RS20050666A - Supstituisani n-aril- heterocikli,postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao lekova - Google Patents

Supstituisani n-aril- heterocikli,postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao lekova

Info

Publication number
RS20050666A
RS20050666A YUP-2005/0666A YUP20050666A RS20050666A RS 20050666 A RS20050666 A RS 20050666A YU P20050666 A YUP20050666 A YU P20050666A RS 20050666 A RS20050666 A RS 20050666A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
independently
group
phenyl
aryl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0666A
Other languages
English (en)
Inventor
Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Thomas Bohme
Gerhard Hessler
Petra Stahl
Dirk Gretzke
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32841665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050666(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi Aventis Deutschland Gmbh.,
Publication of RS20050666A publication Critical patent/RS20050666A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na supstituisane N-aril-heterocikle, kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate. Opisuju se jedinjenja formule (I) u kojoj ostaci imaju data značenja, njihovi N-oksidi, kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i postupci za njihovu proizvodnju. Jedinjenja su pogodna, na pr. kao anorektici.

Description

SUPSTITUISANI N-ARIL-HETEROCIKLI, POSTUPCI NJIHOVE
PROIZVODNJE I NJIHOVA UPOTREBA KAO LEKOVA
Pronalazak se odnosi na supstituisane N-aril-heterocikle i nihove fiziološki
prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.
Jedinjenja koja imaju farmakološko dejstvo i slična su po svojoj opštoj
strukturi N-aril-heterociklima opisanim u ovom tekstu bila su već opisana u ranijem delu. Tako, na primer, WO 00/35454 opisuje ureido - supstituisane fenil-piperidine i -pirilidine kao aktivne supstance za kočenje zapaljenskih i autoimunih oboljenja. Acil-amido supstituisani fenil-pirolidini se predlažu u WO 02/042271 za lečenje šećerne bolesti, gojaznosti i poremećaja u
metabolizmu masti.
Pronalazak je proizašao iz zadatka da se stave na raspolaganje jedinjenja
koja izazivaju smanjenje težine kod sisara i pogodna su za sprečavanje i lečenje gojaznosti i šećerne bolesti.
Pronalazak se, s toga, odnosi na jedinjenja formule I
u kojoj oznake znače
R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil, -
(CR78R79)0-R12, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, aril-oksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, CO-(CrC8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, CO-aril-oksi-(d-C4)-alkil, CO-(C2-C8)-alkenil, CO-(C2-C8)-alkinil, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(Ci-C4)-alkil-S(0)p-(C,-C4)-alkil, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 4 dodatnih hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može biti dodatno
supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (d-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, hidroksi-(Cr C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-ahl, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil, N(R31)(R32) ili S02CH3;
o 0,1,2,3,4,5,6;
P 0,1,2
q, r, s nezavisno jedan od drugog, 0,1,2,3,4;
R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 druga hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32
nezavisno jedan od drugog, H, (C-i-C6)-alkil;
R18 H, (CrC6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil, CO(R33);
ili
R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32
nezavisno jedan od drugoga, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0-1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-i-C6)-alkil, kiseonik i sumpor;
R33 jedan 5 - 10-člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil;
R12 OH, 0-(Ci-C6)-alkil, O(C0-C8)-alkilen-aril, CN, S-(CrC6)-alkil, COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83), 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(Ci-Ce)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(d-C6)-alkil, (Ci-Ce)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cicloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C5)-alkinil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38)),(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(CrC6)-alkil, COCOO(CrC6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41) i COOH;
t 0,1,2,3,4,5,6;
u 0,1,2;
R34, R35, R37, R38
nezavisno jedan od drugog, H, (C-i-C8)-alkil;
ili
R34 i R35
najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonika, i sumpora i može, najpovoljnije, da bude supstituisan sa 1 - 2 okso grupe;
R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 -2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil;
R40 H, (Ci-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-C8)-alkilen-aril;
R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C1-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil;
R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (C-i-C8)-alkil, hidroksi-(Cr
C4)-alkil, OH, (Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil;
R80, R81
R93 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-C8)-alkilen-aril;
R82, R83 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C6)-alkil;
ili
R82 i R83
najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, jedan 5 -6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(d-Ce)-alkil, kiseonika i sumpora i može, napovoljnije, da bude supstituisan sa 1 - 2 okso grupe;
R3 H, (Ci-C6)-alkil;
R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C6)-alkil, OH,
0-(CrC6)-alkil, 0-CO(CrC6)-alkil, S-(d-C6)-alkil;
R6, R7, R8, R9
nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil;
ili
R6 i R7, R8 i R9
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije okso;
n, m nezavisno jedan od drugog, 0, 1, 2;
A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42);
ili
grupe A i B ili grupe D i G su svaka C(R42) i zajedno grade jedan 5 - 6-to člani karbociklični ili heterciklični radikal da bi sve u svemu dali jedan biciklični sistem;
R42 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (CrC6)-aikil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R43)(R44), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48),
N(R49)SO2(R50), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86);
R43, R44, R45, R46, R47, R49
nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil; ili
R43 i R44, R45 i R46
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonik i sumpor;
R48, R50, R51
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, aril;
R84, R85 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil;
R86 H, (Ci-C6)-alkil, aril;
x 1,2,3,4,5,6;
R10 H, (CrC8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C6)-alkinil;
X N(R52), O, jedna veza, C=C, C(R53)(R54),
C(R55)(R56)0, CO, C^C, jednu grupu formule -
(CR87R88)Y- u kojoj jedna ili više -(CR87R88)- grupa
može da bude zamenjena sa Y da bi se dobio hemijski prihvatljivi radikal;
Z O, S, N(R89);
R52, R53, R54, R55, R56
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
R87, R88 nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C4)-alkil, pri čemu R87 i R88 u y grupi mogu u svakom slučaju da imaju isto ili različito značenje;
y 2, 3, 4, 5, 6;
R89 H, (CrC8)-alkil;
E 3 - 14-to članu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koja najpovoljnije može da ima supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, O-(CrC6)-alkil, 0-(C1-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, O-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i može biti mono- ili biciklična;
R57, R58, R59, R60, R61, R63
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
ili
R57 i R58, R59 i R60
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-i-C6)-alkil, kiseonik i sumpor;
R62, R64, R65
nezavisno jedan og drugog H, (CrC8)-alkil, aril;
K jednu vezu, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66),
N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, jednu grupu formule -(CR90R91)Z- u kojoj jedan ili više -
(CR90R91)- grupa može da se zameni sa Z da bi se dobio neki hemijski prihvatljivi radikal;
v 1,2,3,4
R66, R67, R68, R69, R70
nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil;
Z O, S, N(R92), CO, SO, S02;
R90, R91 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil, hidroksi-(d-C4)-alkil, hidroksi, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, pri čemu R90 i R91 u z grupi mogu u svakom slučaju da imaju ista i različita značenja;
z 2, 3, 4, 5, 6;
R92 H, (d-Ca)-alkil;
R11 H, (CrC8)-alkil, (d-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno
supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, O-(d-C8)-alkil, (d-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkil, COO(R74), N(R75)CO(d-C6)-alkil,
N(R76)(R77) ili S02CH3, SCF3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
ili
R72 i R73, R76 i R77
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(d-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; ili
E, K i R11 zajedno grade jedan triciklični sistem u kome prsteni mogu, nezavisno jedan od drugog, [lacuna] da budu zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni i svaki može da sadrži 3-8 atoma u prstenu;
i njihovi N-oksidi i njihove fiziološki prihvatlčjive soli.
R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, -(CH2)0-R12,
(d-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, aril-oksi-(d-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, CO-(d-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12,
CO-aril-oksi-(Ci-C4)-alkil, CO-(C2-C8)-alkenil, CO-(C2-C8)-alkinil, C0CH=CH(R13), C0CC(R14), CO-(CrC4)-alkil-S(0)p-(CrC4)-alkil, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani neki 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spiro-ciklični prsten koji, osim od azotovog atoma, može da sadrži 0 do 4 dodata hetero-atoma uzetih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični prsten može biti dodatno supstituisan sa
F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-Ce)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (d-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (Co-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil, N(R31)(R32) ili S02CH3;
o 0,1,2,3,4,5,6;
P 0,1,2
q, r, s nezavisno jedan od drugog 0, 1, 2, 3, 4;
R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan 5 do 10-to člani aromatski sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa
F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32
nezavisni jedan od drugog H, (Ci-C6)-alkil;
R18 H, (CrC6)-alkil, CO(CrC6)-alkil, CO(R33);
R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa atomom azota za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji osim azotovog atoma može da sadrži 0 - 1 od drugih hetero-atoma iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonik i sumpor.
R33 jedan 5 -10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota,
kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil,
R12 OH, 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S i 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(CrC6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(C1-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-ciklo alkenil, 0-(C3-C8)-ciklo alkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35),
COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(CrC6)-alkil, COCOO(CrC6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41) i COOH;
t 0,1,2,3,4,5,6;
u 0,1,2;
R34, R35, R37, R38
nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C8)-alkil;
R34 and R35
najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonika i sumpora i može da bude, najpovoljnije, supstituisan sa 1 - 2 okso-grupe;
R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil;
R40 H, (CrC8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-C8)-alkilen-aril;
R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (d-Cej-alkil, 0-(CrC8)-alkil;
R3 H, (CrC6)-alkil;
R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil, OH,
0-(CrC6)-alkil, 0-CO(Ci-C6)-alkil, S-(CrC6)-alkil;
R6, R7, R8, R9
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
R6 i R7, R8 i R9
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije okso;
n, m nezavisno jedan od drugog, 0, 1, 2;
A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, O-(d-C^-alkoksi-CCrC^-alkil, S-(CrC6)-alkil, (C1-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-ciklo alkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R43)(R44), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
R43 i R44, R45 i R46
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-Ce)-alkil, kiseonika i sumpora;
R48, R50, R51
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, aril;
R10 H, (Ci-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C6)-alkinil;
X N(R52), O, jedna veza, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0;
R52, R53, R54, R55, R56
nazavisno jedan od drugog H, (CrC8)-alkil;
E 3 - 8-mo člani bivalentni karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu, najpovoljnije, da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (d-C^-alki!, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), S02-CH3, COOH, COO-Cd^-alkil, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu biti mono- ili biciklični;
R57, R58, R59, R60, R61, R63
nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil;
R57 i R58, R59 i R60
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-i-C6)-alkil, kiseonika i sumpora;
R62, R64, R65
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Ca)-alkil, aril;
K jednu vezu, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66),
N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C;
v 1,2,3,4;
R66, R67, R68, R69, R70
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
R11 H, (d-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3- 12-to člani mono-, bi- ili spiro-ciklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (d-C^-alkoksHCrC^-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso,
CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(CrC6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
R72 i R73, R76 i R77
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa atomom azota za koji su vezani, jedan prsten sa 5 do 6 članova koji, osim atoma azota, može da ima još i 0 - 1 drugih hetero-atoma iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; ili
E, K i R11
zajedno grade jedan triciklični sistem prstena, pri čemu prsteni mogu da budu nezavisni jedan od drugog [lacuna] zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni i svaki može da sadrži 3-8 atoma u prstenu;
i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I u obliku njihovih racemata, smeša obogaćenih enantiomerom i čistih enantiomera i na njihove diastereoizomere i njihove smeše.
alkil, alkenil i alkinil radikali u supstituentima R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92 i R93 mogu da budu ili sa normalnim ili sa razgranatim nizom ili, najpovoljnnije, halogenovani.
Izraz "aril" znači pre svega fenil- ili naftil-grupu.
Jedan "triciklični sistem" predstavlja strukture koje imaju 3 prstena koji su povezani zajedno sa više nego jednom vezom. Primeri takvih sistema su kondezovani sistemi sa 3 prstena i spirocikli sa kondenzovanim sistemom prstena.
U slučaju kada R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan prsten, taj prsten može da bude supstituisan sa jednim ili više od pomenutih supstituenata.
Bivalentna struktura E karbo- ili heterocikličnog prstena uključuje strukture koje su povezane sa jednim i to istim atomom za dve susedne grupe K i X. Framaceutski prihvatljive soli su zbog njihove veće rastvorljivosti u vodi, u odnosu na polazna ili osnovna jedinjenja, posebno pogodna za medicinske primene.
Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina jedinjenja prema pronalasku su soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna sulfonska i sumporna kiselina i organske kiseline, kao što su, na primer, sirćetna kiselina, benzo-sulfonska, benzoeva, limunska, etan-sulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izetionska, mlečna, laktobionska, maleinska, malinska, metan-sulfonska, ćilibarna, p-toluol-sulfonska, vinska i trifluor-sirćetna kiselina. U medicinske svrhe naročito se pretpostavlja hlorna so. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne soli su amonijumove soli, soli alkalnih metala (takve kao što su soli natrijuma i kalijuma), soli zemno-alkalnih metala (takve kao što su soli magnezijuma i kalcijuma).
Soli sa farmaceutski neprihvatljivim anjonom spadaju, isto tako, u okvir pronalaska, kao korisni intermedijari za spravljanje ili prečišćavanje faramceutski prihvatljivih soli i / ili za upotrebu u neterapeutske, na primer, in vitro svrhe.
Izraz "fiziološki funkcionalni derivati" upotrebljen ovde odnosi se na svaki fiziološki prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, prema pronalasku, formule I, na primer nekog estra koji je prilikom davanja nekom sisaru, kao što je , na primer, čovek sposoban da nagradi (direktno ili indirektno) neko jedinjenje formule I ili neki njegov aktivni metabolit.
Fiziološki funkcionalni derivati uključuju prolekove jedinjenja prema pronalasku. Takvi prolekovi mogu da metaboliziraju in vivo u jedinjenje prema pronalasku. Ovi prolekovi mogu, a ne moraju i sami da budu aktivni.
Jedinjenja prema pronalsku mogu da postoje i u raznim polimorfnim oblicima, na primer, kao amorfni i kristalni polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici jedinjenja prema pronalasku spadaju u okvir pronalaska i oni su jedan dalji aspekt pronalaska.
Sve reference u vezi jedinjenja "compound(s) of formula (I)", ovde i nadalje, odnose se na jedinjenja formule I, kako je ranije opisano i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Ako radikali ili supstituenti mogu da se pojave u jedinjenjima formule I više nego jedanput, oni svi mogu da imaju, nezavisno jedan od drugog, značenja koja se ovde tvrde i mogu da budu identični ili različiti.
U jednoj naročito pretpostavljenoj celini sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I u kojima oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ct-C8)-alkil, -(CH2)0 -R12,
(C1-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, CO-(Ci-C8)-alkil, -CO-(CH2)0- R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(CrC4)-alkil-S(0)p-(CrC4)-alkil, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, (Ci-C6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil, N(R31)(R32) ili S02CH3, pri čemu se pretpostavlja da R1 i R2 nisu oba H
i, dalje se pretpostavlja, da R1 i R2, zajedno sa azotovim atomom, nisu radikal morfolina;
o 0,1,2,3,4;
P 0,1,2;
q, r, s nezavisno jedan od drugog, 0, 1,2, 3, da su po mogućnosti q, s nezavisno jedan od drugog, 1, 2, 3, a r je 0, 1, 2, 3;
R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan 5 do 10-to člani aromatski sistem prstena koji može da sadrži jedan dalji hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa
F, Cl, (CrCej-alkil, 0-(CrC8)-alkil;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC6)-alkil;
R18 H, (CrC6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil, CO(R33);
R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32
nezavisno jedan od drugog,, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonika i sumpora.
R33 jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži jedan dalji hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil;
R12 OH, 3 - 12-to člani-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupa N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente kao što su F, Cl, CF3, CN, okso, 0-(CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38)),(R39), CO(CrC6)-alkil, COCOO(Ci-C6)-alkil, COO(R40) i S(0)U(R41), pri čemu u jednoj pretpostavljenoj celini supstituent 0-(CrC6)-alkil je isključen u slučaju da je 3 -12-to člani prsten fenil;
t 0,1,2,3,4;
u 0,1,2;
R34, R35, R37, R38
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
R34 i R35
najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonik i sumpor i može, najpovoljnije, da bude supstituisan sa 1 - 2 oksi-grupe;
R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži jedan dalji hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(Cr
C8)-alkil;
R40 H, (CrC8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-C8)-alkilen-aril;
R41 (CrC6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i koji može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-Ce)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil;
R3 H, (CrCe)-alkil;
R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Ce)-alkil, OH,
0-(CrC6)-alkil, O-COfC-rCeJ-alkil;
R6, R7, R8, R9
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
R6 i R7, R8 i R9
nezavisno jedan od drugog,, najpovoljnije okso;
n, m nezavisno jedan od drugog, 0, 1,2, po mogućstvu m je 0,
1, 2 i nje 1;
A, B, D, G nezavisni jedan od drugog N, C(R42);
R42 je H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-{ C^ C6)- alW\\, (Ci-C6)-alkil, (C3-
C8)-cikloalkil, (C0-C2)-alkilen-aril, O-(C0 - C2)-alkilen-aril, N(R43)(R44), S02-CH3, COO-(Ci-C5)-alkil, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
R43 j R44, R45 i R46
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora;
R48, R50, R51
nezavisnoi jedan od drugog H, (Ci-C8)-alkil, aril;
R10 H, (CrC8)-alkil;
X N(R52), O, jedna veza, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0;
R52, R53, R54, R55, R56
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil
E 3 - 8-mo člani bivalentni karbo- ili heterociklični sistem prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu, najpovoljnije, da imaju susptituente iz grupe H, F, Cl, CF3, N02, OH, CN, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0 - C8)-alkilen-aril, N(R57)(R58), S02-CH3, COO-(Ci-C6)-alkil, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu biti mono- ili biciklični, po mogućstvu grupa E nema supstituenta iz grupe (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril i N(R57)(R58), u kojoj R57 i R58 grade zajedno sa azotovim atomom jedan 5-6-to član prsten u orto - položaju u odnosu na mesto vezivanja X; naročito se pretpostavlja da je E monociklično;
R57, R58, R59, R60, R61, R63
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
R57 i R58, R59 i R60
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(CrC6)-alkil, kiseonik i
sumpor, pri čemu po mogućnosti R59 i R60 nisu oboje H;
R62, R64, R65
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, aril;
K jedna veza, O, CH20, N(R66), (C(R69)(R70))V, C=C,
OCH2, CON(R68), najbolje jedna veza, O, CH20, ((CR69)(R70))V, C<=>C, N(R66);
v 1, 2;
R66, R68, R69, R70
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
R11 H, (CrC8)-alkil, (CrC^-alkoksKCrC^-alkil, (C3-C8)-alkenil, jedan 3 do 10-to-člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(CrC6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3, a najbolje da R11 nije COO(R74);
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77
nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
R72 i R73, R76 i R77
nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe
N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora.
Naročito se pretpostavljaju jedinjenja formule I u kojima
A, B, D, G su nezavisno jedan od drugog, N ili C(R42), a ukupan broj
azotovih atoma u ovom prstenu je 0 - 2, a najbolje 0 ili 1.
Posebno naročito se pretpostavljaju jedinjenja formule I u kojima
n je 1 i
m je 1 ili 2.
Naročito se pretpostavljaju jedinjenja formula I u kojima
A, B, D, G su nezavisno jedan od drugog, N ili C(R42), a ukupan broj azotovih atoma u ovom prstenu je 0 - 2, a najbolje 0 ilu 1;
n je 1 i
m je 1 ili 2.
U jednom daljem pretpostavljenom delu sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I u kojima oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, su H, (CrC8)-alkil, - (CR78R79)0 -R12, (Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C3-C8)-alken.il, CO-(d-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, CO-aril-oksi-(CrC4)-alkil, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21 )(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 - 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, sem azotovog atoma, može da sadrži 0-2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može dodatno da bude supstituisan sa F, Cl, CF3, (Ci-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, (d-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil, N(R31)(R32) ili S02CH3; najbolje nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil, -(CR78R79)0 -R12, (Ci-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, CO-(d-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može dodatno da bude supstituisan sa F, Cl, CF3, (CrC6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(d.C4)-alkil,
(C0-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), hidroksi, N(R31)(R32) ili S02CH3;
naročito se pretpostavlja,nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, -(CR78R79)0 -R12, (d-C^-alkoksKd^)-alkil, CO-(CrC8)-alkil, -CO-(CH2)0 -R12, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono - ili biciklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika i azota, pri čemu heterociklični svstem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, (C1-C6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, okso, CO(R26), hidroksi, N(R31)(R32);
00, 1, 2, 3, 4, 5, 6; najbolje 0, 1, 2, 3, 4; posebno najbolje 0,
1,2, 3;
q, r nezavisno jedan od drugog, 1, 2, 3; najbolje q je 1 ili 2;
s 0, 1, 2, 3, 4; najbolje 0, 1, 2, 3; posebno najbolje 0, 1, 2;
R13, R14 nezavisno jedan od drugog, su jedan fenil - prsten koji
može da sadrži 0-1 azotov atom;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32
nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C6)-alkil;
R18 H, (CrC6)-alkil, CO(CrC6)-alkil, CO(R33); najbolje H, (Cr C6)-alkil, CO(CrC6)-alkil; naročito se pretpostavlja H,
(Ci-Ce)-alkil;
ili
R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32
nezavisno jedan od drugog, grade najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; najbolje je daje prsten pirolidon, piperidin, N-metil-piperazin, morfolin;
R33 jedan 5 - 10.to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži jedan dalji hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa;
R12 OH, 0-(CrC6)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)-alkil, COO(R80), CON(R81)(R82), jedan 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spiro-ciklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S i 3 - 12-to člani prsten može da sadrži, dalje, supstituente kao što F, Cl, Br, OH, CF3, CN, okso, 0-(CrC6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(d-C4)-alkil, (Ci-C6)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, (C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(CrC6)-alkil, COCOO(Ci-C6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41);
najbolje OH, 0-(CrC6)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, CN, 3 - 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji moža da sadrži 1 - 3 hetero-atoma iz grupe N, O and S, i 3 - 10-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, CN, okso, 0-(CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Cr C4)-alkil, (Ci-Ce)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, N(R34)(R35), CO(CrCe)-alkil;
naročito se pretpostavlja OH, 0-(CrC6)-alkil, 3 - 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji može da sadrži 1 - 2 hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 10-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, OH, okso, (CrC6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil;
t 0,1,2,3,4,5,6;
u 0, 1, 2; najbolje 0 ili 2; naročito se pretpostavlja 2;
R34, R35, R37, R38
nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil;
ili
R34 i R35
najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora i može, najpovoljnije, da bude susptituisan sa 1 - 2 okso - grupe;
R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5- 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 1 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (C1-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil;
R40 H, (CrC8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-C3)-alkilen-aril;
R41 (CrC6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl,
(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil;
R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, OH, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil;
R80, R81 nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil;
R3 H, (Ći-Ce)-alkil; najbolje H;
R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil, OH,
0-(Ci-C6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-alkil, S-(CrC6)-alkil; najbolje nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil, OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-CO-(CrC6)-alkil; naročito se pretpostavlja, nezavisno jedan od drugog, H, OH, 0-(Ci-C6)-alkil;
R6, R7, R8, R9
H;
ili
R6 i R7, R8 i R9
nezavisno jedan od drugog, najbolje okso;
najbolje da su R6, R7, R8, R9 H;
n 1
m 1 ili 2; najbolje 1;
A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42);
ili
grupe A i B ili D i G su svaka C(R42) i zajedno grade jednu orto - fenilensku jedinicu da bi se sve u svemu dobio jedan 1,4-disupstituisan naftalinski sistem ;
najbolje
BjeN, C(R42); i A, D, G C(R42);
naročito se pretpostavlja
