ES2277139T3

ES2277139T3 - Regimen de reposicion de estrogenos.

Info

Publication number: ES2277139T3
Application number: ES03790602T
Authority: ES
Inventors: Robert Casper; Gideon Kopernik; Zeev Shoham
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-08-28
Filing date: 2003-08-28
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2023-08-28
Also published as: EP1539184A1; RS20050184A; CY1106019T1; US20060089337A1; DE60309895T2; RU2005108977A; BR0313921A; UA82851C2; HRP20050291A2; MXPA05002294A; CA2495330A1; NO20051545L; WO2004019954A1; AU2003264203A1; DK1539184T3; RU2340345C2; CN1678324A; JP2005538150A; PT1539184E; DE60309895D1

Abstract

Una preparación farmacéutica, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0, 5 mg a 5, 0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0, 005 mg a 0, 5 mg de estradiol.

Description

Régimen de reposición de estrógenos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la reposición de estrógenos para mujeres menopáusicas y proporciona en particular reposición de estrógenos a mujeres menopáusicas de tal manera que se maximizan la respuesta cardiovascular y otros efectos supuestos beneficiosos de los estrógenos.

Antecedentes de la invención

La deficiencia de estrógenos en las mujeres perimenopáusicas y menopáusicas se manifiesta a la vez por síntomas a corto plazo y enfermedades sistémicas a largo plazo. En el corto plazo, la mayoría de las mujeres experimentan bochornos y sudoraciones asociadas con el despertar del sueño. Adicionalmente, puede producirse atrofia urogenital, disminución del colágeno de la piel y equilibrio deteriorado. A largo plazo, la deficiencia de estrógenos va asociada a osteoporosis, enfermedad cardiaca, y posiblemente un riesgo incrementado de enfermedad de Alzheimer en muchas mujeres. La terapia de reposición de estrógenos (ERT) va asociada a una mejora clínica en los problemas de deficiencia de estrógenos tanto a corto como a largo plazo. Aunque existe un gran número de datos acerca de los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre marcadores subrogados de beneficio cardiovascular potencial en experimentos de biología molecular y en experimentos con animales y humanos a corto plazo, los datos clínicos relacionados con la prevención de enfermedades a largo plazo no son siempre como sería de esperar. Por ejemplo, ha resultado difícil detectar un efecto protector de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular en pruebas prospectivas aleatorizadas. Adicionalmente, en algunos casos, los bochornos vuelven a pesar del uso continuado de ERT a largo plazo. Es posible que el tratamiento con estrógenos sea fisiológicamente apropiado, pero el modo de administración de los estrógenos podría ser problemático.

Es bien sabido que la progesterona o progestinas sintéticas regulan en sentido decreciente los receptores de progesterona durante la administración continuada. Basándose en esta observación, se propuso que la actividad de la progesterona podría ser más eficiente por "administración pulsante o intermitente" permitiendo a la vez a los receptores de estrógenos y progesterona una probabilidad de reposición, como se expone en Casper, R.F. y Chapdelaine, A., Estrogen and interrupted progestin: a new concept for menopausal hormone replacement therapy, Am J. Obstet Gynecol, 1993, Abril 168(4): 1188-94; y en las Patentes U.S. Núms. 5.108.995; 5.256.421; 5.276.022; 5.382.573; 5.422.119 y 5.585.370; y las Solicitudes de Patente U.S. Núms. 60/369.629 y 60/369.707.

En otro método expuesto en Masamura et al., Estrogen deprivation causes estradiol hypersensitivity in human breast cancer cells, J. Clin Endocrinol Metab 1995, Octubre; 80(10): 2918-25, se postula que puede producirse sensibilidad incrementada al estradiol (E2) como resultado de la adaptación a niveles de E2 bajos después de exposición prolongada a niveles normales o supra-fisiológicos de E2. Utilizando una línea de células de cáncer de mama, dichos investigadores observaron que las células de cáncer de mama son capaces de adaptarse a niveles bajos de estrógenos por mejora de su sensibilidad a E2.

En un estudio descrito en Wu et al., Regulation of the estrogen receptor and its messenger ribonucleic acid in the ovariectomized sheep myometrium and endometrium: The role of estradiol and progesterone, Biol Reprod 1996 Octubre; 55(4): 762-8, se utilizaron ovejas ovariectomizadas (OVX) no preñadas para analizar el papel del estradiol y la progesterona en la regulación de la proteína receptora de estrógenos miometriales y endometriales (ER) y mRNA ER in vivo. Este grupo encontró que el efecto del estradiol sobre la expresión de ER es dependiente de la dosis. A dosis supra-fisiológicas, el estradiol inhibía la expresión de ER, mientras que las concentraciones fisiológicas de estradiol promovían la expresión de ER.

En Clewell et al., Stimulus summation and tachyphylaxis in estrogen response in sheep, Am J Obstet Gynecol 1980 Nov 1; 138(5): 485-93 (1980), se demostró que el flujo de sangre uterino depende de la concentración inicial de estrógenos en el suero y la duración del estímulo. Se llegó a la conclusión de que una exposición prolongada a concentraciones altas de estrógeno da como resultado taquifilaxis.

En Medlock et al., Estradiol down-regulation of the rat uterine estrogen receptor, Proc Soc Exp Biol Med 1991, Marzo, 196(3): 293-300, se examinaron los efectos de dosis fisiológicas y farmacológicas de estradiol administrado a ratas adultas ovariectomizadas por implantes de Silastic. Se demostró que la regulación decreciente homóloga o la pérdida de capacidad de fijación de estrógenos era máxima a las 24 horas y era completamente reversible después de la retirada del implante. Resulta interesante que el tiempo requerido para la recuperación de la regulación decreciente era dependiente de la dosis. Medlock et al. llegaron a la conclusión de que los estrógenos pueden actuar como tóxicos para el ER, especialmente cuando se administran continuadamente y en dosis elevadas. Subsiguientemente, otro estudio realizado por Medlock et al. descrito en Medlock KL, et al., Short-term effects of physiological and pharmacological doses of estradiol on estrogen receptor and uterine growth, J Recept Res 1991; 11(5): 746-56, demostró que el estradiol puede regular decrecientemente el ER tan pronto como 3 horas después de la exposición a dosis farmacológicas, y que el estado regulado decrecientemente puede mantenerse por niveles elevados de
E2.

