RS20050714A

RS20050714A - Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje

Info

Publication number: RS20050714A
Application number: YUP-2005/0714A
Authority: RS
Inventors: Peter Sova; Ales Franc
Original assignee: Pliva-Lachema A.S.,
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-30
Publication date: 2008-04-04
Also published as: EP1608358A1; US20060063832A1; RU2343913C2; NO20054897L; CA2517120C; RU2005133428A; WO2004087126A1; AU2004226898A1; MXPA05010254A; BRPI0408805A; UA80872C2; CA2517120A1; HRP20050902A2; JP2006521300A

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji kao aktivnu supstancu sadrže kompleks platine formule (I) gde A, A', B, B', X i X', imaju specifično značenje u smeši sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, okarakterisan time što je u vidu granulata sa veličinom čestica manjom od 0.5mm, dobijen vlažnom granulacijom smeše kompleksa tetravalentne platine formule (I), ovlažen vodom, barem jednog neutralnog saharida i barem jednog prirodnog i/ili modifikovanog polisaharida, kojim se po potrebi pune kapsule ili vrećice ili se po potrebi komprimuje u tablete, dok je površina granulata, kapsule ili tablete, po potrebi, obložena slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima i/ili slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance. Pronalazak se takođe odnosi na postupak proizvodnje datog farmaceutskog preparata.

Description

FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI KAO AKTIVNU SUPSTANCU SADRŽE

KOMPLEKS PLATINE I POSTUPCI ZA NJIHOVO DOBIJANJE

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste farmaceutske preparate koji se koriste u lečenju tumora i kao aktivnu supstancu sadrže tetravalentni kompleksa platine. Ovi farmaceutski preparati omogućavaju visoku stabilnost aktivne supstance i njeno kontrolisano oslobađanje i/ili oslobađanje u rastvaraču.

Stanje tehnike

Opšte je poznato da kompleksi platine imaju širok anti-tumor efekat koji se koristi za lečenje brojnih tumornih oboljenja. Bivalentni kompleksi platine, posebno cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin su do sada korišćeni u terapeutskoj praksi. Ovi bivalentni kompleksi platine su nestabilni u gastrointestinalnom traktu i/ili se teško apsorbuju. Ovo čini nemogućim bivalentne komplekse platine u oralnom doznom obliku (koji je pogodniji za pacijente). Nađeno je da neki tetravalentni kompleksi platine namju ove nedostatke i zadržavaju svoju anti-tumor efikasnost ukoliko se administriraju ralno. Ovi tetravalentni kompleksi platine su opisani kao nova jedinejnja za oralnnu upotrebu u sledećim patentnim dokumentima, RP 0 328 274, EP 0 423 707 i PCT7CZ99/00015.

Tetravalentni kompleks platine su generalno gotovo nerastvorni u vodi (oko 0.03g/100g). imaju malu gustinu u jedinici zapremine od oko 0.2g/ml, male nasipne gustine od oko 0.4 g/ml i izuzetno visoku elektrostatičku šaržu. Ove fizičke osobine predstavljaju značajan problem za dobijanje čvrstog farmaceutskog preparata. Dalje, tetravalentni kompleksi platine su hemijski nestabilni kada su u kontaktu sa metalima ili brojnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima (eksipijentima) koji se obično koriste; ovo umanjuje stabilniost aktivne supstance u farmaceutskom preparatu. Prethodno navedeni^oBfef|i:sr l| naročito uspešno rešeni u patentnom dokumentu PCT/CZ99/00015 gde je opibidijdoefija'Kge-ic-Katarina B. K čvrstih farmaceutskih preparata tetravalaentnog kompleksa platine u vidu rast#e<g>#ftA0.Takov/inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinima, nakon čega sledi njihova liofllizacija*Me?rati?n!,,9" ovo dobijanje je veoma složeno i skupo. Dalje, kapacitet ciklodekstrina znatno smanjuje

sadržaj kompleksa platine prisutan u inkluzionom kompleksu.

Iz prethodnog stanja tehnike je evidentno da problem dobijanja čvrstih farmaceutskih preparata tetravalentnog kompleksa platine, velike stabilnosti i sa dovoljnim sadržajem aktivne supstance, još nije uspešno rešen.

Opis pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži kompleks platine formule (I):

gde su:

A i A' nezavisno jedan od drugog, NH3grupa ili amin ili diamin grupa sa 1 do 18 atoma ugljenika.

B i B', nezavisno jedan od drugog, atom halogena, hidoksilna grupa ili -0-C(0)-R ili

-0-C(0)R' grupa, gde su R i R', nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili alkil, alkenil, aril, aralkil, alkil amin ili alkoksi grupa sa 1 do 10 atoma ugljenika ili funkcionalni derivati prethodno navedenih grupa, i

X i X', nezavisno jedan od drugog, su atom halogena ili monokarboksilatna grupa sa 1 do 20 atoma ugljenika., ili

X i X' zajedno obrazuju dikarboksilatnu grupu sa 2 do 20 atoma ugljenika, u smeši sa najmanje jednim farkmaceutski prihvatljvim pomoćnim sredstvom okaratkaterisan time što je formiran od granulata veličine čestica manjim od 0.5mm, dobijen vlažnom granulacijom smeđe kompleksa tetravalentne platine formule (I), nakvašenim vodom, bar jednim neutralnim saharidom i bar jednim prirodnim i/ili modifikovanim oplisaharidom.