A, B, D, G su C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, CHd-CeJ-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C0- C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, N(R43)(R44), S02-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)*-0(R86); ;najbolje H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(d-CQ)-alkil, (d-C6)-alkil, S02-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), ;-(CR84R85)X-0(R86); naročito se pretpostavlja H, F, Cl, CF3, CN, (CrC6)-alkil, -(CR84R85)X-0(R86); ;R43, R44, R45, R46, R47 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil; ;ili ;R43 i R44, R45 i R46 ;nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0-1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C1-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; ;R48, R50, R51 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, aril; najbolje ;nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil; ;R84, R85 H; ;R86 H, (CrC6)-alkil; ;x 0, 1, 2; najbolje 0, 1; posebno se pretpostavlja 1; ;R10 H, (CrC8)-alkil; ;X N(R52), jedna veza, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0, ;C^C, CH2-CH2, YCH2; najbolje N(R52), jedna veza, C=C, C(R53)(R54), CH2-CH2; naročito se pretpostavlja jedna ;veza, C=C, C(R53)(R54), CH2-CH2; ;Y O, S, N(R89); ;R89 H, (CrC8)-alkil; ;R52, R53, R54, R55, R56 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ;E 3 - 8-mo člani bivalentni karbo- ili heterociklični sistem prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu, najpovoljnije, da imaju susptituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(Cr C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (d-C6)-alkil, (C2-Ce)-alkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3 - C8)-cikloalkenil, (C2 -C6)-alkinil, (CO-C8)-alkilen-aril, O-(C0 - C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61)CO(R62), ;N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu biti mono- ili biciklični; ;najbolje 5 - 7-mo člani bivalentni karbo- ili heterociklični sistem prstena sa 0 - 3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu, najpovoljnije, da imaju susptituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, ;S-(CrC6)-alkil, (d-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, O-(C0 - C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61)CO(R62), CO(R65) i mogu da budu mono- ili biciklični; ;naročito se pretpostavlja 5 - 7-mo člani bivalentni karbo- ili heterociklični sistem prstena sa 0 - 2 hetero-atoma iz ;grupe N, O i S, koji može, najpovoljnije, da ima supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65) ;npr., je E izabrano iz grupe koja se sastoji od ; ;koja može, najpovoljnije, da ima supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O-Cd-CeJ-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65); ;najbolje ; ;koji mogu, najpovoljnije, da imaju ranije navedene supstituente; ;R57, R58, R61, R63 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC3)-alkil; ;R62, R64, R65 ;nezavisno jedan od drugog, H, (C1-Cs)-alkil, aril; najbolje nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil; ;K jednu vezu, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66), ;N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, SCH2, S02CH2; ;najbolje jednu vezu, O, OCH2, CH20, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2; naročito se pretpostavlja jedna veza, O, OCH2, CH20, C0N(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C; ;v 1, 2, 3, 4; najbolje 1, 2, 3; naročito se petpostavlja 1,2; ;R66, R67, R68, R69, R70 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil; ;R11 H, (CrC8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten, koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(CrC6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3; ;najbolje (CrC8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji ;može da sadrži 0 do 3 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, (C0-C2)-alkilene-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, N(R75)CO(CrC6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3; ;naročito se pretpostavlja (Ci-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, jedan 3 do 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji može da sadrži 0-2 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može dodatno da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (d-Ce^alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, ili S02CH3; ;R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ili ;R72 i R73, R76 i R77 ;nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, moža da sadrži 0 - 1 ;dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; ili ;njihovi N-oksidi i njihove fiziološki prihvatljive soli. ;U jednoj daljoj pretpostavljenoj celini, A, B, G i D u formuli I su CH ili: ako je E 1,4-fenilen, pretpostavljena značenja za A, B, G i D su, dalje, ona navedena dole u tabeli I: Ako je E pretpostavljena značenja za A, B, G i D su, dalje, ona navedena dole u tabeli II: Ako je E pretpostavljena značenja za A, B, G i D su, dalje, ona nevedena dole u tabeli III: ;Dalje pretpostavljene kombinacije za E i A, B, G i D navedene su u tabeli ;IV. ; ;Radikali R11, K, X i E u formuli I poseduju u jednoj naročito pretpostavljenoj celini jedno od sledećih značenja: ;R11 je najbolje izabrati iz grupe koja se sastoji od: ;n-propil, n-butil, izo-butil, izo-pentil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheks-(1)-enil, fenil, p-fluoro-fenil, p-hloro-fenil, p-bromo-fenil, p-tolil, p-metoksi-fenil, p-trifluoro-metil-fenil p-metil-tio-fenil, o-fluoro-fenil, o-hloro-fenil, o-cijano-fenil, m-fluoro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, 2-nitro-4-metil--fenil, 2-amino-4-metil-fenil, ;K je najbolje da se izabere uz grupe koja se sastoji od. -O-, veza, C=C, CH2, CH20, CONH, OCH2, CO, SCH2i (CH2)20. ;X je najbolje da se izabere iz grupe koja se sastoji od veze, NH i CH2. ;E je najbolje da se izabere iz grupe koja se sastoji od: ;Pretpostavljene kombinacije od R11, K, X i E su dole navedene: ;Ako su K i X svaki jedna veza onda se naročito pretpostavljaju značenja za E i R11 kao što sledi: ■ Ako je E 1,4-fenilen, R11 se bira iz grupe koja se sastoji od: cikloheksil, p-tolil, p-fluoro-fenil, o-fluoro-fenil, p-metoksi-fenil, p-hloro-fenil, o-hloro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 3-fluoro-4-metil-fenil, o-cijano-fenill, ■ Ako je E ;R11 je izabrano iz grupe koja se sastoji od: ;p-hloro-fenil, p-tolil, p-fluoro-fenil, p-metoksi-fenil, p-trifluoro-metil-fenil, o-fluoro-fenil, fenil i ;Dalje kombinacije od E i R11, za slučaj kada su K i X svaki jedna veza, navedene su u tabeli V: ;Ako je K -O- i X je jedna veza, NH ili CH2, naročito pretpostavljena značenja za E i R11 su sledeća: 5 ;■ Ako je E 1,4-fenilen, R11 se bira iz grupe koja se sastoji od: ;fenil, ciklopentil, n-butil, izo-butil, izo-pentil, 2,4-difluoro-fenil i p-fluoro-fenil. 10 Dalje kombinacije od E i R11 za slučaj kada je K -O- i X je jedna veza, NH ili CH2su navedene u tabeli VI: ;Ako je K C<=>C i X je jedna veza, naročito pretpostavljena značenja E i R11 su sledeća: ;5■Ako je E ;R11 se bira iz grupe koja se sastoji od: ;fenil, p-fluoro-fenil i p-hloro-fenil. ;Ako je K CH2i X je jedna veza, naročito pretpostavljena značenja E i R11 10 su navedena dole u tabeli VII: 15 Ako je K CH20 i X je jedna veza, naročito pretpostavljena značenja za E i R11 su sledeća: ;■ Ako je E 1,4-fenilen, R11 se bira iz grupe koja se sastoji od: ;fenil, ciklopropil i cikloheksil. ;20 ;Ako je K CONH i X je jedna veza, naročito pretpostavljena značenja za E i R11 su navedena dole u tabeli VIII: ;Ako je K OCH2i X je jedna veza, naročito se pretpostavljaju značenja za E i R11 koja su navedena dole u tabeli IX ispod: ;Kombinacije R11, K i E navedene dole u tabeli X se, dalje, naročito pretpostavljaju dodatno prethodno pomenutim kombinaciajma, sa X posebno naročito pretpostavljajući u obliku jedne veze: Jedinjenja formule I su naročito pretpostavljena celina u obliku jedinjenja formule la ;u kojoj radikali R1, R2, R10, R11, R42, i grupe X, E, K imaju prethodno pomenuta značenja, a R42' je definisan kao R42, pri čemu R42 i R42' u jedinjenjima formule la mogu da budu identični ili različiti, ili N-oksidi i njihove fiziološki prihvatljive soli. ;U jednoj pretpostavljenoj celini pronalaska radikali R1, R2, R10, R11, R42, R42' i grupe X, E, K imaju sledeća značenja: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, -(CR78R79)0 - ;R12, (C1-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, ili R1 i R2 grade zajedno sa azotom, za koji su vezani, jedan 4 - 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 -2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, N(R31)(R32) ili S02CH3; pri čemu R<1>i R<2>nisu oba CO(R26), a najbolje H, (d-CsJ-alkil, - ;(CR78R79)0-R12, (CrC^-alkoksKd-OO-alkil, ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 - 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0-2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika i azota, pri čemu heterociklični sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, (d-Ce^alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, okso, CO(R26), hidroksi, N(R31)(R32); ;o 0, 1, 2, 3, 4, a najbolje ;0, 1,2, 3; ;q 1, 2, 3, a najbolje ;1 ili 2; ;s 0,1,2; ;R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC6)-alkil; ;ili ;R17iR18, R27iR28, R31 i R32 ;nezavisno jedan od drugog, najpovoljnijje zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(d-C6)-alkil, kiseonika i sumpora, a najbolje da je prsten pirolidin, piperidin, N-metil-piperazin, morfolin; ;R12 OH, 0-(CrC6)-alkil, O-(C0-C2)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)-alkil, 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 1 do 3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 ;- 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, OH, CF3, CN, okso, (Ci-C6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COO(R40), CO(CrC6)-alkil, a najbolje ;OH, 0-(C-i-C6)-alkil, 3 -10-to člani mono- ili biciklični prsten koji može da sadrži 1 - 2 hetero-atoma iz grupe N, O i S, i 3 - 10-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao F, OH, okso, (d-CeJ-alkil, CO(Ci-C6)-alkil; ;R34,R35 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C4)-alkil; ;R40 H, (Ci-C6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril; ;R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (CrCsJ-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, OH, (CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil; ;R42, R42' nezavisno jedan od drugog, H, F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC6)-alkil; ;R10 H, (Ci-C8)-alkil; ;X N(R52), jednu vezu, C=C, C(R53)(R54), CH2CH2; ;R52, R53, R54 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Ca)-alkil; ;E 5 - 7-mo članu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0 - 3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu, najpovoljnije, da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, N02, O-Cd-CeJ-alkil, (Ci-C6)-alkil, S02-CH3, CO(R65); ;najbolje 5 -7-mo članu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0 - 2 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu, najpovoljnije, da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65) ;npr. E je izabrano iz grupe koja se sastoji od ; ;koji, najpovoljnije, mogu da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, ;5 CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), SO2-CH3, CO(R65); ;a najbolje ; ;koji može, najpovoljnije, da ima već pomenute supstituente; ;R65 H, (d-C8)-alkil; ;15 ;K jedna veza, O, OCH2, CH20, S, S02, N(R66), N(R67)CO, ;CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2, S02CH2; a najbolje jedna veza, O, OCH2, CH20, CON(R68), (C(R69)(R70))V, izuzetno najpovoljnije CH2, CO, C=C; ;v 1, 2, 3, a najbolje ;5 1,2; ;R66, R67, R68, R69, R70 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ;10 R11 (CrC8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, jedan 3 do 10-to-člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonik.azot i sumpor , pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan ;sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil, okso, ;15 CO(R71), hidroksi, N(R75)CO(CrC6)-alkil, ili S02CH3; a najbolje (Ci-Cs)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, jedan 3 do 10-člani mono- ili biciklični prsten koji može da sadrži 0 do 2 hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može dodatno da bude supstitusan 20 sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, ili S02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 25 nezavisno jedan od drugog, H, (d-C8)-alkil; ;ili ;R72 i R73, R76 i R77 ;nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim ;atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, 30 osim azota, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora. ;U jednoj pretpostavljenoj realizaciji odnosi se predstavljeni pronalazak na jedinjenjna formule la, ;U kojoj su ;X je CH2CH2, N(R52), CH2, OCH2, SCH2, CH=CH, a najbolje CH2CH2, ;CH=CH; ;E je ; ;K je jedna veza, O ili C(R69)(R70); ;a drugi simboli R1, R2, R10, R11, R42, R42', R52, R69 i R70 imaju značenja data gore, povezano sa definicijom radikala jedinjenja formula la. ;U jednoj daljoj pretpostavljenoj realizaciji odnosi se predstavljen pronalazak na jedinjenjenja formule la, ;U kojoj su ;X je N(R52), a najbolje NH, ili C(R53)(R54); ; najbolje ;K je jedna veza, O ili C(R69)(R70), a najbolje 0; ;najbolje O ;i drugi simboli R1, R2, R10, R11, R42, R42',R52, R53, R54, R69 i R70 imaju značenja data gore, povezano sa definicijom radikala jedinjenja formule la. ;U jednoj daljoj naročito pretpostavljenoj realizacijij jedinjenja formule la nalave se jedinjenja formule lb ; ;u kojoj radikali R1, R2, R10 i R11 i grupe E i D imaju gore navedena značenja, ili su N-oksidi i njihove fiziološki prihvatljive soli. ;U jednoj pretpostavljnoj realizaciji radikali R1, R2, R10 i R11 i grupe E i D imaju sledeća značenja: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, - ;(CR78R79)0-R12, (d-d)-alkoksi-(d-d)-alkil, (C3-C8)- ;alkenil, CO-(CrC8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloksi-(Cr C4)-alkil, C0CH=CH(R13), C0CC(R14), C0(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), ;C0(C(R19)(R20))rCON(R21 )(R22), ;CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, CF3, (CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(CrC6)-alkil, N(R31)(R32) ili S02CH3, gde R1 i R2 oba nisu CO(R26); najbolje, nezavisno jedan od drugog, H, (CrCsJ-alkil, -(CR78R79)0 -R12, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, CO-(CrC8)-alkil, -CO-(CH2)0 -R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični prsten može biti dodatno supstituisan sa F, Cl, CF3, (CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, okso, hidroksi, N(R31)(R32) ili S02CH3, gde R1 i R2 nisu oba CO-(Ci-C8)-alkil; ;naročito se pretpostavlja, nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, -(CR78R79)0-R12, (CrC^-alkoksHd-OO-alkil, CO-(Ci-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, ;CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), ili R1, a R2 gradi zajedno sa azotovim atomom, za koji je vezan, jedan 4 do 10-člani mono- ili biciklični prsten koji,osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika,i azota, pri čemu heterociklični sisitem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, (Ci-C6)-alkil, (cr C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, okso, CO(Ci-C8)-alkil, hidroksi, N(R31)(R32), gde R1 i R2 nisu oba CO(Ci-C8)-alkil; ;o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; najbolje 0, 1, 2, 3, 4; naročito se ;pretpostavlja 0,1,2, 3; ;q, r nezavisno jedan od drugog, 1, 2, 3; najbolje q je 1 ili 2; ;s 0, 1, 2, 3, 4; najbolje 0, 1, 2, 3; naročito se pretpostavlja 0, 1, ;2; ;R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan fenil - prsten koji može da ;sadrži 0 -1 azotov atom; ;R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, ;R30, R31, R32 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC6)-alkil; ;R18 H, (Ci-Ce)-alkil, CCKd-CeJ-alkil, CO(R33); najbolje H, (d-d.)-alkil, CO(d-C6)-alkil; naročito se pretpostavlja H, (Ci-C6)-alkil; ili ;R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32 ;nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; najbolje da je prsten pirolidin, piperidin, N-metil-piperazin, morfolin; ;R33 jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži još jedan hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil; ;R12 je OH, 0-(Ci-C6)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)-alkil, COO(R80), CON(R81)(R82), 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, CN, okso, 0-(CrC6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (CrCe)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, (C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38)),(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(CrC6)-alkil, COCOO(CrC6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41); ;najbolje OH, 0-(CrC6)-alkil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, CN, 3 - 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji može da sadrži 1 - 3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 10-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, CN, okso, 0-(CrC6)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, N(R34)(R35), CO(Ci-C6)-alkil; ;naročito se pretpostavljaju OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 3 - 10-to člani mono- ili biciklični prsteni koji mogu da sadrže 1-2 hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 10-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, OH, okso, (C-i-Ce)-alkil, COfCrCeJ-alkil; ;t 0,1,2,3,4,5,6; ;u 0, 1, 2; najbolje 0 ili 2; naročito se pretpostavlja 2; ;R34, R35, R37, R38 nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil; ;ili ;R34 i R35 ;najprihvatljivije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 -6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupre N-(Ci-Ce)-alkil, kiseonika i sumpora i može, najpovoljnije, da bude supstituisan sa 1 - 2 okso grupe; ;R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(CrC8)-alkil; ;R40 H, (Ci-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C0-C8)-alkilen-aril; ;R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 -2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa F, Cl, (CrC6)-alkil, 0-(d-C8)-alkil; ;R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil, hidroksi-(C-i-C4)-alkil, OH, (d^-alkoksKC^J-alkil; ;R80, R81 nezavisno jedan od drugog, H, (d-CsV-alkil; ;R10 H, (Ci-C8)-alkil; ;E 3 - 8-mo člane bivalentne karbo- ili heterociklične strukture prstena sa 0 -4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koje mogu da imaju supstituente, najpovoljnije iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61 )CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu da budu mono- ili biciklični; ;najbolje 5 - 7-mo člane bivalentne karbo- ili heterociklične strukture prstena sa 0 - 3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu da imaju, najpovoljnije, supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -N(R57)(R58), S02-CH3, N(R61)CO(R62), CO(R65) i mogu da budu mono- ili biciklični; naročito se pretpostavljaju 5 - 7-mo člane bivalente karbo- ili heterociklične strukture prstena sa 0 - 2 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koje mogu da imaju, najpovoljnije supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O-(CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil,-N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65) ;npr., E je izabrano iz grupe koja se sastoji od ; ;koji mogu da imaju supstituente, najpovoljnije, iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (d-CeJ-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65); ;najbolje ; ;koji mogu da imaju, najpovoljnije, ranije pomenute supstituente; ;R57, R58, R61, R63 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; ;R62, R64, R65 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Ce)-alkil, aril; najbolje nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ;K jedna veza, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, ;CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, SCH2, S02CH2; ;najbolje jedna veza, O, OCH2, CH20, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, SCH2; naročito se pretpostavlja jedna veza, O, OCH2, CH20, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, ;C=C; ;v 1, 2, 3, 4; najbolje 1, 2, 3; naročito se pretpostavlja 1,2; ;R66, R67, R68, R69, R70 ;nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ;R11 H, (Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, ;(C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), ;CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-alkil, N(R76)(R77) or S02CH3SCF3; ;najbolje (Ci-C8)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji može da ;sadrži 0 do 3 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril, okso, C0(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3; ;naročito se pretpostavlja (Ci-C8)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, jedan 3 do 10-to člani mono- ili biciklični prsten koji može da sadrži 0 do 2 hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC6)-alkil, O-(Ci-C8)-alkil, okso, C0(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(Cr C6)-alkil, or S02CH3; ;R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 ;nezavisno jedan od drugog, H, (CrC8)-alkil; ;ili ;R72 i R73, R76 i R77 ;nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa jednim azotovim atomom, za koji su vezanijedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atoma iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora. ;U jednoj pretpostavljenoj realizaciji sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja formule lb ;u kojoj ;X je jedna veza, ;E je ; ;gde ranije pomenute grupe mogu, najpovoljnije, da imaju suspstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), S02-CH3, CO(R65); ;najbolje, daje E ; ;u kojima grupe mogu da imaju ranije pomenute supstituente; ;K je jedna veza; i ;drugi radikali R1, R2, R10 i R11 i grupa D imaju značenja data gore u vezi sa definicijom radikala jedinjenja formule lb. ;R11 u ranije pomenutim jedinjenjima formule lb je, naročito se pretpostavlja, jedan supstituisan mono- ili biciklični sistem prstena sa 5 - 10 članova, koji mogu imati 0-3 hetero-atoma, naročito N, O i/ili S, posebno se pretpostavlja fenil sa 0 -1 N atomom, cikloheksil ili jedan biciklični sistem sa 8 -10 članova i 1 - 2 hetero-atoma, naročito N, O i/ili S. ;Kod jednog daljeg pretpostavljenog vida realizacije odnosi se predstavljen pronalazak na jedinjenja formule lb ;u kojoj ;X je jedna veza; ;Eje ; ;gde ranije pomente grupe mogu, najbolje, da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3) N02, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenyl, N(R57)(R58), S02CH3i CO(R65); ;najbolje ; ;u kojima grupe mogu da imjau ranije pomenute supstituente; ;K je CH2, CH2CH2, O, CH20, OCH2, CON(R68), N(R67)CO, S, S02, ;SCH2, S02, S02CH2, CO ili jedna trostruka veza; ;najbolje CH2, O, CH20, OCH2, CON(R68), SCH2, CO ili jedna trostruka veza; i ;drugi radikali R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R67 i R68 i gupa D imaju značenja koja su gora navedena, u vezi sa definicijom radikala jedinjenja formule lb. ;Količina jedinjenja formula(l) potrebna da se postigne željeni biološki efekat zavisi od brojnih činilaca, na primer, od specifičnog jedinjenja koje je izabrano, nameravane upotrebe, načina davanja i kliničkih uslova pacijenta. Dnevna doza je uglavnom od 0.3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg do 50 mg) dnevno i po kilogramu telesne težine, na primer, 3-10 mg/kg/danu. Jedna intravenozna doza može da bude, na primer, u oblasti od 0.3 mg do 1.0 mg/kg, koja se može na pogodan način davati kao infuzija od 10 ng do 100 ng po kilogramu i po minutu. Pogodni rastvori za infuzije za ove svrhe sadrže, na primer, od 0.1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg, po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže, na primer, od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Ampule za injekcije, tako, mogu da sadrže, na primer, od 1 mg do 100 mg, a preparati za jedinične doze koje se mogu davati orlano, kao na primer, tablete ili kapsule, mogu da sadrže, na primer, od 1.0 do 1000 mg, najčešće od 10 do 600 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljivih soli ranije pomenuti podaci o težini zasnivaju se na težini slobodnog jedinjenja iz koga je so izvedena. Za profilaksu i terapiju pri gore pomenutim uslovima, jedinjenja formule (I) mogu da se upotrebe kao čista, pretpostavlja se, međutim, da su u obliku jednog farmaceutskog preparata sa jednim prihvatljivim nosačem. Nosač mora, naravno, da bude prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač mora da je čvrst ili tečan ili i jedno i drugo i pretpostavlja se da je formulisan sa jedinjenjem u obliku jedinične doze, na primer, kao tableta, koja može da sadrži od 0.05% do 95% masenih aktivne supstance. Druge aktivne farmaceutske supstance mogu, takođe, da budu prisutne, uključujući druga jedinjenja formule (I). Framaceutski preparati pronalaska mogu da se proizvedu nekom od poznatih farmaceutskih metoda, koje se u osnovi sastoje od mešanja komponenata sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnom supstancom. ;Framaceutski preparati pronalaska su oni koji su pogodni za orlano, rektalo, topično, peroralno (na primer podjezično) i parenteralno (na primer subkutano, intramuskulaturno, intradermalno ili intravenozno) davanje, mada najpogodniji način davanja zavisi u svakom pojedinačnom slučaju od prirode i jačine stanja koje treba da se tertira i od prirode jedinjenja formule (I) koje se u pojedinom slučaju koristi. Obloženi preparati i obloženi preparati koji lagano otpuštaju aktivnu suspstancu spadaju, takođe, u okvir pronalaska. Pretpostavljaju se preparati koji su otporni na kiseline i želudačne sokove. Pogodne prevlake otporne na želudačne sokove obuhvataju acetat ftalata celuloze, polivinil-acetat-ftalat, ftalat hidroksi-propil-metil-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metil-metakrilata. ;Pogodna farmaceutska jedinjenja za oralnu upotrebu mogu da budu u obliku posebne jedinice kao što su, na primer, kapsule, obložene kapsule, ;tablete za sisanje ili tablete od kojih svaka sadrži određenu količinu jedinjenja formule(1); kao prahove ili granule; kao rastvor ili suspenziju u nekoj vodenoj ili nevodenoj sredini; ili kao emulzija ulje - u - vodi ili emulzija voda - u - ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već pomenuto, da se proizvedu pomoću nekog pogodnog postupka koji uključuje i fazu u kojoj se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenti) dovode u kontakt. Preparati su uglavnom proizvedeni ujednačenim i homogenim mešanjem aktivnih komponenti sa tečnim i / ili fino usitnjenim čvrstim nosačem, posle čega se proizvod oblikuje, ako je potrebno. Tako, na primer, jedna tableta može da se proizvede presovanjem ili livenjem nekog praha ili granula jedinjenja, ako je potrebno sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu da se proizvedu tabletiranjem jedinjenja u obliku u kome slobodno teku, kao na primer kada su prah ili granule i gde se na odgovarajući način mešaju sa vezivom, sredstvom za klizanje, inertnim razblaživačem i / ili sa jedom ili više površinski aktivnih - dispergujućih supstanci u nekom odgovarajućem aparatu. Livene tablete se mogu proizvesti livenjem jedinjenja koje je u obliku praha i navlaženo je pomoću nekog inertnog tečnog razblaživača, u nekom pogodnom aparatu. ;Farmaceutski preparati koji su pogodni za perialno (podjezično) davanje obuhvataju tablete za sisanje koje sadrže neko jedinjenje formule (I) sa nekim sredstvom za ukus, po pravilu sa saharozom i gumi arabikom ili tragantom i pasitile koje sadrže jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumi arabika. ;Farmaceutski preparati pogodni za parenteralno davanje sadrže, najbolje, strerilne vodene preparate jedinjenja formule (I), koji su, po moućnosti, izitoni sa krvlju potencijalnog primaoca. Ovi preparati se najbolje daju intravenozno, ma da se davanje može da izvede subkutanom, intarmuskularnom ili intradermalnom injekcijom. Ovi preparati mogu se, najbolje, proizvesti mešanjem jedinjenja sa vodom i sterilisanjem dobivenog rastvora i podešavanjem da bude izoton sa krvlju. Preparati pronalaska, koji mogu da se injektiraju, sadrže uglavnom od 0.1 do 5% masenih aktivnog jedinjenja. ;Farmaceutski preparati pogodni za rektalno davanje su, najbolje, u obliku čepića sa pojedinačnim dozama. Oni mogu da se proizvedu mešanjem nekog jedinjenja formule (I) sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, na primer, kakao - buterom i oblikovanjem dobivene mešavine. ;Farmaceutski preparati pogodni za topičnu upotrebu na koži je najbolje da su obliku masti, krema, losiona, pasta, spreja, aerozola ili ulja. Nosači koji se mogu upotrebiti su vazelin, lanolin, polietilen-glikol, alkoholi i kombinacije dveju ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca je uglavnom prisutna u nekoj koncentraciji od 0.1 do 15% masenih preparata, na primer od 0.5 do 2%. ;Moguće je, takođe i trandermalno davanje. Farmaceutski preparati pogodni za trandermalnu upotrebu mogu da budu u obliku pojedinačnih flastera koji su pogodni za dugotrajan intiman kontakt sa epidermom pacijenta. Takvi flasteri na odgovarajući način sadrže aktivnu susptancu u nekom vodenom rastvoru koji je puferisan, ako odgovara, rastvoren i / ili dispergovan u nekom adhezivnom sredstvu, ili dispergovan u nekom polimeru. Jedna pogodna koncentracija aktivne supstance je oko 1% do 35%, najbolje oko 3% do 15%. Jedna posebna mogućnost je da aktivna supstanca bude oslobođena pomoću elektrotransporta ili jontoforeze, kako je opisano, na primer u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). ;Jedinjenja formule (I) okarakterisana su svojim povoljnim dejstvima na metabolizam masti i ona su naročito pogodna kod sisara za smanjenje težine i za održavanje smanjene težine, pošto je smanjenje težine izvršeno i kao anoreksijsko sredstvo. Jedinjenja su okarakterisana svojom niskom toksičnošću i retkim sporednim efektima. Jedinjenja mogu da se upotrebe sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za smanjenje težine ili sa onim koji su anoreksijski aktivni. Dalji anoreksijski aktivni sastojci ove vrste su pomenuti, na primer, u Crvenoj listi, poglavlje 01, pod: sredstva sa smanjenje težine / supresanti apetita i oni, takođe, uključuju aktivne komponente koje povećavaju razmenu energije u organizmu i tako dovode do smanjenja težine, ili one koje uglavnom utiču na opšti metabolizam organizma na takav način da jedno povećanje unošenja kalorija ne dovodi do povećanja rezerve masti, a jedno normalno unošenje kalorija dovodi do smanjenja rezerve masti organizma. Jedinjenja su pogodna za profilaksu i, naročiro, za tertiranje suvišne težine ili gojaznosti. Jedinjenja su, dalje, pogodna za profilaksu i, naročito, za lečenje šećerne bolesti tipa II, arterioskleroze i za normalizovanje metabolizma masti i za lečenje visokog krvnog pritiska. Jedinjenja deluju kao MCH antagonisten i, takođe, pogodni su za lečenje poremećaja osećanja zadovoljstva i psihijatrijskih bolesti, kao što su, na primer, depresije, stanja straha, neuroze izazvane strahom, šizofrenija i za lečenje bolesti koje su vezane za cirkadianski ritmus i za lečenje od zloupotrebe lekova. ;Kod jednog drugog aspekta pronalaska jedinjenja formule I se mogu davati u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci koje su izabrane, na primer, iz grupe anti-diabetika, sredstava protiv gojaznosti, aktivnih sastojaka koji smanjuju krvni pritisak, sredstava za smanjenje masnoća i aktivnih sastojaka za lečenje i / ili sprečavanje komplikacija izazvanih šećernom bolešću ili povezanih sa šećernom bolešću.. ;Kao dalje farmakološki aktvine supstance su naročiro pogodni: ;svi anti-dijabetici pomenuti u Crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I ovog pronalaska, naročito za sinergetska poboljšanja dejstva. Davanje kombinacija aktivnih supstanci može da se izvede ili odvojenim davanjem pacijentu aktivnih supstanci ili u obliku kombinovanih proizvoda u kojima je u farmaceutskom preparatu prisutno mnoštvo aktivnih komponenti. Najveći broj aktivnih supstanci koje su navedene dole su obelodanjene u USP Dictionarv of USAN i International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. ;Pogodni anti-dijabetici uključuju insulin i derivate insulina, kao što su, na primer, Lantus<®>ili HMR 1964, brzo-delujući insulini (vidi US 6,221,633), amilin, GLP-1 i GLP-2 derivati, kao što su, na primer, oni obelodanjeni u WO 98/08871 of Novo Nordisk A/S, i hipoglikemijski aktivne supstance koje su oralno efikasne. ;Oralno efikasni hipoglikemijski aktivni sastojci uključuju, najbolje, sulfonil-karbamide, biguanidine, meglitinide, oksa-dazolidin-dione, tiazolidin-dione, inhibitore glukozidaze, glukagon-receptor-antagonisten, GLP-1 agonisten, sredstva za proširenje sudova za eliminaciju kalijuma, kao što su, na primer, oni obelodanjeni u WO 97/26265 i WO 99/03861 of Novo Nordisk A/S, insulin-senzitizere, aktivatore insulin-receptore kinaze, inhibitore enzima jetre koji igraju ulogu u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize.na primer inhibitori glikogen fofsforilaze, modulatori uzimanja glukoze i eliminacije glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, kao što su anti-hiper-lipidemijske aktivne supstance i anti-lipidemijske aktivne supstance, npr., HMGCoA-reduktaze-inhibitor, inhibitori transporta holesterola / uzimanja holesterola, inhibitori resorpcije žučnih kiselina ili inhibitori mikrozomal-triglicerid-transfer-proteina (MTP), jedinjenja koja smanjuju uzimanje hrane, PPAR i RXR agonisten i aktivne supstance koje deluju na kalijum kanale beta - ćelija, koji su zavisni od ATP-a. ;U jednom vidu realizacije pronalaska predstavljena jedinjenja se daju u kombinaciji sa insulinom. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim HMGCoA-reduktaze-inhibitorom, kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom apsorpcije holesterola, kao što su, na primer, ecetimib, tikuezid, pamakvezid. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim PPAR gamma agonistom, kao što su, na primer, roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, Gl 262570. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa PPAR alpha agonistom, kao što su, na primer, GW 9578, GW 7647. