RS20050174A - Derivati 3-(sulfonamidoetil)-indola za primenu kao mimetici glukokortikoida u lečenju zapaljenskih,alergijskih i proliferativnih oboljenja - Google Patents

Abstract

Jedinjenja Formule (I) u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, i Y kao što su ovde definisani, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so; farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, i postupci za modulisanje funkcije glukokortikoidnog receptora i postupci za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih funkcijom glukokortikoidnog receptora ili okarakterisana zapaljenskim, alergijskim, ili proliferativnim procesima kod pacijenta koji ova jedinjenja koristi.

Description

DERIVATI 3-(SULFONAMIDOETIL)-INDOLA ZA PRIMENU KAO

M1METICI GLUKOKORTIKOIDA U LEČENJU ZAPALJENSKIH, ALERGIJSKIH I

PROLIFERATIVNIH OBOLJENJA

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na glukokortikoidne mimetike ili Ugande, postupke za dobijanje takvih jedinjenja, njihovu primenu u farmaceutskim kompozicijama, i njihovu primenu u modulisanju funkcije glukokortikoidnih receptora, lečenju oboljenja ili stanja koja su posredovana funkcijom glukokortikoidnog receptora kod pacijenata kojima je takvo lečenje potrebno, i druge primene.

Stanje tehnike

Glukokortikoidi, klasa kortikosteroida, su endogeni hormoni sa snažnim efektima na imunski sistem i mnoge sisteme organa. Oni suprimiraju različite imunske i inflamatorne funkcije inhibicijom inflamatornih citokina kao što su IL-1, IL-2, IL-6, i TNF, inhibicijom metabolita arahidonske kiseline uključujući prostaglandine i leukotriene, deplecijom T-limfocita, i smanjenjem ekspresije adhezionih molekula na endotelnim ćelijama (PJ. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; PJ. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, H,PP- 436-441). Pored ovih efekata, glukokortikoidi stimulišu dobijanje glukoze u jetri i katabolizam proteina, imaju ulogu u održanju ravnoteže vode i elektrolita, smanjuju apsorpciju kalcijuma, i inhibiraju funkciju osteoblasta.

Anti-inflamatorno i imunosupresivno dejstvo endogenih glukokortikoida je pospešilo razvoj sintetskih derivata glukokortikoida uključujući deksametazon, prednizon, i prednizolon (L. Parente, Glucocorticoids, NJ. Goulding i RJ. Flovvers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Ova jedinjenja su našla široku primenu u lečenju inflamatornih, imunskih, i alergijskih poremećaja uključujući reumatske bolesti, kao što su reumatoidni artritis, juvenilni artritis, i ankilozirajući spondilitis, dermatološka oboljenja uključujući psorijazu i pemfigus, alergijske poremećaje uključujući alergijski rinitis, atopijski dermatitis, i kontaktni dermatitis, oboljenja pluća uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), i druga imunska i inflamatorna oboljenja uključujući Crohn-ovu bolest, ulcerozni kolitis, sistemski eritemski lupus, autoimuni hronični aktivni hepatitis, osteoartritis, tendonitis, i burzitis (J. Toogood, Glucocorticoids, NJ. Goulding and RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174). Takođe su korišćeni u svrhu prevencije odbacivanja kod transplantacije organa.

Na žalost, pored željenih terapijskih efekata glukokortikoida, njihova primena je može dovesti do pojave brojnih neželjenih efekata, od kojih neki mogu biti veoma ozbiljni i životno ugrožavajući. Ovi efekti mogu biti promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita, edemi, povećanje telesne težine, hipertenzija, slabost mišića, razvoj ili pogoršanje diabetes mellitus-a, i osteoporoza. Zbog toga, jedinjenje kod kojeg bi profil neželjenih efekata bio manje ozbiljnosti, pri čemu bi zadržalo moćne anti-inflamatorne efekte bi imalo značajne prednosti, naročito u lečenju hroničnih oboljenja.

Efekti glukokortikoida se, na nivou ćelije, ostvaruju posredstvom glukokortikoidnog receptora (R.H. Oaklev i J. Cidlovvski, Glucocorticoids, NJ. Goulding i RJ. Flovvers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80). Glukokortikoidni receptor je član klase strukturno srodnih unutarćelijskih receptora koji, kada se vežu za ligand, mogu delovati kao transkripcioni faktor koji utiče na gensku ekspresiju (R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895). Drugi članovi familije steroidnih receptora uključuju receptore za mineralokortikoide, progesteron, estrogen, i androgene. Pored gore pomenutih efekata za glukokortikoide, hormoni koji deluju na ovu familiju receptora imaju snažan uticaj na homeostazu organizma, metabolizam minerala, odgovor na stres, i razvoj seksualnih karakteristika. Glucocorticoids, NJ. Goulding i RJ. Flovvers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, je ovim kao referenca u celini sadržana u ovom tekstu kako bi se bolje prikazala dosadašnja saznanja u ovoj oblasti.

Pretpostavljen je molekularni mehanizam koji je u osnovi kako korisnih anti-inflamatornih efekata tako i neželjenih efekata (npr., S. Hecket ai,EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardtet ai,Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Troncheet ai,Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538). Smatra se da su mnogu metabolički i kardiovaskularni neželjeni efekti rezultat procesa nazvanog transaktivacija. Kod transaktivacije, nakon translokacije kompleksa ligand-glukokortikoidni receptor u jedro dolazi do vezivanja elemenata odgovornih za glukokortikoidni odgovor( glucocorticoid response elements- GREs)u promotorskom regionu gena asociranih sa neželjenim efektima, na primer, fosfoenolpiruvat karboksi kinaza (PEPCK) u slučaju povećanog dobijanje glukoze. Kao rezultat, dolazi do povećanja brzine transkripcije ovih gena za šta se smatra da, na kraju, dovodi do uočenih neželjenih efekata. Smatra se da su anti-inflamatorni efekti uzrokovani procesom nazvanim transrepresija. Uopšteno, transrepresija je proces nezavisan od vezivanja za DNK do kojeg dolazi usled inhibicije NF-kB i AP-1-posredovanih puteva, što dovodi do nishodne regulacije mnogih inflamatornih i imunskih medijatora. Pored toga, smatra se da mnogi od uočenih neželjenih efekata mogu biti rezultat unakrsne reaktivnosti o tom trenutku prisutnih glukokortikoida sa receptorima za druge steroide, pre svega za moneralokortikoide i receptore za progesteron.

Na taj način, postoji mogućnost dobijanja novih liganda za receptor za glukokortikoide koji su veoma selektivni i, po vezivanju, mogu razdvojiti puteve transaktivavije i transrepresije, čime se dobijaju terapijski agensi koji imaju manje neželjenih efekata. Opisani su probni sistemi za određivanje efekata na transaktivaciju i transrepresiju (npr., CM. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9). Selektivnost za receptor za glukokortikoide se može odrediti poređenjem afiniteta za vezivanje za ovaj receptor sa afinitetom za druge članove familije receptora za steroidne hormone uključujući i one gore pomenute.

Glukokortikoidi takođe stimulišu dobijanje glukoze u jetri procesom nazvanim glukoneogeneza i smatra se daje ovaj proces posredovan događajima transaktivacije. Povećano dobijanje glukoze može dovesti do egzacerbacije dijabetesa tipa II, tako da jedinjenje koje selektivno inhibira glukokortioidima-posredovano dobijanje glukoze može imati terapijsku korist u ovoj indikaciji (J.E. Freidmanet al,J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481).

U naučnoj i patentnoj literaturi su prikazani novi ligandi za receptor za glukokortikoide. Na primer, u patentnoj prijavi PCT International Publication No. WO 99/33786 prikazana su jedinjenja trifenilpropanamida sa mogućom primenom u lečenju inflamatornih oboljenja. U patentnoj prijavi PCT International Publication No. WO 00/66522 prikazana su ne-steroidna jedinjenja kao selektivni modulatori receptora za glukokortikoide koji mogu biti korisni u lečenju metaboličkih i inflamatornih oboljenja. U patentnoj prijavi PCT International Publication No. WO 99/41256 opisani su tetraciklični modulatori glukokortikoidnog receptora koji mogu biti korisni u lečenju imunskih, autoimunskih, i inflamatornih oboljenja. U patentnoj prijavi U.S. Patent No. 5,688,810 opisana su različita ne-steroidna jedinjenja kao modulatori glukokortikoidnih i drugih steroidnih receptora. U patentnoj prijavi PCT International Publication No. WO 99/63976 opisan je ne-steroidni glukokortikoidni antagonist specifičan za jetru koji može biti koristan u lečenju diabetesa. U patentnoj prijavi PCT International Publication No. WO 00/32584 prikazana su ne-steroidna jedinjenja koja imaju anti-inflamatornu aktivnost uz disociajaciju između anti-inflamatornih i metaboličkih efekata. U patentnoj prijavi

PCT International Publication No. WO 98/54159 prikazani su ne-steroidni ciklično supstituisani acilanilidi sa mešanom gestagenskom i androgenskom aktivnošću. U patentnoj prijavi U.S. Patent No. 4,880,839 opisani su acilanilidi koji imaju progestacionu aktivnost i u patentnoj prijavi EP 253503 prikazani su acilanilidi sa antiandrogskim svojstvima. U patentnoj prijavi PCT International Publication No. WO 97/27852 opisani su amidi koji su inhibitori farnezil-protein transferaze.

Jedinjenje za koje se u probama vezivanja pokaže da interaguje sa glukokortikoidnim receptorom može biti agonist ili antagonist. Karakteristike jedinjenja kao agonista se mogu proceniti u esejima transaktivacije ili transrepresije opisanim u gornjem tekstu. Uzimajući u obzir efikasnost postojećih glukokortikoidnih lekova u zapaljenskim i imunskim oboljenjima, i njihove neželjene sporedne efekte, i dalje postoji potreba za novim agonistima glucokortikoidnog receptora, koji bi pokazivao selektivnost u odnosu na druge članove familije steroidnig receptora, kao i mogućnost disocijacije aktivnosti transaktivacije i transrepresije. Kao alternativa, to može biti jedinjenja sa antagonističkom aktivnošću. Kao što je napred pomenuto, glukokortikoridi stimulušu dobijanje glukoze u jetre. Povećana produkcija glukoze uzrokovana viškom glukokortikoida može dovesti do egzacerbacije postojećeg dijabeta, ili poslužiti kao okidač latentnog dijabeta: Tako ligand za glukokortikoidni receptor za koji se pokađe da je antagonist može biti koristan,inter aha,u lečenju ili prebenciji diabetesa.

Sažetak pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I)

u kojoj:

R<1>je vodonik ili je C1-C5alkil, od kojih je svaki opciono nezavisno supstituisan jednom do trima supstituentnin grupama odabranim od C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, hidroksi, halogen, ili okso;

R<2>je C1-C5alkil, karbociklo, aril, ili heteroaril grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom do pet supstituentnih grupa,

pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<2>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, C1-C5alkilaminokarbonil, C]-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro, ili amino u kojoj je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil ili aril; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;

u kojoj je svaka od supstituientnih grupa R<2>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe odabrane od C1-C5alkil, C1-C5alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino u kojoj je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom,

R<3>,R<4>,R<5>, i R<6>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, CrC5 alkanoiloksi, aminokarbonil, C1-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, CrC5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, CrC5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino u kojoj je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan sa C|-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom prije čemu atom

sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,

pri čemu su R<3>,R<4>,R<5>, i R<6>svaki opciono nezavisno supstituisani sa jednom do tri supstituentne grupe odabrane od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupe;

R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik ili C]-C5alkil, svaki opciono supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama,

pri čemu je svaka supstituentna grupa u R<7>i R<8>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, Ci-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro, ili amino pri čemu je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom; ili ureido grupa gde je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,

pri čemu je svaka supstituentna grupa u R<7>i R<8>opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C3alkil, CrC3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometil grupe,

R<9>i R<10>su svaki vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama,

pri čemu je svaka supstituentna grupa R<9>i R<10>nezavisno C^-Csalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi,

C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, C1-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C]-C5alkilaminosulfonil, C\- C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro, ili amino pri čemu je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan sa C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,

pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<9>i R<10>opcionio supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometil grupe,

X je CH2grupa koja je opciono supstituisana jednom do dvema supstituentnim grupama ili NH grupa koja je opciono supstituisana jednom supstituentnom grupom ukoliko ne postoji opciona veza sa X, ili

je CH grupa koja je opciono supstituisana jednom supstituentnom grupom ili N ukoliko nema opcione veze sa X; i

Y je CH2grupa koja je opciono supstituisana jednom do dvema supstituentnim grupama ili NH grupa koja je opciono supstituisana jednom supstituentnom grupom ukoliko nema opcione veze sa Y,

je CH grupa koja po izboru može biti supstituisana jednom supstituentnom grupom ili ukoliko nema opcione veze sa Y,

pri čemu je svaka supstituentna grupa X i Y nezavisno C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometil,

pri čemu svaka isprekidana linija označava opcionu vezu, pod uslovom daje ujedinjenju Formule (I) prisutna jedna ili nijedna opciona veza,

ili njigov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

Jedan apekt pronalaska uključuje jedinjenja Formule (I), u kojima:

R<1>je vodonik ili je C1-C5alkil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, hidroksi, halogen, ili okso;

R<2>je C1-C5alkil, fenil, naftil, ili heteroaril grupa, svaka opciono supstituisana sa jednom do pet supstituentnih grupa,

pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<2>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, fenil, naftil, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di- supstituisan C1-C5alkil ili aril, iliC\-C5alkiltio grupom;

pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<2>opciono supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C5alkil, C1-C5alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom,

R<3>,R<4>,R<5>, iR<6>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8

cikloalkil, C1-C5alkoksi, C2-Csalkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, ili C1-C5alkiltio pri čemu je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona;

R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik ili Cj-Csalkil, svaki opciono supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama, pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<7>i R<8>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, aril, halogen, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, ili C1-C5alkiltio u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,

pri čemu je svaka supstituentna grupa R<7>i R<8>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometil grupe,

R<9>i R<10>su svaki vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama,

gde je svaka od supstituentnih grupaR9i R<10>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, aril, halogen, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, ili Q-C5alkiltio pri čemu je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona,

pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<9>i R<10>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe odabrane od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometil,

Ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

Sledeći aspekt ovog pronalaska uključuje jedinjenja Formule (I), u kojoj:

R<1>je vodonik;

R<2>je fenil ili heteroaril grupa, svaka opciono supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupama,

pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<2>nezavisno C1-C5alkil ili halogen,

gde je svaka od supstituentnih grupa R<2>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupeama odabrane od C1-C5alkil;

R<3>,R4, R<5>, i R<6>su svaki nezavisno vodonik ili halogen;

R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama,

Gde je svaka od supstituentnih grupa R<7>i R<8>nezavisno C1-C5alkil,

Pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<7>i R<8>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C3alkil; i

R<9>i R<10>su svaki vodonik,

ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

Sledeći aspekti ovog pronalaska uključuju jedinjenja Formule (I), u kojima najmanje jedan, dva, ili tri odR<1>,R<2>, R<7>, R<8>, R<9>, ili R<10>su C1-C5alkil, ili njedov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

Sledeći aspekt ovog pronalaska uključuje jedinjenja Formule (I), u kojem je svaka supstituentna grupa R<2>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe odabrane od metil, metoksi, hloro, bromo, ili dimetilamino, ili njihov tautomer, pro-lek, solvat, ili njihovu so.

Još jedan aspekt ovog pronalaska uključuje jedinjenja Formule (I), u kojima je C1-C5alkil, fenil, naftil, 2-tiofen, ili 3-tiofen grupa, ili njihov tautomer, pro-lek, solvat, ili njihova so.

Važan aspekt ovog pronalaska uključuje jedinjenja Formule (I), u kojima je X NH grupa i Y je CH grupa, ili njihov tautomer, pro-lek, solvat, ili njihova so.

Drugi aspekti ovog pronalaska uključuju jedinjenja Formule (I), u kojima su X i Y

nesupstituisani, ili su X i Y oba CH ili CH2grupe, ili su X i Y oba N ili NH grupe, ili jedan od X i Y je CH ili CH2grupa dok je drugi od X i Y N ili NH grupa, ili njihov tautomer, pro-lek, solvat, ili njihova so.

Slede reprezentativna jedinjenja Formule (I) prema ovom pronalasku:

Preporučena jedinjenja Formule (I) uključuju sledeća: [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-dimetilaminonaftalen-l-sulfonske kiseline ;

A^-p^l/Z-Indol-S-i^-l-metiletilj^^^-trimetilhenzensulfonamid;

A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,3,4,5,6-pentametilbenzensulfonamid ;

A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonamid;

2-Hloro-iV-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-6-metilbenzensulfonamid ;

2,6-Dihloro-jV-[2-(l/f-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

2,4,6-Trihloro-Ar-[2-(l/f-indol-3-il)-l-rnetiletil]benzensulfonamid ;

A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-triizopropilbenzensulfonamid;

[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonska kiselina;

4-/erc-Butil-A''-[l-(l//-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonaniid ;

2,4,6-Trihloro-iV-[l-(l/f-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid ;

7<V->[2-(5-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ;

7V-[l-(l//-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid;

Ar-[2-(6-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ;

2,4,6-Trimetil-iV-[l-metil-2-(6-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; i 2,4,6-Trimetil-A^-[l-metil-2-(7-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ,

ili njihov tautomer, pro-lek, solvat, ili njihova so.

