
U preferiranom aspektu postupka iz ovog pronalaska, taksan je paklitaksel.
U narednom preferiranom aspektu postupka iz ovog pronalaska, taksan je docetaksel.
U narednom preferiranom aspektu postupka iz ovog pronalaska, analog nukleozida je Gemzar® (gemcitabin hidrohlorid).
U jednom aspektu postupka iz ovog pronalaska, platina koordinisan kompleks je izabran iz grupe koja sadrži cisplatin, karboplatin, tetraplatin i topotekan.
U preferiranom aspektu ovog pronalaska, platina koordinisani kompleks je izabran iz grupe koja sadrži karboplatin i tetraplatin.
U još poželjnijem aspektu ovog pronalaska, platina koordinisani kompleks je karboplatin.
U narednom preferiranom aspektu postupka iz ovog pronalaska, analog nukleozida je 5-fluorouracil.
U narednom aspektu postupka iz ovog pronalaska, antraciklin je izabran iz grupe koja sadrži doksorubicin, karminomicin i aklacinomicin.
U preferiranom aspektu ovog pronalaska, antraciklin je doksorubicin.
U jednom aspektu ovog pronalaska, inhibitor topoizomeraze je izabran iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrim, topotekan i Camptosar® (takođe poznat kao CPT-11 ili irinotekan HC1).
U preferiranom aspektu, topoizomeraza je Camptosar®.
U narednom aspektu ovog pronalaska, inhibitor aromataze je izabran iz grupe koja sadrži letrazol, vorazol, Aromasin® (eksemestan) (Pharmacia, Inc., Kalamazoo, MI) i anastrazol.
U preferiranom aspektu, inhibitor aromataze je izabran iz grupe koja sadrži Aromasin® (eksemestan) i anastrazol.
U jednom aspektu postupka iz ovog pronalaska, hiperproliferativno oboljenje je kancer, pri čemu je navedeni kancer izabran iz grupe koja sadrži kancer mozga, pluća, ljuspastih ćelija, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, ezofagusa, ginekološke i kancere tiroidne žlezde.
U jednom od preferiranih aspektata, kancer je izabran iz grupe koja sadrži kancer prostate, dojke, pluća, kolona i ovarijuma.
U još poželjnijem aspektu, kancer je izabran iz grupe koja sadrži kancer prostate, dojke i pluća.
U jednom preferiranom aspektu, kancer dojke je metastatički kancer dojke.
U narednom preferiranom aspektu, kancer pluća je kancer ne-malih ćelija pluća
(NSCL).
U narednom aspektu postpuka iz ovog pronalaska, hiperproliferativno oboljenje nije kancerogeno.
U jednom aspektu, ne-kancerogeno hiperproliferativno oboljenje je benigna hiperplazija kože ili prostate.
U jednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, terapeutski efektivna količina derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog iz grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, neki inhibitor aromataze; i terapeutski efektivna količina jedinjenja formule l se primenjuju istovremeno.
U jednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, terapeutski efektivna količina derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog iz grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, neki inhibitor aromataze; i terapeutski efektivna količina jedinjenja formule l se primenjuju jedna za drugom.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, nukleozidnog analoga izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine hidrohloridne soli 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido)-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline.
Preferirana jedinjenja obuhvataju ona jedinjenja formule 1 u kojima je R<2>H, a R<1>je Ci-Cioalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od -NR<5>R<6>, -NR<5>(CR<6>R<7>)tOR<6>i -(CH2)t(5-10 člane heterociklične) grupe pri čemu je t ceo broj od 0 do 5. Specifično preferirane R<1>grupe su propil, butil, pentil i heksil grupa opciono supstituisana sa dimetilamino, hidroksi, pirolidinil, morfolino i etil-(2-hidroksi-etil)-amino grupom.
Druga preferirana jedinjenja formule \ su ona u kojima je R 2 H, a R 1 je
-(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena heterociklična grupa je opciono spojena sa C6-Cioaril grupom, C5- C$ zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; a navedena R<1>grupa, uključujući opciono spojene delove navedene R<1>grupe, je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od CrC4alkil, hidroksi i hidroksimetil grupe. Specifično preferirane heterociklične grupe navedene R<1>grupe su morfolino, pirolidinil, imidazolil, piperazinil, piperidinil i 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il grupe, t u navedenoj R<1>grupi je promenljivo u rasponu od 2 do 5, a navedene heterociklične grupe su opciono supstituisane sa hidroksi, hidroksimetil i metil grupom. Naredna preferirana jedinjenja formule l obuhvataju ona u kojima je R -(CH2)t(C6-Cioaril) grupa, pri čemu je t ceo broj od 1 do 3, a navedena R<3>grupa je opciono supstituisana sa 1 do 4 R<4>grupe. U specifično preferirane R<3>grupe spada benzil grupa opciono supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo i CrC4 alkil grupe. Preferirane još specifičnije R<3>grupe obuhvataju benzil grupu supstituisanu sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od metil grupe, fluora, hlora i broma.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, nukleozidnog analoga izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule ]_; i (iii) terapeutski efektivne količine nekog anti-hipertenzivnog sredstva.
U jednom aspektu ovog pronalaska, anti-hipertenzivno sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži blokere kanala kalcijuma, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), antagoniste angiotenzin II receptora (A-II antagonisti), diuretike, blokere beta-adrenergičnog receptora (P-blokeri), vazodilatatore i blokere alfa-adrenergičnog receptora (a-blokere).
U preferiranom aspektu ovog pronalaska, anti-hipertenzivno sredstvo je neki inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor).
U jednom aspektu, ACE inhibitor je akupril (kvinapril)(Pfizer, Inc. N.Y.) ili akuretik (kvinapril i hidrohlorotiazid) (Pfizer, Inc. N.Y.).
U narednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, anti-hipertenzivno sredstvo je neki bloker alfa-adrenergičnog receptora (a-bloker).
U jednom aspektu ovog pronalaska, bloker alfa-adrenergičnog receptora (a-blokera) je izabran iz grupe koja sadrži karduru (doksazosin) (Pfizer, Inc. N.Y.) ili karduru XL (doksazosin GITS) (Pfizer, Inc. N.Y.).
U narednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, anti-hipertenzivno sredstvo je bloker kanala kalcij uma.
U jednom aspektu, bloker kanala kalcijuma je izabran iz grupe koja sadrži Norvask (amlodipin) (Pfizer, Inc. N.Y.), prokardiju (nifedipin) (Pfizer, Inc. N.Y.) i prokardiju XL (nifedipin GITS) (Pfizer, Inc. N.Y.).
Specifični aspekti ovog pronalaska obuhvataju sledeća jedinjenja: 5- {3 - [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propil] -ureido} -3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-.2,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2-fluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-butil} -ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(6-dimetilamino-heksil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2-fluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(5-izopropilamino-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[-(l-metil-pirolidin-2-il)-etilj-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-butil} -ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il)-pentil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroksi-pirolidin-l-il]-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroksi-pirolidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(3-hidroksi-pirolidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l -il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(4-hidroksi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(3-hidroksi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil} -ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(5-hidroksi-6-piperidin-l-il)-heksil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il-propil]-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; hidrohloridna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-dilfuoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etil]-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-{3-[2<l-metil-pirolidin-2-il)-etil]-ureido}-3-(2,3,64rifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5 -[3 -(4-dimetilamino-butil)-ureido] -3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-hidroksi-5-izopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-izopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5 -(3 - {4- [4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1 -il] -butil} -ureido)-3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-[3-(3-pirolidin-l-il-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-[3-(4-hidroksi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-(3-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-iI)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(2,6-dilfuoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil} -ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil} -ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(3-pirolidin-l-il-propil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3-(3-hloro-2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5-(3-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
i farmacetuski prihvatljive soli i hidrati prethodno pomenutih jedinjenja.
Preferirani aspekti ovog pronalaska obuhvataju sledeća jedinjenja: 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline; 5 - {3 - [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-ureido} -3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-aminoj-butil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2-fluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-(3-4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(6-dimetilamino-heksil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2-fluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(5-izopropilamino-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; hidrohloridna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline; i farmaceutski prihvatjive soli, prolekove i solvate navedenih jedinjenja. Još poželjniji aspekti ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja formule l koja su izabrana iz grupe koja sadrži: 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
mesilatnu so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline;
hidrohloridnu so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline;
i farmaceutski prihvatjive soli, prolekove i solvate navedenih jedinjenja.
U još poželjnijem aspektu ovog pronalaska jedinjenje formule I je hidrohloridna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline; i farmaceutski prihvatjive soli, prolekovi i solvati ovog jedinjenja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koja uključuje (i) terapeutski efektivnu količinu derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule i u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koja uključuje (i) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja izabranog od doksorubicina, 5-FU, karboplatina, paklitaksela, gemcitabin hidrohlorida, CPT-11 i eksemestana i (ii) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule i u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koja uključuje (i) terapeutski efektivnu količinu derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule i; i (iii) terapeutski efektivnu količinu nekog anti-hipertenzivnog sredstva, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
U jednom aspektu, navedena farmaceutska kompozicija je za tretman kancera, kao što je kancer mozga, pluća, ljuspastih ćelija, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, bubrega, prostate, kolorektuma, ezofagusa (kao što je ovarijum) ili tiroidne žlezde. U narednom aspektu, navedena farmaceutska kompozicija je za tretman ne-kancerogenih hiperproliferativnih oboljenja kao što je benigna hiperplazija kože (na primer, psorijaza) ili prostate (na primer, benigna hipertrofija prostate (BPH)).
U preferiranom aspektu, farmaceutska kompozicija je za tretman kancera izabranog od kancera mozga, ljuspastih ćelija, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, ezofagusa, prostate, kolorektuma, pluća, bubrega, bubrežnih kanala, ovarijuma, ginekoloških organa i tiroidne žlezde. U još poželjnijem aspektu, farmaceutska kompozicija je za tretman kancera prostate, dojke, pluća, kolona i ovarijuma. U čak još poželjnijem aspektu, farmaceutska kompozicija je za tretman prostate, dojke i pluća. U najpoželjnijem aspektu, farmaceutska kompozicija je za tretman metastatičkog kancera dojke ili NSCL.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman pankreatitisa ili bolesti bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i bubrežne bolesti izazvane dijabetesom) kod sisara, koja uključuje (i) terapeutski efektivnu količinu derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule \ u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za prevenciju implantacije blastocita kod sisara, koja ukljčuje (i) terapeutski efektivnu količinu derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule i u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, koja uključuje (i) terapeutski efektivnu količinu derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule i u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
U jednom aspektu, navedena kompozicija je za lečenje bolesti izabranih iz grupe koja sadrži angiogenezu tumora, hronične inflamatorne bolesti, kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, bolesti kože kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetes, dijabetična retinopatija, prematuritna retinopatija, makularna degeneracija izazvana starenjem, hemangiom, gioma, melanom, KapoŠijev sarkom i kancer ovarijuma, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epidermnih ćelija.
U jednom aspektu, postupak iz ovog pronalaska se odnosi na tretman kancera, kao što je kancer mozga, pluća, ljuspastih ćelija, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, bubrega, prostate, kolorektuma, ezofagusa (kao što je ovarijum) ili tiroidne žlezde. U narednom aspektu, navedena farmaceutska kompozicija je za tretman ne-kancerogenih hiperproliferativnih oboljenja kao što je benigna hiperplazija kože (na primer, psorijaza) ili prostate (na primer, benigna hipertrofija prostate (BPH)).
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje pankreatitisa ili bolesti bubrega kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru ili istovremeno ili jednu za drugom (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule l u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju implantacije blastocita kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru ili istovremeno ili jednu za drugom (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule 1_.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara koji uključuje primenu na navedenom sisaru ili istovremeno ili jednu za drugom (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule L
U jednom aspektu, navedeni postupak je za lečenje bolesti izabranih iz grupe koja sadrži angiogenezu tumora, hronične inflamatorne bolesti, kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, bolesti kože kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetes, dijabetična retinopatija, prematuritna retinopatija, makularna degeneracija izazvana starenjem, hemangiom, gioma, melanom, Kapošijev sarkom i kancer ovarijuma, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epidermnih ćelija.
Pacijenti koji mogu da se leče sa jedinjenjima formula 1 i farmaceutski prihvatljivim solima i hidratima tih jedinjenja, u kombinaciji sa derivatom taksana, platina-koordinisanim kompleksom, analogom nukleozida, nekim antraciklinom, inhibitorom topoizomeraze ili inhibitorom aromataze, u skladu sa postupcima iz ovog pronalaska, obuhvataju, na primer, pacijente kod kojih je dijagnostikovano da imaju psorijazu, BPH, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kutenozni ili intraokularni melanom, kancer uterusa, kancer ovarijuma, kancer rektuma ili kancer analnog regiona, kancer stomaka, kancer kolona, kancer dojke, ginekološke tumore (na primer, sarkome uterusa, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hočkinsovu bolest, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (na primer, kancer tiroidne, paratiroidne ili nadbubrežnih žlezda), sarkome mekih tkiva, kancer uretra, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, solidne tumore kod dece, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera (na primer, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice) ili neoplazme centralnog nervnog sistema (na primer, primarni limfom CNS, tumore kičmene moždine, adenome glioma baze mozga ili pituitarne adenome).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kit koji uključuje u prvom delu jedinjenje formule 1, a u drugom delu derivat taksana, platina-koordinisani kompleks, analog nukleozida, neki antraciklin, inhibitor topoizomeraze ili inhibitor aromataze.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kit koji uključuje u prvom delu jedinjenje formule 1, u drugom delu derivat taksana, platina-koordinisani kompleks, analog nukleozida, neki antraciklin, inhibitor topoizomeraze ili inhibitor aromataze, a u trećem delu sadrži neko anti-hipertenzivno sredstvo.