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim mešanim PPAR alpha/gamma agonistom, kao što su, na primer, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao što je opisano u PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim fibratom, kao što je, na primer, fenofibrat, klofibrat, bezafibrat. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim MTP inhibitorom, kao što su, na primer, implitapid, BMS-201038, R-103757. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije žučnih kiselina (vidi, na primer, US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao što je , na primer, HMR 1741. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim CETP inhibitorom, kao što je, na primer, JTT-705. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim adsorbesom polimernih žučnih kiselina, kao što su, na primer, holestir-amin, kolesevelam. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim LDL receptor- induktorom (vidi US 6,342,512), kao što su, na primer, HMR1171, HMR1586. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim ACAT inhibitorom, kao što je, na primer, avasimib. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim antioksidansom, kao što je, na primer, OPC-14117. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim lipoprotein-lipaza-inhibitorom, kao što je, na primer, NO-1886. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim ATP-citrat-liaza-inhibitorom, kao što je, na primer, SB-204990. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom sinteze skvalena, kao što je, na primer, BMS-188494. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim lipoprotein(a)-antagonistom, kao što su, na primer, CI-1027 ili nikotinska kiselina. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim lipaza-inhibitorom, kao što je, na primer, orlistat. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa insulinom. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim sulfonil-karbamidom, kao što su, na primer, tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili glimepirid. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim biguanidinom, kao što je, na primer, metformin. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim meglitinidom, kao što je, na primer, repaglinid. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim tiazolidin-dionom, kao što su, na primer, troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja obelodanjena u ;W0 97/41097 of Dr. Reddv's Research Foundation, naročito 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metiyl-4-okso-2-kuinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidin-dion. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednim inhibitorom a-glukozidaze, kao što su, na primer, miglitol ili akarboza. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa jednom aktivnom supstancom koja deluje na ATP - zavisne kalijumove kanale beta ćelija, kao što su, na primer, tolbutamid, glibenklamid, glipizid, glimepirid ilir repaglinid. ;U jednom vidu realizacije pronalaska jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa više nego jednim ranije pomenutim jedinjenjem, na primer, u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa sufonil-karbamidom i akarbozom, repaglinid i metformin, insulin i neki sulfonil-karbamid, insulin i metformin, insulin i troglitazon, insulin i lovastatin, itd. Jedinjenja prema pronalasku mogu, šta više, da se daju u kombinaciji sa jednim ili više sredstava protiv gojaznosti, ili aktivnom supstancom za kontrolu apetita. ;U jednoj daljoj realizaciji jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa CART modulatorima (see "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety i gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone i Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY antagonisten, npr., naftalin-1-sulfonska kiselina {4-[(4-aminokuinazolin-2-il-amino)metil]cikloheksil-metil}amid; hidro-hlorid (CGP 71683A)), MC4 agonisten (npr. 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-karboksi-kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (WO 01/91752)), oreksin antagonisten (npr. 1-(2-metil-benz-oksazol-6-il)-3-[1,5]naft-hiridin-4-il-kirbamid; hidro-hlorid (SB-334867-A)), H3 agonisten (3-cikloheksil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-on so oksalne kiseline (WO 00/63208)); TNF agonisten, CRF antagonisten (npr., [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropil-amine (WO 00/66585)), CRF BP antagonisten (npr., urokortin), urokortin agonisten, p3 agonisten (npr., 1- (4-hloro-3-metan-sulfonil-metil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-il-oksi)etil-amino]-etanol-hidro-hlorid (WO 01/83451)), MSH (melanocit-stimulišući hormoni) agonisten, CCK-A agonisten (npr., {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)tiazol-2-il4<abamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il} sirćetna kiselina so trifluoro-sirćetne kiseline (WO 99/15525)), serotonin ;-obnavljajući inhibitori (npr., deksfen-fluor-amin), mešana sertoninergiska i noradrenergiska jedinjenja (npr., WO 00/71549), 5HT agonisten, npr., so 1 -(3-etil-benzofuran-7-il)piperazin-oksalne kiseline (WO 01/09111), bombesin agonisten, galanin antagonisten, hormoni rasta (npr., humani ;hormoni rasta), jedinjenja koja otpuštaju hormone rasta terc.-butil-estar (6-benzi-loksi-1-(2-diizopropil-amino-etil-karbamoil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2- karboksilne kiseline (WO 01/85695)), TRH agonisten (vidi, na primer, EP 0 462 884), dekuplujući protein 2 ili 3 modulatori, leptin agonisten (vidi, na primer, Lee, Daniel W.; Leinung, MatthevvC; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonisten kao jedan potencijalni prilaz za lečenje gojaznosti. Drugs ofthe Future (2001), 26(9), 873-881), DA agonisten (bromokriptin, dopreksin), lipaza/amilaza inhibitori (npr., WO 00/40569), PPAR modulatori (npr., WO 00/78312), RXR modulatori ili TR-p agonisten. ;Kod jednog vida realizacije pronalaska druga aktivna supstanca je leptin; vidi, na primer, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. ;Kod jednog vida realizacije druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin. ;Kod jednog vida realizacije druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. ;Kod jednog drugog vida realizacije druga aktivna supstanca je sibutramin ili mono- i bis-demetilovani aktivni metaboliti sibutramina. ;Kod jednog vida realizacije druga aktivna supstanca je orlistat. ;Kod jednog vida realizacije druga aktivna supstanca je mazindol ili fentermin. ;Kod jednog vida realizacije jedinjenja formule I se daju u kombinaciji sa balast - supstancama, najbolje nerastvornim balast - supstancama (vidi, na primer, carob/Caromax<®>(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hvpercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.). Caromax je jedan proizvod koji sadrži karob od firme Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)). kombinacija sa Caromax<®>moguća je u jednom pripremanju ili pomoću odvojenog davanja jedinjenja formule I i Caromax<®->a. Caromax<®>se može u vezi sa ovim, takođe davati u obliku proizvoda hrane, kao što su peciva ili musle. ;Predstavljena jedinjenja mogu se dodatno davati u kombinaciji sa jednom ili više anti-hiper-tenzivnih aktivnih supstanci. Primeri anti-hiper-tenzivnih aktivnih supstanci su beta blokeri, kao što su alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propanolol i metoprolol, ACE (angiotensin konvertujući enzim) inhibitori, kao što su, na primer, benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, kuinapril i rampril, blokeri kalcijum- - kanala, kao sto su nifedipin, felodipin, nikardipin, izradipin, nimodipin, diltiazem i verapamil, i alfa blokeri, kao što su doksazosin, urapidil, prazosin i terazosin. Dalje se upućuje na literaturu Remington: The Science i Practice of Pharmacv, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. ;Podrazumeva se da se svaka pogodna kombinacija jedinjenja prema pronalasku sa, najpovoljnije, jednom ili više ranije pomenutih farmakološki aktivnih supstanci i, po izboru, sa jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci, smatra pokrivenom zahtevom za zaštitu predstavljenog pronalaska.. ;Primeri;Dejstvo jedinjenja je ispitivano na sledeći način: ;Model biološkog testa: ;Anoreksijski efekat je ispitivan na ženkama NMRI miševima. Posle obustavljanja hrane za 17 sati supstanca za ispitivanje je davana prinudno. Životinje su držane pojedinačno sa slobodnim pristupom pijaćoj vodi i nuđeno im je kondenzovano mleko 30 minuta posle davanje supstance. Potrošnja kondenzovanog mleka određivana je svakih pola sata u toku 7 sati i posmatrano je opšte raspoloženje životinja. Izmerena potrošnja mleka upoređena je sa kontrolnim životinjama.. ;Tabela 1: anoreksijski efekat meren kao smanjenje kumulovane potrošnje mleka tretiranih životinja u poređenju sa kontrolnim životinjama ;OPIS EKSPERIMENATA ;Funkcionalna merenja za odeređivanje IC50 vrednosti ;Kloniranje cDNK za humani MCH receptor, spravljanje jednog ;rekombinanta HEK293 ćelijske linije koja izražava humani MCH receptor i funkcionalna merenja sa rekombinantnim ćelijskim linijama odigravalo se na isti način kako je opisano od starne Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). Razlika od ove reference bila je, međutim, upotreba plasmida pEAK8 iz EDGE Biosistems (USA), da bi se konstruisao ekspresioni vektor. Domaćin koji je koršćen za tranfekciju bila je jedna transformisana HEK ćelijska linija imenovana kao "PEAK Stable Cells" ;(slično iz EDGE Biosistems). Funkcionalna merenja ćelijskog kalcijum - fluksa posle dodavanja agonistena (MCH) u prisustvu liganda ovog pronalaska izvođena su uz pomoć FLIPR aparata od Molecular Devices (USA), koristeći protokole proizvođača aparature. ;Primeri i metode spravljanja, date dole u detaljima, služe da ilustruju pronalazak bez da ga, međutim, ograničavaju. ;Jedinjenja formule I prema pronalasku mogu da se sintetizuju uz pomoć reakcija koje su, u principu, poznate. Na primer, jedinjenja su bila dobivena u skladu sa sledećim opštim reakcionim shemama. ;Druga jedinjenja pronalaska mogu da se dobiju drugim putevima sinteze, koji su vidljivi kroz primer dat u sledećoj shemi. ;Ima i više primera kako se vidi iz sledeće sheme. ;Opisi opštih korišćenih postupaka vidljivi su kroz primere opisane na sledećim mestima: postupci A, B i C u primeru 1; ;postupak D u primeru 2; ;postupak E u primeru 3; ;postupak E-a u primeru 275; ;postupak E-b u primeru 286; ;postupak F u primeru 4; ;postupak F-a u primeru 264; ;postupak F-a u primeru 264; ;postupak G u primeru 15; ;posrupak H u primeru 237; ;postupak H-a u primeru 298; ;postupak I u primeru 238; ;postupak J u primeru 245; ;postupak J-a u primeru 297; ;postupak K u primeru 250; ;postupak L u primeru 254; ;postupak M u primeru 274; ;postupak N u primeru 277; ;postupak O u primeru 279; ;postupak O-a u primeru 292; ;postupak O-b u primeru 280; ;postupak P u primeru 285; ;postupak Q u primeru 290; ;postupak R u primeru 309. ;Opšta objašnjenja ;a) Način crtanja strukturnih formula ;Zbog jasnoće, u strukturnim formulama kod datih primera, prikazani su ;samo atomi koji nisu vodonik. ;U tabelama 6-13, jedinjenja obogaćena enantiomerom se identifikuju preko obeleženog vodonikovog atoma na stereogenskom centru. Ako nije izričito rečeno prikazani primeri obogaćeni enentiomerom imaju (R) konfiguraciju na 3-amino-pirolidin-stereo-centru. ;b) Oblici soli ;Mnoga od jedinjenja prema pronalasku su baze i mogu da grade soli sa ;odgovarajuće jakim kiselinama. Naročito posle prečišćavanja jedinjenja pomoću HPLC- hromatografije, koristeći mobilnu fazu koja sadrži hidro-tirfluor-sirćetnu kiselinu, oni mogu biti u obliku hidro-trifluor-acetata. Ovi se mogu prevesti u ovde prikazane slobodne baze pomoću jednostavnog tretiranja nekog rastvora soli sa, na primer, rastvorom natrijum-karbonata ;c) Jedinice karakterističnih veličina ;Jedinica date molekulske težine je "g/mol". Pikovi koji se pojavljuju u ;masenom spektru naznačeni su kao odnos molekulske težine jona i električnog naboja molekuskog jona (m/z). ;Primer 1 ;N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid ; ;Postupak A ;Rastvor 4-fenoksi-anilina (3.33 g) u DMF - u (10 ml) dodat je, kap po kap, u jedan rastvor karbonil-diimidazola (2.92 g) u DMF - u (12 ml) i, zatim, je smeša ohlađena na 0°C. Posle 30 minuta dodat je, kap po kap N-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acetamid (3.80 g) u DMF-u (10 ml). Reakcioni rastvor je držan, prvo na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim 30 minuta na 80°C. Smeša je dodata, kap po kap, u vodu (600 ml) i dobiveni talog je proceđen uz pomoć vakuuma i opran vodom. Na drugi način, proizvod može i da se ekstrahuje pomoću etil-acetata i da se prečisti, posle uparavanj, pomoću hromatografije. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 444.54 (C26H28N403); MS (ESI): 445 (M+H+). ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid ;Postupak B ;Suspenzija N-metil-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amida (3.5 g) i paladijum(ll)-hidroksida (20% na uglju; 0.9 g) u etanolu (150 ml) i etil-acetatu (300 ml) mešana je snažno 3 sata u atmosferi vodonika (atmosferski pritisak). Uklonjen je katalizator ceđenjem i filtrat je uparen. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 233.32 (C13H19N30); MS (ESI): 234 (M+H+). ;N-Metil-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid ;Postupak C ;4-Fluor-nitro-benzol (25.0 g) dodat je polako u jednu suspenziju N-metil-N-pirolidin-3-il-acet-amida (25.2 g) i cezijum-karbonata (57.6 g) u DMF - u (300 ml). Reakciona smeša se posle 2 sata sipa u vodu i nastali talog se procedi uz pomoć vakuuma. Na drugi način, proizvod može da se ekstrahuje pomoću etil-acetata i posle uparavanja prečisti pomoću hromatografije. Na kraju se dobiva proizvod molekulske težine 263.30 (C13H17N303): MS (ESI): 264 (M+H+). ;Primer 2 ;1-[4-(3-Metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)karbamid ; ;Postupak D ;Smeša N-metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amida (6.0 g), etanola (250 ml), vode (60 ml) i rastvora natrijum-hidroksida (10 M; 80 ml) grejano je sa povratnim hladnjakom 12 sati. Alkohol je odestilisan i nastali talog je oceđen uz pomoć vakuuma i opran pomoću dihlor-metana. Dodatna količina proizvoda dobivena je uparavanjem organskog sloja i hromatografisanjem (silika-gel, dihlor-metan / metanol 9:1 sa 1% trietil-amina). Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 402.50 (C24H26N402); MS (ESI): 403 (M+H+). ;Primer 3 ;N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-2-fenil-acet-amid ; ;Postupak E ;TOTU (327 mg) je dodat u rastvor 1-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)karbamida (402 mg) u DMF -u (3 ml) na 0°C. Posle 10 minuta dodati su Huenig-ova baza (130 mg) i, zatim, jedan rastvor fenil-sirćetne kiseline (136 mg) u DMF - u (1 ml). Posle 12-to časovnog reagovanja na sobnoj temperaturi u smešu je dodata voda i sve je ekstrahovano pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magenzijum-sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 520.64 (C32H32N403); MS (ESI): 521 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. ;Primer 4 ;ff?J-N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acetamid ; ;f/:?/)-N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4-fenoksi-anilinom po postupku A. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 444.54 (C26H28N403); MS (ESI): 445 (M+H+). ;ff?J-N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid fRJ-N-Metil-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid je higrogenizovan po posupku B. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 233.32 (C13H19N30); MS (ESI): 234 (M+H+). ;(Ry)-N-Metil-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid ;postupak F ;(7?j-N-[1-(4-Nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid (1.3 g) je dodat u porcijama u suspenziju natrijum-hidrida (50% u ulju; 0.25 g) u DMF - u (50 ml). Po prestanku izdvajanja gasa dodat je jod-metan (0.82 g). Posle jednog sata rekciona smeša je pažljivo hidrolizovana vodom i ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Na kraju je dobiven proizvod molekulske 263.30 (C13H17N303); MS (ESI): 264 (M+H+). ;(R>N-[1-(4-Nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid ;(RJ-N-pirolidin-3-il-acet-amid je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom po postupku C. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 249.27 (C12H15N303); MS (ESI): 250 (M+H+). ;Primer 5 ;(S>N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid ; ;Redosled opisan u primeru 4 primenjen je na (Sj-N-pirolidin-3-il-acet-amid. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 444.54 (C26H28N403); MS (ESI): 445 (M+H+). ;Primer 6 ;('f?/)-1-[4-(3-Metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)karbamid ; (Rj-N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid je reagovao po postupku D. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 402.50 (C24H26N402); MS (ESI): 403 (M+H+). Primer 7 (^Sj-1-[4-(3-Metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)karbamid ;CS/)-N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-fenoksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid je reagovao po postupku D. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 402.50 (C24H26N402); MS (ESI): 403 (M+H+). ;Primer 8 ;(R)-N-(1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-N-metil--acet-amid ; ;(R)-N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4-ciklopentil-oksi-anilinom po postupku A. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 436.56 (C25H32N403); MS (ESI): 437 (M+H+). ;(S)-N-(1-{4-[3-(4-ciklopentil-oksi-fenil)-ureido]-fenil}-pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid je dobiven na isti način iz (S)-N-[1-(4-amino-fenil)-pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid. ;4-Ciklopentil-oksi-anilin ;Smeša 4-nitro-fenola (63.7 g), brom-ciklopentana (68.2 g), kalijum-karbonata (63.3 g) i DMF - a (300 ml) grejana je na 80°C 24 sata. Po ohlađenju smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je opran vodom, osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je hidrogenizovan po postupku B. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 177.25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+). ;Primer 9 ;1-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamid ; ;N-(1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid je reagovao po postupku D. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 394.52 (C23H30N4O2); MS (ESI): 395 (M+H+). ;(R)- i (S)-1-(4-ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]-karbamid je dobiven na ist način iz (R)- i (S)-N-(1-{4-[3-(4-ciklopentil-oksi-fenil)-ureido]-fenil}-pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid. ;Primer 10 ;Etil-estar (1-{4-[3-(4-ciklopentil-oksi-ifenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)metil-karb-aminske kiseline ;Etil-hlor-format (8 u.1) je dodat, kap po kap, u rastvor 1-(4-ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-rnetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamida (20 mg) i Huenig-ove baze (10 mg) u dihlor-metanu (3 ml), posle 12 sati je reakciona smeša uparena i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 466.59 (C26H34N404); MS (ESI): 467 (M+H+) u obliku hidro-trifluor-acetata. ;Primer 11 ;1-(1-{4-[3-(4-ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-3-etil-1-metil-karbamid ; ;Etil-izocijanat (7 jul) je dodat, kap po kap, u rastvor 1-(4-ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamida (20 mg) i Huenig-ove baze (10 mg) u dihlor-metanu (3 ml). Posle 12 sati rekciona smeša je uparena i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 465.60 (C26H35N503); MS (ESI): 466 (M+H+) u obliku hidro-trifluor-acetata. ;Primer 12 1-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-(4-{3-[metil-((R)-5-okso-pirolidin-2-il-metil)amino]pirolidin-1-il}fenil)karbamid ;(RJ-5-Brom-metil-pirolidin-2-one (15 mg) je dodat u suspenzuju 1-(4-ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamida (30 mg) i kalijum-karbonata (20 mg) u DMF - u (3 ml). Posle 2 sata reakciona smeša je proceđena i uparena i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Na kraju je dobiven proizvod molekulske težine 491.64 (C28H37N503); MS (ESI): 492 (M+H+) u obliku hidro-trifluor-acetata. ;Primer 13 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karboksilne kiseline ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa karbonil-diimidazolom i, zatim, sa 4-(4-chlor-fenil)piperidinom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 455.00 (C25H31CIN402); MS (ESI): 455 (M+H+). ;( R)- i(S;-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karboksilne kiseline dobiven je na isti način iz( R)- i ( S)- H-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acetamida. ;Primer 14 ;terc.-Butil( R)-[\-(4-{[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 -karbonil]amino}fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat ; ;terc.-Butil ('/?j-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat je reagovao sa karbonil-diimidazolome i, zatim sa 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 513.09 (C28H37CIN403); MS (ESI): 513 (M+H+). ;terc.-Butil (RJ-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat ;terc.-Butil (RJ-metil-fl -(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 291.40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+). ;terc.-Butil (Rj-metil-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat ;terc.-Butil (RJ-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat je alkilovan sa jod-metanom po postupku F. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 321.38 (C16H23N304); MS (ESI): 322 (M+H+). ;terc.-Butil( R)-[\ -(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat;terc.-Butil (RJ-pirolidin-3-il-karbamat je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom prema postupku C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 307.35 (C15H21N304); MS (ESI): 308 (M+H+). ;Primer 15 ;[4-(3-Metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid (R)-4-(4-hloro-fenil)piperidin-1 - karbonske kiseline ; ;postupak G ;Trifluor-sirćetna kiselina (6.67 g)je dodata ujedan rastvor terc.-Butil (RJ-[1-(4-{[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonil]amino}fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamata (1.5 g) u dihlor-metanu (50 ml). Posle 3 sata uklonjene su isparljive supstance i ostatak je rastvoren u dihlor-metanu. Posle pranja sa rastvorom natrijum-karbonata organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 412.97 (C23H29CIN40); MS (ESI): 413 (M+H+). ;Primer 16 ;(4-{('Rj-3-[Metil-(1-metil-piperidin-3-il-karbonil)amino]pirolidin-1-il}fenil)amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; [4-(3-Metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid (R>4-(4-hlor-fenil)piperidin1-karbonske kiseline je reagovao sa1-metil-piperidin-3-karboksilnom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 538.14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M+H+). Primer 17 (4-ff?j-{3-[Metil-(2-piperidin-1-il-acetil)amino]pirolidin-1-il}fenil)amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 -karbonske kiseline [4-(3-Metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid (f?)-4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline reagovao je sa piperidin-1-il-sirćetnom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 538.14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M+H+). Primer 18 (4-(RH3-[Meti|-(2-okso-tiazolidin-4-karbonil)amino]pirolidin-1-il}fenil)amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 -karbonske kiseine ;[4-(3-Metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid (Rj-4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 - karbonske kisleine reagovao je sa 2-okso-tiazolidin-4-karbonskom ;kiselinom po postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 542.10 (C27H32CIN503S); MS (ESI): 542 (M+H+). ;Primer 19 ;(4-{3-[Metil-(2,2,2-trifluor-acetil)amino]pirolidin-1-il}fenil)amid( R)- 4-( 4- h\ or-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;ff?HN-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-2,2,2-trifluor-N-metil-acet-amid resgovaoje sa karbonil-diimidazolom i, zatim, sa 4-(4-hlor-fenil)-piperidinom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 508.98 (C25H28CIF3N402); MS (ESI): 509 (M+H+). ;f/?/)-[N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-2,2,2-trifluor-N-metil-acet-amid ;(RJ-2,2,2-Trifluor-N-metil-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid hidrogenizovan je po postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 287.29 (C13H16F3N30); MS (ESI): 288 (M+H+). ;(R;-2,2,2-Trifluor-N-metil-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid ;Anhidrid trifluor-sirćetne kiseline (0.5 ml) dodat je, kap po kap, ujedan rastvor ff?j-metil-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]amina (0.48 g) u piridinu (2 ml). Posle 3 sata reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je opran rastvorom limunske kiseline, sušen je iznad magnezijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 317.27 (C13H14F3N303); MS (ESI): 318 ;(M+H+). ;(R/)-Metil-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]amin ;Rastvor terc.-butil (R/)-metil-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]kcarbamata (0.7 g) u dihlor-metanu (5 ml) tretiranje sa trifluor-sirćetmom kiselinom (3 ml) u toku jednog sata. Rekcioni rastvor je upareni ostatak je rastvoren u dihlor-metanu. posle pranja sa rastvorom natrijum-karbonata organski sloj je oeušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine of 221.26 (C11H15N302); MS (ESI): 222 ;(M+H+). ;Primer 20 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}metil-amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1 iyl]fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 - karbonske kiseline tretitan je sa jodo-metanom prema postupku F. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 469.03 (C26H33CIN402); MS (ESI):469(M+H+). ;Primer 21 ;(4-{3-[Acetil-(2-dietil-amino-etil)amino]pirolidin-1-il}fenil)amid(ft)-4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kisleline ; ff?>N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-(2-dietil-amino-etill)acet-amid reagovao je sa 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 540.15 (C30H42CIN5O2); MS (ESI): 540 (M+H+). (RJ-N-[1-(4-Aminofenil)pirolidin-3-il]-N-(2-dietil-amino-etil)acet-amid (f?>N-(2-Dietil-amino-etil)-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid hidrogenizovan je prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 318.47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+). ('f?j-N-(2-Dieti-lamino-etil)-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid (RJ-N-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid reagovao je sa 2-hlor-etil-dietil-aminom prema postupku F. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 348.45 (C18H28N403); MS (ESI): 349 (M+H+). Primer 22 1-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)karbamid ;Dimetil-pirolidin-3-il-amin reagovo je sa 4-fluor-nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje redukovano je pomoću vodonika i, na kraju je anilin reagovao sa CDI i 4-fenoksi-anilinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 416.53 (C25H28N402); MS (ESI):417(M+H+). ;Primer 23 ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-izobutoksi-fenil)propion-amid ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid reagovao je sa 2-(4-izobutoksi-fenil)propionskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 437.59 (C26H35N303); MS (ESI): 438 (M+H+). ;Primer 24 ;N-(1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid ;N-Pirolidin-3-il-acet-amid je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-ciklopentil-oksi-anilinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 422.53 (C24H30N4O3); MS (ESI): 423 (M+H+). ;( R)-i (SJ-N-(1 -{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid su dobiveni na isti način polazeći od( R)-i (SJ-N-pirolidin-3-il-acet-amida. ;Primer 25 ;N-(1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-N-etil-acet-amid ; ;N-Etil-N-pirolidin-3-il-acet-amid je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-ciklopentil-oksi-anilinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 450.59 (C26H34N403); MS (ESI): 451 (M+H+). ;Primer 26 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]-3-metil-fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;N-Metil-N-pirolidin-3-il-acet-amid je ragovao sa 1-fluor-2-metil-4-nir.ro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 469.03 (C26H33CIN402); MS (ESI): 469 (M+H+). ;Primer 27 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il)-3-fluor-fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 -karbonske kiseline ; ;N-Metil-N-pirolidin-3-il-acet-amid reagovao je sa 1,2-difluor-4-nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 472.99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+). ;Primer 28 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]-2,6-difluor-fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;N-Metil-N-pirolidin-3-il-acet-amid reagovao je sa 1,3,5-trifluor-2-nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 490.99 (C25H29CIF2N402); MS (ESI): 491 (M+H+). ;Primer 29 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]-2-metil-fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;N-Metil-N-pirolidin-3-il-acet-amid je reagovao sa 4-fluor-2-metil-1-nitrobenzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 469.03 (C26H33CIN402); MS (ESI): 469 (M+H+). ;Primer 30 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]-2-fluor-fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;N-Metil-N-pirolidin-3-il-acet-amide je reagovao sa 2,4-difluor-1 -nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 472.99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+). ;Primer 31 ;terc.-Butil (RJ-[1-(5-{[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonil]amino}pyridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat ; ;Tok sinteze za dobivanje terc.-butil (f?>[1-(4-{[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonil]amino}fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamata izvođen je tako što je započeo od 2-chlor-5-nitro-piridina umesto od 4-fluor-nitrobenzola. Rezultat toga je dobivanje proizvoda molekulske težine 514.07 (C27H36CIN503); MS (ESI): 514(M+H+). ;Primer 32 ;[6-(3-Metil-amino-pirolidin-1-il)pyridin-3-il]amid (R)-[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ;terc.-Butil ('f?j-[1-(5-{[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonil]amino}pyridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat tertiran je sa trifluor-sirćetnom kiselinom po postupku G. Rezultat toga je dobivanje proizvoda molekulske težine 413.95 (C22H28CIN50); MS (ESI): 414 (M+H+). ;Na sličan način bilo je moguće da se dobije racemski [6-(3-metil-amino-pirolidin-il)pyridin-3-il]amid [4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 -karbonske kiseline. ;Primer 33 ;{6-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]piridin-3-il}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 -karbonske kiseline ; ;N-Metil-N-pirolidin-3-il-acet-amid je reagovao sa 2-hlor-5-nitro-piridinom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 490.99 (C25H29CIF2N402); MS (ESI): 491 (M+H+). ;Primer 34 1-[4-(4-Dimetil-amino-piperidin-1-il)fenil]-3-(4-fenoksi-fenil)karbamid ;Dimetil-piperidin-4-il-amin je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom, dobiveno nitro - jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin ([1-(4-amino-fenil)piperidin-4-il]dimetil-amin) reagovao sa CDI i 4-fenoksi-anilinom prema postupcima A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 430.55 (C26H30N4O2); MS (ESI): 431 (M+H+). ;Primer 35 ;1-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-iiperidin-1-yl)fenil]karbamid ; ;4-Piperidin-4-il-morfolin je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom, dobiveno nitro-jedinjenje je redukovano pomoću vodonika i, na kraju, je anilin reagovao sa CDI i 4-ciklopentil-oksi-anilinom A, B i C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 464.61 (C27H36N403); MS (ESI): 465 ;(M+H+). ;Primer 36 ;4-Butoksi-N-[4-(4-dimetil-amino-piperidin-1-il)fenil]benzamid ; ;([1-(4-Amino-fenii)piperidin-4-il]dimetil-amin) je reagovao sa 4-4-butoksi-benzoevom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 395.55 (C24H33N302); MS (ESI): 396 ;(M+H+). ;Primer 37 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)azetidin-1-il]fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)azetidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa karbonil-diimidazolom i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 440.98 (C24H29CIN402); MS (ESI): 441 (M+H+). ;N-[1-(4-Amino-fenil)azetidin-3-il]-N-metil-acet-amid ;N-Metil-N-[1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]acet-amid je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 219.29 (C12H17N30); MS (ESI): 220 (M+H+). ;N-Metil-N-[1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]acet-amid ;N-[1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]acet-amid je alkilovan sa jod-metanom prema postupku F. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 249.27 (C12H15N303); MS (ESI): 250 (M+H+). ;N-[1-(4-Nitro-fenil)azetidin-3-il]acet-amid ;Anhidrid sirćetne kiseline (0.6 ml) dodat je u rastvor 1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il-amina (0.5 g ) u piridinu (1.2 ml). Posle jednog sata uklonjene su isparljive frakcije. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 235.24 (C11H13N303); MS (ESI): 236 (M+H+). ;1-(4-Nitro-fenil)azetidin-3-il-amin ;terc.-Butil [1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]karbamat je tertian sa trifluor-sirćetnom kiselinom prema postupku G. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 193.21 (C9H11N302); MS (ESI): 194(M+H+). ;terc.-Butil [1 -(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]karbamat ;terc.-Butil azetidin-3-il-karbamat je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom prema postupku C. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 293.33 (C14H19N304); MS (ESI): 294 (M+H+). ;Primer 38 ;terc.-Butil [1 -(4-{[4-(4-hior-fenil)piperidin-1 -karbonil]amino}fenil)azetidin-3-iljmetil-karbamat ; ;terc.-Butil [1-(4-amino-fenil)azetidin-3-il]metil-karbamat je reagovao sa karbonil-diimidazolom i 4-(4-hlor-fenil)piperidinom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 499.06 (C27H35CIN403; MS (ESI): 499 (M+H+). ;terc.-Butil [1 -(4-amino-fenil)azetidin-3-il]metil-karbamat terc.-Butil metil-[1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]karbamat je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 277.37 (C15H23N302); MS (ESI): 278 (M+H+). ;terc.-Butil metil-[1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]karbamat terc.-Butil [1-(4-nitro-fenil)azetidin-3-il]carbamat alkilovan je pomoću jod-metana prema postupku F. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 307.35 (C15H21N304); MS (ESI): 308 (M+H+). ;Primer 39 ;[4-(3-Metil-amino-azetidin-1 -il)fenil]amid 4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 - karbonske kiseline ; terc.-Butil [1-(4-{[4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonil]amino}fenil)azetidin-3-iljmetil-karbamat je reagovao sa trifluor-sirćetnom kiselinom prema postupku G. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 398.94 (C22H27CIN40); MS (ESI): 399 (M+H+). Primer 40 N-Metil-N-[1-(4-{3-[4-(piridin-3-il-oksi)fenil]ureido}fenil)pirolidin-3-il]acet-amid ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa karbonil-diimidazolom i, zatim, sa 4-(piridin-3-il-oksi)fenil-aminom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 445.53 (C25H27N503); MS (ESI): 446 (M+H+). ;Primer 41 ;N-Metil-N-(1-{4-[3-(4-piperidin-1-il-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)acet-amid ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa karbonil-diimidazolome i, zatim, sa 4-piperidin-1 -il-fenil-aminom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 435.57 (C25H33N502); MS (ESI): 436 (M+H+). ;Primer 42 ;N-{4-[3-(Acetil-meti-amino)pirolidin-1-il]fenil}-4-fenoksi-benz-amid ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao 4-fenoksi-benzoevom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 429.52 (C26H27N303); MS (ESI): 430 (M+H+). ;Primer 43 ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-4-butoksi-benz-amid ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4-butoksi-benzoevom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 409.53 (C24H31N303); MS (ESI): 410 ;(M+H+). ;Primer 44 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 4-(4-hlor-fenil)cikloheksan-karbonske kiseline ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4-(4-hlor-fenil)cikloheksan-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 454.02 (C26H32CIN302); MS (ESI): 454 (M+H+). ;Primer 45 ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-3-(4-izopropil-fenil)akril-amid ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 3-(4-izopropil-fenil)akrilnom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 405.54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 ;(M+H+). ;Primer 46 ;(1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)metil-amid tetrahidro-furan-2-karbonske kiseline ; 1-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamid je reagovao sa tetrahidro-furan-2-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 492.62 (C28H36N404); MS (ESI): 493 (M+H+). Primer 47 (1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)metil-amid 1-acetil-pirolidin-2-karbonske kiseline 1-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamid je reagovao sa 1-acetil-pirolidin-2-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 533.68 (C30H39N5O4); MS (ESI): 534 (M+H+). Primer 48 (1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)metil-amid 5-okso-pirolidin-2-karbonska kiselina 1-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamid je reagovao sa 5-okso-pirolidin-2-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 505.62 (C28H35N504); MS (ESI): 506 (M+H+). Primer 49 (1-{4-[3-(4-Ciklopentil-oksi-fenil)ureido]fenil}pirolidin-3-il)metil-amid 2-okso-tiazolidin-4-karbonske kiseline 1 -(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]karbamid je reagovao sa 2-okso-tiazolidin-4-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 523.66 (C27H33N504S); MS (ESI): 524 (M+H+). Postupak 50 {1 -[4-(4-Cikloheksil-benzoil-amino)fenil]pirolidin-3-il}metil-amid (R)-1 -metil-piperidin-3-karbonske kiseline (R)-4-Cikloheksil-N-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid je reagovao sa 1-metil-piperidin-3-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 502.71 (C31H42N402); MS (ESI): 503 (M+H+). Primer 51 N-(1-{4-[3-(6-Ciklopentil-oksi-piridin-3-il)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid ;N-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa karbonil-diimidazolom i, zatin, sa 6-ciklopentil-oksi-piridin-3-il-aminom prema postupku A. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 437.55 (C24H31N503); MS (ESI): 438 (M+H+). ;6-Ciklopentil-oksi-piridin-3-il-amin ;Smeša 5-nitro-piridin-2-ola (14.0 g), brom-ciklopentana (8.0 g), kalijum-karbonata (14 g) i DMF (200 ml) je grejana na 80°C 6 sati. Po ohlađenju reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je opran vodom, osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika - gelu. Nastali proizvod (2-ciklopentil-oksi-5-nitro-piridin) je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 178.24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H+). ;Primer 52 ;1-(6-Ciklo-pentil-oksi-piridin-3-il)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)-feniljkarbamid ; ;N-(1-{4-[3-(6-Ciklopentil-oksi-piridin-3-il)ureido]fenil}pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid je tertian sa rastvorom natrijum-hidroksida prema postupku D. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 395.51 (C22H29N502); MS (ESI): 395 (M+H+). ;Primer 53 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 4'-fluor-bifenil-4-karbonska kiselina ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amide je reagovao sa 4'-fluor-bifenil-4-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 431.51 (C26H26FN302); MS (ESI): 432 (M+H+). ;Primer 54 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 4'-trifluor-metil-bifenil-4-karbonska kiselina ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4'-trifluor-metil-bifenil-4-karbonskom kiselinom prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 481.52 (C27H26F3N302); MS (ESI): 482 (M+H+). ;Primeri 55-103 ;1 -(4-Fenoksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]karbamid je reagovao sa raznim karbonskim kiselinama prema postupku E. Proizvodi su prikazani u tabeli 2. Primeri 104-144 1 -(4-Ciklopentil-oksi-fenil)-3-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]karbamid je reagovao sa raznim karbonskim kiselinama prema postupku E. Proizvodi su prikazani u tabeli 3. ;Primeri 145-185 ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa raznim karbonskim kiselinama prema postupku E. Proizvodi su prikazani u tabeli 4. ;Primeri 186-234 ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa karbonil-diimidazolom i, zatim, sa raznim aminima prema postupku A. Proizvodi su prikazani u tabeli 5. ; ;Nach Methode F-a vvurde {1-[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsaure tert-butylester mit 2-Ethylbutylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargevvicht 548,78 (C33H48N403); MS (ESI): 549 (M+H+). ;Beispiel 266 ;(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-(3-methyl-but-2-enyl)-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-carbaminsaure tert-butylester ; ;Nach Methode F-a vvurde {1-[5-(4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsaure tert-butylester mit 3-Methyl-2-butenylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargevvicht 546,76 (C33H46N403); MS (ESI): 547 (M+H+). ;Beispiel 267 ;(1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-carbaminsaure tert-butylester ; ;Postupak H ;Cezijum-karbonat (36 mg) i n-butil-bromid (15 mg) dodati su rastvoru N-{4-[3-(acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-hidroksi-fenil)propion-amida (27 mg) u DMF (1 ml). Posle reakcionog vremena od 2 časa na sobnoj temperaturi, smeši je dodata voda i izvršena je ekstrakcija etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata i uparen je. Ostatak je kristalizovan iz smeše dietil- etar/metanol. Dobiven je proizvod molekulske težine 437.59 (C26H35N303); MS(ESI): 438 (M+H+). ;N-{4-[3-(Acetil-metil-fenil)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-hidroksi-fenil)propion-amid N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 2-(4-hidroksi-fenil)propionskom kiselinom po postupku I. Dobiven je proizvod molekulske težine 381.48 (C22H27N303); MS(ESI): 382 (M+H+). ;Primer 238 ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenii}-2-(4-izo-butoksi-fenil)acet-amid ; ;N-{4-[3-(Acetil-metil-fenil)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-hidroksi-fenil)acet-amid je reagovao sa izobutil-bromidom po postupku H. Dobiven je proizvod molekulske težine 423.56 (C25H33N303); MS(ESI): 424 (M+H+). ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-hidroksi-fenil)acet-amid Postupak I 4-Hidroksi-fenil-sirćetna kiselina (305 mg), 1-hidroksi-benzo-triazol (300 mg) i 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbo-diimid-hidro-hlorid (480 mg) u DMF (5 ml) su mešani sa N-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amidom (470 mg) na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Smeši je tada dodata voda, i izvršena je ekstrakcija etil-acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad natrijum-sulfata, uparen i kristalisan iz dietil-etra. Dobiven je proizvod molekulske težine 367.45 (C21H25N303); MS(ESI): 368 (M+H+). ;Primer 239 ;(f?)-N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-butoksi-fenil)acet-amid ; (f?)-N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4-butoksi-fenil-sirćetnom kiselinom po postupku E. Dobiven je proizvod molekulske težine 423.56 (025H33N3O3); MS(ESI): 424 (M+H+). Primer 240 N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-ciklopropil-metoksi-fenil)-propion-amid ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-hidroksi-fenil)propion-amid je reagovao sa brom-metil-ciklopropanom po postupku H. Dobiven je proizvod molekulske težine 435.57 (C26H33N303); MS(ESI): 436 (M+H+). ;Primer 241 ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-ciklobutil-metoksi-fenil)-propion-amid ; ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-(4-hidroksi-fenil)propion-amid je reagovao sa brom-metil-ciklobutanom po postupku H. Dobiven je proizvod molekulske težine 449.60 (C27H35N303); MS(ESI): 450 (M+H+). ;Primer 242 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1 -il]fenil}amid 1 -(4-metoksi-fenil)-1 - ciklopropan-karbonske kiseline ; ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 1-(4-metoksi-fenil)-1-ciklopropan-karbonskom kiselinom po postupku E. Dobiven je proizvod molekulske težine 407.52 (C24H29N303); MS(ESI): 408 ;(M+H+). ;Primer 243 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1 -N]fenil}amid 1 -(4-butoksi-fenil)ciklopropan-karbonske kiseline ; ;{4-[3-( Acetil-metil-amino)pirolidin-1 -il]fenil}amid 1 -(4-hidroksi-fenil)ciklopropan-karbonske kiseline je reagovao sa n-butil-bromidom prema postupku H. Dobiven je proizvod molekulske težine 449.60 (C27H35N303); MS(ESI): 450 (M+H+). ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1 -il]fenil}amid 1 -(4-hidroksi-fenil)ciklopropan-karbonske kiseline ;Bor-tribromid-dimetil-sulfid (460 mg) je dodat rastvoru {4-[3-(acetil-metil-amino)pirolidin-1 -il]fenil}amida 1 -(4-metoksi-fenil)ciklopropan-karbonske kiseline (540 mg) u dihlor-metanu (5.5 ml) na 0°C. Posle odvijanja reakcije u toku 12 sati na sobnoj temperaturi, smeši je dodata voda, slojevi su razdvojeni i izvršena je ekstrakcija vodenog sloja dihlor-metanom. Pomešani organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni i prečišćeni hromatografski (silika-gel, toluol/etanol/etil-acetat 8:1:1 uz dodatak 0.1% trietil-amina). Dobiven je proizvod molekulske težine 393.49 (C23H27N303); MS(ESI): 394 (M+H+). ;Primer 244 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-N-metil-amid (f?)-4-(4-fluor-fenil)piperidin-1 -karbonske kiseline ; ;{4-[3-( Acetil-metil-amino)pirolidin-1 -il]fenil}amid (R)-4-(4-fluor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline (22 mg) je dodat suspenziji natrijum-hidrida (95% u ulju; 0.005 g) u DMF (1 ml). Kada je prestalo izdvajanje ;gasa, dodat je jod-metan (0.02 ml). Posle tri sata, reakciona smeša je pažljivo hidrolizovana vodom i izvršena je ekstrakcija dihlor-metanom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen, a ostatak je kristalizovan iz pentana. Dobiven je proizvod molekulske težine 452,58 (C26H33FN402); MS (ESI): 453 (M+H+). ;Primer 245 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 5-2-[(2-fluor-fenil)etinil]furan-2-karbonske kiseline ; ;Postupak J ;Najpre diizopropil-amin (14.9 mg), a zatim rastvor {4-[3-(acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amida 5-brom-furan-2-karbonske kiseline (50.0 mg) i 1-etinil-2-fluor-benzol (17.7 mg) u dioksanu (0.5 ml) i DMF (0.2 ml) dodati su pod inertnim uslovima suspenziji paladijum bis(tri-terc-butil-fosfin)dihlorida (3.8 mg) i bakar(l)-jodida (0.9 mg) u DMF (0.5 ml). Posle reakcionog vremena od 12 sati na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena etil-acetatom i proceđena kroz silika-gel, filtrat je uparen i prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 445.18 (C26H24FN303); MS(ESI): 446 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 5-brom-furan-2-karbonske kiseline ;N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid je reagovao sa 5-brom-2-furan-karbonskom kiselinom po postupku E. Dobiven je proizvod molekulske težine 406.28 (C18H20BrN3O3); MS(ESI): 407 (M+H+). ;Primer 246 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 5-2-[(4-fluor-fenil)etinil]furan-2-karbonske kiseline ; ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 5-brom-furan-2-karbonske kiseline je reagovao sa 1-etinil-4-fluor-benzolom po postupku J. Dobiven je proizvod molekulske težine 445.18 (C26H24FN303); MS(ESI): 446 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. ;Primer 247 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 5-2-[(2-hlor-fenil)etinil]furan-2-karbonske kiseline ; ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 5-brom-furan-2-karbonske kiseline je reagovao sa 1-etinil-2-hlor-benzolom po postupku J. Dobiven je proizvod molekulske težine 461.15 (C26H24CIN303); MS(ESI): 462 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. ;Primer 248 ;R-4-Butoksi-N-(3-fluor-4-{3-[(2-hidroksi-2-metil-propil)metil-amino]pirolidin-1-il}-fenil)benz-amid ;Rastvor (R)-4-butoksi-N-[3-fluor-4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amida (0,03 g) i izobutilen-oksida u etanolu (5 ml) zagrevan je uz refluks u toku 3 sata. Tada je izvršeno uparavanje u vakuumu. Dobiven je proizvod molekulske težine 457.59 (C26H36FN303); MS (ESI): 458 (M+H+). ;Primer 249 ;R-4-Butoksi-N-(3-fluor-4-{3-[(3-hidroksi-3-metil-butil)metil-amino]pirolidin-1-il}-fenil)-N-metil-benz-amid ; ;Rastvor (R)-4-butoksi-N-[3-fluor-4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amida (0.03 g), trietil-amina (0.02 g) i 4-brom-2-metil-butan-2-ola (0.03 g) u DMF (2 ml) grejan je na 80°C u toku 16 časova. Posle hlađenja, dodat je etil-acetat (100 ml), smeša je isprana vodom (2 x 50 ml), i organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 471.62 (C27H38FN303); MS (ESI): 472 (M+H+). ;4-Brom-2-metil-butan-2-ol ;Metil-magnezijum-bromid (3M u dietil-etru, 46 ml)je dodat rastvoru etil-3-brom-propionata (10 g) u dietil-etru (100 ml), na sobnoj temperaturi, u argonu. U toku ovg postupka, temperatura smeše je održavana između 20°C i 35°C. Posle 2 sata, smeša je usuta u zasićeni rastvor amonijum-hlorida. Nakon toga, izvršena je ekstrakcija dietil-etrom, a zatim sušenje iznad natrijum-sulfata, ceđenje i uparavanje. Dobiven je željeni proizvod. ;Primer 250 ;R-4-Butoksi-N-[6-(3-diciklopropil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]benz-amid ; Postupak K Rastvor (R)-N-[6-(3-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]-4-butoksi-benz-amida (0.065 g) u metanolu (2 ml) je pomešan sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.11 ml) i [(1-etoksi-ciklopropil)oksi]trimetil-silanom (0.19 g). Tada je dodat natrijum-cijano-bor-hidrid (0.051 g) i smeša je zagrevana uz refluks u toku 16 časova. Smeša je zatim proceđena, uparena, apsorbovana u dihlor-metanu, isprana natrijum-hidroksidom (2N; 20 ml) i rastvorom natrijum-hlorida (20 ml), osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 434.59 (C26H34N402); MS (ESI): 435 (M+H+). Primer 251 R-4-Butoksi-N-[6-(3-diciklopropil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-metil-benz-amid (R)-4-Butoksi-N-[6-(3-diciklopropil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]benz-amid je metilovan prema postupku F. Dobiven je proizvod molekulske težine 448.61 (C27H36N402); MS (ESI): 449 (M+H+). Primer 252 R-4-butoksi-N-{6-[3-(ciklopropil-metil-amino)pirolidin-1-il]piridin-3-il}benz-amid (R)-4-Butoksi-N-[6-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]benz-amid je ciklopropilovan prema postupku K. Dobiven je proizvod molekulske težine 408.551 (C24H32N402); MS (ESI): 409 (M+H+). Primer 253 terc-Butil-{1-[4-(2-amino-4-butoksi-benzoil-amino)-3-fluor-fenil]pirolidin-3-il}metil-karbamat ;terc-Butil-[1 -(4-amino-3-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat je reagovao sa 4-butoksi-2-nitro-benzojevom kiselinom prema postupku E, nakon čega je izvršena hidrogenacija. Dobiven je proizvod molekulske težine 500.62 (C27H37FN404); MS (ESI): 501 (M+H+). ;4-Butoksi-2-nitro-benzojeva kiselina ;Rastvor 4-fluor-2-nitro-benzojeve kiseline (1.81 g) u butanolu (20 ml) pomešan je sa sumpornom kiselinom (3 ml) i mešan na 110°C u toku 4 sata. Dodat je etil-acetat (100 ml) i smeša je isprana zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (3 x 50 ml), osušena iznad natrij um-sulfata, proceđena i uparena u vakuumu. Ostatak (2.2 g) je na -10°C u kapima dodat rastvoru natrijum-butoksilata, napravljenom od butanola (20 ml) i natrijum-hidrida (2.18 g) na -10°C u argonu, i zatim mešan u toku 20 sati. Dodat je etil-acetat (100 ml) i smeša je isprana vodom (2 x 50 ml), osušena iznad natrijum-sulfata, proceđena i uparena u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Butil-4-butoksi-2-nitro-benzoat je hidrolizovan natrijum-hidroksidom (5N; 100 ml) u etanolu na sobnoj temperaturi u toku 3 časa. Smeša je zakišeljena hlorovodoničnom kiselinom (10 N; 100 ml), izvršena je ekstrakcija dihlor-metanom i organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Dobiven je proizvod molekulske težine 239.23 (C11H13N05); MS (ESI): 240 (M+H+). ;Primer 254 ;N-{4-[3-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)-2-okso-pirolidin-1-il]fenil}-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid ; ;Postupak L ;Smeša N-[4-(3-brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amida (100 mg), kalijum-karbonata (60 mg), 7-aza-biciklo[2.2.1]heptana (44 mg) i DMF (2 ml) održavana je na 50°C u toku 6 sati. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 471.65 (C30H37N3O2); MS (ESI): 472 (M+H+). ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid N-(4-Amino-fenil)-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid (3.0 g) u aceto-nitrilu (30 ml) je pomešan je sa trinatrijum-fosfatom (0.95 g) i, dodat je, na 0°C, 2-brom-4-hlor-butiril-bromid (2.9 g). Posle jednog sata, dodat je rastvor natrijum-hidroksida (0.85 g) u vodi (10 ml) i smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Tada je dodata ista količina rastvora natrijum-hidroksida i mešanje je nastavljeno još 48 sati. Rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen je. Ostatak je prečišćen hromatografski na silika-gelu (pokretna faza etil-acetat/heptan 1:2). Dobiven je proizvod molekulske težine 455.40 (C24H27BrN202); MS (ESI): 456 (M+H+). ;N-(4-Amino-fenil)-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid ;4-Cikloheksil-karbonska kiselina (5.0 g) i 4-nitro-fenil-izocijanat (4.0 g) mešani su u toluolu (150 ml) u toku 3 sata a zatim ostavljeni preko noći. Talog je proceđen uz pomoć vakuuma i ispran dietil-etrom. Dobiveni amid je etilovan po postupku F i hidrogenovan po postupku B. Dobiven je proizvod molekulske težine 308.43 (C20H24N2O); MS (ESI): 309 (M+H+). ;Primer 255 ;4-Cikloheksil-N-metil-N-[4-(3-morfolin-4-il-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid ; ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid je reagovao sa morfolinom po postupku L. Dobiven je proizvod molekulske težine 461.61 (C28H35N303); MS (ESI): 462 (M+H+). ;Primer 256 ;4-Cikloheksil-N-metil-N-[4-(2-okso-3-piperidin-1-il-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid ; ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid je reagovao sa piperidinom po postupku L. Dobiven je proizvod molekulske težine 459.64 (C29H37N302); MS (ESI): 460 (M+H+). ;Primer 257 ;4-Cikloheksill-N-metil-N-[4-(2'-okso[1,3']bipirolidinil-1'-il)fenil]benz-amid ; ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid je reagovao sa pirolidinom po postupku L. Dobiven je proizvod molekulske težine 445.61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+). ;Primer 258 ;4-Cikloheksil-N-metil-N-[4-(3-metil-amino-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid ; ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid je reagovao sa metil-aminom po postupku L. Dobiven je proizvod molekulske težine 405.54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 (M+H+). ;Primer 259 ;4-Cikloheksil-N-[4-(3-cikloheksil-amino-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-N-metil-benz-amid ; ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid je reagovao sa cikloheksil-aminom po postupku L. Dobiven je proizvod molekulske težine 473.66 (C30H39N3O2); MS (ESI): 474 (M+H+). ;Primer 260 ;4-Cikloheksil-N-{4-[3-(ciklopropil-metil-amino)-2-okso-pirolidin-1-il]fenil}-N-metil-benz-amid ; ;N-[4-(3-Brom-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]-4-cikloheksil-N-metil-benz-arnid je reagovao sa ciklopropil-metil-aminom po postupku L. Dobiven je proizvod molekulske težine 445.61 (C28H35N302); MS (ESI): 446 (M+H+). ;Primer 261 ;N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)-2-okso-pirolidin-1-il]fenil}-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid ; 4-Cikloheksil-N-metil-N-[4-(3-metil-amino-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid (52 mg) pomešan je sa piridinom (0.5 ml) i anhidridom sirćetne kiseline (130 mg) i, posle 3 sata, isparljive frakcije uklonjene su uz pomoć vakuuma. Dobiven je proizvod molekulske težine 447.58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+). Primer 262 4-Cikloheksil-N-metil-N-[4-(4-metil-amino-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid ;terc-Butanol (8 ml), trietil-amin (350 mg) i na kraju difenil-fosforil-azid (1.18 g) dodati su 1-{4-[(4-cikloheksil-benzoil)metil-amino]fenil}-5-okso-pirolidin-3-karbonskoj kiselini (1.5 g), i smeša je tada zagrevana na 95°C u toku 48 sati. Rastvor je razblažen etil-acetatom i ispran dva puta vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Sirovi proizvod je reagovao dalje po postupku G. Dobiven je proizvod molekulske težine 405.54 (C25H31N302); MS (ESI): 406 (M+H+). ;1-{4-[(4-Cikloheksil-benzoil)metil-amino]fenil}-5-okso-pirolidin-3-karbonska kiselina ;N-(4-Amino-fenil)-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid (3.0 g) je zagrevan sa itakonskom kiselinom (1.27 g) na 100°C u toku 3 sata. Prečišćavanje je izvršeno ceđenjem kroz silika-gel (pokretna faza etil-acetat/metanol 5:1). Dobiven je proizvod molekulske težine 420.51 (C25H28N204); MS (ESI): 421 (M+H+). ;Primer 263 ;N-{4-[4-(Acetil-metil-amino)-2-okso-pirolidin-1-il]fenil}-4-cikloheksil-N-metil-benz-amid ; ;4-Cikloheksil-N-metil-N-[4-(4-metil-amino-2-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid (101 mg) je pomešan sa piridinom (20 mg) i anhidridom sirćetne ;kiseline (25 mg) i, posle 3 sata, isparljive frakcije su uklonjene uz pomoć vakuuma. Dobiven je proizvod molekulske težine 447.58 (C27H33N303); MS (ESI): 448 (M+H+). ;Primer 264 ;terc-Butil-(1-{5-[(4-cikloheksil-benzoil)propil-amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)metil-karbamat ; Postupak F-a terc-Butil-{1-[5-(4-cikloheksil-benzoil-amino)piridin-2-il]pirolidin-3-il}metil-karbamat (50 mg), cezijum-karbonat (249 mg), kalijum-jodid (17 mg), N-metil-pirolidon (1.5 ml) i propil-jodid (40 mg) mešani su na 60°C u toku 5 sati. Ukoliko je konverzija bila nekompletna, smeša je zagrejana na 100°C i, posle dodatka još propil-jodida (40 mg), grejana na 140°C u toku 12 sati. Reakciona smeša je razblažena etil-acetatom, isprana vodom i rastvorom natrijum-bikarbonata, osušena iznad Chromabond XTR i uparena. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 520.72 (C31H44N403); MS (ESI): 521 (M+H+). Primer 265 terc-Butil-(1-{5-[(4-cikloheksil-benzoil)-(1-etil-propil)amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)-metil-karbamat ;terc-Butil-{1 -[5-(4-cikloheksil-benzoU-amino)piridin-2-it]piro]idin-3-il}metil-karbamat je reagovao sa 2-etil-butil-bromidom po postupku F-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 548.78 (C33H48N403); MS (ESI): 549 ;(M+H+). ;Primer 266 ;terc-Butil-(1-{5-[(4-cikloheksil-benzoil)-(3-metil-but-2-en-il)amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)metil-karbamat ; terc-Butil-{1-[5-(4-cikloheksil-benzoil-amino)piridin-2-il]pirolidin-3-il}metil-karbamat je reagovao sa 3-metil-2-butenil-bromidom po postupku F-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 546.76 (C33H46N403); MS (ESI): 547 (M+H+). Primer 267 terc-Butil-(1-{5-[(4-cikloheksil-benzoil)metil-amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)metil-karbamat ;terc-Butil-{1-[5-(4-cikloheksil-benzoil-amino)piridin-2-il]pirolidin-3-il}metil-karbamat je reagovao sa metil-jodidom po postupku F-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 492.67 (C29H40N4O3); MS (ESI): 493 (M+H+). ;Po postupku F-a dobivena su i sledeća jedinjenja iz terc-butil-{1-[5-(4-cikloheksil-benzoil-amino)piridin-2-il]pirolidin-3-il}metil-karbamata i odgovarajućeg sredstva za alkilovanje: terc-Butil-(1-{5-[sec-butil-(4-cikloheksil-benzoil)amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)metil-karbamat ;terc-Butil-(1-{5-[(4-cikloheksil-benzoil) izopropil-amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)metil-karbamat ;terc-Butil-(1-{5-[(4-cikloheksil-benzoil)prop-2-in-il-amino]piridin-2-il}pirolidin-3-il)-metil-karbamat ;Primer 268 ;[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-p-tolil-etinil-furan-2-karbonske kiseline ; ;0.042 ml diizopropil-amina dodato je, u atmosferi argona, u 3.8 mg Pd(tBu)2CI2i 0.95 mg CuJ u 0.2 ml DMF. Rastvor 94.6 mg [4-(3-dimetil- ;amino-pirolidin-1 -il)fenil]amida 5-brom-furan-2-karbonske kiseline u 0.3 ml DMF i rastvor 4-etinil-toluola u 0.3 ml DMF su tada dodavani u kapima. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Talog koji je izdvojen proceđen je uz pomoć vakuuma i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Željeni proizvod molekulske težine 413.52; MS (ESI): 414 dobiven je kao hidro-trifluor-acetat. ;[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-brom-furan-2-karbonske kiseline ;[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-amin je reagovao sa 5-brom-2-furan-karbonskom kiselinom po postupku E. Proizvod molekulske težine 378.27 (C17H20BrN3O2); MS (ESI): 379 (M+H+) dobiven je kao hidro-trifluor-acetat. ;Primeri 269-273 dobiveni su na isti način: ; ;Primer 274 ;[6-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]-amid (R)-4'-fluor-bifenil-4-karbonske kiseline ; ;Postupak M ;[6-(3-Metil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]-amid (R)-4'-fluor-bifenil-4-karbonske kiseline (390 mg), rastvoren u mravljoj kiselini (230 mg), pomešan je sa rastvorom formaldehida (37% aq.; 0.4 ml) i smeša je grejana na 80°C u toku 3 sata. Ohlađeni rastvor je uparen i raspodeljen između etil-acetata i zasićenog rastvora natrijum-karbonata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 404.49 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+). ;Primer 275 ;{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1 -il]fenil}amid 1 -(4-fluor-fenil)piperidin-4-karbonske kiseline ; ;Postupak E-a ;Smeša od 0.048 g 1-(4-fluor-fenil)piperidin-4-karbonske kiseline, 0.5 ml SOCI2 i jedne kapi DMF mešana je na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Višak SOCI2 je tada uklonjen uz pomoć vakuuma. Ostatak je rastvoren u 0.4 ml DMF pa je dodato 0.033 ml trietil-amina i 0.048 g N-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amida. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Tada je rastvor proceđen i prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 438.20 (C25H31FN402); MS (ESI): 439 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. ;1 -(4-Fluor-fenil)piperidin-4-karbonska kiselina ;0.875 g 4-brom-fluor-benzola, 0.016 g Pd(dba)3<*>CHCI3, 0.022 g 2-(dicikloheksil-fosfino)bifenila i 2.28 g cezijum-karbonata stavljeni su u toplotom osušen i argonom ispran balon, pa je dodato 0.943 g etil-4-piperidin-karboksilata u 5 ml degaziranog toluola. Rastvor je grejan na 100°C preko noći. Smeša je ohlađena i zatim uparena u vakuumu. Ostatak je apsorbovan u smeši acetat/voda. Organski sloj je ispran 10% rastvorom NaHC03, osušen iznad natrijum-sulfata i uparen uz pomoć vakuuma. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom.
