RS20050231A - Derivati pirola kao antimikobakterijska jedinjenja - Google Patents

Derivati pirola kao antimikobakterijska jedinjenja

Info

Publication number
RS20050231A
RS20050231A YUP-2005/0231A YUP20050231A RS20050231A RS 20050231 A RS20050231 A RS 20050231A YU P20050231 A YUP20050231 A YU P20050231A RS 20050231 A RS20050231 A RS 20050231A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
unsubstituted
chlorophenyl
substituted
piperazine
Prior art date
Application number
YUP-2005/0231A
Other languages
English (en)
Inventor
Sudershan Kumar Arora
Neelima Sinha
Sanjay Jain
Ram Shankar Upadhayaya
Gourhari Jana
Shankar Ajay
Rakesh Kumar Sinha
Original Assignee
Lupin Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Limited, filed Critical Lupin Limited,
Publication of RS20050231A publication Critical patent/RS20050231A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Novi derivati pirolaformule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, koje poseduju veće i bolje antimikobakterijsko dejstvo na klinički osetljive i rezistentne sojeve Mycobacterium tuberculosis, uz manju toksičnost u odnosu na poznate lekove. Primena novih jedinjenja formule (I) za lečenje latentne tuberkuloze, uključujući tuberkulozu rezistentnu na više lekova (MDR TB). Metodi za dobijanje novih jedinjenja, farmaceutskih formulacija koje sadrže nova jedinjenja i metode za lečenje MDR TB primenom jedinjenja formule (I).

Description

DERIVATI PIROLA KAO ANTIMIKOBAKTERIJSKA
JEDINJENJA
PODRUČJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nove 3- i/ili 4-(4-supstituisan-piperazinil)alkil pirole sa sledećom formulom (I),
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, sa izvanrednim antimikobakterijskim dejstvom na klinički osetljive, kao i na rezistentne sojeveMycobacterium tuberculosis.Antimikobaketrijsko dejstvo jedinjenja ovog pronalaska pokazalo se nadmoćnim u odnosu na dejstvo ranije poznatih jedinjenja. Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na korišćenje novih jedinjenja za lečenje latentne tuberkuloze, uključujući i tuberkulozu višestruko rezistentnu na lekove (MDR TB). Pronalazak se, osim toga, odnosi na metode za pripravljanje novih jedinjenja i farmaceutskih preparata koji sadrže pomenuta nova jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
Tuberkuloza (TB) je zarazna bolest, obično dugotrajna, koja se u većini
slučajeva završava smrtnim ishodom, a karakteriše je progresivno pogoršavanje stanja. Bolest je jedan od najvažnijih uzroka dugotrajne nesposobnosti i hronično lošeg zdravlja. Uzročnik bolesti je bacil
Mucobacterium tuberculosis,koji se relativno teško kontroliše. Za lečenje tuberkuloze su korišćeni, a i danas se koriste, lekovi kao izonijazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol, streptomicin, para-aminosalicilna kiselina, etionamid, cikloserin, kapreomicin, kanamicin, tioacetazon, itd. Među nabrojanim lekovima, lekovi prve linije izbora su izonijazid, rifampicin, etambutol i pirazinamid, koji se koriste bilo u obliku monoterapije, bilo kao kombinacija fiksnih doza dva ili više pomenutih lekova.
Iako je svaki od pomenutih terapijskih režima prve linije izbora veoma efikasan za lečenje tuberkuloze, zajedničke su im i neke slabosti, npr. neprijatni neželjeni efekti i relativno dugotrajna terapijska primena. Zbog dugotrajnosti terapije kod pacijenata slabi komplijansa, što često vodi neuspehu terapije i, još mnogo važnije, razvoju rezistencije na lek. Razvoj rezistencije na lek je dugo predstavljao ključni problem u lečenju tuberkuloze kod ljudi. S druge strane, lekovi druge linije su manje efikasni, skuplji i toksičniji.
Procenjuje se da će narednih 20 godina doneti više od milijarde novih slučajeva zaraze tuberkulozom, a da će bolesti podleći 35 miliona obolelih (WHO Fact Sheet No. 104, Global Alliance for TB Drug Development-Executive Summarv of the Scientific Blue-print for TB Development: http://www.who.int/inf-fs/en/factl04.html). Pojavom TB povezane sa HIV-om, bolest poprima alarmantne razmere kao jedna od bolesti-ubica u današnjem svetu.
Veliki preokret istraživanju antimikobakterijskih lekova doneo je razvoj novih jedinjenja za lečenje bolesti, koja karakterišu
a) značajne razlike u strukturi,
b) različiti načini/mehanizmi dejstva,
c) povoljna farmakokinetička svojstva,
d) sigurnost primene i mala incidenca neželjenih efekata, i
e) ekonomičnost režima doziranja.
Sintetisano je nekoliko novih klasa jedinjenja i ispitivano je njihovo dejstvo protivMycobacterium tuberculosis,a više informacija o njihovoj hemijskoj strukturi i osobinama, kao i o biološkim svojstvima donosi novija analiza B. N. Roy i saradnika uJ. Ind. Chem. Soc,April 2002,79, 320335 i navedena bibliografija.
Supstituisani derivati pirola čine klasu jedinjenja, koja kao antimikobakterijski lekovi, mnogo obećavaju. Sintetisane derivate pirola ispitivane na antituberkulotično i ne-tuberkulotično dejstvo opisuju:
a) D. Deidda i sar. uAntimicrob. Agents and Chemother.,Nov 1998,3035-3037. Članak opisuje inhibitorno dejstvo BM 212, jednog od jedinjenja pirola, sa sledećom strukturnom formulom, naMycobacterium tuberculosis,uključujućimikobakterijerezistentne na lekove, kao i neke mikobakterije koje ne izazivaju tuberkulozu.
Vrednost MIC (|j.g/ml) za soj 103471M. tuberculosiskoju ispoljava BM 212 bila je 0.70, dok je za izonijazid 0.25. b) M. Biava i sar. uJ. Med. Chem. Res.,1999,19-34 su prijavili sintezu nekoliko analoga BM 212, (Jedinjenja koja su obelodanili M. Biava i sar. uJ. Med. Chem. Res.,1999,19-34.) čija je opšta formula sledeća u kojoj RjcCH3 XjeH, Y je
ZjcH;Y
kao iin uitroantimikrobno dejstvo tih jedinjenja naCandida albicans, Candida sp, Crgptococcus neo/ormans,Gram-pozitivne ili Gram-negativne bakterije, izolate patogenih biljnih gljivica, Herpes simplex virusa, HSVl i HSV2,M. tuberculosis, M. smegmatis, M. marinumand
M. avium.
Međutim, vrednosti MIC (|ig/ml) ovih jedinjenja zaM. tuberculosissoj 103471 bile su nepovoljnije od onih za BM 212 i u rasponu 4-16.
c) M. Biava i sar. uBioorg. & Med. Cliem. Lett,1999, 9,2983-2988. Tekst opisuje sintezu jedinjenja pirola sa formulom (Jedinjenja koja
obelodanjuju M. Biava i sar. uBioorg.&Med. Chem. Lett.,1999,9, 2983-2988)
u kojoj
KjeHiHCl
Y je H ili Cl
Rje N-metil piperazinilili
tiomorfinil
i njihovuin vitroaktivnost protivM. tuberculosisi ne-tuberkulozne vrste mikobakterija.
Međutim, vrednosti MIC (fig/ml) ovih jedinjenja zaM. tuberculosissoj 103471 bile su nepovoljnije od onih za BM 212 i u rasponu of 2-4.
d) F. Cerreto i sar. uEur. J. Med. Chem.,1992,27, 701-708 opisuju sintezu nekih 3-amino-l,5-diaril-2-met.il pirolnih derivata i njihovoin
vitrofungicidno dejstvo naCandida albicansiCandida sp.Nema,
međutim, podataka o dejstvu ovih jedinjenja naM. tuberculosis.
e) C. Gillet i sar. uEur. J. Med. Chem.- Chimica Therapeutica,March-April 1976,11(2),173-181 prijavljuju sintezu nekoliko derivata pirola koji se
mogu koristiti kao antiinfiamatorna sredstva i kao anti-alergijski lekovi.
f) R. Ragno i sar.,Bioorg. & Med. Chem.,2000,8, 1423-1432. Tekst donosi opis sinteze i biološke aktivnosti nekoliko derivata pirola, kao i
opis odnosa strukture i aktivnosti između opisanih jedinjenja pirola i antimikobakterijske aktivnosti. Jedinjenja (Jedinjenja koja obelodanjuju R. Ragno i sar.,Bioorg. & Med. Chem.,2000,8, 1423-1432) koja su autori sintetisali i ispitivali su rezimirana na sledeći način
X je COOH, COOEt^CONHNH2, CH2OH, CH(OH)C&H5, Y je H, CH3. OCH3, CH2, S02ili grupa formula
u kojima
R jeH, Cl. C2H5ili OCH3a R1 je H, Cl, F, CH3ili N02, AjeHili R
Z je grupa formula
R<2>je H, Cl,OHili OCH3, a R<3>je H iliCl
Nijedno od pomenutih saopštenja ne prikazuje niti, pak, govori oin viuoefikasnosti, kao ni toksičnosti bilo kojeg od opisivanih jedinjenja, u pogledu eksperimentalne tuberkuloze na životinjskom modelu. Osim toga, više vrednosti MIC za opisana jedinjenja navode na zaključak da ta jedinjenja ne bi mogla biti vrlo efikasna u inhibisanjuMycobacterium tuberculosis.
CILJEVI PRONALASKA
Osnovna svrha ovog pronalaska je da odgovori aktuelnom urgentnom zahtevu za novim antimikobakterijskim jedinjenjima, stavljajući na raspolaganje nove derivate pirola, koji
a) ispoljavaju značajno jače antimikobakterijsko dejestvo od postojećih lekova, b) obezbeđuju sigurnu i specifičnu terapiju tuberkuloze višestruko rezistentne na lekove (MDR TB), i c) će biti korisni u lečenju pacijenata sa pritajenom/latentnom tuberkulozom.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
U jednom svom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje strukturne formule (I), njegove tautomere, enantiomere, dijastereomere, N-okside, polimorfe i njihove farmaceutski prihvatljive soli
u kojoj
Rije
a) C1-C4 alkil ili
b) Ci-Ci alkoksi ili
c) C1-C4tioalkoksi ili
d) trifluoroalkil ili
e) trifluoroalkoksi ili
f) hidroksialkil
R2je izabran iz grupe koju čine
i) fenil, ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, C1-C1alkil, C1-G1alkoksi, Ci-Ci tioal-koksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin ili
ii) hidroksialkil ili
iii) ne-supstituisan ili supstituisan tiazol ili
iv) ne-supstituisan ili supstituisan tiadiazol ili
v) ne-supstituisan ili supstituisan piridin ili
vi) ne-supstituisan ili supstituisan naftalen ili
vii) NHCORe gde je Re aril, ne-supstituisan ili supstituisan heteroaril, ne-supstituisan ili supstituisan heterociklil.