Los modos actuales de suministro de estrógenos a mujeres postmenopáusicas son orales, parenterales o transdérmicos. La administración oral expone el cuerpo a un pico diario breve de niveles relativamente altos de estrógenos en sangre y en hígado, con conversión rápida a niveles supra-fisiológicos de estrona menos activa y sulfato de estrona conjugado inactivo. Los métodos parenteral y transdérmico suministran un nivel estacionario de estradiol con metabolismo hepático mínimo. Las observaciones epidemiológicas no han demostrado hasta la fecha diferencias clínicas importantes entre las diversas rutas de administración de estrógenos. En los métodos de administración actuales, no se deja tiempo alguno para el restablecimiento de ER por alteración de la administración de estrógenos.

La administración prolongada de una dosis constante de estradiol (sea como bolus transdérmico continuo o administración oral diaria tal como se da durante el tratamiento HRT) puede reducir la respuesta clínica por regulación decreciente de los receptores de estrógenos. Este efecto, como se demuestra en la presente solicitud de patente, puede restablecerse por administración intermitente de dosis ultra-bajas de estrógeno. Es razonable creer que al resolver el posible efecto de regulación decreciente de los receptores de estrógenos observado con la administración convencional de estrógenos, la administración aquí propuesta dará como resultado una mejor respuesta clínica.

Sumario de la invención

En un aspecto general, la presente invención proporciona preparaciones útiles en un método mejorado para suministrar estrógeno a las mujeres menopáusicas que comprende administrar, sea intermitentemente o de modo pulsante, estradiol a dosis ultra-bajas alternando con estradiol a dosis estándar.

La presente invención proporciona una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen cada una una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol.

La presente invención proporciona adicionalmente una preparación farmacéutica mejorada, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de terapia de reposición de estrógenos y progesterona, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen cada una una cantidad de una sustancia que exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

La presente invención proporciona adicionalmente una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de terapia de reposición de estrógenos y progesterona que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos con dosis estándar contienen cada una una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos con dosis ultra-bajas contienen cada una una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógenos a dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina, y reduciéndose en las fases de estrógenos en dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad de progestina inferior con relación a las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógenos a dosis estándar exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,5 a 5,0 mg de estradiol y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógenos a dosis ultra-baja exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,0005 mg hasta 0,5 mg de estradiol y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria está comprendida entre 0 y una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

La presente invención proporciona adicionalmente una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de terapia de reposición de estrógenos y progesterona que comprende una pluralidad de dosis para administración en ciclos repetidos de un régimen farmacéutico, teniendo cada ciclo una serie de 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógenos con dosis estándar contienen una cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-bajas contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona un paquete que contiene una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente un paquete que contiene una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos y progesterona que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 50 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente un paquete que contiene una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos y progesterona que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógenos a dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina y reduciéndose en las fases de estrógenos a dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben menor actividad de progestina con relación a las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógenos a dosis estándar exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógenos a dosis ultra-baja exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,0005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria está comprendida entre 0 y una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente un paquete que contiene al menos un ciclo de una preparación farmacéutica mejorada para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de ciclos repetidos de reposición de estrógenos y progesterona de un régimen farmacéutico, en donde cada ciclo comprende una serie que va desde 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógenos a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica en la preparación de un medicamento, medicamento que está destinado a reposición de estrógenos, para administrar a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos, conteniendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento, medicamento que está destinado a reposición de estrógenos y progesterona, para administrar estrógeno a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos y progesterona que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 50 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento, medicamento que está destinado a reposición de estrógenos y progesterona, para administrar estrógenos a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógeno y progesterona, comprendiendo el medicamento una pluralidad en dosis dispuestas en fases alternantes de estrógenos a dosis estándar y fases de estrógenos a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógenos a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógenos a dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina, y reduciéndose en las fases de estrógenos a dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben una menor actividad de progestina con relación a las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógenos a dosis estándar exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrógenica por dosis unitaria en la fase de estrógenos a dosis ultra-baja exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,0005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria está comprendida entre 0 y una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento, medicamento que está destinado a administrar estrógeno y progesterona a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógeno y progesterona, para administrar a dicha mujer ciclos repetitivos de un régimen farmacéutico, teniendo cada ciclo una serie que va desde 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógeno a dosis estándar y fases de estrógeno a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógeno a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica en la preparación de un medicamento caracterizado porque el medicamento es para reposición de estrógenos, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno a dosis estándar y fases de estrógeno a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento caracterizado porque el medicamento está destinado a reposición de estrógeno y progesterona, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno a dosis estándar y fases de estrógeno a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 50 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento caracterizado porque el medicamento está destinado a reposición de estrógeno y progesterona, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno a dosis estándar y fases de estrógeno a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias en las fases de estrógeno a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógeno a dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina y reduciéndose en las fases de estrógeno a dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben menor actividad de progestina con relación a las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno a dosis estándar exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno a dosis ultra-baja exhibe una actividad estrogénica equivalente a 0,0005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria está comprendida entre 0 y una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

En una realización alternativa, la presente invención proporciona adicionalmente el uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento caracterizado porque el medicamento está destinado a reposición de estrógeno y progesterona, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento ciclos repetitivos de un régimen farmacéutico, teniendo cada ciclo una serie de 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógeno a dosis estándar y fases de estrógeno a dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógeno a dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,5 mg hasta 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno a dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a 0,005 mg hasta 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a 0 mg hasta 300 mg de progesterona micronizada.

Breve descripción de los dibujos

La invención se comprenderá mejora con referencia a la descripción adjunta y las figuras que siguen, en donde:

Figura 1 es un gráfico que ilustra el protocolo experimental de la segunda fase de un estudio, reseñado en la descripción;

Figura 2 es un gráfico que ilustra los resultados del estudio reseñado en Figura 1 y la descripción, para el grupo de control de vehículo;

Figura 3 es un gráfico que ilustra los resultados del estudio reseñado en Figura 1 y la descripción, para el grupo de dosis estándar; y

Figura 4 es un gráfico que ilustra los resultados del estudio reseñado en Figura 1 y la descripción, para el grupo de dosis ultra-baja.