4.4 ml 2N rastvora kalijum-hidroksida dodato je rastvoru 1.1 g etil-1-(4-fluor-fenil)piperidin-4-karboksilata u 100 ml metanola. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Tada je pH podešen na 6 sa 5% hlorovodoničnom kiselinom, i rastvor je uparen uz pomoć vakuuma. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom.
Primer 276
{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}amid 4-fenoksi-cikloheksan-karbonske kiseline
0.251 g PyBOP i 0.135 ml trietil-amina dodati su rastvoru 0.106 g 4-fenoksi-cikloheksan-karbonske kiseline i 0.113 g N-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amida u 9 ml DMF na 0°C. Posle 10 minuta, rastvor je izložen sobnoj temperaturi i ostavljen uz mešanje preko noći. Rastvarač je ukljonjen uz pomoć vakuuma i ostatak je apsorbovan u smeši voda/etil-acetat. Etil-acetatna faza je isprana 10% limunskom kiselinom i 10% rastvorom NaHC03 i osušena iznad natrijum-sulfata, a rastvarač je uklonjen uz pomoć vakuuma. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je željeni proizvod. Molekulska težina 435.25 (C26H33N303), MS: 436 (M+H+).
4-Fenoksi-cikloheksan-karbonska kiselina
0.63 g p-toluol-sulfonil-hlorida dodato je rastvoru 0.522 g etil-4-hidroksi-cikloheksan-karboksilata u 5.0 ml piridina. Reakcija se odvijala 3 sata na sobnoj temperaturi uz mešanje. Reakciona smeša je uparena u vakuumu. Dobivena čvrsta supstanca je apsorbovana u vodi i etil-acetatu i organski sloj je ispran tri puta 2N hlorovodoničnom kiselinom i jedanput zasićenim rastvorom NaCI. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen uz pomoć vakuuma. Dobiveni proizvod korišćen je dalje bez prečišćavanja. Dobiveni proizvod (0.55 g) je rastvoren u 11.2 ml DMF pa je dodato 0.159 g fenola i 0.549 g cezijum-karbonata. Rastvor je zatim grejan na 80°C u toku
6 sati. Posle hlađenja, smeša je uparena uz pomoć vakuuma i prečišćena hromatografijom u koloni, na silika-gelu (eluent: etil-acetat/n-heptan 1:1). Dobiven je željeni proizvod. Molekulska težina 248.32 (C15H20O3), MS: 249 (M+H+). 0.06 ml 2N rastvora kalijum-hidroksida dodato je rastvoru 0.12 g etil-4-fenoksi-cikloheksan-karboksilata u 8 ml smeše voda/THF (1:1). Rastvor je grejan na 60°C u toku 3 sata. U smešu je dodat etil-acetat i 10% limunska kiselina. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil-acetatom, osušen iznad natrijum-sulfata i uparen uz pomoć vakuuma. Dobiveno jedinjenje je korišćeno, bez daljeg prečišćavanja, u sledećem stadijumu. Primer 277 N-[4-(3-Cikloheksil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-4-izobutoksi-benz-amid
Postupak N
(4-lzobutoksi-N-[4-(3-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid (50 mg) u metanolu (2 ml) pomešan je sa amino-cikloheksanom (28 mg) i glacijalnom sirćetnom kiselinom (10 mg), i dodat je rastvor natrijum-cijano-bor-hidrida (1M u
toluolu; 0.17 ml). Posle 8 časova, rastvor je uparen i razdeljen u smeši etil-acetata i vode. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 435.61 (C27H37N302); MS (ESI): 436 (M+H+).
4-lzobutoksi-N-[4-(3-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid 4-lzobutoksi-benzojeva kiselina reagovala je sa 4-(1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-il)fenil-aminom po postupku E-a. Dobiveni amid (0.25 g) u acetonu (10 ml) je pomešan sa para-toluol-sulfonskom kiselinom (monohidrat, 109 mg), i smeša je ključala uz refluks u toku 8 sati. Pošto je dodat trietil-amin (0.5 ml), smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Dobiven je proizvod molekulske težine 352.44 (C21H24N203); MS (ESI): 353 (M+H+).
4-Butoksi-N-[4-(3-okso-pirolidin-1-il)-fenil]benz-amid je dobiven korišćenjem 4-butoksi-benzojeve kiseline na isti način. Na isti način, iz 4-butoksi-benzojeve kiseline i 4-(1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-il)-3-fluor-fenil-amina dobiven je 4-butoksi-N-[4-(1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-il)-3-fluor-fenil]benz-amid od kojeg je, posle metilovanja prema postupku F i tretiranja sa para-toluol-sulfonskom kiselinom kao što je već opisano, dobiven 4-butoksi-N-[3-fluor-4-(3-okso-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid.
4-(1,4-Dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-il)fenil-amin
Trimetil-hlor-silan (9.3 g) je polako dodavan rastvoru 1-benzil-3-pirolidinona (5.0 g) u dihlor-metanu (30 ml) i etilen-glikolu (2.67 g). Nakon 18 časova, smeša je usuta u rastvor natrijum-hidroksida (1N). Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je rastvoren u metanolu (30 ml) i amonijum- formijatu (5.2 g) i dodat je paladijum-hidroksid (10% na uglju, 300 mg). Smeša je ključala uz refluks u toku 8 sati, proceđena i uparena. Dobiveni ostatak je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom po postupku C. Hidrogenovanje je na kraju izvedeno prema postupku B. Dobiven je proizvod molekulske težine 220.27 (C12H16N202); MS (ESI): 221 (M+H+).
4-(1,4-Dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-il)-3-fluor-fenil-amin je dobiven na isti način, korišćenjem 3,4-difluor-nitro-benzola.
Primer 278
{4-[3-(Metil-pirimidin-2-il-amino)pirolidin-1-il]-fenil}amid (R)-4-(4-hlor-fenil)piperidin-1-karbonske kiseline
[4-(3-Metil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid (R)-4-(4-hlor-fenil)piperidin-1 - karbonske kiseline (100 mg) je reagovao sa kalijum-karbonatom (100 mg) i 2-brom-pirimidinom (50 mg) u N-metil-pirolidonu (3 ml) na 100°C u toku 4 sata. Rastvor je tada razdeljen između etil-acetata i vode. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine
491.04 (C27H31CIN60); MS (ESI): 491 (M+H+).
Primer 279
terc-Butil [1-(4-{[5-(2-fluor-fenil)furan-2-karbonil]amino}fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat
Postupak O
Tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum(0) (20 mg) je dodat rastvoru terc-butil(1-{4-[(5-brom-furan-2-karbonil)amino]fenil}pirolidin-3-il)metil-karbamata (252 mg) u degaziranom toluolu (4 ml), u argonu, u balonu od 10 ml sa dva grla, i mešan na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Tada je dodat rastvor 2-fluor-benzol-borne kiseline (73 mg u 1 ml etanola) i 0.35 ml 2M rastvora natrijum-karbonata i smeša je mešana na 100°C u toku 24 časa.
Tada su reakcionoj smeši dodata voda (5 ml) i etil-acetat (5 ml), organski sloj je odvojen a vodeni sloj je ekstrahovan 2 x etil-acetatom (10 ml). Spojeni organski slojevi su upareni i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Željeni proizvod molekulske težine 479.56 (C27H30FN3O4); MS (ESI): 480 (M+H+) dobiven je kao hidro-trifluor-acetat. Moguće je i koristiti cezijum-karbonat kao bazu i zagrevati rekcionu smešu na 150°C u mikrotalasnom aparatu u toku 3 minuta.
terc-Butil(1-{4-[(5-brom-furan-2-karbonil)amino]fenil}pirolidin-3-il)metil-karbamat
5-Brom-furan-2-karbonska kiselina reagovala je sa terc-butil-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamatom po postupku E. Dobiven je proizvod molekulske težine 464.36 (C21H26BrN304); MS (ESI): 464 (M+H+).
Na isti način dobivena su sledeća jedinjenja: [4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-brom-furan-2-karbonske kiseline
terc-Butil(1-{4-[(5-brom-tiofen-2-karbonil)amino]fenil}pirolidin-3-il)metil-karbamat
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 2-brom-tiazol-4-karbonske kiseline
4-Jod-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid (R)-N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-4-jod-benz-amid 4-Brom-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-fluor-benz-amid
Primer 280
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)-3-fluor-fenil]amid (3R)-3'-cijano-bifenil-4-karbonske kiseline
Postupak O-b
0.002 mg Pd(PPh3)4 dodato je u rastvor 0.022 g (R)-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)-3-fluor-fenil]-4-jod-benz-amida u 0.45 ml degaziranog DMF i mešan na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Tada je rastvoru dodato 0.035 ml vode, 0.021 g K3P04 i 0.008 g 3-cijano-fenil-borne kiseline. Rastvor je grejan na 80°C preko noći. Tada je rastvor proceđen i prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 428.20 (C26H25FIN40); MS (ESI): 429 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 281
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-amid 3,2',4'-trifluor-bifenil-4-karbonske kiseline
1-Brom-2,4-difluor-benzol je reagovao sa benz-amidom N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-2-fluor-4-borne kiseline po postupku O-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 439.19 (C25H24F3N30); MS (ESI): 440 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Benz-amid N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]-2-fluor-4-borne kiseline 4-Karboksi-3-fluor-fenil-borna kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-aminom po postupku E-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 371.18 (C19H23BFN303); MS (ESI): 372 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 282
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]amid 5-(2,4-difluor-fenil)tiofen-2-karbonske kiseline
1-Brom-2,4-difluor-benzol je reagovao sa [4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amidom 2-borna kiselina-tiofen-5-karbonske kiseline po postupku O-
b. Dobiven je proizvod molekulske težine 427.52 (C23H23F2N30S); MS (ESI): 428 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 2-borna kiselina-tiofen-5-karbonske kiseline
5-Karboksi-2-tiofen-borna kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-dimetil-aminom po postupku E-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 359.15 (C17H22BN303S); MS (ESI): 360 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 283
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-6-(4-fluor-fenil)nikotin-amid
5-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil-karbamoil]piridin-2-il]trifluor-metan-sulfonat je reagovao sa 4-fluor-benzol-bornom kiselinom pod uslovima datim u postupku O-b. (Zagrevanje na 140°C u mikrotalasnom aparatu u toku 15 minuta). Dobiven je proizvod molekulske težine 404.20 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. 5-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil-karbamoil]piridin-2-il]trifluor- metan-sulfonat
Suspenzija 0.0.5 g N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-6-hidroksi-nikotin-amida u 0.4 ml DME dodata je rastvoru 0.084 ml rastvora LDA (2M) 0.4 ml u DME na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u toku 2 sata. Tada je smeši dodat rastvor 0.055 g N-fenil-trifluor-metan-sulfon-imida u 0.2 ml DME. Rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu, a zatim je grejan na 80°C u toku 3 sata. Posle hlađenja, rastvor je koncentrovan uz pomoć vakuuma. Ostatak je apsorbovan u smeši etil-acetat/voda, i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni uz pomoć vakuuma i prečišćeni preparativnom HPLC metodom.
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]-6-hidroksi-nikotin-amid 6-Hidroksi-nikotinska kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-iljdimetil-aminom po postupku E-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 326.17 (C18H22N402); MS (ESI): 327 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 284
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-6-(2,4-difluor-fenil)nikotin-amid
2,4-Difluor-fenil-borna kiselina je reagovala sa 5-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil-karbamoil]piridin-2-il]trifluor-metan-sulfonatom po postupku O-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 422.00 (C24H24F2N40); MS (ESI): 423 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 285
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 2',4'-difluor-bifenil-4-karbonske kiseline
2',4'-Difluor-bifenil-4-karbonska kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-aminom po postupku E-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 421.20 (C25H25F2N30); MS (ESI): 422 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
2\4'-Difluorbifenil-4-karbonska kiselina
Postupak P
0.098 ml 1 N rastvora litijum-hidroksida dodato je u rastvor 0.051 g etil-2',4'-difluor-bifenil-4-karboksilata u 1 ml smeše THF/voda (1:1), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. 5% hlorovodonična kiselina korišćena je za neutralizaciju rastvora, koji je uparen uz pomoć vakuuma, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom.
Etil-2',4'-difluor-bifenil-4-karboksilat
0.009 g Pd(PPh3)4 dodato je rastvoru 0.091 g etil-4-jod-benzoata u 0.96 ml degaziranog toluola i mešano u toku 10 minuta. Tada su dodati rastvor 0.047 g 2,4-difluor-fenil-borne kiseline u 0.114 ml etanola i 0.201 ml 2N rastvora Na2C03. Rastvor je grejan na 100°C preko noći. Reakciona smeša je tada uparena u vakuumu i ostatku je dodata smeša voda/etil-acetat. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil-acetatom i osušen iznad natrijum-sulfata, a rastvarač je uklonjen uz pomoć vakuuma i prečišćen preparativnom HPLC metodom.
Primer 286
{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-amid 2\4'-difluor-bifenil-4-karbonske kiseline
Postupak E-b
0.095 g HATU, 0.068 g HOBT i 0.035 ml trietil-amina dodati su rastvoru 0.047 g of 2',4'-difluor-bifenil-4-karbonske kiseline i 0.058 g N-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amida u 2 ml DMF na 0°C. Posle 10 minuta, rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperatutu i mešan je na toj temperaturi preko noći. Tada je rastvarač uklonjen uz pomoć vakuuma a ostatak je apsorbovan u smeši voda/etil-acetat. Eitl-acetatni sloj je ispran 10% rastvorom NaHC03 i vodom. Etil-acetatni sloj je osušen iznad natrijum-sulfata i rastvarač je uklonjen uz pomoć vakuuma. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je željeni proizvod. Molekulska težina 449.19 (C26H25F2N302), MS: 450 (M+H+).
Primer 287
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-3-fluor-4-(4-metil-piperidin-1-il)-benz-amid
3-Fluor-4-(4-metil-piperidin-1-il)benzojeva kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)-pirolidin-3-il]dimetil-aminom po postupku E-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 424.00 (C25H33FN40); MS (ESI): 425 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
3- Fluor-4-(4-metil-piperidin-1 -il)benzojeva kiselina
Metil-3-fluor-4-(4-metil-piperidin-1-il)benzoat je tretiran litijum-hidroksidom po postupku P. Dobiven je proizvod molekulske težine 237.28 (C13H16FN02); MS (ESI): 238 (M+H+).
Metil-3-fluor-4-(4-metil-piperidin-1-il)benzoat
0.076 g kalijum-karbonata dodato je rastvoru 0.086 g metil-3,4-difluor-benzoata i 0.050 g 4-metil-piperidina u 0.5 ml DMF. Reakciona smeša je grejana na 60°C u toku 2 dana, proceđena i prečišćena preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 251.3 (C14H18FN02); MS (ESI): 252 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 288
4- Butoksi-N-(4-{3-[(2-dimetil-amino-acetil)metil-amino]pirolidin-1-il}fenil)-N-metil-benz-amid
4-Butoksi-N-metil-N-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid je reagovao sa N,N-dimetil-glicinom po postupku E. Dobiven je proizvod molekulske težine 466.63 (C27H38N403); MS (ESI): 467 (M+H+). (R)-4-Butoksi-N-(4-{3-[(2-dimetil-aminoacetil)metil-amino]pirolidin-1-il}fenil)-N-metil-benz-amid je dobiven na isti način. Primer 289 N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-4-butoksi-N-metil-benz-amid 4-Butoksi-N-metil-N-[4-(3-metil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid pomešan je sa piridinom i anhidridom sirćetne kiseline. Isparljive frakcije su uklonjene posle 2 sata. Dobiven je proizvod molekulske težine 423.56 (C25H33N303); MS (ESI): 424 (M+H+). Primer 290 4-Butiril-amino-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid
Postupak Q
4-Amino-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid (32 mg) u dihlor-metanu (2 ml) pomešan je sa kalijum-karbonatom (50 mg) i butiril-hloridom (11 mg). Smeša je proceđena i uparena posle 12 časova. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 394.52 (C23H30N4O3); MS (ESI): 395 (M+H+).
Druga mogućnost je da reaguje 4-amino-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]benz-amid sa buternom kiselinom po postupku E.
4-Amino-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid 4-terc-Butoksi-karbonil-amino-benzojeva kiselina je reagovala sa 1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-aminom po postupku E, i proizvod je tretiran po postupku G. Dobiven je proizvod molekulske težine 324.43 (C19H24N40); MS (ESI): 325 (M+H+).
Primer 291
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-amid 2-fenil-etinil-tiazol-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 2-brom-tiazol-4-karbonske kiseline (100 mg) rastvoren je u tetrahidro-furanu (2 ml), pa su dodati fenil-acetilen (52 mg), trietil-amin (52 mg), trifenil-fosfin (17 mg), bis(trifenil-fosfin)paladijum-dihlorid (89 mg) i bakar(l)-jodid (9.6 mg). Reakciona smeša je grejana na 150°C u mikrotalasnom aparatu u toku 3 minuta i zatim je uparena. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 416.55 (C24H24N40S); MS (ESI): 417 (M+H+).
Primer 292
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-amid 5-(4-fluor-fenil)piridin-2-karbonske kiseline
Postupak O-a
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-hlor-piridin-2-karbonske kiseline (100 mg) rastvoren u toluolu pomešan je sa 4-fluor-fenil-bornom kiselinom (81 mg), POPD (15 mg) i cezijum-karbonatom (2M aq.; 0.5 ml). Reakciona smeša je grejana na 150°C u mikrotalasnom aparatu u toku 10 minuta i zatim je uparena. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 404.49 (C24H25FN40); MS (ESI): 405 (M+H+).
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-hlor-piridin-2-karbonske kiseline
[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-amin je reagovao sa 5-hlor-piridin-2-karbonskom kiselinom po postupku E. Dobiven je proizvod molekulske težine 344.85 (C18H21CIN40); MS (ESI): 345 (M+H+).
Primer 293
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-amid 5-(4-fluor-fenil)piridin-2-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-hlor-piridin-2-karbonske kiseline je reagovao sa 4-metil-fenil-bornom kiselinom po postupku O-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 400.53 (C25H28N40); MS (ESI): 401 (M+H+).
Primer 294
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)-fenil]amid 1 -benzol-sulfonil-piperidin-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline (70 mg) rastvoren u N-metil-pirolidonu (2 ml) pomešan je sa kalijum-karbonatom (45 mg) i benzol-sulfonil-hloridom (35 mg). Posle 12 sati, smeša je proceđena i filtratje prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 456.61 (C24H32N403S); MS (ESI): 457 (M+H+).
Primer 295
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid 1 -(4-fluor-benzol-sulfonil)piperidin-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline (70 mg) rastvoren u N-metil-pirolidonu (2 ml) pomešan je sa kalijum-karbonatom (45 mg) i 4-fluor-benzol-sulfonil-hloridom (40 mg). Posle 12 sati, smeša je proceđena i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 474.60 (C24H31FN403S); MS (ESI): 475 (M+H+).
Primer 296
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]amid 1-(butan-1-sulfonil)piperidin-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline (70 mg) rastvoren u N-metil-pirolidonu (2 ml), pomešan je sa kalijum-karbonatom (45 mg) i butil-sulfonil-hloridom (30 mg). Posle 12 sati, smeša je proceđena i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 436.62 (C22H36N403S); MS (ESI): 437
(M+H+).
Primer 297
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]amid 5-(4-butoksi-fenil-etinil)furan-2-karbonske kiseline
Postupak J-a
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 5-brom-furan-2-karbonske kiseline (75 mg) rastvoren je zajedno sa 1-butoksi-4-etinil-benzolom (35 mg) u N,N-dimetil-form-amidu (1 ml) i, pod argonom, dodat u kapima suspenziji Pd(tBu3P)2CI2 (4 mg), bakar(l)-jodida (75 mg) i N,N-diizopropil-amina (20 mg) u bezvodnom tetrahidro-furanu (3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 8 sati. Izvršeno je ceđenje kroz filter od sinterovanog stakla i uparavanje, a sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 471.6 (C29H33N303); MS (ESI): 472 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 298
6-Butoksi-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]nikotin-amid
Postupak H-a
Rastvor 0.1 g kalijum-hidroksida u 1 ml DMSO mešanje na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta i tada je dodato 0.1 g N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]-6-hidroksi-nikotin-amida. Rastvor je mešan u toku 10 minuta, pa je dodato 0.084 g 1-brom-butana. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodatka vode i etil-acetata, vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni u vakuumu i prečišćeni preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 382.24 (C22H30N4O2); MS (ESI): 383 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 299
6-Ciklopropil-metoksi-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]nikotin-amid
Brom-metil-ciklopropan je reagovao sa N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]-6-hidroksi-nikotin-amidom po postupku H-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 380.22 (C22H28N402); MS (ESI): 381 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 300
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-6-izobutoksi-nikotin-amid
1-Brom-2-meti!-propan je reagovao sa N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)-fenil]-6-hidroksi-nikotin-amidom po postupku H-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 382.24 (C22H30N4O2); MS (ESI): 383 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 301
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-6-(4-fluor-fenoksi)nikotin-amid 49 mg kalijum-karbonata dodato je rastvoru 0.041 g 6-hlor-N-[4-(3-dimetil-amino-piroiidin-1-il)fenil]nikotin-amida i 4-fluor-fenola (30 mg) u 0.8 ml DMF, i smeša je grejana na 140°C u mikrotalasnom aparatu u toku 90 minuta. Posle dodatka vode i etil-acetata, vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni u vakuumu i prečišćeni preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 420.2 (C24H25FN402); MS (ESI): 421 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
6-Hlor-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]nicotinamid 6-Hlor-nikotinska kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-iljdimetil-aminom po postupku E-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 344.14 (C18H21CIN40); MS (ESI): 345 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Sledeći primeri pripravljeni su na isti način.
Primer 305 N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-2-fluor-4-fenoksi-benz-amid
Sprašena molekulska (4 A), 0.01 g bakar-acetata i 0.02 g benz-amida N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-ii)fenil]-2-fluor-4-borne kiseline dodata su rastvoru 0.008 g fenola u 0.5 ml metilen-hlorida i mešana na 40°C u toku 24 sata. Rastvarač je tada uklonjen uz pomoć vakuuma, ostatak je apsorbovan u smeši voda/etil-acetat, vodeni sloj je ekstrahovan tri puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni u vakuumu i prečišćeni preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 419.2 (C25H26FN302); MS (ESI): 420 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Benz-amid N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]-2-fluor-4-borne kiseline 4-Karboksi-3-fluor-fenil-borna kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-aminom po postupku E-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 371.18 (C19H23BFN303); MS (ESI): 372 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 306
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 4-(3-Cijanofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]arnid 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karbonske kiseline je reagovao sa 3-brombenzo-nitrilom po postupku O-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 415.54 (C25H29N50); MS (ESI): 416 (M+H+) [4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 karbonske kiseline 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin je reagovao sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-aminom po postupku A. Dobiven je proizvod molekulske težine 440.40 (C24H37BN403); MS (ESI): 441 (M+H+) Primer 307 [4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 4-(2-cijano-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -karbonske kiseline
[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 karbonske kiseline je reagovao sa 2-brombenzo-nitrilom po postupku O-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 415.54 (C25H29N50); MS (ESI): 416 (M+H+)
Primer 308
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 4-(3-metil-sulfanil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 karbonske kiseline je reagovao sa 3-brom-tio-anizolom po postupku O-a. Dobiven je proizvod molekulske težine 436.62 (C25H32N40S); MS (ESI): 437 (M+H+) Primer 309 4-(5-Hlor-piridin-2-il-oksi)-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid
0.143 g kalijum-karbonata dodato je rastvoru 0.19 g 4-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil-karbamoil]fenil-acetata u 2 ml DMF, i rastvor je grejan na 130°C u mikrotalasnom aparatu u toku 15 minuta. Rastvor je tada pomešan sa vodom i etil-acetatom, vodeni sloj je zamrznut, a ostatak je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Postupak R
Rastvor 0.05 g N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-4-hidroksi-benz-amida, 0.017 g 2,5-dihlor-piridina i 0.064 g kalijum-karbonata u 0.8 ml DMF je grejan na 230°C u mikrotalasnom aparatu u toku 30 minuta. Rastvor je proceđen i prečišćen preparativnom HPLC metodom. Dobiven je proizvod molekulske težine 436.17 (C24H25CIN402); MS (ESI): 437 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
4-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil-karbamoil]fenil-acetat 4-Acetoksi-benzojeva kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-iljdimetil-aminom po postupku E-b. Dobiven je proizvod molekulske težine 367.19 (C21H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 310
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-4-(5-fluor-piridin-2-il-oksi)benz-amid
2-Hlor-5-fluor-piridin je reagovao sa N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-4-hidroksi-benz-amid po postupku R. Dobiven je proizvod molekulske težine 420.2 (C24H25FN402); MS (ESI): 421 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat. Primer 311 4-(6-Hlor-piridin-3-il-oksi)-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]benz-amid
je dobiven kao nusproizvod reakcije u primeru 310. Dobiven je proizvod molekulske težine 436.95 (C24H25CIN402); MS (ESI): 437 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
Primer 312
[4-(3-Dimetil-amino- pirolidin-1 -il)fenil]amid 5-hlor-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 '-karbonske kiseline
[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-annin (32 mg) i karbonil-diimidazol (27.1 mg) su rastvoreni u aceto-nitrilu (1.5 ml), i smeša je mešana u toku 3 sata. Trietil-amin (63.4 ul) je dodat rastvoru 5-hlor-1',2',3',6'- tetrahidro-[2,4']bipiridina (40.7 mg) u THF (1 ml) i hloroformu (0.5 ml). Posle 15 minuta, smeša je u kapima dodata u prvi rastvor i mešana preko noći. Smeša je uparena i ostatak je raspodeljen između dihlor-metana i vode. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Onečišćenje primarnim i/ili sekundarnim aminom je uklonjeno rastvaranjem ostatka u dihlor-metanu (1.5 ml) i dodavanjem rastvora u suspenziju polimerno-vezanog p-toluol-sulfonil-hlorida (0.5 g) u dihlor-metanu (6 ml) i trietil-aminu (128 pl), uz mešanje. Posle 3 sata, smola je proceđena i isprana nekoliko puta dihlor-metanom. Spojeni organski slojevi su upareni. Ostatak je prečišćen hromatografski (silika-gel, pokretna faza: etil-acetat/dihlor-metan (5%), amonijak (7N u metanolu, 2%), kasnije etil-acetat/dihlor-metan (5%), amonijak (7N u metanolu, 3%)). Dobiven je proizvod molekulske težine 425.97 (C23H28CIN50); MS (ESI): 426
(M+H+).