Raje
a) fenil ili supstituisani fenil ili
b) aril ili
c) ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril.
gde jedno od R4i Rs predstavlja H, drugo je -(CH2)n-R7u kojem je n = 1-3, a R7
je odabrano između grupa
u kojima je Rs fenil koji je ne-supstituisan ili supstituisan jednim do dva supstituenta, od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, itd..; ne-supstituisan ili supstituisan benzil; ne-supstituisan ili supstituisan heteroaril; nesupstituisan ili supstituisan heteroarojl; ne-supstituisan ili supstituisan difenilmetil ,
m = 0-2 i
X = -NCH3, CH2, S, SO, or S02;
tako da, kada je R2fenil, ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, Ci-C/i alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisan ili supstituisan piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, a R1je vodonik; Ra nije Ci - Ci alkil ili X nije -NCH3, S, SO ili S02kad je m = 1, ili X nije -CH2 kad je m = 0.
Prethodno predstavljeno jedinjenje sa formulom (I), kao i njegovi različiti oblici, uključujući i njegove farmaceutski prihvatljive soli, sigurni su i karakteriše ih izrazito mala toksičnost.
Drugi aspekat aktuelnog pronalaska daje metode sinteze jedinjenja formule (I), njegovih tautomera, enantiomera, dijastereomera, N-oksida, polimorfa i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji metodi obuhvataju:
hemijsku reakciju promene jedinjenja formule (V)
u kojoj je Ri C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, trifluoroalkil, trifluoroalkoksi ili hidroksialkil,
R2je odabran iz grupe koju čine
i) fenil koji je ne-supstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisan ili supstituisan piperazin, morfolin,
tiomorfolin, pirolidin i piperidin, ili
ii) hidroksialkil, ili
iii) ne-supstituisan ili supstituisan tiazol, ili
iv) ne-supstituisan ili supstituisan tiadiazol, ili
v) ne-supstituisan ili supstituisan piridin, ili
vi) ne-supstituisan ili supstituisan naftalen, ili
vii) NHCORe gde je R&aril, ne-supstituisan ili supstituisan heteroaril, ne-supstituisan ili supstituisan heterociklil.
R3 je
a) fenil ili supstituisani fenil, ili
b) aril, ili
c) ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril.
sa jednim aminom čija je formula R7H, u kojem je R7izabrano iz grupa
gde je Rs fenil, ne-supstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta, od kojih je svaki izabran nezavisno iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, Ci-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, itd.; ne-supstituisani ili supstituisani benzil; ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril; ne-supstituisani ili supstituisani heteroarojl; ne-supstituisani ili supstituisani difenilmetil,
m = 0-2 i
X = -NCH3, CH2, S, SO, or S02
tako da u tako dobijenom jedinjenju formule I
kad je H jedno od R4i R5, drugo je -(CH2)n-R7gde je n = 1-3, a R7je odabrano iz grupa
gde je Rs fenil, ne-supstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, itd.; ne-supstituisani ili supstituisani benzil; ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril; ne-supstituisani ili supstituisani heteroarojl; ne-supstituisani ili supstituisani difenilmetil,
m = 0-2 i
X = -NCH3, CH2, S, SO, or S02;
tako da kad je R2fenil, ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili dva supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, Ci-Cialki], C1-C4alkoksi, C- C- tioalkoksi. nitro. haloalkil, haloalkoksi. ne-
supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, a R4je vodonik; Rs nije Ci - C4alkil, ili X nije -NCH3, S, SO ili SO2
kad je m = 1, ili X nije -CH2, kad je m = 0.
U svom sledećem aspektu ovaj pronalazak nudi farmaceutske formulacije efikasne u lečenju mikobakterijskih oboljenja, npr. tuberkuloze, uključujući i tuberkulozu višestruko rezistentnu na lekove (MDR TB), koje činea)najmanje jedno od jedinjenja sa formulom (I), njegovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, N-oksidi, polimorfi i njegove farmaceutski prihvatljive soli, odnosnob)farmaceutski pogodni aditivi.
Nadalje, u jednom od svojih aspekata, ovaj pronalazak donosi metod za inhibisanje ćelije mikroorganizma/lečenje oboljenja jedinjenjem odabranim među jedinjenjima formule (I), njegovim tautomerima, enantiomerima, diastereomerima, N-oksidima, p^limorima, njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili bez njih. Ćelija mikroorganizma/oboljenje mogu poticati odMycobacterium tuberculosis,na lekove rezistentneMycobacterium tuberculosis, Mycobacterium auium-
intracellulare complex, Mycobacterium fortuitumorMycobacterium kansasil
DETALJNI OPIS PRONALASKA
U farmaceutski aktivnom jedinjenju formule (I) ovog pronalaska
definicije za grupe Ri, R2, R3, Rt i Rs su kako sledi:
Rije
a) C1-C4alkil, normalnog i račvastog niza, ili
b) Ci-Gt alkoksi, ili
c) C1-C4tioalkoksi, ili
d) trifluoroalkil, ili
e) trifluoroalkoksi, ili
f) hidroksialkil
Pogodne alkilne grupe obuhvataju metil, etil, n-propil, n-butil, izopropil, izo-
butil, ili tert-butil. Najpogodnijim se smatra metil grupa.
U podesne alkoksi grupe spadaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi i tert-butoksi.
Podesne tioalkilne grupe su tiometil, tioetil, 1-propantio, 2-propantio, 1-butantio, 1-metil-1-propantio i l-metil-2-propantio.
Trifluorometil i trifluoroetil predstavljaju pogodne trifluoroalkilne grupe. Odgovarajuće trifluoroalkoksi grupe su trifluorometoksi i trifluoroetoksi grupe.
Podesne hidroksialkilne grupe se biraju između trifluorometoksi i trifluoroetoksi grupa.
R2 je selektovano iz grupe koju čine:
i) fenil, ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i
piperidin, ili
ii) hidroksialkil, ili
iii) ne-supstituisani ili supstituisani tiazol, ili
iv) ne-supstituisani ili supstituisani tiadiazol, ili
v) ne-supstituisani ili supstituisani piridin, ili
vi) ne-supstituisani ili supstituisani naftalen, ili
vii) NHCORe gde je Re aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, ne-supstituisani ili supstituisani heterociklil.
Selektovane supstituisane fenilne grupe su hlorobenzen, bromobenzen, fluorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, 1,2-dibromobenzen, 1,2-difluorobenzen, 1,3-dihlorobenzen, 1,3-dibromobenzen, 1,3-difluorobenzen, 1,4-difluorobenzen, 1,4-dibromobenzen, 1,4-difluoro-benzen, metilbenzen, etilbenzen, o-ksilen, m-ksilen, p-ksilen, 2-etil toluen, 3-etil toluen, 4-etil toluen, propil benzen, kumen, butil benzen, sec-butil benzen, iso-butil benzen, tert-butil benzen, o-kimen, m-kimen, p-kimen, 1,2-dietil benzen, 1,3-dietil benzen, 1,4-dietilbenzen, 1,3-di-etrt-butil benzen, 1,4-di- tert-butil benzen, 4-tert butil toluen, anizol, 2-metil anizol, 3-metil anizol, 4-metil anizol, 1,2-benzendimetanol, 1,3-benzendimetanol, 1,4-benzendimetanol, 1,2-dimetoksibenzen, 2-etoksianizol, 3,5-dietoksitoluen, benzil-merkaptan, fenetilmerkaptan, 1,2-benzendimetantiol, 1,3-benzendimetantiol, 1,4-benzendimetantiol, nitrobenzen, 1,2-dinitrobenzen, 1,3-dinitrobenzen, 1,4-dinitrobenzen, benzil hlorid, benzil bromid, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, itd., ne ograničavajući se samo na navedene
U grupi R&, pojam heteroarila označava svaki arilni prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između N, O i S, dok pojam heterociklil označava ma koji sistem heterocikličnog prstena.
R3 je
a) Fenil ili supstituisani fenil. Pogodne supstituisane fenilne grupe su selektovane između hlorobenzena, bromobenzena, fluorobenzena, 1,2-dihlorobenzena, 1,2-dibromobenzena, 1,2-difluorobenzena, 1,3-dihlorobenzena, 1,3-dibromobenzena, 1,3-difluorobenzena, 1,4-difluorobenzena, 1,4-dibromobenzena, 1,4-difluorobenzena, metilbenzena, etilbenzena, o-ksilena, m-ksilena, p-ksilena, 2-etil toluena, 3-etil toluena, 4-etil toluena, propil benzena, kumena, butil benzena, sec-butil benzena, iso-butil benzena, tert-butil benzena, o-kimena, m-kimena, p-kimena, 1,2-dietil benzena, 1,3-dietil benzena, 1,4-dietilbenzena, 1,3-di- tert-butil benzena, 1,4-di- tert-butil benzena, 4- tert butil toluena, anizola, 2-metil anizola, 3-metil anizola, 4-metil anizola, 1,2-benzendimetanola, 1,3-benzen-dimetanola, 1,4-benzendimeta.nola, 1,2-dimetoksibenzena, 2-etoksianizola, 3,5-dietoksitoluena, benzilmerkaptana, fenetilmerkaptana, 1,2-benzendimetantiola, 1,3-benzendimetantiola, 1,4-benzendimetantiola, nitrobenzena, 1,2-dinitrobenzena, 1,3-dinitrobenzena, 1,4-di-nitrobenzena, benzil hlorida, benzil bromida, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, itd., ne ograničavajući
se samo na navedene, ili
b) arilna grupa, ili
c) ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, prethodno definisan.
Ri i R5su, nezavisno jedna od druge
i) vodonik, ili
ii) grupa sa formulom -(CH2)n-R7gde je n = 1-3, a R7je selektovano od
grupa
u kojima
je Rs
a) fenil, ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili 1 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4
alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, a u kojima su supstituenti koji su prethodno definisani, ili
b) ne-supstituisani ili supstituisani benzil; ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril; ne-supstituisani ili supstituisani heteroarojl; ne-supstituisani
ili supstituisani difenilmetil , gde je
m = 0-2, i
X - -NCH3, CH-2, S, SO, or SO2.
Nadalje, jedinjenje sa formulom (I) ovog pronalaska obuhvata i njegove farmaceutski prihvatljive, netoksične, kiselinske adicione soli obrazovane sa neorganskim ili organskim solima, metodima bliskim struci. Ove soli se mogu koristiti umesto slobodnih ba-za, Primeri kiselina pogodnih za obrazovanje ovakvih kiselinskih adicionih soli su maleinska, fumarinska, benzojeva, askorbinska, pamoinska, sukcinatna, bismetilen, salicilna, metansulfonska, etanedisulfonska, sirćetna, propionska, vinska, limunska, gluconska, aspartatna, stearinska, palmitinska, itakonska, glikolna, p-aminobenzojeva, glutaminska, benzensulfinska, fosforna, hidrobromna, sumporna, hlorovodonična, azotna i slične.