U jednom aspektu kita iz ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je 5-FU.
U narednom aspektu kita ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je karboplatin.
U preferiranom narednom aspektu kita ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je doksirubicin.
U jednom aspektu kita ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je paclitaksel.
U narednom preferiranom aspektu kita ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je gemcitabin hidrohlorid.
U narednom preferiranom aspektu kita ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je CPT-11.
U narednom preferiranom aspektu kita ovog pronalaska, jedinjenje u drugom delu je eksemestan.
Nazivi "zajedno" i "istovremeno" mogu da zamene jedan drugog i označavaju da se jedinjenja kombinovane terapije iz ovog pronalaska primenjuju (1) u isto vreme ili (2) u različita vremena u toku opšteg rasporeda tretmana.
Naziv "jedan za drugim", kako se ovde koristi, označava (1) primenu jedne komponente iz postupka ((i) jedinjenja formule i ili (ii) derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa, analoga nukleozida, nekog antraciklina, inhibitora topoizomeraze ili inhibitor aromataze), a zatim primenu druge komponente; nakon primene jedne komponente, druga komponenta može da se primeni odmah za prvom komponentom, ili druga komponenta može da se primeni nakon nekog efektivnog vremenskog perioda nakon prve komponente; efektivan vremenski period je period vremena koji je dat za realizaciju maksimalne koristi od primene prve komponente.
Naziv "halo", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata fluor, hlor, brom ili jod. Preferirane halo grupe su fluoro, hloro i bromo.
Naziv "alkil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne, ciklične ili račvaste delove. Podrazumeva se da su za ciklične delove u navedenoj alkil grupi potrebna najmanaje tri atoma ugljenika.
Naziv "alakenil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu i takođe imaju ravne, ciklične ili račvaste delove, kako je prethodno dato u definiciji za "alkil".
Naziv "alkinil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i takođe imaju ravne, ciklične ili račvaste delove, kako je prethodno dato u definiciji za "alkil".
Naziv "alkoksi", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata O-alkil grupe, pri čemu je "alkil" prethodno definisan.
Naziv "aril", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata organski radikal dobijen od nekog aromatičnog ugljovodonika, kao što su fenil ili naftil, uklanjanjem jednog vodonika.
Naziv "4-10 člani heterociklus", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata aromatične i alifatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki izabran od O, S i N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima od 4-10 atoma u svom sistemu prstena. U alifatične heterociklične grupe spadaju grupe koje imaju samo 4 atoma u svom sistemu prstena, ali aromatične heterociklične grupe moraju da imaju najmanje 5 atoma u svom sistemu prstena. Primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil (dobijen od azetidina). Primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil, a primer 10-člane heterociklične grupe je kvinolinil. Primeri alifatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, pipiridino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksatanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridini, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]-heksanil, 3-azabiciklo[4.1 .OJheptanil, 3H-indolil i kvinazolil grupe. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furanazinil, benzofuranazil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil grupe. Prethodno navedene grupe, kao derivati jedinjenja koja su prethodno navedena, mogu da budu C-vezani ili N-vezani, gde je to moguće. Na primer, grupa dobijena od pirola može da bude pirol-l-il (N-vezana) ili pirol-3-ili (C-vezana).
Fraza "farmaceutski prihvatljiva so(li)", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata soli kiselih ili baznih grupa koje se nalaze u jedinjenjima formule L Jedinjenja formule l koja su bazne prirode, mogu da grade veliki broj soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za izradu farmaceutski prihvatjivih soli nastalih dodavanjem kiseline u bazna jedinjenja formule i, su one koje grade ne-toksične soli nastale dodavanjem kiseline, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohloridni, hidrobromidni, hidrojodidni, nitratni, sulfatni, bisulfatni, fosfatni, kiseli fosfatni, izonikotinatni, acetatni, laktatni, salicilatni, citratni, kiseli citratni, tartaratni, pantotenatni, bitartaratni, askorbatni, sukcinatni, maleatni, gentisinatni, fumaratni, glukonatni, glukaronatni, saharatni, formatni, benzoatni, glutamatni, metansulfonatni, etansulfonatni, benzensulfonatni, p-toluensulfonatni i pamoatni fto jest, 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatni)] anjoni.
Ona jedinjenja formule i koja su kisele prirode mogu da grade bazne soli sa različitim farmakološki prihvatjivim katjonima. U primere takvih soli spadaju soli alkalnih metala ili soli zemno alkalnih metala, a posebno soli natrijuma i kalijuma.
Izvesna jedinjenja formule i mogu da imaju asimetrične centre i zbog toga egzistiraju u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih optičkih izomera i stereoizomera jedinjenja formule i i njihovih mešavina. Jedinjenja formule i mogu takođe da egzistiraju kao tautomeri. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih takvih tautomera i njihovih mešavina.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno-obeležena jedinjenja i njihove^farmaceutski prihvatljive soli, koja su identična sa jedinjenjima navednim u formuli i, ali je činjenica da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani ujedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C, 1<4>C,<15>N,<18>0,<17>0,<35>S, 18F i 36C1, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja ili navedenih lekova, koja sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisna u ispitivanju distribucije leka i/ili supstrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest 14Cizotopi, su posebno preferirani zbog lake izirade i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje nastaju zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-životain vivoili smanjenja potrebne doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim slučajevima. Izotopno-obeležena jedinjenja formule l iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi, generalno mogu da se izrade po procedurama koje su otkrivene u Semama i/ili u Primerima i Preparatima koji su niže dati, supstitucijom lako raspoloživog izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
Jedinjenja formule i koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe, mogu da se konvertuju u prolekove. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je ostatak amino kiseline, ili polipeptidni lanac dva ili više (na primer, dva, tri ili četiri) amino kiseline kovalentno vezano preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnu kiselu grupu jedinjenja formule i. Ostaci amino kiselina obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, 20 prirodno dobijenih amino kiselina koje su uobičajeno označene simbolima tri slova, a takođe obuhvataju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobutiratnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon.
Takođe su obuhvaćeni i dodatni tipovi prolekova. Na primer, karboksilne grupe mogu da se izdvoje kao amidi ili alkil estri. Amiđni i estarski delovi mogu da inkorporiraju grupe, uključujući, ali bez ograničenja na, funkcionalne grupe amina i kiselih karboksilatnih grupa. Slobodne hidroksi grupe mogu da se izdvoje koristeći grupe u koje spadaju, ali bez ogrničenja na, hemisukcinati, fosfatni estri, dimetilaminoacetati i fosforiloksimetiloksikarbonili, kako su naveli D. Fisher, R. Bong, B.H. Stevvart, Advanced Drug Deliverv Reviews (1996.) 19, 115. Takođe su obuhvaćeni karbamatni lekovi hidroksi i amino grupa, kao i karbonatni prolekovi i sulfatni estri hidroksi grupa. Takođe je uključeno izdvajanje hidroksi grupa u obliku (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etara, pri čemu acil grupa može da bude neki alkil estar, opciono supstituisan sa grupama u koje spadaju, bez ograničenja na, etarska, aminska i karboksilna kisela funkcionalna grupa, ili gde je acil grupa estar amino kiseline kako je prethodno opisano. Prolekovi ovog tipa su opisani u R.P.Robinson i saradnici, J.
Medicinal Chemistrv (1996.) 39, 10.
Detaljan opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremeno (zajedno) ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule \
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili solvata, pri čemu: X1 je O ili S; R<1>je H, CrC10alkil, C2-Ci0alkenil, C2-C,0alkinil, -C(O)(C,-CI0alkil), -(CH2)t(C6-C,oaril), -(CH2)t(4-10 člana heterociklična), -C(O)(CH2)t(C6-C10aril), ili -C(O)(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 heteroradikala izabrana od O, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<1>grupe su opciono spojene sa C6-C]0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim radikalima su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<1>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo
broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<1>grupe, izuzev H, su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe;
R je izabran sa liste supstituenata koja je data u definiciji za R ,
-S02(CH2)t(C6-Cioaril), -SO2(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -OR<5>grupe, t je ceo broj od 0 do 5, (CH2)tradikali prethodno pomenutih R<2>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe; ili R<1>i R<2>mogu da budu uzeti zajedno sa azotom za koji su obe vezane da grade 4-10 člani zasićeni monociklični ili policiklični prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, pri čemu navedeni zasićeni i heteroaril prstenovi opciono obuhvataju jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe pored azota za koji su R<1>i R<2>vezani, navedena -N(R<6>)- grupa je opciono =N- ili -N=, gde su R<1>i R<2>uzeti zajedno kao u navedenoj heteroaril grupi, navedeni zasićeni prsten može opciono da bude delimično nezasićen, uključujući 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, a navedeni zasićeni heteroaril prstenovi, uključujući R<6>grupu navedene -N(R<6>)- grupe su opciono supstituisani sa 1 do 3 R<4>grupe; R3 je H, C,-Cioalkil, C2-C]0alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)t(C6-C10aril) ili - (CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<3>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<3>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 R<4>grupe; svaka R<4>grupa je nezavisno izabrana od Ci-C10alkil, C2-Ci0alkenil, C2-C10alkinil, halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C(0)OR<5>, -NR<6>C(0)OR<5>, -OC(0)R<5>, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -S(0)jR<7>, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -S03H, -NR<5>(CR<6>R<7>)tOR<6>,-(CH2)t(C6-C,0aril), -SO2(CH2)t(C6-C10 aril), -S(CH2)t(C6-C,0aril), -O(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -(CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, a t je ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono sadrži 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<4>grupe su opciono spojene sa C6-C]0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; a alkil, aril i heterociklični radikali prethodno pomenutih R<4>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -C(0)R<5>, -C(0)OR<5>, -OC(0)R<5>, -NR<6>C(0)R<s>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -(CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, -OR<5>grupe i supstituenata koji su navedeni u definiciji za R<5>; svaki R5 je nazavisno izabran od H, CrC10alkil, -(CH2)t(C6-Ci0aril) i -(CH2)t(5-10 člana heterociklična), pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R5 grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, C5-Q zasićenom cikličnom grupom ilF5-10 članom heterocikličnom grupom; i prethodno pomenuti R<5>supstituenti, izuzev H, su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluometoksi, azido, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -CO(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, CrC6 alkil i CrC6 alkoksi grupe;
i svaki R<6>i R7 je nezavisno H ili CrC6alkil grupa.
Jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati mogu da se izrade na način kako je opisano u US patentu broj 6,235,764, čiji je sadržaj ovde u celini uključen u referencama.
Jedan element kombinovane terapije iz ovog pronalaska obuhvata derivat taksana. Taksani pripadaju grupi terpena, uključujuči, ali bez ograničenja na, paclitaksel (Taxol®) i docetaksel (Taxotere®), koji su primarno izdvojeni iz drveta pacifičke tise, Taxus brevifolia i koji deluju na izvesne tumore, posebno na tumore dojke i ovarijuma. Paclitaksel je preferirani taksan i smatra se antimikrotubularnim sredstvom koje pomaže sakupljanje mikrotubula iz tubulin dimera i stabilizuje mikrobutule sprečavanjem depolimerizacije. Ova stabilnost ima za rezultat inhibiciju normalne dinamičke reorganizacije mikrobutularne mreže koja je osnov za funkcionisanje vitalne interfaze i mitotičke celularne funkcije.
Naziv "paclitaksel" ovde obuhvata i prirodno dobijene oblike i izvedene oblike i hemijski sintetisana jedinjenja ili njihove derivate sa antineoplastičnim osobinama, uključujući deoksigenisana paclitaksel jedinjenja, kao što su jedinjenja opisana u US Patent broj 5,440,056, koji je ovde inkorporiran u referenci, i koji se na tržištu nalazi kao Taxol®, proizvođača Bristol-Myers Oncologv. Kao dodatak Taxol®-u drugi derivati su pomenuti u "Svnthesis and Anticancer Activitv of Taxol other Derivatives," D.G.I. Kingston i saradnici, Studies in Organic Chemistrv, tom 26, sa naslovom "New Triends in Natural Products Chemistrv" (1986.), Atta-ur-Rabman, P.W. te Quesne, Eds. (Elvesier, Amsterdam 1986.), strane 219-235 koje su ovde eksplicitno uključene.
U narednom aspektu, ovaj pronalazak uključuje platina-koordinisani kompleks. Generalno, platina koja sadrži anti-neoplastično sredstvo može da bude bilo koji platina-koordinisani kompleks koji ima anti-neoplastično delovanje. Mnogo poželjnije, platina koja sadrži anti-neoplastično sredstvo u kompoziciji iz ovog pronalaska je cisplatin ili karboplatin (cis-diamin-l,l-ciklobutandikarboksilato-platina II), CBDCA, JM-8 i NSC 241240) ali mogu da se uključe tetraplatin i topotekan.
U najpoželjnijem aspektu ovog pronalaska, platina-koordinisani kompleks je karboplatin. Karboplatin se na tržištu nalazi kao Paraplatin® (Bristo.Mvers Squibb, NJ.). Produkt se dobavlja kao beli kristalni prašak u bočicama koje sadrže 50, 150 i 450 mg praška, a prašak se rekonstituiše ili sa sterilnom vodom za.injekcije, ili sa 5% dekstrozom u vodi ili sa 0.9% natrijum hloridom za injekcije.
