RS20050652A - Postupak za izradu derivata n- (((piridiniloksi)-fenilamino) kvinazolinil)-alil)acetamida i izvedenih jedinjenja kao i međuproizvodi ovih postupaka i postupci za izradu ovih međuproizvoda - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na procese za izradu jedinjenja formule (1) i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove i solvate, pri čemu su R1, R3, R4, R6, R11, R13, R14, R15, R16, R17, k, l i m, kako je prethodno definisano. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na međuproizvode koji su predstavljeni formulom (3a) pri čemu su R4 i R5 nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6 alkil grupe; svaki R13, R14, R15i R16 je nezavisno izabran od vodonika, C1-C6alkil i CH2OH grupe, R17 i R18 su nezavisno C1-C6alkil grupa, a k i l su nezavisno ceo broj od 1 do 3, kao i na proces za izradu ovih međuproizvoda.

Description

POSTUPAK ZA IZRADU DERIVATA N-((((PIRIDINILOKSI)-FENILAMINO)KVINAZOLINIL)-ALIL) ACETAMIDAI IZVEDENIH JEDINJENJA KAO IMEĐUPROIZVODI OVIH POSTUPAKA I POSTUPCI ZA

IZRADU OVIH MEĐUPROIZVODA

Poreklo pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove postupke i međuproizvode koji su korisni za izradu supstituisanih bicikličnih derivata. Supstituisani biciklični derivati ovog pronalaska mogu da se konvertuju u jedinjenja koja su korisna u tretmanu abnormalnog rasta ćelije, kao što je kancer, kod sisara i opisani su u Internacionalnoj patentnoj publikaciji WO 01/98277, objavljenoj 27. decembra 2001., čiji je sadržaj u celini ovde inkorporiran u referencama.

Postupak za izradu supstituisanih bicikličinih derivata je takođe otkriven u U.S. privremenoj prijavi serijski broj 60/334647 (objavljenoj 30. novembra 2001.)

i u U.S. prijavi serijski broj 10/307603 (objavljenoj 2. decembra 2002.), koje su u celini ovde inkorporirane u referencama.

Kratak sadržaj pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule 1

njegovih prihvatljivih soli i solvata, pri čemu:

k je ceo broj od 1 do 3; m je ceo broj od 0 do 3; p je ceo broj od 0 do 4;R<1>,R2, R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani od H i CrC6alkil grupe; R<3>je -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, navedena heterociklična grupa je opciono spojena sa benzenskim prstenom ili C5-C8cikloalkil grupom, -(CR'rV radikal gore pomenute R<3>grupe opciono obuhvata ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu kada je t ceo broj između 2 i 5, a gore pomenuta R<3>grupa koja uključuje bilo koji opciono spojeni prsten koji može da se podvede pod ovu grupu, je opciono supstituisan sa 1 do 5 R10grupa; svaki R6 je nezavisno izabran od halo, hidroksi, -NR<!>R<2>, CrC6alkil, trifluorometil, CrC6 alkoksi, trifluorometoksi, -NR<7>C(0)R<1>, -C(0)NR<7>R<9>, -S02NR<7>R<9>, -NR7C(0)NRV i-NR<7>C(0)OR<9>grupe; svaki R<7>, R<8>i R9 je nezavisno izabran od H, CrC6alkil, -(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR'R2^ (4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenuje opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<7>, R<8>i R<9>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluorometil, trifluorometoksi, C]-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, hidroksi i CrC6alkoksi grupe; ili svaki R<7>i R<9>, ili R<8>i R<9>, kada su vezani za atom azota, mogu da se uzmu zajedno da formiraju 4 do 10 člani heterociklični prsten koji može da uključi 1 do 3 dodatna heteroradikala kao dodatak azotu za koji su vezane navedene R<7>, R<8>i R<9>grupe, a koji su izabrani od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; svaki R10 je nezavisno izabran od okso(=0), halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Ci-C6alkoksi, CpCio alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02NR9R\ -NR<7>C(0)NR<1>R<9>, -NR<7>C(0)OR<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -nnr<7>r<9>, -NR<7>OR<9>, -S02NR7R<9>, -S(0)j(CrC6alkil) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -(CR^tCCe-C^ aril), -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)tO(CR<1>R<2>)q(C6-C10aril), -(CR^OfCR'R2)«^ do 10 člani heterociklus), -(CR1R<2>)qS(O)j(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR^^SCO^CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu j e j ceo broj od 0 do 2, q i t su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 5, jedan ili dva ugljenikova atoma heterocikličnih radikala gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa nekim okso(=0) radikalom, a alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR , -C(0)R , -C(0)OR , -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR<1>R<2>),(C6-C10aril) i -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; svaki R11 je nezavisno izabran od halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, C1-C6alkoksi, Ci-Cjoalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02NR<9>R<1>, -NR<7>C(0)NR<1>R<9>, -NR<7>C(0)OR<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, -S02<N>R<7>R<9>, -S(0)j(CrC6alkil) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -(CR R )t(C6-Ci0aril), -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril,

-(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus),

-(CR'R^tOCCR'R^gCCg-C^ aril), -(CR'R<2>)tO(CR'R<2>)q(4 do 10 člani heterociklus), -(CR^^cSCO^CR'R^Cg-Coaril) i -(CR'R^SCO^CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, q i t su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 5, jedan ili dva ugljenikova atoma u prstenu heterocikličnih radikala gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa nekim okso(=0) radikalom, a alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<7>, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR<1>R<2>)t(C6-C,0aril) i -(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5; svakiR<13>i R<14>su nezavisno izabrani od H, CrC6alkil i -CH2OH grupe;R19i R<20>su nezavisno izabrani od grupe koja sadrži -(CR<15>R<16>),OR1<7>i OR<18>grupe, pri čemu je svaka R15iR16 grupa nezavisno izabrana od H, Ci-C6alkil i -CH2OH grupe, 1 je ceo broj od 1 do 3, R17 je CrC6alkil grupa, R18 je nezavisno C,-C6alkil grupa, pod uslovom daR19i R<20>nisu istovremeno -(CR<15>R<I6>),OR<17>grupa; pri čemu svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(O);, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, je opciono supstituisan sa R 12 , pri čemu je R 12 R 7, -OR<7>, -OC(0)R<7>, -OC(0)NR<7>R<9->OC02R<7>, -S(0)jR<7>, -S(0)jNR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02R<9>, -NR<7>C(0)NR<8>R<9>, -NR<7>S02NR<*>R<9>, -NR<7>C02R<9>, CN, -C(0)R ili halo grupa, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2; i pri čemu je bilo koji od prethodno pomenutih supstituenata koji uključuje CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupu koja nije vezana za halogen, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, opciono supstituisan sa grupom koja je izabrana od hidroksi, halo, Ci-C4alkil, CrC4 alkoksi i -NR'R2 grupe; koji uključuje reakciju jedinjenja formule 2 pri cemuje X halid, a R<1>, R<3>, R6,R1<1>, m i p su kako je prethodno definisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule 3 ;pri čemu su R<4>, R<5>,R13,R14,R19,R2<0>i k kako je prethodno definisano za formulu 1, u prisustvu katalizatora, baze i opciono nekog liganda. ;Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu gore pomenutog jedinjenja formule 1, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, sol vata i prolekova, koji uključuje reakciju jedinjenja formule 7 gde je A Cl ili F, aR<4>,R<5>,R<6>, R<13>, R14,R19,R2<0>, k i m su kako je definisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule 8 ;gde su R1, R<2>, R<3>, R11 i p kako je definisano za formulu 1. ;U jednom preferiranom aspektu ovog pronalaska, X u gore datoj formuli 2 je halid izabran iz grupe koja sadrži hlorid, bromid i jodid. ;U preferiranom aspektu pronalaska, katalizator je paladijum ili nikl katalizator izabran iz grupe koja sadrži paladijum na ugljeniku (Pd/C), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHC13, Ni(PPh3)4, Pd(dppb), trans-di(u-acetato)-bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijum(II), bis(l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-imidazol-2-iliden)dijodo-paladijum i dijodo[metilenbis[3-(2-metil)-lH-imidazol-l-il-2(3H)-iliden]]-paladijum. ;U još poželjnijem aspektu postupka za izradu jedinjenja formule 1, paladijum katalizator je izabran iz grupe koja sadrži paladijum na ugljeniku (Pd/C), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3i Pd(PPh3)4. ;U jednom još poželjnijem aspektu postupka za izradu jedinjenja formule 1, paladijum katalizator je izabran iz grupe koja sadrži paladijum na ugljeniku (Pd/C), Pd(OAc)2, i Pd(PPh3)4. ;U najpoželjnijem aspektu ovog pronalaska, katalizator je paladijum na ugljeniku (Pd/C). Nađeno je daje nekoliko vrsta Pd/C korisno u ovom pronalasku. Mogu da se koriste različita punjenja Pd/C (kao što su 5% Pd/C-10% Pd/C); može da se koristi suv ili vlažan katalizator. Osim toga, u ovom pronalasku katalizator može da se koristi u vrednostima od 0.25% Pd ili čak nižim. Isto tako, ovi (Pd/C) katalizatori su jeftiniji, lakše se nabavljaju i lakši su za čišćenje nakon reakcije od drugih katalizatora koji su ovde pomenuti. ;U preferiranom aspektu ovog postupka, opcioni ligand je izabran iz grupe koja sadrži polimer sa vezanim fosforom, BINAP, dppf, 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfmo)bifenil i P(R<22>)3, pri čemu je svaki R<22>nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, fenil, o-toluil, OMe i furil radikal. ;U još poželjnijem aspektu ovog postupka iz pronalaska ligand je izabran iz grupe koja sadrži PPh3, P(o-tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-furil)3, BINAP i dppf radikale. ;U najpoželjnijem aspektu postupka iz ovog pronalaska ligand je izabran iz grupe koja sadrži PPh3, P(o-tol)3i P(2-furil)3. ;U preferiranom aspektu postupka za izradu jedinjenja formule 1, baza je izabrana iz grupe koja sadrži (R)3N, (R)2NH, RNH2, QX, Q2C03, Q3P04, Q02CR, pri čemu je Q izabran iz grupe koja sadrži (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd i Ca, a pri ;• • "12 ;čemu je svaki R nezavisno izabran od H, CrC6alkil, -(CR R )t(C6-Ci0 aril) i -(CR R )t(4 do 10 člani heterociklus) radikala, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenuje opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NR R , trifluorometil, trifluorometoksi, C\- C(, alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-C6alkoksi grupe i pri čemu su R 1 i R 2 kako je definisano za formulu 1. ;U narednom preferiranom aspektu postupka za izradu jedinjenja formule 1, baza je izabrana iz grupe koja sadrži R^NF, RjNCl, RtNBr, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, K2C03, Na3P04, Na2HP04, NaOAc, DABCO i l,8-(dimetilamino)naftalen grupu, pri čemu je svaki R nezavisno izabran od H, Cr C6alkil, -(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) radikala, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenu je opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NR R , trifluorometil, trifluorometoksi, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-C6alkoksi grupe i pri čemu su R<1>i R<2>kako je definisano za formulu 1. ;U još poželjnijem aspektu postupka za izradu jedinjenja formule 1, baza je izabrana iz grupe koja sadrži Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, PmNF, R4NCI, RtNBr, K2C03, Na3P04, Na2HP04, NaOAc, DABCO i 1,8-(dimetilamino)naftalen grupu, pri čemu je svaki R nezavisno izabran od H, Ci-C6alkil, -(CR'R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) radikala, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenu je opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NR R , trifluorometil, trifluorometoksi, Ci-C6;• • ••• • •• 1*2

alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci- C^ alkoksi grupe i pri čemu su R' i R<z>kako je definisano za formulu 1.

U čak još poželjnijem aspektu postupka za izradu jedinjenja formule 1, baza je izabrana iz grupe koja sadrži Et3N, Me2NEt, K2C03, Na3P04i NaOAc.

U preferiranom aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 1, reakcija jedinjenja 2 i 3 se izvodi u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja sadrži toluen, benzen, ksilen, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, N-metilpirolidinon, dimetilsulfoksid, dimetoksietan, CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1, N(CrC6alkil)3, N(benzil)3, HO(CrC6 alkil), aceton, metiletilketon, metilbutilketon i njihove mešavine.

U još poželjnijem aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 1, rastvarač je izabran iz grupe koja sadrži toluen, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, N-metilpirolidinon, dimetoksietan, C1CH2CH2C1, N(Cr C6alkil)3, N(benzil)3, HO(Ci-C6alkil), aceton, metiletilketon, metilbutilketon i njihove mešavine.

U čak još poželjnijem aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 1, rastvarač je izabran od tetrahidrofurana, dioksana, dimetoksietana, dimetilformamida, dimetilacetamida, N(CrC6alkil)3, N(benzil)3, HO(CrC6alkil), acetona, metiletilketona, metilbutilketona i njihovih mešavina.

U najpoželjnijem aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 1, rastvarač je 2-butanol (sec-butanol), izopropanol, aceton, metiletilketon, trietilamin ili njihova mešavina.

U preferiranom aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 1, reakcija jedinjenja formula 2 i 3 se izvodi na temperaturi u rasponu od približno 25°C do približno 175 °C.

U jednom aspektu ovde datog procesa za izradu jedinjenja formule 1 u kojima je X hlor, za koji se ovde traži zaštita, reakcija jedinjenja formula 2 i 3 se izvodi u prisustvu mešavine katalizatora, Uganda, baze i rastvarača koja obuhvata jednu od sledećih: (i) navedeni katalizator je Pd2(dba)3ili Pd(OAc)2, navedeni ligand je 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil i P(R 22 )3, pri čemu je R 22 izabran iz grupe koja sadrži Ci-C6alkil, 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil i 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, navedena baza je izabrana iz grupe koja sadrži M2C03, M3P04i MX, pri čemu je M izabran iz grupe koja sadrži Na, K, Cs i (R)4N, pri čemu je svaki R nezavisno izabran od H, CrC6alkil, -(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril) i -(CR 1 R 9)t(4 do 10-člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenuje opciono supstituisano sa nekim okso(-O) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali prethodno pomenutih R grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, -NR 1 R 2, trifluorometil, trifluorometoksi, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i CrC6 alkoksi grupe, i pri čemu su R 1 i R 9 kako je definisano za formulu 4, a navedeni rastvarač je izabran iz grupe koja sadrži toluen, benzen, ksilen, DME, aceton, dioksan, DMF, DMAC, NMP i ACN; (ii) navedni katalizator je izabran iz grupe koja sadrži Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2i PdCl2(PPh3)2, navedeni ligand je Pli4PX, pri čemu je X izabran iz grupe koja sadrži Cl, Br i I, navedena baza je NaOAc ili N,N-dimetilglicin, a navedeni rastvarač je izabran iz grupe koja sadrži DMF, DMAC, vodu, dioksan, THF, ACN i NMP; (iii) navedeni katalizator je izabran iz grupe koja sadrži trans-di(u-acetato)-bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijum(II), bis(l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-imidazol-2-iliden)dijodo-paladijum i dijodo[metilenbis[3-(2-metil)-lH-imidazol-l-il-2(3H)-iliden]]-paladijum, navedena baza je NaOAc, Bu4NBr, hidrazin ili NaOCHO i navedeni rastvarač je izabran iz grupe koja sadrži toluen, benzen, ksilen, DME, aceton, dioksan, DMF, DMAC i NMP; ili (iv) navedeni katalizator je Pd2(dba)3, navedeni ligand je l,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazolium hlorid ili

navedena baza je izabrana iz grupe koja sadrži NaOAc, Bu4NBr, hidrazin i NaOCHO, a navedeni rastvarač je izabran iz grupe koja sadrži toluen, benzen, ksilen, DME, aceton, dioksan, DMF, DMAC i NMP.

U jednom aspektu ovde datog procesa za izradu jedinjenja formula 4 i 1, za koji se traži zaštita, R3 je -(CR^2)^ do 10-člani heterociklus) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, a prethodno pomenute R<3>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<10>grupa; navedena heterociklična grupa je opciono spojena sa benzenskim prstenom ili C5-C8cikloalkil grupom, a gore pomenute R grupe, uključujući bilo koji opciono spojeni prsten koji se prethodno spominje, su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<10>grupa.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na one postupke u kojima je R<3>izabran od

pri čemu su prethodno pomenute R 1 grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 R1 fl grupa.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na one postupke u kojima je R<3>piridin-3-il grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 R10grupa.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na one postupke u kojima su i R<4>i R<5>vodonici; u narednom aspektu i R<13>i R<14>su vodonici; u narednom aspektu i R<15>i R<16>su vodonici; i u narednom aspektu, R<4>, R<5>, R<13>, R<1>4,R15 i R<16>su svi vodonici.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na one postupke u kojima je h 1; u narednom preferiranom aspektu 1 je 1; u narednom preferiranom aspektu i k i 1 su 1.

Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na one postupke u kojima je R i n t-butil grupa. U narednom preferiranom aspektu, R<19>i R2<0>su oba OR<18>, pri čemu je svaki R 18 nezavisno Ci-C6alkil grupa; u narednom preferiranom aspektu R 18je t-butil grupa. U narednom preferiranom aspektu, R19 je -(CR<15>R<16>)iOR<17>, a R20 je OR<18>, pri čemu su R<1>5,R16, R17 i R<18>kako je definisano za formulu 1.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za izradu jedinjenja formule 5 koji uključuje konverziju jedinjenja formule 1, u jednoj ili više faza, da se dobije jedinjenje formule 5.