Ovaj pronalazak obuhvata i eventualne tautomere, enantiomere, diastereomere, N-okside, kao i polimorfe jedinjenja sa formulom (I), iste aktivnosti.
Ovaj pronalazak, takođe, prezentuje i farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje sa formulom (I), namenjene lečenju bolesti čiji je uzročnikM. tuberculosis.Ove formulacije se sastoje od delotvorne količine jedinjenja formule (I), ili njegovih tautomera, enantiomera, diastereomera, N-oksida, farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih polimorfnih formi, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima i, po izboru, ekscipijensima.
Neka od odabranih specifičnih novih jedinjenja formule (I), od br. 1 do 91 (sa nazivima prema IUPAC ili CAS nomenklaturi), koja predstavljaju deo ovog pronalaska, navedena su u produžetku: 1. l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluorofenil) piperazin 2. l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin 3. l-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin
4. l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin
5. l-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-pirimidil) piperazin
6. l-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(difenilmetil) piperazin
7.4-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperazinil-2-furil- keton
8. 5-[(4-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperazinil) metil]-2H-benzo[d] 1,3-dioksolan 9. 4-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperajziniloksolan-2-il-keton 10. l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(5-hloro-2-metM<!>piperazin 11. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid 12. N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-phenil-pirolil)-4-piridilkarboksamid 13. N-(3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid 14. N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid 15. N-(2-metil-5-fenil-3-{[4-benzilpiperazinil]metil}pirolil)-4-piridilkarboksamid 16. N-{2-metil-3-[(4-metilpiperazinil)metil]-5-fenilpirolil}-4-piridilkarboksamid 17. N-(3-{[4-(2H-benzo[d]l,3-dioksolan-5^ fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid
18. N-(2-metil-5-fenil-3-(piperidinilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid
19. N-[2-metil-5-fenil-3-(pirolidinilrnetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid
20. N-[2-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-5-fenilpirolil]-4-piridilkarboksamid
21. N-[2-metil-5-fenil-3-(l,4-t.iazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid 22. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]rnetil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid 23. N-(3-{[4-(3-trifluoromet.ilfenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid 24. N-(3-{[4-(2H-benzo[d]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksainid 25. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)pipera7inil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 26. N-(3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid 27. N-(3-{[4-(3-trifluoromet.iIfenil)piperazinil]metil}-2-m pyrazin-2-il-karboksamiđ 28. N-(3-{l4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 29. N-(3-{[4-(2H-benzo[d]l,3-dioksolen-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-m fenilpi-rolil)pirazin-2-ilkarboksamid 30. N-(3-{[4-(difenilmetil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-pirazin-2^ilkarboksamid 31. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid 32. N-(3-{[4-(2-rnetoksifenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil) pirazin-2-ilkarboksanikl 33. N-(3-{[4-(3-trilfuoromet.ilfenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil) pirazin-2 -ilkarboksamid 34. N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-5-metil-2-renilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 35. N-(3-{[4-(2H-benzo[3,4-d]l,3-dioksolaii-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 36. N-(3-{[4-(difenilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid 37. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid 38. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid 39. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluoromet.ilfenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 40. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 41. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid 42. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid 43. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-t.ri^ metilpirolil)pira-zin-2-ilkarboksamid 44. l-{[l-(2,4-difluorofcnil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluorofenil)piperazin 45. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4^ metoksifenil) piperazin 46. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(3-t.rifluorometilfenil) piperazin 47. l-{[l.-(2,4-dinuorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil'jpiperazin 48. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-{4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-difenilmetiljpiperazin 49. l-{[l-(2,4-diiluorofenil)-2-(4-ihlorofenil)-5-metilpirol-3-il]metil}-4-(difenilmetil)pi-perazin 50. 5-[(4-{[l-(2,4-dilfuorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-melilpirol-3-il]-metil}-piperazinil)me-til]-2H-benzo[d] 1,3-dioksolan
51. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(4-
fluorofenil) piperazin
52. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin i 53. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfen 11) piperazin 54. l-{[l-(2,4-dinuorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin 55. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-341]metil}-4-(4-nuorofenil) piperazin 56. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2^^ piperazin 57. l-{[l-(2,4-dmuorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin 58. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]mem}-4-(2-piridil) piperazin 59. l-{[5-(44ilorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil)p'iperazin 60. l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirbl-341]metil}-4-(3-trifluoro-rnetilfeniljpiperazin 61. l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin 62. 5-[(4-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-piperazinil) metil]-2H-benzo[d] 1,3-dioksolan 63. l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-metioksi-fenil) piperazin 64. l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-nai'tilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin 65. l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil- l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin 66. Nr(5-(4-hlorpfcnil)-3-{[4-(4-lfuorofenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid 67. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metioksifenil)piperazinil]metil}-2-metil-pirolil)-4-piridilkarboksarnid 68. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trinuorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid 69. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid 70. N-(3-{[4-(2H-benzo[d] 1,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirolil)-4-piridilkai*boksamid 71. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{J4-(4-n^ piridilkarboksamid 72. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{l4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid 73. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metii}-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid 74. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil) -4-piridilkarboksamid 75. N-(3-{|4-(2H-benzo[-d] l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-(4-hlorofenil)-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid 76. 4-(4-fluorofenil)-l-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]- piperazin 77. 4-(2-metoksifenil)- l-[(2-met.il-5-fenil- l-(2-piridil)pirol-3-il)metil|- piperazin 78. 4-(3-trilfuorometilfenil)- l-[(2-metil-5-fenil-1 - (2-piriđil)pirol-3-il)-metiljpiperazin
79. l-[2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]-4-(2-piridil)piperazin
80. 5-({4-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piri^ benzofđ] 1,3-dioksolan 81. 4-(4-fluorofenil)-l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]- piperazin 82. 4-(2-metoksifenil)-l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]- piperazin 83. 4-(3-trilfuorometilfenil)- l-[(5-metil-2-fenil-1 -(2-piridil)pirol-3-il)- metil] piperazin
84. l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]-4-(2-piridil)piperazin
85. 5-({4-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazinil}-metil)2H-benzo[d] 1,3-dioksolan 86. l-{[l,5bis(4-hlorofenil)-2etilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometil-fenil) piperazin
87. 4-[(2 -metil-1,5-difenilpirol-3-il) metil] 1,4-tiazaperhidroin- 1-on
88. 4-[(2-metil-l,5-difenilpirol-3-il)metil3-(l,4-tiazaperhidroin-l,l-dion
89. N-[5-(4-hlorofenil)-2-metil-3-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]-4-piriđilkarboksamid 90. 2-[3-(hidroksimetil)-5-metil-2- fenil-4-( 1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)-pirolil] butan-l-ol 91. 2-[2-metil-5-fenil-3-( 1,4-tiazaperhidro.in-4-ilmetil)pirolil]butan- l-ol
Navedena jedinjenja Formule I, njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli i njihovi različiti potencijalni tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, N-oksidi i polimorfi su se pokazali farmaceutski aktivnim, posebno u lečenju mikobakterijskih oboljenja, npr. mikobakterijske tuberkuloze, mikobakterijske tuberkuloze rezistentne na lekove, kompleksa Mvcobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium fortuitum ili Mvcobacterium kansasii.
Farmaceutski aktivna jedinjenja formule (I) ovog pronalaska mogu da se dobiju svakim od sledećih navedenih metoda:
Metod I:
Shema Iprikazuje sintezu jedinjenja formule (I) u kojima je Ri - CH3, R3označava supstituisane ili ne-supstituisane fenilne grupe, a R2, R4i R5su u skladu sa prethodno definisanim. Metod obuhvata kondenzaciju jedinjenja R3H formule (II) sa kiselinskim hlori-dom formule (II), u prisustvu AICI3na temperaturi u rasponu od 20-30° C, tokom vremenskog perioda koji varira od 1- 2 sata, čime se dobijaju diketoni formule (IV), koji, po kondenzaciji s odgovarajućim aminima (R2-NH2), nakon koje sledi ciklizacija u prisustvu organskog rastvarača i na temperaturi 80-120° C tokom vremenskog perioda koji varira od 2-3 sata, daju odgovarajuće pirole formule (V), kao što su opisali M. Biava i sar. uBioorg.&Med. Chem. Lett.,1999,9, 2983-2988. Jedinjenja formule (V), reagujući sa različitim heterocikličnim aminima (R7H) u prisustvu organskog rastvarača na temperaturi 20-30° C, tokom vremenskog perioda od 2- 4 sata, daju jedinjenja formule (I), u kojima Ri, R2, R3, R-i i R5imaju isto značenje kao stoje prethodno definisano.
Polazni kiselinski hloridi formule (III) dobro su poznati u struci i mogu se sintetisati postupkom koji je opisao Bui-Hoi, N. P. inJ. Org. Chem., 1960,25, 390
Method- II:
U ovom metodu, prezentovanom Shemom II, metil ketoni formule (VI) se kondenzuju sa a-bromometill ketonima formule (VII), u prisustvu baze i organskog rastvarača, na temperaturi u rasponu 20-30°C tokom vremenskog perioda u rasponu od 2-6 dana da bi se dobili diketoni formule (IV), koji - po kondenzaciji s odgovarajućim aminima (R2-NH2), nakon koje sledi ciklizacija u prisustvu organskog rastvarača, na temperaturi u rasponu 80-120°C i za vreme koje se kreće između 2 i 3 sata, daju orgovarajuće pirole formule (V). Reagovanjem jedinjenja formule (V) sa različitim aminima (R7H) u prisustvu organskog rastvarača, na temperaturi u rasponu 20-30°C i za vreme od 2 do 4 sata, dobijaju se jedinjenja formule (I), u kojima Ri, R2, R3, R4, and R5imaju značenja kao stoje prethodno opisano.
U navedenim Shemama, gde god se navode specifične baze, kiseline, rastvarači, itd., podrazumeva se da se mogu koristiti i druge kiseline, baze, rastvarači, itd., koje struka poznaje. Na sličan način, temperatura reakcije i vreme trajanja reakcija mogu se podešavati, saglasno željenom cilju u potrebama.
S obzirom na to da je pronalazak opisan uz pozivanje na specifične primere, treba imati na umu da je taj postupak primenjen isključivo u cilju ilustracije. Stručnjaci će odmah videti da se radi o brojnim drugim primerima, koji i spadaju u domen ovog pronalaska.
Sledeći primeri pokazuju opšti kao i specifični način dobijanja jedinjenja predstavljenih formulom (I), koji se, međutim, ne mogu tumačiti kao ograničenja domena pronalaska.