Farmaceutski preparat ovog pronalaska je formiran od granula dobijenih vlažnom granulacijom smeše kompleksa platine formule (I) nakvašen vodom, barem jednom neutralnog saharida ukolčini od barem 5 težinskih % barem jednom prirodnog i/ili modifikovanog saharida u količini koja iznosi najmanje 2 težinska %, u odnosu na ukupnu količinu granualta.

Farmaceutski preparat prema ovom pronalasku sadrži barem jedan farmaceutski prihatljiv agens za oslobađanje i/ili bar jedan farmceutski prihvatljivu supstancu za klizenje.

Farmaceutski preparat prema ovom pronalasku sadrži kao aktivnu supstancu,( 0C- 6-43)-bis(acetato)-) 1 -adamantilaminjamin-dihlor platinski kompleks.

Smeša za vlažnu granilaciju sadrži laktozu, manitol, sorbitol, fruktozu, glukozu i/ili saharozu kao neutralni saharid.

Smeša za vlažnu granulaciju sadrži kukuruzni, pšenični i/ili krompirov škrob kao prirodan i/ili modifikovan polisaharid.

Farmaceutski preparat prema ovom pronalasku se nalazi u kapsuli ili vrećici ili komprimovan u tablete.

Površina granulata, kapsule ili tablete je obložena slojem bar jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava eneterosolventno rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima i/ili slojem bar jedne farmaceutski aktivne supstance koja omogućava kontrolisano oslobađanje aktivne supstance.

Površina granulata ili tablete je odvojena od sloja barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava eneterosolventno rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima i/ili slojem bar jedne farmaceutski aktivne supstance koja omogućava kontrolisano oslobađanje aktivne supstance, pomoću inertnog sloja koji se sastoji od barem jednog neutralnog saharida, na primer saharoze i/ili sa barem jednim prirodnim i/ili modifikovanim polisaharidom, na primer prirodnim ili modifikovanim kukuruznim, pšeničnim ili krompirovim škrobom ili želatinom ili gumi arabikom, dok težina inertnog sloja ne prelazi 15 tež.% u odnosu na ukupnu težinu granulata ili tablete.

Sloj bar jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava kontrolisano oslobadjanje aktivne supstance se sastoji od etil celuloze i/ili metakrilne kiseline i/ili njihovih jedinjenja, zatim polimera i/ili kopolimera metakrilne kiseline, dok težina sloja iznosi ne više od 40 težinskih % u odnosu na težinu granulata, kapsule ili tablete.

Sloj bar jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance u jedino crevima, sastoji se od acetata celuloze i/ili acetil ftalat celuloze i/ili acetosukcinat celuloze i/ili ftalata hidrosipropilmetilceluloze i/ili sukcinat hidroksipropilmetilceluloze i/ili polivinil alkohol ftalata i/ili benzil salicilata i/ili stiren kopolimera sa maleinskom kiselinom i/ili šelaka i/ili metakrilne kiseline i/ili njihovih jedinjenja, odnosno polimera ili kopolimera metakrilne kiseline dok težina ovog sloja ne prelazi više od 15 težinskih %, u odnosu na težinu granulata, kapsule ili tablete.

Pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutskih preparata ovog pronalaska, okarakterisan time što smeša kompleksa platine formule (I) nakvašena vodom, najmanje jednog neutralnog saharida i barem jednog prirodnog i/ili modifikovang polisaharida je granulirana vlažnom granulacijom pri čemu se dobija granulat sa veličinom čestica manjom od 0.5mm.

Preferntno se izvodi vlažna granulacija da bi se dobio granulat sa takvom distribucijom veličine čestica daje 90% čestica veličine manje od 2.0mm i daje ne više od 20% čestica veličine manje od 0.09mm.

Vlažna granulacija se preferentno izvodi u aparatu čija je površina koja dolazi u kontakt sa smešom za granulaciju, inertna prema smeši.

Vlažnim granulatom se pune kapsule ili vrećice ili se po dodatku barem jednog agensa za oslobađanje i/ili barem jednog agensa za klizenje, u granulat, komprimuje u tablete.

Proces punjenja kapsula i vrećica i postupak pravljenja tableta se preferentno izvodi u aparatu čija je površina koja dolazi u kontakt sa smešom kojom se pune kapsule ili sa smešom za teblateiranje, inertna prema smeši.

Površina granulata, površina granualta kojim se pune vrećice, površina tableta i površina granualta kojim se pune kapsule i/ili površina kapsule su obložene slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino uu crevima i/ili slojem bar jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućva kontrolisano oslobađanje aktivne supstance.