Antraciklini daunorubicin grupe, kao što su doksorubicin, karminomicin i aklacinomicin i njihovi sintetički analozi, su među najšire korišćenim sredstvima u antitumornoj terapiji (F. Arcamone, Doxorubicin, Academic Press New York, 1981., strane 12.25; A. Grein, Process Biochem, 16.34, 1981.; T.Kaneko, Chimicaoggi May 11, 1988.; C.E.Mvers i saradnici, "Biochemical mechanism of tumor cell kili" in Anthracvcline and Anthracenedione-Based Anti-cancer Agents (Lown, J. W. I saradnici) Elsevier Amsterdam, strane 527-569, 1988.; J.W. Lown Pharmac, Ther. 60: 185-214, 1993. Antraciklini daunorubicin grupe su prirodno dobijena jedinjenja koja produkuju različite Streptomicin vrste i Actinomvces carminata. Doksorubicin uglavnom produkuju sojevi Streptomvces peucetius dok daunorubicin produkuju mnoge druge Actinomvces vrste. Posebno, daunorubicin i doksorubicin sintetišu S. peucetius ATCC 29050 i 27952 od malonatne kiseline, propionatne kiseline i glukoze načinom koji je sumirao Grein (Advan. Applied Microbiol. 32:203, 1987.) i Eckart and Wagner (J. Basic Microbiol. 28:137, 1988.). Doksorubicin je lek izbora u kliničkom menadžmentu kancera dojke.
U preferiranom aspektu ovog pronalaska, doksorubicin se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem formule L
Anti-metaboliti nukleozida i analozi nukleozida imaju široku upotrebu u tretmanu kancera i drugih bolesti kod ljudi. Jedan takav analog nukleozida, 5-fluorouracil (5-FU) se kontinuirano koristi od kada su ga 1957., godine razvili Duusinski and Heidelberger (U.S. Pat. Broj 2,802,005) za tretman solidnih tumora glave i vrata, dojke i kolona. 5-FU je originalno dizajniran da deluje kao inhibitor timidilat sintetaze (TS), enzima koji konvertuje deoksiuridin 5'-0-monofosfat (dUMP) u deoksitimidin 5'-0-monofosfat (dTMP). Veruje se da 5-FU usporava ekspanziju tumora tako što izaziva pražnjenje rezervoara timidina kod rapidne proliferacije ćelija tumora. Poznati su drugi analozi nukleozida, kao što je gemcitabin hidrohlorid, i predstavljaju preferirano jedinjenje za upotrebu u postupcima i farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska.
Nađeno je da su sredstva koja inhibiraju aromatazu posebno korisna u tretmanu bolesti povezanih sa estrogenom, na primer, kancer dojke ili benigna hiperplazija prostate (BPH). U literaturi je objavljeno da sinteza estrogena može posebno da se blokira inhibicijom enzima aromataze, koji je ključni enzim u biohemijskom procesu sinteze estrogena. Inhibicija aromataze je važna zbog toga što nekoliko tumora dojke sintetiše estradiol i estronin situi na taj način pokazuju kontinuiranu stimulaciju rasta (Alan Lipton i saradnici, Cancer, 69, 770-782, 1987.)- U sredstva za inhibicuju aromataze spadaju: letrazol, vorazol, Aromasin® (eksemestan) i anastrazol.
Topoizomeraze su poznate kao enzimi koji privremeno prekidaju jedan nastavak dovstruke zavojnice DNA (topoizomeraza I ili "topo I") ili koji istovremeno prekidaju dva nastavka dovstruke zavojnice DNA ("topo II") kako bi uticali na promene u topologičnom obliku DNA. U poznate inhibitore topoizomeraze spadaju etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara, koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene (zajedno) ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I; i (iii) terapeutski efektivne količine nekog anti-hipertenzivnog sredstva. Kada se kombinacije iz ovog pronalaska primenjuju jedna za drugom, svako sredstvo (i) -(iii) može da se primeni kao prvo, drugo ili treće. U jednom preferiranom aspektu, sredstva kombinacije se primenjuju kao sredstvo (i), derivat taksana, platina-koordinisani kompleks, analog nukleozida ili antraciklin, nakon toga sredstvo (ii), jedinjenje formule l; a zatim sredstvo (iii), anti-hipertenzivno sredstvo.
U skladu sa narednim karakteristikama pronalaska, data je farmaceutska kompozicija koja uključuje kombinaciju (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule 1; i (iii) terapeutski efektivne količine nekog anti-hipertenzivnog sredstva za tretman bolesnih stanja povezanih sa angiogenezom kod toplokrvnih sisara, kao što su ljudi.
Kombinacije iz pronalaska mogu da se primene jedna za drugom ili mogu da se primene istovremeno.
Naziv "anti-hipertenziv" označava bilo koje sredstvo koje snižava krvni pritisak. Postoji mnogo različitih kategorija anti-hipertenzivnih sredstava, uključujući blokere kanala kalcij uma, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), antagoniste angiotenzin II receptora (A-II antagonisti), diuretike, blokere beta-adrenergičnog receptora (P-blokeri), vazodolatatore i blokere alfa-adrenergičnog receptora (a-blokeri). Bilo koje anti-hipertenzivno sredstvo može da se koristi u skladu sa ovim pronalaskom, a primeri svake grupe su dati u daljem tekstu.
Blokeri kanala kalcijuma, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: Norvasc (amlodipin) (U.S. Patent broj 4,572,909); prokardia (nifedipin) (Pfizer, Inc., N.Y.); prokardia XL (nifedipin GITS) (Pfizer, Inc., N.Y.); bepridil (U.S. Patent broj 3,962,238 ili U.S. ponovno izdanje broj 30,577); klentiazem (U.S. Patent broj 4,567,175); diltiazem (U.S. Patent broj 3,562,257); fendilin (U.S. Patent broj 3,262,977); galopamil (U.S. Patent broj 3,261,859); mibefradil (U.S. Patent broj 4,808,605); prenilamin (U.S. Patent broj 3,152,173); semotiadil (U.S. Patent broj 4,786,635); terodilin (U.S. Patent broj 3,371,014); verapamil (U.S. Patent broj 3,261,859); aranidipin (U.S. Patent broj 4,446,325); bemidipin (U.S. Patent broj4,220,649); benidipin (evropska patentna prijava objavljena pod brojem 106,275); cilnidipin (U.S. Patent broj 4,672,068); efonidipin (U.S. Patent broj 4,885,284); elgodipin (U.S. Patent broj 4,952,592); felodipin (U.S. Patent broj 4,264,611); izradipin (U.S. Patent broj 4,466,972); lacidipin (U.S. Patent broj 4,801,599); lerkanidipin (U.S. Patent broj 4,705,797); manidipin (U.S. Patent broj 4,892,875); nikardipin (U.S. Patent broj 3,985,758); nifedipin (U.S. Patent broj 3,485,847); nilvadipin (U.S. Patent broj 4,338,322); nimodipin (U.S. Patent broj 3,799,934); nisoldipin (U.S. Patent broj 4,154,839); nitrendipin (U.S. Patent broj 3,799,934); cinarizin (U.S. Patent broj 2,882,271); flunarizin (U.S. Patent broj 3,773,939); lidoflazin (U.S. Patent broj 3,267,107); lomerizin (U.S. Patent broj 4,663,325); benciklan (mađarski patent broj 151,865); etafenon (nemački patent broj 1,265,758) i perheksilin (britanski patent broj 1,025,578). Otkrića svih patenata i patentnih prijava su ovde inkorporirana u referencama.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: akupril (kvinapril) ((Pfizer, Inc., N.Y.); akuretik (kvinapril i hidrohlorotiazid) ((Pfizer, Inc., N.Y.); alaceptil (U.S. Patent broj 4,248,883); benazepril (U.S. Patent broj 4,410,520); katopril (U.S. Patenti broj 4,046,889 i 4,105,776); ceronapril (U.S. Patent broj 4,452,790); delapril (U.S. Patent broj4,385,051); enalapril (U.S. Patent broj 4,374,829); fosinopril (U.S. Patent broj 4,37,201); imidapril (U.S. Patent broj 4,508,727); lizinopril (U.S. Patent broj 4,555,502); moveltipril (belgijski patent broj 893,553); perindopril (U.S. Patent broj 4,508,729); kvinapril (U.S. Patent broj4,344,949); rampiril (U.S. Patent broj 4,587,258); spirapril (U.S. Patent broj 4,470,972); temokapril (U.S. Patent broj 4,699,905); i trandolapril (U.S. Patent broj 4,933,391). Otkrića svih ovih patenata su ovde inkorporirana u referencama.
Antagonisti angiotenzin-II receptora (A-II antagonisti), koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: kandesartan (U.S. Patent broj 5,196,444); eprosartan (U.S. Patent broj 5,185,351); irbesartan (U.S. Patent broj 5,270,317); losartan (U.S. Patent broj 5,138,069); i valsartan (U.S. Patent broj 5,399,578). Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana u referencama.
B-blokeri, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na, acetutolol (U.S. Patent broj 3,857,952);alprenolol (holandska patentna prijava broj 6,605,692); amosulalol (U.S. Patent broj 4,217,305); arotinolol (U.S. Patent broj 3,932,400)7 atenolol (U.S. Patenti broj 3,663,607 i 3,836,671); befunolol (U.S. Patent broj 3,853,923); betaksolol (U.S. Patent broj 4,252,984); bevantolol (U.S.
Patent broj 3,857,891); bisoprolol (U.S. Patent broj 4,258,062); bopindolol (U.S.
Patent broj 4,340,541); bukumolol (U.S. Patent broj 3,663,570); bufetolol (U.S. Patent broj 3,723,476); bufuralol (U.S. Patent broj 3,929,836); bunitrolol (U.S. Patent broj 3,541,130); bupranolol (U.S. Patent broj 3,309,406); butidrin hidrohlorid (francuski patent broj 1,390,056); butofilolol (U.S. Patent broj 4,302,601); karazolol (nemački patent broj 2,240,599); karteolol (U.S. Patent broj 3,910,924); karvedilol (U.S. Patent broj 4,4505,067); celiprolol (U.S. Patent broj 4,034,009); cetamolol (U.S. Patent broj 4,059,622); kloranolol (nemački patent broj 2,213,044); dilevalol (Clifton i saradnici, Journal of Medicinal Chemistrv, 1982., 25, 670); epanolol (U.S. Patent broj 4,167,581); indenolol (U.S. Patent broj 4,045,482); labetalol (U.S. Patent broj 4,012,444); levogunolol (U.S. Patent broj 4,463,176); mepindolol (Seeman i saradnici, Held. Chim. Acta, 1971., 54, 2411); metipranolol (čehoslovačka patentna prijava broj 128,471); metoprolol (U.S. Patent broj 3,873,600); moprolol (U.S. Patent broj 3,501,769); nadolol (U.S. Patent broj 3,935,267); nadoksolol (U.S. Patent broj 3,819,702); nebivalol (U.S. Patent broj 4,654,362); nipradilol (U.S. Patent broj 4,394,382); oksprenolol (britanski patent broj 1,077,603); penbutolol (U.S. Patent broj 3,551,493); pindolol (švajcarski patentni broj 469,002 i 472,404); praktolol (U.S.
Patent broj 3,408,387); pronetalol (britanski patent broj 909,357); propranolol (U.S.
Patenti broj 3,337,628 i 3,520,919); sotalol (Ultoh i saradnici, Journal of Medicinal Chemistrv, 1966., 9, 88); sulfinalol (nemački patent broj 2,728,641); talinolol (U.S.
Patenti broj 3,935,259 i 4,038,313); tertatolol (U.S. Patent broj 3,960,891); tilisolol (U.S. Patent broj 4,129,565); timolol (U.S. Patent broj 3,655,663); toliprolol (U.S.
Patent broj 3,432,545); i ksibenolol (U.S. Patent broj 4,018,824). Otkrića svih ovih patenata, patentnih prijava i referenci su ovde inkorporirani u referencama.
a-blokeri, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: kardura (doksazosin) (Pfizer, Inc., N.Y.); kardura XL (doksazosin GITS) (Pfizer, Inc., N.Y.); amosulalol (U.S. Patent broj 4,217,305); arotinolol; dapiprazol (U.S. Patent broj 4,252,721); doksazosin (U.S. Patent broj 4,188,390); fenspirid (U.S. Patent broj 3,399,192); indoramin (U.S. Patent broj 3,527,761); labetolol, naftopidil (U.S. Patent broj 3,997,666); nicergolin (U.S. Patent broj 3,228,943); prazosin (U.S. Patent broj 3,511,836); tainsulosin (U.S. Patent broj 4,703,063); tolazolin (U.S. Patent broj 2,161,938); trimazosin (U.S. Patent broj 3,669,968); i johinbin koji može da se izoluje iz prirodnih izvora u skladu sa
metodama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Otkrića svih ovih U.S. patenata su ovde inkorporirana u referencama.
Naziv "vazodilatator", kada se ovde koristi, treba da obuhvati cerebralne vazodilatatore, koronarne vazodilatatore i periferne vazodilatatore. Cerebralni vazodilatatori koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: benciklan; cinarizin; citikolin, koji može da se izoluje iz prirodnih izvora kako su otkrili Kennedv i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1955., 77,250 ili su sintetski, kako je otkrio Kennedv, Journal of Biological Chemistrv, 1956., 222, 185; ciklandelat (U.S. Patent broj 3,663,597); ciklonikat (nemački patent broj 1,910,481); diizopropilamin dihloroacetat (britanski patent broj 862,248); eburnamonin (Hermann i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1979., 101, 1540); fasudil (U.S. Patent broj 4,678,783); fenoksedil (U.S. Patent broj 3,818,021); flunarizin (U.S. Patent broj 3,773,939); ibudilast (U.S. Patent broj 3,850,941); ifenprodil (U.S. Patent broj 3,509,164); lomerizin (U.S. Patent broj 4,663,325); nafronil (U.S. Patent broj 3,334,096); nikametat (Blicke i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1942., 64, 1722); nicergolin; nimodipin (U.S. Patent broj 3,799,934); papaverin, koji može da se izradi na način kako je objavio Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954., 17, 371; pentifilin (nemački patent broj 860,217); tinofedrin (U.S. Patent broj 3,767,675); vinkamin (U.S. Patent broj 3,770,724); vinpocetin (U.S. Patent broj 4,035,750); i vikvidil (U.S. Patent broj 2,500,444). Otkrića svih ovih patenata i referenci su ovde inkorporirana u referencama.