U jednom aspektu ovog procesa za dobijanje jedinjenja formule 5 iz jedinjenja formule 1, faze uključuju: (a) reakciju jedinjenja formule 1 sa nekom kiselinom da se formira jedinjenje formule 4 ili njegova so

i

(b) reakciju jedinjenja formule 4 ili njegove soli sa CIC(0)(CR,<5>R<16>)iOR<17>, ili njegovim reaktivnim ekvivalentom, pri čemu su R<15>, R<16>,R17i1 kako je definisano za formulu 1, u prisustvu baze, da se formira jedinjenje formule 5. Reaktivni ekvivalenti kiselih hlorida obuhvataju, bez ograničenja, karboksilne kiseline, kisele anhidride i kisele imidazole. U jednom preferiranom aspektu, reaktivni ekvivalent kiselog hlorida CIC(0)(CR15R16)!OR17 je kiseli imidazol predstavljen formulom

pri čemu su R<1>5,R16,R1<7>i 1 kako je definisano za formulu 1. U jednom aspektu, reaktivni ekvivalent kiselog hlorida CIC(0)(CR15R16)iOR17 je kiseli anhidrid predstavljen formulom [R<17>0(CR<15>R<16>;hC(0)]20.

Kiselina koja se koristi za reakciju sa jedinjenjem formule 1 da formira jedinjenje formule 4 u fazi (a), može da bude bilo koja kiselina, uključujući mineralne kiseline, karboksilne kiseline i organske sulfonske kiseline.

Baza koja se koristi u fazi (b) može da bude najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži vodeni hidroksid nekog alkalnog ili zemno-alkalnog metala, karbonat, fosfat ili hidrogen fosfat nekog zemno-alkalnog metala, neki tercijerni amin i DABCO. Preferirano, baza je najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži NaOH, KOH, Et3N, Me2NEt, iPr2NEt, K2C03, Na3P04, Na2HP04, DABCO i l,8-(dimetilamino)naftalen.

U narednom aspektu ovog procesa za dobijanje jedinjenja formule 5 od jedinjenja formule 1, faza uključuje reakciju jedinjenja formule 1 sa nekom kiselinom u jednoj fazi da se dobije jedinjenje formule 5. Kiselina može da bude bilo koja kiselina, uključujući mineralne kiseline, karboksilne kiseline i organske sulfonske kiseline.

U primere jedinjenja formule 5 koja mogu da se izrade od jedinjenja formule, 1 kako je otkriveno u prethodno pomenutim procesima, spadaju sledeća jedinjenja: E-2-Metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il}-alil)-acetamid;

E-N-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il}-alil)-2-metoksi-acetamid;

E-N-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il}-alil)-acetamid;

E-2-Etoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il}-alil)-acetamid;

E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il} -alil)-metansulfonamid;

i farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati gore pomenutih jedinjenja.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na proces za izradu jedinjenja koje je predstavljeno formulom 3a

pri čemu su R 4 iR 5 nezavisno izabrani od vodonika i CrC6 alkil grupe; svaki "R 13,R14,R1<5>i R16 je nezavisno izabran od vodonika, CrC6alkil i CH2OH grupe, R<17>i R<18>su nezavisno Ci-C6alkil grupa, a k i 1 su nezavisno ceo broj od 1 do 3, uključujući faze: (a) reakciju amina predstavljenog formulom H2N-(CR<13>R<14>)kCR<4>=CHR<5>, pri čemu su R4,R5,R13,R1<4>i k kako je definisano za formulu 3a, sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom R<17>0(R<16>R<15>C)iC(0)X, gde je X halid, ili sa reaktivnim ekvivalentom formule R<17>0(R<16>R<15>C)[C(0)X da se formira jedinjenje predstavljeno formulom 6

pri čemu su R<4>, R5,R13,R14,R15,R16,R17, k i 1 kako je prethodno definisano za formulu 3 a;

i (b) reakciju jedinjenja predstavljenog formulom 6 sa jedinjenjem formule (R<18>OC(0))20 ili njegovim reaktivnim ekvivalentom, opciono u prisustvu baznog katalizatora, da se formira jedinjenje predstavljeno formulom 3a.

Reaktivni ekvivalenti kiselih hlorida obuhvataju, bez ograničenja, karboksilne kiseline, kisele anhidride i kisele imidazole.

Preferirano, halid X je bromid ili jodid. U posebno preferiranom aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 3a, bazni katalizator je dimetilaminopiridin (DMAP). U preferiranom aspektu procesa za izradu jedinjenja formule 3a, i R<4>i R<5>su vodonik; u narednom preferiranom aspektu R<1>3,R14,R15i R<16>su svi vodonici; a u narednom preferiranom aspektu R<4>, R<5>, R<13>, R14,R15i R<16>su svi vodonici. U narednom preferiranom aspektu, i k i 1 su 1; a u narednom preferiranom aspektu, R<17>je metil grupa, a R18 je t-butil grupa.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje koje je predstavljeno prethodno datom formulom 3 a.

U jednom od preferiranih aspekata jedinjenja formule 3a, i R<4>i R<5>su vodonici. U narednom preferiranom aspektu R<4>, R<5>, R13,R14, R15 i R<16>su svi vodonici. U narednom preferiranom aspektu jedinjenja formule 3a, i k i 1 su 1. U narednom preferiranom aspektu jedinjenja formule 3a, R 17 je metil grupa, a R 1J?je t-butil grupa.

Jedinjenje formule 3a je korisno kao početni materijal za izradu jedinjenja formula 1 i 5.

Jedinjenja formule 5 su sposobna da inhibiraju abnormalni rast ćelije, kao stoje ćelija kancera, kod sisara i ova jedinjenja su selektivni inhibitori selektivnog receptora tirozin kinaze.

Naziv "halo", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata fluor, hlor, brom ili jod. Preferirane halo grupe su fluor i hlor.

Naziv "alkil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata zasićene monovalentne ugljnovodonične radikale koji imaju ravne, ciklične (uključujući mono- ili multi-ciklične radikale) ili račvaste radikale. Razumljivo je da u koliko navedena alkil grupa obuhvata ciklične radikale, mora da sadrži najmanje tri atoma ugljenika.

Naziv "cikloalkil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ciklične (uključujući mono- ili multi-ciklične) radikale.

Naziv "alkenil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata alkil grupe, kako je prethodno definisano, koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu.

Naziv "alkinil " kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata alkil grupe, kako je prethodno definisano, koje imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu.

Naziv "aril" ili "Ar", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata organske radikale koji su dobijeni od aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika, kao što su fenil ili naftil grupe. "Aril" ili "Ar" su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -NR<6>R7,-NR<6>OR<7>, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR'R<2>)t(C6-Cioaril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, a t, R 1R 2 , R 6 i R 7 su kako je definisano za formulu 1.

Naziv "alkoksi", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata -O-alkil grupe, pri čemu je alkil kako je prethodno definisano.

Naziv "4 do 10 člani heterociklus", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata aromatične i alifatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma od kojih je svaki izabran od O, S i N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima od 4 do 10 atoma u svom sistemu prstena. Alifatične heterociklične grupe obuhvataju grupe koje imaju samo 4 atoma u svom sistemu prstena, ali aromatične heterociklične grupe moraju da imaju najmanje 5 atoma u svom sistemu prstena. Heterociklične grupe obuhvataju benzo-spojene sisteme prstena i sisteme prstena susptituisane sa jednim ili više okso radikala. Primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil grupa (dobijena od azetidina). Primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil grupa, a primer 10-člane heterociklične grupe je kvinolinil grupa. Primeri alifatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]hepatnil, 3H-indolil i kvinolinizinil grupa. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kvinolinil, izokvinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil grupa. Prethodno navedene grupe, koje su dobijene od prethodno nabrojanih jedinjenja, mogu da budu vezane za C ili N, gde je to moguće. Na primer, grupa dobijena od pirola može da bude pirol-l-il (vezana za N) ili pirol-3-il (vezana za C).

Naziv "Me" označava metil, "Et" označava etil, a "Ac" označava acetil grupu.

Naziv "DME", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava dimetoksietan grupu.

Naziv "DMF", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava dimetilformamid grupu.

Naziv "DMAC", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava dimetilacetamid grupu.

Naziv "ACN", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava acetonitril grupu.

Naziv "NMP", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava N-metilpirolidinon grupu.

Naziv "DMSO", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava dimetilsulfoksid grupu.

Naziv "BINAP" (skraćenica za 2,2'-bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftil), kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, je predstavljen sledećom formulom:

Naziv "DABCO", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan grupu.

Naziv "DBA", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava dibenzantracen grupu.