Površina granulata, površina granulata za punjenje vrećica, površina granulata za punjenje kapsula i površina tableta, pre oblaganja slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima i/ili slojem barem jedne farmceutski prihvatljive supstance koja omogućava kontrolisano oslobađanje aktivne supstance, su date sa završnim inertnim slojem koji se sastoji od barem jednog neutralnog saharida, na primer, saharoze i/ili barem jednog prirodnog i/ili modifikovanog polisaharida, na primer prirodnog ili modifikovanog kukuruznog, šeničnog ili kormpirovog škrob ili želatina ili gumi arabike.

Oblaganje granulata i tableta završnim inertnim slojem, slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima ili slojem barem jedne farmacutski prihvatljive supstance koja omogućava kontrolisano oslobađanje aktivne supstance, prefernetno se izvodi u aparatu čija je površina koja dolazi u kontakt sa granulatom ili tabletama, prethodno obložena materijalom za završni inertni sloj.

Primer tetravalentne platine formule (1) je (OC-6-43)-bis(acetato)-(l-adamantilamin)-amin-dihlor platinski kompleks formule (II)

opisan u Patentnoj Prijavi PCT/CZ99/00015.

Nađeno je u okviru pronalaska daje kompleks platine formule (I), nestabilan kda je u kontaktu sa pomoćnim sredstvima koji se proizvode na veliko, kao što su punioci, npr. fosfati, sulfati ili karbonati, standardni agensi za klizenje, vezivna sredstva i supstance koje obrazuju sloj filma, npr. estri akrilne kiseline i njihovi kopolimeri, celulozni derivati etara, estara i kopolimera ili vinil estri. Nađeno je da su neutralni saharidi koji se koriste kao sredstva za punjenje, prirodni i/ili modifikovani polisaharidi koji se koriste kao vezivna sredstva ili po mogućstvu magnezij um stearat koji se koristi kao agens az klizenje i prirodni i/i 1 i modifikovani polisaharidi koji se koriste kao ektragranulatni agens za oslobađanje, bitna pomoćna sredstva sa kojim je kompatibilan kompleks paltine formule (I) i u prisustvu kojih je pomenuti kompleks stabilan.

Dobijeni granulat, tablete ili kapsule se zatim preferetno oblažu barem jednim slojem supstance koja obrazuje sloj filma čime se osigurava razlaganje aktivne supstance u crevima i/ili njeno kontrolisano oslobađanje. Zbog nekompatibilnosti aktivne supstance sa brojnim često korišćenim supstancama koje formiraju sloj filma, granulat i tablete, pre oblaganja pomenutom supstancom koja formira sloj filma, su preferentno zaštićene oblogom (slojem) koji se sastoji od inertnog završnog sloja koji štiti aktivnu supstancu od razlaganja i sprečava migraciju supstance koja formira sloj filma u granulat ili jezgro tablete. Neutralni saharid, npr. saharoza i/ili prirodan i/ili modifikovan polisaharid, npr. prirodan ili modifikovan kukuruzni, pšenični ili krompirov škrob ili želatin ili gumi arabika, ili njihove smeše u različitim odnosima, u vidu vodenog ili vodeno-alkoholnog hidrogela se može koristiti kao materijal za inertni zaštitni sloj. Zaštitni sloj omogućava zaštitu aktivne supstance od sloja za razlaganje u crevima i/ili sloja koji omogućava kontrolisano solobađanje aktivne supstance. Suva težina inertnog završnog sloja ne prelazi 15 težinskih %, a poželjno iznosi 4-12 tež. %, u odnosu na ukupnu težinu granulata ili tablete. Zelatinska kapsula ne treba ovakvu zaštitu zato što materijal od kojeg je napravljena sama kapsula efiksano štiti aktivnu supstancu od štetnih efekata supstance koja formira sloj filma.

Da bi se zaštitila aktivna supstanca od veoma kisele sredine u stomaku i/ili da bi se prenela tačka apsorpcije aktivne supstance dublje u gastrointestinalni trakt i tako postigne povećanje Tmaxvrednosti, granulat obložen inertnim završnim slojem i tablete obložene inertnim završnim slojem ili su kapsule obložene slojem otpornim na kiselinu, tj. enterosolvent, oblogom koja omogućava oslobađanje aktivne supstance jedino u tankom crevu, tj. u sredini sa pH vrednosti koja se kreće u opsegu 4.5-8 prema sastavu enterosloventne obloge. Farmaceutski preparat dobijen prema ovom postupku ispunjava zahteve testiranja enterosolvent doznog oblika u skladu sa European Pharmacopoeia i/ili US Pharmacopoeia. Može se, na primer, koristiti acetat celuloze (CA), ftalat acetil celuloze(CPA), celuloza acetosukcinat (CAS), ftalat hidroksipropil celuloze (MPMCP), sukcinat hidroksipropilmetil celuloze (HPMCS), polivinil akohol ftalat (PVAP), benofenil salicilat (BPS), kopolimer stirena sa maleinskom kiselinom, šelak ili kopolimeri metakrilne kiseline, npr. Eudragit L, Eudragit L-55 i Eudragit S, oba u vidu vodenih suspenzija sa omekšivačem (plastiifkatorom) Eudragit L 30 D ili L-55 3OD i Eudragit S 30 D- iliu obliku organskog ili vodeo-alkoholnog rastvora Eudragit L 12.5 i Eudragit S 12.5 ili njihova smeša u različitim odnosima, kaosupstanca koja formira sloj filma, pri čemu suva težina sloja enterosloventa ne prelazi 15 tež. %, preferentno iznosi 8-10 tež. % u odnosu na težinu granulata, kapsule ili tablete. Granulat obložen inertnim završnim slojem ili tablete obložene inertnim slojem, može se takođe direktno puniti u kapsule koje su prethodno tretirane za enteroslolventnu aplikaciju.