5-Hlor-1 \2\3\6'- tetrahidro-[2,4']bipiridin
Rastvor terc-butil-S-hlor-S'.e'-dihidro^'H-^^'jbipiridin-l'-karboksilata (50 mg) u hloroformu (2.4 ml) pomešan je sa hlorovodonikom (4N u dioksanu; 0.8 ml) i smeša je uparena posle 13 sati. Dobiven je proizvod molekulske težine 194.67 (C10H11CIN2); MS (ESI): 195 (M+H+).
terc-Butil-S-hlor-S'.e'-dihidro^'H-^^'jbipiridin-l'-karbamat Rastvor 2-brom-5-hlor-piridina (131 mg) u DMF (degaziran azotom; 4.5 ml) je dodat smeši terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksa-borolan-2-il)-3,6-
đihidro-2H-piridin-1 -karbamata (Eastwood, Paul R., Tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708; 200 mg), kalijum-karbonata (0.265 g) i Pd(dppf)CI2 (50 mg). Smeša je grejana na 80°C u toku 8 sati. Posle hlađenja, smeša je razblažena dihlor-metanom i isprana rastvorom natrijum-karbonata i vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografski (silika-gel, pokretna faza: heptan/etil-acetat (2%)/dihlor-metan (5%), kasnije heptan/etil-acetat (5%)/dihlor-metan (5%)).
Primer 313
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)- feniljamid 5-(2-amino-4-metil-fenil)furan-2-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)- feniljamid 5-(2-nitro-4-metil-fenil)furan-2-karbonske kiseline je hidrogenovan po postupku B. Dobiven je proizvod molekulske težine 404.22 (C24H28N402); MS (ESI): 405 (M+H+).
Primer 314
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid 5-(2-acetll-amino-4-metil-fenil)furan-2-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)- feniljamid 5-(2-amino-4-metil-fenil)furan-2-karbonske kiseline je reagovao sa acetil-hloridom po postupku Q.
Dobiven je proizvod molekulske težine 446.23 (C26H30N4O3); MS (ESI): 447 (M+H+).
Primer 315
[4-(3-Dimetil-amino- pirolidin-1 -il)fenil]amid 5-(2-izobutiril-amino-4-metil-fenil)furan-2-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)- feniljamid 5-(2-amino-4-metil-fenil)furan-2-karbonske kiseline je reagovao sa izobutiril-hloridom po postupku Q. Dobiven je proizvod molekulske težine 474.26 (C28H34N403); MS (ESI): 475 (M+H+).
Primer 316
[4-(3-Dimetil-amino- pirolidin-1 -il)fenil]metil-amid 5'-hlor-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]metil-amid piperidin-4-karbonske kiseline (44.4 mg) i 2,5-dihlor-piridin (60 mg) grejani su na 160°C u toku 15 minuta. Dodat je o-ksilol (0.5 ml) i grejanje na 160°C nastavljeno je u toku 2 časa. Ohlađena sirova smeša je prečišćena hromatografski (silika-gel, eluent: etil-acetat/amonijak (7N u metanolu)). Dobiven je proizvod molekulske težine 442.01 (C24H32CIN50); MS (ESI): 442 (M+H+).
Piperidin-4-karbonske kiseline[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]metil-amid
terc-Butil-4-{[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]metil4<arbamoil}piperidin-1-karboksilat je tretiran trifluor-acetatom po postupku G. Dobiven je proizvod molekulske težine 330.48 (C19H30N4O); MS (ESI): 331 (M+H+).
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline može se pripremiti na isti način.
terc-Butil-4-{[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]metil-karbamoil}piperidin-1-karboksilat
Rastvor N-Boc-piperidin-4-karbonske kiseline (550 mg) i piridina (0.47 ml) u dihlor-metanu (15 ml) je pomešan sa tionil-hloridom (0.21 ml) i posle 30 minuta rastvor dimetil[1-(4-metil-amino-fenil)pirolidin-3-il]amina (0.5 g), trietil-amina (1.17 ml), DMAP (0.44 g) i dihlor-metana (10 ml) je dodat u kapima. Posle 16 sati, smeša je razblažena dihlor-metanom, isprana vodom i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad natrijum-sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografski (silika-gel, eluent: etil-acetat/amonijak (7N u metanolu)). Dobiven je proizvod molekulske težine 430.60 (C24H38N403); MS (ESI): 431 (M+H+). terc-Butil-4-{[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]karbamoil}piperidin-1-karboksilat može se pripremiti na isti način.
Sledeći primeri pripremljeni su na isti način:
Primer 320
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline (30 mg) i 2-hlor-piridin (90 mg) zagrevani su na 160°C u toku 2 sata. Dodat je 2-hlor-piridin (0.2 ml) i smeša je ponovo zagrevana na 160°C u toku 4 sata. Ohlađena sirova smeša je prečišćena hromatografski (silika-gel, eluent: etil-acetat/amonijak (3N u metanolu)). Dobiven je proizvod molekulske težine 393.54(C23H31N50); MS (ESI): 394 (M+H+).
Sledeći primeri pripremljeni su na isti način:
Primer 323
[4-(3-Dimetil-amino- pirolidin-1 -il)fenil]amid 5'-hlor-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karbonske kiseline
[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-l)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline (30 mg), 2,5-dihlor-piridin (30 mg) i tributil-amin (0.2 ml) grejani su na 160°C u toku 2 sata. Ohlađena sirova smeša je isprana heptanom i prečišćena hromatografski (silika-gel, eluent: etil-acetat/amonijak (3N u metanolu)). Dobiven je proizvod molekulske težine 427.98 (C23H30CIN5O); MS (ESI): 428 (M+H+).
Primer 324
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid 1 -(4-hlor-2-cijano-fenil)piperidin-4-karbonske kiseline
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline je reagovao sa 2,5-dihlor-benzo-nitrilom kao što je opisano u primeru 323. Dobiven je proizvod molekulske težine 452.00 (C25H30CIN5O); MS (ESI): 452 (M+H+).
Primer 325
[4-(3-Dimetil-amino- pirolidin-1 -il)fenil]metil-amid 1 -(2-acetil-amino-4-hlorfenil)piperidin-4-karbonske kiseline
Paladijum na uglju (10%; 10 mg) je dodat rastvoru [4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1- il)fenil]metil-amida 1-(4-hlor-2-nitro-fenil)piperidin-4-karbonske kiseline (50 mg) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 ml). Rastvor je mešan u atmosferi vodonika (1 bar) i dodat je anhidrid sirćetne kiseline (14 ul). Posle jednog sata, dodato je još anhidrida sirćetne kiseline (6 pl) i smeša je mešana 15 minuta. Suspenzija je proceđena i filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografski (silika-gel, eluent: etil-acetat/amonijak (7N u metanolu)). Dobiven je proizvod molekulske težine 498.07 (C27H36CIN502); MS (ESI): 498 (M+H+).
Sledeći primeri pripremljeni su na isti način:
Primer 329 (R)-N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]-2-(4-fenil-piperidin-1-il)acet-amid
Cezijum-karbonat (100 mg) i 4-fenil-piperidin (48 mg) dodati su rastvoru (R)-2-hlor-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]acet-amida (80 mg) u aceto-nitrilu (5 ml) i DMF (1 ml), i smeša je držana na 65°C u toku 12 časova. Smeša je oslobođena isparljivih frakcija i ostatak je raspodeljen između vode i dihlor-metana. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografski (silika-gel, eluent: metanol/dihlor-metan). Dobiven je proizvod molekulske težine 406.58 (C25H34N40); MS (ESI): 407 (M+H+).
Takođe je moguće koristiti kalijum-karbonat ili piridin kao pomoćne baze, dodati kalijum-jodid kao katalizator ili izvesti reakciju na 150°C u mikrotalasnim aparatima.
(R)-2-Hlor-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]acet-amid Trietil-amin (2.03 g)je dodat rastvoru (R)-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-dimetil-amina (3.15 g) u dihlor-metanu (120 ml), a zatim je u kapima dodat hlor-acetil-hlorid (2.26 g). Posle 3 sata, smeša je razblažena dihlor-metanom i isprana vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografski
(silika-gel, eluent: metanol/dihlor-metan). Dobiven je proizvod molekulske težine 281.79 (C14H20CIN3O); MS (ESI): 282 (M+H+).
Na isti način pripremljeni su: N-{4-[3-(Acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]fenil}-2-hlor-acet-amid 2-Hlor-N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)fenil]acet-amid (R)-2-Hlor-N-[6-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]acet-amid
Sledeći primeri pripremljeni su analogno postupku prikazanom u primeru 329:
Primer 340
[6-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il]-amid (R)-4-benzil-piperidin-1-karbonske kiseline
(R)-6-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)piridin-3-il-amin je dodat rastvoru karbonil-diimidazola (53 mg) u DMF (0.5 ml) na 0°C. Posle 15 minuta dodat je 4-benzil-piperidin (57 mg) i smeša je grejana na 90°C sat vremena. Ohlađena smeša je oslobođena isparljivih frakcija. Ostatak je prečišćen hromatografski (silika-gel, eluent: metanol/dihlor-metan). Dobiven je proizvod molekulske težine 407.56 (C24H33N50); MS (ESI): 408 (M+H+).
Sledeći primeri pripremljeni su na isti način:
Sledeći primeri pripremljeni su na isti način po posrupku H:
Primer 352 (R)-N-[4-(3-Dimetilaminopirolidin-1-il)-3-fluorogenyl]-4-(piridin-2-iloksi)benzamid
(R)-N-[4-(3-Dimetilaminopirolidin-1-il)-3-fluorofenll]-4-hidroksibenzamid je reagovao sa 2-chloropiridinom prema postupku R. Ovo je dalo proizvod molekulske težine od 434.52 (C25H27N402); MS (ESI): 435 (M+H+).
Primer 353 - Primer 507
Različiti pirolidinilanilini su reagovali sa različitim aminima prema postupku A. Dobijeni proizvodi su sumarno dati u tabeli 6.
Primer 508- Primer 1130
Različiti pirolidinilanilini su reagovali sa različitim kiselinama prema postupku E. Dobijeni proizvodi su sumarno dati u tabeli 7.
Primer 1131 - Primer 1232
Različtit (hetero)aril halidi (halogenidi) su reagovali sa različitim boronskim kiselimanaprema postupku O. Dobijeni proizvodi su sumarno dati u tabeli 8.
Primer 1233 - Primer 1237
Različiti aril halid reagovali su sa različitim acetelenima prema postupku J. Dobijeni proizvodi su sumarno dati u tabeli 9.
Primer 1238-primer 1403
Različiti aminopirolidini and N-arilpirolidinoni su reagovali sa različitim aldehidima, etonima i aminima prema postupku N. Dobijeni proizvodi su sumarno dati u tabeli 10.
Primer 1404 - primer 1423
Različiti aminopirolidini su reducktivno methilovani formaldehidom Dobijeni proizvodi su sumarno dati u Tabeli 11.
Primer 1424 - primer 1443
Različiti amidi su alkilovani prema postupku F. Dobijeni proizvodi su sumarno dati u Tabeli 12.
Primer 1444 - Primer 1618
Različiti terc-butil karbamati su dobijeni prema postupku G Dobijeni proizvodi su sumarno dati u Tabeli 13.
Sinteze pirolidin- anilina koji su potrebni kao međuproizvodi
[1-(4-Amino-2-hlor-fenil)pirolidin-3-il]dimetilamin
Postupak C-a
U rastvor 2-hlor-1-fluor-4-nitro-benzola (0.52 g) u DMF - u (5 ml) dodat je polako rastvor 3-dimetil-amino-pirolidona (0.34 g). Posle jednog sata u reakcionu smešu je dodat etil-acetat i rastvor je ekstrahovan sa 10% hlorovodoničnom kiselinom (2 x 20 ml). Vodeni sloj je opran pomoću etil-acetata (2 x 20 ml), podešen onda na pH > 10 pomoću 10%-og amonijaka i ekstrahovan pomoću etil-acetata. Žuti rastvor je osušen pomoću natrijum-sulfata, zatim proceđen i uparen pomoću rotacionog uparivača. Ostatak je rastvoren u dihlor-metanu (50 ml), dodat je zink (10 g) i glacijalna sirćetna kiselina je (5 ml) dodata polako, kap po kap, uz hlađenje ledom. Suspenzija je mešana 15 minuta, zatim proceđena i oprana pomoću 10%-nog amonijaka (2 x 20 ml) i uparena. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 239.75 (C12H18CIN3); MS (ESI): 239 (M+H+), 240
(M+H+),
5-Amino-2-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-il)benzo-nitril Dimetil-amino-pirolidin je tretiran sa 2-fluor-5-nitro-benzo-nitril i, posle toga, redukovan prema postupku C-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 230.32 (C13H18N4); MS (ESI): 231 (M+H+),
[1-(4-Amino-3-hlor-fenil)pirolidin-3-il]dimetilamin
Dimetil-amino-pirolidin je tretiran sa 3-hlor-1-fluor-4-nitro-benzolom i, posle toga redukovan prema postupku C-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 239.75 (C12H18CIN3); MS (ESI): 239 (M+H+), 240
(M+H+),
[1-(4-Amino-3-metil-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-amin
Dimetil-amino-pirolidin je tretiran sa 4-fluor-2-metil-1-nitro-benzolom i, posle toga redukovan prema postupku C-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 219.33 (C13H21N3); MS (ESI): 220 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(4-amino-2-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat Postupak C-b
terc.-Butil-(R)-(+)-pirolidin-3-il-karbamat (1.86 g) polako je dodavan u jednu suspenziju 3,4-difluor-nitro-benzola (1.59 g) i kalijum-karbonata (2.8 g) u DMF - u (10 ml). Posle 10 minuta dodat je etil-acetat (50 ml) i smeša je oprana vodom (3 x 50 ml) u levku za odvajanje, osušena je pomoću natrijum-sulfata, proceđena i uparena. Ostatak je rastvoren u DMF - u (10 ml) i dodat je natrijum-hidrid (0.48 g). Posle 15 minuta dodat je metil-jodid (1.41 g) uz hlađenje ledom. Posle 30 minuta dodat je etil-acetat (50 ml) i smeša je oprana vodom (3 x 50 ml) u levku za odvajanje, osušena je pomoću natrijum-sulfata, proceđena i uparena. Supstanca je, zatim, tretirana kao što je opisano za postupak B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 309.39 (C16H24FN302); MS (ESI): 310 (M+H+).
terc.-Butil-(S)-[1-(4-amino-2-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat je dobiven na isti način.
terc.-Butil-(R)-[1-(2-fluor-4-izopropil-amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat terc.-Butil-(R)-[1-(4-amino-2-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil4<arbamat alkilovan je acetonom koristeći triacetoksi-bor-hidrid kao sredstvo za redukciju, prema postupku N. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 351.47 (C19H30FN3O2); MS (ESI): 352 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(2-fluor-4-ciklo-butil-amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat
terc.-Butil-(R)-[1-(4-amino-2-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat alkilovan je pomoću ciklo-butanona koristeći triacetoksi-bor-hidrid kao sredstvo za redukciju, prema postupku N. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 363.48 (C20H30FN3O2); MS (ESI): 364 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(2-fluor-4-metil-amino-fenil)pirolidin-3-il]meti-lkarbamat
terc.-Butil-(R)-{1-[4-(benzil-oksi-karbonil-metil-amino)-2-fluor-fenil]pirolidin-3-il}-metil-karbamat tretiran je kako je opisano za postupak B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 323.41 (C17H26FN302); MS (ESI): 324 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-{1-[4-(benzil-oksi-karbonil-metil-amino)-2-fluor-fenil]pirolidin-3-il}-metil-karbamat
terc.-Butil-(R)-(+)-[1-(4-amino-2-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat (0.93 g) je dodat u jedan rastvor N-(benzil-oksi-karbonil-oksi)sukcinimida (2.49 g) u dihlor-metanu (30 ml). Posle 12 sati smeša je oprana vodom (2 x 30 ml),
osušena natrijum-sulfatom, proceđena i uparena. Ostatak je prekristalisan iz aceto-nitrila. Proizvod koji je na ovaj način dobiven rastvoren je u DMF- u (10 ml) i, zatim, je dodat natrijum-hidrid (0.24 g). Posle 15 minuta dodat je metil-jodid (0.71 g) uz hlađenje ledom. Posle 15 minuta dodat je etil-acetat (50 ml) i smeša je oprana vodom (3 x 30 ml), osušena natrijum-sulfatom, proceđena i uparena. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 457.55 (C25H32FN304); MS (ESI): 458 (M+H+).
(R)-[1-(2-Fluor-4-metil-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-amin Trecijarni butil-estar (R)-{1 -[4-(benzil-oksi-karbonil-metil-amino)-2-fluor-fenil]pirolidin-3-il}metil-karbaminske kiseline je tretiran prema postupku G, a nastali amin je metilovan prema postupku M. Hidrogenizacija je izvedena, na kraju, prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 237.32 (C13H20FN3); MS (ESI): 238 (M+H+). Dimetil-[1-(4-metil-amino-fenil)pirolidin-3-il]amin se može sintetizovati na isti način.
2-Dimetil-amino-N-[1-(2-fluor-4-metil-amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid
Tercijarni butil-estar (R)-{1 -[4-(benzil-oksi-karbonil-metil-amino)-2-fluor-fenil]pirolidin-3-il}metil-karbaminske kiseline je tretiran prema postupku G i nastali amin je reagovao sa N,N-dimetil-glicinom prema postupku E. Hidrogenizacija je izvedena, na kraju, prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 308.40 (C16H25FN40); MS (ESI): 309 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(4-amino-3-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2,4-Difluor-nitro-benzol je tretiran sa terc-butil- (R)-(+)-pirolidin-3-il-karbamatom, zatim metilovan i, na kraju, hidrigenizovan prema postupku C-b. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 309.39 (C16H24FN302); MS (ESI): 310 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-naftalen-1-il)pirolidin-3-iljmetil-karbamat Postupak
terc.-Butil-metil-pirolidin-3-il-karbamat (1.86 g) je dodat polako u jednu suspenziju 4-fluor-1-nitro-naftalina (1.91 g) i kalijum-karbonata (2.8 g) u DMF - u (10 ml), posle 10 minuta dodat je etil-acetat (50 ml) i smeša je oprana u levku za odvajanje vodom (3 x 50 ml), osušena pomoću natrijum-sulfata, proceđena i uparena. Supstanca je tretirana, dalje, kako je opisano u postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 341.46 (C20H27N3O2); MS (ESI): 342 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-3-brom-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2-Brom-4-fluor-1-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil- metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, redukovan prema postupku C-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 370.29 (C16H24BrN302); MS (ESI): 370 (M+H+), 372 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-3-cijano-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2-Cijano-4-fluor-1-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga redukovan prema postupku C-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 316.41 (C17H24N402); MS (ESI): 317(M+H+).
terc.-Butil-[1-(5-amino-6-hlorpiridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2- Hlor-6-fluor-3-nitropiridin je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamat i, posle toga, redukovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 326.83 (C15H23CIN402); MS (ESI): 326 (M+H+), 327 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2,3-difluorfenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2.3.4- Trifluornitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, redukovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 327.38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-brom-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 3- Bromo-4-fluor-1-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, redukovan prema postupku C-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 370.29 (C16H24BrN302); MS (ESI): 370 (M+H+), 372 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2,6-difluofrenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 3.4.5- Trifluor-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-
karbamatom i, posle toga je hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 327.38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(4-amino-2-hidroksi-metil-fenil)pirolidin-3-il]karbamat (2-Fluor-5-nitro-fenil)metanol je tretiran sa terc.-butil- (R)-(+)-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 307.40 (C16H25N303); MS (ESI): 308 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-hlor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2- Hlor-1-fluor-4-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 311.81 (C15H22CIN302); MS (ESI): 311 (M+H+), 312 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2,5-difluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 3,4,6-Trifluor-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 327.38 (C16H23F2N302); MS (ESI): 328 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-metil-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat terc.-Butil-4-fluor-3-metil-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3- il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 291.40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-3-trifluor-metil-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 4- Fluor-2-trifluor-metil-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 345.37 (C16H22F3N302); MS (ESI): 346 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-hlor-3-fluor-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2,4-Difluor-3-hlor-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 329.80 (C15H21CIN302); MS (ESI): 329 (M+H+), 330 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-cijano-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 3- Cijano-4-fluor-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 302.38 (C16H22N402); MS (ESI): 303 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-5-hlor-2-metil-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 1- Hlor-5-fluor-4-metil-2-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 325.84 (C16H24CIN302); MS (ESI): 325 (M+H+), 326 (M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(5-amino-piridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2- Hlor-5-nitro-piridin je tretiran sa terc.-butil- (R)-(+)-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-b. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 322.37 (C16H24FN302); MS (ESI): 323 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(5-amino-piridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2-Hlor-5-nitro-piridin je tretiran sa terc.-butil- metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 322.37 (C16H24FN302); MS (ESI): 323
(M+H+).
terc.-Butil-(R)-[1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 4- Fluor-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil- (R)-(+)-pirolidin-3-il-
karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-b. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 291.40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-trifluor-metil-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 4-Fluor-3-trifluor-metil-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 345.37 (C16H22F3N302); MS (ESI): 346 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2-Hlor-4-metil-5-nitro-piridin je tretiran sa terc.-butil- metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 306.419 (C16H26N402); MS (ESI): 306 (M+H+), 307 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(5-amino-3-metil-piridin-2-il)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2-Hlor-3-metil-5-nitro-piridin je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 306.419 (C16H26N402); MS (ESI): 306 (M+H+), 307 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-2-hidroksi-metil-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat (2-Fluor-5-nitro-fenil)metanol je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 321.42 (C17H27N303); MS (ESI): 322 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-3-hlor-2-cijano-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat 2-Hlor-6-fluor-3-nitro-benzo-nitril je tretiran sa terc.-butil-metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 350.5 (C17H23CIN402); MS (ESI): 350 (M+H+), 351 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(4-amino-3-metil-fenil)pirolidin-3-il]rnetil-karbamat 4- Fluor-2-metil-nitro-benzol je tretiran sa terc.-butil- metil-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 291.40 (C16H25N302); MS (ESI): 292 (M+H+).
terc.-Butil-[1-(5-amino-piridin-2-il)pirolidin-3-iljkarbamat 2-Hlor-5-nitro-piridin je tretiran sa terc.-butil- (R)-(+)-pirolidin-3-il-karbamatom i, posle toga, hidrogenizovan prema postupku C-c. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 278.36 (C14H22N402); MS (ESI): 279 (M+H+).
5- (3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)piridin-2-il-amin
Suspenzija 5-brom-2-nitro-piridina (2 g), 3-(dimetil-amino)pirolidina (1.149). (R)-(+)2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil (0.5 g), paladijum(ll) acetata (0.09 g), cezijum-karbonata (4.5 g) u toluolu (20 ml) je grejana na100°C 3 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu izvršena je ekstrakcija sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (2 x 100 ml). Vodeni sloj je podešen na pH > 10 pomoću amonijaka, ekstrahovan pomoću etil-acetata (2 x 100 ml), osušen pomoću natrijum-sulfata, proceđen i uparen. Supstanca je, zatim, tretirana prema opisu za postupak B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 206.29 (C11H18FN4); MS (ESI): 207 (M+H+).
N-[1-(4-Amino-fenil)-4-hidroksi-pirolidin-3-il]-N-metil-acet-amid trans-N-(4-Hidroksi-pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom prema postupku C i rpoizvod je, zatim, hidrogenizovan prema metodi B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 249.32 (C13H19N302); MS (ESI): 250 (M+H+).
trans-N-(4-Hidroksi-pirolidin-3-il)-N-metil-acet-amid
terc.-Butil-trans-3-hidroksi-4-metil-amino-pirolidin-1 -karboksilat (1.0 g, tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989) je pomešan sa piridinom (1.5 g) i
anhidridom sirćetne kieline (0.567 g). Posle 3 sata uklonjene su isparljive komponente u visokom vakuumu. Ostatak je tretiran prema postupku G. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 158.20 (C7H14N202); MS (ESI): 159(M+H+).
trans-1-(4-Amino-fenil)-4-dimetil-amino-pirolidin-3-ol terc.-Butil-6-oxa-3-aza-biciklo[3.1,0]heksan-3-karboksilat (2.0 g, tetrahedron: Asymmetry 2001,12, 2989) je mešan sa dimetil-aminom (40% aq., 10 ml) 12 sati. Smeša je uparena i raspoređena između vode i etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Sirovi proizvod je tretiran po postupku G. Nastali amin je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom po postupku C. Nastalo nitro-jedinjenje je hidrogenizovano prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 221 (C12H19N30); MS (ESI): 222 (M+H+).
[1-(4-Amino-fenil)-4-metoksi-pirolidin-3-il]dimetil-amin Jedna druga mogućnost za nitro jedinjenje, sintetizovano u prethodnom postupku, je da se alkiluje pomoću metil-jodida prema postupku F i, zatim, hidrogenizuje prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 235 (C13H21N30); MS (ESI): 236 (M+H+).
[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-amin
Dimetil-pirolidin-3-il-amin je reagovao sa 4-fluor-nitro-benzolom prema postupku C iproizvod je,posle toga, hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 205.31 (C12H19N3); MS (ESI): 206 (M+H+).
1-(4-Amino-fenil)-3-dimetil-amino-pirolidin-2-on
Trinatrijum-fosfat (3.56 g)je dodat u rastvor 4-nitro-anilina (5.0 g) u aceto-nitrilu (30 ml) i, na 0°C je dodat 2-brom-4-hlor-butiril-bromid (11 g). Posle jednog sata dodat je rastvor natrijum-hidroksida (3.2 g) u vodi (10 ml) i smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi. Posle 6 sati ponovo je dodata ista količina rastvora natrijum-hidroksida i smeša je ostavljena da stoji preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen. Sirovi proizvod (0.5 g) je grejan sa dimetil-aminom (160 mg) u toluolu (20 ml) na 80°C u toku 3 sata. Reakcioni rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magenzijum-sulfata i uparen. Sirovi proizvod je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 219.29 (C12H17N30); MS (ESI): 220 (M+H+).
1-(4-Amino-fenil)-3-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)pirolidin-2-on je dobiven na isti način.
4-[3-(7-Aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)pirolidin-1-il]fenil-amin 1-(4-Nitro-fenil)-3-(7-aza-biciklo[2.2.1]hept-7-il)pirolidin-2-on (0.25 g) u THF - u (10 ml) pomešano je sa bor - THF kompleksom (1M u THF, 0.83 ml) i zagrevano uz ključanje sa povratnim hladnjakom 3 sata. Pošto se reakcija završila smeša je razblažena vodom i podešena na pH 9-10 pomoću hlorovodonične kiseline (4N). Ekstrakcija pomoću etil-acetta, sušenje i uparavanje organskog sloja dali su jedan sirovi proizvod koji je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 257.38 (C16H23N3); MS (ESI): 258 (M+H+).
(R)-1 '-(4-Amino-fenil)-[1,3']bipirolidin-il-2-on
terc.-Butil-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat je tretiran prema postupku G. Sirovi proizvod (1.4 g)je rastvoren u aceto-nitrilu (20 ml) i pomešan sa trinatrijum - foffatom (0.67 g) i 4-hlor-butiril-hloridom (1.1 g). Posle 2 sata dodat je natrijum hidroksid (0.6 g) u vodi (10 ml) i smeša je snažno mešana. Posle 12 sati ponovo je dodata ista količina rastvora natrijum-hidroksida i smeša je mešana dalje, još 24 sata. Upareni reakcioni rastvor podeljen je između vode i etil-acetata i organski sloj je osušen i uparen. Ostatak je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 245.33 (C14H19N30); MS (ESI): 246 (M+H+).
[(R)-1 -(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]metil-amid 1 -metil-piperidin-3-
karboksilne kiseline
terc.-Butil-(R)-[1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]metil-karbamat je tretiran prema postupku G i reagovan sa 1-metil-piperidin-3-karboksilnom kiselinom prema postupku E. Na kraju je izvršeno i hidrogenizovanje prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 316.45 (C18H28N40); MS (ESI): 317 (M+H+).
(R)-N-[1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-2-dimetil-amino-N-metil-acet-amid je dobiven na isti način koristeći N,N-dimetil-glicin.
N-[(R)-1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]-N-(2-dietil-amino-etil)acetamid N-(2-Dietil-amino-etil)-N-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid je hidrogenizovan prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 318.47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+).