Descripción detallada de la invención

Existe una controversia actual en cuanto a si la ERT proporciona realmente cardioprotección a las mujeres debido a los resultados no concluyentes de pruebas clínicas aleatorizadas y controladas adecuadamente. Es posible que los regímenes actuales de reposición de estrógenos que implican estrógenos equinos conjugados por vía oral (con un tiempo más largo en la circulación y el tejido capilar que el estradiol natural) o suministro continuo de estradiol transdérmico pueden dar a la vez como resultado respuestas ER disminuidas en el sistema cardiovascular a lo largo del tiempo. El uso del régimen de reposición intermitente de estrógenos en dosis ultra-baja de la presente invención puede utilizarse para normalizar las respuestas vasculares ER y restablecer los efectos protectores del reposición de estrógeno en el sistema cardiovascular.

Como se ha expuesto anteriormente, los métodos actuales de administración de estrógeno a mujeres postmenopáusicas no permiten el restablecimiento de ER por alteración de la administración de estrógenos. Con objeto de abordar este problema, se realizó un estudio para resolver las cuestiones siguientes: ¿existe una diferencia en la respuesta de flujo sanguíneo uterino a la exposición intermitente o continua al estradiol? La exposición continua a estrógeno en las dosis utilizadas terapéuticamente ¿regula en sentido decreciente la respuesta uterina vascular? ¿Pueden las dosis ultra-bajas de estrógeno administradas intermitentemente renovar la respuesta? La metodología y los resultados del estudio se exponen a continuación.

En el estudio, se implantaron 15 ovejas no preñadas, ovariectomizadas con sondas de flujo Doppler (Transonic System, Ithaca, NY) en la arteria uterina y se colocaron catéteres residentes en la arteria y la vena femorales para medidas de la presión arterial media (MAP) y la administración de estrógeno, respectivamente. Todos los animales estaban ovariectomizados. Se registraron la MAP, el ritmo cardiaco (HR) y el flujo sanguíneo uterino (UBF) durante 30 minutos al día a lo largo de 14 días después de al menos 60 minutos de adaptación en la sala de registro. Se estableció una línea base para cada parámetro de cada oveja promediando los valores obtenidos desde el día 8 al día 14 después de la última cirugía. El día 14, se dividieron las ovejas aleatoriamente en 3 grupos constituidos por 5 animales cada uno. El primer grupo (Continuo) recibió infusión continua de 220 \mug de 17\beta-estradiol diariamente en la vena femoral. El segundo grupo (bolus) recibió un solo bolus diario de 10 \mug/kg de 17\beta-estradiol en la vena femoral. El tercer grupo (Control) recibió como control de vehículo. Los grupos de tratamiento recibieron estrógeno del día 15 al 28 y los parámetros se registraron diariamente a lo largo de este período.

En la segunda fase del estudio, se administró una dosis ultra-baja de estrógeno (0,01 \mug/kg) para intentar restablecer la respuesta, que disminuyó en la mayoría de los casos en la primera fase del estudio por infusión continua.

La administración de bolus de estradiol (representativo de la administración ERT oral diaria en las mujeres) produjo un aumento gradual en UBF en los primeros 4 días, y una meseta reproducible diariamente después de ello (desde 489 \pm 206,5% a 1028-1448 \pm 380-489%). El UBF retornó prácticamente a los niveles de la línea base después de 24 horas (antes del bolus inmediatamente siguiente). La administración de bolus no afectaba a la MAP pero producía un aumento diariamente intermitente en HR (15-20%), que disminuyó hasta los niveles inferiores a la línea base después de 24 horas (8-10%). La administración continua (que reflejaba la situación con el reposición transdérmico de estrógenos en las mujeres) produjo un aumento significativo en el UBF de 18542 \pm 527,9% al cabo de dos días de tratamiento, pero después de ello el UBF retornó prácticamente a los niveles de la línea base durante los 12 días siguientes del estudio. Durante la administración continua de estrógeno, la MAP disminuyó en 8,6 + 4% en los dos primeros días y aumentó gradualmente hasta los niveles de la línea base durante el resto del estudio. La HR aumentaba significativamente el primer día, descendiendo hasta los niveles de la línea base el segundo día y aumentando gradualmente después de ello. Se aprecia que ninguno de los parámetros de salida alcanzó un estado estacionario durante el periodo de estudio. El grupo de control no demostró cambios significativos en ningún pará-
metro.

La segunda fase del estudio implicaba la infusión continua de 220 \mug de estradiol desde el día 15 al 28 en otras 15 ovejas, seguido por aleatorización en tres grupos (véase Figura 1). El primer grupo (Control) recibió infusión de bolus de solución salina (0 \mug de 17\beta-estradiol/kg) durante 2 días, seguido por 3 dosis diarias de bolus de 17\beta-estradiol (10 \mug/kg). El segundo grupo (bolus estándar) recibió dosis de bolus diarias de 17\beta-estradiol (10 \mug/kg) durante 2 días seguido por dosis de bolus diarias de 17\beta-estradiol (10 \mug/kg) durante 3 días más. El tercer grupo (bolus de E2 ultra-bajo) recibió dosis diarias de bolus de 17\beta-estradiol (0,01 \mug/kg) durante 2 días seguido por dosis de bolus diarias estándar de 17\beta-estradiol (10 \mug/kg) durante 3 días. El UBF se midió a todo lo largo del estudio.

Después de la administración de los bolus de solución salina durante 2 días en el grupo de control, se observó una respuesta parcial en el UBF con las dosis estándar de bolus de 17\beta-estradiol (Figura 2). Después de la administración de los bolus estándar de 17\beta-estradiol (10 \mug/kg) durante 2 días en el grupo de bolus estándar, no se observó en absoluto respuesta alguna en UBF después de 3 días más de 10 \mug/kg de bolus de 17\beta-estradiol. El UBF se mantenía completamente reprimido (Figura 3). En contraste, se observó una respuesta completa en UBF de nuevo a los niveles máximos en el grupo de bolus de E2 ultra-bajo, en el cual las dosis de bolus diarias de 17\beta-estradiol (0,01 \mug/kg) durante 2 días fueron seguidas por dosis de bolus diarias estándar de 17\beta-estradiol (10 \mug/kg) durante 3 días (Figura 4).