Na eksperimentima na psima i svinjama, nađeno je da do kratkotrajne koncentracije aktivne supstance u plazmi, dolazi jedan sat posle pojedinačne aplikacije farmaceutskog preparata, nakon čega sledi brzo opadanje. Da bi se postigao stabilniji nivo aktivne supstance u plazmi, čime se omogućava produženje intervala između individualnih aplikacija farmaceutskih preparata i prema tome, smanjiti neželjene efekte koji nastaju kao posledica relativno visokog i kratkog operativnog (aktivnog) nivoa aktivne supstance u plazmi sa trenutnim oslobađanjem, granulat zaštićen inertnim završnim slojem ili tablete zaštićene inerntim zaštitnim slojem ili kapsule mogu, dodatno, biti obložene slojem koji omogućava kontrolisano solobađanje aktivne uspstance. Oslobađanje aktivne supstance iz farmaceutskog preparata koji je tretiran na prethodno opisan način, zadovoljava dva limita, A i B, usklađujući količinu oslobođenje aktivne supstance u vremenu definisanom testom rastvaranja pod sledećim uslovima detaljnije označenim u uređaju za ispitivanje raspadi]ivosti prema USP: Medijum za rastvaranje: 0. IM HC1; zapremina medijum: 900ml; brzina okretanja: lOOrpm; temperatura medijuma za rastvaranje: 37°C. Limit "A" u datom slučaju je 5%-25% u toku 30 minuta, 15%-65% u toku 60 minuta, 40%-85% u toku 120 minuta i najmanje 85% u toku 180 minuta, dok limit "B" iznosi 5%-25% u toku 60 minuta, 15%-25% u toku 60 minuta, 15%-65% u toku 180 minuta, 40%-85% u toku 360 minuta i najmanje 85% u toku 720 minuta.

Etil celuluoza (EC) ili njena vodena disperzija-Surrelease ili Aquacoat- ili akrilatni kopolimeri, npr. Eudragit NE ili Eudragit RL ili Eudragit RS, oba ili u obliku vodene suspenzije sa omekšivačem- Eudragit NE 30 D, Eudragit RD 30 D, Eudragit RL 30 D ili kao organski rastvori-Eudragit RD 12.5 i Eudragit RL 12.5 ili njihove smeše u različitim odnosima, se mogu koristiti, na primer, kao supstance koje obrazuju film u slučaj sloja koji omogućava kontrolisano oslobađanje aktivne supstance, dok suva težina sloja koji omogućava kontrolisano oslobađanje aktivne supstance ne prelazi 40 težinskih %, odnosno iznosi 8-30 težinskih %, u odnosu na ukupnu težinu granulata, kapsule ili tablete.

Granulat obložen slojem za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance ili tablete obložene slojem za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance može biti punjen direktno u kapsule koje su prethodno već tretirane enterosloventom ili se mogu dodatno obložiti slojem enterosloventa. Na opšte iznenađenje, nađeno je tokom dobijanja mokrog granulata farmaceutskog preparata ovog pronalaska da se nepovoljne hemijske reakcije odvijaju na površini metala, od kojeg je napravljena oprema za farmaceutsku tehnologiju za procesiranje i proizvodnju čvrstih farmaceutskih preparata. Ovom činjenicom je sprečeno korišćenje standardnih tehnika proizvodnje, kao na primer, komprimovanje tokom proizvodnje granualta ili pravljenje tableta, a da se prethodno ne tretira površina istih. Mokri granulat farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku bi, prema tome, trebalo procesirati u opremi čija površina je inertna, kada je u kontaktu sa granuliranom smešom. Staklo, porcela, Teflon ili emajl su se pokazali kaoodgovarajući inertni materijali.