Naziv "dppe", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava Ph2P(CH2)2PPh2grupu.

Naziv "dppp", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava Ph2P(CH2)3PPh2grupu.

Naziv "dppb", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava Ph2P(CH2)4PPh2grupu.

Naziv "dippb", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava iPr2P(CH2)4PiPr2grupu.

Naziv "dppf, kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, je predstavljen sledećom formulom:

Naziv "Otfa", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava 02CCF3grupu.

Naziv "R", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava grupu koja je nezavisno izabrana od H, C]-C6alkil, -(CR'R<2>)t(C6-Cioaril) i

-(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5,1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe je opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali prethodno pomenutih R grupa su

opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NR'Pv2, trifluorometil, trifluorometoksi, CrC6 alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i C\- Ce alkoksi grupe, gde su R 1 i R 2 kako je prethodno definisano za formulu 1.

Jedinjenje trans-di(|_i-acetato)-bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijum(II) je predstavljeno formulom

Jedinjenje bis( 1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-imidazol-2-iliden)dijodo-paladijum je predstavljeno formulom Jedinjenje dijodo[metilenbis[3-(2-metil)-lH-imidazol-l-il-2(3H)-iliden]]-paladijum je predstavljeno formulom

Jedinjenje l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidzolijum hlorid je predstavljeno formulom

Naziv "reaktivni ekvivalent" materijala označava bilo koje jedinjenje ili hemijsku kompoziciju koja je različita od samog materijala, a koje pod uslovima reakcije reaguju ili se ponašaju slično materijalu. Prema tome, reaktivni ekvivalenti karboksilnih kiselina će da obuhvate derivate dobijene od kiselina, kao što su anhidridi, acil halidi i njihove mešavine, u koliko nije drugačije naznačeno. Stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici će prepoznati daje fraza "sintetički ekvalent" ili "sinton" sinonim za "reaktivni ekvivalent" (videti, na primer, Warren, Stuart, "Designing Organic Svnthesis, A Programmed Introduction to the Svnthon Approach", John Wiley & Sons, New York, 1978., strana 8).

Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno obeležena jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima koja su označena formulama 1, 3a ili 5, sem činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja iz pronalaska, obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H, 13C,14C,15N,<18>0,<17>0,<31>P, 3<2>P,<35>S,<18>F i<36>C1, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izvesna izotopno obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi, kao što su<3>H i<14>C su korisna u ispitivanju lekova i/ili distribuciji substrata tkiva. Tricijum, to jest, H i ugljenik-14, to jest,<14>C izotopi su posebno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili redukcije zahtevane doze i stoga mogu da imaju prednost u nekim okolnostima. Izotopno obeležena jedinjenja formule 1 iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi generalno mogu da se izrade izvođenjem procesa koji su otkriveni u Semama i/ili u niže datim primerima i preparatima, supstitucijom lako raspoloživog izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu da se konvertuju u prolekove. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je ostatak amino kiseline ili polipeptidni lanac ostataka dve ili više (na primer, dve, tri ili četiri) amino kiseline kovalentno spojeno preko amido ili estarske veze sa slobodnom amino, hidroksi ili karboksilnom grupom jedinjenja iz ovog pronalaska. Ostaci amino kiseline obuhvataju, ali bez ograničenja na, 20 prirodno dobijenih amino kiselina koje se obično označavaju sa tri slova, a takođe uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demosin, izodemosin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobutiratnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. I drugi tipovi prolekova su takođe obuhvaćeni pronalaskom. Na primer, karboksilne grupe mogu da se izdvoje kao amidi ili alkil estri. Slobodne hidroksilne grupe mogu da se izdvoje korišćenjem grupa koje uključuju, ali bez ograničenja, hemisukcinate, fosfatne estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kako je navedeno u Advanced Drug Deliverv Reviews, 1996., 19, 115. Karbamatni prolekovi hidroksi i amino grupa, kao što su karbonatni prolekovi, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksilnih grupa, su takođe obuhvaćeni. Izdvajanje hidroksilnih grupa kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil estara, pri čemu acil grupa može da bude neki alkil estar, opciono supstituisane sa grupama koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, funkcionalne grupe etra, amina i karboksilne kiseline, ili gde je acil grupa kiseli amino estar, kako je prethodno opisano, su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom. Ova vrsta prolekova je opisana u J. Med. Chem. 1996., 39, 10. Slobodni amini mogu takođe da se izdvoje kao amidi, sulfonamidi ili fosfonamidi. Svi ovi radikali proleka mogu da inkorporiraju grupe koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, funkcionalne grupe etra, amina i karboksilne kiseline.

Svaki dokument koji je povezan sa ovom patentnom prijavom je ovde u celini inkorporiran u referencama.

Detaljan opis pronalaska

Jedinjenja formula 1 i 5 mogu da se izrade u skladu sa šemama reakcija i diskusiji koje su niže date. U koliko nije drugačije navedeno, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R1R13,R1<4>, R<15>, R<16>, R17,R19, R<20>, k, 1, m i p i strukturne formule 1, 4 i 5 u šemama reakcije i diskuksiji koja sledi, su kako je prethodno definisano.

Prema prethodno datoj Šemi 1, jedinjenje formule 1 može da se izradi spajanjem jedinjenja formule D sa aminom formule E u anhidrovanom rastvaraču, posebno u rastvaraču koji je izabran od DMF (N,N-dimetilformamid), DME (etilen glikol dimetil etar), DCE (dihloretan), t-butanola i fenola, ili mešavini prethodno pomenutih rastvarača, na temperaturi u rasponu od približno 50 do 150°C, u periodu u rasponu od 1 sat do 48 sati. Heteroariloksianilini formule E mogu da se izrade postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, kao što je redukcija odgovarajućih nitro međuproizvoda. Redukcija aromatičnih nitro grupa može da se izvede postupcima koje su dali Brown, R.K. Nelson, N.A. J. Org. Chem., 1954, strana 5149; Yuste, R. Saldana, M. Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, strana 147; ili u WO 96/09294 kako je ranije navedeno. Odgovarajući heteroariloksi nitrobenzen derivati mogu da se izrade od prekursora halo nitrobenzena nukleofilnim premeštanjem halida sa odgovarajućim alkoholom, kako su opisali Dinsmore, C:J. i saradnici, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997., 1345; Loupu, A. i saradnici, Synth. Commun., 20, 18, 1990., 2865; ili Brunelle, D. J. Tet. Lett., 25, 32, 1984., 3383. Jedinjenja formule E u kojima je R<1>CrC6alkil grupa, mogu da se izrade reduktivnom aminacijom osnovnog anilina sa R<1>CH(0). Jedinjenje formule D može da se izradi tretiranjem jedinjenja formule C, pri čemu je Z<1>aktivirajuća grupa, kao što su brom, jod, -N2ili -OTf (koja je -OS02CF3) ili prekursorom aktivirajuće grupe, kao što su N02, NH2ili OH, sa učesnikom procesa spajanja, kao što su terminalni alkin, terminalni alken, vinil halid, vinil stanan, vinil boran, alkil boran ili alkin ili alkenil cink reagens. Jedinjenje formule C može da se izradi tretiranjem jedinjenja formule B sa hlorirajućim reagensom, kao što su POCl3, SOCl2ili C1C(0)C(0)C1/DMF u halaogenizovanom rastvaraču, na temperaturi u rasponu od približno 60 °C do 150 °C, u periodu u rasponu od približno 2 do 24 sata. Jedinjenja formule B mogu da se izrade od jedinjenja formule A, pri čemu je Z<1>kako je prethodno opisano, a Z2 je NH2, CrC6alkoksi ili OH grupa, u skladu sa jednom ili više procedura koje su opisane u WO 95/19774, kako j e prethodno rečeno.

Jedinjenja i reakcije u Šemi 2 mogu da se izrade po postupcima koji su opisani za Šemu 1, uz jednu izmenu šeme reakcije. Jedinjenje formule C se tretira sa heteroariloksianilinima formule E da se formira jedinjenje formule F pre reakcije Z<1>aktivirajuće grupe sa učesnikom u procesu spajanja, kako je prethodno opisano u Šemi 1.

Šema 3 pokazuje da jedinjenje formule 1 može da se konvertuje ujedinjenje formule 5 direktno ili preko međuproizvoda, jedinjenja formule 4, kako je ovde prethodno otkriveno.