Posebno preporučena jedinjenja Formule (I) uključuju: //-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ;

2,4,6-Trihloro-A^-[2-(li7-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

A<r->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-triizopropilbenzensulfonamid ;

[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonske kiseline ;

2,4,6-Trihloro-A^-[l-(l//-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid;

7v'-[2-(5-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,64rimetilbenzensulfonamid ;

7v'-[l-(l//-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonarnid;

Af-[2-(6-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; i 2,4,6-Trimetil-A^-[l-metil-2-(6-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid,

ili njihov tautomer, pro-lek, solvat, ili njihovu so.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I)

pri čemu<R1>je H iR2,R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, R7,R8,R9,R1<0>, X, i Y su kao stoje definisano u zahtevu 1, pri čemu postupak uključuje reakciju aminoetil heterociklusa Formule (II) sa sulfonil halidom Formule (III) u prisustvu odgovarajuće baze da bi se dobilo jedinjenje Formule (I)

Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I)

u kojoj su R<1>, R<8>, i R<9>svaki H i R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7, R<10>, X, i Y su kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu postupak uključuje: (a) reakciju između aldehida Formule (V) sa nitro jedinjenjem Formule (VI) u prisustvu

amonijum acetata i sirćetne kiseline da bi se dobio nitroalken Formule (VII)

(b) redukciju nitroalkena Formule (VII) pomoću odgovarajućeg redukcionog sredstva da bi se

dobio međuproizvod Formule (II)

(c) reakciju međuproizvoda Formule (II) sa sulfonil halidom Formule (III) u prisustvu odgovarajuće baze da bi se dobilo jedinjenje Formule (I)

U sledećem aspektu pronalaska, jedinjenja prema pronalasku su formulisana u farmaceutske kompozicije koje sadrže delotvornu količinu, preporučljivo farmaceutski delotvornu količinu, jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli, i farmaceutsli prihvatljiv ekspicijent ili nosač.

Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za modulaciju funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenta, pri čemu postupak uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih funkcijom glukokortikoidnog receptora, kod pacijenta kod kog postoji potreba za takvim lečenjem, pri čemu postupak uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine doze farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

Pored toga, pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje oboljenja ili stanja odabranih od sledećih: dijabetes tipa II, gojaznost, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, arterioskleroza, neurološka oboljenja, tumori nadbubrega i hipofize, i glaukom, kod pacijenta kod kog postoji potreba za takvim lečenjem, postupak koji uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

Pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti koju karakterišu inflamatorni, alergijski, ili proliferativnih procesi, kod pacijenta kod kog postoji potreba za takvim lečenjem, postupak koji uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli. U preporučenom primeru ovog pronalaska, oboljenje koje karakterišu inflamatorni, alergijski, ili proliferativni procesi je odabrano od: (i) oboljenja pluća; (ii) reumatskih bolesti ili autoimunskih oboljenja ili oboljenja zglobova; (iii) alergijskih bolesti; (iv) vasculitisa; (v) dermatoloških oboljenja; (vi) oboljenja bubrega; (vii) oboljenja jetre; (viii) oboljenja gastrointestinalnog trakta; (ix) proktoloških oboljenja; (x) oboljenja oka; (xi) oboljenja regije uha, grla i nosa (ORL); (xii) neuroloških bolesti; (xiii) bolesti krvi; (xiv) tumorskih bolesti; (xv) endokrinoloških oboljenja; (xvi) transplantacije organa i tkiva igraft- versus- host diseases;(xvii) ozbiljna stanja šoka; (xviii) supstituciona terapija; i (xix) bol zapaljenskog porekla. U sledećem preporučenom primeru ovog pronalaska, oboljenja koja karakterišu inflamatorni, alergijski, ili proliferativni procesi su odabrana od sledećih: dijabetes tip I, osteoartritis, sindrom Guillain-Barre, restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, Alzheimer-ova bolest, akutni i hronični bol, ateroskleroza, reperfuziono oštećenje, oboljenja resorpcije kostiju, kongestivno zatajivanje srca, infarkt miokarda, oštećenja izazvana toplotom, multipla oštećenja organa nakon traume, akutni purulentni meningitis, nekrotizirajući enterokolitis, i sindromi udruženi sa hemodijalizom, leukoferezom, i transfuzijom granulocita.

Pronalazak takođe obezbeđuje postupke za lečenje gore pomenutih oboljenja ili stanja, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, pri čemu postupci uključuju uzastopnu ili istovremenu primenu kod pacijenta: (a) delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli; i (b) farmaceutsli prihvatljivog glukokortikoida.

Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za procenu funkcije glukokortikoidnog receptora u uzorku, koji uključuje: (a) dovođenje u kontakt uzorka sa odabranom količinom jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata ili njegove soli; i (b) određivanje količine jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli vezanog za glukokortikoidne receptore u uzorku. U preporučenom primeru ovog pronalaska, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova soje obeleženo detektabilnim obeleživačem koji može biti: radioaktivno obeležen, imati fluorescentnu oznaku, hemiluminiscentnu oznaku, hromoforu i oznaku koja omogućava diferencijalno centrifugiranje.

Pronalazak takođe obezbeđuje i postupak vizuelizacije distribucije glukokortikoidnog receptora u datom uzorku ili kod pacijenta, pri čemu postupak uključuje: (a) dovođenje u kontakt uzorka ili primenu kod pacijenta jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli koja ima detektabilan obeleživač; (b) detektovanje prostorne distribucije i količine jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli koja poseduje detektabilan marker vezan za glukokortikoidne receptore u datom uzorku ili kod pacijenta, koristeći sredstva vizuelizacije da bi se dobila slika; i (c) prikazivanje slike prostorne distribucije i količine jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata ili njegove soli koji poseduju detektabilan marker vezan za glukokortioidne receptore u uzorku. U preporučenom primeru ovog pronalaska, sredstva vizuelizacije mogi biti: radioscintigrafija, nuklearna magnetna rezonanca (MRI), kompjuterizovana tomografija (CT sken), ili pozitronska emisiona tomografija (PET).

Pronalazak takođe obezbeđuje kit zain vitrodijagnostičko određivanje funkcije glukokortikoidnog receptora u uzorku, koji sadrži: (a) dijagnostički efikasnu količinu jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli; i (b) uputstvo za upotrebu dijagnostičkog kita.

Definisanje Upotrebljenih Izraza i Konvencija

Za izraze koji ovde nisu specifično definisani treba smatrati da imaju značenja kao što bi im dala stručna osoba, u skladu sa ovim otkrićem i zavisno od konteksta. Ipak, Kao što su upotrebljeni u specifikaciji i dodatnim zahtevima, ukoliko nije drukčije definisano, sledeći izrazi imaju navedena značenja i konvencije koje slede se njih pridržavaju.

A. Hemijska Nomenklatura, Izrazi, i Konvencije

U grupama, radikalima, ili ostacima definisanim u daljem tekstu, broj precozoranih ugljenikovih atoma često prethodi grupi , na primer, Ci-C10alkil označava alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 10 ugljenikovih atoma. Izraz "niži" primenjen na bilo koju grupu koja sadrži atome ugljenika označava grupu koja sadrži 1 do 8 ugljenikovih atoma, u skladu sa osobinama grupe (tj., ciklična grupa mora imati najmanje 3 atoma da bi se formirao prsten). Uopšteno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednja imenovana grupa je mesto vezivanja radikala, na primer, "alkilaril" označava monovalentni radikal formule Alk-Ar-, dok "arilalkil" označava monovalentni radikal formule Ar-Alk- (gde je Alk alkil grupa i Ar je aril grupa). Pored toga, primena izraza koji označava monovalentni radikal tamo gde bi divalentni radikal bio odgovarajući biće protumačen da označava njegov divalentni radikal ivice versa.Ukoliko nije drukčije navedeno, podrazumevaju se uobičajene definicije važnih izraza i uobičajene stabilne valence atoma i one su odtvarene u svim formulama i grupama.

Izrazi "alkil" ili "alkil grupa" označavaju razgranat ili nerazgranat zasićeni alifatični ugljovodonični monovalentni radikal. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su metil, etil, «-propil, 1-metiletil (izopropil), «-butil, «-pentil, 1,1-dimetiletil(tert-butil),i sličnim. Ovi izrazi mogu biti skraćeni kao "Alk".

Izrazi "alkenil" ili "alkenil grupa" označavaju razgranati ili nerazgranati alifatični ugljovodonični monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su etenil, propenil, «-butenil, izobutenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, decenil, i njima sličnim.

Izrazi "alkinil" ili "alkinil grupa" označavaju razgranati ili nerazgranati alifatični ugljovodonični monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su etinil, propinil, «-butinil, 2-butinil, 3-metilbutinil, «-pentinil, heptinil, oktinil, decinil, i njima sličnim.

Izrazi "alkilen" ili "alkilen grups" označavaju razgranati ili nerazgranati zasićeni alifatični ugljovodonični dvovalentni radikal koji sadrži određen broj ugljenikovih atoma. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su metilen, etilen, propilen, /7-butileni, i njima slične, i može alternativno i ekvivalentno ovde biti označen kao -(alkil)-.

Izrazi "alkenilen" ili "alkenilen grupa" označavaju razgranati ili nerazgranati alifatični ugljovodonični dvovalentni radikal koji sadrži određen broj ugljenikovih atoma i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su etenilen, propenilen, «-butenileni, i njima slični, i može alternativno i ekvivalentno ovde biti označen kao

-(alkilenil)-.

Izrazi "alkinilen" ili "alkinilen grupa" označavaju razgranati ili nerazgranati alifatični ugljovodonični dvovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su etinilen, propinilen, rc-butinilen, 2-butinilen, 3-metilbutinilen, «-pentinilen, heptinilen, oktinilen, decinilen, i njima slični, može alternativno i ekvivalentno ovde biti označen kao -(alkinil)-.

Izrazi "alkoksi" ili "alkoksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkO-, gde je Alk alkil grupa. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sec-butoksi, /er/-butoksi, pentoksi, i njima slični.

Izrazi "ariloksi", "ariloksi grupa", označavaju monovalentni radikal formule ArO-, gde je Ar aril. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kap što su fenoksi, naftoksi, i njima slični.

Izrazi "alkilkarbonil", "alkilkarbonil grupa", "alkanoil", ili "alkanoil grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkC(O)-, gde je Alk alkil ili vodonik.

Izrazi "arilkarbonil", "arilkarbonil grupa", "aroil" ili "aroil gruap" označavaju monovalentni radikal formule ArC(O)-, gde je Ar aril.

Izrazi "acil" ili "acil grupa" označavaju monovalentni radikal formule RC(O)-, gde je R supstituent odabran od vodonika ili organskog supstituenta. Primeri supstituenata uključuju alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, i njima slični. Kao takvi, izrazi uključuju alkilkarbonil grupe i arilkarbonil grupe.

Izrazi "acilamino" ili "acilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule RC(0)N(R)-, gde je svaki R supstituent odabran od vodonika ili supstituentne grupe.

Izrazi "alkoksikarbonil" ili "alkoksikarbonil grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkO-C(O)-, gde je Alk alkil. Primeri alkoksikarbonil grupa uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, ter/-butiloksikarbonil, i njima slične.

Izrazi "ariloksikarbonil" ili "ariloksikarbonil grupa" označavaju monovalentni radikal formule ArO-C(O)-, gde je Ar aril.

Izrazi "alkilkarboniloksi" ili "alkilkarboniloksi grupa" ili "alkanoiloksi" ili "alkanoiloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkC(0)0-, gde je Alk alkil.

Izrazi "arilkarboniloksi" ili "arilkarboniloksi grupa" ili "aroiloksi" ili "aroiloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule ArC(0)0-, gde je Ar aril.

Izrazi "alkilaminokarboniloksi" ili "alkilaminokarboniloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule R2NC(0)0-, pri čemu je svaki R nezavisno vodonik ili niži alkil.

Izraz "alkoksikarbonilamino" ili "alkoksikarbonilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule ROC(0)NH-, pri čemu je R niži alkil.

Izrazi "alkilkarbonilamino" ili "alkilkarbonilamino grupa" ili "alkanoilamino" ili "alkanoilamino groups" označavaju monovalentni radikal formule AlkC(0)NH-, gde je Alk alkil. Primeri alkilkarbonilamino grupa uključuju acetamido (CH3C(0)NH-).

Izrazi "alkilaminokarboniloksi" ili "alkilaminokarboniloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkNHC(0)0-, gde je Alk alkil.

Izrazi "amino" ili "amino grupa" označavaju -NH2grupu.

Izrazi "alkilamino" ili "alkilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule (Alk)NH-, gde je Alk - alkil. Primeri alkilamino grupa uključuju metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, ter/-butilamino, i njima slične.

Izrazi "dialkilamino" ili "dialkilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule (Alk)(Alk)N-, gde je svaki Alk nezavisno alkil. Primeri dialkilamino grupa uključuju dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino, i njima slične.

Izrazi "supstituisani amino" ili "supstituisana amino grupa" označavaju monovalentni radikal formule -NR2, gde je svaki R nezavisno supstituent odabran od vodonika ili preciziranih supstituenata (ali gde oba R ne mogu biti vodonik). Primeri supstituenata uključuju alkil, alkanoil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil, i njima slične.

Izrazi "alkoksikarbonilamino" ili "alkoksikarbonilamino grups" označavaju monovalentni radikal formule AlkOC(0)NH-, gde Alk označava alkil.

Izrazi "ureido" ili "ureido grupa" označavaju monovalentni radikal formule R2NC(0)NH-, pri čemu je svaki R nezavisno vodonik ili alkil.

Izrazi "halogen" ili "halogena grupa" označavaju fluoro, hloro, bromo, ili jodo grupu.

Izraz "halo" označava da je jedan ili više atoma vodonika neke grupe zamenjeno halogenim grupama.

Izrazi "haloalkil" li "haloalkil grupa" označavaju razgranati ili nerazgranati zasićeni alifatični ugljovodonični monovalentni radikal, u kojem je jedan ili više njegovih vodonikovih atoma nezavisno zamenjeno atomima halogena. Ovaj izraz je ilustrovan grupama kao što su hlorometil, 1,2-dibromoetil, 1,1,1-trifluoropropil, 2-jodobutil, l-hloro-2-bromo-3-fluoropentil, i slične.

Izrazi "sulfanil", "sulfanil grupa", "tioetar", ili "tioetar grupa" označavaju dvovalentni radikal formule -S-.

Izrazi "alkiltio" ili "alkiltio grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkS-, gde Alk označava alkil. Primeri ovakvih grupa uključuju metiltio, etiltio, rc-propiltio, izopropiltio,n-butiltio, i slične.

Izrazi "ariltio" ili "ariltio grupa" označavaju monovalentni radikal formule ArS-, gde Ar označava aril.

Izrazi"sulfinil", "sulfinil grupa", "tionil", ili "tionil grupa" označavaju dvovalentni radikal formule -SO-.

Izrazi "sulfonil" ili "sulfonil grupa" označavaju dvovalentni radikal formule -SO2-.

Izrazi "sulfonilamino" ili "sulfonilamino grupa" označavaju dvovalentni radikal formule

-SO2NR-, gde R označava vodonik ili supstituentnu grupu.

Izrazi "aminosulfonil" ili "aminosulfonil grupa" označavaju monovalentni radikal formule NR2SO2-, gde svaki R nezavisno označava vodonik ili supstituentnu grupu.

Izrazi "carbociklični" ili "karbociklična grupa" označava stabilni alifatični 3- do 15-točlani monociklični ili policiklični monovalentni ili dvovalentni radikal koji se sastoji samo od atom ugljenika i vodonika koji može uključivati jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 5- do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani biciklični prsten. Ukoliko nije drukčije naznačeno, karbociclus može biti vezan za bilo koji od atoma ugljenika ukoliko se tako dobija stabilna strutura i, ukoliko je supstituisan, može biti cupstituisan na bilo kojem pogodnom atomu ugljenika ukoliko je tako dobijena strutura stabilna. Ovaj izraz uključuje cikloalkil (uključujući spiro cikloalkil), cikloalkilen, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkinil, i cikloalkinilen, i slične.

Izrazi "cikloalkil" ili "cikloalkil grupa" označavaju stabilni alifatični zasićeni 3- do 15-točlani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika koji mogu sačinjavati jedan ili više fizionisanih ili mosnih prstenova, preporučljivo 5-do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani biciklični prsten. Ukoliko nije drukčije naznačeno, cikloalkilni prsten može biti vezan za bilo koji od atoma vodonika da bi se dobila stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem pogodnom atomu ugljenika ukoliko je tako dobijena strutura stabilna. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, norbornanil, adamantil, tetrahidronaftil (tetralin), 1-dekalinil, biciklo[2.2.2]oktanil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil, slične.

Izrazi "cikloalkenil" ili "cikloalkenil grupa" označavaju stabilni alifatični 5- do 15-točlani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i sastoji se isključivo iz atoma ugljenika i vodonika koji mogu nagraditi jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 5- do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani bicikličniprsten. Ukoliko nije drukčije precizirano, cikloalkenil prsten može biti vezan za bilo koji od ugljenikovih atoma ukoliko se na taj način formira stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem odgovarajućem ugljenikovom atomu, ukoliko se na taj način formira stabilna struktura. Primeri cikloalkenil grupa uključuju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, ciklodecenil, norbornenil, 2-metilciklopentenil, 2-metilciklooktenil, i slične.

Izrazi "cikloalkinil" ili "cikloalkinil grupa" označavaju stabilni alifatični 8- do 15-točlani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i sastoji se isključivo od atoma ugljenika i vodonika koji mogu formirati jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 8- do 10-točlani monociklični ili 12- do 15-točlani biciklični prsten. Ukoliko nije drukčije navedeno, cikloalkinil prsten može biti vezan za bilo koji od ugljenikovih atoma ukoliko se na taj način formira stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem odgovarajućem ugljenikovom atomu, ukoliko se na taj način formira stabilna struktura. Primeri cikloalkinil grupa uključuju, ciklooktinil, ciklononinil, ciklodecinil, 2-metilciklooktinil, i slične.

Izrazi "cikloalkilen" ili "cikloalkilen grupa" označavaju stabilni zasićeni alifatično 3- do 15-točlani monociklični ili policiklični dvovalentni radikal koji se sastoji idključivo od atoma ugljenika i vodonika koji mogu nagraditi jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 5- do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani biciklični prsten. Ukoliko nije drukčije precizirano, cikloalkil prsten može biti vezan za bilo koji od ugljenikovih atoma ukoliko se na taj način formira stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem odgovarajućem ugljenikovom atomu, ukoliko se na taj način formira stabilna struktura.. Primeri cikloalkilen grupa uključuju ciklopentilen, i slične.