Kada granulat ili trableta nisu obloženi inertnim završnim slojem, ili kada su granulat ili tableta obloženi ovim slojem i inertni završni sloj namenjen za zaštitu aktivne supstance u granulatu ili tableti, od efekta materijala ili slojeva koji omogućavaju rastvaranje u crevima i/ili kontrolisano oslobađanje aktivne supstance, je oštećen u toku postupka oblaganja granualta ili tableta, slojevima koji omogućavaju rastvaranje u crevima ili kontrolisano oslobađanje, tada aktivna supstanca doalzi u kontakt sa metalima ukoliko je korišćena uobičajena oprema za obalganje, npr. bubnjevi za oblaganje, fluidizacione sušnice sa gornjim punjenjem, Wurster uređajima ili rotoprocesorima. Ovo se međutim može izbeći tako što se površina uređaja koja dolazi u kontakt sa procesiranim farmaceutskim preparatom, obloži slojem inertnog materijala. Kada se oblaganje inertnim slojem, slojem enterosloventa i/ili slojem za kontrolisano oslobađanje izvodi u identičnim aparatima (uređajima), tada se prethodno pomenuta površina aparata može obložiti pre nanošenja završnog inertnog sloja.

Postupak korišćen za dobijanje granulata koji je osnova farmaceutskog preparata ovog pronalaska, je vlažna granulacija tokom koje smeša kompleksa platine formule (I) zajedno sa bar jednim neutralnim saharidom i barem jednim prirodnim i/ili modifikovanim polisaharidom, ovlažena vodom i mešana u odgovarajućem mikseru pri odgovarajućoj brzini i za određeno vreme. Dobijeni granulat je zatim osušen ili pod vakuumom ili pod atmosferskim pritiskom. Nađeno je daje brzina rastvaranja granulata idnirektno proporcionalna veličini individualnih granula, tako daje granulat, isitnjen da bi se postigla takva distribucija veličine čestica daje 90% čestica manje od 2.0mm i ne više od 20% čestica je manje od 0.09mm. Sitnjenje (drobljenje), kao što je prethodno naveden, se izvodi na primer mlevenjem u mlinu sa kuglicama ili ručnim ili automatizovanim sprašivanjem u pogodnim uređajima.

Oprema za punjenje kapsula granulataom ili komprimovanje granualta u tablete bi trebalo daje iam površinu koja je inertna prema granulatu, kao što je prethodno opisano.

Farmaceutski preparat ovog pronalaska je okarakterisan time što je stabilan na temperaturi od 40°C i ima relativnu vlažnost od 75%; ovo je podržano činjenicom daje u toku 6 meseci, prijavljeno realtivno povećanje količine nečistoća koje prlazi 2 težinska % i da sadržaj individualnih nečistoća ne prelazi 0.1 težinski % u odnosu na težinu oplaznog kompleksa platine formule (II), nakon proteklog vremena. Nema povećanja poznatih nečistoća kompleksa platine formule (II), (acetato)-(l-adamantilamin)-amin-trihloro platinski kompleks formuel [PtCl3(ac)(am)(NH3)].

Predmetni pronalazak će biti detaljnije opisan primerima njegove realizacije, uzimajući u obzir da su primeri dati jedino kao ilustracija i da ni na koji način ne ograničavaju pronalazak koji je jsano definisan zahtevima i tekstom opisa.

Primeri

Primer 1:

Preparat i postupak proizvodnje granualata farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II)

Težine u primerima su dati kao težinski delovi.

Procedura

• Omešati jedinjenja Broj 1 i 3 u mešalici sa velikim brojem obrtaja.

• Dodati 72-84 težinska dela vode.

• Mešati smešu 2 minuta u mešalici pri velikom broju obrtaja.

• Sušiti granulat na temperaturi od 70°C dok sadržaj vode ne iznosi 2%-4%.

• Usitniti suvi granulat, npr. u mlinu sa valjcima, dok je 100% čestica manje od 0.5mm.

• Dodati jedinjenje Broj 4 i 5 i mešati u roitrajućoj mešalici 15 minuta.

Primer 2:

Postupak punjenja granulatom farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen u prema postupku opisnaom u Primeru 1. • Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 000 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1 specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml. Težina granulatnog punjenja iznosi 815.85 mg koji odgovara 350mg aktivnog jedinjenja.

Primer 3:

Postupak punjenja granulatom farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen u prema postupku opisnaom u Primeru 1.

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 00 ili 000 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1 specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml ili isti komprimovati u

tablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 582.75 mg koji odgovara 250mg aktivnog jedinjenja.

Primer 4:

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 00 ili 0 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1 specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml ili isti komprimovati utablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 466.20 mg koji odgovara 200mg aktivnog

jedinjenja.

Primer 5:

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 0 ili 1 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml ili isti komprimovati u

tablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 349.65 mg koji odgovara 150mg aktivnog jedinjenja.

Primer 6:

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 1 ili 1 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml ili isti komprimovati u

tablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 233.10 mg koji odgovara lOOmg aktivnog jedinjenja.

Primer 7:

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 2 ili 3 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml ili isti komprimovati u

tablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 174.825 mg koji odgovara 75mg aktivnog jedinjenja.