U postupcima koji se koriste za izradu jedinjenja formule 1 mogu da uključe standardne tehnike. Ove tehnike su poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici i obuhvataju a) uklanjanje zaštitne grupe koju su opisali T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", Drugo izdanje, John Wiley and Sons, New York, 1991.; b) zamenom odlazeće grupe (halid, mesilat, tosilat, itd) sa primarnim ili sekundarnim aminom, tiolom ili alkoholom, da se formira sekundarni ili tercijerni amin, tio etar ili etar, tim redom; c) tretman fenil (ili supstituisanih fenil) karbamata sa primarnim ili sekundarnim aminima, da se formiraju odgovarajuće ureje, kao u Thavonekham, B. i saradnici, Synthesis (1997.), 10, strana 1189; d) redukciju propargil ili homopropargil alkohola ili N-BOC zaštićenih primarnih amina u odgovarajuće E-alilik ili E-homoalilik derivate, tretmanom sa natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidridom (Red-Al), kao u Denmark, S.E.; Jones, T.K. J.Org. Chem. (1982.) 47, 4595-4597 ili van Benthem, R.A.T.; Michels, J.J.; Speckamp, W.N. Svnlett (1994.), 368-370; e) redukciju alkina u odgovarajuće Z-alken derivate tretmanom gasa vodonika i Pd katalizatora, kao u Tomassv, B., i saradnici, Synth. Commun. (1998.), 28, strana 1201; f) tretman primarnih i sekundarnih amina sa izocijanatom, kiselim hloridom (ili drugim aktiviranim derivatima karboksilne kiseline), alkil/aril hloroformatom ili sulfonil hloridom, da se dobije odgovarajuća ureja, amid, karbamat ili sulfonamid;

g) reduktivna aminacija primarnog ili sekundarnog amina pomoću R<1>CH(0); i h) tretman alkohola sa izocijanatom, kiselim hloridom (ili drugim aktiviranim

derivatom karboksilne kiseline), alkil/aril hloroformatom ili sulfonil hloridom, da se dobije odgovarajući karbamat, estar, karbonat ili estar sulfonske kiseline.

Proces, za koji se ovde traži zaštita, za izradu jedinjenja formule 1 reakcijom jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule 3, kako je prethodno navedeno, je Hekova reakcija. Niže dat pregled članaka koji su inkorporirani u referencama, označavaj reagense koji mogu da se upotrebe u Hekovoj reakciji za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska: (a) Heck, R.F. u Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, 1991., tom 4, poglavlje 4.3; (b) Brase, S.; deMeijere, A., u Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998., poglavlje 3; (c) Čabri, W.; Candiani, I. Acc. Chem. Res. 1995., 28, 2-7; i (d) deMeijere, A.; Meyer, F.E.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994., 33, 2379-2411.

U preferiranom aspektu procesa iz ovog pronalaska, u Hekovim reakcijama se koriste aril hloridi. Niže dat pregled članaka koji su u celini inkorporirani u referencama, otkriva upotrebu aril hlorida u Hekovoj reakciji: (a) Riermeier, T.H.; Zapaf, A.; Beller, M. Top. Catal. 1997., 4, 301-309; (b) Littke, A.F. G.C.J. Org. Chem. 1999., 64, 10-11; (c) Reetz, M.T.; Lohmer, G.; Schvvickardi, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998., 37, 481.483;(d) Beller, M.; Zapf. A. Synlett 1998., 792.793; (e) Ben-David, Y.; Portnoy, M.; Gozin, M.; Milstein, D. Organometallics 1992., 11, 1995-1996.; (f) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Milstein, D.Organometallics 1993., 12, 4734-4735; (g) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Rousso, I.; Milstein, D.Organometallics 1994., 13, 3465-3479; (h) Hermann, W.A.; Brossmer, C; Ofele, K.; Reisinger, C.-P.; Priermeier, T.; Beller, M.; Fischer H, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995., 34, 1844-1848; (i) Hermann, W.A.; Elison, M.; Fischer J.; Kocher, C; Artus, G.R.J. Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1995., 34, 2371-2374; i (j) Hermann, W.A.; Brossmer, C; Reisinger, C.-P.; Riermeier, T.H.; Ofele, K.; Beller, M. Chem. Eur. J. 1997., 3, 1357-1364.

U narednoj tabeli su navedeni preferirani Pd katalizatori, ligandi, baze i rastvarači koje su dali Brase, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling

Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J-. Eds.; Wiley: New York, 1998., Poglavlje 3, strane 108-109 za upotrebu u Hekovoj reakciji.

U preferiranom aspektu, kada je X Cl, u niže datoj tabeli su navedeni Pd katalizator, ligand, baza i rastvarač, koji mogu da se koriste za izradu jedinjenja formule 1 Hekovom reakcijom.

Preferirani paladijum katalizator koji se koristi u ovom pronalasku je paladijum(O) katalizator, još poželjniji paladijum(O) katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili Pd2(dba)3. Katalizator može direktno da se doda u reaktivnu mešavinu ili se generiše in situ dodavanjem trifenilfosfina i paladijum acetata koji se konvertuje u paladijum(O) oblike pod uslovima reakcije.

Opšti postupci sinteza koji mogu da se primene na izradu jedinjenja iz ovog pronalaska su dati u United States Patent 5,747,498 (izdat 5. maja 1998.), United States patentnoj prijavi serijski broj 08/953078 (prijavljena 17. oktobra 1997.), WO 98/2434 (objavljena 22. januara 1998.), WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998.) WO 96/40142 (objavljena 19. decembra 1996.), WO 96/09294 (objavljena 6. marta 1996.), WO 97/03069 (objavljena 30. januara 1997.), WO 95/19774 (objavljena 27. jula 1995.) i WO 97/13771 (objavljena 17. aprila 1997.).

Svetskoj patetntnoj prijavi WO 00/44728 (objavljena 3. avgusta 200.) i Evropskoj patentnoj prijavi EP 1029853 (objavljenoj 23. avgusta 2000.). Prethodno navedeni patenti i patentne prijave su u celini ovde inkorporirani u referencama. Izvesni početni materijali mogu da se izrade postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici i izvesne sintetičke modifikacije mogu da se izvrše u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Standardni postupak za izradu 6-jodokvinazolina je dao Stevenson, T.M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Hem. 1986., 51,5, strana 616. Spajanja borne kiseline uz paladijum kao katalizator je opisao Mivaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981., 11,7, strana 513. Spajanja u Hek reakciji uz paladijum kao katalizator su opisali Heck i saradnici, Organic Reactions, 1982., 27, 345 ili Čabri i saradnici u Acc. Chem. Res. 1995., 28, 2. Za primere spajanja terminalnih alkina sa alid halidima uz paladijum kao katalizator videti: Castro i saradnici, J. Org. Chem. 1963., 28, 3136 ili Sonogashira i saradnici, Svnthesis, 1977, 777. Sinteze terminalnih alkina mogu da se izvedu pomoću odgovarajućih supstituisanih/zaštićenih aldehida, kako su opisali Colvin, E. W. J. i saradnici Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977., 869; Gilbert, J.C. i saradnici J. Org. Chem., 47, 10, 1982.; Hauske, J. R. i saradnici, Tet. Lett., 33, 26, 1992., 3715; Ohira, S. i saradnici u J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992., 721; Trost, B.M.J. Amer. Chem. Soc, 119, 4, 1997., 698; ili Marshall, J.A. i saradnici, J. Org. Chem., 62, 13, 1997., 4313.

Alternativni terminalni alkini mogu da se izrade postupkom koji se sastoji od dve faze. Prva faza, dodavanje litijum anjona TMS (trimetilsilil) acetilena u odgovarajući supstituisani/zaštićeni aldehid, kako su opisali: Hakatani, K. i saradnici, Tetrahedron, 49, 9, 1993., 1901. Druga faza, izvrši se deprotekcija pomoću baze kako bi se izolovao međuproizvod terminalnog alkina, kako su dali Malacria, M., Tetrahedron, 33, 1977., 2813; ili White, J.D. i saradnici, Tet. Lett., 31, 1, 1990., 59.

Početni materijali, sinteze koje nisu prethodno specifično opisane, su ili raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade po postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. U reakcijama koje su diskutovane ili ilustrovane u prethodno datim Šemama, pritisak nije kritična komponenta u koliko nije drugačije navedeno. Generalno je prihvatljiv pritisak od približno 0.5 atmosfera do približno 5 atmosfera, a kao najpogodniji je preferiran pritisak sredine, to jest, približno 1 atmosfera.

Primeri i preparati koji su niže dati dalje ilustruju i služe za primer jedinjenja iz ovog pronalaska, postupaka za izradu tih jedinjenja i postupaka iz ovog

pronalaska. Razumljivo je da okvir ovog pronalaska nije ni na koji način ograničen okvirom narednih primera i preparata. U narednim primerima, molekule sa jednim asimetričnim centrom, u koliko nije drugačije navedeno, egzistiraju kao racematne mešavine. One molekule koje imaju dva ili više asimetrična centra, u koliko nije drugačije navedeno, egzistiraju kao racematne mešavine dijastereomera. Pojedinačni enantiomeri/dijastereomeri mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Kada se na niže date preparate i primere primeni HPLC hromatografija, u koliko nije drugačije navedeno, generalno se koriste uslovi kako je niže dato. Kao kolona se koristi ZORBAX RXC18 kolona (proizvođač Hewlett Packard) veličine 150 mm i unutrašnjeg promera 4.6 mm. Uzorci se dalje nanose na sistem Hewlett Packard-1100. Gradijent rastvarača se koristi od 100 procentnog amonijum acetata/pufer acetatne kiseline (0.2M) do 100 procentnog acetonitrila u toku 10 minuta. Sistem se zatim podvrgava ciklusu ispiranja sa 100 procentnim acetonitrilom u toku 1.5 minuta, a zatim 100 procentnim rastvorom pufera u toku 3 minuta. Brzina protoka u ovom periodu je konstantno 3 ml/minut.