Koronarni vazodilatatori, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: amotrifen (U.S. Patent broj 3,010,965); bendazol (Fetelson i saradnici, I. Chem. Soc, 195, 8, 2426); benfurodil hemisukcinat (U.S. Patent broj 3,355,463); benziodaron (U.S. Patent broj 3,012,042); hloracizin (britanski patent broj 740,932); hromonar (U.S. Patent broj 3,282,938); klobenfural (britanski patent broj 1,160,925); klonitrat, koji može da se izradi od propandiola u skladu sa metodama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, videti Annalen, 1870, 155, 165; klorikromen (U.S. Patent broj 4,452,811); dilazep (U.S. Patent broj 3,532,685); dipiridamol (britanski patent broj 807,826); droprenilamin (nemački patent broj 2,521,113); efloksat (britanski patenti broj 803,372 i 824,547); eritritil tetranitrat, koji može da se izradi nitracijom eritritola u skladu sa metodama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici; etafenon (nemački patent broj 1,265,758); fendilin (U.S. Patent broj 3,262,977); floredil (nemački patent broj 2,020,464); ganglefen (U.S.S.R. patent broj 115,905); heksestrol bis(P-dietilaminoetil)etar (Lowe i saradnici, J. Chem. Soc. 1951., 3286); heksobendin (U.S. Patent broj 3,267,103); itramin tosilat (švedski patent broj 168,308); kelin (Baxter i saradnici, Journal of the Chemical Societv, 1949., S39); lidoflazin (U.S. Patent broj 3,267,104); manitol heksanitrat, koji može da se izradi nitracijom manitola; medibazin (U.S. Patent broj 3,199,826); nitroglicerin; pentaeritritol tetranitrat, koji može da se izradi nitracijom pentaeritritola u skladu sa metodama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici; pemtrinitrol (nemački patent broj 638,422-3); perheksilin; pimefilin (U.S. Patent broj 3,350,400); prenilamin (U.S. Patent broj 3,152,173); propatil nitrat (francuski patent broj 1,103,113); trapidil (istočno nemački patent broj 55,956); trikromili (U.S. Patent broj 2,769,015); trimetazidin (U.S. Patent broj 3,262,852); trolnitrat fosfat, koji može da še izradi nitracijom trietanol amina, a zatim precipitacijom sa fosfatnom kiselinom, ul skladu sa metodama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici; visnadin (U.S. Patenti broj 2,816,118 i 2,980,699); otkrića svih ovih patenata i referenci su ovde inkorporirana u referencama.
Periferni vazodilatatori, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: aluminijum nikotinat (U.S. Patent broj 2,970,082); bametan (Corrigan i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1945., 67, 1894); benciklan (koji može da se izradi na način kako je ovde ranije opisano); betahistin (Walter i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1941., 63, 1771); bradikinin (Hamburg i saradnici, Arch. Biochem. Biophvs., 1958., 76, 252); brovinkamin (U.S. Patent broj 4,146,643); bufeniod (U.S. Patent broj 3,542,870); buflomedil (U.S. Patent broj 3,895,030); butalamin (U.S. Patent broj 3,38,899); cetiedil (francuski patent broj 1,460,571); ciklonikat (nemački patent broj 1,910,481); cinepazid (belgijski patent broj 730,345); cinarizin; ciklandelat; diizopropilamin dihloroacetat; eledoizin (britanski patent broj 984,810); fenoksedil; flunarizin; hepronikat (U.S. Patent broj 3,384,642); ifenprodil; iloprost (U.S. Patent broj 4,692,464); inozitol niacinat (Badgett i saradnici, Journal of the American Chemical Societv, 1974., 69, 2907); izoksuprin (U.S. Patent broj 3,056,836); kalidin (Nicolaides i saradnici, Biochem. Biophvs, Res. Commun., 1961., 6, 210); kalikrein (nemački patent broj 1,102,973); moksisilit (nemački patent broj 905,738); nafronil; nikametat; nikofaranoz (švajcarski patent broj 3,66,623); nilidrin (U.S. Patenti broj 2,661,372 i
2,661,373); pentifilin; pentoksifilin, koji može da se izradi na način kako je otkriveno u U.S. Patent broj 3,422,107; piribedil (U.S. Patent broj 3,299,067); prostaglandin Ei, koji može da se izradi bilo kojom metodom koja je navedena u Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed. New Jersev 1996., strana 1353); suloktidil (nemački patent broj 2,334,404); tolazolin (U.S. patent broj 2,161,938); i ksantinol niacinat (nemački patent broj 1,102,750 ili Korbonits i saradnici, Acta. Pharm. Hung., 1968, 38,98). Otkrića svih ovih patenata i refernci su ovde inkorporirana u referencama.
Naziv "diuretik", u okviru ovog pronalaska, obuhvata ali bez ograničenja na, diuretike derivate benzotiadiazina, organomerkuralne diuretike, purinske diuretike, steroidne diuretike, diuretike derivate sulfonamida, uracilne diuretike i druge diuretike, kao što su amanozin (austrijski patent broj 168,063); amilorid (belgijski patent broj 639,386); arbutin (Tschitschibabin i saradnici, Annalen, 1930, 479, 303); hlorazanil (austrijski patent broj 168,063); etakrinatna kiselina (U.S. Patent broj 3,255,241); etozolin (U.S. Patent broj 3,072,653); hidrakarbazin (britanski patent broj 856,409); izosorbid (U.S. patent broj 3,160,641); manitol; metohalkon (Freudenberg i saradnici., Ber., 1957., 90, 957); muzolinin (U.S. patent broj 4,018,890); perheksilin; tikrinafen (U.S. patent broj 3,758,506); triameteren (U.S. patent broj 3,081,230); i urea. Otkrića svih ovih patenata i referenci su ovde inkorporirana u referencama.
Derivati benzotiadiazina, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: altiazid (britanski patent broj 902,658): bendroflumetiazid (U.S. patent broj 3,392,168); benztiazid (U.S. patent broj 3,440,244); benzilhidrohlorotiazid (U.S. patent broj 3,108,097); butiazid (britanski patenti broj 861,367 i 885,078); hlorotiazid (U.S. patenti broj 2,809,194 i 2,937,169); hlortalidon (U.S. patent broj 3,055,904); ciklopentiazid (belgijski patent broj 587,225); ciklotiazid (Witehead i saradnici, Journal of Organical Chemical 1961., 26, 2814); epitiazid (U.S. patent broj 3,009,911); etiazid (britanski patent broj 861,367); fenkvizon (U.S. patent broj 3,870,720); indapamid (U.S. patent broj 3,565,911); hidrohlorotiazid (U.S. patent broj 3,164,688); hidroflumetazid (U.S. patent broj 3,254,076); metiklotiazid (Close i saradnici., Journal of the American Chemical Societv, 1960., 82, 1132); metikran (francuski patenti broj M2790 i 1,365,504); metolazon (U.S. patent broj 3,360,518); paraflutizid (belgijski patent broj 15,620,829); politiazid (U.S. patent broj 3,009,911); kvinetazon (U.S. patent broj 2,976,289); teklotiazid (Close i saradnici., Journal of the American Chemical Societv, 1960., 82, 1132); i trihlorometazid (deStevens i saradnici., Experientia, 1960., 6, 113). Otkrića svih ovih patenata i referenci su ovde inkorporirana u referencama.
Diuretici derivati sulfonamida, koji su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska, uključuju, ali bez ograničenja na: acetazolamid (U.S. patent broj 2,554,816); ambusid (U.S. patent broj 3,188,329); azosemid (U.S. patent broj 3,665,002); bumetanid (U.S. patent broj 3,806,534); butazolamid (britanski patent broj 769,757); hloraminofenamid (U.S. patenti broj 2,909,194, 2,965,655 i 2,965,656); klofenamid (Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918., 37, 307); klopamid (U.S. patent broj 3,459,756); kloreksolon (U.S. patent broj 3,183,243); disulfamid (britanski patent broj 851,287); etozolamid (britanski patent broj 795,174); furosemid (U.S. patent broj 3,058,882); mefrusid (U.S. patent broj 3,356,692); metazolamid (U.S. patent broj 2,783,241); piretanid (U.S. patent broj 4,010,273); torsemid (U.S. patent broj 4,018,929); tripamid (japanski patent broj 7,305,585); i ksipamid (U.S. patent broj 3,567,777). Otkrića svih ovih patenata i referenci su ovde inkorporirana u referencama.
Dalje, anti-hipertenzivna sredstva koja mogu da se koriste u skladu sa ovim pronalaskom i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu u obliku prolekova, hidrata ili solvata. Navedeni hidrati i solvati su takođe obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
Preferirana anti-hipertenzivna sredstva ovog pronalaska obuhvataju blokere kanala kalcijuma, alfa-adrenergične blokere i ACE inhibitore.
Anti-hipertenzivi koji su ovde opisani su generalno raspoloživi na tržištu, ili mogu da se izrade standardnim tehnikama uključujući one koje su opisane u ovde prethodno datim referencama.
Kombinacija jedinjenja formule l i derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa, analoga nukleozida ili antraciklina može da bude aditivna ili sinergistička. Preferirano, kombinacije jedinjenja formule 1 i derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa, analoga nukleozida ili antraciklina su sinergističke ili pokazuju sinergizam. Sinergizam ili sinergističko delovanje, kako se koristi za opis kompozicija i postupaka iz ovog pronalaska, predstavlja više od dodatnog biološkog efekta. Prema tome, tvrditi daje citotoksin (to jest, derivat taksana, platina-koordinisani kompleks, analog nukleozida ili antraciklin) sinergističan sa jedinjenjem formule 1, znači da kombinacija, u bilo kom obliku, produkuje veću citotoksičnost nego bilo koji lek sam. U preferiranom aspektu, kombinacije iz ovog pronalaska imaju sinergizam veći od 2 puta u poređenju sa svakim jedinjenjem koje se primeni samo. U još poželjnijem aspektu, kompozicije iz ovog pronalaska imaju sinergizam veći od 4 puta u poređenju sa svakim jedinjenjem koje se primeni samo.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Ovakve diastereomerne mešavine mogu da se razdvoje u svoje pojedinačne diastereomere na osnovu njihovih fiziko-hemijskih razlika postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri mogu da se razdvoje konvertovanjem enantiomernih mešavina u diastereomerne mešavine reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (na primer, alkohol), razdvajanjem diastereomera i konvertovanjem (na primer, hidroliza) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi ovi izomeri, uključujući diastereomerne mešavine i čiste enantiomere se smatraju delom pronalaska.
Jedinjenja formule i, koja imaju bazne osobine, mogu da grade veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada ove soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, često je poželjnije u praksi da se jedinjenje formule i prvo izoluje iz reaktivne mešavine kao farmaceutski neprihvatljiva so, a nakon toga jednostavno konvertuje ponovo u jedinjenje oblika slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom, a zatim slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so nastalu dodavanjem kiseline. Soli baznih jedinjenja iz pronalaska nastale dodavanjem kiseline se jednostavno izrađuju tretiranjem baznog jedinjenja sa tačno ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol. Nakon pažljive evaporacije rastvarača, jednostavno se dobija željena so u čvrstom stanju. Željena kisela so može takođe da precipitira iz rastvora slobodne baze u nekom organskom rastvaraču dodavanajem u rastvor odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Ona jedinjenja formule formule 1 koja imaju kisele osobine, mogu da grade bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. U primere takvih soli spadaju soli alkalnih metala ili soli zemno-alkalnih metala, a posebno soli natrijuma i kalijuma. Sve ove soli se izrađuju uobičajenim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog pronalaska su one koje grade ne-toksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima formula 1. U ovakve ne-toksične bazne soli spadaju one soli koje su dobijene od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum itd. Ove soli mogu lako da se izrade tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa nekim vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katj one, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, preferirano pod sniženim pritiskom. Alternativno, mogu takođe da se izrade mešanjem manje alkalnih rastvora kiselih jedinjenja i alkoksida željenog alkalnog metala, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do sušenja na isti način kao i prethodno. U oba slučaja, preferirano se uzimaju stehiometrijske količine reagenasa da bi se osigurala potpuna reakcija i maksimalni prinosi željenog konačnog produkta.
Ovim pronalaskom su obuhvaćena jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima formule 1, uz razliku da im je jedan ili više atoma vodonika ili ugljenika zamenjeno njihovim izotopima. Takva jedinjenja su korisna kao dijagnostička sredstva i u svrhu ispitivanja farmakokinetičkih studija metabolizma i u ispitivanja vezivanja. Specifične aplikacije u istraživanjima obuhvataju ispitivanja radioligandnih vezivanja, studija autoradiografije i studija vezivanja in vivo. Između radioobeleženih oblika jedinjenja formule 1 su njihovih tric<i>jum i i<14>C izotopi.