Primer 8:

Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 3 ili 4 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml Postupak punjenja granulatom farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen u prema postupku opisnaom u Primeru 1. • Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 000 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.6 g/ml i 0.5g/ml do 0.7 g/ml. Težina granulatnog punjenja iznosi 815.85 mg koji odgovara 350mg aktivnog jedinjenja. Težina granulatnog punjenja iznosi 116.55 mg koji odgovara 50mg aktivnog jedinjenja.

Primer 9:

Težine u primerima su datim kao težinski delovi.

Procedura

• Omešati jedinjenja Broj 1 i 3 u mešalici sa velikim brojem obrtaja.

• Dodati 80-120 težinska dela vode.

• Mešati smešu 2 minuta u mešalici pri velikom broju obrtaja.

• Sušiti granulat na temperaturi od 70°C dok sadržaj vode ne iznosi 2%-4%.

• Usitniti suvi granulat, npr. mlinu sa valjcima, dok 90% čestica ima veličinu manju od 2.00 i ne više od 20% od njih ima veličinu manju od 0.09mm.

• Dodati jedinjenje Bro.i 4 i mešati u roitrajućoj mešalici 15 minuta.

Primer 10:

Postupak punjenja granulatom farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen u prema postupku opisnaom u Primeru 9. • Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 000 ili 00 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.8 g/ml. Težina granulatnog punjenja iznosi 815.85 mg koji odgovara 350mg aktivnog jedinjenja.

Primer 11

Postupak punjenja granulatom farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen u prema postupku opisnaom u Primeru 9.

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 000 ili 0 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.9 g/ml ili isti komprimovati u

Primer 12

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 00 ili 0 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.8 g/ml ili isti komprimovati u

tablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 466.20 mg koji odgovara 200mg aktivnog jedinjenja.

Primer 13

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 0 do 2 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i

nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.8 g/ml ili isti komprimovati u

Primer 14

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 1 do 3 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.8 g/ml ili isti komprimovati u

tablete. Težina granulatnog punjenja iznosi 233.10 mg koji odgovara lOOmg aktivnog

jedinjenja.

Primer 15

• Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 2 do 4 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.8 g/ml ili isti komprimovati u

Primer 16

Postupak punjenja granulatom farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen u prema postupku opisnaom u Primeru 9. • Tvrde, normalne ili enterosolvent, želatinske ili HPMC kapsule veličine 3 do 5 puniti granulatom dobijenim prema postuku opisanom za Primer 1, specifične težine i nasipne gustine od 0.4g/ml do 0.7 g/ml i 0.5g/ml do 0.8 g/ml. Težina granulatnog punjenja iznosi 116.55 mg koji odgovara 50mg aktivnog jedinjenja.

Primer 17

Postupak nanošenja završnog sloja na granulat farmceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijen prema postupku opisanom u Primeru 9 u fluidizovanom sloju.

Ubrizgavati dok se ne postigne željena težina granulata, a koja odgovara traženoj težini sloja za oblaganje.

Primeniti 64 tež.% rastvor saharoze iil 8 tež.% rastvor škrobnog hidrogela pripremljenog od modifikovanog kukuruznog škroba rastvorenog na hladno ili od prirodnog kukuruznog škroba rastvorenog na temperaturi od 70°C. Alternativno, koristiti vodeni hidrogel smeše 4 tež.% gumi arabike i 5 tež. % želatina A ili B.

Kao standardna oprema može se koristiti i bubanj za oblaganje.

Primer 18:

Postupak nanošenja završnog sloja na tablete farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) prema Primerima 2 do 16 u fluidizovanom sloju.

Primer 19:

Postupak nanošenja sloja enterosloventa na tablete farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) prema Primeru 17 u fluidizovanom sloju.

Primeniti 20 tež-% vodenu disperziju Eudragit L ili 10 tež. % vodenu disperziju HPMCP. Kao standardna oprema može se koristiti i bubanj za oblaganje.

Primer 20:

Postupak nanošenja sloja enterosolventa na tablete i kapsule farmaceutskog preparata kompleksa platine (II) pripremljenog u skladu sa Primerom 18 (tablete) i prema Primerima 2 do 16 (kapsule) u fluidizovanom sloju.

Primeniti 20 tež.% vodenu disperziju Eudragit L ili 10 tež.% vodenu disperziju HPMCP. Kao standardna oprema može se koristiti i bubanj za oblaganje.

Primer 21:

Postupak nanošenja sloja za kontrolisano oslobađanje na granulat farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijenog prema Primeru 17 u fluidizovanom sloju.

Koristiti 15 tež.% vodenu disperziju etil celuloze (Surrelease) za nanošenje. Alternativno, može se koristiti 20 % (tež./tež.) Eudragit RS sa omekšivačem ili disperzija laka RP ili njihova smeša u odgovarajućem odnosu.

Kao standardna oprema može se koristiti i bubanj za oblaganje.

Primer 22:

Postupak nanošenja sloja za kontrolisano oslobađanje na tablete i kapsule farmaceutskog preparata kompleksa platine formule(II) pripremljenog prema Priemru 18

(tablete i prema Primerima 2 do 16 (kapsule) u fluidizovanom sloju.

