RS20050731A - Kompozicije koje obuhvataju imunomodulatore ili imunosupresore t-ćelija u kombinaciji sa antibakterijskim sredstvima - Google Patents

Abstract

Opisane su visoko kompatibilne ili sinergističke kombinacije makrolidnog imunomodulatora i imunosupresora T-ćelija, kao što je 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin i antibakterijskog sredstva, kao što je sulfasalazin, ciprofloksacin, ofloksacin, eritromicin ili gentamicin, po slobodnom izboru sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvom, naročito retinoidom, koje su posebno korisne za lečenje oboljenja koja uključuju postojanje bakterijske infekcije, sumnju na bakterijsku infekciju ili projektovanu bakterijsku infekciju, ili postupak za imunomodulaciju ili imunosupresiju kod stanja u kojima postojeća, predpostavljena ili projektovana bakterijska kolonizacija igra ulogu u bakterijskoj rezistenciji, kao što su atopični, kontaktni i seboreični dermatitis, eksecmi, psorijaza, akne, rosacea, perutanje kože, osećaj pečenja na koži, svrag, ili inflamatorno oboljenje creva (IBD).

Description

KOMPOZICIJE KOJE OBUHVATAJU IMUNOMODULATORE ILI

IMUNOSUPRESORE T-CELIJA U KOMBINACIJI SA

ANTIBAKTERIJSKIM SREDSTVIMA

Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu naročito u tretmanu kožnih oboljenja. Odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i antibakterijsko sredstvo.

Pronadjeno je, iznenadjujuće, da makrolidni imunomodulatori i imunosupresori T-ćelija, kada se koriste u kombinaciji sa antibakterijskim sredstvima, deluju sinergistički, što rezultuje pojačanjem farmakološke aktivnosti, i u tom slučaju se primećuje efektivno blagotvorno dejstvo, naročito antibakterijsko dejstvo, a nakon istovremene zajedničke primene u dozama koje bi bile znatno ispod efektivnih u slučaju doziranja svakog od jedinjenja ponaosob.

Pronalazak se dakle odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže makrolidni imunomodulator T-ćelija ili imunosupresant u sprezi ili u kombinaciji sa antibakterijskim sredstvom, u daljem tekstu kratko nazvanim "kompozicije iz ovog pronalaska".

Pod makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija ovde se podrazumeva imunomodulator T-ćelija ili imunosupresor T-ćelija koji ima makrocikličnu strukturu, koja uključuje lakton ili laktamsku komponentu. Iako ova struktura uglavnom ima imunomodulatorno ili imunosupresivno dejstvo na T-ćelije, može takodje istovremeno ili predominantno ispoljiti dalja farmaceutska dejstva, kao što je antiinfiamatorno.

Pod antibaktericidom se ovde podrazumeva sredstvo usmereno protiv patogenih bakterija,, odnosno prokariotskih mikroba koja izazivaju oboljenja kod životinja, naročito kod ljudi.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti prilagodjene za sistemsko, npr. oralno ili intravensko doziranje, ili u boljem slučaju, za lokalnu upotrebu; u najboljem slučaju prilagodjene su za lokalnu upotrebu. Koriste se kod poznatih indikacija u njima sadržanih pojedinačnih aktivnih agenasa. Njihova primena je posebno indikovana kod oboljenja koja su izazvana bakterijama, koja po slobodnom izboru imaju upalnu komponentu ili koja uključuju upalne komplikacije, kao što su atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, ekscem, psorijaza, akne, perutanje kože,osećaj pečenja na koži,svrab, ili inflamatorno oboljenje creva (IBD), ili u situacijama bakterijske otpornosti.

Pogodan makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija je npr. FKBP12-vezujući inhibitor kalcineurina ili modulator odn. inhibitor mitogen-aktivirane kinaze, posebno asko- ili rapamicin. U najboljem slučaju je askomicin, naročito antiiflamatorni derivat askomicina. Iako makrolid uglavnom ima bar izvestan nivo modulatorne ili inhibitorne aktivnosti na kalcineurin ili na mitogen-aktiviranu kinazu, on može takodje istovremeno ili predominantno ispoljiti dalje farmaceutske osobine, kao što je antiinflamatorna aktivnost. To je uglavnom jedinjenje, npr. askomicin, koje ispoljava dugotrajniju aktivnost u odnosu na druge pripadnike iste strukturne klase, tj. sporo se metabolički degradira u neaktivne proizvode.