Na primenu jedinjenja iz ovog pronalaska (u daljem tekstu "aktivna jedinjenja") može da se deluje bilo kojim metodom koji omogućava oslobađanje jedinjenja na mestu delovanja. Ovi postupci obuhvataju oralni način, intraduodenalni način, parenteralne injekcije (uključujući intravenozne, subkutane, intramuskutane, intravaskularne ili infuzije), intraokularne, intraperitonealne, intravezikularne, intravaginalne, topičke i rektalne primene.
Količina svakog primenjenog aktivnog jedinjenja zavisi od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti oboljenja ili stanja, brzine primene i procene ordinirajućeg lekara. Međutim, efektivna doza je u rasponu od približno 0.001 do približno 100 mg po kg telesne težine po danu, preferirano približno 1 do približno 35 mg/kg//dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, efektivna doza je od približno 0.05 do približno 7 g/dan, preferirano približno 0.2 do približno 2.5 g/dan. U nekim slučajevima, vrednost doze ispod najnižeg limita prethodno pomenutog raspona može da bude više nego adekvatna, dok u drugim slučajevima mogu da se primene čak i veće doze bez izazivanja bilo kog neželjenog sporednog dejstva, pod uslovom da su takve veće doze prvo podeljene u više malih doza za primenu u toku dana.
Produkti od kojih su izrađene kombinacije mogu da se primene istovremeno, razdvojeno ili razdvojeno u toku vremenskog perioda tako da se dobije maksimalna efikasnost kombinacije; moguće je da svaka primena varira u ovom rasponu od brze primene do kontinuirane perfusije. Kao rezultat toga, u svrhu ovog pronalaska, kombinacije nisu ekskluzivno ograničene na one koje su dobijene fizičkom povezanošću kostituenata, već i na one koji dozvoljavaju razdvojenu primenu, koja može da bude istovremena ili razdvojena u toku nekog vremenskog perioda. Kompozicije u skladu sa pronalaskom su preferirano kompozicije koje mogu da se primene parentralno. Međutim, ove kompozicije mogu da se primene oralno ili intraperitonealno u slučaju terapije na lokalizovanom regionu.
Kompozicije za parenteralnu primenu su generalno farmaceutski prihvatljivi, sterilni rastvori ili suspenzije koji mogu opcionalno da se izrade u zavisnosti od vremena upotrebe. Za izradu nevodenih rastvora ili suspenzija, mogu da se koriste prirodna biljna ulja, kao što su maslinovo ulje, sezamovo ulje ili tečni vazelin, ili injektabilni organski estri, kao što je etil oleat. Sterilni vodeni rastvori mogu da sadrže rastvor produkta u vodi. Vodeni rastvori su pogodni za intravenoznu primenu pod uslovom daje pH odgovarajuće podešen i daje rastvor izotoničan, što se postiže sa dovoljnom količinom natrijum hlorida ili glukoze. Sterilizacija može da se vrši zagrevanjem ili bilo kojim drugim sredstvom koje neće negativno da deluje na kompoziciju.
Kombinacije takođe mogu da budu u obliku lipozoma ili u obliku neke asocijacije sa nosačima, kao što su ciklodekstrini ili polietilen glikoli. Kompozicije za oralnu ili intraperitonealnu primenu su preferirano vodene suspenzije ili rastvori,
Kombinacije iz ovog pronalaska se formulišu same, međutim, mogu takođe da budu formulisane zajedno ukoliko se želi. Ovo omogućava lakše uzimanje (to jest, manje tableta koje pacijent guta) i lakše prihvatanje režima od strane pacijenta jer je jedna tableta željeni dozirani oblik.
Farmaceutska kompozicija može, na primer, da bude u obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, pilule, prašak, formulacije sa odloženim oslobađanjem, rastvori, suspenzije, za parenteralnu primenu, kao što su sterilan rastvor, suspenzija ili emulzija, za topičku primenu, kao što su masti ili krem ili za rektalnu primenu, kao što su supozitorije. Farmaceutska kompozicija može da bude u jediničnim doziranim oblicima pogodnim za preciznu pojedinačnu primenu doze. Farmaceutska kompozicija obuhvata uobičajeni farmaceutski nosač ili ekscipijent i, kao aktivni sastojak, jedinjenje u skladu sa pronalaskom. Kao dodatak, može da uključi druga medicinska ili farmaceutska sredstva, nosače, pomoćne materije, itd.
U primere oblika za parenteralnu primenu spadaju rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenom rastvoru propilen glikola ili rastvoru dekstroze. Ovi dozirani oblici mogu, u koliko se želi, da budu odgovarajuće puferovani.
U pogodne farmaceutske nosače spadaju inertni razblaživači ili punioci, voda i različiti organski rastvarači. Farmaceutske kompozicije mogu, u koliko se želi, da sadrže dodatne sastojke, kao što su sredstva za korekciju ukusa, vezivna sredstva, ekscipijenti i slično. Prema tome, za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao stoje citratna kiselina, mogu pored nje da sadrže i različite dezintegratore, kao što su škrob, alginatna kiselina i izvesni kompleksi silikata i različita vezivna sredstva, kao što su saharoza, želatin i akacija. Dodatno, zbog potreba tabletiranja se često se koriste lubrikantna sredstva, kao što su magnezij um stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se upotrebe kao punioci u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama. Stoga, u preferirane materijale spadaju laktoza ili mlečni šećer i polietilen glikoli velike molekulske težine. Kada se za oralnu primenu žele vodene suspenzije ili eliksiri, aktivno jedinjenje može da se kombinuje sa različitim zaslađivačima ili sredstvima za korekciju ukusa, sredstvima za bojenje ili bojama i, po želji, emulgatorima ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.
Postupci za izradu različitim farmaceutskih kompozicija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati, ili lako razumljivi za stručnjake sa iskustvom u tehnici. Za primere, videti Remington's Pharmaceutical Sciences., Mack Publishing Companv, Easier, Pa, 15-to izdanje (1975.).
Primeri i preparati koji su dati u daljem tekstu dalje ilustruju i služe kao primer jedinjenja iz ovog pronalaska i postupaka za izradu tih jedinjenja. Razumljivo je da okvir ovog pronalaska nije ograničen ni na koji način okvirom narednih primera i preparata. Naredne skraćenice se koriste u Primerima i imaju navedene definicije, u koliko nije drugačije navedeno: QD je jedanput dnevno; BID je dva puta dnevno; Q3d X 4 je jedanput svaka tri dana za ukupno 4 tretmana; FDS je serum fetusa govečeta; ul je mikrolitar; pen/strep je penicilin/streptomicin; s.c. je subkutano; i p.o. je oralno.
Primer 1
Anti- tumorno delovanje Gemcitabin hidrohlorida i mesilatne soli 3-( 4- bromo- 2, 6-difluoro- benziloksi)- 5-[ 3-( 4- pirolidin- l- il- butil)- ureidol- izotiazol- 4- amida
karboksilatne kiseline na Ca pan- 1 karcinom pankreasa kod ljudi
Eksponencijalno razvijene Capan-1 ćelije (RPMI 1640 sa 10% FBS i pen/strep (Gipco) se sakupe i inokuliraju s.c. (IO<7>ćelija/miš, 200 ul) u desni bok ženke Nu/Nu miša (~20 g; Charles River Labarotories, MA). 7 dana nakon inokulacije, životinje sa tumorom veličine približno 150 mm<3>se izdvoje u 11 grupa sa po 10 životinja u svakoj. Gemcitabin hidrohlorid (Gemzar®) (Eli Lilly and Companv, Indianapolis, Ind.) se formuliše u 0.9% rastvoru soli, a jedinjenje X (mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5 -[3 -(4-pirolidin-1 -il-butil)-ureido} -izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline) se formuliše u 5% Gelucire (Gattefosse Inc., France).
Težina tela životinje i dimenzije tumora su uzimane u određenim intervalima. Zapremina tumora (mm ) se izračunava iz formule dužina (mm) x širina (mm) x širina (mm) x 0.5. Naredna tabela pokazuje procenat (%) inhibicije rasta tumora za svaki tretman.
Srednja zapremina tumora u grupi sa Gelucire vehikulumom 13-og dana se koristi za izračunavanje % inhibicije rasta.
Primer 2
Anti- tumorno delovanje paclitaxela ( Taxol®) sa mesilatnom solju 3-( 4- bromo- 2, 6-difluoro- benziloksi)- 5-[ 3-( 4- pirolidin- l- il- butil)- ureidol- izotiazol- 4- amida
karboksilatne kiseline na karcinom EBC- 1 ne- malih ćelija pluća kod ljudi
Eksponencijalno razvijene EBC-1 ćelije karcinoma ne-malih ćelija pluća kod ljudi [(RPMI 1640 sa 10% FBS i pen/strep (Gipco)] se sakupe i inokuliraju s.c. (IO<7>ćelija/miš, 200 ul) u desni bok ženke Nu/Nu miša (-20 g; Charles River Labarotories, MA). 7 dana nakon inokulacije, životinje sa tumorom veličine približno 150 mm se izdvoje u grupe sa po 5 životinja u svakoj.
Jedinjenje X (mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline) se formuliše u 5% Gelucire (Gattefosse Inc. France) i dozira po., qd x 15 do 12.5 i 100 mg/kg. Taxol® (MeadJohnson Oncologv Products, Princeton, NJ) se formuliše u 0.9% sterilnom rastvoru soli i dozira ip., qd x 5 na 20 mg/kg. Radi kontrole, jedna grupa je primala samo 5% Gelucire (200 pl/životinja, po, qd x 15).
Težina tela životinje i dimenzije tumora su uzimane u određenim intervalima. Zapremina tumora (mm<3>) se izračunava iz formule dužina (mm) x širina (mm) x širina (mm) x 0.5.
Naredna tabela pokazuje procenat (%) inhibicije rasta tumora kod ispitivanih životinja i rast tumora kod kontrolnih životinja.
Srednja zapremina tumora u grupi sa Gelucire vehikulumom 15-og dana se koristi za izračunavanje % inhibicije rasta.
Primer 3
Anti- tumorno delovanje Carboplatina sa mesilatnom solju 3-( 4- bromo- 2, 6- difluoro-
benziloksi)- 5-[ 3-( 4- pirolidin- l- il- butil)- ureido|- izotiazol- 4- amida karboksilatne
kiseline na karcinom EBC- 1 ne- malih ćelija pluća kod ljudi
Eksponencijalno razvijene EBC-1 ćelije karcinoma ne-malih ćelija pluća kod ljudi [(RPMI 1640 sa 10% FBS i pen/strep (Gipco)] se sakupe i inokuliraju s.c. (IO<7>ćelija/miš, 200 ul) u desni bok ženke Nu/Nu miša (-20 g; Charles River Labarotories, MA). 7 dana nakon inokulacije, životinje sa tumorom veličine približno 175 mm<3>se izdvoje u grupe sa po 8 životinja u svakoj.
Carboplatin (Bristol Oncologv Product, Princeton, NJ) se formuliše u 0.9% rastvoru soli i dozira ip., q3d x 4 na 25 i 50 mg/kg. Jedna grupa dobija samo 0.9% slani rastvor (200 ul/životinja, ip, q3d x 4) što služi kao kontrola za eksperiment. Mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline) se formuliše u 5% Gelucire (Gattefosse Inc. France) i dozira po., qd x 14 na 100 mg/kg. Jedna grupa je primala samo 5% Gelucire (200 ul/životinja, po, qd x 14), što je služilo kao kontrola vehikuluma u eksperimentu.
Težina tela životinje i dimenzije tumora su uzimane u određenim intervalima. Zapremina tumora (mm<3>) se izračunava iz formule dužina (mm) x širina (mm) x širina (mm) x 0.5.
Carboplatin (25 ili 50 mg/kg, ip, q3d x 4) davan zajedno sa mesilatnom solju_3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline po 100 mg/kg (po, qd x 14) se dobro podnosi i nije doveo do smrtnog ishoda.
Naredna tabela pokazuje tretman za svaku grupu sa po 8 eksperimentalnih životinja, a druga kolona pokazuje % rasta tumora.
Srednja zapremina tumora u grupi sa slanim vehikulumom 14-og dana se koristi za izračunavanje % inhibicije rasta.
Sličan eksperiment je izveden korišćenjem Carboplatina i mesilatne soli 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline za Capan-1 karcinom pankreasa kod ljudi i nisu dobijene negativne interakcije.
Primer 4
Anti- tumorno delovanje 5- FU ( 5- flurouracil) sa mesilatnom solju 3-( 4- bromo- 2, 6-difluoro- benziloksi)- 5-[ 3-( 4- pirolidin- l- il- butil)- ureido}- izotiazol- 4- amida
karboksilatne kiseline na Colo- 205 karcinom kolona kod ljudi
Eksponencijalno razvijene Colo-205 ćelije karcinoma kolona kod ljudi [(RPMI 1640 sa 10% FBS i pen/strep (Gipco)] se sakupe i inokuliraju subkutano (5xl0<6>ćelije/miš, 200 ul) u desni bok ženke Nu/Nu miša (-20 g; Charles River Labarotories, MA). 9 dana nakon inokulacije, životinje sa tumorom veličine približno 150 mm "5 se izdvoje u grupe sa po 7 životinja u svakoj.
5-FU (ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA) se formuliše u 0.9% rastvoru soli i dozira iv x 1 na 25 i 100 mg/kg. Jedna grupa dobija samo 0.9% slani rastvor (200 |ul/životinja, iv x 1) što služi kao kontrola za eksperiment. Mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline) se formuliše u 5% Gelucire (Gattefosse Inc. France) i dozira po., qd x 12 na 25, 50 i 100 mg/kg. Jedna grupa je primala samo 5% Gelucire (200 p.l/životinja, po, qd x 12), što je služilo kao kontrola vehikuluma u eksperimentu.