La administración de bolus de estrógeno (similar a la administración oral de estrógeno clínicamente) producía un aumento significativo en el flujo sanguíneo uterino, que era reproducible. En contraste, los animales que recibieron las infusiones constantes de estrógeno (similares clínicamente a la administración transdérmica de estrógenos) tuvieron un aumento significativo en el flujo sanguíneo uterino los días 15 y 16, pero volvió luego a la línea base y se mantuvo en ella durante el resto del estudio. Fue posible restablecer la respuesta apenas sensible en el UBF a los niveles máximos por administración de estrógenos intermitente en dosis ultra-baja.

La presente invención proporciona una administración intermitente o pulsante de estrógeno ultra-bajo alternante con estrógeno a dosis estándar como un método mejorado para suministrar estrógeno a mujeres postmenopáusicas y resolver la limitación de los métodos disponibles actualmente concerniente a la regulación decreciente de ER. La presente invención proporciona un método más fisiológico y por consiguiente mejor respuesta al tratamiento.

La realización preferida de la preparación farmacológica de la presente invención comprende dosis alternantes de estrógeno seleccionadas de dosis estándar disponibles con dosis ultra-bajas de estrógeno como una terapia pulsante de reposición de estrógeno.

Definiciones Una sustancia que exhibe actividad estrogénica

Cualquier sustancia que exhiba actividad estrogénica apropiada puede utilizarse en la presente invención. Como se ha indicado, el estrógeno preferido es 17\beta-estradiol. Otros estrógenos adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, valerato de estradiol, otros estrógenos, 17\alpha-etinilestradiol, ésteres y éteres de 17\alpha-etinilestradiol tales como, por ejemplo 17\alpha-etinilestradiol-3-dimetilamino-propionato, 17\alpha-etinilestradiol-3-ciclopentil-éter (quienestrol) y 17\alpha-etinilestradiol-3-metil-éter (mestranol). Pueden emplearse también estrógenos naturales tales como estrona, sulfato de estrona, sal de piperazina de sulfato de estrona, estradiol y estriol, y sus ésteres, estrógeno conjugado de equino y cualesquiera componentes de los mismos con actividad estrogénica. La selección del estrógeno y el nivel de dosis se seguirán generalmente de la bibliografía, que es bien conocida por las personas expertas en la téc-
nica.

Una sustancia que exhibe actividad progestogénica

La exposición que sigue acerca de la selección de una progestina y su nivel de dosis puede utilizarse como guía en la selección de la dosis fisiológica de reposición de estrógenos, arriba expuesta.

Las progestinas se clasifican, de acuerdo con sus estructuras, en diversos grupos que incluyen progesterona, retroprogesteronas, 17-\alpha-hidroxiprogesteronas, 19-norprogesteronas, derivados de 17\alpha-hidroxiprogesterona, androstano y derivados de estrano.

La progestina preferida es progesterona micronizada o una progestina de tercera generación con afinidad similar al receptor de andrógenos que la progesterona natural, tales como desogestrel o norgestimato. El desogestrel es conocido también por su nombre químico 13-etil-11-metileno-18,19-dinor-17-alfa-pregn-4-en-20-in-17-ol. Si bien pueden utilizarse otras progestinas en lugar de desogestrel o norgestimato, en la selección de una progestina adecuada, y en particular desogestrel o norgestimato, los criterios de selección incluyen el grado de afinidad para el receptor de progesterona, la ausencia de afinidad para el receptor de andrógenos y si la progestina desplazaba el andrógeno de la globulina de fijación de la hormona sexual (SHBG) [véase Phillips, Audrey et al., Preclinical evaluation of norgestimate, a progestin with minimal androgenic activity, Am J Obstet Gynecology, Octubre de 1992, volumen 167, número 4, parte 2, pp. 1191-1196]. En el caso de desogestrel y norgestimato, ambos se fijan a los receptores de progesterona, demuestran ambos muy poca afinidad para los receptores de andrógenos y carecen ambos de afinidad para SHBG. Todos estos efectos hacen que estas progestinas sean similares a la progesterona natural.

Pueden emplearse otras progestinas en el régimen de terapia presente. Elecciones posibles de dichas progestinas incluyen didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, acetato de magestrol, 17-D-acetil-norgestimato, dienogest, trimegestona, drosperinona y normagestrel, noretinedrona, acetato de noretinedrona, gestodene, levonorgestrel y d,1-norgestrel. La bibliografía contiene descripciones de numerosas progestinas y basándose en los criterios arriba expuestos, la persona experta en la técnica puede hacer una elección adecuada.

Ejemplos de dosis diarias adecuadas de progestina incluyen aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 200 \mug de norgestimato y aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 200 \mug de desogestrel. Dosis equivalentes para otras progestinas pueden ser determinadas por una persona experta en la técnica por referencia a la bibliografía, por ejemplo el texto estándar Treatment of the Menopausal Woman, Basic and Clinical Aspects, Ed. Lobo, Rogerio A., Raven Press, Nueva York; pp. 73-80. La selección de la dosis se hace con referencia a la potencia hormonal y la naturaleza del régimen. Otras dosis adecuadas pueden estar basadas en una dosis equivalente a los dos intervalos anteriores. Cuando se hace una elección del nivel de dosis, sería cuestión de experimentación rutinaria para la persona experta en la técnica encontrar el nivel de dosis equivalente en la hormona seleccionada y ensayar luego unas cuantas dosis alrededor de dicho nivel a fin de afinar el nivel de dosis.

Dosis diarias o un equivalente de las mismas

Las dosis diarias de la presente invención pueden administrarse de cualquier manera conveniente. Se prefiere, como se ha indicado anteriormente, una tableta diaria simple, pero puede emplearse cualquier otra forma adecuada. Se prefiere la tableta simple dado que reduce la probabilidad de que las pacientes lleguen a confundirse. Debe entenderse que los términos "un equivalente de la misma" cubren formas administrativas que no comprenden dosis diarias, por ejemplo una forma transdérmica.