Za nanošenje koristiti 15 tež.% vodenu disperziju etil celuloze (Surrelease). Alternatino se može koristiti 20% (tež/tež) Eudragit RS sa omekišvačem ili vodena disperzija RS ili njihova smeša u određenom odnosu.

Kao standardna oprema može se koristiti i bubanj za oblaganje.

Primer 23:

Granulati itablete obijene prema Primerima 21 i 22 kojima se mogu puniti tvrde želatinske kapsule tretirane za oslobađanje u cerevima.

Primer 24:

Granulati obloženi slojem za kontrolisano solobađanje prirpemljeni prema Primeru 21, mogu, dodatno, biti obložene slojem za odlobađanje u crevima, prema Primeru 19.

Primer 25:

Tablete obložene slojem za kontrolisano solobađanje prirpemljeni prema Primeru 22, mogu, dodatno, biti obložene slojem za odlobađanje u crevima, prema Primeru 20.

Primer 26:

Ispitivanje (test) postojanosti (stabilnosti) granualta farmaceutskog preparata kompleksa platine formule (II) dobijene prema Primeru 1.

Za isptivanje stabilnosti IIPDE boce napunjene kapsulama pripremljenim prema postupku opisanom u Primeru 4 i Primeru 8, su čuvane 6 meseci na temperaturi od 40°C i relativnoj vlažnosti od 75%. Količina napoznatih nečistoća nije prešla 2 tež.% tokom ovog perioda i pojedinačne nečistoće ne prelaze O.ltež. %, u odnosu na polazni platina kompleks formule (II).

Primer 27:

Vreme oslobađanja aktivne supstance iz farmaceutskog preparata u obliku tvrde želatinske kapsule, pripremljene prema Primeru 4 i Primeru 8.

Uslovi testa raspadljivosti -prema USP, uređaj za ispitivanje raspadljivosti, postupak sa plastičnim diskovima.

Količina oslobođene aktivne supstance je data u težinskim %.

Primer 28:

Vremenski limiti A i B, za oslobađanje aktivne supstance iz farmacetuskog preparta u obliku granulata, tvrdih đželatinskih kapsula i tableta pripremljenih prema Primerima 21 i 22, za kontrolisano oslobađanje medicinksog proizvoda.

Količina oslobođene aktivne supstance je data u težinskim %.

Claims

1. Farmaceutski preparat koji kao aktivnu supstancu<1>"S^Sha k$>jajgfecf|platine formule (I): gde su: A i A' nezavisno jedan od drugog, NH3grupa ili amin ili diamin grupa sa 1 do 18 atoma ugljenika. B i B', nezavino jedan od drugog, atom halogena, hidoksilna grupa ili -OC(0)R ili -0(C)-R' grupa, gde su R i R', nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili alkil, alkenil, aril, aralkil, alkil amin ili alkoksi grupa sa 1 do 10 atoma ugljenika ili funkcionalni derivati prethodno navedenih grupa, i X i X', nezavisno jedan od drugog, su atom halogena ili monokarboksilatna grupa sa 1 do 20 atoma ugljenika., ili X i X' zajedno obrazuju dikarboksilatnu grupu sa 2 do 20 atoma ugljenika, u smeši sa najmanje jednim farkmaceutski prihvatljvim pomoćnim sredstvom, naznačen time, što je formiran od granulata veličine čestica manjim od 0.5mm, dobijen vlažnom granulacijom smeđe kompleksa tetravalentne platine formule (I), nakvašenim vodom, bar jednim neutralnim saharidom i bar jednim prirodnim i/ili modifikovanim oplisaharidom.

2. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što je formiran od granulata dobijenog vlažnom granulacijom smeše kompleksa plarine formule (I), barem jednom neutralnog saharida u količini od najmanje 5 tež. % i barem jednog prirodnog i/ili modifikovanog polisaharida u u količini od najmanje 2 tež.%, uvek u odnosu na ukupnu težinu granulata.

3. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, naznačen time, što sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv agens za oslobađanje i/ili jednu farmaceutski prihvatljivu supstancu za klizenje.

4. Farmaceutski preparat prema jednom od Zahteva 1 do 3, naznačen time, što kao aktivnu supstancu sadrži (0C-đ-'/5)-bis(acetato)-(l-adamantilamin)-amin-dihlor platinski kompleks.

5. Farmaceutski preparat prema jednom od Zahteva 1 do 4, naznačen time, što smeša za vlažnu granulaciju kao neutralni saharid sadrži laktozu, manitol, sorbitol, fruktozu, glukozu i/ili saharozu.

6. Farmaceutski preparat prema jednom od Zahteva 1 do 5, naznačen time, što smeša za granulaciju kao prirodan i/ili modifikovan polisaharid sadrži kukuruzni, pšenični i/ili krompirov škrob.

7. Farmaceutski preparat prema jednom od Zahteva 1 do 6, naznačen time, što se nalazi u kapsuli ili vrećici ili komprimovan u tablete.