PRIMER 1
Pripravljanje l-{[ l, 5- bis( 4- Morofenil)- 2- metilpirol- 3il] metil}- 4-( 3- tirfluoro- m
fenil) piperazina ( Jedinjenje br. 3 formule I) prema Metodu I
Korak 1:l-( 4- hlorofnil) pentan- l, 4- dion
Dobro promešanoj suspenziji bezvodnog aluminijum hlorida (29,66 g, 0,223 mol) u 154,7 ml hlorobenzena, dodaje se, tokom 30-35 minuta i na sobnoj temperaturi (25-30°C), 4-oksopentanojlhlorid (25,0 g, 0,187 mol) u kapima. Reakciona smeša se meša na istoj temperaturi tokom 1 sata. Pošto se reakciona smeša se razgradi dodavanjem leda i hlorovodonične kiseline (10 ml), istaloženi čvrsti talog se filtrira i filtrat koncentruje u rotacionom evaporatoru, da bi se odstranili svi rastvarači. Reziduum se rastvori u etil acetatu (400 ml), zatim ispere vodom (2x100 ml), pa solom (100 ml). Organski sloj se osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da evaporiše. Tako dobijeni, sirovi proizvod se hromatografiše preko silika gela (100-200 mesh), uz korišćenje hloroform-heksana (90:10) kao eluata, i dobije se 5,3 g (13,60 %) predmetnog jedinjenja.
Korak 2:1, 2- bis- ( 4- hlorofenil)- 5- metilpirol
Smeša l-(4-hlorofenil)pentan-l,4-diona (5,0 g, 0,024 mol, dobijena u Koraku 1) i 4- hloroanilina (3,33 g, 0,026 mol) u benzenu (5,0 ml) se povratno prosita preko molekularnih sita ili kroz Dean Stark aparat. Posle 3 sata, benzen se odstrani pod smanjenim pritis-kom, a reziduum rastvori u etil acetatu, ispere vodom (2x100 ml), pa soldm(ix50 ml). Etil acetatni sloj se osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da ispari. Tako dobijena čvrsta supstanca se ispere heksanom da se dobije 2,83 g (39.45%) naslovnog jedinjenja.
Korak 3:l-{[ l, 5- bis( 4- Morofenil)- 2- mehlpirol- 3il] mehl}- 4-( 3- trifl^
piperazin
Promešanom rastvoru 1,2-bis (4-hlorofenil)-5-metilpirola (1,76 g, 0,006 mol, iz Koraka 2) u acetonitrilu (18 ml) dodaje se, kap po kap, smeša l-(3-trifluorometilfenil) piperazin hi-drohlorida (1,55 g, 0,006 mol), 40% formaldehida (0,45 ml, 0,006 mol) i sirćetne kiseline (5,23 ml). Po završenom dodavanju, reakciona smeša se ineša na sobnoj temperaturi 3-4 sata. Zatim se reakciona smeša neutrališe pomoću NaOH (20% vodeni rastvor) i ekstrahuje pomoću etil acetata (2x100 ml). Kombinovani etil acetatni ekstrakt se ispira vodom (2x50 ml), pa solom(lx30 ml), osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da evaporiše. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela, uz korišćenje etil acetat heksana (80:10) kao eluenta, da se dobije 2,1 g (66,24 %) naslovnog jedinjenja.
T.t<*>. 165-167° C, MS: m/z 544 (M+l)
<i>HNMR (CDC13, 5): 2.05 (s, 3H, CH3), 2.77 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.31 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.59 (s, 2H, N-CH2J, 6.34 (s,lH,H-4), 6.85-7.31 (m, 12H, Ar-H).
PRIMER2
Pripravljanje N-( 3-{[ 4-( 3- trifluorometilfenil) piperazinil] m
4- piridilkarboksamida ( Jedinjenje br. 23 formule I)
i
Pripravljanje N-( 3-{[ 4-( 3- trifluorometilfem1) pipera2tinitf^
fenilpirolil)- 4-<p>iridilkarboksam. ida ( Jedinjenje br. 12 formule I) prema metodu I
Korak 1:l-( fenil) pentan- l, 4- dion
Dobro promešanoj suspenziji bezvodnog aluminijum hlorida (27,0 g, 205,9 mmol) u 126 ml benzena doda se 4-oksopentanojlhlorid (23,0 g, 171,6 mmol) u kapima, tokom 30 -35 minuta na sobnoj temperaturi (25-30° C). Reakciona smeša se meša 1 sat na istoj temperaturi. Posle razgradnje reakcione smeše, dodavanjem leda i hlorovodonične kiseline (10 ml), čvrsti talog se filtrira i filtrat se evaporiše na rotacionom evaporatoru da se odstrane sve količine rastvarača. Reziduum se, zatim, rastvara u etil acetatu (400 ml), ispere vodom (2x100 ml) i solom (100 ml), pa osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da ispari. Tako dobijeni nerafinisani proizvod se hromatografiše preko silika gela (100-200 mesh), a hloroform se koristi kao eluent, da bi se dobilo 8,6 g (24,07%) naslovnog jedinjenja.
Korak 2:N-( 5- metil- 2- fenilpirolil)- 4- piridillmrboksamid
Smeša 1- (fenil)pentan-l,4-diona (6,0 g, 28,50 mmol, dobijena u koraku 1) i izonikotinskog hidrazida (4,30 g, 31,35 mmol) u benzenu (6,0 ml) povratno se prosita kroz molekularna sita. Benzen se, posle 2 sata, odstrani pod smanjenim pritiskom, a reziduum rastvori u etil acetatu, ispere vodom (2x100 ml), pa solom (1x50 ml). Etil acetatni sloj se osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da ispari. Dobijeni nerafinisani proizvod se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mesh), uz pomoć 0.2 % metanola u hloroformu kao eluenta, da se dobije 3,50 g (39,42%) naslovnog jedinjenja.
Korale 3 :N-( 3-{[ 4-( 3- trifluorome1ilfenil) piperazinil] metil} - 5- metil- 2- fenilpirolil)- 4-
piridilkarboksamid ( jedinjenje br. 23 formule 1)
i
N-( 3-{[ 4-( 34irfluorometilferiil) piperazinil] metil}- 2-^
piridilkarboksamid ( jedinjenje br. 12 formule I)
Promešanom rastvoru N-(5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamida (0,300 g, 1,083 mmol, iz Koraka 2) u acetonitrilu (5,0 ml), doda se, kap po kap, smeša l-(3-trifluorome-tilfenil)piperazin hidrohlorida (0,288 g, 1,083 mmol), 40% formaldehida (0,032 g, 1.083 mmol) i sirćetne kiseline (0,09 ml). Po završenom dodavanju, reakciona smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Potom se reakciona smeša neutrališe natrijum hidroksidom (20% vodeni rastvor) i ekstrahuje etil acetatom (2x50 ml). Kombinovani etil acetatni ekstrakt se ispere vodom (2x25 ml) i solom (1x20 ml), pa osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da potpuno ispari. Na TLC hromatogramu sirovog proizvoda pojavile su se dve mrlje, koje su razdvojene hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mesh).
Prinos jedinjenja manjeg polariteta, eluiranog pomoću 60%-ne smeše etil acetat-heksan iznosi 11,25% (0,060 g) i identifikovano je kao N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)pipera-zinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid (Jedinjenje 23).
m.p. 105-107° C, MS: m/z 520 (M+l)
<»>H NMR (CDC13, 5}: 2.14 (s, 3H, CHa), 2.49 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.12 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.34 (s, 2H, N-CH2), 6.03 (s, IH, H-3), 6.96-6.99 (m, 4H, ArH), 7.09-7.27 (m, 5H, ArH), 7.40 (d, 2H, J=6Hz, piridilni prsten), 8.60 (d, 2H, J=6Hz, piridilni prsten).
Prinos jedinjenja većeg polariteta, eluiranog pomoću 80%-ne smeše etil acetat
-heksan iznosi 24,34% (0,130 g) i jedinjenje je identifikovano kao N-(3-{[4-(3-
trifluorometilfenil) piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid (Jedinjenje 12).
m.p. 80-82° C, MS: m/z 520 (M+l)
<*>H NMR (CDCb, 5): 2.13 (s, 3H, CHa), 2.60 (br s, 4H, 2xN-CHa),
3.18 (bs, 4H, 2xN-CH2), 3.41 (s, 2H, N-CHa), 6.24 (s,lH, H-4), 6.97-7.03 (4H, m, ArH),
7.22-7.29 (m, 5H, ArH), 7.53 (d, 2H, J=6Hz, piridilni prsten), 8.50 (br s, IH, NH D20 izmenljiv), 8.70 (d, 2H, J=6Hz, piridilni prsten).
PRIMER3
Pripravljanje !-{[!, 5- bis ( 4- hlorofenil)~ 2- etilpirol- 34lJmetil}- 4-( 3- trifluoro-
metilfenil)<p>i<p>erazina ( jedinjenje br. 86 formule I) prema metodu II
Korak 1:l-( 4- hlorofenil) heksan- l, 4- dion
Bezvodni cink hlorid (3,71 g, 27,2 mmol) se štavi u balon i suši 15 minuta topljenjem u usiovima vakuuma, na temperaturi od 250-350°C. Pošto se, u vakuumu, ohladi do sobne temperature, dodaju mu se, redom, benzen (15 ml), trietilamin (2,7 ml, 19,42 mmol) i tert-butanol (1,83 ml, 19,42 mmol). Smeša se meša sve dok se cink hlorid potpuno ne rastvori (približno 2 sata), zatim se, redom, dodaju l-(4-hlorofenil)etan-l-on (3,0 g, 19,42 mmol) i 1-bromobutan-2-on (2,05 g, 13,6 mmol). Smeša se meša 1 sat, a zatim ostavi da miruje 4 dana na sobnoj temperaturi. Potom se zasiti 5%-nim vodenim rastvorom sumporne kiseline. Organski sloj se izdvoji, ispere vodom (2x50 ml), pa solom (1x25 ml), osuši na natrijum sulfatu bezvodnom, a rastvarač pusti da ispari. Nerafinisani proizvod se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (100-200 mesh), uz pomoć hloroforma kao eluenta, da se dobije 2,30 g (75,63%) naslovnog jedinjenja.
Korak 2 :l, 2- bis( 4- hlorofenil)- 5- etilpirol
Smeša l-(4-hlorofenil)heksan-l,4-diona (2,10 g, 9,35 mmol, dobijena u Koraku 1), 4- hloro anilina (1,31 g, 10,29 mmol) i p-toluen sulfonske kiseline (0,321 g, 1,80 mmol) u toluenu (5,0 ml) se povratno prosita preko molekularnih sita ili pomoću Dean Stark aparata. Tok reakcije se prati na TLC, a posle 3 sata se toluen odstrani pod smanjenjim pritiskom. Reziduum se rastvori u etil acetatu (200 ml), ispere vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x75 ml), potom vodom (2x50 ml), pa solom (1x25 ml). Etil acetatni sloj se osuši na bezvodnom natrijum sulfatu, a rastvarač pusti da ispari. Dobijeni čvrsti talog se ispere heksanom da se dobije 2,39 g (81%) naslovnog jedinjenja.