N-(2-Dietil-amino-etil)-N-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]acet-amid Acetil-hlorid (2.9 g) je rastvoren u 50 ml suvog dihlor-metana, pomešan je, zatim, sa 5.3 ml trietil-amina i, posle dodavanja N,N-dietil-N'-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]-etan-1,2-diamina (5.8 g), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Posle toga, (LCMS kontrola), u reakcionu smešu je dodata voda (10 ml) i smeša je ekstrahovana pomoću dihlor-metana (2x10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je razdvojen hromatografijom na stubu silika - gela (dihlor-metan / metanol 10:1). Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 348.45 (C18H28N403); MS (ESI): 349 (M+H+).
N,N-Dietil-N'-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]etan-1,2-diamin terc.-Butil-(2-dietil-amino-etil)-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat (7.9
g) je reagovao sa trifluor-sirćetnom kiselinom prema metodi G. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 306.41 (C16H26N402); MS (ESI): 307 (M+H+).
terc.-Butil-(2-dietil-amino-etil)-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat
terc.-Butil-[(R)-1-(4-nitro-fenil)pirolidin-3-il]karbamat (6.0 g) je rastvoren u 50 ml N,N-dimetil-formamida i, posle dodavanja natrijum-hidrida (1.1 g), mešano je na sobnoj temperaturi 30 minuta i, na kraju, dodat je hidro-hlorid hlor-etil-dietil-amin (4.1 g). Smeša je, potom, mešana na sobnoj temperaturi, uz isključivanje prisutva vlage, 4 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode (50 ml) i smeša je, zatim, ekstrahovana pomoću etil-acetata (3 x 50 ml) i organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i uklonjen je rastvarač. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 406.53 (C21H34N404); MS (ESI): 407 (M+H+).
[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]amid piperidin-4-karbonske kiseline mono-terc.-Butil-estar piperidin-1,4-dikarbonske kiseline je reagovao sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]dimeti-aminom prema postupku E i proizvod je, zatim, tretiran prema metodi G. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 316.45 (C18H28N40); MS (ESI): 317 (M+H+).
Sinteze amina potrebnih kao međuproizvodi
Spiro[1,3-benzo-dioksol-2,1 '-ciklopentanj-5-amin
Rastvor spiro[5-nitro-1,3-benzo-dioksol-2,1'-ciklopentan] - a (8.8 g) u metanolu (90 ml) je hidrogenizovano po pritiskom od 6 bara, uz prisustvo paladijuma na uglju (10%, 0.1 g). Posle 30 minuta na sobnoj temperaturi smeša je proceđena i uparena. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 191.23 (C11H13N02); MS(ESI): 192 (M+H+).
Spiro[5-nitro-1,3-benzo-dioksol-2,1'-ciklopentan]
Rastvor spiro[1,3-benzodioksol-2,1'-ciklopentan] - a (8.5 g) u 20 ml dihlor-metana dodato je, kap po kap, na 10°C u azotnu kiselinu jačine 65% (65 ml). Posle 2 sata na 5-10°C, smeša je razblažena vodom, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta pomoću dihlor-metana. Spojeni organski slojevi oprani su vodom do neutralne reakcije, osušeni su iznad natrijum-sulfata, upareni i kristalisani iz heptana. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 221.21 (C11H11N04); MS(ESI): 222
(M+H+).
Spiro[1,3-benzo-dioksol-2,1 '-ciklopentan]
Katehol (11 g) i ciklopentanon (9 ml) zagrevani su, uz povratni hladnjak i sa jednim nastavkom za hvatanje vode, u toluolu (150 ml) sa p-toluol-sulfonskom kiselinom (0.18 g). Posle 18 sati smeša se upari i prečisti pomoću hromarografije (silika - gel, heptan / etil-acetat 4:1). Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 176.22 (C11H1202); MS(ESI): 177
(M+H+).
S-Hlor-ž'.a'.S'.e'-tetrahidro-l'H-P^lbipiridin-iM'-ol
Butil-litijum (15% u heksanu; 7.6 ml)je dodat, kap po kap, ujedan rastvor 2-brom-5-hlor-piridina (2.0 g) u dietil-etru (50 ml) na -78°C i, posle jednog sata, ukapanje rastvor N-terc.-butoksi-karbonil-4-piperidinona (2.1 g) u dietil-etru (10 ml). Posle 30 minuta pažljivo je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata, oceđen i uparen. Ostatak je tretiran prema postupku G. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 212.68 (C10H13CIN2O); MS(ESI): 213(M+H+).
Sledeća jedinjenja su dobivena na isti način: 5- Fluor-2,,3,,5',6,-tetrahidro-1'H-[2,4,Jbipiridinil-4,-ol
6- Hlor-2,,3,l5,,6,-tetrahidro-1,H-[3,4,]bipiriclinil-4,-ol.
6-Ciklo-pentil-oksi-piridin-3-il-amin
Smeša 2-hidroksi-5-nitro-piridina (1.4 g), ciklopentil-bromida (1.5 g) i kalijum-karbonata (3 g) grejana je u DMF - u (20 ml) na 80°C 6 sati. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika-gelu (mobilna faza: etil-acetat / heptan 1:2). Nitro - jedinjenje koje je dobiveno na ovaj način hidrogenozovano je prema postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 178.24 (C10H14N2O2); MS(ESI): 179 (M+H+).
6-(4-Fluor-fenil)-3-aza-biciklo[4.1.0]heptan
Dietil-zink (1M u heksanu, 19 ml) u dihlor-metanu (100 ml) mešanoje sa trifluor-sirćetnom kiselinom (3 ml) na 0°C. Posle 20 minuta dodat je dijod-metan (3 ml) u dihlor-metanu (10 ml). Dodat je, zatim, 4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin (3.0 g) u dihlor-metanu (10 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle dodavanja hlorovodonične kiseline (1N) odvojeni su slojevi i organski sloj je opran vodom, osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 191.25 (C12H14FN); MS(ESI): 192 (M+H+).
Sinteze karbonskih kiselina potrebnih kao međurproizvodi
4-(4-Metil-piperidin-1 -il)benzoeva kiselina
4-(4-Metil-piperidin1-il)benzo-nitril (1.2 g)je zagrevan sa povratnim hladnjakom 3 sata u prisustvu kalijum-hidroksida (0.7 g) u vodi (2 ml) i etilen-glikola (8 ml). Smeša je razblažena vodom, oprana etil-acetatom i zakišeljena pomoću 2N hlorovodonične kiseline. Istaloženi proizvod je oceđen uz pomoć vakuuma, rastvoren u dihlor-metanu i osušen iznad natrijum-sulfata, uparen i kristalisan iz dietil-etra. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 219.29 (C13H17N02); MS(ESI): 220 (M+H+).
4-(4-Metilpiperidin1-il)benzo-nitril
4-Fluor-benzo-nitril (1.21 g) je zagrevan sa 4-metil-piperidinom (1.00 g) na 180°C jedan sat. Smeša je rastvorena u etil-acetatu, oprana vodom, zatim, pomoću 2N rastvora natrijum-hidroksida i zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena, potom, iznad natrijum-sulfata i uparena i kristalisana iz n-pentana. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 200.29 (C13H16N2); MS(ESI): 201 (M+H+).
4-Butoksi-cikloheksan-karbonska kiselina
Natrijum-hidrid (2.78 g) je dodat uz hlađenje ledom i pod argonom u jedan rastvor etil-4-hidroksi-ciklokarboksilata (10 g) i butil-jodida (10.6 g) u DMF - u. Posle 12 sati smeša je izlivena na led (200 g), ekstrahovana pomoću etil-acetata (100 ml) i oprana, zatim, vodom (3 x 50 ml). Organski sloj je uparen i pomešan sa etanolom (50 ml) i 5N natrijum-hidroksidom (30 ml). Rastvor je grejan na 60°C 4 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu pomoću 2N hlorovodonične kiseline podešeno je pH < 2, zatim je ekstrahovano pomoću etil-acetata (3 x 50 ml), osušeno pomoću magnezijum-sulfata, oceđeno i upareno. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 200.28 (C11H20O3); MS (ESI): 201 (M+H+).
1 -Benzil-1 H-[1,2,3]triazol-4-karbonska kiselina
Metil-1-benzil-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilat (217 mg) je rastvoren u 4 ml metanola i hidrolizovan pomoću 2 ml 2N rastvora natrijum-hidroksida. Posle zakišeljavanja pomoću 4 ml 2N hlorovodonične kiseline nastali talog je oceđen,rastvoren u 5 ml etil-acetata i prečišćen pomoću preparativne HPLC. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 203.2 (C10H9N3O2); MS (ESI): 204 (M+H+).
Metil-1 -benzil-1 H-[1,2,3]triazol-4-karboksilat
Benzil-azid (266 mg) je rastvoren zajedno sa natrijumom-askorbatom (20
mg) i bakar-sulfatom (5 mg) u 8 ml jedne smeše rastvarača (terc.-butanol / voda 3:1), i dodat je metil-propionat (336 mg). Rastor je mešan na sobnoj temperaturi dva sata. Pri tome se izdvojio beli talog koji je oceđen na jednoj friti uz pomoć vakuuma i, na kraju osušen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 217.23 (C11H11N302); MS (ESI): 218 (M+H+). 1-Bifenil-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonska kiselina sintetizovana je na isti način iz 4-etinil-bifenila i etil-azido-acetata.
1 -Butil-1 H-indol-5-karbonska kiselina
Natrijum-hidrid (50% u ulju, 1.4 g) je dodat u metil-1 H-indol-5-karboksilat (5.0 g) u DMF - u (100 ml) i, posle prestanka razvijanja gasa, dodat je brom-butan (3.9 g). Posle 12 sati reakcioni rastvor je razblažen pomoću etil-acetata i opran tri puta vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na stubu silika-gela (mobilna faza: etil-acetat / heptane 1:6). Nastali estar je rastvoren u metanolu (10 ml) i zagrevan, uz ključanje sa povratnim hladnjakom, sa natrijum-hidroksidom (0.6 g ) u vodi (10 ml) 12 sati. Smeša je razblažena vodom i zakišeljena pomoću hlorovodonične kiseline, a onda ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magenzijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 217.27 (C13H15N02); MS (ESI): 218 (M+H+).
3'-Acetil-amino-bifenil-4-karbonska kiselina
3'-Amino-bifenil-4-karbonska kiselina (0.2 g)je pomešana sa piridinom (0.7
g) i anhidridom sirćetne kiseline (180 mg) i, posle 14 sati, uklonjene su isparljive frakcije. Ostatak je rastvoren u rastvoru natrijum-hidroksida (2N) i
opran pomoću dietil-etra. Vodeni sloj je zakišeljen pomoću hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 255.28 (C15H13N03); MS (ESI): 256 (M+H+).
3'-lzobutiril-amino-bifenil-4-karbonska kiselina
3'-Amino-bifenil-4-karbonska kiselina (0.2 g) pomešana je u dihlor-metanu sa kalijum-karbonatom (121 mg) i izobutiril-hloridom (94 mg). Posle 12 sati smeša je razblažena pomoću rastvora natrijum-hidroksida i oprana dietil-etrom. Vodeni sloj je zakišeljen pomoću hlorovodonične kiseline i ekstrahovan pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 283.33 (C17H17N03); MS (ESI): 284 (M+H+).
5-Butoksi-piridin-2-karbonska kiselina
Natrijum-hidrid (50% u ulju, 250 mg) je dodat u benz-hidril-5-hidroksi-piridin-2-karboksilat (2.0 g) u DMF - u (20 ml) i, posle prestanka razvijanja gasa, dodat je 1-brom-butan (0,72 g). Smeša je grejana na 90° C 6 sati. Smeša je, zatim, razblažena vodom i ekstrahovana pomoću etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je hidrogenizovan na isti način kao u postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 195.22 (C10H13NO3); MS (ESI): 196 (M+H+).
4-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6,-karbonska kiselina Benzhidril-5-trifluor-metan-sulfonil-oksi-piridin-2-karboksilat (3.0 g) je grejan sa 4-metil-piperidinom (1.4 g) na 80°C jedan sat. Reakciona smeša je odmah prečišćena pomoću preparativne HPLC i, zatim, hidrogenizovana na isti našin kao u postupku B. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 220.27 (C12H16N202); MS (ESI): 221 (M+H+).
N-[4-(3-Dimetil-amino-pirolidin-1-il)feniljtereftalaminska kiselina
Postupak P-a
Metil-estar N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]tereftalaminske kiseline (1.7 g) rastvoren je u metanolu (20 ml) i sve je mešano sa rastvorom natrijum-hidriksida (2N, 15 ml) na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Ako konverzija nije potpuna moguće je smešu zagrevati sa povratnim hladnjakom. Organski rastvarač je odestilisan i smeša je zakišeljena pomoću hlorovodonične kiseline. Talog koji se izdvojio je oceđen uz pomoć vakuuma i osušen. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 353.42 (C20H23N3O3); MS (ESI): 354 (M+H+).
Metil-estar N-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1 -il)fenil]tereftalaminske kiseline [1-(4-Amino-fenil)pirolidin-3-il]dimetil-amin je reagovao sa mono-metil-estrom tereftalne kiseline prema postupku E. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 367.45 (C21H25N303); MS (ESI): 368 (M+H+).
4-(Ciklopentan-karbonil-metil-amino)benzoeva kiselina Metil-4-metil-amino-benzoat je reagovao sa ciklopentan-karbonskom kiselinom prema postupku E i, onda je hidrolizovan prema postupku P-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 247.30 (C14H17N03); MS (ESI): 248 (M+H+).
Sledeća jedinjenja dobivena su na isti način: 4-(Ciklopentan-karbonil-amino)-3-metoksi-benzoeva kiselina 2-Hlor-4-(ciklopentan-karbonil-amino)benzoeva kiselina 2- Fluor-4-(ciklopentan-karbonil-amino)benzoeva kiselina 4-(Ciklopentan-karbonil-amino)-3-metil-benzoeva kiselina 4-(Ciklopentan-karbonil-amino)benzoeva kiselina
4- (Ciklopentan-karbonil-amino)-3-trifluor-metoksi-benzoeva kiselina 3- Hlor-4-(ciklopentan-karbonil-amino)benzoeva kiselina 5- Hlor-4-(ciklopentan-karbonil-amino)-2-metoksi-benzoeva kiselina 4- [(Cikloheks-1 -en-karbonil)amino]benzoeva kiselina 4-[(Ciklopent-1 -en-karbonil)amino]benzoeva kiselina
3-Fluor-4-(1-metil/butoksi)benzoeva kiselina
Rastvor 0.449 g 1-[3-fluor-4-(1-metil-butoksi)fenil]etanona u 6.8 ml dioksana dodato je kap po kap u 1.36 g NaOH, 1.6 g broma u 6.8 ml vode. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i, zatim, grejana na 50°C u toku jednog sata. Višak broma je razložen dodavanjem rastvora natrijum-disulfida i rastvor je, posle toga, sipan u hlorovodoničnu kiselinu jačine 25 % mešan u toku 20 minuta. Rastvor je ekstrahovan pomoću etil-acetata. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni u vakuumu i prečišćeni pomoću preparativne HPLC. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 226.1 (C12H15F03); MS (ESI): 227 (M+H+).
1 -[3-Fluor-4-(1 -metil-butoksi)fenil]etanon
0.058 g NaH je dodato u jedan rastvor 0.176 g 2-pentanola u 2 ml DMF - a, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku jednog sata. Onda je dodato 0.312 g 3,4-difluor-acetofenona i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcioni rastvor je rastvoren u etil-acetatu i opran dva puta vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum-sulfata i uparen u vakuumu. Nastalo jedinjenje je učestvovalo u reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Sledeća jedinjenja su dobivena na isti način: 4-Cyclobutoksi-3-fluorbenzoeva kiselina 3- Fluor-4-(2-metil-ciklo-propil-metoksi)benzoeva kiselina 4- (2-Ciklopropil-etoksi)-3-fluor-benzoeva kiselina
3- Fluor-4-(1 -metil-piperidin-3-il-oksi)benzoeva kiselina 4- (1-Acetil-piperidin-3-il-oksi)-3-fluor-benzoeva kiselina 3- Fluor-4-(1-metil-pirolidin-3-il-oksi)benzoeva kiselina 4- (1-Acetil-pirolidin-3-il-oksi)-3-fluor-benzoeva kiselina 3- Fluor-4-(1 -metil-piperidin-3-il-metoksi)benzoeva kiselina
4- (2,4-Difluor-fenoksi)benzoeva kiselina
U jedan rastvor od 0.428 g etil-4-(2,4-difluor-fenoksi)benzoata u 2 ml THF / voda (1:1) dodato je 0.518 g kalijum-hidroksida. Rastvor je grejan na 110°C u toku 6 sati. U vakuumu je, onda, uklonjen THF i vodeni sloj je osušen u smrznutom stanju i prečišćen pomoću preparativne HPLC. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 250.04 (C13H8F203); MS (ESI): 251 (M+H+).
Etil-4-(2,4-difluor-fenoksi)benzoat
U rastvor 0.1 g 2,4-difluor-fenola u 0.5 ml DMF - a dodato je 0.018 g NaH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 45 minuta. Onda je ukapano 0.129 g etil-4-fluor-benzoata u 0.5 ml DMF - a. Reakcijona smeša je grejana na 110°C preko noći. Posle hlađenja upareno je u vakuumu i ostatak je rastvoren u smeši etil-acetat / voda. Etil-acetatni sloj je opran tri puta vodom, osušen iznad natrijum-sulfata, uparen u vakuumu i prečišćen pomoću preparativne HPLC. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 278.08 (C15H12F203); MS (ESI): 279 (M+H+)
4-(2,4-Difluor-fenoksi)benzoeva kiselina je reagovala sa [1-(4-amino-fenil)pirolidin-3-il]-dimetil-aminom prema postupku E-b. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 437.19 (C25H25F2N302); MS (ESI): 438 (M+H+) kao hidro-trifluor-acetat.
4-Butoksi-3-metoksi-benzoeva kiselina
Metil-4-hidroksi-3-metoksi-benzoat je alkilovan pomoću brom-butana prema postupku H i, zatim, hidrolizovan prema postupku P-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 224.26 (C12H1604); MS (ESI): 225
(M+H+).
Sledeća jedinjenja su dobivena na isti način: 4-Butoksi-3,5-dihlorbenzoeva kiselina
4-Butoksi-3-nitro-benzoeva kiselina
4-Butoksi-3-hlor-benzoeva kiselina
4-Butoksi-3,5-dimetil-benzoeva kiselina
4-Butoksi-2,3-dihlor-5-metoksi-benzoeva kiselina
4-Butoksi-2,3,5,6-tetrafluor-benzoeva kiselina
4-Butoksi-3-fluor-benzoeva kiselina
3- Acetil-4-butoksi-benzoeva kiselina
2,4-Di-butoksi-benzoeva kiselina
4- Butoksi-2-hlor-benzoeva kiselina
4-Propoksi-metil-benzoeva kiselina
Natrijum hidrid (50% u ulju; 0.42 g) je pažljivo dodan u jedan rastvor propanola (0.6 g) u DMF - u (8 ml). Posle završetka razvijanja gasa dodat je metil-4-brom-metil-benzoat (1.0 g). Posle 4 sata smeša je razdeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Ostatak je hidrolizovan prema postupku P-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 194.23 (C11H1403); MS (ESI): 195
(M+H+).
Sledeća jedinjenja su dobivena na isti način: 4-Ethoksi-metil-benzoeva kiselina
4-Butoksi-metil-benzoeva kiselina
4-lzo-Butoksi-metil-benzoeva kiselina
4-Fenoksi-metil-benzoeva kiselina
4-(Piridin-3-il-oksi-metil)benzoeva kiselina
4-(Piridin-2-il-oksi-metil)benzoeva kiselina
4-Benzo-imidazol-1 -il-metil-benzoeva kiselina
4-lndol-1 -il-metil-benzoeva kiselina
4-Fenil-sulfanil-metil-benzoeva kiselina
4-(Pirimidin-2-il-sulfanil-metil)benzoeva kiselina
4-(Piridin-2-il-sulfanil-metil)benzoeva kiselina
4-(2-Cijano-fenoksi-metil)benzoeva kiselina
4-(2-Hlor-fenoksi-metil)benzoeva kiselina
4-Ciklo-butoksi-metil-benzoeva kiselina
4-Ciklo-pentil-oksi-metil-benzoeva kiselina
4-Ciklo-heksil-oksi-metil-benzoeva kiselina
4-sec-Butoksi-metil-benzoeva kiselina
4-Pentoksi-metil-benzoeva kiselina
4-(3-Oks-3a,4,5,6-tetrahidro-3H-ciklopenta-pirazol-2-il)benzoeva kiselina Rastvor 4-hidrazino-benzoeve kiseline (0.3 g), etil-2-okso-ciklopentan-karboksilata (0.31 g) i p-toluol-sulfonske kiseline (340 mg) u etanolu (12 ml) zagrevan je uz ključanje sa povratnim hladnjakom u toku 12 sati. Upareni reakcioni rastvor je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Izolovani reakcioni proizvod (kao etil-estar) hidrolizovan je prema postupku P-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 244.25 (C13H12N203); MS (ESI): 245 (M+H+).
4-Butoksi-2-metoksi-benzoeva kiselina
4-Hidroksi-2-metoksi-benzaldehid je alkilovan pomoću 1-brom-butana prema postupku H. Nastali aldehid (6.4 g), u dioksanu (100 ml), mešan je sa natrijum-dihidrogen-fosfatom (14.4 g) i sumpornom kiselinom (2.4 ml) i
rastvor je, zatim, ohlađen na 10°C. Jedan rastvor natrijum-hlorita (3.61 g) u vodi (100 ml) je dodat na takav način da temperatura ne pređe 10°C. Pošto je prošlo 15 minuta od završetka dodavanja, dodat je natrijum-sulfit (4.6 g). Posle daljnih 15 minuta podesi se pH na vrednost 2, pomoću
hlorovodonične kiseline i dioksan se ukloni u rotacionom uparivaču. Vodeni sloj se ekstrahuje pomoću etil-actata. Organski sloj se suši iznad magnezijum-sulfata, procedi se i upari. Ostatak se prečisti pomoću
preparativne HPLC. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 224.26 (C12H1604); MS (ESI): 225 (M+H+).
4-Butoksi-5-hlor-2-metoksi-benzoeva kiselina je dobivena kao sporedni proizod.
4-(1-Propoksi-etil)benzoeva kiselina
Metil-4-(1-hidroksi-etil)benzoat (2.0 g) rastvoren u DMF - u (30 ml) je mešan sa propil-jodidom (3.8 g) i dodat je, zatim, natrijum-hidrid (50% u ulju, 0.53 g). Po završetku ekzotermne reakcije smeša se meša u toku jednog sata i, zatim, se doda pažljivo voda. Sve se ekstrahuje pomoću etil-acetata i organski sloj se suši iznad natrijum-sulfata, procedi i upari. Ostatak se hidrolizuje prema postupku P-a. Kao rezultat dobiven je proizvod molekulske težine 208.26 (C12H1603); MS (ESI): 209 (M+H+).

Claims (20)

1. Jedinjenja formule I u kojoj oznake znače R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, -(CR78R79)0-R12, -(CH2)0-R12, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, ariloksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-Cs)-alkinil, CO-(Ci-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloksi-(Ci-C4)-alkil, CO-(C2-C8)-alkenil, CO-(C2-C8)-alkinil, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(Ci-C4)-alkil-S(0)p-(Ci-C4)-alkil, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa atomom azota, sa kojim su vezani, neki 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, odvojeno od azotovog atoma, može da sadrži 0 do 4 dodata hetero-atoma uzetih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, gde heterociklični prsten može biti dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(C1-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (Co-Ca)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(Ci-C6)-alkil, N(R31)(R32) ili S02CH3; o 0,1,2,3,4,5,6; p 0,1,2 q, r, s nezavisno jedan od drugog 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan 5 -10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisani sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil; R18 H, (Ci-C6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil, CO(R33); ili R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa atomom azota, za koji su vezani, jedan prsten sa 5 do 6 članova koji, osim atoma azota, može da ima još i 0 - 1 drugih hetero-atoma iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; R33 jedan prsten sa 5 do 6 članova koji, osim atoma azota, može da ima još i 0 - 2 drugih hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C-|-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil; R12 OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0(Crj-C8)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)-alkil, COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83), 3 - 12-to člani mono, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S i 3 - 12-to člani prsten može da sadrži, dalje, supstituente kao što su F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkii, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, O-(C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(Ci-C6)-alkil, COCOO(Ci-C6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41) i COOH; t 0,1,2,3,4,5,6; u 0,1,2; ili R34, R35, R37, R38 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R34 i R35 najpovoljnije zajedno sa atomom azota, za koji su vezani, 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 od drugih hetero-atoma iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonik i sumpor i može, najpovoljnije, da bude supstituisan sa 1 - 2 okso-grupe; R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5- 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 druga hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-Ce)-alkil, 0-(Ci-Cs)-alkil; R40 H, (Ci-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Co-Cs)-alkilen-aril; R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 druga hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može biti supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil; R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, hidroksi-(C-|-C4)- alkil, OH, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil| R80, R81 R93 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Crj- C8)-alkilen-aril; R82, R83 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C6)-alkil; ili R82 i R83 najbolje zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hereo - atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonik i sumpor i može da bude, najbolje, supstituisan sa 1 - 2 okso-grupe; R3 H, (Ci-C6)-alkil; R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C6)-alkil, OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-CO(Ci-C6)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil; R6, R7, R8, R9 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ili R6 i R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije okso; n, m nezavisno jedan od drugog, 0,1,2; A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42); ili grupe A i B ili D i G su svaka C(R42) i zajedno obrazuju jedan 5 -6-to člani karbociklični ili heterociklični radikal dajući kao krajnji rezultat jedan biciklični sistem R42 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(C-|-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (Co-Ca)-alkilen-aril, 0-(Co-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); R43, R44, R45, R46, R47, R49 nazavisno jedan od drugog, H, (C-i-Cs)-alkil; ili R43 i R44, R45 i R46 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa atomom azota, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim atoma azota, može da sadrži 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; R48, R50, R51 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil, aril; R84, R85 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; R86 H, (Ci-C6)-alkil, aril; X 1,2,3,4,5,6; R10 H, (Ci-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C6)-alkinil; X N(R52), O, jedna veza, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0, CO, C=C, jedna grupa formule -(CR87R88)y- u kojoj jedan ili više -(CR87R88)- grupa može da se zameni sa Y, da bi se dobio jedan hemijski racionalan radikal; Y O, S, N(R98); R52, R53, R54, R55, R56 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; R87, R88 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C4)-alkil, gde R87 i R88 u grupama y mogu u svakom slučaju da imaju isto ili drugačije značenje; y 2, 3, 4, 5, 6; R89 H, (Ci-C8)-alkil; E 3 -14 - to člani bivalentni karbo- ili heterociklični sistem prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S koji mogu, najpovoljnije, da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, O-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (Co-C8)-alkilen-aril, 0-(Co-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu biti mono- ili biciklični; R57, R58, R59, R60, R61, R63 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; ili R57 i R58, R59 i R60 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sedrži 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; R62, R64, R65 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, aril; K jedna veza, O, OCH2, CH2O, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C^C, C=C, jedna grupa formule -(CR90R91)2- u kojoj jedna ili više -(CR90R91)- grupa može da se zameni sa Z dajući jedan hemijski racionalan radikal; v 1,2,3,4 R66, R67, R68, R69, R70 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; Z 0, S, N(R92), CO, SO, S02; R90, R91 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)- alkil, hidroksi, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, gde R90 i R91 u z grupama mogu u svakom slučaju da imaju isto ili različito značenje; z 2,3,4,5,6; R92 H, (Ci-C8)-alkil; R11 H, (Ci-Cs)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-Cs)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, gde prsten može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, hidroksi-(CrC4)-alkil, COO(R74), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; ili R72 i R73, R76 i R77 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa atomom azota, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 drugi hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; ili E, K i R11 zajedno grade jedan triciklični sistem gde prsteni mogu, nezavisno jedan od drugog [lakuna], da budu zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni i svaki može da sadrži 3-8 atoma u prstenu; i N-okside i njihove fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I prema zahtevul, u kojoj oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, -(CH2)0-R12, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, ariloksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, CO-(Ci-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloksi-(Ci-C4)-alkil, CO-(C2-C8)-alkenil, CO-(C2-C8)-alkinil, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(Ci-C4)-alkil-S(0)p-(C1-C4)-alkil, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4- do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 4 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može dodatno da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(Ci-C6)-alkil, N(R31)(R32) ili SO2CH3;
00,1,2,3,4,5,6; P 0,1,2 q, r, s nezavisno jedan od drugog, 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(C-|-C8)-alkil; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil; R18 H, (Ci-C6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil, CO(R33); R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; R33 jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-Ca)-alkil; R12 OH, 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, okso, 0-(C1-C6)-alkil, (C1-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil. (C2-C6)-alkinil. O-(Co-Cs)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(Ci-C6)-alkil, COCOO(Ci-C6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41) i COOH; t 0,1,2,3,4,5,6; u 0,1,2; R34, R35, R37, R38 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R34 i R35 najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-i-Cs)-alkil, kiseonika i sumpora i može da bude, najpovoljnije, supstituisan sa 1 - 2 okso-gurpe; R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-Cs)-cikloalkil, 5- 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, O-(Ci-Cs)-alkil; R40 H, (Ci-Cs)-alkil, (C2-C6).-alkenil, (Crj-C8)-alkilen-aril; R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-Ca)-alkil; R3 H, (Ci-C6)-alkil; R4, R5 nezavisno jedan od drugog, (Ci-C6)-alkil, OH, 0-(Ci-C6)-alkil, O- CO(Ci-C6)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil; R6, R7, R8, R9 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R6 i R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije okso; n, m nezavisno jedan od drugog, 0, 1, 2; A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42); R42 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci- C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-Cs)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (Co-Cs)-alkilen-aril, 0-(Co-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 nezavisno jedan od drugog, H, (C1-Cs)-alkil; R43 i R44, R45 i R46 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; R48, R50, R51 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, aril; R10 H, (Ci-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C6)-alkinil; X N(R52), O, jednu vezu, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0; R52, R53, R54, R55, R56 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; E 3 - 8-mo članu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S koji mogu, najpovoljnije, da imaju supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C3)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-Cs)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (Co-C8)-alkilen-aril, O-(Co-Cs)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alkil, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu da budu mono- ili biciklični; R57, R58, R59, R60, R61, R63 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; R57 i R58, R59 i R60 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa aztovim atomom, za koji si vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, mogu da sadrže 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R62, R64, R65 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, aril; K jedna veza, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C^C; v 1,2,3,4; R66, R67, R68, R69, R70 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R11 H, (Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C3)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (Co-Ca)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, N(R76)(R77) iliS02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R72 i R73, R76 i R77 nezavisno jedan od drugog, najpoviljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; ili E, Ki R11 zajedno grade jedan triciklični sistem, pri čemu prsteni mogu, nezavisno jedan od drugog [lakunaj, da budu zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni i svaki može da sadrži 3 - 8 atoma u prstenu, i njihove fiziološki prihvatljive soli.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1 ili 2 u kojima oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, -(CH2)0-R12, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, CO-(Ci-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-alkil-S(0)p-(Ci-C4)-alkil, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koi su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseoika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može dodatno da bude supstituisan sa F, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-Cs)-alkil, (Co-Cs)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(Ci-C6)-alkil, N(R31)(R32) ili SO2CH3;
00,1,2,3,4; P 0,1,2; q, r, s nezavisno jedan od drugog, 0, 1,2, 3; R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan 5- 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži jedan dalji hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-C6)-alkil, 0-(C1-C8)-alkil; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29. R30, R31, R32 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil; R18 H, (Ci-C6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil, CO(R33); R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R33 jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži još jedan hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da budu supstituisani sa F, Cl, (C-|-C6)-alkil, O-(Ci-Cs)-alkil; R12 OH, 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može d sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, CF3, CN, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, 0-(Cn-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(Ci-C6)-alkil, COCOO(Ci-C6)-alkil, COO(R40) i S(0)U(R41); t 0,1,2,3,4; u 0,1,2; R34, R35, R37, R38 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R34 i R35 najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, zakoji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan, najpovoljnije sa 1 - 2 okso - grupe; R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži još jedan hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-Cs)-alkil, O^Ci-Cs^alkil; R40 H, (Ci-Ca)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Co-Cs)-alkilen-aril; R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-C6)-alkil, O-(d-C8)-alkil; R3 H, (Ci-C6)-alkil; R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil, OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-CO(Ci-C6)-alkil; R6, R7, R8, R9 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; R6 i R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, okso; n, m nezavisno jedan od drugog, 0,1,2; A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42); R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(Ci-C6)-alkil, (d^-alkil, (C3-C8)- cikloalkil, (Co-C2)-alkilen-aril, 0-(Co-C2)-alkilen-aril, N(R43)(R44), SO2-CH3, COO-(Ci-C6)-alkil, C0N(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) R43 R44 R4fi R4fi R47 R49 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R43 i R44, R45 i R46 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R48, R50, R51 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, aril; R10 H, (Ci-C8)-alkil; X N(R52), O, jedna veza, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0; R52, R53, R54, R55, R56 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; E 3 - 8-mo članu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koja može, najpovoljnije, da ima supstituente iz grupe H, F, Cl, CF3, NO2, OH, CN, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, 0-(Crj-C8)-alkilen-aril, N(R57)(R58), SO2-CH3, COO-(Ci-C6)-alkil, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i može da bude mono- ili biciklična; R57, R58, R59, R60, R61, R63 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R57 i R58, R59 i R60 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R62, R64, R65 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, aril; K jedna veza, O, CH2O, N(R66), (C(R69)(R70))V, C=C; v 1,2; R66, R67, R68, R69, R70 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; R11 H, (Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-Cs)-alkenil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C0-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R72 i R73, R76 i R77 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, zakoji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-]-C6)-alkil, kiseonika i sumpora.