8. Farmaceutski preparat prema jednom od Zahteva 1 do7, naznačen time, što je površina granulata, kapsule ili tablete obložena slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava razlaganje aktivne supstance jedino u crevima i/ili slojem bar jedne farmaceutski prihvatljive supstance za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance.

9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8, naznačen time, što je površina granulata ili tablete odvojena od sloja barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava razlaganje aktivne supstance jedino u crevima i/ili od sloja barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance za kontrolisano oslobađanje aktivne supstanca, inertnim zaštitnim slojem koji sadrži bar jednan neutralni saharid, na primer saharozu i/ili bar jednim prirodnim i/ili modifikovanim polisaharidom, na primer prirodan ili modifikovan škrobni, pšenični ili krompirov škrob ili želatin ili gumi arabika, pri čemu težina završnog sloja ne prelazi 15 težinskih % u odnosu na ukupnu težinu granualta ili tableta.

10. Farmaceutski preparat prema Zahtevu 8 ili zahtevu 9, naznačen time, što se sloj bar jedne farmaceutski prihvatljive supstance za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance sastoji od etil celuloze i/ili metakrilne kiseline i/ili njenih jedinjenja, preferentno polimera i/ili kopolimera metakrilne kiseline, pri čemu težina ovog sloja iznopsi ne više od 40 težinskih %, u odnosu na težinu granualta, kapsule ili tablete.

11. Farmaceutski preparat prema jednom od Zahteva 8 do 10, naznačen time, što se sloj bar jedne farmaceutski prihvatljice supstance koja omogućava rasatvaranje aktivne supstance jedino u crevima, sastoji od acetata celuloze i/ili acetil ftalat celuloze i/ili acetosukcinat celuloze i/ili ftalat hidroksipropilmetilceluloze i/ili ftalat hidroksipropilmetilceluloze i/ili polivinil alkohol ftalata i/ili benzofenil salicilata i/ili stiren kopolimera sa melinskom kiselinom i/ili šelaka i/ili metakrilne kiseline i/ili njenih jedinjenja, preferentno polimera ili kopolimera metakrilne kiseline, pri čemu težina ovog sloja ne prelazi 15 težinskih %, u odnosu na težinu granulata, kapsule ili tableta.

12. Postupak proizvodnje farmceutskog preparata prema jednom od Zahteva 1 do 11, naznačen time, stoje smeša kompleksa platine formule (I), navlažen vodom, barem jednog neutralnog saharida i barem jednom prirodnog i/ili modifikovanog polisaharida, granulisana mokrom granulacijom da bi se dobio granulat česticama veličine manjim od 0.5mm.

13. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što je izvedena vlažna granulacija kako bi se dobio granulat sa takvom distribucijom čestica da 90% čestica je manje od 2.0mm i ne više od 20% čestica je manje od 0.09mm.

14. Postupak prema Zahtevu 12 ili Zahtevu 13, naznačen time, što se granulacija izvodi u aparatima čija je površina koja dolazi u kontakt sa granuliranom smešom, inertna u odnosu na smešu.

15. Postupak prema jednom od Zahteva 12 do 14, naznačen time, što se granulatom pune kapsule ili vrećice ili se granulat, nakon što mu je dodat barem jedan agens za oslobađanje i/ili barem jedan agens za klizenje, komprimuje u tablete.

16. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što se punjenje kapsula i vrećica i pravljenje tableta izvodi pomoću aparata čija je površina koja dolazi u kontakt sa smešom kojom se pune kapsule ili vrećice ili sa smešom za pravljenje tableta, inertna u odnosu na smešu.

17. Postupak prema jednom od Zahteva 12 do 16, naznačen time, što je površina granulata, površina granualta kojim se pune kapsule i vrećice, površina tableta i površina granulata kojim se pune kapsule i/ili površina kapsule, obložena slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima i/ili slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance za kontrolisano oslobađanje aktivne supstance.

18. Postupak prema Zahtevu 17, naznačen time, što su: površina granulata, površina granulata kojim se pune vrećice, površina granualta kojim se pune kapsule i površina tableta, pre oblaganja slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino u crevimo i/ili slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućva kontrolisano oslobađanje aktivne supstance, su date zajedno sa inertnim završnim slojem koji čine barem jedan neutralni saharid, na primer, saharoza i/ili barem jedan prirodni i/ili modifikovani polisaharid, na primer prirodan ili modifikovan kukuruzni, pšenični ili krompirov skorb ili želatin ili gumi arabika.

19. Postupak prema azhlevu 17 ili Zahtevu 18, naznačen time, što se obalganje granulata i tableta sa inertnim završnim slojem, slojem koji se sastoji od farmaceutski prihvatljive supstance koja omogućava rastvaranje aktivne supstance jedino u crevima ili slojem barem jedne farmaceutski prihvatljive supstance za kotrolisano oslobađanje aktiven supstance, izvodi u aparatima, čija je površina koja dolazi u kontakt sa granulatom ili tabletama, prethodno obložena materijalom koji formira inertni završni sloj.