Korale 3:1-{[ 1, 5- bis( 4- Morofenil)- 2- etilpirol- 3il] metil}- 4-( 3- trifluorome
piperazin
Izmešanom rastvoru l,2-bis(4-hlorofenil)-5-etilpirol (1,20 g, 3,80 mmol, dobijenom u Koraku 3) u acetonitrilu (15 ml) doda se smeša l-(3-trifluorometilfenil)piperazin hidrohlorida (1,01 g, 3,80 mmol), 40% formaldehida ( 0,114 g, 3,80 mmol) i sirćetne kiseline (3,6 ml), kap po kap. Po završenom dodavanju, reakciona smeša se 3 sata meša na sobnoj temperaturi. Zatim se neutrališe natrijum hidroksidom (20% vodeni rastvor) i ekstra-huje etil acetatom (2x100 ml). Kombinovani etil acetatni ekstrakt se ispere vodom (2x50 ml) i solom (1x30 ml), osuši na bezvodnom natrijum sulfatu i rastvarač pusti da ispari. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše preko silika gela, uz korišćenje smeše etil acetat-heksan (80:10) kao eluenta, da se dobije 1,05 g (47,22 %) l-{[l,5-bis (4-hloro-fenil)-2-etilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluoro-metilfenil)piperazin (Jedinjenje br. 86 formule
I).
MS: m/z 559 (M+l)
<i>HNMR (CDCI3, 8): 1.05 (t, 3H, CHa), 2.66 (q, 2H, J=8Hz, CH2CH3), 2.98-3.10 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.50-3.55 (br s, 4H, 2xN-CHa), 3.94 (s, 2H, N-CHj), 6.50 (s, IH, H-_4), 7.20-7.38 (m, 12H, Ar-H).
PRIMER 4
Pripravljanje hiđrohloridne soli Jedinjenja br. 3 sa formulom I
Jedinjenje br. 3 (1,1 g), dobijeno u okviru Koraka 3 Primera^l, rastvoreno je, uz mešanje, u dihlorometanu (3 ml). Toj smeši se, na temperaturi 10° C, od kap po kap i uz mešanje, dodaje 6,43 M HCl-etanola (295,22 mg, 8,08 mmola, 1,3 ml, 4 ekvivalenta). Reakciona smeša se meša još 2 minuta, a potom razblažuje dietil etrom (10 ml). Mešanje se, na istoj temperaturi, nastavlja još 15 minuta. Rastvarači se evaporišu pri smanjenom pritisku, a čvrsti ostatak suši 1 sat. u vakuumskom desikatoru i daje 1,22 g predmetne hiđrohloridne soli.
m.p. 140-142°C
m NMRpMSOde, 5): 2.03 (s, 311, CHa), 3.10 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.91 (br s, 4H, 2xN-CH_2) 4.17 (s, 2H, N-CH2), 6.57 (s, IH, 1^4), 6.91-7.48 (m, 12H, ArH).
PRIMER 5
Dobijanje hiđrohloridne soli Jedinjenja br. 12 sa formulom I
Jedinjenje br. 12 (0,405 g), dobijeno Korakom 3 Primera 2, rastvori se uz mešanje u smeši dietil etra (0,5 ml) i dihlorometana (0,5 ml). Toj smeši se, uz mešanje na temperaturi od 10° C, dodaje kap po kap 1,20 M HCl-etanola (142,35 mg, 3,90 mmola, 3,25 ml, 5 ekvivalenata). Reakciona smeša se meša još 2 minuta i razblaži dietil etrom (10 ml). Mešanje se nastavi, na istoj temperaturi, još 15 minuta. Rastvarači se evaporišu pri smanjenom pritisku, a čvrsti ostatak se suši 1 sat u vakuumskom desikatoru da se dobije 0,428 g predmetne hiđrohloridne soli.
m.p. 174-176°C
mNMR (DMSO df„ 5): 2.10 (s, 3H, CH3), 3.15 (br s, 4H, 2xN-CH2), 3.84 (br s, 4H, 2xN-CH2), 4.13 (s, 2H, N-CH2), 6.47 (s, IH, H-4), 7.00-7.38 (m, 8H, ArH), 7.85 (d, 2H, J=6Hz, piridilski prsten), 8.76 (d, 2H, J=6Hz, piridilski prsten).
Sledi ilustrativni popis jedinjenja ovog pronalaska, sintetisanih jednim ili više prethodno opisanih metoda.
PRIMER 6
Primenom procedura opisanih u primerima 1-3 dobijena su jedinjenja br. 1-2, 4-11, 13-22, 24-85 i 87-91 formule I, sa sledećim karakteristikama: 1. l-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluorofenil)-piperazin;
m.p. 193-195°C, MS: m/z 494 (M+l)
2. 1 -{[l,5-bis(4-hiorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin;
m.p. 140-142°C, MS: m/z 506 (M+l)
4. l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil)piperazin;
m.p. 152-154°C, MS: m/z 477 (M+l)
5. l-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-pirimidil)piperazin;
m.p. 184-186°C, MS: m/z 478 (M+l)
6. l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(difenilmetil)-piperazin;
m.p. 188 -190°C, MS: m/z 566 (M+l)
7. 4-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperazinil 2-furilketon;
m.p. 84-86°C, MS: m/z 494 (M+l)
8. 5-[(4-{[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperazinil)metil]-2H-benzo[d] 1,3-dioksolan; m.p. 135-137°C, MS: m/z 534 (M+l) 9. 4-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperaziniloksolan-2-il-keton;
m.p. 150-152°C, MS: m/z 498 (M+l)
10. l-{[l,5-bis(44ilorofenil)-2-metilpirol-341]metil}-4-(5-hloro-2-metilfenil)piperazin; m.p. 156-158°C, MS: m/z 524 (M+l) 11. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-nietil-5-fenilpirolil)-4-piriđilkarboksamid; m.p. 98-100°C, MS: m/z 470 (M+l) 13. N-(3-{{4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4- , piridilkarboksamid; mp. 125-128°C, MS: m/z 482 (M+l) 14. N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 93-95°C, MS: m/z 453 (M+l) 15. N-(2-metil-5-fenil-3-{[4-benzilpiperazinil]metil}pirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 87-89°C, MS: m/z466 (M+l) 16. N-{2-metil-3-[(4-metilpiperazinil} metil}-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid; zgusnuto ulje, MS: m/z 390 (M+l) 17. N-(3-{[4-(2H-benzold]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 95-97°C, MS: m/z 510 (M+l) 18. N-[2-metil-5-fenil-3-(piperidinilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid;
m.p. 98-100°C, MS: m/z 376 (M+l)
19. N-[2-metil-5-fenil-3-(pirolidinilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid;
m.p. 72-73°C, MS: m/z 361 (M+l)
20. N-|2-metil-3-(moifolin-4-ilmetil)-5-fenilpirolil]-4-piridilkarboksamid
m.p. 160-162°C, MS: m/z 377 (M+l)
21. N-(2-metil-5-fenil-3-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid; m.p. 87-89°C, MS: m/z 393 (M+ l) 22. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 98-99°C, MS: m/z 470 (M+l) 24. N-(3-{[4-(2H-benzo[-d]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-feml-pirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 96-98°C, MS: m/z 510 (M+l) 25. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 80-82°C, MS: m/z 471 (M+l) 26. N-(3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 76-78°C, MS: m/z 483 (M+l) 27. N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)p^ 2-ilkarboksamiđ; m.p. 83-85°C, MS: m/z 521 (M+l) 28. N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 119-121°C, MS: m/z 454 (M+l) 29. N-(3-{[4-(2H-benzo[d] 1,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 186-188°C, MS: m/z 511 (M+l) 30. N-(3-{[4-(difenilmet.il)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 91-93°C, MS: m/z 543 (M+l) 31. N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperaziniI]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 200-202°C, MS: m/z 471 (M+l) 32. N-(3-{[4-(2-met:ok8ifenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamiđ; m.p. 74-76°C, MS: m/z 483 (M+l) 33. N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-5-metil-2- fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 231-233°C, MS: m/z 521 (M+l) 34. N-(3-{[4-(2-piridi])piperazinil]met:il}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 208-210°C, MS: m/z 454 (M+l) 35. N-(3-{(4-(2H-benzo(-d]l,3-dioksolai).-5-ilmetil)piperazmil)metil}-5-metil-2-fenil-pirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 81-83°C, MS: m/z 511 (M+l) 36. N-(3-{(4-(difenilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pira^in-2-ilkarboksamid; m.p. 95-97°C, MS: m/z 543 (M+l) 37. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazmil]metil}-2-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 110-112°C, MS: m/z 505 (M+l) 38. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{|4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)pira^in 2~ilkarboksamid; m.p. 100-102°C, MS: m/z 517 (M+l) 39. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trinuorometilfenU)piperaziriil]metil}-2-metilpirolil) pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 96-98°C, MS: m/z 555 (M+l) 40. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2^ ilkarboksamid; m.p. 104-106°C, MS: m/z 488 (M+l) 41. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{l4 (4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5- metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 202-204°C, MS: m/z 505 (M+l) 42. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metoksifenil)pipera^inil]metil}-5-metil-pirolil)pirazin-241karboksamid; m.p. 96-98°C, MS: m/z 517 (M+l) 43. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid; m.p. 226-228°C, MS: m/z 555 (M+l) 44. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4(4-fluorofenil)piperazin; m.p. 132-134°C, MS: m/z 496 (M+l) 45. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4(2-metoksifenil) piperazin; m.p. 65-67°C, MS: m/z 508 (M+l) 46. i-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4(3-trifluorometilfenil) piperazin; m.p. 112-114°C, MS: m/z 546 (M+l) 47. l-{[l-(2,4-difluQrofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4(2-piridil)piperazin; m.p. 124-126°C, MS: m/z 479 (M+l) 48. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4(4-difenilmetil) piperazin; m.p.70-72°C, MS: m/z 568 (M+l) 49. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metilpirol-3-il]metil}-4-(difenilmetil) piperazin; m.p. 76-78°C, MS: m/z 568 (M+l) 50. 5-[(4-{[l-(2,4-diiluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-piperazinil)metil]-2H-benzo[d]l,3-dioksolan; zgusnuto ulje, MS: m/z 536
(M+l)
51. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluoro-fenil)piperazin; m.p. 140-142°C, MS: m/z 462 (M+l) 52. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil)piperazin; m.p. 64-66°C, MS: m/z 474 (M+l) 53. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil)piperazin; m.p. 122-124°C, MS: m/z 512 (M+l) 54. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil)-piperazin; m.p. 144-146°C, MS:m/z445 (M+l) 55. l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(4-lfuorofenil piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 462 (M+l) 56. l-{[l-(2,4-dinuorofeml)-^ piperazin; m.p. 60-62° C, MS: m/z 474 (M+1) 57. l-{[l-(2,4-dinuorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 512 (M+l) 58. l-{[l-(2,4-dinuorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 445 (M+l) 59. l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin; m.p. 65-67°C, MS: m/z 522 (M+l) 60. l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin; m.p. 68-70°C, MS: m/z 560 (M+l) 61. l-{[5-(hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin;