Hablando en términos generales, las formulaciones se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos convencionalmente de acuerdo con el método de administración deseado. Cantidades diferentes de los ingredientes activos pueden requerirse en tipos diferentes de formulaciones, pero es esencial que la cantidad de sustancia estrogénicamente activa y la sustancia progestacionalmente activa se seleccionen de tal manera que proporcionen la equivalencia de dosis para el régimen que se ha descrito arriba. El porcentaje de ingredientes activos puede variar de acuerdo con la potencia de la hormona, el sistema de suministro o el método de la administración y se selecciona de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica.

Las composiciones de estrógeno y progestógeno pueden administrarse por la vía de cualquier medio reconocido como practicado en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, el estrógeno y el progestógeno solos o en combinación pueden formularse de tal manera que se puedan administrar por vía oral, por la vía de un parche en la piel para adsorción transdérmica, por inyección intramuscular, contenidos dentro de una matriz inerte que se implanta en el interior del cuerpo y en estado de depósito, o por vía intravaginal en una matriz que libera lentamente las composiciones activas (tales como implantes que se indican por ejemplo en las Patentes U.S. Núms. 4.937.119 y 5.088.
505).

Preparaciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas que pueden prepararse de acuerdo con la invención son composiciones para administración enteral, tales como administración peroral o rectal, así como para administración transdérmica o sublingual, y para administración parenteral, por ejemplo intravenosa, subcutánea e intramuscular. Formas unitarias de dosis adecuadas especialmente para administración peroral y sublingual, por ejemplo grageas, tabletas o cápsulas, comprenden con preferencia desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 20 mg, en especial desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 10 mg, de la combinación de los compuestos arriba mencionados o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. La forma preferida de administración es la oral. La proporción de ingrediente activo en tales composiciones farmacéuticas es por regla general desde aproximadamente 0,001% a aproximadamente 60%, con preferencia desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%.

Excipientes adecuados para las composiciones farmacéuticas para administración oral son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, y ligantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa, desintegrantes, tales como los almidones arriba mencionados, así como carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o celulosa, por ejemplo en la forma de cristales, especialmente en la forma de microcristales, y/o reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o de calcio, celulosa y/o polietilenglicol.

Los núcleos de las grageas pueden dotarse de recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose entre otras cosas soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral son cápsulas llenadas en seco, que están constituidas por gelatina, así como cápsulas blandas selladas constituidas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como lactosa, ligantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio, y, si desea, estabilizadores. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo está preferiblemente disuelto o suspendido en excipientes aceitosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, a los cuales pueden añadirse también estabilizadores y/o agentes antibacterianos. Pueden utilizarse también cápsulas que son mordidas fácilmente, a fin de alcanzar por medio de la ingestión sublingual del ingrediente activo, con lo que tiene lugar una acción tan rápida como sea posible.

Composiciones farmacéuticas adecuadas administrables por vía rectal o transvaginal son, por ejemplo, supositorios que están constituidos por una combinación del ingrediente activo con una base de supositorios. Bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos, polietilenglicol o alcanoles superiores. Pueden utilizarse también cápsulas de gelatina rectales, que contienen una combinación de ingrediente activo con un material base. Materiales bases adecuados son, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos parafínicos.

Formulaciones adecuadas para administración transdérmica comprenden el ingrediente activo junto con un vehículo. Vehículos ventajosos incluyen disolventes farmacéuticamente aceptables absorbibles que sirven para facilitar el paso a través de la piel del hospedador. Los sistemas transdérmicos se utilizan usualmente en la forma de un vendaje que comprende un soporte, un recipiente de suministro que contiene el ingrediente activo, en caso necesario junto con vehículos, opcionalmente un dispositivo separador que libera el ingrediente activo en la piel del hospedador a un ritmo controlado y establecido a lo largo de un periodo de tiempo relativamente largo, y medios para fijar el sistema a la
piel.

Son especialmente adecuadas para administración parenteral soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de una sal soluble en agua, así como suspensiones del ingrediente activo, tales como suspensiones de inyección aceitosa correspondientes, siendo utilizados disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o suspensiones acuosas de inyección que comprenden sustancias aumentadoras de la viscosidad, por ejemplo sodio-carboximetilcelulosa, sorbitol y/o dextrano, y, opcionalmente, estabilizadores.

Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las composiciones farmacéuticas, especialmente a las tabletas o recubrimientos de grageas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar dosis diferentes de ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden comprender adicionalmente vehículos farmacéuticamente aceptables y encontrarse en forma sólida o líquida. Preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, etc. El vehículo puede ser también una o más sustancias, que actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, o agentes de desintegración de las tabletas así como materiales encapsulantes. Vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, peptina, dextrina, almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y análogos. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, que son adecuadas para administración oral o parenteral, o suspensiones y emulsiones adecuadas para la administración oral.

Soluciones acuosas estériles del componente activo o soluciones estériles de los componentes activos en disolventes que comprenden agua, etanol, o propilenglicol son ejemplos de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Pueden prepararse soluciones acuosas para administración oral por disolución del compuesto activo en agua y adición de saborizantes adecuados, agentes colorantes, estabilizadores y agentes espesantes en caso requerido. Pueden prepararse suspensiones acuosas para uso oral por dispersión del componente activo en agua junto con un material viscoso tal como una goma natural o sintética, metilcelulosa, sodio-carboximetilcelulosa, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Otras formas de dosificación sólidas incluyen formas de dosificación tópica que incluyen soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos, ungüentos, pastas, cremas, geles o jaleas y espumas; y formas de dosificación parenteral que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones o polvo seco que comprende una cantidad eficaz de estrógeno o estrógeno y progestógeno como se expone en esta invención.

Pueden emplearse diversas técnicas convencionales para preparación de composiciones farmacéuticas que incluyen soluciones, suspensiones, tabletas o minicápsulas, como sería conocido por los expertos en la técnica y como se expone por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Parte 8, Capítulos 76-93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, pp. 1409-1677 (1985).

Las formulaciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de kits que contienen preferiblemente múltiplos de cuatro dosis unitarias, constituyendo cada una una fase estrogénica de dosis ultra-baja y en una forma adecuada, por ejemplo, minicápsulas o tabletas. El kit puede comprender un paquete indicador o una tira de papel metalizado como es bien conocido en la técnica. El kit podría contener típicamente un número par de dosis para cada fase dispuesta en un número par de fases estrogénicas de dosis ultra-baja. Así, las dosis unitarias estarían dispuestas en cada paquete en múltiplos de 8 de tal modo que estaría presente un número par de fases en cada paquete.