Asko- ili rapamicin predstavlja ili sam asko- odn. rapamicin, ili njihove derivate. Pod asko- ili rapamicinskim derivatom se podrazumevaju antagonist, agonist ili analog roditeljskog jedinjenja koji zadržava osnovnu strukturu i modulira bar jednu od bioloških, npr. imunološke osobine roditeljskog jedinjenja.

"Antiinfiamatorni askomicinski derivat" se ovde definiše kao derivat askomicina koji pokazuje izraženu antiinflamatornu aktivnost kod npr. animalnih modela alergijskog kontaktnog dermatitisa, ali ima nizak efekat u supresiji sistemskog imunog odgovora, tj. onaj koji ima minimalnu efektivnu dozu (MED) do koncentracije od 0,04% W/v kod mišijeg modela alergijskog kontaktnog dermatitisa nakon lokalne administracije na koži, dok je njegova jačina najmanje 10 puta manja nego kod takrolimusa (MED 14 mg/kg) kod pacovskog modela alogenično transplantiranog bubrega nakon oralne administracije (Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgerv 20 [2001] 233-241). Ovakva jedinjenja su uglavnom lipofilna.

Odgovarajući askomicini su na primer, opisani u EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91-13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 523088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 i WO 97/8182;

naročito;

- askomicin; - takrolimus (FK506 ; Prograf<*>); - imidazolilmetoksiaskomicin (WO 97/8182 u primeru 1 i kao jedinjenje formule I); - 32-0-(l-hidroksietilindol-5-il)askomicin (L-732531) (Transplantation 64 [1998] 10-18, 18-26, na strani 11, slika 1 ;i - (32-dezoksi, 32-epi-Nl-tetrazolil)askomicin (ABT-281) (J.Invest. dermatol. 12 [1999] 729-738, na strani 730, slika 1);

- po mogućstvu :

-{1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S,27R}-17-etil-1,14-dihidroksi-12-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo[22.3.1.0(4,9)]oktakos-5,18-dien-2,3,10,16-tetraon (Primer 8 u EP 626385),

u ovom tekstu naveden kao « 5,6-dehidroaskomicin « ;

-{1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S}-9-etil-6,16,20-trihidroksi-4-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-l 5,17-dimetoksi-5,11,13,19-tetrametil-3-dioksa-22-azatriciklo[l 8.6.1.0(l,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon (Primeri 6d i 71 u EP 569337); u ovom tekstu kao « ASD 732 «

i naročito,

- pimekrolimus (predložen INN) (ASM981 ; ElidelTM), tj. {1E-(1R,3R,4R)]1R,9S,12S,13R,14S,17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R}-12-[2-(4-hloro-3 -metoksicikloheksil)-1 -metilvinil] -17-etil-1,14-dihidroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo [22.3.1.0(4,9)]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

(primer 66a u EP 427680), u ovom tekstu naveden kao« 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin « .

Odgovarajući antiinflamatorni derivati askomicina su na primer : (32-dezoksi-32-epi-Nl-tetrazolil)askomicin (ABT-281); 5,6-dehidroaskomicin ; ASD 732 ; i pimekrolimus.

Odgovarajući rapamicini su na primer, opisani u USP 3'929'992, WO 94/9010 i USP 5'258'389, posebno sirolimus (rapamicin; Rapamune<R>) i everolimus (RAD001 ; Certican<R>).

Naročito poželjni makrolidni imunomodulator i imunosupresor T-ćelija je pimekrolimus; nalazi se u slobodnom obliku ukoliko drugačije nije naznačeno. Odgovarajuće antibakterijsko sredstvo je na primer: -salicilna kiselina ili derivat salicilne kiseline, poput 4-aminosalicilne kiseline (ApacilR) ili 5-aminosalicilna kiselina (mesalamin; mesalazin; AsacolR) ili njihovi derivati, na primer, olsalazin (dimmermesalamina; 5,5'-azavis[salicilna kiselina]) ili sulfasalazin (5-[p-(2-piridilsulfamoil)fenilazo]salicilna kiselina; AzulfidinR); - sulfonamid kao što su sulfacetamid ili sulfadiazine;