m.p. 68-70°C, MS: m/z 493
62. 5-[(4-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-piperazinil)metil]-2H-benzo[d]l,3-dioksolan; m.p. 70-72°C, MS: m/z 550 (M+l) 63. l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 552 (M+l) 64. l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(3- trifluorometilfenil)piperazin; m.p. 78-80° C, MS: m/z 560 (M+l) 65. l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 493 (M+l) 66. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(lfuorofenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 78-80°C, MS: m/z 504 (M+ l) 67. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 175-177°C, MS: m/z 516 (M+l) 68. N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 119-12FC, MS: m/z 554 (M+l) 69. N-(5-(4-hiorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid, zgusnuto ulje, MS: m/z 487 (M+l) 70. N-(3-{[4-(2H-benzo[d] 1,3-dioksolan-5-ilmetiyl)piperazinil]metil}-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksaiTiid; m.p. 69-71°C, MS: m/z 544 (M+l) 71. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkarbokdamid; m.p. 70-72°C, MS: m/z 504 (M+l) 72. N-(2-(4-hlorofeml)T3-{[4-(2^ piridilkarboksamid; m.p. 92-94°C, MS: m/z 516 (M+l) 73. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 144-146°C, MS: m/z 554 (M+l) 74. N-(2-(4-hlorofenil)-3-{(4-(2-piridil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamiđ; zgusnuto ulje, MS: m/z 487 (M+l) 75. N-(3-{[4-(2H-benzo[-d] 1,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-(4-hlorofenil)-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid; m.p. 65-67°C, MS: m/z 544 (M+l) 76. 4-(4-fluorofenil)-l-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazin;
m.p. 126-128°C, MS: m/z 427 (M+l)
77. 4-(2-metoksifenil)-l-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazin;
m.p. 92-94°C, MS: m/z 439 (M+l)
78. 4-(3-trifluorometilfenil)- l-[(2-metil-5-fenil- l-(2-piridil)pirol-3-il) metiljpiperazin; m.p. 106-108° C, MS: m/z 477 (M+l) 79. l-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piirdil)pirol-3-il)metil]-4-(2-piridil)piperazin;
m.p. 128-130°C, MS: m/z 410 (M+l)
80. 5-({4-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazinil}metil)-2H-benzo[d]l,3-dioksolan; zgusnuto ulje, MS: m/z 467 (M+l) 81. 4-(4-fluorofenil)-l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 427 (M+l) 82. 4-(2-metoksifenil)-l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazin;
m.p. 120-122° C, MS: m/z 439 (M+l)
83. 4-(3-trilfuorometifenil)-l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil] piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 477 (M+l) 84. l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]-4-(2-piriđil)piperazin; zgusnuto ulje, MS: m/z 410 (M+l) 85. 5-({4-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazinil}metil)-2H-benzo[d]l,3-dioksolan; zgusnuto ulje, MS: m/z 467 (M+l)<*>87. 4-[(2-metil-l,5-difenilpirol-3-il)metil]-l,4-tiazaperhidroin-l-one; < m.p. 135-137°C, MS: m/z 365 (M+l) 88. 4-[(2-metil-1,5-difenilpirol-3-il)metil]-1,4-tiazaperhidroin-1,1-dione;
m.p. 140-142°C, MS: m/z 381 (M+l)
89. N-[5-(4-hlorofenil)-2-metil-3-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid; m.p. 220-222°C, MS: m/z 427 (M+l) 90. 2-[3-(hidroksimetil)-5-metil-2-fenil-4-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirom]butan-l-ol; m.p. 102-104°C, MS: m/z 375 (M+l) 91. 2-[2-metil-5-fenil-3-( 1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]butan- l-ol;
m.p. 90-92° C, MS: m/z 345 (M+l)
Mikrobiologija:
Farmakološka ispitivanja
Sposobnost jedinjenja iz ovog pronalaska da ispolje antimikobakterijsko dejstvo može da se proceni pomoću testova inhibicije razvoja BACTEC 460 TB Svstem iin vitrometo-da ispitivanja aktivnosti na razblaženom agaru, prema sledećim primerima.
U daljem tekstu opisaniin vitrotest inhibicije razvoja i test razblaženja agara u cilju utvrđivanja minimalne inhibitorne koncentracije (MIC), ukazali su na to da jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska karakterišu značajno manje vrednosti MIC za so-jeveM. tuberculosis, M. avium, M. fortiutumiM. kansasii.Jedinjenje (I) ovog pronalaska, takođe, inhibiše razvoj sojevaM. tuberculosisrezistentnih na lekove. Nadalje, u produžetku izloženi primeri opisuju metod za lečenje eksperimrntalne tuberkuloze kod miševa. Jedinjenja aktuelnog pronalaska su, u nižim dozama, obezbeđivala bolju zaštitu u odnosu na poznate lekove, npr. izonijazid. U obliku farmaceutskih preparata, jedinjenja se mogu uzimati peroralno.
in vitrotest inhibicije razvoja:
Sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da inhibišu rast i razvoj vrsteMycobacteriumodređena je pomoću BACTEC 460 TB sistema. Referentni sojM. tuberculosisH37Rv ATCC 27294 kultivisan je 7 dana na Middlebrook 7H9 hranljivoj podlozi sa 10% ADC do-datka na 37°C, na rotacionoj mešalici, pri brzini od 150 rpm. Zamućenost kulture bila je podešena na 1,0 Mc Farland. Bočice hranljive podloge Middlebrook 7H12B bile su zasejane sa 0,1 ml kultureM. tuberculosispodešene na 1,0 Mc Farland. U kontrolne bočice je, posle 100-strukog razblaženja inicijalnog zasoja, dodat 0,1 ml kulture. U zasebnim sterilnim epruvetama je pripravljen bazni rastvor od po 1 mg/ml svakog od jedinjenja u dimetilsulfoksidu (DMSO). Jedinjenja su dalje razblažena do koncentracije od 25 jag/100 fil. Potom je 0,1 ml prenet u 7H12B bočicu sa mikobakterijskom kulturom, te je konačna koncentracija jedinjenja bila 6.25 ug/ml. Poklopci svih bočica su oprani izopropil alkoholom i čuvani u rešetki. Bočice su, potom, inkubirane na 37°C, bez mućkanja. Test bočice su svakodnevno očitavane na BACTEC sistemu, sve dok inhibicija rasta (GI) kontrolne bočice nije dostigla >30. Čim je vrednost GI kontrolne bočice dostigla 30, za test i kontrolne bočice određeno je AGI(GI=GI(n)-GI(n-i)). Ukoliko je AGI test bočice manje od AGI kontrolne bočice, kultura je osetljiva na ispitivano jedinjenje.
in vitrotest na razblaženom agaru:
MIC-ovi jedinjenja za sojeve Mvcobacterium određivani su pomoću referentnog metoda razblaživanja agara, shodno preporukama NCCLS- M24-T2. Jedinjenja su rastvorena u DMSO i dvostruko razblažena, kako bi se za svako jedinjenje dobilo po 10 nizova razblaženja. Odgovarajuće zapremine jedinjenja su inkorporisane na identične pločice Middlebrook 7H10 agar hranljive podloge, dopunjene i obogaćene 10% Middlebrook dodatkom oleinska lđselina-albumin-dekstrozna katalaza (OADC), u koncentraciji od 0.03 jig/ml do 16 ng/ml. Test mikroorganizmi (sojevi Mvcobacterium) gajeni su u Middlebrook 7H9 hranljivoj podlozi sa 0.05% Tween-80 i 10% ADC dodatka.
Nakon 7 dana inkubacije na 37°C, podloge su podešene na zamućenost od 1,0 McFarland standard; mikoroorganizmi su, potom, desetostruko razblaženi u sterilnom rastvoru NaCl sa 0,10% Tween-80. Dobijene mikobakterijske suspenzije su tačkasto (3-5^1/tački) prenete na 7H10 pločice hranljive podloge dopunjene lekom. Pločice su obeležene i inkubirane 3-4 nedelje u uspravnom položaju na 37°C. Kao vrednost MIC ubeleženo je najveće raz-blaženje leka koje potpuno inhibisalo rast/razvoj test mikroorganizama. Medu ispitivanim izolatima bilo je 10 kliničkih izolata koji su, uglavnom, bili osetljivi na uobičajene antituberkulotike, kao i 10 sojeva rezistentnih na jedan ili više standardnih antituberkulotika. Svaka serija testova je obuhvatala odgovarajuće referentne sojeve i kontrolni lek.
in vivoispitivanja:
Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska procenjena je i na modelu plućne tuber-kuloze miša. KultureMycobacterium tuberculosisH37RV su gajene 7 dana u Middlebrook 7H9 hranljivoj podlozi sa 0,05% Tween-80 i 10% ADC dodatkom, na 37°C i na rotacionoj mešalici (brzina 150 rpm). Tečne kulture za inokulaciju životinja su, prvo, razbijene kratkim izlaganjem dejstvu ultrazvuka (UZ), pa na odgovarajući način raz-blažene u 7H9 podlozi da se dobije koncentracija od lxl0<7>CFU's/0,2 ml. Tokom ispitivanja su korišćeni nesrodni, Swiss albino miševi stari 4 nedelje, smešteni u mikroizolatorske kaveze, u sterilnm okruženju 3. nivoa biološke bezbednosti. Infekcija je ostva-rena intravenskom inokulacijom 0,2 ml razbijene suspenzijeM. tuberculosisH37Rv u kaudalnu repnu venu. Pošto su zaraženi, miševi su nasumičnom metodom podeljeni u različite grupe sa po šest jedinki u grupi.
Terapija za potrebe inicijalnog ispitivanja je počela 1 dan posle infekcije. Za potrebe terapije, jedinjenje br. 3 je rastvoreno i razblaženo u 50% polietilen glikolu 400 (PEG-400), dok je Izoniazid rastvoren u sterilnoj vodi. Lekovi su pripravljani svakog jutra, neposredno pre primene. Terapija je primenjivana 5 dana nedeljno tokom 4 nedelje. Za aplikovanje lekova korišćena je stomačna sonda, a korišćene su doze od 50, 25 i 12.5 mg/kg telesne mase. Kontrolna grupa zaraženih a nelečenih miševa žrtvovana je na početku terapije (rana kontrola) ili, pak, na kraju perioda lečenja (kasna kontrola). Miševi su žrtvovani cervikalnom dislokacijom 3-5 dana pošto su primili poslednju dozu leka. Ciljni organi, tj. slezina i desno plućno krilo, su odstranjeni u aseptičnim uslovima i homogenizovani u tkivnom homogenizatoru. Napravljeno je najmanje 4 niza desetostrukih razblaženja homogenata u 7H9 hranljivoj podlozi i u duplikatu naneto na selektivne Middlebrook 7H11 agar pločice. Posle 4-nedeljne inkubacije na 37° C, evidentiran je broj kolonija. Broj živih ćelija je pretvoren u vrednosti Logio. Značajnim se smatralo jedinjenje sa 2 logio redukcijom broja živih ćelija u odnosu na ranu kontrolu.