La expresión "forma de dosificación unitaria", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitaria, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. El término "dosis", tal como se utiliza en esta memoria, abarca en términos generales el término forma unitaria de dosificación o unidades de dosificación así como dosificación continua de composiciones por el método de depósito u otros métodos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, confección, disolución o liofilización. Por ejemplo, pueden obtenerse composiciones farmacéuticas para administración oral por combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, granulación opcional de una mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla o gránulos, en caso deseado o necesario después de la adición de excipientes adecuados, para formar tabletas o núcleos de
grageas.

Fase de estrógeno a dosis estándar

Ejemplos de dosis estándar de estrógeno que se administran en la fase de estrógeno a dosis estándar se ilustran en los ejemplos y, por ejemplo, en las Patentes U.S. Núms. 5.422.119; 5.382.573; 5.256.421 y 5.108.995. Preferiblemente, la dosis estándar de estrógeno es suficiente para promover el desarrollo de receptores de progestina en el endometrio de una mujer.

Fase de estrógeno a dosis ultra-baja

Ejemplos de dosis ultra-baja de estrógeno que se administran en las fases de estrógeno a dosis ultra-baja se ilustran en los ejemplos que se proporcionan. Preferiblemente, las dosis ultra-bajas son al menos una décima parte de la dosis estándar con las que se administran en fases alternantes.

Se proporcionan ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas que pueden fabricarse de acuerdo con la invención. Se entenderá que la presente invención no está limitada a los ejemplos proporcionados.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,625 g de estrógeno de equino conjugado (CEE) y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada y que alternan con fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,0625 mg de CEE y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada.

Ejemplo 2

Fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,625 mg de estrógeno de equino conjugado (CEE) y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada y que alternan con fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,006 mg de CEE y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Fases de 3 días de una dosis unitaria de dosificación en la forma de una tableta de 1 mg de estradiol micronizado y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada y que alternan con fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,01 mg de estradiol micronizado y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 1 mg de estradiol micronizado y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y monohidrato de lactosa y que alternan con fases de 3 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,001 mg de estradiol micronizado y los ingredientes inactivos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

Fases de 3 días y medio de una dosis unitaria diaria en la forma de un parche que contiene 50 mg por día de estradiol transdérmico y que alternan con fases de 3 días y medio de un parche que contiene 0,5 \mug por día de estradiol transdérmico.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

Fases de 2 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 1 mg de estradiol micronizado y los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada y que alternan con fases de 2 días de una dosis unitaria diaria en la forma de una tableta de 0,001 mg de estradiol micronizado y los ingredientes activos siguientes: croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, óxido férrico rojo y lactosa monohidratada.

Estos ejemplos de tratamiento se utilizarán sólo en las mujeres que carecen de útero o en mujeres a las cuales se ha insertado un dispositivo intrauterino que contiene progestina. La presente invención se combinará con tratamiento estándar secuencial o continuo de progesterona o progestina, o con administración interrumpida o pulsante de progestina, como se ha descrito previamente en las Patentes U.S. Núms. 5.422.119; 5.382.573; 5.256.421 y 5.108.295 y en las Solicitudes de Patente U.S. Números 09/538.485 y 10/134.455, en aquellas mujeres que conservan sus
úteros.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

Cualquiera de los Ejemplos 1 a 6 anteriores combinado con una dosis continua de progestina equivalente a 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona, 100 mg de progesterona micronizada o 0,35 a 0,5 mg de acetato de noretisterona.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

Cualquiera de los Ejemplos anteriores 1 a 6 combinado con la ausencia de progestina en la fase de dosis de estrógenos estándar y combinado con 90 \mug de norgestimato en la fase de estrógenos de dosis ultra-baja.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

Cualquiera de los Ejemplos 1 a 6 anteriores combinado con la ausencia de progestina en la fase de dosis estándar de estrógeno y combinado con 90 \mug de desogestrel en la fase de estrógenos en dosis ultra-baja.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

Cualquiera de los Ejemplos 1 a 6 anteriores combinado con la ausencia de progestina en la fase estándar de dosis de estrógeno estándar y combinado con 100 mg de progesterona micronizada en la fase de estrógeno a dosis ultra-baja.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11

Cualquiera de los Ejemplos anteriores 1 a 6, combinado con la ausencia de progestina en la fase de dosis estándar de estrógenos y combinado con 0,35 mg de noretinedrona en la fase de estrógeno a dosis ultra-baja.

El ejemplo siguiente proporciona datos procedentes de un estudio emprendido para medir los efectos de un cambio en la dosis de estrógeno en HRT dada a dos grupos de mujeres.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12

El estudio emprendido incluía dos grupos de mujeres. El primer grupo de mujeres, identificado como grupo A en la Tabla 1, incluía 7 mujeres que eran post-menopáusicas y habían sido tratadas ya con HRT.

El segundo grupo de mujeres, identificado como Grupo B en la Tabla 2, incluía 7 mujeres que eran post-menopáusicas y no se habían tratado con HRT. Como puede verse en la Tabla 2, todas las mujeres del grupo B tenían bochornos antes del estudio.

Los fármacos utilizados en el estudio fueron como sigue:

El estrógeno utilizado fue Oestrogel™ fabricado por Laboratories Besins International, Francia, y se administró por vía transdérmica. Oestrogel™ es un gel de 17\beta-estradiol al 0,06% (Estradiol) (60 mg/100 g)). La dosis convencional utilizada fue un medidor (alrededor de 2 ml) que suministra 2,5 g.

La progesterona utilizada era Ultrogestan™, fabricada por Laboratories Besins Iscovesco, Francia, administrada en la forma de una tableta que contenía 100 mg. Para este estudio, la dosis de la progesterona era 200 mg por día oralmente durante 10 días.