Izrazi "cikloalkenilen" ili "cikloalkenilen grupa" označavaju stabilnu alifatični 5- do 15-točlani monociklični ili policiklični dvovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljeniki sastoji se isključibo od atoma ugljenika i vodonika koji mogu nagraditi jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporičljivo 5- do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani biciklični prsten. Ukoliko nije drukčije precizirano, cikloalkenilen prsten može biti vezan za bilo koji od ugljenikovih atoma ukoliko se na taj način formira stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem odgovarajućem ugljenikovom atomu, ukoliko se na taj način formira stabilna struktura. Primeri cikloalkenilen grupa uključuju ciklopentenilen, cikloheksenilen, cikloheptenilen, ciklooktenilen, ciklononenilen, ciklodecenilen, norbornenlen, 2-metilciklopentenilen, 2-metilciklooktenilen, i slične.

Izrazi "cikloalkinilen" ili "cikloalkinilen grupa" označavaju stabilni alifatični 8- do 15-točlani monociklični ili policiklični dvovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i sastoji se isključivo od atoma ugljenika i vodonika koji mogi nagraditi jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 8- do 10-točlani monociklični ili 12- do 15-točlani biciklični prsten. Ukoliko nije drukčije precizirano, cikloalkinilen prsten može biti vezan za bilo koji od ugljenikovih atoma ukoliko se na taj način formira stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem odgovarajućem ugljenikovom atomu, ukoliko se na taj način formira stabilna struktura. Primeri cikloalkinilenskih grupa uključuju ciklooktinilen, ciklononinilen, ciklodecinilen, 2-metilciklooktinilen, i njima slične.

Izrazi "aril" ili "aril grupa" označavaju aromatični karbociklični monovalentni ili divalentni radikal od 6 do 14 atoma ugljenika koji sadrži jedan prsten (npr., fenil ili fenilen) ili multiple kondenzovane prstenove (npr., naftil ili antranil). Ukoliko nije drukčije precizirano, aril prsten može biti vezan za bilo koji od ugljenikovih atoma ukoliko se na taj način formira stabilna struktura i, ukoliko su supstituisani, mogu biti supstituisani na bilo kojem odgovarajućem ugljenikovom atomu, ukoliko se na taj način formira stabilna struktura. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, antril, fenantril, indanil, indenil, bifenil, i slične. One mogu u skraćenom obliku biti označena kao "Ar".

Izrazi "heteroaril" ili "heteroaril grupa" označavaju stabilne aromatične 5- do 14-točlane, monociklične ili policiklične monovalentne ili divalentne radikale koji mogu nagraditi jedan ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 5- do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani biciklični radikal, koji sadrži jedan do četiri heteroatoma u prstenu (prstenovima) nezavisno odabranih od azota, kiseonika, i sumpora, pri čemu bilo koji od atoma sumpora može po izboru biti oksidovan i bilo koji od heteroatoma sumpora može po izboru biti oksidovan ili kvarternizovan. Ukoliko nije drukčije precizirano, heteroaril prsten može biti vezan za bilo koji od pogodnih heteroatoma ili atoma ugljenika ukoliko se tako formira stabilna struktira i, ukoliko su supstituisani, mogu bit supstituisano na bilo kojem pogodnom heteroatomu ili atomu ugljenika ukoliko na taj način nastaje stabilna struktura. Primer i preporučene heteroaril grupe uključuju furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, azaindolil, dihidroindolil, izoindolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotienil, dihidrobenzotienil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, purinil, kvinolizinil, kvinolinil, dihidrokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, izokvinolinil, dihidroizokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, i fenoksazinil, i njima slični.

Izrazi "heterociklus", "heterociklična grupa", "heterociklil", ili "heterociklil grupa" označavaju stabilan ne-aromatični 5- do 14-točlani monociklični ili policiklični, monovalentni ili dvovalentni, prsten koji se može sastojato od jednog ili više fuzionisanih ili mosnih prsten(ova), preporučljivo 5- do 7-močlani monociklični ili 7- do 10-točlani biciklični prsten, koji u prstenu (prstenovima) sadrži jedan do tri heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika, i sumpora, pri čemu bilo koji od heteroatoma sumpora može po izboru biti oksidovan i bilo koji od heteroatoma azota može po izboru biti oksidovan ili kvaternizovan. Ukoliko nije drukčije precizirano, heterociklil prsten može biti vezan za bilo koji od pogodnih heteroatoma ili atoma ugljenika pod uslovom da se dobija stabilna struktura i, ukoliko je supstituisan, može biti supstituisan na bilo kojem pogodnom heteroatomu ili atomu ugljenika ukoliko se na tj način dobija stabilna struktura. Primeri i preporučeni heterociklusi uključuju pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, slične.

Izraz "jedinjenja ovog pronalaska" i ekvivalentni izrazi treba da obuhvate jedinjenja Formule (I) kao što su ovde definisana, uključujući tautomere, pro-lekove, soli, prevachodno farmaceutski prihvatljive soli, i njivove solvate i hidrate, gde kontekst to dozvoljava. Trega naglasiti da, uopšte i pre svega, jedinjenja ovog pronalaska kao i formule koje određuju jedinjenja ovog pronalaska uključuju samo njihova stabilna jedinjenja i isključuju nestabilna jedinjenja, čak i ako se može smatrati da formula jedinjenja bukvalno određuje neko nestabilno jedinjenje. Slično tome, pozivanje na međuproizvode, bilo da su kao takvi obuhvaćeni ili ne, treba da podrazumeva njihove soli i solvate, tamo gde kontekst to dozvoljava. Jasnoće radi, određeni slučajevi kada to kontekst dozvoljava su mestimično naznačeni u tekstu, ali su ovi slučajevi samo ilustracija i nije namera da se time isključe druge slučajevi ukoliko to kontekst dozvoljava.

Izraz "opciono" označava da se događaj ili okolnosti koji su neposredno potom opisani mogu ili ne moraju odigrati, i da opis uključuje kako slučajeve u kojima se događaj ili okolnosti odigravaju tako i događaje u kojima do toga ne dolazi. Na primer, "opciono supstituisani aril" znači da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje kako supstituisane aril radikale tako i aril radikale u kojima nema supstitucije.

Izrazi "stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" označava jedinjenje koje je dovoljno izdržljivo da ostane neizmenjeno tokom izolovanja iz reakcione smeše do upotrbljivog stepena čistoće, i formulacije u efikasni terapijski ili dijagnostički agens. Na primer, jedinjenje koje bi imalo "labilnu valencu" ili je karbanjon nije jedinjenje koje ovaj pronalazak razmatra.

Izraz "supstituisani" označava da su jedan ili više vodonika na atomu grupe ili ostatka, bilo da su specifično označeni ili ne, zamenjeni odabirom od navedenih grupa supstituenata, pod uslovom da normalna valenca atoma nije prevaziđena i da kao rezultat supstitucije nastaje stabilno jedinjenje. Ukoliko se pokaže da veza ka supstituentu ukršta vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez naznake atoma preko kojeg je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kojeg atoma u tom supstituentu. Na primer, kada je supstituent piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil, ukoliko nije drukčije precizirano, takva piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil grupa može biti vezana za ostali deo jedinjenja ovog pronalaska preko bilo kojeg od atoma u takvoj piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil grupi. Uopšteno, kada se bilo koji supstituent ili grupa pojavljuje više od jednom u bilo kojem od konstituenata ili jedinjenja, njegova definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njegove definicije pri bilo kojem od ostalih pojavljivanja. Tako, na primer, ukoliko je pokazano da je grupa supstituisana sa 0 do 2 R<5>, onda je takva grupa opciono supstituisana sa do dve R<5>grupe i R<5>je pri svakom pojavljivanju odabrana nezavisno iz definisane liste mogućih R<5>. Takva kombinacija supstituenata i/ili promenljivih, ipak, može se dozvoliti samo ukoliko takve kombinacije rezultiraju u stabilnim jedinjenj ima.

U specifičnim primeru, izraz "oko" ili "približno" označava unutar 20%, preporučljivo unutar 10%, a posebno preporučljivo unutar 5% od datog opsega vrednosti.

Prinos u svakoj od ovde opisanih reakcija je izražen kao procenat terijskog prinosa.

B. Uslovi i konvencije zaso,pro-lek, derivat, i solvat

Izrazi "pro-lek" ili "derivat pro-leka" označava kovalentno vezan derivat ili nosač ishodnog jedinjenja ili supstance aktivnog leka koji podleže najmanje izvesnoj biotransformaciji pre nego što ispolji svoje farmakološke efekt(e). Uopšte, ovakvi pro-lekovi imaju grupe koje metabolički mogu odvojiti grupe i brzo se u uslovimain vivotransformišu čime se dobija ishodno jedinjenje, na primer, hidrolizom u krvi, i uopšteno, uključuje estarske i amidne analoge ishodnih jedinjenja. Pro-lek je formulisan sa ciljevima da mu se poboljša hemijska stabilnost, prihvatljivost za pacijenta i komplijansa, bioraspoloživost, produži vreme delovanja, poboljša selektivnost za organ, poboljša formulacija (npr., poboljšana hidrosolubilnost), i/ili smanje neželjeni efekti (npr., toksičnost). Uopšte, pro-lekovi sami za sebe imaju slabu ili nikakvu biološku aktivnost i stabilni su pod standardnim uslovima. Pro-lekovi se jednostavno mogu dobiti iz ishodnih jedinjenja uz korišćenje struci poznatih postupaka, kao što su oni opisani u A Textbook of Dru<g>Desi<g>n and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, posebno Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Deliverv, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzvmologv, K. Widderet al.(eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, posebno pp. 309-396; Burger' s Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, posebno Vol. 1 i pp. 172-178 i pp. 949-982; Pro- Drugs as Novel Deliverv Svstems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; i Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, pri čemu je svaki od njih u celini kao referenca sadržan u ovom tekstu.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv pro-lek" kao što je ovde upotrebljen označava pro-lek jedinjenja ovog pronalaska koje je, unutar dometa razumnog medicinskog rasuđivanja, pogodno za primenu u kontaktu sa humanim tkivima i tkivima nižih životinja bez bespotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i tome slično, sa srazmerno razumnim odnosom korist/rizik, i delotvoran za primenu za koju je namenjen, kao i njegovi zvvitter-jonski oblici, gde je to moguće.

Izraz "so" označava jonski oblik ishodnog jedinjenja ili proizvod reakcije između ishodnog jedinjenja sa odgovarajućom kiselinom ili bazom da bi se dobila kisela ili bazna so ishodnog jedinjenja. Soli jedinjenja ovog pronalaska mogu biti sintetisane iz ishodnog jedinjenja koje sadrži kiseli ili bazni ostatak primenom konvencionalnih hemijskih metoda. Uopšteno, soli se dobijaju u reakciji slobodnog baznog ili kiselog ishodnog jedinjenja sa stehiometrijskim količinama ili u višku željene neorganske ili organsme kiseline ili baze koja treba da nagradi so u odgovarajućem rastvaraču ili različitim kombinacijama rastvarača.

Izrau "farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja ovog pronalaska koja je, unutar dometa razumnog medicinskog rasuđivanja, pogodna za primenu u kontaktu sa humanim tkivima i tkivima nižih životinja bez bespotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i tome slično, sa srazmerno razumnim odnosom korist/rizik, uopšteno rastvorljiva u vodi ili ulju ili raspršiva, i delotvorna za svrhu za koju je namenjena. Izraz uključuje farmaceutski prihvatljive-kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. Kako su jedinjenja ovog pronalaska korisna kako u obliku slobodne baze, tako i u obliku soli, u praksi, primena soli određuje količine koje se koriste u baznom obliku. Lista pogodnih soli se može naći u, npr., S.M. Birgeet ai,J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19, koja je u celini kao referenca sadržana u ovom tekstu.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva kisella adiciona so" označava one soli koje sadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza i koje nisu biološki ili na drugi način neodgovarajuće, nagrađene sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfamična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i njima slične, i organskim kiselinama kao što susirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, adipinska kiselina, alginična kiselina, askorbinska kiselina, asparsginska kiselina, benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-acetoksibenzoeva kiselina, buterna kiselina, kamforna kiselina, kamforsulfonska kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, diglukonska kiselina, etansulfonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, glicerofosforna kiselina, hemisulfinska kiselina, heptanoična kiselina, heksanoična kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina (izetionska kiselina), mlečna kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, malatna kiselina, malonska kiselina, mandelična kiselina, mezitilensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, naftalensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, oksalna kiselina, pamoična kiselina, pektinska kiselina, fenilsirćetna kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, pikrinska kiselina, pivalinska kiselina, propionska kiselina, piruvična kiselina, piruvična kiselina , salicilna kiselina, stearinska kiselina, sukcinična kiselina, sulfanilna kiselina, vinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, undekanoična kiselina, i slične.

Izraz "farmaceutski-prihvatljiva bazna adiciona so" označava one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i odobine slobodnih kiselina i koji nisu biološki ili na drugi način neodgovarajuće, nagrađene sa neorganskim bazama kao što su amonijaa ili hidroksid, karbonat, ili bikarbonat amonijaka ili metalnog katjona kao što su natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cin, bakar, mangan, aluminijum, i slični. Posebno preporučeni su amonijak, kalijum, natrijum, kalcijum, i magnezijum soli. Soli izvedene iz farmaceutski-prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, jedinjenja kvaternarnih amina, substituisani amini koji uključuju prirodne supstituisane amine, ciklične amine i basne jono-izmenjivačke smole, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, tripropilamin, tributilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, iV-etilpiperidin, tetrametilamonijum jedinjenja, tetraetilamonijum jedinjenja, piridin, N,./V-dimetilanilin, N-metilpiperidin, iV-metilmorfolin, dicikloheksilamin, dibenzilamin, jV^-dibenzilfenetilamin, 1-efenamin, A^,iV-dibenziletilendiamin, poliamin smole,i slične. Posebno preporučene organske netoksične baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin, i kofein.

Izraz "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja sa jednim ili više molekula rastvarača ili kompleks varijabilne stehiometrije koji grade rastvorena supstanca (na primer, jedinjenje Formule (I)) i rastvarača, na primer, vode, etanola, ili sirćetne kiseline. Ova fizička asocijacija može uključivati različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući i vezivanje vodoničnim vezama. U nekim slučajevima, moguće je izolovati solvat, na primer, kada je jedan ili više molekula rastvarača inkorporisano u kristalnu rešetku čvrstog kristala. Uopšte uzev, odabrani rastvarači ne interferiraju sa biološkom aktivnošću rastvorene supstance. Solvati podrazumevaju kako fazu koja je rastvor tako i solvat koji se može izolovati. Reprezentativni solvati uključuju hidrate, etanolate, metanolate, i slične.

Izraz "hidrat" označava solvat u kojem je (su) rastvarač molekul(i) H2O.

Jedinjenja ovog pronalaska koja su razmatrana u daljem tekstu uključuju njihove slobodne baze ili kiseline, soli, solvate, i pro-lekove i mogu u svojoj strukturi sadržati oksidovane atome sumpora ili kvaternizovane atoma azota, iako to nije eksplicitno naznačeno ili pokazano, posebno u njihovim farmaceutski prihvatljivim oblicima. Takvi oblici, posebno farmaceutski prihvatljivi oblici, treba da budu obuhvaćeni priloženim zahtevima.

C. Izomeri - izrazi i konvencije

Izraz "izomeri" označava jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma, is toga istu molekulsku težinu, ali se razlikuju u odnosu na raspored ili konfiguraciju njihovih atoma u prostoru. Izraz podrazumeva stereoizomere i geometrijske izomere.

Izrazi "stereoizomer" ili "optički izomer" označava stabilni izomer koji ima najmanje jedan hiralni atom ili ograničenu rotaciju što omogućava formiranje perpendikularnih disimetričnih ravni (npr., neki bifenili, aleni, i spiro jedinjenja) i mogu uzrokovati rotaciju ravni polarizovane svetlosti. Pošto u jedinjenjima ovog pronalaska postoje asimetrični cetri i druge hemijske strukture koje mogu dovesti do stereoizomerije, pronalazak razmatra stereoizomere i njihove smeše. Jedinjenja ovog pronalaska i njihove soli uključuju asimetrične atome ugljenika i stoga mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati, i smeše enantiomera i dijastereomeri. Tipično, ovakva jedinjenja će biti dobijena kao racemske smeše. Ukoliko je, pak, to potrebno, ovakva jedinjenja se mogu sintetisati ili izolovati kao čisti stereoizomeri, fj., kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, ili kao stereoizomerima-obogaćene smeše. Kao što je detaljnije razmatrano u daljem tekstu, pojedinačni stereoizomeri jedinjenja se dobijaju sintezom od optički aktivnih polaznih materijala koji sadrže željene hiralne centre ili dobijanjem smeša enantiomernih poroizvoda nakon čega sledi separacija ili rezolucija, kao što je konverzija smeše dijastereomera nakon koje sledi separacija ili rekristalizacija, hromatografske tehnike, primena agenasa za hiralno razdvajanje, ili direktna separacija enantiomera na hiralnim kolonama za hromatografiju. Polazna jedinjenja određene stereohemije su bilo komercijalno dostupna ili mogu biti dobijena niže opisanim postupcima i razdvojena postupcima koji su u stvari dobro poznati.

Izraz "enantiomeri" označava par stereoizomera koji kad se postave jedan preko drugog nisu jedan drugom slika u ogledalu.

Izrazi "dijastereoizomeri" ili "dijastereomeri" označavaju stereoizomere koji nisu slika u ogledalu onog drugog.

Izrazi "racemska smeša" ili "racemat" označavaju smešu koja sadrži jednake delove pojedinačnih enantiomera.

Izraz "ne-racemska smeša" označava smešu koja sadrži nejednake delove pojedinačnih enantiomera.