Težina tela životinje i dimenzije tumora su uzimane u određenim intervalima. Zapremina tumora (mm<3>) se izračunava iz formule dužina (mm) x širina (mm) x širina (mm) x 0.5.
5-FU davan zajedno sa mesilatnom solju3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-iI-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline po 100 mg/kg (po, qd x 12) se dobro podnosi i nije doveo do smrtnog ishoda.
Naredna tabela pokazuje tretman za svaku grupu sa po 7 eksperimentalnih životinja, a druga kolona pokazuje % rasta tumora.
Srednja zapremina tumora u grupi sa Gelucire vehikulumom 12-og dana se koristi za izračunavanje % inhibicije rasta.
Primer 5
Anti- tumorno delovanje CPT- 11 ( Camptosar®) sa mesilatnom solju 3-( 4- bromo- 2, 6-difluoro- benziloksi)- 5-[ 3-( 4- pirolidin- l- il- butil)- ureido)- izotiazol- 4- amida
karboksilatne kiseline na Colo- 205 karcinom kolona kod ljudi
Eksponencijalno razvijene Colo-205 ćelije karcinoma kolona kod ljudi [(RPMI 1640 sa 10% FBS i pen/strep (Gipco)] se sakupe i inokuliraju subkutano (5xl0<6>ćelije/miš, 200 ul) u desni bok ženke Nu/Nu miša (~20 g; Charles River Labarotories, MA). 9 dana nakon inokulacije, životinje sa tumorom veličine približno 150 mm<3>se izdvoje u grupe sa po 7 životinja u svakoj.
CPT-11 (Camptosar® Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI) se formuliše u 0.9%) rastvoru soli i dozira iv x 1 na 25 i 75 mg/kg. Jedna grupa dobija samo 0.9%
slani rastvor (200 ul/životinja, iv x 1) što služi kao kontrola za eksperiment. Mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline) se formuliše u 5% Gelucire (Gattefosse Inc. France) i dozira po., qd x 12 na 25, 50 i 100 mg/kg. Jedna grupa je primala samo 5% Gelucire (200 ul/životinja, po, qd x 12), što je služilo kao kontrola vehikuluma u eksperimentu.
Težina tela životinje i dimenzije tumora su uzimane u određenim intervalima. Zapremina tumora (mm ) se izračunava iz formule dužina (mm) x širina (mm) x širina (mm) x 0.5.
CPT-11 (75 mg/kg, iv x 1) davan zajedno sa mesilatnom solju 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline po 100 mg/kg se dobro podnosi i nije doveo do smrtnog ishoda. Kombinacija 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-1 -il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline i CPT-11 se dobro podnosi. Naredna tabela pokazuje rezultate promene u % rasta tumora kod kontrolnih i eksperimentalnih životinja.
Naredna tabela pokazuje tretman za svaku grupu sa po 7 eksperimentalnih životinja, a druga kolona pokazuje % rasta tumora.
Srednja zapremina tumora u grupi sa Gelucire vehikulumom 12-og dana se koristi za izračunavanje % inhibicije rasta.
Primer 6
Anti- tumorno delovanje Doksirubicina sa mesilatnom solju 3-( 4- bromo- 2, 6- difluoro-
benziloksi)- 5-[ 3-( 4- pirolidin- l- il- butil)- ureido}- izotiazol- 4- amida karboksilatne
kiseline na MDA- MB- 231 karcinom dojke kod ljudi
Eksponencijalno razvijene ćelije MDA-MB-231 karcinoma dojke kod ljudi [(DMEM sa 10% FBS i pen/strep (Gipco)] se sakupe i inokuliraju subkutano (3-5xl0<6>ćelije/miš, 200 ul) u desni bok ženke Nu/Nu miša (~20 g; Charles River Labarotories, MA). 36 dana nakon inokulacije, životinje sa tumorom veličine približno 75 mm se izdvoje u kontrolne grupe (n=19) ili eksperimentalne grupe životinja (n=7 svaka).
Doksorubicin (Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI) se formuliše u 0.9% rastvoru soli i dozira ip x 1 na 2.5 i 100 mg/kg. Mesilatna so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline) se formuliše u 5% Gelucire (Gattefosse Inc. France) i dozira po, qd x 24 na 12.5, 25, 50 i 100 mg/kg. Jedna grupa je primala samo 5% Gelucire (200 ul/životinja, po, qd x 24), što je služilo kao kontrola vehikuluma u eksperimentu.
Težina tela životinje i dimenzije tumora su uzimane u određenim intervalima. Zapremina tumora (mm<3>) se izračunava iz formule dužina (mm) x širina (mm) x širina (mm) x 0.5.
Doksorubicin (2.5 mg/kg, ip x 1) davan zajedno sa mesilatnom solju 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline < 100 mg/kg (po, qd x 24) se dobro podnosi i nije doveo do smrtnog ishoda. Veće doze Doksorubicina (10 mg/kg, ip x 1) davane zajedno sa mesilatnom solju 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline (25 ili 100 mg/kg, po, qd x 24) dovode do smrti životinja.
Naredna tabela pokazuje tretman za svaku grupu sa po 7 eksperimentalnih životinja, a druga kolona pokazuje % rasta tumora.
Srednja zapremina tumora u grupi sa Gelucire vehikulumom 24-og dana se koristi za izračunavanje % inhibicije rasta.

Claims (15)

1. Postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene (zajedno) ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar®, inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule i ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili solvata, pri čemu: X1 je O ili S; R<1>je H, CrC10alkil, C2-CI0alkenil, C2-C10alkinil, -C(O)(C,-C10alkil), -(CH2)t(C6-Cioaril), -(CH2)t(4-10 člana heterociklična), -C(O)(CH2)t(C5-C,0aril), ili -C(O)(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 heteroradikala izabrana od O, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<1>grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, Cs-Cg zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim radikalima su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<1>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<1>grupe, izuzev H, su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe; R2 je izabran sa liste supstituenata koja je data u definiciji za R<1>, -S02(CH2)t(C6-Cioaril), -SO2(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -OR<5>grupe, t je ceo broj od 0 do 5, (CH2)tradikali prethodno pomenutih R<2>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe; ili R i R mogu da budu uzeti zajedno sa azotom za koji su oba vezana da grade 4-10 člani zasićeni monociklični ili policiklični prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, pri čemu navedeni zasićeni i heteroaril prstenovi opciono obuhvataju jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe pored azota za koji su R<1>i R<2>vezani, navedena -N(R<6>)- grupa je opciono =N- ili -N=, gde su R<1>i R<2>uzeti zajedno kao u navedenoj heteroaril grupi, navedeni zasićeni prsten može opciono da bude delimično nezasićen, uključujući 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, a navedeni zasićeni heteroaril prstenovi, uključujući R<6>grupu navedene -N(R<6>)- grupe su opciono supstituisani sa 1 do 3 R<4>grupe; R3 je H, C,-C,oalkil, C2-CI0alkenil, C2-CI0alkinil, -(CH2)t(C6-C10aril) ili - (CH2),(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<3>grupe su opciono spojene sa C6-CI0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<3>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<3>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 R<4>grupe; svaki R4 je nezavisno izabran od Cj-Cioalkil, C2-Cioalkenil, C2-Cioalkinil, halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C(0)OR<5>, -NR<6>C(0)OR<s>, -OC(0)R<5>, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -S(0)jR<7>, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -S03H, -NR<5>(CR<6>R<7>)tOR<6>,-(CH2)t(C6-C10aril), -SO2(CH2)t(C6-C10aril), -S(CH2)t(C6-C10aril), -O(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -(CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, a t je ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono sadrži 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<4>grupe su opciono spojene sa C6-C|0aril grupom, C5-Cg zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; a alkil, aril i heterociklični radikali prethodno pomenutih R<4>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trirluorometil, trifluorometoksi, azido, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -C(0)R<5>,-C(0)OR<5>, -OC(0)R<5>,-NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -(CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, -OR<5>grupe i supstituenata koji su navedeni u definiciji za R<5>; svaki R5 je nazavisno izabran od H, CrCi0alkil, -(CH2)t(C6-C10aril) i -(CH2)t(5-10 člana heterociklična), pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<5>grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; i prethodno pomenuti R<5>supstituenti, izuzev H, su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluometoksi, azido, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -CO(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, CrC6alkil i C\- C(, alkoksi grupe; i svaki R<6>i R7 je nezavisno H ili C]-C6alkil grupa.
2. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je taksan izabran iz grupe koja sadrži paclitaksel i docetaksel; što je analog nukleozida izabran iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU; što je platina koordinisani kompleks izabran iz grupe koja sadrži karboplatin i tetraplatin; što je antraciklin izabran iz grupe koja sadrži doksorubicin, karminomicin i aklacinomicin; što je fopoizomeraza Camptosar®; i stoje inhibitor aromataze izabran iz grupe koja sadrži letrazol, vorazol i Aromasin® (eksemestan) i anastrazol.
3. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je hiperproliferativno oboljenje kancer.
4. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačen time što je kancer izabran iz grupe koja sadrži kancer mozga, ljuspaste ćelije, bešike, stomaka, pankreasa, dojke, glave, vrata, ezofagusa, prostate, kolorektuma, pluća, bubrega, bubrežnih kanala, ovarijuma, ginekoloških organa i tiroidne žlezde.
5. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se navedena jedinjenja (i) i (ii) primenjuju istovremeno.
6. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se navedena jedinjenja (i) i (ii) primenjuju jedno za drugim.
7. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je R<2>grupa jedinjenja formule 1 H, a R<1>je Ci-C]0alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od -NR<5>R<6>, -NR<5>(CR<6>R<7>)tOR<6>i -(CH2)t(5-10 člane heterociklične) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5.
8. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je R grupa jedinjenja formule l H, a R<1>grupa jedinjenja formule i je -(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena heterociklična grupa je opciono spojena sa C6-Ci0aril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; a navedena R<1>grupa, uključujući opciono spojene delove navedene R<1>grupe, je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od Ci-C4alkil, hidroksi i hidroksimetil grupe.
9. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je R<3>grupa jedinjenja formule l -(CH2)t(C6-Ci0 aril) grupa, pri čemu je t ceo broj od 1 do 3, a navedena R<3>grupa je opciono supstituisana sa 1 do 4 R<4>grupe.
10. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je jedinjenje formule i izabrano iz grupe koja sadrži mesilatnu so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-1 -il-butil)-ureido} -izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline;
5 - {3 - [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propil ]-ureido} -3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-dilfuoro-benziloksi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2-fluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(6-dimetilamino-heksil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2-fluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(5-izopropilamino-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; hidrohloridnu so 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-dilfuoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3 -(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5 - {3 - [3 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[-(l-metil-pirolidin-2-il)-etil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3 -(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5 - [3 -(4-pirolidin-1 -il-butil)-ureido] - izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-butil} -ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il)-pentil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-dilfuoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroksi-pirolidin-l-il]-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(3,4-dihidroksi-pirolidin-l-il)-butilj-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3 -(2,5 -difluoro-4-metil-benziloksi)-5 - {3 - [4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3 -(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5 - {3 -[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1 -il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(3-hidroksi-pirolidin-l-il)-butil]-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3 -(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5 - [3 -(4-hidroksi-5 -piperidin-1 -il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-dilfuoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[4-(3-hidroksi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,5-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-(3-{4-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(5-hidroksi-6-piperidin-l-il)-heksil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5 -[3 -(3 -hidroksi-5 -pirolidin-1 -il-pentil)-ureido] -3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5 - {3 -[2-( 1 -metil-pirolidin-2-il)-etil] -ureido} -3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-hidroksi-5-izopropilamino-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifIuoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-izopropilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butil]-ureido}-3-(2,3,6-trifIuoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-(3-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-butil}-ureido)-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-pirolidin-l-il-propil)-ureido]-3-(23,64rifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(4-hidroksi-5-piperidin-l-il-pentil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
5 -(3- {4- [etil-(2-hidroksi-etil)-amino] -butil} -ureido)-3 -(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-{3-[4-(2-hidroksimetil-piperidin-l-il)-butil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(3-hidroksi-5-pirolidin-l-il-pentil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-{3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-ureido} -izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5- {3-[2-( 1 -metil-pirolidin-2-il)-etil]-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(4-dimetilamino-butil)-ureido}-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-bromo-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-[3-(4-imidazol-l-il-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(4-hloro-2,3,6-trifluoro-benziloksi)-5-(3-{3-[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-propil}-ureido)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-metilamino-propil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(3-amino-propil)-3-metil-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-[3-(4-dietilamino-butil)-ureido]-3-(2,3,6-trifluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-5-[3-(3-pirolidin-l-il-propil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline;
3 -(3 -hloro-2,6-dilfuoro-4-metil-benziloksi)-5- [3 -(4-dimetilamino-butil)-ureido]-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; 5-(3-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-butil}-ureido)-3-(2,6-difluoro-4-metil-benziloksi)-izotiazol-4-amid-karboksilatne kiseline; i farmacetuski prihvatljive soli, prolekove i solvate navedenih jedinjenja.
11. Farmaceutska kompozicija za tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisara koja uključuje (i) terapeutski efektivnu količinu derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar® i inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule l, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili vehikuluma.
12. Kit koji uključuje u prvom delu jedinjenje formule I, a u drugom delu derivat taksana, platina-koordinisani kompleks izabran od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analog nukleozida izabran iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, neki antraciklin, topoizomerazu izabranu iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar® ili inhibitor aromataze.
13. Postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar® i inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine hidrohloridne soli 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benziloksi)-5-[3-(4-pirolidin-l-il-butil)-ureido}-izotiazol-4-amida karboksilatne kiseline.