Los regímenes y dosis que se emplearon durante el estudio fueron como sigue:

Para el Grupo A, el régimen comprendía 3 días de dosis convencional, es decir, 2,5 g de Oestrogel™, seguido por 3 días de estrógeno a dosis baja que se midió utilizando una jeringuilla de insulina de 0,01 ml que es igual a aproximadamente 0,05 g de Oestrogel™. Este ciclo se repitió continuamente a todo lo largo del estudio.

Cada 50 días, el paciente debió tomar 10 días de 200 mg de Ultrogestan™ por vía oral junto con el estrógeno, es decir, 50 días de estrógeno fueron seguidos por 10 días de estrógeno y progesterona (días 51-60).

Para el Grupo B, el régimen comprendía 3 días de dosis convencional, es decir, 2,5 g, de Oestrogel™ seguidos por 2 días de estrógeno a dosis baja que se midió utilizando una jeringuilla de insulina de 0,01 ml que, como se ha expuesto arriba, se calculó que era igual a aproximadamente 0,05 g de Oestrogel™.

Cada 50 días, el paciente debió tomar 10 días de 200 mg de Ultrogestan™ por vía oral, junto con el estrógeno, es decir, 50 días de estrógeno iban seguidos por 10 días de progesterona y estrógeno.

Los datos registrados durante el estudio se proporcionan a continuación en las Tablas 1 y 2. La Tabla 1 incluye datos para el Grupo A y la Tabla 2 incluye datos para el Grupo B. Datos sobre la hemorragia menstrual no se registraron, aunque se observó que algunas pacientes tenían hemorragia mientras que otras no la tenían. Después de la administración de progesterona, se comprobó el endometrio en la mayoría de las pacientes y tenía un espesor observado no mayor que 5 mm.

TABLA 1 Pacientes del Grupo A que recibieron previamente Terapia de Reemplazamiento Hormonal

100

Como puede verse en la Tabla 1, no se observó queja alguna de las pacientes en el Grupo A cuando las mismas fueron cambiadas de su régimen HRT previo al nuevo régimen arriba descrito. Una paciente registró un ligero cambio en los síntomas, siendo los mismos bochornos ocasionales; sin embargo, eligió mantenerse en el nuevo régimen de dosificación baja. No se registró cambio alguno en la lubricación vaginal para las pacientes del Grupo A.

TABLA 2 Pacientes del Grupo B que no recibieron previamente Terapia de Reemplazamiento Hormonal

101

Como se puede ver en la Tabla 2, los bochornos que eran síntomas para todas las pacientes del Grupo B desaparecieron en el transcurso de 6 a 10 días después de ser incluidos en el nuevo régimen. Adicionalmente, se registraron mejoras en la lubricación vaginal para 5 de las pacientes del Grupo B. Las mejoras en la lubricación vaginal pueden permitir al individuo tener relaciones sexuales más fáciles. Los resultados registrados en este estudio tanto para el Grupo A como para el Grupo B demuestran la eficacia del nuevo régimen para reducir o eliminar uno o más de los síntomas asociados con la deficiencia postmenopáusica de estrógenos registrada previamente, con inclusión de bochornos y lubricación vaginal reducida.

Claims

1. Una preparación farmacéutica, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol.

2. Una preparación farmacéutica, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de terapia de reposición de estrógeno y progesterona, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 0 mg a 300 mg de progesterona micronizada y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 50 mg a 300 mg de progesterona micronizada.

3. Una preparación farmacéutica para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de terapia de reposición de estrógeno y progesterona, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógeno de dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina y reduciéndose en las fases de estrógeno de dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben menor actividad de progestina con relación a las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno de dosis estándar exhibe una actividad de estrógeno equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno en dosis ultra-baja exhibe una actividad de estrógeno equivalente a desde 0,0005 mg a 0,5 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria oscila entre 0 y una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

4. Una preparación farmacéutica para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de terapia de reposición de estrógeno y progesterona que comprende una pluralidad de dosis para administración en ciclos repetitivos de un régimen farmacéutico, teniendo cada ciclo una serie que va desde 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad de estrógeno equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias estándar de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 0 mg a 300 mg de progesterona micronizada.

5. Un paquete que contiene una preparación farmacéutica para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógenos, que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol.

6. Un paquete que contiene una preparación farmacéutica para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógeno y progesterona que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 0 mg a 300 mg de progesterona micronizada y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 50 mg a 300 mg de progesterona micronizada.

7. Un paquete que contiene una preparación farmacéutica para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de reposición de estrógeno y progesterona que comprende una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por desde 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógeno en dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina y disminuyendo en las fases de estrógeno en dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben menor actividad de progestina que las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno de dosis estándar exhibe una actividad de estrógeno equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno en dosis ultra-baja exhibe una actividad de estrógeno equivalente a desde 0,0005 mg a 0,5 mg de estradiol y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria oscila desde 0 a una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

8. Un paquete que contiene al menos un ciclo de una preparación farmacéutica para administración a una mujer en necesidad de ciclos repetitivos de un régimen farmacéutico de reposición de estrógeno y progesterona, en donde cada ciclo comprende una serie de 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad de estrógeno equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 0 mg a 300 mg de progesterona micronizada.

9. El uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica en la preparación de un medicamento, caracterizado porque el medicamento tiene como finalidad reposición de estrógeno, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de
estradiol.

10. El uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento, caracterizado porque el medicamento está destinado a reposición de estrógeno y progesterona, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 0 mg a 300 mg de progesterona micronizada y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol y una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 50 mg a 300 mg de progesterona micronizada.

11. El uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento, caracterizado porque el medicamento está destinado a reposición de estrógeno y progesterona, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento una pluralidad de dosis dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica, o una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una cantidad de una sustancia que exhibe actividad progestogénica, incrementándose alternativamente la cantidad de la sustancia que exhibe actividad progestogénica en las fases de estrógeno en dosis ultra-baja para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben actividad dominante de progestina y reduciéndose en las fases de estrógeno en dosis estándar para proporcionar dosis unitarias diarias que exhiben menor actividad de progestina con relación a las fases de dosis ultra-baja, y en donde la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno de dosis estándar exhibe una actividad de estrógeno equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y la cantidad de sustancia que exhibe actividad estrogénica por dosis unitaria en la fase de estrógeno de dosis ultra-baja exhibe una actividad de estrógeno equivalente a desde 0,0005 mg a 0,5 mg de estradiol y la cantidad de sustancia que exhibe actividad progestogénica por dosis unitaria oscila entre 0 y una cantidad que exhibe una actividad de progestina equivalente a 300 mg de progesterona micronizada.