Izraz "geometrijski izomer" označava stabilni izomer koji nastaje usled ograničene slobode rotacije oko dvostrukih veza (npt., cis- 2- buten itrans- 2- buten)ili u cikličnoj strukturi (npt.,cis-1,3-dihlorociklobutan i/ra/M-l,3-dihlorociklobutan). Pošto dvostruke veze (olefinske) veze ugljenik-ugljenik, dvostruke C=N veze, ciklične strukture, i slične mogu biti prisutne u jedinjenjima ovog pronalaska, pronalazak razmatra svaki od različitih stabilnih geometrijskih izomera i njihovih smeša koje se dobijaju raspoređivanjem supstituenata oko ovih dvostrukih veza i u obim cikličnim strukturama. Supstituenti i izomeri su određeni korišćenjemcisltranskonvencije ili korišćenjemEili Z sistema, pri čemu izraz" E"označava supstituente višeg reda na suprotnim stranama dvostruke veze, i izraz "Z" označava supstituente višeg reda sa iste strane dvostruke veze. Detaljna diskusija oEi Z izomerijama je prikazana u J. March, Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, koja je u celini kao referenca sadržana u ovom tekstu. Nekoliko od primera koji slede predstavljaju pojedinačneEizomere, pojedinačne Z izomere, i smešeEIZizomera. OdređivanjeEi Z izomera se može uraditi analitičkim metodama kao što su kristalografija x zracima, 'H NMR, i<13>C NMR.

Neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Kao što je gore pomenuto, jedinjenja ovog pronalaska uključuju sve takve tautomere.

Dobro je poznato u struci da biološka i farmakološka aktivnost jedinjenja zavisi od stereohemije jedinjenja. Tako, na primer, enantiomeri često ispoljava začuđujuće različitu biološku aktivnost što podrazumeva razlike u farmakokinetskim osobinama, uključujući metabolizam, vezivanje za proteine, i slično, i farmakološke osobine, uključujući tip pokazane aktivnosti, stepen aktivnosti, toksičnost, i slično. Tako će stručnjak zapaziti da jedan od enantiomera može biti aktivniji ili može ispoljavati povoljne efekte kada ga ima u višku u odnosu na drugi enetiomer ili kada se razdvoji od drugog enantiomera. Pored toga, stručnjak će znato kako da se uradi separacija, dobijanje veće količine jednog od enantiomera, ili selektivno dobijanje enantiomera jedinjenja ovog pronalaska na osnovu ovog otkrića i prethodnih znanja u struci.

Tako, iako se može koristiti racemski oblik leka, to je obično manje efikasno nego promena jednakih količina enantiomerno čistog leka; štaviše u nekim slučajevima, jedan enantiomer može biti farmakološki neaktivan i stoga bi mogao samo da posluži kao jednostavan rastvarač. Na primer, iako je ibuprofen prethodno primenjivan kao racemat, pokazano je da je samo S'-izomer ibuprofena efikasan kao anti-inflamatorni agens (u slučaju ibuprofena, iako je i?-izomer neaktivan, on sein vivoprevodi u S-izomer, ali je tako, brzina delovanja racemskog oblika leka manja nego kod čistog S-izomera). Takođe, farmakološka aktivnost enantiomera može posedovati različitu biološku aktivnost. Na primer, S-penicilamin je terapijski agens za hronični artritis, dok je i?-penicilamin toksičan. Štaviše, neki prečišćeni enantiomeri imaju značajne prednosti u odnosu na racemate, kao što je bilo pokazano da prečišćeni pojedinačni izomeri imaju bržu transdermalnu penetraciju u poređenju sa racemskim smešama. Videti U.S. Pat. Nos. 5,114,946 i 4,818,541.

Shodno tome, ukoliko je jedan enantiomer farmakološli aktivniji, manje toksičan, ili se bolje raspoređuje u organizmu u odnosu na drugi enantiomer, bilo bi terapijski delotvornije da se prevashodno primenjuje taj enantiomer. Na taj način, pacijent podvrgnut lečenju bi bio izložen nižoj ukupnoj dozi leka i nižoj dozi onog enantiomerera koji bi mogao biti toksičan ili inhibirati drugi enantiomer.

Dobijanje čistih enantiomera ili smeša sa željeni enantiomerom u višku (engl.encmtiomeric excess- ee)ili enantiomske čistoće se postiže primenom jednog ili više postupaka (a) separacioje ili rezolucije enantiomera, ili (b) enantioselektivne sinteze koja je poznata stručnjaku, ili njihovom kombinacijom. Ovi postupci rezolucije se uopšteno zasnovaju na hiralnom prepoznavanju i uključuju, na primer, hromatografiju uz korišćenje hiralne stacionarne faze, enantioselektivno dobijanje kompleksa gost-domaćin, rezoluciju ili sintezu uz koriščenje hiralnih pomagača, enantioselektivmu sintezu, enzimsko i neenzimsko kinetsku rezoluciju, ili spontanu enantioselektivnu kristalizaciju. Ovakvi postupci su uopšteno prikazani u Chiral Separation Technigues: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatographv, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromato<g>raphv, Am. Chem. Soc, 2000. Pored toga, postoje podjednako poznati postupci za kvantifikaciju viška enantiomera ili njihove čistoće, na primer, GC, HPLC, CE, ili NMR, i određivanje apsolutne konfiguracije i konformacije, na primer, CD ORD, kristalografija X-zracima, ili NMR.

Uopšteno, svi tautomerni oblici i izomerni oblici i smeše, bilo da su pojedinačni geometrijski izomeri ili stereoizomeri ili racemske ili ne-racemske smeše, previđene hemijske strukture ili jedinjenja, ukoliko u imenu ili strukturi jedinjenja nije specifično naznačena specifična stereohemija ili izomerni oblik.

D. Farmaceutska primena i dijagnostički i terapijski izrazi i konvencije

Izraz "pacijent" podrazumeva kako ljude tako i ostale sisare.

Izraz "efikasna količina" označava količinu jedinjenja prema ovom pronalasku koje, unutar konteksta u kojem se primenjuje ili koristi, dovoljna je da bi se postigao željeni efekat ili rezultat. Zavisno od konteksta, izraz efikasna količina može uključivati ili biti sinonim sa farmaceutski efikasnom količinom ili dijagnostički efikasnom količinom.

Izraz "farmaceutski efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" označava količinu jedinjenja prema pronalasku koja, kada je administrirana pacijentu kod koga je to potrebno, je dovoljna za lečenje oboljenja, stanja, ili poremećaja za koji su jedinjenja namenjena. Ta količina bi bila dovoljna da ispolji željeni biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, ili pacijenta koji očukuju istraživač ili klinički lekar. Količina jedinjenja prema ovom pronalasku koja čini terapijski efikasnu količinu će se razlikovati zavisno od faktora kao što su samo jedinjenje i njegova biološka aktivnost, primenjena kompozicija, vreme administracije, put administracije, brzina (stepen) izlučivanja jedinjenja, trajanje lečenja, tip i ozbiljnost oboljenja ili poremećaja koji se leči, lekovi koji se koriste u kombinaciji sa ili nenamerano uz jedinjenja ovog pronalaska, i starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, i načina ishrane pacijenta. Tako terapijski efikasnu dozu može bez teškoća odrediti osoba uobičajene stručnosti, uzimajući u obzir svoje znanje, prethodno iskustvo i ovo otkriće.

Izraz "dijagnostički efikasna količina" označava količinu jedinjenja prema ovom pronalasku koje, kada se koristi u okviru dijagnostičkog postupka, sredstva, ili eseja, je dovoljna da se postigne željeni dijagnostički efekat ili željena biološka aktivnost neophodna u dijagnostičkom postupku, sredstvu, ili eseju. Takva količina bi bila dovoljna da obezbedi biološki ili medicinski odgovor u dijagnostičkom postupku, sredstvu, ili eseju, što može podrazumevati željeni biološki ili medicinski odgovor kod pacijenta ili u tkivu ili sistemuin vitroiliin vivo,koji očekuju istraživač ili klinički lekar. Količina jedinjenja prema ovom pronalasku koje čini dijagnostički efikasnu količinu će biti različita zavisno od faktora kao što su jedinjenje i njegova biološka aktivnost, primenjen dijagnostički postupak, srdstvo, ili esej, primenjena kompozicija, vreme administracije, put administracije, brzina ekskrecije jedinjenja, trajanje administracije, lekovi ili druga jedinjenja koja se koriste u kombinaciji sa ili nenamerano uz jedinjenja ovog pronalaska, i, ukoliko se kod pacijenta lek primenjuje u dijagnostičke svrhe, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, i načina ishrane pacijenta. Takvu dijagnostički efikasnu količinu obično može bez teškoća odrediti osoba uobičajene stručnosti, uzimajući u obzir svoje znanje, prethodno iskustvo i ovo otkriće.

Izraz "modulira" označava sposobnost jedinjenja da izmeni funkcionisanje glukokortikoidnog receptora tako što će se, na primer, vezati za njega i dovesti do stimulisanja ili inhibicije funkcionalnog odgovora glukokortikoidnog receptora.

Izraz "modulator" u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označava jedinjenje koje modulira funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, modulatori uključuju, ali se ne ogravičavaju na, agoniste, parcijalne agoniste, antagoniste, i parcijalne antagoniste.

Izraz "agonist" u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označavaju jedinjenje koja, kada se vežu za glukokortikoidni receptor, poboljšava ili pojačava funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, agoniste uključuju parcijalne agoniste i potpune agoniste.

Izraz "puni agonist" u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označava jedinjenje koje izaziva maksimalni stimulatorni odgovor od glukokortikoidnog receptora, čak i ako postoje slobodni (nezauzeti jedinjenjem) glukokortikoidni receptori.

Izraz "parcijalni agonist" u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označava jedinjenje koje ne može da izazove maksimalni stimulatorni odgovor od glukokortikoidnog receptora, čak i u koncentracijama dovoljnim da saturišu prisutne glukokortikoidne receptore.

Izraz "antagonist" " u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označava jedinjenje koje direktno ili indirektno inhibira ili suprimira funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, antagonisti uključuju parcijalle antagoniste i potpune antagoniste.

Izraz "potpuni antagonist" u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označava jedinjenje koje izaziva maksimalni inhibitorni odgovor na glukokortikoidnom receptoru, čak i kada postoje prisutni slobodni (nezauzeti jedinjenjem) glukokortikoidni receptori.

Izraz "parcijalni antagonista" u kontekstu opisivanja jedinjenja prema ovom pronalasku označava jedinjenje koje ne može da izazove maksimalni inhibitorni odgovor na glukokortikoidnom receptoru, čak i u koncentracijama dovoljnim da saturišu prisutne glukokortikoidne receptore.

Izraz "koji leči" ili "lečenje" označava lečenje oboljenja kod pacijenta, i uključuje:

(i) prevenciju pojave oboljenja kod pacijenta, pre svega, kada je takav pacijent genetski ili na neki drugi način predisponiran za to oboljenja ali kada kod njega još uvek nije dijagnostikovano da od tog oboljenja boluje; (ii) inhibiranje ili poboljšavanje oboljenja kod pacijenta, tj., zaustavljanje ili usporavanje njegovog razvoj a; ili (iii) olakšavanje stanja bolesti kod pacijenta, tj., dovođenjem oboljenja do regresija ili izlečenja.

Detaljanopis pronalaska

Opšti postupci sinteze za dobijanje jedinjenja Formule ( I)

Ovaj pronalazak takođe pbezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja Formule (I). U svim prikazanim shemama, ukoliko nije drukčije precizirano, R1,R2,R3, R<4>,R5, R<6>, R<7>,R<8>,R<9>, R10,X, i Y u niže prikazanim formulama će imati značenjaR1, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>,<R8,>R<9>,R10, X, i Y u Formuli (I) ovog pronalaska kao što je ovde gore opisano. Međuproizvodi korišćeni u dobijanju ovih jedinjenja su bilo komercijalno dostupni ili se relativno jedinstveno dobiti postupcima poznatim iskusnom stručnjaku.

Optimilni uslovi za reakciju i vremena reakcije mogu varirati zavisno od konkretnih upotrebljenih reaktanata. Ukoliko nije drukčije precizirano, rastvarače, temperature, pritiske, i druge uslove reakcije osoba uobičajene stručnosti i iskustva može relativno lako odabrati. Specifične procedure su date u odeljku Primeri sinteze. Tipično, odvijanje reakcije se može pratiti primenom tankoslojne hromatografije (TLC), ukoliko je to potrebno, i međuproizvodi i proizvodi mogi biti prečišćeni hromatografijom na silika gelu i/ili rekristalizacijom.

Jedinjenja Formule (I) mogu biti dobijena postupnok prikazanom na Shemi I.

Kao što je prikazano na Shemi I, opciono supstituisani aminoetil heterociklus (II) reaguje sa sulfonil halidom, preporučljivo sa sulfonil hloridom, u prisusutvu odgovarajuće baze, kao što je trietilamini, da vi se dobilo željeno jedinjenje formule (I) gde R<1>predstavlja H. Ukoliko je poželjna alkil grupa na R<1>, tada treba blokirati svaki od aktivnih vodonika ako su prisutni (ukoliko su X ili Y NH). Primer odgovarajuće blokirajuće grupe je tert-butoksikarbonil(f-Boc)grupa koja se može biti vezati u reakciji jedinjenja Formule (I) u kojem R<1>predstavlja H sa di-ter/-butildikarbonatom u prisustvu baze kao što je 4-dimetilaminopiridin. Zatim dolazi do reakcije blokiranog međuproizvoda (IV) sa alkil halidom R<]>X, gde je X halogen, preporučljivo I ili Br, u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat. Deblokiranjem, na primer, delovanjem trifluorosirćetne kiseline, ili putem toplote nat- Bocblokirajuću grupa, dobija se željeno jedinjenje Formule (I) gde R<1>predstavlja alkil ili supstituisani alkil.

Sulfonil hloridi R<2>S02C1 (III) su komercijalno dostupni ili mogu biti jednostavno biti dobijeni postupcima koji su stručnjacima dobro poznati. Međuproizvodi (II) mogu takođe biti komercijalno dostupni ili dobijeni postupvima koji su stručnjacima poznati. Na primer, kao što je primazano na Shemi II, međuproizvodi Formule (II) mogu biti dobijeni od aldehida (V).

Kao što je ilustrovano na Shemi II, aldehid (II) reaguje sa nitro jedinjenjem (VI) u prisustvu amonijum acetata i sirćetne kiseline da bi se dobio nitroalken (VII). Redukcijom alkena i nitro grupe, na primer, pomoću boran/THF-a i trimetilsilil hlorida dobija se međuproizvod (II) u kojem su R<8,><R9,>i R<10>svaki H.

Postupak kojim mogu biti dobijena jedinjenja Formule (I) u kojima su R<9>i/ili R<10>alkil grupe mogu biti dobijena kao stoje prikazano u Shemi III.

Kao što je prikazano na Shemi III, na opciono supstituisani cijanometilheterociklus (VIII) deluje se bazom kao što je natrijum hidrid u odgovarajućem rastvaraču kao što su DMSO ili

THF. Ukoliko su X ili Y NH, oni mogu biti blokirani odgovarajućom blokirajućom grupom P kao što je prikazano na VIII. Primer odgovarajuće blokirajuće grupe je tert-butoksikarbonil( t- Boc)grupa. Nakon delovanja bazom sledi dodavanje R<9>X, gde je X halogen. Ukoliko se želi dobiti jedinjenje u kojem je R<10>takođe alkil grupa, postupak treba ponovoti uz primenu baze i R<10>X. Ukoliko se želi daR9i R<10>budu ista alkil grupa, obe alkil grupe se mogu dodati u isto vreme delovanjem cijanometilheterociklusa (VIII) uz najmanje dva ekvivalenta baze i alkil halida. Uklanjanje blokirajuće grupe, na primer, usled delovanja kiseline na jedinjenje Formule (IX) ukoliko je Pt- Bocgrupa, dobija se potom jedinjenje Formule (X). Redukcijom cijano grupe u jedinjenju Formule (X), delovanjem redukcionog sredstva, kao što je litijum aluminijum hidrid na jedinjenje Formule (X) dobija se jedinjenje Formule (XI). U reakciji jedinjenja Formule (XI) sa sulfonil halidom u prisustvu baze, kao što je opisano za međuproizvod II na Shemi I, dobija se željeno jedinjenje Formule (I).

Da bi se ovaj pronalazak u potpunosti razumeo, u daljem tekstu su pisani sledeći primeri. Ovi primeri treba da ilustruju karakteristične primere ovog pronalaska, i ne treba ih ubuduće tumačiti kao ograničavajuće na bilo koji način kada su u pitanju dometi ovog pronalaska, i kao što stručna osoba može prepoznati, konkretni reagensi i uslovi se mogu menjati, u zavisnosti od toga šta je ptrebno da bi se dobila pojedinačna jedinjenja. Polazni materijali koji se koriste u ili komercijalno dostupni ili ih stručna osoba lako može dobiti iz komercijalno dostupnih materijala.

Eksperimentalni primeri

Primer 1: Sinteza A^2-(l/Mndol-3-il)-l-metiIetil]-2,4,6-trimetil-benzensulfonamida

U scintilacionu bočicu od 20 ml je sipan a-metil triptamin (34.9 mg, 0.2 mmol) i potom je dodato 4 mL CH2CI2. Ovome su dodati mezitilensulfonil hlorid (43.7 mg, 0.2 mmol) i trietilamin (0.042 mL, 0.3 mmol). Homogena smeša je mešana tokom 14 sati. Reakciona smeša je stavljena direktno na, prethodno sa CH2CI2opranu kasetu za ekstrakciju sa čvrstom fazom presvučenom NH2/CBA (1 g svakog sorbenta, Varian Bond-elut) i propuštena kroz nju vakuumskom filtracijom. Kaseta je isprana pomoću dve 3 mL porcije CH2CI2. Filtrat je ukoncentrovanin vacuoi ostatak prečišćen pomoću hromatografije na gotovoj preparativnoj ploči (silika gel, 1.0 mm ploča, 50% EtOAc/heksan), pri čemu se dobija 29.2 mg jedinjenja iz naslova (39% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.