Ovaj pronalazak je ilustrovan niže datim Primerima. Međutim, jasno je da pronalazak nije ograničen specifičnim detaljima narednih Primera.

PRIMER 1

Izrada di- terc- butil alilimino dikarboksilata

U odgovarajuću bocu sa okruglim dnom, u kojoj se nalazi 150 ml 2-metiltetrahidrofurana ("2-metilTHF"), dodaju se di-terc-butilimino-dikarboksilat (25.0 g, 115 mmol), alil bromid (16.7 g, 12.0 ml, 138 mmol) i tetrabutilamonijum bromid (0.520 g, 1.61 mmol). U drugoj boci se izradi rastvor natrijum hidroksida dodavanjem ljuspica natrijum hidroksida (23.0 g, 576 mmol) u 100.0 ml prečišćene vode na 0°C-5 °C. Rastvor natrijum hidroksida se na sobnoj temperaturi doda u reakciju. Reakcija se zagreje na 40 °C-50 °C. Nakon 1 sat, HPLC (GTP 6354.01 Armor C-18 5uM 150 x 4.6 cm, 20 mM K2HP04- pH 7), pokazuje daje utrošena celokupna količina di-terc-butilimino-dikarboksilata. Slojevi se razdvoje i 2-metilTHF sloj se ispere sa prečišćenom vodom. Organski sloj se izdvoji sa izopropanolom u KF od 0.1-0.2% i u sledećoj fazi koristi kao rastvor u izopropanolu. HPLC postupak na HP1100, koristeći GTP 6354.01, pokazuje najveću količinu glavnog produkta nakon 26.4 minuta sa procentom oblasti od 96.0%. Prinos je 95 do 98%.

'H NMR (400 MHz; CDC13): 8 5.78-5.86 (m, IH), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.16 (d, J=5.6Hz, 2H), 1.48 (s, 18H).

PRIMER 2

Izrada terc- butil estra alil- metoksiacetil- karbamatne kiseline

N-alil-2-metoksi-acetamid (6.95 g, 54 mmol) se rastvori u rastvoru bezvodnog CH2C12(100 ml). U ovaj rastvor se dodaju 4-(dimetilamin)piridin (54 mmol, 6.6 g) i Et3N (5.5 g, 54 mmol). Rastvor se ohladi na 0 °C i u kapima se doda BOC20 (108 mmol, 23.6 g). Rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se razblaži sa 100 ml H20 i ekstrahuje sa CH2C12(3 x 50 ml). Kombinovani organski rastvarači se uklone pod vakuumom da se dobije ulje. Ovaj materijal se nakon toga prečisti hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje sa 10-20% EtOAc/heksan da se dobije 6.6 g (54%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.

'HNMR (300 MHz; CDC13): 5 5.60-5.65 (m, IH), 4.96-5.02 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.15 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

PRIMER 3

Izrada bis hidrohloridne soli [ 6-( 3- amino- propenil)- kvinazolin- 4- il]- f3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)- fenil]- amina ( Proces A)

Boca sa okruglim dnom zapremine 100 ml se napuni sa (6-jodo-kvinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin hidrohloridom (5 g, 10 mmol, 1 eq), di-terc-butil alilimino-dikarboksilatom (6 g, 23 mmol, 2.3 eq), PPh3(265 mg), Pd(OAc)2(115 mg, 0.05 eq), NaOAc (3.28 g, 40 mmol, 4 eq) i 75 ml DMF. Dobijena homogena mešavina se zagreva 6h na 100°C u atmosferi N2, ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa 100 ml H20 i ekstrahuje sa 50 ml EtOAc. Organski rastvarači se uklone pod vakuumom da se dobije sirovi tamno smeđi ostatak. Nakon toga se ovaj materijal rastvori u 50 ml THF. Rastvor THF se ohladi u vodenom kupatilu, a nakon toga se polako doda 40 ml koncentrovane HC1. Dobijena mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi (naslovljeno jedinjenje polako precipitira nakon približno 15 minuta). Naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute soli se filtrira i ispere sa puno THF i osuši pod vakuumom. Težina dobijenog produkta je 3.5 g (prinos 80%).

}H NMR (300 MHz; D20): 5 8.53 (s, IH), 8.35 (d, J=1.8 Hz, IH), 8.22 (d, J=2.4 Hz, IH), 8.12 (dd, J=9 Hz, 1.5 Hz, IH), 7.99 (dd, J=9 Hz, 2.7 Hz, IH), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, IH), 7.38 (dd, J=8.7 Hz, 2.4 Hz, IH), 7.16 (d, J=8.7 Hz, IH), 6.9 (d, J=16.2 Hz, IH), 6.5 (dt, J=16.2 Hz, 6.6 Hz, IH), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

Naslovljeno jedinjenje se izdvoji i odredi pomoću HPLC/MS na sledeći način:

USLOVI HPLC/MS

Naslovljeno jedinjenje pod prethodno navedenim uslovima ima vreme retencije od 5.54 minuta i M + 1 pik u MS od 398.

PRIMER 4

Izrada bis hidrohloridne soli f643- amino- propenil)- kvinazolin- 4- HH3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iIoksi)- fenil1- amina ( Proces B)

Boca sa okruglim dnom zapremine 25 ml se napuni sa (6-jodo-kvinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin hidrohloridom (0.25 g, 0.5 mmol, 1 kq), di-terc-butil alilimino-dikarboksilatom (0.257 g, 1 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3(23 mg), Et3N (0.505 g, 5 mmol, 10 eq) i 9 ml 2-propanola. Dobijena homogena mešavina se zagreva 4h na 80 °C u atmosferi N2, ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Organski rastvarači se uklone pod vakuumom da se dobije sirovi tamno smeđi ostatak. Nakon toga se ovaj materijal rastvori u 5 ml THF. Rastvor THF se ohladi u vodenom kupatilu, a nakon toga se polako doda 2 ml konc. HC1. Dobijena mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi (naslovljeno jedinjenje polako precipitira nakon približno 15 minuta). Naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute soli se izdvoji filtriranjem i ispere sa dosta THF, a nakon toga osuši pod vakuumom.

Prinos, čistoća i analitičke vrednosti su podjednake sa produktom dobijenim u prethodno datom procesu A (Primer 3).

PRIMER 5

Izrada bis hidrohloridne soli [ 6-( 3- amino- propenil)- kvinazolin- 4- iIM3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)- fenill- amina ( Proces C)

Boca sa okruglim dnom se napuni sa (6-jodo-kvinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin hidrohloridom (50 g, 100 mmol, 1 kq), di-terc-butil alilimino-dikarboksilatom (28 g, 109 mmol, 1.1 eq), 5% Pd/C (2.1 g, tip CP-87, vlažnost 50%), 35 ml trietilamina i 400 ml 2-butanola. Dobijena homogena mešavina se zagreva 48h pod refluksom u atmosferi N2, ohladi na sobnu temperaturu i filtrira preko celite. U filtrat se polako doda 40.1 ml koncentrovane HC1 (495 mmol, 5 eq). Dobijena mešavina se meša 24h na 45°C (naslovljeno jedinjenje polako precipitira nakon približno 15 minuta). Naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute soli se izdvoji filtriranjem i ispere sa dosta s-butanola, a nakon toga osuši pod vakuumom. Težina dobijenog produkta je 50 g (prinos 107%, visok sadržaj vode i HC1).

<!>H NMR (300 MHz; D20): 5 8.53 (s, IH), 8.35 (d, J=1.8 Hz, IH), 8.22 (d, J=2.4 Hz, IH), 8.12 (dd, J=9 Hz, 1.5 Hz, IH), 7.99 (dd, J-9 Hz, 2.7 Hz, IH), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, IH), 7.38 (dd, J=8.7 Hz, 2.4 Hz, IH), 7.16 (d, J=8.7 Hz, IH), 6.9 (d, J=16.2 Hz, IH), 6.5 (dt, J=16.2 Hz, IH), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)H.

Naslovljeno jedinjenje se izdvoji i odredi pomoću HPLC/MS na sledeći način:

USLOVI HPLC/MS

Naslovljeno jedinjenje pod prethodno navedenim uslovima ima vreme retencije od 5.54 minuta i M + 1 pik u MS od 398.