12. El uso de una sustancia que exhibe actividad estrogénica y una sustancia que exhibe actividad progestogénica en la preparación de un medicamento, caracterizado porque el medicamento tiene por objeto reposición de estrógeno y progesterona, para administración a una mujer que se encuentra en necesidad de dicha terapia, comprendiendo el medicamento ciclos repetitivos de un régimen farmacéutico, teniendo cada ciclo una serie que va de 28 a 30 dosis unitarias diarias consecutivas dispuestas en fases alternantes de estrógeno en dosis estándar y fases de estrógeno en dosis ultra-baja, estando constituida cada fase por 1 a 4 dosis unitarias diarias consecutivas o un equivalente de las mismas, en donde las fases de estrógeno en dosis estándar contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad de estrógeno equivalente a desde 0,5 mg a 5,0 mg de estradiol, y las dosis unitarias diarias de las fases de estrógeno en dosis ultra-baja contienen una cantidad de una sustancia que exhibe actividad estrogénica equivalente a desde 0,005 mg a 0,5 mg de estradiol, en donde las dosis unitarias diarias administradas desde el día 16 al día 30 contienen adicionalmente una sustancia que exhibe actividad progestogénica equivalente a desde 0 mg a 300 mg de progesterona micronizada.

13. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o un paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde las dosis unitarias diarias se encuentran en al menos una forma administrable por vías oral, transdérmica y bucal.

14. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 13 o un paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8 ó 13, adecuada(o) para administración de una serie de dosis diarias consecutivas dispuestas en fases de estrógeno en dosis estándar de dos dosis unitarias diarias cada una, alternantes con fases de estrógeno en dosis ultra-baja de dos dosis unitarias diarias cada una.

15. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 13-14 o un paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8 ó 13-14, adecuada(o) para administración de una serie de dosis diarias consecutivas dispuestas en fases de estrógeno en dosis estándar de tres dosis unitarias diarias cada una, que alternan con fases de estrógeno en dosis ultra-baja de tres dosis unitarias diarias cada una.

16. Una preparación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 13-15 o un paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8 ó 13-15, adecuada(o) para administración de una serie de dosis diarias consecutivas dispuestas en fases de estrógeno en dosis estándar de cuatro dosis unitarias diarias cada una, que alternan con fases de estrógeno en dosis ultra-baja de cuatro dosis unitarias diarias cada una.

17. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 13-16 o un paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8 ó 13-16, en donde la sustancia que exhibe actividad estrogénica se selecciona de 17\alpha-dietinilestradiol, ésteres y éteres de 17\alpha-etinilestradiol, 17\alpha-etinilestradiol-3-dimetilamino-propionato, 17\alpha-etinilestradiol-3-ciclo-pentil-éter (quienestrol) y 17\alpha-etinilestradiol-3-metil-éter (mestranol); estrógenos naturales, estrona, sulfato de estrona, sal de piperazina de sulfato de estrona, estradiol y estriol, y sus ésteres, estrógenos de equino conjugados y cualesquiera componentes de los mismos con actividad estrogénica, así como los estrógenos sintéticos, y la sustancia que exhibe actividad progestogénica se selecciona de desogestrel, norgestimato, gestodeno, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, noretinedrona, acetato de noretinedrona, levonorgestrel, di-norgestrel, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, acetato de magestrol, norgestimato de 17-D-acetilo, dienogest, trimegestona, drosperinona y nomagestrel.

18. Una preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4 ó 13-17 o un paquete de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-8 ó 13-17, en donde la sustancia que exhibe actividad de progestina se selecciona sobre la base de que la misma se fija a receptores de progestina, demuestra una afinidad escasa para los receptores de andrógenos y carece de afinidad para la globulina de fijación de hormonas sexuales.

19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde las dosis unitarias diarias se encuentran en al menos una de las formas administrables por vía oral, transdérmica y bucal.

20. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12 ó 19, adecuado para administración de una serie de dosis diarias consecutivas distribuidas en fases de estrógeno en dosis estándar de dos dosis unitarias diarias cada una, que alternan con fases de estrógeno en dosis ultra-baja de dos dosis unitarias diarias cada una.

21. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12 ó 19-20, adecuado para administrar una serie de dosis diarias consecutivas distribuidas en fases de estrógeno en dosis estándar de tres dosis unitarias diarias cada una, que alternan con fases de estrógeno en dosis ultra-baja de tres dosis unitarias diarias cada una.

22. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12 ó 19-21, adecuado para administrar una serie de dosis diarias consecutivas distribuidas en fases de estrógeno en dosis estándar de 4 dosis unitarias diarias cada una, que alternan con fases de estrógeno en dosis ultra-baja de 4 dosis unitarias diarias cada una.

23. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12 ó 19-22, en el cual la sustancia que exhibe actividad estrogénica se selecciona de 17\alpha-etinilestradiol, ésteres y éteres de 17\alpha-etinilestradiol, 17\alpha-etinilestradiol-3-dimetilamino-propionato, 17\alpha-etinilestradiol-3-ciclopentil-éter (Quienestrol) y 17\alpha-etinilestradiol-3-metil-éter (mestranol); estrógenos naturales, estrona, sulfato de estrona, sal de piperazina de sulfato de estrona, estradiol y estriol, y sus ésteres, estrógenos de equino conjugados y cualesquiera componentes de los mismos con actividad estrogénica, así como los estrógenos sintéticos, y la sustancia que exhibe actividad progestrogénica se selecciona de desogestrel, norgestimato, gestodeno, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, noretinedrona, acetato de noretinedrona, levonorgestrel, di-norgestrel, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, acetato de magestrol, 17 D-acetil-norgestimato, dienogest, trimegestona, drosperinona y nomagestrel.

24. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12 ó 19-23, en donde la sustancia que exhibe actividad de progestina se selecciona sobre la base de que la misma se fija a receptores de progestina, demuestra poca afinidad para los receptores de andrógenos, y tiene carencia de afinidad para la globulina de fijación de hormonas sexuales.