Razdvajanje gore pomenutog racemata na enantiomere je postignuto na sledeći način: Racemat (19.0 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u 8 mL 10% rastvora izopropanol/heksan. 2.0 mL ovog rastvora je injektovano na HPLC (kolona: Chiracel OD 1.0 mm, brzina protoka: 5 mL/min). Prvi enantiomer koji se eluira je prikupljen na 30.8 minuta i drugi na 35.2 minuta. Ovaj ciklus je ponovljen još tri puta da bi se dobilo 5.0 prvog eluiranog enantiomera (prinos 53%) i 5.5 mg drugog (prinos 58%).

Primer2:Sinteza Ar-[2-(l/T-Indol-3-il)-l-metiletiI]-2,4,6^V-tetrametilbenznesulfonamida

A^-[2<l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonarnida (400 mg, 1.12 mmol) (Primer 1) je rastvoreno u 15 mL acetonitrila. Ovome su dodati 4-dimetilaminopiridin (14.0 mg, 0.12 mmol) idi-tert-butildikarbonat (244 mg, 1.12 mmol). Reakciona smeša je ostavljena preko noći uz konstantno mešanje. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u 20 mL EtOAc. Organske faze su isprane dva puta sa po 20 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida (NH4C1) i potom sa 20 mL slanog rastvora. Organske faze su osušene nad magnezijum sulfatom (MgSO^ i ukoncentrovanein vacuoda bi se dobilo 416 mgTert-butilestra 3-[2-(2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino)propil]indol-l-karboksilne kiseline kao skoro bela čvrsta supstanca (prinos 81%). 'H NMR i LC-MS analize su pokazale daje dobijena supstance dovoljne čistoće da se može nastaviti sa postupkom.

Tert- bui\\estar 3-[2-(2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino)propil]indol-l-karboksilne kiseline (200 mg, 0.44 mmol) je sipan u sud od 5 mL sa okruglim dnom i rastvoren u 2 mL DMF-a. Ovome su dodati K2C03(338 mg, 2.20 mmol) i metil jodid (0.035 mL, 0.55 mmol). Reakcija zagrevana na 50°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena pomoću 15 mL EtOAc. Organska faza je isprana četiri puta sa po 10 mL vode i jednom sa 10 mLslanog rastvora. Organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom i ukoncentrovanain vacuoda bi se dobilo 201 mgTert- b\ xt\\estra 3-{2-[metil-(2,4,6-trimetilbenzensulfonil)amino]propil}indol-l-karboksilne kiselina kao viskozno ulje (prinos 97%).

Tert- but\\estar 3-{2-[Metil-(2,4,6-trimetilbenzensulfonil)amino]propil}indol-l-karboksilne kiseline (100 mg, 0.21 mmol) je sipan u epruvetu za mikrotalase i rastvoren u dihloroetanu. Rastvor je zagrevan na 180°C tokom 20 minuta u tri uzastopna navrata. TLC analiza je pokazala pojavu polarnije tačke. Rastvor je direktno stavljena na preparativnu ploču i prečišćen (1.0 mm ploča, 50% EtOAc/heksan) da bi se dobilo 29.8 mg jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (prinos 38%).

Primer 3: A^-[2-(6-Fluoro-l^-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensuIfonamid

U bočicu za scintilaciono brojanje stavljeni su 6-fluoroindol-3-karboksaldehida (206.8 mg, 1.27 mmol), amonijum acetat (245.0 mg, 3.18 mmol), i nitroetan (0.271 mL, 5.08 mmol). Dodata je suirćetna kiselina (0.21 mL) i bočica zagrevana toplotnim pištoljem dok se nije razvio homogen rastvor. Sud u kojem se odvija reakcija js stavljen u ultrazvučno kupatilo namešteno na maksimum. Nakon 10 minuta, reakcija je postala heterogena. Bočica je potom zagrevana kao što je prethodno opisano. Ciklus je ponavljan dok homogenost nije postala stalna. Sud sa reakcijom je sonifikovan tokom 14 sati. Sadržaj reakcije je razblažen pomoću 10 mL CH2CI2i ispran sa 20 mL H2O. Organska faza je propuštena kroz čep od silike i ukoncentrovan da bi se dobilo 243 mg 6-fluoro-3-((£)-2-nitropropenil)-l/f-indola kao svetio crveni prašak (prinos 88%).

6-Fluoro-3-((£)-2-nitropropenil)-l//-indol (101 mg, 0.46 mmol), u 10 mL sudu sa zaobljenim dnom stavljen je pod azot u gasovitom stanju i dodato je 3 mL suvog THF-a. Ovome su dodati trimetilsilil hlorid (0.350 mL, 2.76 mmol) i 1 M rastvor BH3/THF (2.76 mL, 2.76 mmol). Reakcija je mešana tokom 16 sati. TLC analiza je pokazala daje sav početno material utrošen u reakciji. Dodat je MeOH, kap po kap, radi gašenja preostalog BH3. Kada je prestalo razvijanje gasa, reakciona smeša je ukoncentrovanain vacuodo uljanog ostatka. Dodato je 5 mL MeOH, i smeša je ponovo ukoncentrovanain vacuo.Ovaj ciklus je ponavljan 4 puta da bi se dobio 2-(6-fluoro-li/-indol-3-il)-l-metiletilamin.<!>H NMR i LC-MS su pokazale da je dobijeni amin dovoljne čistoće da bi se nastavilo.

2-(6-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletilamin (77.8 mg, 0.46 mmol) je suspendovan u 5 mL CH2CI2. Dodat je trietilamin (0.145 mL, 1.04 mmol) i amin se portpuno rastvorio. Ovome je dodat mezitilensulfonil hlorid (135 mg. 0.62 mmol) i

reakciona smeša ostavljena preko noći uz mešanje. Reakciona smeša je stavljena direktno na kasetu za ekstrakciju prethodno ispranu sa CH2C12, sa čvrstom fazom presvučenom NH2/CBA (1 g svakog sorbenta, Varian Bond-elut) kroz koji je propuštena pomoću vakuumske filtracije. Kaseta je je isprana tri puta sa po 3 mL CH2C12. Filtrat je ukoncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću preparativne hromatografije na ploči (silika gel, 1.0 mm ploča, 50% EtOAc/heksan). Prečišćavanjem je dobijeno 37.9 mg jedinjenja iz naslova (prinos 22%) kao bela čvrsta supstanca.

Primer 4: Sinteza 4-/m>butil-Ar-[2-(l#-indol-3-il)-2-metilpropil]benzensulfonamida

60% disperzija NaH (600 mg, 15 mmol) je sipana u suv sud pod azotom. Siva čvrsta supstanca je isprana tri puta sa po 20 mL heksana. Ovome je dodato 20 mL suvog DMSO i 20 mL THF-a. Sud je potom ohlađen u ledenom kupatilu. Ovoje smeši je dodatterc- buti\estar 3-cijanometilindol-l-karboksilne kiseline (2.56 g, 10.0 mL) u 5 mL THF-a. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 staa. Sud je potom ponovo ohlađen i dodat je Mel (0.934 mL, 15.0 mmol), kap po kap. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. TLC analiza je pokazala da je početni materujal potpuno potrošen u reakciji. Reakcija je ugašena vodom, razblažena sa 50 mL etra, i isprana sa 50 mLslanog rastvora. Organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom i ukoncentrovanain vacuo.Hromatografijom (0-10% etar/heksani) je dobijeno 0.883 g terc-butil estra 3-(cijanodimetilmetil)indol-l-karboksilne kiseline (prinos 31%) i 0.341 g terobutil estra 3-(cijanometilmetil)indol-l-karboksilne kiseline (prinos 13%).

7erc-but.ilestar 3-(cijanodimetilmetil)indol-l-karboksilne kiseline (0.883 g, 3.12 mmol) je rastvoren u 5 mL EtOAc. Ovome je dodato 5 kapi koncentrovane hlorovodonične kiseline. Reakcije je mešana tokom 2 sata, potom je rastvarač uklonjenin vacuoda bi se dobilo 0.517 g 2-(l//-indol-3-il)-2-metilpropionitrila (prinos 75%) kao bistro ulje.

2-(l//-Indol-3-il)-2-metilpropionitril (0.375g, 2.03 mmol) je rastvoren u 10 mL suvog etra i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Ovome je u odjednom dodat litijum aluminijum hidrid (LiAlH4) (0.310 g, 8.14 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. TLC analizom je pokazano da je početni materujal potpuno potrošen u reakciji. Reakcija je ugašena sa 20 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida i smeša je razblažena sa 30 mL EtOAc. Organska faza je isprana sa 20 mL slanog rastvora. Tako dobijena organska faza je osušena nad magnezijum sulfatom i ikoncentrovana da bi se dobilo 0.173 g 2-(l//-indol-3-il)-2-metilpropilamina (prinos 46%).

2-(l#-Indol-3-il)-2-metilpropilamin (50 mg, 0.27 mmol), trietilamin (0.096 mL, 0.78 mmol), i 4-ćer/-butilfenilsulfonil hlorid su dodati u 2 mL CH2CI2. Reakcja je mešana preko noći i stavljena direktno kasetu za ekstrakciju prethodno ispranu sa CH2CI2, sa čvrstom fazom presvučenom NH2/CBA (1 g svakog sorbenta, Varian Bond-elut) i propuštena kroz njega pomoću vakuum filtracije. Kaseta je isprana dva puta sa po 3 mL CH2CI2. Filtrat je ukoncentrovanin vacuoi ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na ploči (50% EtOAc/heksan). Prečišćavanjem je dobijeno 12.2 mg jedinjenja iz naslova (prinos 12%).

Procena bioloških osobina

Evaluacija vezivanja jedinjenja ovog pronalaska za steroidni receptor je urađena pomoću eseja kompetitivnog vezivanja uz fluorescenznu polarizaciju. Detaljan opis dobijanja rekombinantnog glukokortikoid receptor (GR) kompleksa koji je korišćen u ovom eseju je opisan u patentnoj prijavi U.S. Patent Application Publication No. US 2003/0017503, podnetoj 20 maja 2002, i odgovarajućoj privremenoj prijavi U.S. provisional application No. 60/291,877, podnetoj 18 maja 2001, pri čemu je svaki od njih u celini kao referenca sadržan u ovom tekstu. Dobijanje tetrametil rodamin (TAMRA)-oboleženog deksametazonske probe je postignuto primenom standardne procedure opisane u literature (M. Ponset ai,J. Steroid Biochem., 1985, 22, str. 267-273).

A. Esej kompetitivnog vezivanja za<g>lukokortikoidni receptor

Korak 1. Karakterizacija lfuorescentne probe

Pre svega, treba odrediti talasne dužine maksimalne ekscitacije i emisije date fluorescentne probe. Primer takve probe je rodamin (TAMRA)-obeležen deksametazon.

Afinitet ove probe za steroidni receptor je potom određen u eksperimentu titracije. Vrednost polarizacije fluorescentne probe u puferu je određena na SLM-8100 fluorimetru uz korišćene maksimalnih vrednosti ekscitacije i emisije kao što je gore opisano. Potom su dodati alikvoti lizata ekspresionog vektora i izmerena je polarizacija fluorescence nakon svakog dodavanja, sve dok više nije bilo moguće izmeriti dalju promenu u vrednosti polarizacije. Da bi se izračunala konstanta disocijacije probe na osnovu vrednosti polarizacije za vezivanje lizata za probu primenjena je ne-linearna regresiona analiza, uz primenu najmanjih kvadrata.

Korak 2. Skrining inhibitora vezivanja probe

Ovaj esej koristi polarizaciju fluorescence (FP) da bi se kvantifikovaka sposobnost testiranih jedinjenja da konkurišu tetrametil rodaminom (TAMRA)- obeleženom deksametazonu za vezivanje za humani glukokortikoidni receptor (GR) kompleks dobijen od ekspresionog sistema sa insekta. Pufer korišćen u eseju je bio: 10 mM TES, 50 mM KC1, 20 mM Na2Mo04»2H.20, 1.5 mM EDTA, 0.04% w/v CHAPS, 10% v/v glicerol, 1 mM ditiotreitol, pH 7.4. Testirana jedinjenja su rastvorena u 1 mM u čistom DMSO i zatim dalje razblažena da bi se dobila 10x veća koncentracija (od one potrebne u eseju) u puferu u koji je dodato 10% v/v DMSO. Potom su napravljena serijska razblaženja testiranih jedinjenja na koncentracije 10x veće od onih u eseju u puferu sa 10% DMSO-a u polipropilenskim pločama sa 96 otvora. Reakcione smeše za reakciju vezivanja su pripremljene u crnim Dynex microtitar pločama sa 96 otvora dodavanjem, jedne za drugom, sledećih komponenti eseja u svaki otvor: 15 uL 10x rastvora testiranog jedinjenja, 85 \ iL lizata baculovirusa koji sadrži GR razblaženog 1:170 u puferu za esej, i 50 uL 15 nM TAMRA-obeleženog deksametazona. Pozitivne kontrole su bile reakcione smeše bez testiranog jedinjenja; negativne kontrole (slepe probe) su bile reakcione smeše koje su sadržale 0.7 uM do 2 uM deksametazona. Reakcije vezivanja su inkubirane tokom 1 sata na sobnoj temperaturi i potom je očitana polarizacija fluorescence na LJL Analyst set pri ekscitaciji na 550 nm i emisiji na 580 nm, uz ugrađeno Rhodamine 561 dihroično ogledalo. IC50vrednosti su određene primenom iterativnog ne-linearnog računa za svođenje krive sa podacima FP signala na 4-parametersku logističku jednačinu.

Za jedinjenja za koja je pokazano da se vezuju za glukokortikoidni receptor može se uraditi evaluacija vezivanja za progesteronski receptor (PR), estrogenski receptor (ER), i mineralokortikoidne receptore da bi se odredila selektivnost tog jedinjenja za GR. Protokoli za PR i MR su identični gore opisanom protokoli za GR, uz sledeće izuzetke: lizati ćelija insekata sa PR su razblaženi 1:7.1 i lizat MR je razblažen 1:9.4. PR proba je TAMRA-obeležen mifepriston, sa finalnom koncentracijom u eseju od 5 nM, i negativne kontrole (slepe probe) su bile reakcije koje se sadržale mifepriston u koncentracijama od 0.7 uM do 2 uM.

ER protokol je sličan gore navedenim protokolima, ali koristi PanVera kit receptor, fluorescein-obeleženu probu. Komponente eseja su pripremljene u istim zapreminama kao što je gore navedeno, da bi se dobile finalne koncentracije ER u eseju od 15 nM i ES2 probe od 1 nM. Pored toga, redosled dodavanja komponentni je izmenjen u odnosu na gore prikazani esej: u ploču se prvo stavlja proba, potom receptor i testirano jedinjenje. Čitanje ploča se vrši na LJL Analvst podešenom na 485 nm (ekscitacija) i 530 nm za emisiju, sa ugrađenim Fluorescein 505 dihroičnim ogledalom.

Za jedinjenja za koja je pokazano da se vezuju za glukokortikoidni receptor može se proceniti i disocijacija transaktivacije i transrepresije esejima citiranim u odeljku Osnova pronalaska (CM. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9) ili esejima opisanim u daljem tekstu.

B. Celijski eseji za glukokortikoidni receptor

1. Indukcija Aromataze u Fibroblastima ( celijski esej za transaktivaciju)

Deksametazon, sintetski ligand za glukokortikoidni receptor (GR), indukuje ekspresiju aromataze u humanim fibroblastima iz gornjeg sloja kože. Aktivnost aromataze se određuje na osnovu konverzije testosterona u estradiol u medijumu ćelijske culture. Procenjuje se sposobnost jedinjenja koja se vezuju za GR da dovedu do indukcije aktivnosti aromataze u humanim fibroblastima iz gornjeg sloja kože .

Humani fibroblasti iz gornjeg sloja kože (ATCC Cat. No. CRL-2429, oznaka CCD112SK) su kultivisani u ploči sa 96 otvora sa 50,000 ćelija po otvoru 5 dana pre upotrebe, u Iscove's Modified Dulbecco's Media (GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053) kome su dodati 10% seruma iz fetusa govečeta( fetal bovine serum- FBS) koji je filtriran kroz ugalj (Clonetech Cat No. SH30068) i Gentamicin (GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064). Na dan eksperimenta, medijum u otvorima je zamenjen svežim medijumom. Ćelije su tretirane ispitivanim jedinjenjima u finalnim koncentracijama od IO"<5>M do IO"<8>M, i testosteronom do finalne koncentracije od 300 ng/mL. U svakom otvoru je zapremina bila 100 uL. Uzorci su rađeni u duplikatu. Kontrolni otvori su uključivali: (a) otvore u koje je sipan samo testosteron, i (b) otvore u koje je sipan testosteron plus 2 uM deksametazona da bi se obezbedila maksimalna indukcija aromataze. Ploče su inkubitane na 37°C preko noći (15 do 18 sati), i na kraju inkubacije su sakupljeni supernatanti. Estradiol u supernatantima je određen korišćenjem ELISA kita za estradiol (proizvođač ALPCO, nabavljen od American Laboratorv Products Cat. No. 020-DR-2693) prema uputstvu proizvođača. Količina estradiola je obrnuto proporcionalna ELISA signalima u svakom otvoru. Stepen indukcije aromataze ispitivanim jedinjenjima je izražen kao relativni procenat u odnosu na deksametazon. EC50vrednosti ispitivanih jedinjenja su izvedene nelinearnim fitovanjem krive.

2. Inhibicija produkcije IL- 6 u fibroblastima ( Celijski esej za transrepresiju)

Humani fibroblasti iz gornjeg sloja kože proizvode IL-6 kao odgovor na stimulaciju pro-inflamatornim citokinom IL-1. Ovaj inflamatorni odgovor, određen na osnovu produkcije IL-6, može efikasno biti inhibiran deksametazonom, sintetskim ligandom glukokortikoidnog receptora (GR). Procenjuje se sposobnost jedinjenja koja se vezuju za GR da dovedu do inhibiraju produkciju IL-6 humanim fibroblastima iz gornjeg sloja kože.