14. Postupak za lečenje hiperproliferativnog oboljenja kod sisara koji uključuje primenu na navedenom sisaru kome je takav tretman potreban ili istovremene ili jedne za drugom, (i) terapeutski efektivne količine derivata taksana, platina-koordinisanog kompleksa izabranog od grupe koja sadrži karboplatin, tetraplatin i topotekan, analoga nukleozida izabranog iz grupe koja sadrži gemcitabin hidrohlorid i 5-FU, nekog antraciklina, topoizomeraze izabrane iz grupe koja sadrži etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan i Camptosar® i inhibitora aromataze; i (ii) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule i ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili solvata, pri čemu: ^jeOiliS; R<1>je H, CrC10 alkil, C2-C,0alkenil, C2-C10alkinil, -C(O)(CrC10alkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(4-10 člana heterociklična), -C(O)(CH2),(C6-C10aril), ili -C(O)(CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 heteroradikala izabrana od 0, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<1>grupe su opciono spojene sa Cć-Cioaril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim radikalima su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<1>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<1>grupe, izuzev H, su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe; R 2 je izabran sa liste supstituenata koja je data u definiciji za R 1, -SO2(CH2)t(C6-C10aril), -SO2(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -OR<5>grupe, t je ceo broj od 0 do 5, (CH2)tradikali prethodno pomenutih R<2>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<4>grupe; ili R<l>i R<2>mogu da budu uzeti zajedno sa azotom za koji su obe vezane da grade 4-10 člani zasićeni monociklični ili policiklični prsten ili 5-10 člani heteroaril prsten, pri čemu navedeni zasićeni i heteroaril prstenovi opciono obuhvataju jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, S i -N(R )- grupe pored azota za koji su R i R vezani, navedena -N(R 6 )- grupa je opciono =N- ili -N=, gde su R 1i R 2 uzeti zajedno kao u navedenoj heteroaril grupi, navedeni zasićeni prsten može opciono da bude delimično nezasićen, uključujući 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, a navedeni zasićeni heteroaril prstenovi, uključujući R<6>grupu navedene -N(R<6>)- grupe su opciono supstituisani sa 1 do 3 R<4>grupe; R3 je H, C,-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C,0alkinil, -(CH2),(C6-C,0aril) ili - (CH2)t(5-10 člana heterociklična) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuhvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)-, uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<3>grupe su opciono spojene sa Cć-Cioaril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; -(CH2)tradikali prethodno pomenutih R<3>grupa opciono obuhvataju dvostruku ili trostruku vezu ugljenik-ugljenik, gde je t ceo broj od 2 do 5; i prethodno pomenute R<3>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 R<4>grupe; svaki R4 je nezavisno izabran od C1-C1oalkil, C2-Ci0alkenil, C2-Ci0alkinil, halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<5>, -C(0)R<5>, -C(0)OR<5>,-NR<6>C(0)0R<5>, -0C(0)R<5>, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -S(0)jR<7>, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -S03H, -NR<5>(CR<6>R<7>)tOR<6>,-(CH2)t(C6-C,0aril), -SO2(CH2)t(C6-C10aril), -S(CH2)t(C6-C]0aril), -O(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2)t(5-10 člana heterociklična) i -{CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, a t je ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono sadrži 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R<4>grupe su opciono spojene sa C6-Cjoaril grupom, C5-C8zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; 1 ili 2 atoma ugljenika u gore pomenutim heterocikličnim grupama su opciono supstituisani sa okso (=0) delom; a alkil, aril i heterociklični radikali prethodno pomenutih R<4>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluorometoksi, azido, -NR<6>S02R<5>, -S02NR<5>R<6>, -C(0)R<5>, -C(0)OR<5>, -OC(0)R<5>, -NR<6>C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<6>, -NR<5>R<6>, -(CR<6>R<7>)mOR<6>grupe, pri čemu je m ceo broj od 1 do 5, -OR<5>grupe i supstituenata koji su navedeni u definiciji za R<5>; svaki R5 je nazavisno izabran od H, CrCioalkil, -(CH2)t(C6-Cjoaril) i -(CH2)t(5-10 člana heterociklična), pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; navedena alkil grupa opciono obuvata 1 ili 2 hetero radikala izabrana od O, S i -N(R<6>)- grupe uz uslov da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atom nisu direktno vezani jedan za drugi; navedene aril i heterociklične R5 grupe su opciono spojene sa C6-C10aril grupom, C5-Cg zasićenom cikličnom grupom ili 5-10 članom heterocikličnom grupom; i prethodno pomenuti R<5>supstituenti, izuzev H, su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, trifiuorometil, trifluometoksi, azido, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -CO(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR6R<7>, -NR<6>R<7>, hidroksi, Cj-C6alkil i CrC<3alkoksi grupe; i svaki R i R je nezavisno H ili CrC6 alkil grupa; i (iii) terapeutski efektivnu količinu nekog anti-hipertenzivnog sredstva.
15. Postupak u skladu sa petentnim zahtevom 14, naznačen time što je anti-hipertenzivno sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži blokere kanala kalcijuma, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), antagoniste angiotenzin II receptora (A-II antagonisti), diuretike, blokere beta-adrenergičnog receptora (p-blokere), vazodilatatore i blokere alfa-adrenergičnog receptora (a-blokere).
YUP-2005/0106A 2002-08-19 2003-08-07 Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti RS20050106A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40446102P 2002-08-19 2002-08-19
PCT/IB2003/003550 WO2004017964A1 (en) 2002-08-19 2003-08-07 Combination therapy for hyperproliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050106A true RS20050106A (sr) 2007-11-15

Family

ID=31946725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0106A RS20050106A (sr) 2002-08-19 2003-08-07 Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20070197517A1 (sr)
EP (1) EP1545519B1 (sr)
JP (1) JP3835763B2 (sr)
KR (1) KR100668539B1 (sr)
CN (1) CN1681495B (sr)
AP (1) AP2005003232A0 (sr)
AR (1) AR040995A1 (sr)
AT (1) ATE502635T1 (sr)
AU (1) AU2003250483A1 (sr)
BR (1) BR0313593A (sr)
CA (1) CA2495962A1 (sr)
CR (1) CR7693A (sr)
DE (1) DE60336485D1 (sr)
EA (1) EA200500234A1 (sr)
EC (1) ECSP055618A (sr)
ES (1) ES2362998T3 (sr)
GE (1) GEP20074134B (sr)
GT (1) GT200300177A (sr)
HR (1) HRP20050163A2 (sr)
IL (1) IL166545A0 (sr)
IS (1) IS7670A (sr)
MA (1) MA27385A1 (sr)
MX (1) MXPA05001958A (sr)
NO (1) NO20050621L (sr)
OA (1) OA12905A (sr)
PA (1) PA8580201A1 (sr)
PE (1) PE20040993A1 (sr)
PL (1) PL375713A1 (sr)
RS (1) RS20050106A (sr)
TN (1) TNSN05051A1 (sr)
TW (1) TW200403057A (sr)
WO (1) WO2004017964A1 (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
US7041068B2 (en) 2001-06-12 2006-05-09 Pelikan Technologies, Inc. Sampling module device and method
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US7226461B2 (en) 2002-04-19 2007-06-05 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
WO2003101308A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Office Of Technology Licensing Stanford University Device and method for rapid aspiration and collection of body tissue from within an enclosed body space
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
US8282576B2 (en) 2003-09-29 2012-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for an improved sample capture device
EP1680014A4 (en) 2003-10-14 2009-01-21 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS PROVIDING A VARIABLE USER INTERFACE
WO2005065414A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
WO2005102327A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using vegfr inhibitors
EP1751546A2 (en) 2004-05-20 2007-02-14 Albatros Technologies GmbH &amp; Co. KG Printable hydrogel for biosensors
US9775553B2 (en) 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
NZ595313A (en) 2005-02-18 2013-03-28 Abraxis Bioscience Llc The Use Of Nanoparticles Comprising Rapamycin Or Taxane In The Treatment Of Proliferative Diseases
WO2006135316A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Astrazeneca Ab New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
US8080534B2 (en) * 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
WO2009117769A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 Newcastle Innovation Limited Inhibition of c-kit cancers
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
BR112012024590A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Abraxis Bioscience Inc métodos de reforço da liberação de fármaco e da eficácia de agentes terapêuticos
RU2016119999A (ru) 2010-03-29 2018-11-08 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечения онкологических заболеваний
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
JP6257324B2 (ja) 2010-06-04 2018-01-10 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 膵臓がんの処置方法
CA2995033C (en) 2010-11-12 2020-04-28 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with an antitumor alkaloid
JP2016520572A (ja) 2013-04-24 2016-07-14 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ ビタミンｄ受容体／ｓｍａｄゲノム回路は線維化反応を制御する
AU2014274864B2 (en) 2013-06-05 2018-10-18 Salk Institute For Biological Studies Vitamin D receptor agonists to treat diseases involving CXCL12 activity
WO2016172393A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Syn-Nat Products Enterprise LLC Co-crystal composition and its pharmaceutical use
JP6851989B2 (ja) 2015-05-18 2021-03-31 シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー 医薬用共結晶及びその用途
US10980768B2 (en) 2015-06-19 2021-04-20 Syn-Nat Products Enterprise LLC Composition containing carboplatin and use
JP6768716B2 (ja) 2015-06-19 2020-10-14 シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー カルボプラチンベースの共結晶の医薬組成物及びその用途
JP6929234B2 (ja) 2015-06-25 2021-09-01 シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー 医薬共結晶組成物及びその用途
EP3397172B1 (en) 2016-02-01 2025-10-01 Regenmed Systems, Inc. Cannula for tissue disruption
WO2019023149A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Salk Institute For Biological Studies USE OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEIN-9 ANTAGONISTS IN ASSOCIATION WITH VITAMIN D RECEPTOR AGONISTS IN THE TREATMENT OF DIABETES
EP4061372A1 (en) 2019-11-21 2022-09-28 Pharma Mar, S.A. Methods of treating small cell lung cancer with lurbinectedin formulations
US11738021B2 (en) 2021-08-23 2023-08-29 Ckp Therapeutics, Inc. Composition and method for preventing, alleviating or treating cancer
US20230098628A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-30 Ckp Therapeutics, Inc. Composition for preventing, alleviating or treating cancer
WO2026002126A1 (zh) * 2024-06-27 2026-01-02 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其眼用制剂
WO2026002137A1 (zh) * 2024-06-27 2026-01-02 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂游离碱的晶型

Family Cites Families (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3108097A (en) 1963-10-22 Ehnojs
US3009911A (en) 1961-11-21 Derivatives of j
US437201A (en) 1890-09-30 Mechanism for testing reed-organs
US3254076A (en) 1966-05-31 Sulfamyl hydro
US2976289A (en) 1961-03-21 X-tetrahydro -
US2882271A (en) 1959-04-14 Xcixcxh
DE55956C (de) CH. GROOMBRIDGE und W. A. SOUTH in London, 40 New Bond Street Bremskurbel für Pferdebahn- und andere Wagen
US2783241A (en) 1957-02-26 S-acylimino-x-substituted-az-i
US2809194A (en) 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US2802005A (en) 1957-08-06 S-eluorourace
US3164588A (en) 1965-01-05 Hjnsoj
US3262852A (en) 1966-07-26 Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same
US2937169A (en) 1960-05-17 Toiutf alrtqn of h
US2661372A (en) 1953-12-01 Pharmacologically valuable stereo
SE168308C1 (sr)
US338899A (en) 1886-03-30 Sun-shield for horses
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
DE905738C (de) 1943-06-11 1954-11-02 Diwag Chemische Fabriken Ag Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoaethylaether
US2500444A (en) 1944-10-10 1950-03-14 Polaroid Corp Uramidohomomeroquinene
AT168063B (de) 1948-11-23 1951-04-10 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen asymmetrischen Substitutionsprodukten des 2,4-Diamino-1,3,5-Triazins
US2554816A (en) 1950-04-04 1951-05-29 American Cyanamid Co Heterocyclic sulfonamides and methods of preparation thereof
DE860217C (de) 1950-10-28 1952-12-18 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Herstellung von 1-Hexyl-3, 7-dimethylxanthin
GB740932A (en) 1952-08-01 1955-11-23 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to phenthiazine derivatives
US2661373A (en) 1953-03-02 1953-12-01 Kulz Ida Certain amino alcohols and ketones
US2816118A (en) 1953-11-12 1957-12-10 S B Penick & Company Inc Isolation of crystalline components from visnagan
US2909194A (en) 1954-02-15 1959-10-20 Goodyear Tire & Rubber Relay valve
FR1103113A (fr) 1954-04-15 1955-10-31 Triméthylol-alcanes et leur procédé de préparation
GB769757A (en) 1954-05-13 1957-03-13 American Cyanamid Co Improvements in or relating to the manufacture of sulfonamides
US2769015A (en) 1954-10-06 1956-10-30 Lab Laroche Navarron Process of preparing 3-methyl-chromone
GB795174A (en) 1954-10-13 1958-05-21 Upjohn Co Heterocyclic sulphonamides
GB807826A (en) 1955-03-14 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K Derivatives of pyrimido[5,4-d] pyrimidine and production thereof
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
GB803372A (en) 1955-11-02 1958-10-22 Recordati Lab Farmacologico S Hydroxychromone derivatives and methods of preparing the same
US3012042A (en) 1956-12-21 1961-12-05 Belge Produits Chimiques Sa Benzofurans
BE564542A (sr) 1957-02-05
GB824547A (en) 1957-05-07 1959-12-02 Recordati Lab Farmacologico S Process for preparing flavone-7-ethyl oxyacetate
US3055904A (en) 1957-11-04 1962-09-25 Geigy Chem Corp New isoindoline derivatives
US2965655A (en) 1957-11-07 1960-12-20 Merck & Co Inc Process for preparing substituted 1-amino 2, 4-benzene-disulfonamides
US2965656A (en) 1957-11-07 1960-12-20 Merck & Co Inc Process for preparing substituted 1-amino-2, 4-benzene-disulfonamides
US2980699A (en) 1957-12-20 1961-04-18 S B Penick And Company Dihydropyranocoumarin derivatives and process for their production
US3440244A (en) 1958-02-17 1969-04-22 Pfizer & Co C 3,6-disubstituted-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiazide-1,1-dioxides
FR1217929A (fr) 1958-03-03 1960-05-06 Ciba Geigy Procédé de préparation du 1,1-dioxyde de la 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine et de ses sels
CH366523A (de) 1958-04-14 1963-01-15 Eprova Ag Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose
SU115905A1 (ru) 1958-04-19 1958-11-30 Н.Е. Акопян Препарат ганглерон
BE578515A (sr) 1958-05-07
GB851287A (en) 1958-07-10 1960-10-12 British Drug Houses Ltd 5-chlorotoluene-2:4-disulphonamide and alkali metal salts thereof
DE1102750B (de) 1958-07-17 1961-03-23 Wuelfing J A Fa Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen
GB856409A (en) 1958-07-26 1960-12-14 Chime Et Atomistique Improvements in and relating to a new pyridazine derivative and its process of preparation
GB862248A (en) 1958-08-04 1961-03-08 Italseber S P A Di-isopropylammonium salts of chloroacetic and chloropropionic acids
GB863474A (en) 1958-08-13 1961-03-22 Knud Abildgaard Benzothiadiazine derivatives and their preparation
US2970082A (en) 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
GB885078A (en) 1959-01-12 1961-12-20 Ciba Ltd 3:4-dihydro-1:2:4-benzothiadiazine-1:1-dioxides and process for their manufacture
ES255386A1 (es) 1959-02-04 1960-09-16 Ciba Geigy Procedimiento para preparar derivados del 3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazina-1,1,-diëxido
US3058882A (en) 1959-12-28 1962-10-16 Hoechst Ag N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof
DE1102973B (de) 1960-03-25 1961-03-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoch gereinigten Kallikrein-Praeparaten
NL291944A (sr) 1960-05-04
DE1265758B (de) 1960-05-25 1968-04-11 Guidotti & C Spa Labor Verfahren zur Herstellung von o-(beta-Dialkylaminoaethoxy)-phenylketonen und deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Salzen
US3081230A (en) 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1302648B (sr) 1960-09-27
SE300218B (sr) 1960-11-08 1968-04-22 Recip Ab
NL270803A (sr) 1960-11-09
US3255241A (en) 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3072653A (en) 1961-03-06 1963-01-08 Warner Lamber Pharmaceutical C 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
DE1154810B (de) 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
FR1312427A (fr) 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
GB979994A (en) 1961-07-28 1965-01-06 May & Baker Ltd Isoindolinone derivatives
US3160641A (en) 1961-08-07 1964-12-08 Atlas Chem Ind Purification of isosorbide
NL281975A (sr) 1961-08-12
GB984810A (en) 1961-10-05 1965-03-03 Farmaceutici Italia Polypeptides
DE1236523C2 (de) 1962-02-15 1975-06-12 Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
BE629910A (sr) 1962-03-22
US3188329A (en) 1962-04-10 1965-06-08 Colgate Palmolive Co Diuretic anils
US3228943A (en) 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
NL299931A (sr) 1962-10-30
NL300886A (sr) 1962-11-23
NL301580A (sr) 1962-12-11
NL142872C (sr) 1963-03-28
FR2790M (fr) 1963-05-24 1964-10-16 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés des thiachromanes.