PRIMER 6

Izrada 2- metoksi- N-( 3-( 4- f3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)-fenilaminolkvinazolin- 6- il|- alil)- acetamida

U izmešani rastvor [6-(3-amino-propenil)-kvinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin bishidrohlorida (1.0 g, 2.12 mmol) u 10.0 ml 2-metiltetrahidrofurana se doda 10.0 ml 1N rastvora natrijum hidroksida. Nakon toga se doda metoksi acetilhlorid (0.254 g, 2.34 mmol). Nakon 1 sat pomoću HPLC se proceni daje reakcija završena. Reakcija se ispere sa prečišćenom vodom. 2-metiltetrahidrofuran se ukloni sa etil acetatom. Filtriranjem se dobije beličasta čvrsta supstanca u prinosu od 90-94%).

<!>H NMR (300 MHz; D20):5 8.46 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.97 (d, J=7.2 Hz, IH), 7.70 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.60 (d, J=6.4Hz, IH), 7.27 (dd, 2H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, IH), 6.73 (d, J=16 Hz, IH), 6.49 (dt, J=16 Hz, IH), 4.09 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Claims (15)

1. '-?.?,:d)9 1. Postupak za izradu za izradu je^injet§wf©fgiule 1

   njegovih prihvatljivih soli i solvata, pri čemu: k je ceo broj od 1 do 3; m je ceo broj od 0 do 3; p je ceo broj od 0 do 4;R<1>,R<2>, R<4>i R<5>su svaki nezavisno izabrani od H i CrC6alkil grupe; R je -(CR R )t(4 do 10 člani heterociklus) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, navedena heterociklična grupa je opciono spojena sa benzenskim prstenom ili C5-C8cikloalkil grupom, -(CR<1>R<2>)t- radikal gore pomenute R<3>grupe opciono obuhvata ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu kada je t ceo broj između 2 i 5, a gore pomenuta R<3>grupa koja uključuje bilo koji opciono spojeni prsten koji može da se podvede pod ovu grupu, je opciono supstituisana sa 1 do 5 R<10>grupa; svaki R6 je nezavisno izabran od halo, hidroksi, -NR'R<2>, Ci-C6alkil, trifluorometil, C,-C6alkoksi, trifluorometoksi, -NR<7>C(0)R', -C(0)NR<7>R<9>, -S02NR7R<9>, -NR<7>C(0)NR<9>R' i -NR<7>C(0)OR<9>grupe; svaki R<7>, R<8>i R9 je nezavisno izabran od H, CrC6 alkil, -(CR<l>R<2>)t(C6-C,oaril) i -(CR<!>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenuje opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<7>, R<8>i R<9>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo,

   cijano, nitro, -NR<!>R<2>, trifluorometil, trifluorometoksi, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-C6alkoksi grupe;

   ili svaki R 7 i R 9 , ili R 8 i R 9, kada su vezani za atom azota, mogu da se uzmu zajedno da formiraju 4 do 10 člani heterociklični prsten koji može da uključi 1 do 3 dodatna heteroradikala kao dodatak azotu za koji su vezane navedene R<7>, R<8>i R<9>grupe, a koji su izabrani od N, N(R<1>), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi;

   svaki R10 je nezavisno izabran od okso(=0), halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, CrC6 alkoksi, CpCioalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02NR<9>R<1>, -NR<7>C(0)NR<1>R<9>, -NR<7>C(0)OR<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, -S02NR<7>R<9>, -S(0)j(CrC6alkil) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -(CR'R^Ce-Cio aril), -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)-(CR,R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)tO(CR,R<2>)q(C6-C10aril), -(CR<1>R<2>)tO(CR<1>R<2>)q(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qS(O)j(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR^cSCO^CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, q i t su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 5, jedan ili dva ugljenikova atoma heterocikličnih radikala gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa nekim okso(=0) radikalom, a alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo,

   cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<7>, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR'R^CVCio aril) i -(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5;

   svaki R<11>je nezavisno izabran od halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cioalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02NR<9>R', -NR<7>C(0)NR<1>R<9>, -NR<7>C(0)OR<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, -S02NR<7>R<9>, -S(0)j(CrC6 alkil) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -(CR1R2)t(C6-C,0 aril), -(CR^R2)^ do 10 člani heterociklus), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C,0 aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)tO(CR<1>R<2>)q(C6-C10aril), -(CR<1>R<2>)tO(CR<1>R<2>)q(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qS(O)j(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR<1>R<2>)qS(0)j(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, q i t su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 5, jedan ili dva ugljenikova atoma u prstenu heterocikličnih radikala gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa nekim okso(=0) radikalom, a alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano,

   nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<7>, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>,-NR<7>C(0)R<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR7OR<9>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5;

   svaki R<13>i R<14>s<u>nezavisno izabrani od H, CpC6alkil i -CH2OH grupe;

   R<19>i R<20>su nezavisno izabrani od grupe koja sadrži -(CR<15>R<16>),OR<17>i OR<18>grupe, pri čemu je svakaR15i R<16>grupa nezavisno izabrana od H, CrC6alkil i -CH2OH grupe, 1 je ceo broj od 1 do 3, R 17 je Ci-C6alkil grupa, R 1 jije nezavisno CrC6alkil grupa, pod uslovom daR19 i R<20>nisu istovremeno -(CR15R1<6>)iOR<17>grupa;

   pri čemu svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j,

   pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, je opciono supstituisan sa R<12>, pri čemu je R<12>R<7>, -OR<7>, -OC(0)R<7>, -OC(0)NR<7>R<9->OC02R<7>, -S(0)jR<7>, -S(0)jNR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02R<9>, -NR<7>C(0)NR<8>R<9>, -NR<7>S02NR<8>R<9>, -NR<7>C02R<9>, CN, -C(0)R<7>ili halo grupa, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2; i pri čemu je bilo koji od prethodno pomenutih supstituenata koji uključuje CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupu koja nije vezana za halogen, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, opciono supstituisan sa grupom koja je izabrana od hidroksi, halo, CrC4

   alkil, C,-C4alkoksi i -NR 1 R O grupe; koji uključuje reakciju jedinjenja formule 2

   pri cemu je X halid, aR\R<3>,R<6>, R<11>, m i p su kako je prethodno definisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule 3

   pri čemu su R<4>, R<5>,R13,R14,R19,R20i k kako je prethodno definisano za formulu 1,

   u prisustvu katalizatora, baze i opciono nekog liganda.
2. 2. Postupak za izradu j edinj enj a formule 1

   njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova, pri čemu: m je ceo broj od 0 do 3; p je ceo broj od 0 do 4; svaki R<1>,R<2>, R<4>i R5 je nezavisno izabran od H i Ci-C6alkil grupe; R<3>je -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, navedena heterociklična grupa je opciono spojena sa benzenskim prstenom ili C5-C8cikloalkil grupom, -(CR 1R 0 )t- radikal gore pomenute R o grupe opciono obuhvata ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu kada je t ceo broj između 2 i 5, a gore pomenute R<3>grupe, koje uključuju bilo koji opciono spojene prstenove koji mogu da se podvede pod ovu grupe, su opciono supstituisani sa 1 do 5 R<10>grupa; svaki k i 1 je nezavisno ceo broj od 1 do 3; svaki R je nezavisno izabran od halo, hidroksi, -NR R ,C\- C(,alkil, trifluorometil, CrC6alkoksi, trifluorometoksi, -NR<7>C(0)R', -C(0)NR<7>R<9>, -S02NR7R<9>, -NR7C(0)NRV i -NR<7>C(0)OR<9>grupe; svaki R<7>, R<8>i R9 je nezavisno izabran od H, CrC6 alkil, -(CR<1>R<2>)t(C6-C,o aril) i ■ -(CR 1R 2)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenu je opciono supstituisan sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<7>, R<8>i R<9>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NR<!>R<2>, trifluorometil, trifluorometoksi, CrC6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-C6alkoksi grupe; ili R 7 i R 9 , ili R 8 i R 9, kada su vezani za atom azota, mogu da se uzmu zajedno da formiraju 4 do 10 člani heterociklični prsten koji može da uključi 1 do 3 dodatna heteroradikala kao dodatak azotu za koji su vezane navedene R<7>, R<8>i R<9>grupe, a koji su izabrani od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; svaki R10 je nezavisno izabran od okso(=0), halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, CrC6alkoksi, CrCi0 alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02NR<9>R<1>, -NR<7>C(0)NR<1>R<9>, -NR<7>C(0)OR<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, -S02NR<7>R<9>, -S(0)j(CrC6 alkil) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril), -(CJ^R2)^ do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-CI0aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus), -(CR^OCCR^^Cg-Cjo aril), -(CR<1>R<2>)tO(CR1R<2>)q(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qS(O)j(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i -(CR'R^SCO^CRV)^ do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, q i t su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 5, jedan ili dva ugljenikova atoma heterocikličnih radikala gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa nekim okso(=0) radikalom, a alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo,

   cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<7>, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R7,-NR<7>C(0)R<9>, -C(0)NR7R9, -NR7R9,-NR<7>OR<9>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril) i -(CR<]>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5;

   svaki Rn je nezavisno izabran od halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Ci-C6alkoksi, Cj-Cioalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02NR<9>R<1>, -NR<7>C(0)NR'R<9>, -NR<7>C(0)OR<9>,-C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, -S02NR<7>R<9>, -S(0)j(C,-C6 alkil) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, -(CR'R^Cg-Cio aril), -(CRfR2)t(4 do 10 člani heterociklus), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)tO(CR<1>R<2>)q(C6-C,0aril), -(CR<1>R<2>)tO(CR<1>R<2>)q(4 do 10 člani heterociklus), -(CR<1>R<2>)qS(0)j(CR,R<2>)t(C6-C,oaril) i -(CR,R<2>)qS(0)j(CR<1>R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, q i t su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 5, jedan ili dva ugljenikova atoma u prstenu heterocikličnih radikala gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa nekim okso(=0) radikalom, a alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R<10>grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, cijano,

   nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<7>, -C(0)R<7>, -C(0)OR<7>, -OC(0)R<7>, -NR<7>C(0)R<9>, -C(0)NR<7>R<9>, -NR<7>R<9>, -NR<7>OR<9>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5;

   svaki R13,R14,R1<5>i R16 je nezavisno izabrani od H, CrC6alkil i -CH2OH grupe;

   R17 je C(-C6 alkil grupa;

   pri čemu svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j,

   pri čemu je j ceo broj od 0 do 2, je opciono supstituisan sa R<12>, pri čemu je R<12>R<7>, -OR<7>, -OC(0)R<7>, -OC(0)NR<7>R<9->OC02R<7>, -S(0)jR<7>, -S(0);NR7R9, -NR7R9, -NR<7>C(0)R<9>, -NR<7>S02R<9>, -NR<7>C(0)NR<8>R<9>, -NR<7>S02NR<*>R<9>, -NR<7>C02R<9>, CN, -C(0)R ili halo grupa, pri čemu je j ceo broj od 0 do 2; i pri čemu je bilo koji od prethodno pomenutih supstituenata koji uključuje CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupu koja nije vezana za halogen, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, opciono supstituisan sa grupom koja je izabrana od hidroksi, halo, CrC4

   alkil, CrC4 alkoksi i -NR'R<2>grupe; koji uključuje reakciju jedinjenja formule 7

   gde je A Cl ili F,aR<4>,R<5>,R<6>,R<13>, R<14>, R<19>, R<20>, k i m su kako je definisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule 8

   gde su R 1 , R 2 , R 3 , R 11 i p kako je definisano za formulu 1.
3. 3. Postupak u skladu sa patentnim zahtevim 1 ili 2, naznačen time što je R<3>izabran od

   pri čemu su prethodno pomenute R 3 grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 R<10>grupa.
4. 4. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je katalizator paladijum ili nikl katalizator izabran iz grupe koja sadrži paladijum na ugljeniku (Pd/C), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(dba)3-CHC13, Ni(PPh3)4, Pd(dppb), trans-di(u-acetato)-bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaladijum(II), bis(l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-imidazol-2-iliden)dijodo-paladijum i dijodo[metilenbis[3-(2-metil)-1 H-imidazol-1 - il-2(3H)-iliden]]-paladijum.
5. 5. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je navedeni ligand izabrani iz grupe koja sadrži polimer sa vezanim fosforom, BINAP, dppf, 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfmo)bifenil i P(R 99 )3, pri čemu je svaki R 99 nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, fenil, o-toluil, OMe i furil radikal.
6. 6. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je navedena baza izabrana iz grupe koja sadrži (R)3N, (R)2NH, RNH2, QX, Q2C03, Q3P04, Q02CR, pri čemu je Q izabran iz grupe koja sadrži (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd i Ca, a pri čemu je svaki R nezavisno izabran od H, CrC6 alkil, -(CR I R 9)t(C6-Cioaril) i -(CR'R2)^ do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika heterociklične grupe u prstenuje opciono supstituisano sa okso (=0) radikalom, alkil, aril i heterociklični radikali gore pomenutih R grupa su opciono supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, cijano, nitro, -NDR^R2, trifluorometil, trifluorometoksi, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-C6alkoksi grupe i pri čemu su R<1>i R<2>nezavisno izabrani od H i Ci- C^ alkil grupe.
7. 7. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se navedena reakcija izvodi u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja sadrži toluen, benzen, ksilen, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioksan, tetrahidrofuran, acetonitril, N-metilpirolidinon, dimetilsulfoksid, dimetoksietan, CH2C12, CHCI3, C1CH2CH2C1, N(CrC6 alkil)3, N(benzil)3, HO(CrC6 alkil), aceton, metiletilketon, metilbutilketon i njihove mešavine.
8. 8. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što se

   jedinjenje formule 2

   izrađuje reakcijom jedinjenja formule 2a

   pri čemu je Y halid, a X, R<6>i m su kako je definisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule E

   pri čemu su R<1>, R<3>, R<11>i p kako je definisano za formulu 1.
9. 9. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što dalje uključuje konverziju, u jednoj ili više faza, jedinjenja formule 1 da se dobije jedinjenje formule 5

   pri čemu su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>,R<11>, R<13>, R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, k, 1, m i p kako je definisano za formulu 1 u patentnom zahtevu 1.
10. 10. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što je jedinjenje formule 5 izabrano iz grupe koja sadrži: E-2-Metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il}-alil)-acetamid; E-N-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il} -alil)-2-metoksi-acetamid; E-N-(3-{4-[3-hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il}-alil)-acetamid; E-2-Etoksi-N-(3 - {4- [3 -metil-4-(6-metil-piridin-3 -iloksi)-fenilamino] - kvinazolin-6-il}-alil)-acetamid; E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-kvinazolin-6-il} -alil)-metansulfonamid; i farmaceutski prihvatljive soli, prolekove i solvate gore pomenutih jedinjenja.
11. 11. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što konverzija jedinjenja formule 1 ujedinjenje formule 5 uključuje faze: (a) reakciju jedinjenja formule 1 sa nekom kiselinom da se formira

    jedinjenje formule 4 ili njegova so

    i (b) reakciju jedinjenja formule 4 ili njegove soli sa CIC(0)(CR<15>R<16>)iOR<17>, ili njegovim reaktivnim ekvivalentom, u prisustvu baze, da se formira jedinjenje formule 5.
12. 12. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što je u fazi (b) reaktivni ekvivalent CIC(0)(CR<l5>R<16>),OR<17>neki kiseli imidazol predstavljen formulom

    ili neki kiseli anhidrid predstavljen formulom [R<17>0(CR<15>R<16>),C(0)]20.
13. 13. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačen time što je u fazi (b) baza najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži vodeni rastvor hidroksida alkalnog ili zemno-alkalnog metala, karbonata, fosfata ili hidrogen fosfata zemno-alkalnog metala, neki tercijerni amin i DABCO.
14. 14. Postupak za izradu jedinjenja predstavljenog formulom 3a

    pri cemu su R<4>i R<5>nezavisno izabrani od vodonika i C\- Ct alkil grupe; svaki R ,R14,R1<5>i R16 je nezavisno izabran od vodonika, CrC6alkil i CH2OH grupe, i R17iR su CrC6 alkil grupa; a k i 1 su nezavisno 1 do 3, uključujući faze: (a) reakciju amina predstavljenog formulom H2N-(CR<13>R<14>)kCR<4>=CHR<5>, pri čemu su R<13>, R<14>i k kako je definisano za formulu 3a, sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom R<17>0(R<16>R<15>C),C(0)X, gde je X halid, ili sa njegovim

    reaktivnim ekvivalentom da se formira jedinjenje predstavljeno formulom 6

    i (b) reakciju jedinjenja predstavljenog formulom 6 sa jedinjenjem formule (R<18>OC(0))20 ili njegovim reaktivnim ekvivalentom, opciono u prisustvu baznog katalizatora, da se formira jedinjenje predstavljeno formulom 3a.
15. 15. Jedinj enj e predstavlj eno formulom 3 a

    pri čemu su R<4>i R<5>nezavisno izabrani od vodonika i CrC6 alkil grupe;

    svaki R<13>,R14,R1<5>i R16 je nezavisno izabran od vodonika, CrC6alkil i CH2OH grupe, iR17i R<18>su nezavisno CrC6alkil grupa; a k i 1 su nezavisno 1 do 3.