Human fibroblastne ćelije iz gornjeg sloja kože (ATCC Cat. No. CRL-2429) su kultivisani u ploči sa 96 otvora sa 5,000 ćelija po otvoru jedan dan pre upotrebe, u Iscove's Modified Dulbecco's Media (GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 12440-053) kome su dodati 10% seruma iz fetusa govečeta (FBS) (Clonetech Cat. No. SH30068) koji je filtriran kroz ugalj i Gentamicin (GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064). Sledećeg dana, medijum u otvorima je zamenjen svežim medijumom. Ćelije su tretirane IL-1 (rhIL-la, R&D Svstems Cat. No. 200-LA) do finalne koncentracije od 1 ng/mL, i sa testiranim jedinjenjima do finalnih koncentracija od 10"<5>M do 10"<8>M, u ukupnoj zapremini od 200 uL po otvoru. Uzorci su urađeni u duplikatu. U kontrolne otvore koji su služili kao negativna kontrola nisu sipana ispitivana jedinjenja ili IL-1. U otvore koji su pozitivne kontrole sipanje samo IL-1 i u njima se registruje maksimalna količina (ili 100%) produkcije IL-6. Ploće su inkubirane na 37°C preko noći (15 do 18 sati), i na kraju inkubaicije su priklupljeni supernatanti. Količina IL-6 u supernatantima je određena pomoću ELISA kita za IL-6 (MedSvstems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN) shodno instrukcijama proizvođača. Stepen inhibicije IL-6 ispitivanim jedinjenjima je izražen kao procenat u odnosu na pozitivne kontrole. Vrednosti IC50za ispitivana jedinjenja su dobijena nakon ne-linearnog fitovanja krive.

Evaluacija agonističke ili antagonistčke aktivnosti jedinjenja koja se vezuju za glukokortikoidni receptor može biti urađena bilo kojim od eseja.

3. Modulisanje indukcije tirozin aminotransferaze ( TAT) u ćelijama hepatomapacova

Testiranje jedinjenja na agonističku ili antagonističku aktivnost u indukciji tirozin aminotransferaze (TAT) u ćelijama hepatoma pacova.

H4-II-E-C3 ćelije su inkubirane preko noći u pločama sa 96 otvora (20,000 ćelija/100 uL/otvoru) u MEM medijumu koji sadrži 10% FBS inaktivisanog toplotom i 1% neesencijalnih amino kiselina. Sledećeg dana, ćelije su stimulisane naznačenim koncentracijama deksametazona ili ispitivanog jedinjenja (rastvorenog u DMSO, finalna koncentracija DMSO 0.2%) tokom 18 sati. Kontrolne ćelije su tretirane sa 0.2% DMSO. Nakon 18 sati, ćelije su lizirane u puferu koji je sadržao 0.1% Triton X-100 i aktivnost TAT je određena u fotometrijskom eseju, uz upotrebu tirozina i alfa-ketoglutarata kao supstrata.

Da bi se izmerila antagonistička aktivnost, ćelije hepatoma cells su pre-stimulisane dodavanjem deksametazona (opseg koncentracija od 3 x IO"<9>M do 3 x 10"<8>M) neposredno pre nego što je na ćelije primenjeno ispitivano jedinjenje. Kao kontrola je korišćen steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston.

4. Modulcija indukcije MMTV- Luc u HeLa ćelijama

Testiranje jedinjenja na agonističku ili antagonističku aktivnost u stimulaciji MMTV-(mišji virus tumora dojke) promotora u HeLa ćelijama.

HeLa ćelije su stabilno ko-transfekovane pHHLuc-plazmidom kojo sadrži fragment MMTV-LTR (-200 do +100 u odnosu na mesto početka transkripcije) koji je kloniran ispred gena za luciferazu (Norden, 1988) i pcDNA3.1 plazmid (Invitrogen) koji konstitutvno eksprimira resistenciju na izabrani antibiotik GENETICIN®. Odabrani su klonovi koji su pokazali najbolju indukciju MMTV-promotora i oni su korišćeni u daljim eksperimentima.

Ćelije su kultivisane preko noći u medijumu DMEM bez fenol crvenog, kome je dodato 3% CCS (serum teleta tretiran ugljem) i potom prebačene u ploče sa 96 otvora (15,000 ćelija/100 uL/otvoru). Sledećeg dana, aktivacija MMTV-promotora je stimulisana dodavanjem ispitivanog jedinjenja ili deksametazona rastvorenog u DMSO (finalna koncentracija 0.2%). Kontrolne ćelije su tretirane samo DMSO. Nakon 18 sati, ćelije su lizirane reagensom za liziranje ćelija (Promega, Cat. No. E1531), dodat je reagens eseja za luciferazu (Promega, Cat. No. E1501) i intenzitet luminiscence je izmeren uz korišćenje luminometra (BMG, Offenburg).

Za merenje antagonističke aktivnosti, MMTV-promoter je pre-stimulisan dodavanjem deksametazona (3 x 10'<9>M do 3 x 10"<8>M) neposredno pre nego što je ispitivano jedinjenje primenjeno na ćelije. Kao kontrola je korišćen steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston.

5. Modulacija produkcije IL- 8 u ćelijama U937

Testiranje jedinjenja na agonističku ili antagonističku aktivnost kod GR-posredovane inhibicije LPS-indukovane sekrecije IL-8 u ćelijama U-937.

Ćelije U-937 su inkubirane tokom 2 do 4 dana u medijumu RPMI1640 koji je sadržao 10% CCS (serum teleta tretiran ugljem). Ćelije su prebačene u ploče sa 96 otvora (40,000 ćelija/100 uL/otvoru) i stimulisane sa 1 ng/mL LPS (rastvoren u PBS-u) u prisustvu ili odsustvu deksametazona ili ispitivanog jedinjenja (rastvorenog u DMSO, finalna koncentracija 0.2%). Kontrolne ćelije su tretirane sa 0.2% DMSO. Nakon 18 sati, koncentracija IL-8 u supernatantu ćelija je određena ELISA metodom, korišćenjem "OptEIA human IL-8 set" (Pharmingen, Cat. No. 2654KI).

Za određivanje antagonističke aktivnoosti, LPS-indukovana sekrecija IL-8 je inhibirana dodavanjem deksametazona (3 x 10"<9>M do 3 x IO"<8>M) neposredno pre primene ispitivanog jedinjenja na ćelije. Kao kontrola je korišćen steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston.

6. Modulacija ekspresije ICAM- Luc u HeLa ćelijama

Testiranje jedinjenja na agonističku ili antagonističku aktivnost u inhibiranju TNF-alfa-indukovane aktivacije ICAM-promotora u HeLa ćelijama.

HeLa ćelije su stabilno ko-transfekovane plazmidom koji sadrži 1.3 kb fragment humanog ICAM-promotera (-1353 do -9 u odnosu na mesto početka transkripcije, Ledebur i Parks, 1995) koji je kloniran pre gena za luciferazu i pcDNA3.1 plazmid (Invitrogen) koji konstitutivno eksprimira rezistenciju na antibiotik GENET1CIN®. Odabrani su klonovi koji su pokazali najbolju indukciju ICAM-promotera i oni su korišćeni u daljim eksperimentima. Ćelije su prebačene u ploče sa 96 otvora (15,000 ćelija/100 uL/otvoru) u medijumu DMEM kome je dodato 3% CCS. Sledećeg dana indukovana je aktivacija ICAM-promotora dodavanjem 10 ng/mL rekombinantnog TNF-alfa (R&D Svstem, Cat. No. 210-TA). Istovremeno ćelije su tretirane ispitivanim jedinjenjem ili deksametazonom (rastvorenim u DMSO, finalna koncentracija 0.2%). Kontrolne ćelije su tretirane samo sa DMSO. Nakon 18 sati, ćelije su lizirane reagensom za liziranje ćelija (Promega, Cat. No. E1531), dodat je reagens eseja za luciferazu (Promega, Cat. No. El501) i intenzitet luminiscence određen korišćenjem luminometra (BMG, Offenburg).

Da bi se izmerila antagonistička aktivnost, TNF-alfa-indukovana aktivacija ICAM-promotora je inhibirana dodavanjem deksametazona (3 x 10"<9>M do 3 x 10"<8>M) neposredmp pre nego što je ispitivano jedinjenje primenjeno na ćelije. Kao kontrola je korišćen steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston.

Uopšteno, preporučeni opseg potentnosti u gore pomenitim esejima je između 0.1 nM i 10 uM, posebno preporučen opseg potentnosti je 0.1 nM do 1 uM, a najviše se preporučuje opseg potentnosti 0.1 nM do 100 nM.

Testirana su reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska i pokazala su aktivnost kao modulatori funkcije glukokortikoidnog receptora u jednom ili više gore pomenutih eseja. Na primer, sledeća jedinjenja su demonstrirala potentnu aktivnost (100 nM ili niže) u eseju vazivanja za GR: ^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,64rimetilbenzensulfonarnid;

2,4,6-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

A^-[2-(l//-Indol-3-il)4-metiletil]-2,4,6-triizopropilbenzensulfonamid;

[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonske kiseline ;

2,4,6-Trihloro-7V<r->[l-(li/-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid;

A<f->[2-(5-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ;

7V-[l-(l//-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid; i A^-[2-(6-Fluoro-li/-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid .

Pored toga, testirano je sledeće jedinjenje ovog pronalaska i pokazalo je aktivnost kao agonista funkcije glukokortikoidnog receptora u jednom ili više gore opisanih eseja:

7V-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid.

Pored toga, ispitivana su sledeća jedinjenja ovog pronalaska i pokazala su aktivnost kao antagonisti funkcije glukokortikoidnog receptora u jednom ili više gore opisanih eseja: 2-Hloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-6-metilbenzensulfonamid ;

2,6-Dihloro-A^-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

2,4,6-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

A<r->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-triizopropilbenzensulfonamid; i

[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonilne kiseline .

Pronalazak takođe obezbeđuje postupke moduliranja funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenta koji uključuju administriranje pacijentu jedinjenja prema ovom pronalasku. Ukoliko je svrha moduliranja funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenta da se izleči oboljenje ili stanje, preporučuje se da administriranje uključuje terapijski ili farmaceutski efikasnu količinu farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema ovom pronalasku. Ukoliko je svrha moduliranja funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenta dijagnostička ili neka druga, (npr., da se odredi koliko bi takva terapija odgovarala pacijentu ili osetljivost pacijenta na različite sub-terapijske doze jedinjenja prema ovom pronalasku), preporučuje se da primena podrazumeva delotvornu količinu jedinjenja prema ovom pronalasku, to jest, količinu neophodna da bi se postigao željeni efekat ili stepen modulisanja.

Postupci terapijske primene

Kao što je istaknuto u gornjem tekstu, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u modulisanju funkcije glukokortikoidnog receptora. U skladu s tim, ova jedinjenja imaju terapijsku primenu u lečenju oboljenja i stanja koja su posredovana funkcijom glukokortikoidnog receptora ili onih kod kojih modulisanje funkcije glukokortikoidnog receptora bilo korisno.

Kako jedinjenja ovog pronalaska moduliraju funkciju glukokortikoidnog receptora, ona poseduju vrlo korisnu anti-inflamatornu i antialergijsku, imuno-supresivnu, u anti-proliferativnu aktivnost i mogu kod pacijenata biti upotrebljena kao lekovi, prevashodno u obliku farmaceutskih kompozicija kao što je izloženo u daljem tekstu, u lečenju oboljenja i stanja.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su agonisti mogu se kao lekovi primenjivati kod pacijenata u lečenju sledećih oboljenja ili indikacija koje su praćene zapaljenskim, alergijskim, i/ili proliferativnim procesima: (i) Oboljenja pluća: hronična, opstruktivna bolest pluća bilo koje geneze, pre svega bronhijalna astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD); respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS); bronhiektazije; bronhitis različite geneze; svi oblici restrikivne bolesti pluća, posebno alergijski alveolitis; svi oblici edema pluća, pre svega toksični edem pluća; svi oblici intersticijalne bolesti bluća bilo koje geneze, npr., radijacioni pneumonitis; i sarkoidoza i granulomatoze, pre svega Boeck-ova bolest; (ii) Reumatske bolesti ili autoimunske bolesti ili oboljenja zglobova: svi oblici reumatskih bolesti, naročito reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, i polimijalgija reumatika; reaktivni artritis; reumatska oboljenja mekih tkiva; inflamatorna oboljenja mekih tkiva druge geneze; artritični simptomi u degenerativnim oboljenjima zglobova (artroze); traumatski artritis; colagenoze bilo koje geneze, npr., sistemski eritemski, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjogren-ov sindrom, Still-ova bolest, i Felty-jev sindrom; (iii) Alergijska oboljenja: svi oblici alergijskih reakcija, npr., angioneurotski edem, polenska groznica, ubodi insekata, alergijske reakcije na lekove, derivate krvi, kontrastna sredstva, itd., anaflaktički šok (anafilaksa), urtikarija, angioneurotski edem, i kontaktni dermatitis; (iv) Vaskulitisi: panarteritis nodoza, poliarteritis nodoza, arteritis temporalis, Wegner-ova granulomatoza, artritis gigantskih ćelija, i eritema nodozum; (v) Dermatološka oboljenja: atopijski dermatitis, posebno kod dece; psorijaza; pitirijazis rubra pilaris; eritematozna oboljenja izazvana različitim agensima, npr., zracima, hemiklijama, opekotine, itd.; bulozne dermatoze; oboljenja lihenoidnog kompleksa; svrab (npt., alergijske geneze); seboroični dermatitis; rosacea; pemfigus vulgaris; eritema multiforme eksudativum; balanitis; vulvitis; bigitak kose, kao što se javlja kod alopecije areate; i kožni T celijski limfomi; (vi) Oboljenja bubrega: nefrotski sindrom; i svi tipovi nefritisa, npr., glomerulonefritis; (vii) Oboljenja jetre: akutna oštećenje ćelija jetre; akutni hepatitis različite geneze, npt., virusni, toksični, izazvan lekovima; i hronični agresivni i/ili hronični intermitentni hepatitis; (viii) Gastrointestinalna oboljenja: inflamatorna oboljenja creva, npr., regionalni enteritis (Crohn-ova bolest), ulcerozni kolitis; gastritis; peptički ezofagitis (refluks ezofagitis); i gastroenteritisi druge geneze, npr., ne-tropski spru;

(ix) Proktološka oboljenja: analni ekcem; fisure; hemoroidi; i idiopatski proktitis;

(x) Oboljenja oka: alergijski keratitis, uveitis, ili iritis; conjunktivitis; blefaritis; neuritis

optičkog nerva; horoiditis; i simpatička oftalmija;

(xi) Oboljenja regije uha, grla i nosa (ORL): alergijski rinitis ili polenska groznica; upala spoljašnjeg uha, npr., ozazvana kontaktnim ekcemom, infekcijom, itd.; i upala srednjeg uha;

(xii) Neurološka oboljenja: edem mozga, posebno edem mozga izazvan tumorom; multipla skleroza; akutni encefalomijelitis; meningitis; akutna povreda kičmene moždine;

cerebrovaskularni insult; i različiti oblici napada, npr., spazmi klimanja glavom;

(xiii) Oboljenja krvi: stečena hemolitička anemija; i idiopatska trombocitopenija;

(xiv) Tumorske bolesti: akutna limfatička leukemija; maligni limfom; limfogranulomatoze;

limfosarkom; ekstenzivne metastaze, posebno kod carcinoma dojke, bronha i prostate;

(xv) Endokrine bolesti: endokrina oftalmopatije; endokrina orbitopatija; tireotoksična kriza;

Quervain-ov tiroiditis; Hašimoto tiroiditis; Morbus Basedow; granulomatozni tiroiditis;

limfomatozna struma; i Grave's-ova bolest;

(xvi) Transplantacije organa i tkiva i bolest odbacivanja transplantata( graft- versus- host

disease) ;

(xvii) Ozbiljna stanja šoka, npt., septički šok, anafilaktički šok, i sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora( systemic inflammatory response syndrome- SIRS);

(xviii) Supstituciona terapija kod: kongenitalne primarne adrenalne insuficijencije, npr.,

adrenogenitalni sindrom; stečena primarna adrenalna insuficijencija, npr., Addison-ova bolest, autoimunski adrenalitis, posle infekcije, tumora, metastaza, itd.; kongenitalna sekundarna adrenalna insuficijencija, npr., kongenitalni hipopituitarizam; i stečena sekundarna adrenalna insuficijencija, npr., posle infekcije, tumora, metastaza, itd.;

(xix) Bol inflamatorne geneze, npr., lumbago; i

(xx) različita druga oboljenja ili stanja uključujući dijabetes tipa I (insulin-zavisni dijabetes),

osteoartritis, Guillain-Barre-ov sindrom, restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, Alzheimer-ova bolest, akutni i hronični bol, ateroskleroza, reperfuziono oštećenje, oboljenja resorpcije kosti, kongestivno popuštanje srca, infarkt miokarda, oštećenje toplotom, multipla oštećenja organa kao posledica traume, akutni purulentni meningitis, nekrotizirajući enterokolitis i sindromi udruženi sa hemodijalizom, leukofereza, i transfuzija granulocita.

Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu koristiti u lečenju i svih drugih oboljenja ili stanja koji nisu gore pomenuti, ukoliko su lečena, ili se leče ili će biti lečena sintetskim glukokortikoidina (videti, npr., HJ. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glukokortikoidi: Osnovi imunologije, farmakologija, i smernice za terapiju], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, koji je kao referenca sadržan u celosti u ovom tekstu). Većina ili sve gore pomenute indikacije (i) do (xx) su detaljno opisane u H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien. Takođe, jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u lečenju i drugih poremećaja, ne samo onih sa gore navedenog spiska ili pomenutih ili razmatranih u ovom tekstu, uključujući i one u odeljku Osnova pronalaska.