GB1069343A (en) 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127996C (sr) 1963-11-19
BR6464291D0 (pt) 1963-11-26 1973-07-26 Merrell Inc Richardson Processo para preparar o novo composto quimico 1-1-di cloro-hexil-2-(2-piperidil)-etina
DE1278443C2 (de) 1963-11-30 1975-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen
NL128190C (sr) 1964-02-07
FR1390056A (fr) 1964-04-21 1965-02-19 Holding Ceresia S A Procédé de préparation de nouveaux dérivés du tétrahydronaphtalène et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire
NL127065C (sr) 1964-04-22
NL137318C (sr) 1964-06-09
US3422107A (en) 1964-09-05 1969-01-14 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
NL130749C (sr) 1964-09-10
GB1078852A (en) 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
NL6514807A (sr) 1964-11-18 1966-05-20
NL128191C (sr) 1965-01-12
US3466325A (en) 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
US3929836A (en) 1965-05-11 1975-12-30 Hoffmann La Roche 2-(2-Lower alkylamino-1-hydroxy-ethyl)-substituted benzofurans
FR1460571A (fr) 1965-06-10 1966-03-04 Innothera Lab Sa Composés thiényl acétiques et leur préparation
DE1270544B (de) 1965-06-19 1968-06-20 Beiersdorf Ag 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1545575C2 (de) 1965-12-16 1970-09-10 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
US3360518A (en) 1966-01-03 1967-12-26 Wallace & Tiernan Inc Tetrahydro-halo-sulfamyl quinazolinones
CH472404A (de) 1966-03-04 1969-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
CH469002A (de) 1966-06-21 1969-02-28 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
FR5733M (sr) 1966-09-27 1968-01-22
FR6087M (sr) 1967-01-10 1968-06-04
US3541130A (en) 1967-02-06 1970-11-17 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes
GB1160925A (en) 1967-02-08 1969-08-06 Menarini Sas 2-Substituted Benzofuran Derivatives
DE1668055B2 (de) 1967-03-10 1973-09-06 Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung
DE1670827C3 (de) 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
US3562257A (en) 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3857952A (en) 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
NL6903138A (sr) 1968-03-02 1969-09-04
GB1203691A (en) 1968-03-06 1970-09-03 Science Union & Cie New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them
GB1218591A (en) 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
US4045482A (en) 1968-11-12 1977-08-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy indene
DE1815922C3 (de) 1968-12-20 1979-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 5-Phenyltetrazol-Derivate
GB1249490A (en) 1968-12-24 1971-10-13 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
FR8120M (sr) 1968-12-26 1970-08-03
US3836671A (en) 1969-02-21 1974-09-17 Ici Ltd Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
GB1285038A (en) 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3655663A (en) 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
GB1262785A (en) 1969-04-29 1972-02-09 Orsymonde Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives
CA956632A (en) 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US4012444A (en) 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
BE757001A (fr) 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
US4018824A (en) 1969-11-28 1977-04-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives
US4038313A (en) 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
US3935259A (en) 1970-01-08 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation New amines and processes for their manufacture
SE354851B (sr) 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US3770724A (en) 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
GB1308191A (en) 1970-04-06 1973-02-21 Science Union & Cie Thiochroman derivatives and a process for preparing them
US3663597A (en) 1970-05-05 1972-05-16 American Home Prod Process for the purification of cyclandelate
FR2092133B1 (sr) 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US4059622A (en) 1970-05-27 1977-11-22 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
DE2130393C3 (de) 1970-06-22 1981-02-26 E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen
FR2092895B1 (sr) 1970-06-29 1973-07-13 Lafon Victor
AT308089B (de) 1970-10-14 1973-06-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Thienylalkanderivaten und ihren Salzen
DE2117571C3 (de) 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3853923A (en) 1971-05-13 1974-12-10 Kakenyaku Kako Kk 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3773939A (en) 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions
BE790165A (fr) 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer
BE795735A (fr) 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
JPS5229318B2 (sr) 1972-03-30 1977-08-01
US3910924A (en) 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
ZA732937B (en) 1972-05-05 1974-03-27 Maggioni & C Spa Non mercurial diuretics
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US4167581A (en) 1972-12-15 1979-09-11 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
US3985758A (en) 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
GB1390748A (en) 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
DE2319278C2 (de) 1973-04-17 1986-02-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pharmazeutisches Mittel
US4146643A (en) 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
GB1501632A (en) 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
GB1477664A (en) 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2521113A1 (de) 1974-05-15 1976-03-18 Maggioni & C Spa Cycloaliphatische derivate von 3.3-diphenylpropylamin
US4338322A (en) 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4129565A (en) 1975-07-11 1978-12-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Isocarbostyril derivatives
US4340541A (en) 1975-08-15 1982-07-20 Sandoz Ltd. 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole
US4035750A (en) 1975-10-14 1977-07-12 Eastman Kodak Company Electrophotographic apparatus having improved photoconductor regenerative structure and procedure
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4154839A (en) 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4046889A (en) 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
GB1544872A (en) 1976-06-25 1979-04-25 Sterling Drug Inc 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives and preparation thereof
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1088554B (it) 1977-11-17 1985-06-10 F I D I A Spa Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina
JPS55301A (en) 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
SE429652B (sv) 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US4394382A (en) 1980-06-17 1983-07-19 Kowa Company, Ltd. Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4470972A (en) 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS57209270A (en) 1981-06-19 1982-12-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd Proline derivative
GB2111978B (en) 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
IE55867B1 (en) 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4555502A (en) 1982-09-30 1985-11-26 Merck & Co., Inc. Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
JPS6058233B2 (ja) 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
US4452790A (en) 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4463176A (en) 1982-09-13 1984-07-31 Mead Johnson & Company Process for resolution of optical isomers
AU557175B2 (en) 1982-10-15 1986-12-11 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. 2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl)-1,4-dihydro pyridine-3,5- dicarboxylic acid esters
US4567175A (en) 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS60222472A (ja) 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
US4672068A (en) 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
NZ212895A (en) 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
ATE71622T1 (de) 1985-07-29 1992-02-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Neue benzothiazinabkoemmlinge.
US4885284A (en) 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA1319144C (en) 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
ATE61588T1 (de) 1987-08-03 1991-03-15 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5440056A (en) 1992-04-17 1995-08-08 Abbott Laboratories 9-deoxotaxane compounds
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2356929A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combonation therapy in the treatment of neoplasia
AU2001278322B2 (en) * 2000-07-27 2005-12-22 Smith & Nephew (Overseas) Limited Treatment of hyperproliferative skin disorders and diseases
CA2430065C (en) * 2000-11-28 2008-05-20 Pfizer Products Inc. Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1545519A1 (en) 2005-06-29
GEP20074134B (en) 2007-06-25
JP2006500374A (ja) 2006-01-05
HRP20050163A2 (en) 2005-06-30
HK1079106A1 (zh) 2006-03-31
JP3835763B2 (ja) 2006-10-18
DE60336485D1 (de) 2011-05-05
AP2005003232A0 (en) 2005-03-31
AU2003250483A1 (en) 2004-03-11
KR20050058351A (ko) 2005-06-16
AR040995A1 (es) 2005-04-27
EA200500234A1 (ru) 2005-08-25
PL375713A1 (en) 2005-12-12
TW200403057A (en) 2004-03-01
MXPA05001958A (es) 2005-04-28
CA2495962A1 (en) 2004-03-04
ECSP055618A (es) 2005-04-18
ATE502635T1 (de) 2011-04-15
CN1681495B (zh) 2010-05-12
PA8580201A1 (es) 2004-08-31
NO20050621L (no) 2005-05-18
IS7670A (is) 2005-01-27
MA27385A1 (fr) 2005-06-01
EP1545519B1 (en) 2011-03-23
US20070197517A1 (en) 2007-08-23
OA12905A (en) 2006-10-13
WO2004017964A1 (en) 2004-03-04
GT200300177A (es) 2004-04-19
IL166545A0 (en) 2006-01-15
KR100668539B1 (ko) 2007-01-16
BR0313593A (pt) 2005-07-12
PE20040993A1 (es) 2004-12-29
CR7693A (es) 2005-06-15
CN1681495A (zh) 2005-10-12
ES2362998T3 (es) 2011-07-18
TNSN05051A1 (fr) 2007-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050106A (sr) Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti
KR101530721B1 (ko) Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너와의 상호작용을 억제하는 화합물 및 방법
CN100384424C (zh) 协同治疗癌症的方法和组合物
TW202325298A (zh) 含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
HK1204575A1 (en) Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
WO2017146236A1 (ja) Ａｘｌ阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬
EP2691391A2 (en) Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
BRPI0620058A2 (pt) combinação farmacêutica compreendendo compostos inibidores da ligação da proteìna smac a proteìnas inibidoras de apoptose, e um taxano, bem como uso da mesma
CN107033097B (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016210247A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
JP2020510693A (ja) 金属酵素阻害剤化合物
CA2659537C (en) Methods and compositions for promoting activity of anti-cancer therapies
CA3098335A1 (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
EP1868435A2 (en) Combinations, methods and compositions for treating cancer
EP4587429B1 (en) Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds
EP3641756B1 (en) Tricyclic compounds as cyp1 inhibitors
HK1079106B (en) Composition for treating hyperproliferative diseases
WO2025059081A1 (en) Bicyclic compounds for restoring mutant p53 function
EP4373497A1 (en) Targeting dot1l and smarca4/2 for the treatment of mllr leukemia
CN116421598A (zh) 用于治疗aml-mrc和mds的方法
WO2021141538A1 (en) Combination therapy
HK40029607A (en) Tricyclic compounds as cyp1 inhibitors
HK40029607B (en) Tricyclic compounds as cyp1 inhibitors
HK1199244B (en) Combinations of akt inhibitor compounds and vemurafenib, and methods of use
HK1193753A (en) Combinations of akt inhibitor compounds and erlotinib, and methods of use