RS20050618A - Upotreba dipiridamola u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i antagonistom angiotenzina ii za prevenciju moždanog udara - Google Patents

Abstract

Ovaj se pronalazak odnosi, na postupak za sprečavanje moždanog udara ili smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenta kojem je to potrebno, nraočito kod pacijenta kod kojeg postoji rizik od moždanog udara ili sekundarnog moždanog udara, upotrebom dipiridamola u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA) i nekim antagonistom angiotenzina II, na farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinaciju dipiridamola, acetilsalicilne kiseline i antagonista angiotenzina II, i na upotrebu dipiridamola za pripremanje odgovarajuće farmaceutske kompozicije koja sadrži, kombinaciju dipiridamola, acetilsalicilne kiseline i antagonista angiotenzina II.

Description

Upotreba dipiridamola u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i antagonistom

angiotenzina II za prevenciju moždanog udara

Oblast tehnike

Ovaj se pronalazak odnosi, na postupak za sprečavanje moždanog udara ili smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenta kojem je to potrebno, naročito kod pacijenta kod kojeg postoji rizik od moždanog udara ili sekundarnog udara, upotrebom dipiridamola u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA) i antagonistom angiotenzina II, na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju dipiridamola, acetilsalicilne kiseline i antagonista angiotenzina II, i na upotrebu dipiridamola za pripremanje odgovarajuće farmaceutske kompozicije koja sadrži, kombinaciju dipiridamola, acetilsalicilne kiseline i antagonista angiotenzina II.

Stanjetehnike

Dipiridamol, {2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin}, blis-ko srodni supstituisani pirimido-pirimidini i njihovo pripremanje opisani su npr. u U.S. patentu 3,031,450. Dipiridamol je uveden kaokoronarni vazodilatatorranih 1960-tih. On je takođe dobro poznat da imainhibitorska svojstva prema agregaciji krvnih pločica,usled inhibicije vezivanja adenozina. Zatim, u studiji o arterijskoj cirkulaciji kroz mozak, na modelu zeca, nađeno je da dipiridamol smanjuje stvaranje tromba. Ova istraživanja su dovela do njegove primene kaoantitrombnog sredstva,a uskoro je prihvaćen kao prvenstvena terapija za takve primene kao što su prevencija moždanog udara, održavanje protoka krvi u koronarnom bajpasu i zameni zalistka, kao i za tretman pre koronarne angioplastike.

Dalje je, u European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2; J. Neurol. Sci. 1996; 143: 1-13; Neurologv 1998; 51: 17-19), potvrđeno daje tretman sa samim dipiridamolom bio isto toliko efikasan kao tretman sa niskom dozom aspirina, u smanjenju rizika od moždanog udara, a kombinovana terapija sa dipiridamolom i aspirinom bila je više nego dvaput efikasnija od terapije samo sa aspirinom.

Izgleda da dipiridamol inhibira trombozu putem više mehanizama. Prvobitne studije su pokazivale da on inhibira vezivanje adenozina, pa da je snažno endogeno antitrombno jedinjnenje. Dipiridamol je takođe pokazao da inhibira cikličnu AMP fosfodiesterazu, povećavajući pritom intraćeliski c-AMP.

Dipiridamol takođe imaantioksidaciona svojstva(Free Radić. Biol. Med. 1995; 18: 239-247) što može da doprinese njegovom antitrobnom efektu. Kada su oksidisani, lipoproteine male gustine prepoznaje prečišćivački (skavendžer) receptor na makrofa-gama, za šta se pretpostavlja da je neophodan stupanj u razvoju ateroskleroze (Ann. Rev. Med. 1992;43:219-25).

Utvrđeno je da inhibicija stvaranja slobodnih radikala, od strane dipiridamola, inhibira fibrinogenezu u eksperimentalnoj fibrozi jetre (Hepatologv 1996; 24: 855-864) i da inhibira kiseonične radikale i smanjuje proteinuriju kod eksperimentalnih životinja sa aminonukleozidnom nefropatijom (Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Phvsiol. 1984; 7: 218-226). Inhibicija peroksidacije lipida bila je takođe utvrđena u humanom ne-neoplastičnom plućnom tkivu (Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859).

Angiotenzin (ANG) II igra veliku ulogu u patofiziologiji, naročito kao najjače sredstvo koje kod ljudi izaziva povećavanje krvnog pritiska. Zbog toga su antagonisti ANG II pogodni za lečenje povišenog krvnog pritiska i kongestivne srčane insuficijencije kod sisara. Primeri antagonista ANG II opisani su u EP-A-0 502 314, EP-A-0 253 310, EP-A-0 323 841, EP-A-0 324 377, US-A-4,355,040 i US-A-4,880,804. Specifični antagonisti ANG II jesu sartani, kao što su kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan ili valsartan, pored toga olmesartan i tasosartan.