Jedinjenja prema ovom pronalasku koja su antagonisti, bilo puno antagonisti ili parcijalni antagonisti, mogu se primenjivati kod pacijenta kao lekovi u lečenju sledećih oboljenja ili indikacija, bez ograničenja: dijabetes tip II (insulin-nezavisni dijabetes); gojaznost; kardiovaskularna oboljenja; hipertenzija; arterioskleroza; neurološka oboljenja, kao što su psihoza i depresija; tumori nadbubrega i hipofize; glaukom; i Cushing-ov sindrom uzrokovan tumorom koji sekretuje ACTH kao što je pituitarni adenom. Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju gojaznosti i svih oboljenja i indikacija koje su u vezi sa poremećajem regulacije metabolizma masnih kiselina kao što su hipertenzija, ateroskleroza, i druga kardiovaskularna oboljenja. Korišćenjem jedinjenja ovog pronalaska koja su GR antagonisti, trebalo bi očekivati antagonistički efekat kako na metabolizam ugljenih hidrata, tako in a metabolizam masti. Na taj način, jedinjenja ovog pronalaska koja su antagonisti su korisna u lečenju oboljenja i stanja koja uključuju povećan metabolizam ugljenih hidrata, proteina, i masti i takođe bi uključivala oboljenja i stanja koja vode slabosti mišića nalik katabolizmu (kao primer metabolizma proteina).

Postupci za primenu u dijagnostici

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe koristiti u dijagnostičke svrhe i za komercijalne i druge svrhe kao standardi u esejima kompetitivnog vezivanja. Kod ovakve primene, jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti u obliku samih jedinjenja ili mogu biti modifikovana dodavanjem radioaktivnog izotopa, luminescentne, fluorescentne oznake ili sličnog da bi se dobila radioaktivno obeležena, luminescentna, ili fluorescentna proba, kao što je stručnjaku poznato i opisano u Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activitv, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor- Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, pri čemu je svaki od njih u celini kao referenca sadržan u ovom tekstu.

Opšta primena i farmaceutske kompozicije

Kada se koriste kao lekovi, jedinjenja ovog pronalaska se uobičajeno primenjuju u obliku farmaceutske kompozicije. Ovakve kompozicije se mogu dobiti korišćenjem procedura dobro poznatih u farmaceutskoj praksi i uključuju najmanje jedno jedinjenje ovog pronalaska. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti administrirana samostalno ili u kombinaciji sa adjuvansima koji poboljšavaju stabilnost jedinjenja ovog pronalaska, olakšavaju administraciju farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u određenim tipičnim primerima, obezbeđuju bolju rastvorljivost ili disperziju, povećavaju inhibitornu aktivnost , obezbeđuju dodatnu terapiju, i tome slično. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti samostalno ili zajedno sa drugim aktivnim supstancama prema ovom pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. Uopšteno, jedinjenja ovog pronalaska se primenjuju u terapijski ili farmakološki delotvornim količinama, ali se takođe mogu primenjivati u manjim dozama u dijagnostičke ili druge svrhe.

Posebno, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u kombinaciji sa glukokortikoidima ili kortikosteroidima. Kao što je već napred istaknuto, uobičajena terapija za različite imunske zapaljenske poremećaje uključuje primenu kortikosteroida, koji imaju sposobnost da suprimiraju immunološke i inflamatorne odgovore. (A.P. Truhanet ai,Annals of Allergv, 1989, 62, str. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, str. 111-134; R.P. Kimberlv, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, str. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, str. 183-190; W. Sterrv, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), str. S27-S29). Iako terapijski korisna, primena kortikosteroida je udružena sa nizom neželjenih efekata, koji se kreću od blagih do potencijalno životno ugrožavajućih, naročito u slučajevima prolongirane i/ili primene visokih doza steroida. Shodno tome, postupci i kompozicije koji omogućavaju primenu nižih efekasnih doza kortikosteroida (označen kao "efekat štednje steroida"odnosno" steroid sparing effect")bilo bi izuzetno poželjno da bi se izbegli neželjeni sporedni efekti. Jedinjenja ovog pronalaska obezbeđuju ovakav efekat štednje steroida postizanjem željenog terapijskog efekta uz istovremeno omogućavanje primene nižih doza i rede administracije glukokortikoida ili kortikosteroida.

Primena jedinjenja ovog pronalaska, u čistom obliku ili u odgovarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može se sprovoditi korišćenjem bilo kojeg od prihvaćenih načina administracije farmaceutske kompozicije. Na taj način, administracija može biti, na primer, oralna, bukalna (npr., sublingvalna), nazalna, parenteralna, topikalna, transdermalna, vaginalna, ili rektalna, u obliku čvrste ili polučvrste supstance, liofdizovanog praška, ili tečnih oblika za doziranje, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične ili čvrste želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije, ili aerosoli, ili slično, preporučljivo u jediničnim oblicima za doziranje koji su pogodni za jednostavnu administraciju preciznih doza. Farmaceutske kompozicije će uopšteno uključivati konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i jedinjenje ovog pronalaska kao jedan od ili jedini aktivni agens, i, uz to, može uključivati druge medicinske agense, farmaceutske agense, nosače, adjuvanse, rastvarače, nosače, ili njihove kombinacije. Ovakvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti, nosači, ili aditivi, kao i postupci za dobijanje farmaceutskih kompozicija za različite načine primene su stručnjacima dobro poznati. Važeći stručni stavovi o tome se mogu videti u, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Govver, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; pri čemu su svi oni sadržani kao reference u celosti u ovom tekstu da bi se bolje opisali važeći stavovi u stručnoj literaturi.

Kao što bi stručnjak mogao očekivati, oblici jedinjenja ovog pronalaska koji se koriste u određenoj farmaceutskoj formulaciji (npr., soli) biće odabrani tako da poseduju odgovarajuće fizičke karakteristike (npr., rastvorljivost u vodi) koje su potrebne da bi se obezbedilo da formulacija bude efikasna.

Farmaceutske kompozicije pogodne za bukalnu (sub-lingvalnu) primenu uključuju lozenge koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska u bazi (osnovi) određenog ukusa , obično saharoza, i akacija ili lat.Astragallus gummifer,i pastile koje sadrže jedinjenje u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija.

Farmaceuteke kompozicije pogodne za parenteralnu administraciju sadrže sterilni vodeni preparat jedinjenja ovog pronalaska. Preporučuje se da se ovi preparati administriraju intravenski, iako se administracija može uraditi subkutanom, intramuskularnom, ili intradermalnom injekcijom. Farmaceutske formulacije koje se injektuju se uobičajeno baziraju na sterilnom fiziološkom rastvoru za injektovanje, puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS), uljanim suspenzijama, ili drugim nosačima, poznatim u struci, koji se mogu injektovari i koji su, uobičajeno, sterilni i izotonični sa krvlju. Farmaceutske formulacije koje se injektuju tako biti obezbeđeni kao sterilni rastvori za injektovanje suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, što uključuje 1,3-butandiol, vodu, Ringer-ov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorid, čvrsta ulja kao što su sintetski mono- ili digliceridi, masne kiseline kao što je oleinska kiselina, i slično. Ovakve farmaceutske formulacije za injektovanje su formulisane prema stručnim standardima uz korišćenje odgovarajućih agenasa za dispergovanje, suspendovanje ili obezbeđivanje odgovarajuće sredine. Kompozicije za injektovanje će, uopšteno, sadržati od 0.1 do 5% w/w jedinjenja ovog pronalaska.

Čvrsti oblici za doziranje za oralnu primenu ovih jedinjenja uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. Za takvu oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje/jedinjenja ovog pronalaska se dobija ugrađivanjem bilo kojeg od ekscipijenata koji se uobičajeno koriste, kao što su, na primer, manitol farmaceutske čistoće, laktoza, škrob, preželatinizovani škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, derivati celuloznog etra, glukoza, želatin, saharoz, citrat, propil galat, i slični. Ovakve čvrste farmaceutske formulacije mogu uključivati formulacije, kao što su u struci dobro poznate, koje obezbeđuju produženo ili postepeno oslobađanje leka u gastrointestinalnom traktu bilo kojim od brojnih mehanizama, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, pH zavisno oslobađanje iz doznog oblika koje se zasniva na promeni pH u tankom crevu, sporu eroziju tablete ili kapsule, retenciju u želucu koja se zasniva na fizičkim osobinama formulacije, bioadheziju doznog oblika na mukozni omotač intestinalnog trakta, ili enzimsko oslobađanje aktivnog leka iz doznog oblika.

Tečni oblici za doziranje za oralnu primenu jedinjenja uključuju emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, i eliksire, koji opciono sadrže farmaceutske adjuvanse u nosaču, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, etanol i slični. Ove kompozicije mogu takođe sadržavati dodatne adjuvanse kao što su agensi za vlaženje, emulgovanje, suspendovanje, zaslađivanje, davanje ukusa i mirisa.

Oblici za lokalno doziranje jedinjenja uključuju masti, paste, creme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante, masti za oči, kapi za oči ili uši, impregnirane premaze i aerosole i mogu sadržati odgovarajuće uobičajene aditive kao što su konzervansi, rastvarači koji pomažu penetriranje leka i emolijente u mastima i kremama. Topička primena može biti jednom ili više puta dnevno, zavisno od uobičajenih medicinskih razmatranja. Takođe, preporučena jedinjenja ovog pronalaska mogu primenjena i u intranazalnom obliku posredstom topičke primene odgovarajućeg intranazalnog sredstva. Formulacije mogu takođe sadržati kompatibilne konvencionalne nosače, kao što su baze za kreme ili masti i etanol ili oleil alkohol za losione. Ovakvi nosači mogu činiti od oko 1% pa sve do oko 98% formulacije, pri čemu obično čine do oko 80% formulacije.

Moguća je takođe i transdermalna primena. Farmaceutske kompozicije pogodne za transdermalnu primenu mogu biti u obliku diskretnih flastera prilagođenih da ostanu u tesnom kontaktu sa epidermom recipijenta tokom dužeg vremenskog perioda. Prilikom primene u obliku transdermalnog sistema za aplikovanje, doziranje će, naravno pre biti kontinuirano nego interniitentno tokom celog režima doziranja Ovakvi flasteri po pravilu sadrže jedinjenje ovog pronalaska u opciono puferovanom vodenom rastvoru, rastvoreno i/ili dispergovano u adhezivu, ili dispergovano u polimeru. Odgovarajuća koncentracija aktivne supstance je oko 1% do 35%, preporučljivo oko 3% do 15%.

Za primenu inhalacijom, jedinjenja ovog pronalaska se uobičajeno primenjuju u obliku aerosol spreja preko pumpice za sprej koja ne zahteva potisni gas ili preko pakavanja pod pritiskom ili preko nebulizatora uz upotrebu odgovarajućeg potisnog gasa, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, tetrafluoroetana, heptafluoropropana, ugljen dioksida, ili drugi pogodnog gasa. U svakom slučaju, jedinica doziranja aerosol spreja mora biti određena tako da postoji zalistak koji obezbeđuje ispuštanje tačno određene količine, tako da se takav inhalator sa mogućnošću doziranja koristi za primenu jedinjenja ovog pronalaska na reproducibilan i kontrolisan načina. Takvi inhalatori, nebulizatori, raspšivači za čestice su poznati u struci, na primer, u prijavama PCT International Publication Nos. WO 97/12687 (posebno njegov Grafik 6, koji je osnova za komerecijalni RESPIMAT® nebulizator); WO 94/07607; WO 97/12683; i WO 97/20590, na koji se poziva i koji su, svaki, u celosti sadržano kao referenca u ovom tekstu .

Rektalna primena može biti delotvorna ukoliko se primenjuju supozitorije sa jediničnom dozom u kojima je jedinjenja umešano u čvrstu bazu niske tačke topljenja koja je rastvorljiva u void ili nerastvorljiva kao što su masti, kakao buter, glicerinovani želatin, hidrogenovana biljna ulja, smeše polietilen glikola različitih molekulskih masa, ili estri masnih kiselina sa polietilen glikolima, ili slično. Aktivna supstanca je obično slabije zastupljena komponenta , obično od oko 0.05 do 10% težine, pri čemu ostatak čini komponenta osnove.

U svim gore navedenim farmaceutskim kompozicijama, jedinjenja ovog pronalasna su formulisana sa prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. Ovi nosači ili ekscipijenti moraju, naravno, biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima kompozicije in e smeju biti škodljivi po pacijenta. Nosač ili ekscipijent može biti u čvrstom ili tečnom stanju, ili oba, i preporučuje sad a bude u formulaciji sa jedinjenjem ovog pronalaska da se dobije kompozicija jedinične doze, na primer, tableta, koja može sadržati aktivnu supstancu u količini od od 0.05% do 95% težine. Ovakvi nosači ili ekscipijenti uključuju inertne punioce ili diluente, agense za vezivanje, lubrikante, agense za dezintegrisanje, retardante rastvora, akceleratore resorpcije, agense za apsorpciju, i agense koji daju boju. Pogodni agensi za vezivanje uključuju škrob, želatin, prirodne šećere kao što su glukoza ili pMaktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gumaste supstance kao što su akacija, lat.Astragallus gummiferili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi, i slično. Lubrikanti uključuju natrijum oleate, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Agensi za dezintegrisanje uključuju škrob, metil celuloza, agar, bentonit, ksantan guma, i slično.

Uopšteno, terapijski delotvorna dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska je od oko 0.001 mg do oko 15 mg/kg telesne težine dnevno; preporučuje se da bude od oko 0.1 mg do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno; a posebno se preporučuje da bude od oko 0.1 mg do oko 1.5 mg/kg telesne težine dnevno. Na primer, prilikom primene kod osobe od 70 kg person, dozni opseg jedinjenja ovog pronalaska bi bio od oko 0.07 mg do oko 1050 mg dnevno, preporučljivo od oko 7.0 mg do oko 700 mg dnevno, a posebno se preporučuje da bude od oko 7.0 mg do oko 105 mg na dan. Izvestan stepen rutinske optimizacije doze može biti neophodan da bi se odredio optimalni nivo i režim doziranja.

Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti uključuju sve prethodno pomenute additive i njima slične.

Primeri farmaceutskih formulacija

Izmešaju se fino samlevena aktivna supstanca, laktoza, i nešto kukuruznog škroba. Smeša se proseje, zatim navlaži rastvorom polivinilpirolidona u vodi, ispresuje, vlažno-granulira i osuši. Granule, ostatak kukuruznog škroba i magnezijum stearat su prosejani u zajedno umešani. Smeša je komprimovana da bi se dobile tablete odgovarajućeg oblika i veličine.

Izmešaju se fino samlevena aktivna supstanca, nešto kukuruznog škroba, laktoza, mikrokristalna celuloza, i polivinilpirolidon, smeša se proseje i dobro izmeša sa ostatatkom kukuruznog škroba i vodom da bi se dobio granulat koji se osuši i proseje. Potom se dodaaju natrijum-karboksimetil škrob i magnezijum stearat i umešaju u smešu i smeša se komprimuje da mixture is compressed to form tablets of a suitable siže.bi se dobile tablete odgovarajuće veličine.

Aktivna supstanca, kukuruzni škrob, laktoza, i polivinilpirolidon se dobro izmešaju i navlaže vodom. Vlažna masa se zatim propusti kroz sito sa veličinom pore od 1 mm, osuši na oko 45°C i granule se potom propuste kroz isto sito. Pošto se umeša magnezijum stearat, konveksna jezgra tablete dijametra 6 mm se komprimuju u mašini za pravljenje tableta. Tako dobijen ajezgra tablete se presvuku poznatim postupkom, pri čemu se omotač sastoji uglavnom od šećera i talka Gotove dražeje se potom ispoliraju voskom.

Supstanca i kukuruzni škrob se izmešaju i navlaže vodom. Vlažna masa se propusti kroz sito i osuši. Suve granule se propuste kroz sito i pomešaju sa magnezijum stearatom. Definitivna smeša se pakuje u čvrste želatinske capsule veličine 1.

Aktivna supstanca se rastvori u void pri svom pH ili opciona na pH 5.5 do 6.5 i doda se natrijum hloride da bi rastvor postao izotoničan. Dobijeno rastvor se filtrira da bi odstranili pirogeni i filtrate se pod aseptičnim uslovima prebaci u ampule koje se potom sterilišu i zatvore fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg, i 50 mg aktivne supstance. Čvrsta mast se istopi. Na 40°C, samlevena aktivna supstanca se u njoj homogeno rasporedi. Smeša se ohladi do 38°C i potom supa u malo ohlađene kalupe za supozitorije.

Suspenzija se prebaci u uobičajeni kontejner za aerosol koji ima zalistak za doziranje. Preporučuje se da se po svakom raspršivanju, dozira 50 uL suspenzije. Aktivna supstanca se takođe može putem aerosola primenjivati u višoj dozi (npr., 0.02% težine).

U Primerima H, I, J, i K, prašak za inhaliranje se dobija uobičajenom posupkom mešanjem pojedinačnih sastojaka.