-antibiotik poput:

a) penicillin, na primer, penicillin kao takav ili kloksacilin; b) amoksicilin; tetraciklin; na primer, tetraciklin kao takav, doksiciklin, oksitetraciklin ili minociklin; ili cephalosporin, na primer, ceftazidim ili cephalosporin kao što je opisano u WO 96/35692, WO 98/43981 1 WO 99/48896; c) hinolon kao što j e ciprofloksacin, ofloksacin, norfloksacin, levofloksacin ili lomefloksacin; d) makrolidni antibiotik kao što je eritromicin; e) clindamicin;

f) hloramfenikol ili azidamfenikol (Leukomicin NR); ili

g) aminoglikozid kao što je gentamicin, kanamicin, neomvcin ili tobramicin; h) polien kao što je natamicin; i) pseudomonska kiselina poput mupirocina (pseudomonska kiselina A); j) cefuroksim; k) omiganan (MBI-594; MBI-226) kao što je opisano u WO 98/07745' ili 1) pleuromutilin; - fuzidna kiselina (ramicin) i njeni derivati;

-metronidazol; ili

-polipeptid glikopeptid kao što je batracin, polimimiksin, na primer, polimiksin B, ili tirotricin;

po mogućstvu derivat salicilne kiseline, penicillin, hinolon, makrolidni antibiotik ili aminoglikozid; naročito sulfasalazin, penicillin, ciprofloksacin, ofloksacin, eritromicin ili gentamicin; naročito sulfasalazin, ciprofloksacin, ofloksacin, eritromicin ili gentamicin; najbolje ciprofloksacin ili eritromicin. To su na primer, derivati aktivni prema gram-pozitivnim bakterijama kao što su streptokoke i stafilokoke, ili prema gram-negativnim bakterijama kao što su pseudomonas, ešerihija, enterobakterija, klebsiela, moraksela i enterokokus.

Podgrupe kompozicija prema pronalasku obuhvataju makrolidne imunomodulatore i imunosupresore T-ćelija, po mogućstvu antiinflamatorne derivate askomicina koje su definisane ranije, naročito pimekrolimus u kombinaciji ili zajedno sa antibakterijskim sredstvom koji se razlikuje od ostalih antibakterijskih sredstava pojedinačno ili grupno prema broju:

-antibiotika; i/ ili

-antibiotika grupe a) i/ ili grupe b) kako je ranije definisano; i/ ili

- hinolonskog antibiotika grupe c) kako je definisano ranije; i/ ili

-etritromicina; i/ ili

-hloramfenikola; i/ ili

-sulfasalazina; i/ ili

-ciprofloksacina; i/ ili

-ofloksacina; i/ ili

-metronidazola; i/ ili

-tetraciklinskog antibiotika; i/ ili

-salicilne kiseline i/ ili derivata salicilne kiseline; i/ ili

-gentamicina; i/ ili

-bacitracina.

Mesta (lezije) oštećene kože omogućavaju bakterijsku kolonizaciju, i bakterijska infekcija može da dovede do inflamacije. Kompozicije prema pronalasku koje su poželjne za upotrebu u lečenju zapaljenskih stanja koja obuhvataju upale, gde jedna ili obe komponente poseduju neki stepen inherentnog antiinflamatornog dejstva. Naročito poželjne su kompozicije koje obuhvataju askomicin u kombinaciji sa antibakterjskim sredstvo, naročito sa 33-epihloro-33-dezoksiaskomicinom u kombinaciji sa sulfasazalinom, ciprofloksacinom, ofloksacinom, eritromicinom ili gentamicinom. Pod tim oblicima zapaljenja podrazumevaju se na primer, atopični ili kontaktni ili seboreični dermatitis, ekcem, psorijaza, akne, rosacea, perutanje kože, osećaj pečenja na koži, svrab, ili IBD (infiamatorno oboljenje creva).

Kako se ovde koristi, pojam " lečenje " obuhvata prevenciju, profilaktičko i kurativno lečenje.

Antibakterijsko dejstvo se odredjuje in vitro pomoću ogleda sa ispiranjem agara (Agar Dilution Test) prema National Committee for Clinical Laboratorv Standards (NCCLS) 13 (1993) (br. 25), Dokument M7-M3, 3-će izdanje, ili dokument M11-A3 za anaerobne bakterije.

Sinergija se npr. izračunava kao što je opisano kod Berenbaum, Clin. Exp. Immunol.