Tabela IIIdaje sumarnu slikuin vivodejstva jedinjenja br. 3 formule (I) na infekcijuM. tuberculosis H37RV ATCC 27294akod Swiss albino miševa.
In vivoefikasnost, jedinjenja br. 12 formule (I) u lečenju infekcijeM tuberculosis H37RV ATCC27294<a>kod miševa lečenih 14 dana. posle inficiranja, a u poređenju sa izonijazidom, sumarno je prikazana uTabeli IV.
In vivoefikasnost jedinjenja br. 3 formule (I) u lečenju infekcije izazvaneM. tuberculosis ( rezistentnog soja) A',lečene od 01 dana posle infekcije kod modela miša i efikasnost jedinjenja br. 3 u poređenju sa izonijazidom, sumarno prikazujeTabela V.
In vivoefikasnost jedinjenja br. 12 formule (I) u lečenju infekcije izazvaneM. tuberculosis H37RvATCC 27294", lečene od 01 dana posle infekcije kod modela miša i efikasnost jedinjenja br. 3 u poređenju sa izonijazidom, sumarno prikazujeTabela VI.
Iako je aktuelni pronalazak opisivan u smislu svojih specifičnih predstavnika, ljudi od struke će svakako uočiti određene modifikacije i ekvivalente, čije uključivanje u domen ovog pronalaska je predviđeno.
Ispitivanje akutne toksičnosti kod miševa
Jedinjenje br. 3 formule (I) primenjeno je, u obliku jednokratne peroralne doze, kod Swiss albino miševa. Primenjena su dva nivoa doze - od 500 mg/kg i od 2000 mg/kg. Miševi su potom praćeni 14 dana. Nisu uočeni klinički simptomi, kao ni smrtnost. Miševi su 15. dana žrtvovani, a patološke promene nisu registrovane ni najednom organu. Za peroralno primenjeno jedinjenje br. 3 je, otud, kod miševa LDo bila >2000 mg/kg. Za peroralno primenjen INH (Izonijazid) kod miševa je LD50139 mg/kg. Slično navedenom, za peroralno primenjeno jedinjenje br. 12 formule (I), kod miševa je LDo bila >500 mg/kg.

Claims (14)

1. Jedinjenje formule (I), njegovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, N- oksidi, polimorfi i njihove farmaceutski prihvatljive soli karakterisano time što je Ri - C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, trifluoroalkil, trifluoroalkoksi ili hidroksialkil, a R2je selektovano iz grupe koja se sastoji od i) fenila, koji je ne-supstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisan i piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, ili ii) hidroksialkil, ili iii) ne-supstituisani ili supstituisani tiazol, ili iv) ne-supstituisani ili supstituisani tiadiazol, ili v) ne-supstituisani ili supstituisani piridin, ili vi) ne-supstituisani ili supstituisani naftalen, ili vii) NHCORekarakterisano time što je R& - aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, ne-supstituisani ili supstituisani heterociklil. R3je fenil ili supstituisani fenil, aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, a kad je jedno od R4i Rs - H, drugo je -(CH2)n-R?u kojem je n = 1-3 a R7je selektovano iz grupa gde je Rs - fenil, ne-supstituisan ili supstituisan sa 1-2 supstituenta, nezavisno selektovana iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, itd.; ne-supstituisani ili supstituisani benzil; ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril; ne-supstituisani ili supstituisani heteroarojl; ne supstituisani ili supstituisani difenilmetil, m = 0-2 i X = -NCH3, CHa, S, SO, or S02; tako da kad je R2fenil, ne-supstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno selektovan iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, Ct-Ci tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, a R4je vodonik; Rs nije Ci - C4alkil, ili X nije -NCH3, S, SO ili S02, kad je m = 1, ili X nije -CH2, kad je m = 0.
2. Jedinjenje, njegovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, N-oksidi, polimorfi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz zahteva 1, karakterisano time što je jedinjenje formule (I) selektovano iz grupe u kojoj su l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluorofenil)piperazin, l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin, l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2piridil) piperazin, l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-pirimidil) piperazin, l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metiI}-4-(difeniimetil) piperazin, 4- {[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]met:il}piperazinil 2-furil keton, 5- [(4- {[ 1,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil} piperazinil) metil)-2H-benzo[d]l,3- dioksolan, 4-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperazinil oksolan-2-il-keton, l-{[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(5-hloro-2-metilfenil) piperazin, N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(3trifluorometilfenil)piperaziniI]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil)metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(2-metil-5-fenil-3-{[4-benzilpiperazinil]metil}pirolil)-4-piridilkarboksamid, N-{2-metil-3-[(4-metilpiperazinil)metil]-5-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(2H-benzp[d] l,3-dioksolen-5-ilmetil)pipera^inil]metil}-2-metil- 5- fenilpirolil) - 4 - piridilkarboksamid, N-[2-metil-5-fenil-3-(piperidinilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid, N-[[2-metil-5-fenil-3-(pirolidinilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid, N-[2-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-5-fenilpirolil]-4-piridilkarboksamid, N-[2-metii-5-fenil-3-( 1,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-met.il-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(2H-benzo[-d]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-5-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(2H-benzo[d]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-metil-5-femlpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, i N-(3-{[4-(difenilmetil)piperad^ ilkarboksamid, N-(3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]met.il}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(2H-benzo[-d]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(3-{[4-(difenilmetil)piperazinil]metil}-5-metil-2-fenilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)pirazin-2-ilkarboksamid, N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil) piraziri-2-ilkarboksamid,i N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)pirazin- -2-ilkarboksamid, N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-metoksifenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)pirazin--2-ilkarboksamid, N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4 - (3-trifluorometilfenil) piperazinil] metil}-5-metilpirolil) pirazin-2-ilkarboksarnid, l-{[l-(2,4-dinuorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluorofenil) piperazin, l-{[l-(2,4-difiuorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenii)piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, l-{[l-(2(4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}-4-(4-difenilmetil) piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metilpirol-3-il]metil}-4-(difenilmetil) piperazin, 5-[(4-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metilpirol-3-il]metil}piperazinil) metil]-2H-benzo[d] 1,3-dioksolan, l-{ll-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(4-fluorofenil) piperazin, l-{[l-(2,4-dinuorofenil)-2-metil-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-met.il-5-fenilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-2-m^ piperazin, l-{[l-(2,4-dinuorofenil)-5-nieti^ piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-me1.il-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, l-{[l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-2-fenilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil) piperazin, l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin, l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, l-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil)-piperazin, 5-[(4-{[5-(4-hlorofenil)-2-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-piperazinil)metil]2H-benzo[d] 1,3-dioksolen, 1 -{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-1 -naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-metoksifenil) piperazin, l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, l-{[2-(4-hlorofenil)-5-metil-l-naftilpirol-3-il]metil}-4-(2-piridil)piperazin, N-(5-(4-hiorofenil)-3-{[4-(4-fl^ 4-piridilckrboksamid, N- (5- (4-hlorofenil) - 3- {[4- (2-metoksifenil) piperazinil] metil}-2 - metilpirolil) -4-piridilkarboksamid, N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifiuorometilfenil)piperazinil]metil}-2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(5-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-2-metil-pirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(2H-benzo[d]l,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-5-(4-hlorofenil) -2-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(4-fluorofenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkarbokaamid, N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2--m^ metilpirolil)-4-piridilkarboksaniid, N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkai"boksamid, N-(2-(4-hlorofenil)-3-{[4-(2-piridil)piperazinil]metil}-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid, N-(3-{[4-(2H-benzo[d] 1,3-dioksolan-5-ilmetil)piperazinil]metil}-2-(4-hloro-fenil)-5-metilpirolil)-4-piridilkarboksamid, 4-(4-fluorofenil)-l-[(2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]-piperazin, 4-(2-metoksifenil)-l-[(2-metil-v5-fenil-l-(2-piridil)pirol-341)metil]^piperazin, 4- (3-trilfuoromet^ piperazin, • i ^ (,<.>l-|(2-metil-5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]-4-(2-piridil)- piperazin, 5- ({4-[(2-metiL5-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazinil}metil)-2H benzo[d] 1,3-dioksolan, 4-(4-nuorofenil)-l-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil] piperazin, 4-(2-metoksifenil)- l-[(5-metil-2-fenil- l-(2-piridil)pirol-3-il)metil] piperazin, <,>. 4- (3-trifluorometilfenil)- l-[(5-metil-2-fenil- l-(2-piridil)pirol-3-il)-metil] ♦ - piperazin/ . l-[(5-iT|etil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]-4-(2-piridil)- piperazin, 5- ({4-[(5-metil-2-fenil-l-(2-piridil)pirol-3-il)metil]piperazinil} metil)-2H-benzo[d] 1,3-dioksolan, 1- {[l,5-bis(4-hlorofenil)-2-etilpirol-3-il]metil}-4-(3-trifluorometilfenil) piperazin, N-[5-(4-hlorofenil)-2-metil-3-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]-4-piridil karboksamid, 2- [3-(hidroksimetil)-5-metil-2-fenil-4-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)-pirolil]butan-l-ol, i 2-[2-metil-5-fenil-3-(l,4-tiazaperhidroin-4-ilmetil)pirolil]butan-l-ol.
3. Farmaceutska formulacija koja sadrži a) najmanje jedno od jedinjenja iz zahteva 1 ili 2, njegove tautomere, enantiomere, dijastereomere, N-okside, polimorfe i farmaceutski prihvatljive soli i b) njihov farmaceutski prihvatljiv nosač.
4. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3, koja obuhvata čvrste ili 'tečne preparate.
5. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 3, za peroralnu ili parenteralnu primenu.
6. Metod inhibisanja rasta/razvoja mikrobnih ćelija pomoću najmanje jednog jedinjenja formule (I), njegovih tautomera, enantiomera, dijastereomera, N-oksida, polimorfa i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa ili bez njihovih farmaceutskih nosača.
7. Metod prema zahtevu 6, k a r a k t e r i s a n time što je mikobakterijska ćelijaMvcobacterium tuberculosis, M. tuberculosisrezistentna na lekove,M. avium intracellulare complex, M. fortuitumiM. kansasii.
8. Metod za lečenje mikobakterijskih oboljenja kod sisara, koji se sastoji od primene antimikobakterijskoi efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja formule (I), njegovih tautomera, enantiomera, dijastereomera, N-oksida, polimorfa i njihovih farmaceutki prihvatljivih soli, sa ili bez njihovih farmaceutski prihvatljivih nosača.