Claims (27)

1. Jedinjenje Formule (I) u kojoj: R<1>je vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono nezavisno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe odabrane od C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, hidroksi, halogen, ili okso grupe; R<2>je C1-C5alkil, karbociklo, aril, ili heteroaril grupa, svaki opciono supstituisan sa jednom do pet supstituentnih grupa, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<2>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, C1-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino u kojoj je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkilom ili arilom; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; pri čemu je svaka supstituentna grupa R2 opciono nezavisno supstituisan sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C5alkil, C1-C5alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, ili amino grupe u kojoj je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom, R<3>,R<4>,R<5>, i R<6>susvaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-Csalkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, Q-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkilom; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, pri čemu su R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>svaki opciono nezavisno supstituisan jednom do trima supstituentnim grupa odabranim od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupe; R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan jednom do trima supstituentnim grupama, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<7>i R<8>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-Csalkeniloksi, G2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, C1-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, Cr C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro, ili amino grupa gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkilom; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<7>i R<8>opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabranim od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupe, R<9>i R<10>su svaki vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan jednom do trima supstituentnim grupama, pri čemu je svaka od supstituentnih grupaR9i R<10>ne<z>avisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, C1-C5alkilaminokarbonil, C1-C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, C1-C5alkilsulfonilamino, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, nitro, ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkilom; ili ureido grupa u kojoj je bilo koji od atoma azota opciono nezavisno supstituisan C1-C5alkil; ili C1-C5alkiltio grupom u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, pri čemu je svaka supstituentna grupaR9i R<10>opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabranim od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupe, X je CH2grupa opciono supstituisana jednom do dvema supstituentnim grupama ili NH grupom opciono supstituisanom jednom supstituentnom grupom ukoliko ne postoji opciona veze sa X, ili je CH grupa opciono supstituisana jednom supstituentnom grupom ili N ukoliko ne postoji opciona veza sa X, i Y je CH2grupa opciono supstituisana jednom do dvema supstituentnim grupama ili NH grupom opciono supstituisana jednom supstituentnom grupom ukoliko ne postoji opciona veze sa Y, ili je CH grupa opciono supstituisana jednom supstituentnom grupom ili atomom N ukoliko ne postoji opciona veza sa Y, pri čemu je svaka supstituentna grupa X i Y nezavisno C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupa, pri čemu svaka isprekidana linija označava opcionu vezu, pod uslovom da u jedinjenju Formule (I) nema nijedna ili ima samo jedna opciona veza, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

2. Jedinjenje Formule (I) prema Zahtevu 1, u kojoj X je NH grupu i Y je CH grupa, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

3. Jedinjenje Formule (I) prema Zahtevu 2, u kojoj: R<1>je vodonik ili je C1-C5alkil, svaki opciono nezavisno supstituisan jednom do trima supstituentnim grupama odabranim od C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, hidroksi, halogen, ili okso grupe; R<2>je C1-C5alkil, fenil, naftil, ili heteroaril grupa, svaka opciono supstituisana jednom do pet supstituentnih grupa, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<2>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, heterociklil, fenil, naftil, heteroaril, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, trifluormetil, trifluormetoksi, halogen, ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil ili aril, ili C1-C5alkiltio grupom; pri čemu je svaka supstituentna grupa R<2>opciono nezavisno supstituisana sa jednom do trima supstituentnim grupama odabrane od C1-C5alkil, C1-C5alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, ili amino gde je atom azota opciono nezavisno mono- ili di-supstituisan C1-C5alkil grupom,R<3>,R<4>, R<5>, i R<6>susvaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8 cikloalkil, C1-C5alkoksi, C2-C5alkeniloksi, C2-C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, ili C1-C5alkiltio u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona; R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik ili C,-C5alkil, svaki opciono supstituisan jednom do trima supstituentnim grupama, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<7>i R<8>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, aril, halogen, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, ili C1-C5alkiltio gde je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<7>i R<8>opciono nezavisno supstituisana jendom do trima supstituentnim grupama odabranim od C1-C3alkil, C1-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupe, R<9>i R<10>su svaki vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan jednom do trima suptituentnim grupama, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<9>i R<10>nezavisno C1-C5alkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, C3-C8cikloalkil, aril, halogen, trifluormetil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, ili C1-C5alkiltio u kojoj je atom sumpora opciono oksidovan do sulfoksida ili sulfona, pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<9>i R<10>je opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabranom od C1-C3alkil, C]-C3alkoksi, halogen, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluormetil grupe, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

4. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojoj: R<1>je vodonik; R<2>je fenil ili heteroaril grupa, svaka opciono supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<2>nezavisno C1-C5alkil ili halogen, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<2>opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabranim od C1-C5alkila;R<3>,R4,R<5>, i R<6>su svaki nezavisno vodonik ili halogen; R<7>i R<8>su svaki nezavisno vodonik ili C1-C5alkil, svaki opciono supstituisan jednom do trima supstituentnim grupama, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<7>i R<8>nezavisno C1-C5alkil, pri čemu je svaka od supstituentnih grupa R<7>i R<8>opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabranim od C1-C3alkila; i R<9>i R<10>su svaki vodonik, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

5. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojem najmanje jedan od R<1>, R<2>, R<7>, R<8>, R<9>, ili R10 je C1-C5alkil, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

6. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojem najmanje dva od R<1>, R<2>, R<7>, R<8>, R<9>, iliR1<0>s<u>C1-C5alkil, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

7. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2,ti kojem najmanje tri odR<1>, R<2>, R<7>, R<8>, R<9>, ili R<10>su C1-C5alkil, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

8. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojem svaka od supstituentnih grupa R<2>je opciono nezavisno supstituisana jednom do trima supstituentnim grupama odabranim od metil, metoksi, hloro, bromo, ili dimetilamino grupe, ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

9. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojoj: R<2>je C1-C5alkil, fenil, naftil, 2-tiofenska, ili 3-tiofenska grupa, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

10. Jedinjenje Formule (I) preme zahtevu 2, u kojem X i Y nisu supstituisani, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

11. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojem su X i Y oba CH ili CH2grupe, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

12. Jedinjenje Formule (I) preme zahtevu 2, u kojem su X i Y oba N ili NH grupe, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

13. Jedinjenje Formule (I) prema zahtevu 2, u kojem jedan od X i Y je CH ili CH2grupa i drugi od X i Y je N ili NH grupa, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so .

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja: 4-?erc-Butil-A<f->[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 2,5-Dihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;4-/erc-Butil-iV-[2-(l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid; 2,5-Dihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; 2,5-Dihloro-A^-[2-(7-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; 4-^rc-Butil-A<r->[2-(5-metoksi-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; 2,5-Dihloro-A^-[2-(5-rnetoksi-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; Metil estar (i?)-2-(4-^rc-butilbenzensulfonilamino)-3-(l//-indol-3-il)propionske kiseline ; 4-rerc-Butil-A^-[2-(5-fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid; 4-^rc-Butil-7vT-[l-metil-2-(l-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid;

4- ^/-c-Butil-A^-[l-hidroksimetil-2-(17/-indol-3-il)etil]benzensulfonamid;

5- Fluoro-7V-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2-metoksibenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-dimetilaminonatfalen-l-sulfonske kiseline; 2,4,5-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ;jV-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,3,4,5,6-pentametilbenzensulfonamid; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonamid ; 3,4-Dihloro-iV-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 4-(l,l-Dimetilpropil)-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-P-CliZ-Indol-S-iO-l-metiletill^-izopropilhenzensulfonamid; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-hlorotiofen-2-sulfonske kiseline ;

2- Hloro-A^-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]-6-metilbenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4,5-dihlorotiofen-2-sulfonske kiseline ;

3- Hloro-Ar-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2-metilbenzensulfonamid ; 2,6-Dihloro-N-[2-( l//-indol-3-il)-1 -metiletil]benzensulfonamid ;

2.4- Dihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 5-Fluoro-7Vr-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2- metilbenzensulfonamid ; 2,4,6-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid;

4- Butil-iV-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; AT-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6- triizopropilbenzensulfonamid ;

2.5- Dibromo-3,6-difluoro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-[2-(17/-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,3,5,6-tetrametilbenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonske kiseline ;4-/erc-Butil-A<r->[l-(l//-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid; 2,4,6-Trihloro-A<f->[l-(l//-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid ; 4-^rc-Butil-A<r->[2-(5-metoksi-l/f-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 2,4,6-Trihloro-A<r->[2-(5-metoksi-l//-indoI-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 4-/erc-Butil-A^-[l-metil-2-(2-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; 2,4,6-Trihloro-Ar41-metil-2-(2-metil-li/-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ;4-/erc-Butil-A^-[2-(l//-indol-3-il)-2-metilpropil]benzensulfonamid;2,4,6-Trihloro-Ar-[2-(l//-indol-3-il)-2-metilpropil]benzensulfonamid ; A^-[2-(5-Fluoro-l/^-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,64rimetil-benzensulfonamid ; A<r->[l-Hidroksimetil-2-(l//-indol-3-il)etil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; 2,4,6-Trimetil-A<r->[l-metil-2-(l-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ;4-?erc-Butil-A^-[2-(l//-indol-3-il)etil]-iV-metilbenzensulfonamid ; A<r->[2-(li7-Indol-3-il)etil]-2,4,6,7V-tetrametilbenzensulfonamid; Metil estar (5)-3-(17/-lndol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino)propionske kiseline ; j<V->[2-(l//-Indol-3-il)etil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; Metil estar (i?)-3-(l//-indol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzensulfonilamino)propionske kiseline ;A^-[l-(l//-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid; A^-[2-(6-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid;7V-[2-(4-Benziloksi-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid; 2,4,6-Trimetil-/<y->[l-metil-2<7-metil-l/^indolO-il)etil]benzensulfonamid ; 2,4,6-Trimetil-Af-[l-metil-2-(6-metil-l/^-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; A^-P-Cl/f-Indol-S-iO-l-metiletilj^^^^-tetrametilbenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid naftalen-l-sulfonske kiseline ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid naftalen-2-sulfonske kiseline ; A^-{5-[2-(l^-Indol-3-il)-l-metiletilsulfamoil]-4-metiltiazol-2-il}acetamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 7-hlorobenzo[l,2,5]oksadiazol-4-sulfonske kiseline ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid hinolin-8-sulfonske kiseline ;7Vr-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-jodobenzensulfonamid; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4-dinitrobenzensulfonamid ; A<f->[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-2-nitrobenzensulfonamid ; 3,5-Dihloro-2-hidroksi-7V-[2-(l//-indol-3-il)-l- metiletil]benzensulfonamid ; iV-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-3-nitrobenzensulfonamid ; 4-Bromo-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 4-Fluoro-A<r->[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid; 4-Hloro-A^-[2-(l^-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

4- Hloro-Ar-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-3-nitrobenzensulfonamid ; Af-{4-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletilsulfamoil]fenil}acetamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-nitrobenzensulfonamid ; A^-[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metoksibenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 2-(2,2,2-trifluoracetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-sulfonska kiselina ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l -metiletil]-3-metilbenzensulfonamid ; A<r->[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-2-nitro-4-trifluormetilbenzensulfonamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-3-trifluormetilbenzensulfonamid; 2,3,4-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,5-dimetoksibenzensulfonamid ; 3,4-Dihloro-A<r->[2-(l/f-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

5- Hloro^-fluoro-A^-p^l/Z-indol-S-iO-l-metiletilJbenzensulfonamid ; 4-Etil-A<r->[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A<f->[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-propilbenzensulfonamid; 4-Bromo-2,5-difluoro-A^-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 2-Fluoro-7^-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-trifluormetoksibenzensulfonamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-44rifluormetilbenzensulfonamid ; 2,4-Difluoro-A<r->[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid;

4- Hloro-Af-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,5-dimetilbenzensulfonamid ;

2- Hloro-Ar-[2-(1//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 2,5-dihlorotiofen-3-sulfonska kiselina ; A<r->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2-metil-5-nitrobenzensulfonamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2-trifluormetilbenzensulfonamid ;

3- Hloro-7*/-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4,5-dibromotiofen-2-sulfonske kiseline ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-benzensulfoniltiofen-2-sulfonske kiseline ;

5- Bromo-A^-[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]-2-metoksibenzensulfonamid ;jV-[2-(l//-lndol-3-il)-l-metiletil]-3,4-dimetoksibenzensulfonamid; 2,3-Dihloro-iV-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;

2- Bromo-Ar-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonske kiseline ;

3- Bromo-jV-[2-(l^-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-2-trifluormetoksibenzensulfonamid ;

3- Cijano-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid; 2-Cijano-7^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;A^-P-ClH-Indol-S-iO-l-metiletilj^-metoksi-S-metilbenzensulfonamid;2-Hloro-4-fluoro-A<r->[2-(li/-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid; 5-Hloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2-metoksibenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-hloro-4-nitrotiofen-2-sulfonske kiseline ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid bifenil-4-sulfonske kiseline ; A<r->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-(2-nitrofenil)metansulfonamid; [2-(l#-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-bromotiofen-2-sulfonske kiseline ; 2,6-Difluoro-A<r->[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid; iV-[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metoksi-3,5-dinitrobenzensulfonamid ; A<r->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metansulfonilbenzensulfonamid ; A<r->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2-metansulfonilbenzensulfonamid ;

4- Acetil-jV-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 3,5-Dihloro-jV-[2-(l/f-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;iV-[2-(li/-Indol-3-il)-l-nietiletil]-3,5-bis-trifluorrnetilbenzensulfonamid; iV-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metilbenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonske kiseline ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-benzensulfoniltiofen-2-sulfonske kiseline ; i [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-hloro-l,3-dimetil-l//-pirazol-4-tiosulfonske kiseline, ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja: [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 5-dimetilaminonaftalen-l-sulfonske kiseline; iV-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; A<f->[2-(l#-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,3,4,5,6-pentametilbenzensulfonamid ;A^-[2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]-4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonamid; 2-Hloro-7V<r->[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]-6-metilbenzensulfonamid ; 2,6-Dihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; 2,4,6-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ; A^-[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-triizopropilbenzensulfonamid ; [2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonske kiseline ;4-/e/-c-Butil-A^-[l-(l//-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid; 2,4,6-Trihloro-A^-[ 1 -(1 //-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid ; A^-[2-(5-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; A^-[l-(l//-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; 7vr-[2-(6-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; 2,4,6-Trimetil-Ar-[l-metil-2-(6-metil-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid ; i 2,4,6-Trimetil-A41-metil-2-(7-metiM , ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano od sledećih jedinjenja:N-[ 2-( 1 #-Indol-3-il)-1 -metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid; 2,4,6-Trihloro-A^-[2-(l//-indol-3-il)-l-metiletil]benzensulfonamid ;A<f->[2-(l//-Indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-triizopropilbenzensulfonamid; [2-(li/-Indol-3-il)-l-metiletil]amid 4-bromo-2,5-dihlorotiofen-3-sulfonske kiseline ; 2,4,6-Trihloro-A^-[l-(l//-indol-3-ilmetil)propil]benzensulfonamid ; A<f->[2-(5-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ;A^-[l-(li/-Indol-3-ilmetil)propil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid; A^-[2-(6-Fluoro-l//-indol-3-il)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzensulfonamid ; i 2,4,6-Trimetil-A<r->[l-metil-2-(6-metiI-l//-indol-3-il)etil]benzensulfonamid , ili njegov tautomer, pro-lek, solvat, ili njegova so.

17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 16, ili njegovor tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta ili nosača.

18. Postupak za modulisanje funkcije glukokortikoidnog receptora kod pacijenta, pri čemu postupak uključuje primenu, kod pacijenta, delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 16, ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

19. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja posredovanog funkcijom glukokortikoidnog receptora kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, gde postupak uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 16, ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

20. Postupak za lečenje jednog od sledećih oboljenja ili stanja: dijabetes tip II, gojaznost, kardiovaskularna oboljenja, hipertenzija, arterioskleroza, neurološka oboljenja, tumori hipofize i nadbubrega, i glaukom, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, gde postupak uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 16, ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

21. Postupak za lečenje oboljenja koje karakterišu zapaljenski, alergijski, ili proliferativni procesi, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, gde postupak uključuje primenu kod pacijenta delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 16, ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli.

22. Postupak prema zahtevu 21, pri čemu je oboljenje odabrano od: (i) oboljenja pluća; (ii) reumatskih bolesti/autoimunskih bolesti/oboljenja zglobova; (iii) alergijskih oboljenja; (iv) vaskulitisa; (v) dermatoloških oboljenja; (vi) oboljenja bubrega; (vii) oboljenja jetre; (viii) oboljenja gastrointestinalnog trakta; (ix) proktoloških oboljenja; (x) oboljenja oka; (xi) oboljenja regije uha, grla i nosa (ORL); (xii) neuroloških oboljenja; (xiii) oboljenja krvi; (xiv) tumorskih bolesti; (xv) endokrinoloških oboljenja; (xvi) transplantacije tkiva i organa i bolest odbacivanja transplantata( graft- versus- host disesase)\(xvii) ozbiljna stanja šoka; (xviii) supstitucione terapije; i (xix) bola inflamatorne geneze.

23. Postupak prema zahtevu 21, u kojem je oboljenje odabrano od sledećih: dijabetes tip I, osteoartritis, sindrom Guillain-Barre, restenoza nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, Alzheimer-ova bolest, akutni i hronični bola, ateroskleroza, reperfuziono oštećenje, bolest resorpcije kosti, kongestivno zatajivanje srca, infarkt miokarda, oštećenje toplotom, multiplo oštećenje organa usled traume, akutni purulentni meningitis, nekrotizirajući enterokolitis, i sindromi udruženi sa hemodijalizom, leukoferezom, i transfuzijom granulocita.

24. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja koje je posredovano fukcijom glukokortikoidnog receptora kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno, gde postupak podrazumeva uzastopnu ili istovremenu primenu kod pacijenta: (a) delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 16 ili njegovog tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glukokortikoida.

25. Kit zain vitrodijagnostičko određivanje funkcije glukokortikoidnog receptora u uzorku, koji uključuje: (a) dijagnostički efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1 ili njegovor tautomera, pro-leka, solvata, ili njegove soli; i (b) uputstvo za upotrebu dijagnostičkog kita.

26. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I) u kojoj R<1>predstavlja H i R<2>, R<3>,R<4>,R5,R6,R7,R8,R<9>, R<10>, X, i Y su kao što su definisani u zahtevu 1, gde postupak uključuje reakciju aminoetil heterociklusa Formule (II) sa sulfonil halidom Formule (III) u prisustvu odgovarajuće baze da bi se dobilo jedinjenje Formule (I)

27. Postupak za dobijanje jedinjenja Formule (I) u kojoj suR<1>,R<8>, iR<9>svaki H, i R<2>,R<3>,R4,R5,R6,R7,R1<0>, X, i Y su kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu postupak uključuje: (a) reakciju aldehida Formule (V) sa nitro jedinjenjem Formule (VI) u prisustvu amonijum acetata i sirćetne kiseline da bi se dobio nitroalken Formule (VII) (b) redukciju nitroalkena Formule (VII) sa odgovarajućim redukcionim sredstvom da bi se dobio međuproizvod Formule (II) (c) reakciju međuproizvoda Formule (II) sa sulfonil halidom Formule (III) u prisustvu odgovarajuće baze da bi se dobilo jedinjenje Formule (I)