Poznato je da ANG II, pored svog dejstva na povećavanje krvnog pritiska, dodatno bitno utiče na povećavanje promotivnih efekata koji doprinose, hipertrofiji leve komore, zadebljavanju krvnih sudova, renalnoj insuficijenciji i moždanom udaru. Bradikinin, s druge strane, deluje vazodilatorno i štiti tkivo, kao što su objavili, na primer, W. Wienen i saradnici: Antihipertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2<nd.>Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, February 15-18, 1999, The Queen Elizabeth II Conference Center, London, UK, Book of Abstracts, Abstract No. 50.

Losartan i irbesartan obezbeđuju renoprotektivni efekat, što je utvrđeno tokom prvih kliničkih ispitivanja, kao što su objavili, na primer S. Andersen i saradnici: Renoprotective effects of angiotensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int. 57 (2), 601-606 (2000).

ANG II antagonisti selektivno blokiraju ATireceptor, ostavljajući AT2receptor, da bez smetnje igra ulogu u dejstvima sprečavanja rasta i regeneracije tkiva. Obavljena klinička ispitivanja sa ANG II antagonistima daju slične efekte u smanjivanju krvnog pritiska i zaštiti tkiva, kao i sa ACE inhibitorima, kako su objavili, na primer, D.H.G. Smith i saradnici: Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension, Adv. Ther. 1998, 15: 229-240, i B.E. Karlberg i saradnici: Efficacy and safety of telmisartan, a selektive antagonist ATireceptora, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension, J. Hypertens. 1999, 17: 293-302.

U EP-A-1 013 273 izložena je upotreba antagonista ATireceptora, ili modulatora AT2receptora, za lečenje oboljenja povezanih sa porastom ATireceptora u subepitelnoj oblasti, ili porastom AT2receptora u epitelnoj, naročito za lečenje određenih plućnih oboljenja.

Kratak prikaz pronalaska

Sada je neočekivano utvrđeno da dipiridamol, kada se daje u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i antagonistom angiotenzina II, daje efekat prevencije moždanog udara, koji je veći u odnosu na konvencionalne lekove ili režime lečenja, na primer, na kombinovani režim, klopidogrela sa acetilsalicilnom kiselinom, naročito kod pacijenata kod kojih postoji rizik od moždanog udara ili sekundarnog moždanog udara. ASA inhibira agregaciju delujući direktno na krvne pločice, odn. podrobnije, ireverzi-bilno acetiluje cikloosigenazu krvnih polčica, inhibirajući tako stvaranje tromboksana, koji je veoma značajan u pojavi tromboze. Međutim, u velikim dozama, aspirin prolazi kroz endotelne ćelije (N. Eng. J. Med. 1984; 311: 1206-1211), gde prekida stvaranje prostaciklina, snažnog prirodnog inhibitora agregacije krvnih pločica i nus-proizvoda "arahidonske kaskade" (N. Eng. J. Med. 1979; 300: 1142-1147). Ova zapažanja su dovela do koncepta terapije sa malim dozama ASA, protiv agregacije krvnih pločica, radi maksimiziranja inhibicije tromboksana, uz minimiziranje gubitka prostaciklina.

(Lancet 1981; 1: 969-971). U postupku prevencije, na osnovu ovog pronalaska, prednost ima kombinacija male doze ASA, sa dipiridamolom i sa nekim antagonistom angiotenzina II.

Polazeći od jednog aspekta, ovaj pronalazak daje postupak za prevenciju moždanog udara ili za smanjenje rizika od moždanog udara ili sekundarnog moždanog udara, kod pacijenta kojem je to potrebno, naročito kod pacijenta sa povećanim rizikom od moždanog udara, npr. pacijenata sa hipertenzijom ili pacijenata koji imaju cerebrovaskularne poremećaje, a pomenuti postupak se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži, dipiridamol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa ASA i sa nekim antagonistom angiotenzina II. Osnovni rizik od drugog moždanog udara je prethodni udar, usled degenerativnih procesa u zidovima krvnih sudova koji snabdevaju mozak. Pacijenti sa velikim rizikom od drugog moždanog udara, sa svim njegovim posledicama, rado traže preventivni tretman. Vaskularna patobiologija ishemijskog moždanog udara je mnogostruka i antitrombni mehanizmi u cerebro-vaskularnom mikro-okruženju, osim inhibicije krvnih zrnaca, izgleda da potencijalno mogu da modifikuju oboljenje i da su način kojim se smanjuje ishemijski moždani udar.

Polazeći od drugog aspekta, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži dipiridamol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa ASA i sa antagonistom angiotenzina II, prilagođenu za jednovremeno, odvojeno ili sukcesivno davanje.

Farmaceutska kompozicija, prema ovom pronalasku, sastoji se, znači, od kombinacije fiksne doze, koju sačinjavaju aktivni sastojci u jednoj zajedničkoj formulaciji, kao što je

priručni komplet, sa delovima, koji čine

(a) prvi odeljak, koji sadrži farmaceutsku kombinaciju koju čini terapeutska

količina dipiridamola; i

(b) drugi odeljak, koji sadrži farmaceutsku kompoziciju koju čine acetil-salicilna kiselina i neki farmaceutski prihvatljiv nosač; i (c) treći odeljak, koji sadrži neku farmaceutsku kompoziciju koju čini neki antagonist angiotenzina II.