9. Metod prema zahtevu 7, za lečenje tuberkuloze kod sisara, koji se sastoji od pri-mene antimikobakterijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja formule (I), njegovih tautomera, enantiomera, dijastereomera, N-oksida, polimorfa i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa ili bez farmaceutski prihvatljivih nosača.
10. Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) koji se sastoji od hemijskim reagovanjem jedinjenja formule (V) karakterisan time što Ri je Ci-CUalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, trifluoroalkil, trifluoroalkoksi ili hidroksialkil, R2je selektovano iz grupe koja se sastoji od i) fenila, ne-supstituisanog ili supstituisanog 1 ili 2 supstituenta, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, ili ii) hidroksialkil, ili iii) ne-supstituisani ili supstituisani tiazol, ili iv) ne-supstituisani ili supstituisani tiadijazol, ili v) ne-supstituisani ili supstituisani piridin, ili vi) ne-supstituisani ili supstituisani naftalen, ili vii) NHCORe u kojem je R&aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, ne-supstituisani ili supstituisani heterociklil. R3je fenil ili supstituisani fenil, aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, sa aminom formule formule R7H, gde je R?jedna od grupa gde je Rs fenil, ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili dva supstituenta, neza-visno selektovana iu grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tio-alkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, itd.; ne-supstituisani ili supstituisani benzil; ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril; ne-supstituisani ili supstituisani heteroarojl; ne-supstituisani ili supstituisani difenilmetil, m = 0-2 i X = -NCH3, CH2, S, SO ili S02 tako daje u na ovaj način dobijenom dobijenom jedinjenju formule I kad je jedno od R4i R5vodonik, drugo je -(CH2)n-R7gde je n = 1-3, a R7je selektovano između grupa gde je Rs fenil, ne-supstituisan ili supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, a svaki od njih je nezavisno selektovan iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, amino, haloalkil, haloalkoksi, itd..; ne-supstituisani ili supsti-tuisani benzil; ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril; ne-supstituisani ili supstituisani heteroarojl; ne-supstituisani ili supstituisani difenilmetil, m = 0-2 i X = -NCH3, CH2, S, SO ili S02; tako da kada je R2fenil, ne-supstituisan ili supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno selektovana iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, a R4je vodonik; Rs nije Ci - C4alkil ili X nije -NCH3, S, SO ili S02, kad je m = 1, ili X nije -CH2, kad je m = 0.
11. Proces prema zahtevu 10, karakterisan time što je jedinjenje formule (V) dobijeno reagovanjem jedinjenja formule (IV) gde je Ri - C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, trifluoroalkil, trifluoroalkoksi ili hidroksialkil, R3je fenil ili supstituisani fenil, aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, sa aminom formule R2NH2, gde je R2selektovano iz grupe koju čine i) fenil koji je ne-supstituisan ili supstituisan jednim ili dva supstituenta, nezavisno selektovana iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, nitro, haloalkil, haloalkoksi, ne-supstituisani ili supstituisani piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirolidin i piperidin, ili ii) hidroksialkil, ili iii) ne-supstituisani ili supstituisani tiazol, ili iv) ne-supstituisani ili supstituisani tiadiazol, ili v) ne-supstituisani ili supstituisani piridin, ili vi) ne-supstituisani ili supstituisani naptalen, ili vii) NHCOR&gde je R&aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, ne-supstituisani ili supstituisani heterociklil.
12. Proces prema zahtevu 11, karakterisan time što je jedinjenje formule (IV) dobijeno reagovanjem jedinjenja formule (II) gde je R3 fenil ili supstituisani fenil, aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, sa jedinjenjem formule (III) gde je Ri - C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, trifluoroalkil, trifluoroalkoksi, hidroksialkil.
13. Proces prema zahtevu 12, karakterisan time što je jedinjenje formule (IV) dobijeno reagovanjem jedinjenja formule (VI) gde je R3fenil ili supstituisani fenil, aril, ne-supstituisani ili supstituisani heteroaril, sa jedinjenjem formule (VII) gde je Ri - C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, trifluoroalkil, trifluoroalkoksi ili hidroksialkil.
14. Jedinjenje formule I, njegovi tautomeri, enantiomeri, diastereomeri, N-oksidi, polimorfi i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i farmaceutske formulacije, od jedinjenja dobijenih uglavnom na ovde definisan i u izlaganju ilustrovan način.
YUP-2005/0231A 2002-09-20 2002-09-20 Derivati pirola kao antimikobakterijska jedinjenja RS20050231A (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2002/000189 WO2004026828A1 (en) 2002-09-20 2002-09-20 Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050231A true RS20050231A (sr) 2007-06-04

Family

ID=32012142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0231A RS20050231A (sr) 2002-09-20 2002-09-20 Derivati pirola kao antimikobakterijska jedinjenja

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7691837B2 (sr)
EP (2) EP1546097A1 (sr)
JP (1) JP2006503837A (sr)
CN (1) CN1668584A (sr)
AP (1) AP1979A (sr)
AU (1) AU2002343200B2 (sr)
BR (1) BR0215873A (sr)
CA (1) CA2499701A1 (sr)
EA (1) EA012461B1 (sr)
HR (1) HRP20050347A2 (sr)
HU (1) HUP0500598A2 (sr)
IS (1) IS7795A (sr)
MX (1) MXPA05003022A (sr)
NO (1) NO20051901L (sr)
NZ (1) NZ539449A (sr)
RS (1) RS20050231A (sr)
TN (1) TNSN05080A1 (sr)
UA (1) UA81640C2 (sr)
WO (1) WO2004026828A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7491721B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-17 Lupin Limited Antimycobacterial pharmaceutical composition
JP4058106B2 (ja) * 2005-02-18 2008-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
ITRM20050094A1 (it) 2005-03-04 2006-09-05 Univ Siena Derivati del 1-(1,5-di(4-clorofenil)-2metil-1h-3-pirroli)metil)-4-metilpiperazina (bm 212), procedimento per la loro produzione e uso di essi come antitubercolari.
AU2006233943A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Lupin Limited Preparation of (2-methyl-5-phenyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)) pyrrole derivatives
CN101190894A (zh) * 2006-11-23 2008-06-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途
EP2311457A1 (en) 2009-10-19 2011-04-20 Forschungszentrum Borstel Pharmaceutical compositions for treating infections with drug resistant mycobacteria
HUP1000033A2 (en) * 2010-01-21 2011-07-28 Uratim Kft Piperazine derivatives useful against mycobacteriums
CN102802650B (zh) * 2010-03-22 2014-05-21 科学与工业技术研究委员会 刺果藤属物种的抗结核病组合物
KR100998556B1 (ko) 2010-04-08 2010-12-07 강원대학교산학협력단 신규한 다치환 피롤 유도체와 이의 제조방법
CN103122370B (zh) * 2011-11-21 2014-06-18 华中农业大学 一种三嗪类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用
CN104428261B (zh) 2012-07-13 2018-09-11 康宁股份有限公司 制备层压玻璃片的方法和设备
US9657037B2 (en) 2013-06-03 2017-05-23 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrrole compounds with silicon incorporation
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
RU2767542C1 (ru) * 2021-05-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2986564A (en) * 1959-02-20 1961-05-30 Rips Richard Pyrrole compounds
US3246010A (en) * 1963-06-10 1966-04-12 Parke Davis & Co 1, 5-diaryl-2-pyrrole propanols and ethers
US3168532A (en) * 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1, 5-diarylpyrrole-2-propionic acid compounds
US3168531A (en) 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1-aryl-5-(p-lower alkoxyphenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles

Also Published As

Publication number Publication date
US7763602B2 (en) 2010-07-27
US7691837B2 (en) 2010-04-06
AU2002343200A1 (en) 2004-04-08
AP2005003277A0 (en) 2005-06-30
UA81640C2 (ru) 2008-01-25
EA012461B1 (ru) 2009-10-30
EP1857442A2 (en) 2007-11-21
EA200500500A1 (ru) 2006-02-24
CA2499701A1 (en) 2004-04-01
NZ539449A (en) 2007-08-31
BR0215873A (pt) 2005-07-12
JP2006503837A (ja) 2006-02-02
EP1546097A1 (en) 2005-06-29
NO20051901L (no) 2005-04-19
AU2002343200B2 (en) 2009-08-13
IS7795A (is) 2005-04-11
MXPA05003022A (es) 2005-05-27
US20080242676A1 (en) 2008-10-02
HRP20050347A2 (en) 2006-03-31
TNSN05080A1 (en) 2007-05-14
HUP0500598A2 (en) 2006-02-28
EP1857442A3 (en) 2008-02-06
US20050107370A1 (en) 2005-05-19
WO2004026828A1 (en) 2004-04-01
AP1979A (en) 2009-03-20
CN1668584A (zh) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7763602B2 (en) Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds
US6372752B1 (en) Inha inhibitors and methods of use thereof
Sridhar et al. Synthesis of quinoline acetohydrazide-hydrazone derivatives evaluated as DNA gyrase inhibitors and potent antimicrobial agents
US20050026968A1 (en) Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
CN115380029B (zh) 用于治疗结核病的化合物
HU210822A9 (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds
JP2009521444A (ja) カルシウムチャンネルブロッカーとなる置換ピペリジン
AU2012310242A1 (en) Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents
Kaplancikli et al. Synthesis and antituberculosis activity of new 3-alkylsulfanyl-1, 2, 4-triazole derivatives
Chintakunta et al. Synthesis docking studies, characterization and anti-tubercular activity of ofloxacin containing thiazolidinone derivatives
US20190077767A1 (en) Voltage-dependent t-type calcium channel blocker
WO2012085654A1 (en) Novel anti-tuberculosis agents
Elumalai et al. Synthesis, characterization and biological evaluation of acetazolamide, cycloserine and isoniazid condensed some novel phthalimide derivatives
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
EP2643307B1 (fr) Derives de nitrobenzothiazoles et leur utilisation pour le traitment de la tubercolose
US20050222408A1 (en) Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
RU2724334C1 (ru) 3-триазеноиндолы, обладающие активностью против микобактерий
KR100890942B1 (ko) 항마이코박테리아성 화합물인 피롤 유도체
US4045572A (en) 3-amino-1-phenyl-1h,5h,-benzo-2,4-thiazepines
JPS61161275A (ja) 新規なアリルアミン類
Arvadiya et al. SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL EVALUATION OF SOME NOVEL CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF PYRAZOLE
Pandyaa et al. In Silico Approach Towards the Prediction of Drug-likeness, in Vitro Microbial Investigation and Formation of Dihydropyrrolone Conjugates
Hallikeri et al. Synthesis And Anti-Tubercular Evaluation of Certain Pyrrole Oxadiazole Derivatives
강선희 Synthesis and structure-activity relationship (SAR) studies of novel side chain analogues of Q203 as antitubercular agents
Asif Various pyrrole and pyrrolidine derivatives acts as new trends in development of antimycobacterial agents