4. Jedinjenje formule 1 prema zahtevima od 1 do 3, pri čemu su A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N ili C(R42), a ukupan broj azotovih atoma u ovom prstenu je 0-2.
5. Jedinjenje formule 1 prema zahtevima od 1 do 4, pri čemu n je 1 i m je 1 ili 2.
6. Jedinjenje formule 1 prema zahtevu 1, u kojoj oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-CsJ-alkil, -(CR78R79)0-R12, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, CO-(Ci-C8)-alkil, -CO-(CH2)0-R12, CO-ariloksi-(Ci-C4)-alkil, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); ili R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, CF3, (Ci-C6)-alkil, 0-(C1-C4)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(C-i-C4)-alkil, (Cn-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(Ci-C6)-alkil, N(R31)(R32) ili SO2CH3; o 0,1,2,3,4,5,6; q, r nezavisno jedan od drugog, 1, 2, 3; s 0,1,2,3,4; R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan fenil - prsten koji može da sadrži 0-1 azotov atom; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Ce)-alkil; R18 H, (Ci-C6)-alkil, CO(Ci-C6)-alkil, CO(R33); ili R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R33 jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži još jedan hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-C6)-alkil, 0-(C-|-C8)-alkil; R12 OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Co-C8)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)-alkil, COO(R80), CON(R81)(R82), 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, CN, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (Ci-C6)-alkil, O-(Co-Cs)-alkilen-anl, (Co-Cs)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(Ci-C6)-alkil, COCOO(Ci-C6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41); t 0,1,2,3,4,5,6; u 0,1,2; R34, R35, R37, R38 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ili R34 i R35 najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonika i sumpoa i može da bude supstituisan, najpovoljnije, sa 1 - 2 okso-grupe; R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5- 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (C-|-C6)-alkil, 0-(Ci-Ca)-alkil; R40 H, (Ci-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Co-C8)-alkilen-aril; R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0-2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-C6)-alkil, O-(Ci-C8)-alkil; R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, hidroksi-(C-|-C4)- alkil, OH, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil; R80, R81 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R3 H, (Ci-C6)-alkil; R4, R5 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C6)-alkil, OH, 0-(C-|-C6)-alkil, 0-CO(Ci-C6)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil; R6, R7, R8, R9 H; ili R6 i R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije okso; n 1; m 1 ili 2; A, B, D, G nezavisno jedan od drugog, N, C(R42); ili Grupe A i B ili D i G su svaka C(R42) i zajedno grade jednu orto-fenilensku jedinicu, sveukupno dajući jedan 1,4-disupstituisani naftalinski sistem; R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(Ci- C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (Co-CsJ-alkilen-aril, O-(Co-C8)-alkilen-aril, N(R43)(R44), SO2-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51), -(CR84R85)X-0(R86); R43, R44, R45, R46, R47 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; ili R43 j R44, R45 j R46 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-CeJ-alkil, kiseonika i sumpora; R48, R50, R51 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, aril; R84, R85 H; R86 H, (Ci-C6)-alkil; x 0,1,2; R10 H, (Ci-C8)-alkil; X N(R52), jedna veza, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)0, C^C, CH2-CH2, YCH2; Y O, S, N(R89); R89 H, (Ci-Ca)-alkil; R52, R53, R54, R55, R56 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; E 3 - 8-mo člani bivalentni karbo- ili heterociklični sistem prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koji mogu da maju, najpovoljnije, supstituente iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (Co-C8)-alkilen-aril, 0-(Co-C8)-alkilen-aril, S-aril, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i mogu da budu mono- ili biciklični; R57, R58, R61, R63 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; R62, R64, R65 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, aril; K jedna veza, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, SCH2, S02CH2; v 1,2,3,4; R66, R67, R68, R69, R70 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R11 H, (Ci-Ca)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (Crj-C8)-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, C00(R74), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, N(R76)(R77) ili SO2CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; ili R72 i R73, R76 i R77 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonik i sumpor; ili N-oksidi i njihove fiziološki prihvatljive soli.
7. Jedinjenje prema zahtevima od 1 do 6, naznačeno time, da ima formulu la u kojoj oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil, -(CR78R79)0 -R12, (C-|-C4)-alkoksi-(C-|-C4)-alkil, R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični prsten može da bude dodatno supstituisan sa F, (Ci-Ce)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkil, (C-|-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (Crj-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, N(R31)(R32) iliS02CH3; gde R<1>i R<2>nisu oba CO(R26); o 0,1,2,3,4; q 1,2,3; s 0,1,2; R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil; ili R17 i R18, R27 i R28, R31 i R32 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R12 OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Crj-C2)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)- alkil, 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 1 do 3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, OH, CF3, CN, okso, (Ci-C6)-alkil, (Co-C2)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COO(R40), CO(Ci-C6)-alkil; R34, R35 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C4)-alkil; R40 H, (Ci-C6)-alkil, (C0-C2)-alkilen-aril; R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (C<|-C8)-alkil, hidroksi-(C-|-C4)- alkil, OH, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil; R42, R42' nezavisno jedan od drugog, H, F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)- alkil; R10 H, (Ci-Cs)-alkil; X N(R52), jedna veza, C=C, C(R53)(R54), CH2CH2; R52, R53, R54 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; E 5 - 7-mo članu bivalentnu karbo- ili heterocikličnu strukturu prstena sa 0-3 hetero-atoma iz grupe N, O i S, koja može da ima suspstituente, najpovoljnije, iz grupe H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, N02, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, SO2-CH3, CO(R65); R65 H, (Ci-C8)-alkil; K jedna veza, O, OCH2, CH20, S, S02, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C^ C, SCH2, S02CH2; v 1,2,3, R66, R67, R68, R69, R70 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R11 (Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatano supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, O-(Ci-Cs)-alkil, okso, C0(R71), hidroksi, N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, ili SO2CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; ili R72 i R73, R76 i R77 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; ili N-okside ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
8. Jedinjenja prema zahtevima od 1 do 6, naznačena time, da imaju formulu lb u kojoj oznake znače: R1, R2 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-CsJ-alkiI, -(CR78R79)0 - R12, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, CO-(Ci-Cs)-alkil, -CO-(CH2)0 -R12, CO-ariloksi-(Ci-C4)-alkil, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); R1 i R2 grade zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 4 do 10-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 do 2 dodatna hetero-atoma izabrana iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu heterociklični prsten može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, CF3, (C-|-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkil, (C1 -C4)-alkoksi-(C 1 -C4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (Co-C2)-alkilen-aril, okso, CO(R26), CON(R27)(R28), hidroksi, COO(R29), N(R30)CO(Ci-C6)-alkil, N(R31)(R32) iliS02CH3, gde R1 i R2 nisu oba CO(R26);
00,1,2,3,4,5,6; q, r nezavisno jedan od drugog, 1, 2, 3; s 0,1,2,3,4; R13, R14 nezavisno jedan od drugog, jedan fenil - prsten koji može da sadrži 0-1 azotovatom; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C6)-alkil; R18 H, (Ci-C6)-alkil, CO(C-|-C6)-alkil, CO(R33);; ili R17 i R18, R21 i R22, R27 i R28, R31 i R32 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 -1 dalji hetero-atom iz grupe N-(Ci-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; R33 jedan 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži još jedan hetero-atom iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil; R12 je OH, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Cn-C8)-alkilen-aril, CN, S-(Ci-C6)- alkil, COO(R80), CON(R81)(R82), 3 - 12-to člani mono-, bi- ili spirociklični prsten koji može da sadrži jedan ili više hetero-atoma iz grupe N, O i S, a 3 - 12-to člani prsten može da sadrži dalje supstituente, kao što su F, Cl, Br, OH, CF3, CN, okso, 0-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C1-C6)-alkil, 0-(Co-C8)-alkilen-aril, (C0-C8)-alkilen-aril, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t (R39), CO(C(R37)(R38))t (R39), CO(Ci-C6)-alkil, COCOO(C-|-C6)-alkil, COO(R40), S(0)U(R41); t 0,1,2,3,4,5,6; u 0,1,2; R34, R35, R37, R38 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; ili R34 i R35 najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan, najpovoljnije, sa 1 - 2 okso-grupe; R36, R39 nezavisno jedan od drugog, (C3-C8)-cikloalkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supstituisan sa F, Cl, (C-|-C6)-alkil, 0-(Ci-Cs)-alkil; R40 H, (Ci-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (Crj-CsJ-alkilen-aril; R41 (Ci-C6)-alkil, 5 - 10-to člani aromatični sistem prstena koji može da sadrži 0 - 2 dalja hetero-atoma iz grupe azota, kiseonika i sumpora i može da bude supsdtituisan sa F, Cl, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil; R78, R79 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil, hidroksi-(C-|- C4)-alkil, OH, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil; R80, R81 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-C8)-alkil; R10 H, (Ci-C8)-alkil; E 3 - 8-mo članu bivalentnu karbo- ili hetero-cikličnu strukturu prstena sa 0 - 4 hetero-atoma iz gruoe N, O i S, koja može da ima supstituente, najpovoljnije, iz grupe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)S02(R64), CO(R65) i može da bude mono- ili biciklična; R57, R58, R61, R63 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; R62, R64, R65 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil, aril; K jedna veza, O, OCH2, CH20, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))V, CO, C=C, C=C, SCH2, SO2CH2; v 1,2,3,4; R66, R67, R68, R69, R70 nezavisno jedan od drugog, H, (C-|-C8)-alkil; R11 H, (Ci-Cs)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, jedan 3 do 10-to člani mono-, bi-, tri- ili spirociklični prsten koji može da sadrži 0 do 4 hetero-atoma izabranih iz grupe kiseonika, azota i sumpora, pri čemu sistem prstena može da bude dodatno supstituisan sa F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci-C6)-alkil, 0-(Ci-C8)-alkil, (Ci-C4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil, (Co-CsJ-alkilen-aril, okso, CO(R71), CON(R72)(R73), hidroksi, COO(R74), N(R75)CO(Ci-C6)-alkil, N(R76)(R77) ili S02CH3SCF3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 nezavisno jedan od drugog, H, (Ci-Cs)-alkil; ili R72 i R73, R76 i R77 nezavisno jedan od drugog, najpovoljnije zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, jedan 5 - 6-to člani prsten koji, osim azotovog atoma, može da sadrži i 0 - 1 dalji hetero-atom iz grupe N-(C-|-C6)-alkil, kiseonika i sumpora; N-okside i njihove fiziološki prihvatljive soli.
9. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevima od 1 do 8.
10. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevima od 1 do 8 i jedan ili više anoreksijski aktivnih sastojaka.
11. Jedinjenje formule I prema zahtevima od 1 do 8, za upotrebu kao leka za profilaksu ili lečenje gojaznosti.
12. Jedinjenje formule I prema zahtevima od 1 do 8, za upotrebu kao leka za profilaksu ili lečenje šećerne bolesti tipa II.
13. Jedinjenje formule I prema zahtevima od 1 do 8 u kombinaciji sa najmanje jednim daljim anoreksijski aktivnim sastojkom, za upotrebu kao leka za profilaksu ili lečenje gojaznosti.
14. Jedinjenje formule I prema zahtevima od 1 do 8 u kombinaciji sa najmanje jednim daljim anoreksijski aktivnim sastojkom, za upotrebu kao leka za profilaksu ili lečenje šećerne bolesti tipa II.
15. Postupak za proizvodnju leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I, prema zahtevima od 1 do 8, koji se sastoji od mešanja aktivnih sastojaka sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i prevođenja ove smeše u oblik pogodan za davanje.
16. Korišćenje jedinjenja formule I prema zahtevima od 1 do 8 za proizvodnju leka za smanjenje težine kod sisara.
17. Korišćenje jedinjenja formule I prema zahtevima od 1 do 8 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje gojaznosti.
18. Korišćenje jedinjenja formule I prema zahtevima od 1 do 8 za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje šećerne bolesti tipa II.
19. Korišćenje jedinjenja formule I prema zahtevima od 1 do 8 za proizvodnju leka za lečenje poremećaja raspoloženja i drugih psihijatriskih indikacija, i za lečenje oboljenja vezanih sa cirkadianskim ritmusom, i za lečenje zloupotrebe lekova.
20. Korišćenje jedinjenja formule I prema zahtevima od 1 do 8 kao MCH antagonista.
YUP-2005/0666A 2003-02-14 2004-02-13 Supstituisani n-aril- heterocikli,postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao lekova RS20050666A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10306250A DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2003-02-14 Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/001342 WO2004072025A2 (de) 2003-02-14 2004-02-13 Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050666A true RS20050666A (sr) 2007-12-31

Family

ID=32841665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0666A RS20050666A (sr) 2003-02-14 2004-02-13 Supstituisani n-aril- heterocikli,postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao lekova

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1597228A2 (sr)
JP (1) JP2006517563A (sr)
KR (1) KR20050101215A (sr)
CN (1) CN100506792C (sr)
AR (1) AR044496A1 (sr)
AU (1) AU2004212145B2 (sr)
BR (1) BRPI0407504A (sr)
CA (1) CA2516118A1 (sr)
CO (1) CO5690548A2 (sr)
DE (1) DE10306250A1 (sr)
EC (1) ECSP055967A (sr)
HR (1) HRP20050710A2 (sr)
MA (1) MA27735A1 (sr)
MX (1) MXPA05008449A (sr)
MY (1) MY139102A (sr)
NO (1) NO20054220L (sr)
NZ (1) NZ541823A (sr)
OA (1) OA13027A (sr)
PA (1) PA8595901A1 (sr)
PE (1) PE20040952A1 (sr)
PL (1) PL378065A1 (sr)
RS (1) RS20050666A (sr)
RU (1) RU2005128551A (sr)
TN (1) TNSN05194A1 (sr)
TW (1) TW200510297A (sr)
UA (1) UA86760C2 (sr)
UY (1) UY28186A1 (sr)
WO (1) WO2004072025A2 (sr)
ZA (1) ZA200506369B (sr)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
EP1867644B1 (en) * 2003-07-24 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
SI1867644T1 (sl) * 2003-07-24 2009-10-31 Euro Celtique Sa Heteroaril-tetrahidropiperidilne spojine, koristne za zdravljenje ali preprečevanje bolečine
JP4866610B2 (ja) * 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004003812A1 (de) * 2004-01-25 2005-08-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006010082A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2580762A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2582327A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Takao Suzuki 2-arylcarboxamide-nitrogeneous heterocycle compound
CN101094846A (zh) * 2004-10-18 2007-12-26 伊莱利利公司 用作mglur3受体拮抗剂的1－(杂)芳基－3－氨基－吡咯烷衍生物
JP2008517064A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 アークル インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
JPWO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
AR055831A1 (es) 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
TWI444187B (zh) 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
CN101273026A (zh) 2005-09-30 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物
CN102633783A (zh) 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
WO2007093365A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1986646A1 (en) * 2006-02-15 2008-11-05 Sanofi-Aventis Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
PE20080359A1 (es) 2006-04-19 2008-06-06 Novartis Ag Compuestos de benzoxazol y benzotiazol 6-0-sustituidos y metodos de inhibicion de la senalizacion de csf-1r
JP5182088B2 (ja) * 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
BRPI0710331A2 (pt) 2006-05-08 2012-03-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc Compostos heteroarila monocíclicos para tratamento de câncer e composição
AU2007249924B2 (en) * 2006-05-08 2013-07-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Acetylenic heteroaryl compounds
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
JP2010501567A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）阻害剤としての２−（ピラジン−２−イル）−チアゾールおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール誘導体ならびに関連化合物
BRPI0716532A2 (pt) * 2006-09-11 2013-09-24 Glaxo Group Ltd compostos azabicÍclios como inidores de reabsorÇço de monoaminas
EP2066642A1 (en) * 2006-09-25 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
AR063311A1 (es) * 2006-10-18 2009-01-21 Novartis Ag Compuestos organicos
AU2008205252B2 (en) * 2007-01-09 2013-02-21 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
ES2536406T3 (es) * 2007-06-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AU2008258560C1 (en) 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
ES2558152T3 (es) 2007-06-08 2016-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de piperidina/piperazina
TWI452044B (zh) * 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
TW200918521A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
PL2203439T3 (pl) 2007-09-14 2011-06-30 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-dipodstawione-4-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-2H, 1'H-[1, 4']bipirydynylo-2'-ketony
US8252937B2 (en) 2007-09-14 2012-08-28 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
EP2212282B1 (en) * 2007-10-17 2011-09-21 Sanofi Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
CN101903340B (zh) * 2007-10-17 2013-03-27 赛诺菲-安万特 取代的n-苯基联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途
WO2009052068A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof
CN101903342B (zh) * 2007-10-17 2012-11-21 赛诺菲-安万特 取代的n-苯基-吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺及其作为组胺h3受体调节剂的治疗用途
RU2461551C2 (ru) 2007-10-24 2012-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль
RU2492170C9 (ru) 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
EP2070916A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070924A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
ES2617619T3 (es) * 2008-06-05 2017-06-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinaciones de fármacos que comprenden un inhibidor de DGAT y un agonista de PPAR
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
EP2334181A4 (en) * 2008-09-16 2012-03-14 Merck Sharp & Dohme METABOTROPE GLUTAMATE R4 LIGANDS FROM PHTHALIMIDE
JP2012006837A (ja) * 2008-09-30 2012-01-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd ２−インドールアクリルアミド類縁体
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AR074466A1 (es) * 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3.
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
JP5685181B2 (ja) * 2009-03-05 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
JP5642661B2 (ja) 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
MY153912A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
US20120225097A1 (en) 2009-11-12 2012-09-06 Hawryluk Natalie A Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
AR083718A1 (es) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Aventis Fenil cicloalquil pirrolidina (piperidina) espirolactamas y amidas sustituidas, preparacion y uso terapeutico de las mismas
WO2011143162A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
JP5833105B2 (ja) * 2010-05-11 2015-12-16 サノフイ 置換ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類、その製造及び治療的使用
UY33469A (es) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012170554A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
US9102669B2 (en) 2011-12-06 2015-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as SCD 1 inhibitors
WO2013085954A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as scd 1 inhibitors
CA2873075A1 (en) * 2012-05-11 2013-07-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
CA2890002A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
CA2952557A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Novogen ltd Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
WO2016028971A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
JP2017526706A (ja) * 2014-09-10 2017-09-14 エピザイム，インコーポレイティド イソオキサゾールカルボキサミド化合物
EP3341357A4 (en) * 2015-08-28 2019-03-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. NOVEL CARBOCYCLIC COMPOUNDS AS ROR GAMMA MODULATORS
WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CN108815167B (zh) * 2017-05-24 2021-04-13 四川晶华生物科技有限公司 一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof
CN115160269A (zh) * 2021-04-02 2022-10-11 北京大学 芳甲酰胺类衍生物作为nmdar的正性变构调节剂
IL314330A (en) 2022-01-18 2024-09-01 Maze Therapeutics Inc Apol1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3933198B2 (ja) * 1994-10-26 2007-06-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー フェニルオキサゾリジノン抗菌剤
AU727775B2 (en) 1996-01-17 2000-12-21 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
IL127296A (en) 1996-12-31 2003-01-12 Reddy Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
PL338013A1 (en) 1997-07-16 2000-09-25 Novo Nordisk As Derivatives of condensed 1,2,4-thiadiazine, their production and application
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2309121A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Schering Corporation Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
EP1140087A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
CN1230421C (zh) * 1999-02-10 2005-12-07 三菱制药株式会社 酰胺化合物及其药物用途
CN1147483C (zh) * 1999-04-09 2004-04-28 阿斯特拉曾尼卡有限公司 金刚烷衍生物
JP2002542245A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 置換イミダゾール、それらの製造および使用
WO2000066585A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
SE9901875D0 (sv) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE60029446T2 (de) 1999-06-18 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindione und aryloxazolidindion-derivate
BR0012752A (pt) 1999-07-29 2002-04-02 Lilly Co Eli Benzofuril piperazinas e benzofuril homopiperazinas: agonistas de serotonina
HUP0202472A3 (en) 1999-09-01 2005-03-29 Aventis Pharma Gmbh Sulfonyl carboxiamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
AU5257401A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Asahi Chemical Ind Novel bicyclic compounds
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
BR0112826A (pt) * 2000-07-17 2003-06-24 Ranbaxy Lab Ltd Derivados da oxazolidinona como antimicrobianos
MXPA03000923A (es) * 2000-07-31 2003-06-09 Smithkline Beecham Plc Compuestos de carboxamida y su uso como antagonistas de un receptor 11cby humano.
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JP2002338537A (ja) * 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
WO2002098839A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides and process for preparation thereof
WO2002098871A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenylcarboxamides and process for preparation thereof
AU2002346048A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
DE10142734A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1505068A4 (en) * 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
JP2004175739A (ja) * 2002-11-28 2004-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004212145B2 (en) 2010-06-17
MY139102A (en) 2009-08-28
CA2516118A1 (en) 2004-08-26
JP2006517563A (ja) 2006-07-27
WO2004072025A3 (de) 2004-12-23
UA86760C2 (ru) 2009-05-25
MXPA05008449A (es) 2006-05-25
ZA200506369B (en) 2006-07-26
PE20040952A1 (es) 2005-02-08
CN1774418A (zh) 2006-05-17
PA8595901A1 (es) 2004-09-16
RU2005128551A (ru) 2006-02-10
UY28186A1 (es) 2004-09-30
AR044496A1 (es) 2005-09-14
BRPI0407504A (pt) 2006-02-14
WO2004072025A2 (de) 2004-08-26
TNSN05194A1 (en) 2007-06-11
HRP20050710A2 (en) 2006-07-31
OA13027A (en) 2006-11-10
MA27735A1 (fr) 2006-02-01
PL378065A1 (pl) 2006-02-20
CO5690548A2 (es) 2006-10-31
DE10306250A1 (de) 2004-09-09
NO20054220L (no) 2005-10-28
CN100506792C (zh) 2009-07-01
NO20054220D0 (no) 2005-09-12
EP1597228A2 (de) 2005-11-23
KR20050101215A (ko) 2005-10-20
TW200510297A (en) 2005-03-16
NZ541823A (en) 2009-01-31
AU2004212145A1 (en) 2004-08-26
ECSP055967A (es) 2006-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050666A (sr) Supstituisani n-aril- heterocikli,postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao lekova
US7968550B2 (en) Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE102005000666B3 (de) Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1651649B1 (de) Neue cyanopyrrolidide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102004003812A1 (de) Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1711473B1 (de) Substituierte n-cyclohexylimidazolinone mit mch-modulatorischer wirkung
DE102004004972B3 (de) Heterocyclisch substituierte 7-Amino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7179941B2 (en) Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
KR20050105470A (ko) 치환된 3-(벤조일우레이도)-티오펜 유도체, 이의 제조 방법및 용도
DE10302452B4 (de) Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004004973A1 (de) 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006099940A1 (de) Substituierte, bizyklische 8-pyrrolidino-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
MXPA06007953A (en) Substituted n-cyclohexyl imidazolinones having an mch-modulatory effect
HK1116475A (en) Sulfonyl pyrrolidines, method for producing the same and their use as drugs
DE102004019276A1 (de) Neue Cyanopyrrolidide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA06008518A (en) Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, method for the production thereof and their use as medicaments