Polazeći od različitih aspekata, ovaj pronalazak omogućuje upotrebu dipiridamola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa ASA i antagonistom angiotenzina II, za pripremanje farmaceutske kompozicije za prevenciju moždanog udara, ili smanjenje rizika od moždanog udara ili sekundarnog udara, kod pacijenta kojem je to potrebno.

Detaljan opis pronalaska

Pronalazak daje nov i poboljšan pristup u prevenciji moždanog udara ili smanjenju rizika od moždanog udara ili sekundarnog moždanog udara, kod pacijenta kojem je to potrebno, naročito kod pacijenta sa povećanim rizikom od udara, koji se sastoji u davanju pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije, koja sadrži kao aktivne sastojke, dipiridamol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa ASA i sa antagonistom angiotenzina II.

U postupku, prema pronalasku, bilo koja od oralnih dipiridamol formulacija, retard, instant ili parenteral, koje postoje na tržištu, može da se upotrebi, a prednost imaju retard formulacije, na primer, one koje se dobijaju pod zaštićenim imenom Persantin<®>, ili, već u kombinaciji sa ASA, formulacije koje se dobijaju pod zaštićenim imenom Asasantin<®>ili Aggrenox<®>. Pogodne retard formulacije dipiridamola prikazane su u EP-A-0032562, instant formulacije u EP-A-0068191, a kombinacije ASA sa dipiridamolom u EP-A-0257344, a navedene publikacije su uključene kao referenca. Bilo koji antagonist angiotenzina II, poznat u struci, može biti upotrebljen u postupku za prevenciju, na osnovu pronalaska, npr. sartani, kao što su kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan (zaštićeno ime Micardis<®>), valsartan, olmesartan ili tasosartan, uključujući njihove soli ili njihove polimorfne oblike, primenom, na primer, doza prikazanih u Rote Liste<®>2003, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, Nemačka, ili u Phvsician's Desk Reference, 57 izdanje, 2003.

Prema postupku za prevenciju, na osnovu pronalaska, nivo dipiridamola u plazmi može da se održava na oko 0.2 do 5 umol/1, povoljno je oko 0.5 do 2 umol/1, ili naročito, oko 0.8 do 1.5 umol/1. Dipiridamol može da se daje oralno, sa dnevnom dozom od 50 do 750 mg, povoljno je 100 do 500 mg, najpvoljnije je 200 do 450 mg, na primer 200 mg, dvaput dnevno.

Što se tiče ASA, ovaj sastojak tro-komponentnog leka, može da se daje oralno sa dnevnom dozom od 10 do 200 mg, povoljno je 25 do 100 mg, najpovoljnije 30 do 75 mg, na primer, 25 mg, dvaput dnevno.

Sto se tiče treće komponente, prednost ima telmisartan, antagonist angiotenzina II. Ova komponenta može da se daje oralno, sa dnevnom dozom od od 10 do 200 mg, na primer sa dnevnom dozom od 20, 40, 80 ili 160 mg, povoljna je dnevna doza od 40 do 160 mg, najpovoljnija 60 do 100 mg, na primer, 20 ili 40 mg, jednom dnevno.

Specifičan postupak prevencije, na osnovu pronalaska, sastoji se od kombinacije, dipiridamola davanog oralno, 200 mg dvaput dnevno, ASA davanog oralno, 25 mg dvaput dnevno, i telmisartana davanog oralno, 20, 40 ili 80 mg, jedanput dnevno.

Što se tiče svih aspekata ovog pronalaska, prednost ima kombinacija dipiridamola, ASA i telmisartana, naročito sa, kao najpovoljnijim, prethodno navedenim oralnim dozama.

Claims (6)

1. Postupak za prevenciju moždanog udara, ili za smanjenje rizika od moždanog udara ili sekundarnog moždanog udara, kod pacijenta kojem je to potrebno, koji se sastoji u davanju pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži, dipiridamol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i sa antagonistom angiotenzina II.

2. Postupak, prema zahtevu 1, pri čemu antagonist angiotenzina II jeste telmisartan.

3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži dipiridamol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, acetilsalicilnu kiselinu i antagonist angiotenzina II, kao kombino-vani preparat, za jedno vremenu, odvojenu ili sukcesivnu primenu.

4. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 3, pri čemu antagonist angiotenzina II jeste telmisartan.

5. Upotreba dipiridamola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombi-naciji sa acetilsalicilnom kiselinom i antagonistom angiotenzina II, za pripremanje farmaceutske kompozicije za prevenciju, kod pacijenta, moždanog udara, ili smanjenje rizika od moždanog udara ili sekundarnog moždanog udara.

6. Upotreba, prema zahtevu 5, pri čemu antagonist angiotenzina II jeste telmisartan.