28 (1977) 1, korišćenjem termina interakcije za korekciju razlika u mehanizmu izmedju dva medikamenta, kao što je opisano kod Chou et al., Transpl. Proc. 26

(1994) 3043. Indeks sinergije se izračunava na sledeći način :

gde količine jedinjenja A i B predstavljaju doze upotrebljene u konkretnoj kombinaciji, a Aei Besu individualne doze jedinjenja A odn. B koje daju isti efekat. Ako je krajnji rezultat manji od 1, postoji sinergija; ako je rezultat jednak 1, efekat je aditivni; ako je rezultat veći od 1, A i B su antagonisti. Crtajući izobologram doze A/AEu odnosu na dozu B/BE, može se odrediti kombinacija maksimalne sinergije. Sinergijski odnos izražen u obliku odnosa po težini dveju kompozicija u sinergističkim količinama duž izobolograma, posebno na ili oko tačke maksimalne sinergije, može se koristiti za odredjivanje formulacija koje sadrže optimalan sinergijski odnos dva jedinjenja.

Aktivnost se može na primer, odrediti pomoću poznatih oglednih modela za testiranje aktivnosti pojedinačnih komponenata kompozicije.

Odgovarajući životinjski ogledi koji se koriste za oglede opisani sun a primer, u : Infect. Immunol., 44 (1992) 2636-2640; Antimicrob. Agents Chemother., 44 (2000) 255-260; JAC 42 (1998) 257-260, JAC, 49 (2002) 455-465; i Infect. Immunol. 68

(2000) 2880-2887.

Ovaj pronalazak takodje pruža proizvode i metode za koadministraciju makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija, npr. 33-epihloro-33-deoksiaskomicina ili 5,6-dehidroaskomicina, i antibakterijskog sredstva, npr. ciprofloksacina i eritromicina, u visoko kompatibilnim ili sinergijski efikasnim dozama, npr.: -postupak za tretman ili prevenciju oboljenja koja uključuje postojanje bakterijske infekcije, sumnju na bakterijsku infekciju ili projektovanu bakterijsku infekciju, ili postupak za imunomodulaciju ili imunosupresiju kod stanja u kojima postojeća, predpostavljena ili projektovana bakterijska kolonizacija igra ulogu u bakterijskoj rezistenciji, kod subjekta koji pati od ovih oboljenja ili ima rizik od pojave istih, a postupak se sastoji od koadministracije sinergijski efektivnih količina kompozicije iz ovog pronalaska; - upotreba makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija u proizvodnji leka za koadministraciju sinergijski efektivnih količina sa antitibakterijskim sredstvom; -upotreba antibakterijskog sredstva u proizvodnji medikamenta za koadministraciju u sinergijski efektivnim količinama sa makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija; - paletu čiji se delovi sastoje od makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i antibakterijskog sredstva u odvojenim jedinicama za doziranje, najbolje u jedinicama pogodnim za doziranje komponenti u sinergički efektivnim količinama, zajedno sa uputstvom za upotrebu, opciono sa daljim komponentama koje omogućavaju olakšanu administraciju jedinjenja, npr. etikete ili crteže; - upotrebu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija u proizvodnji farmaceutske palete za olakšavanje koadministracije saantibakterijskim sredstvom; - upotrebu antibakterijskog sredstva u proizvodnji farmaceutske palete za olakšavanje koadministracije sa makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija; - makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i antibakterijsko sredstvo kao kombinovani farmaceutski preparat za istovremenu, odvojenu ili upotrebu jednog za drugim, najbolje u sinergijski efektivnim količinama, npr. za tretman ili prevenciju od bakterijskih infekcija, ili za imunomodulaciju ili imunosupresiju kod stanja u kojima predpostavljena ili projektovana bakterijska kolonizacija igra ulogu; - farmaceutska kompozicija koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u kombinaciji ili asocijaciji sa antibakterijskim sredstvom, npr. u sinergijski efektivnim količinama, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, npr. za upotrebu u tretmanu ili prevenciji od bakterijske infekcije, ili za imunomodulaciju ili imunosupresiju kod stanja u kojima predpo stavljena ili projektovana bakterijska kolonizacija igra ulogu u bakterijskoj rezistenciji; i - postupak za pripremu kompozicije iz ovog pronalaska koja se sastoji u mešanju makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija iantibakterijskog sredstva, u kombinaciji ili asocijaciji sa bar jednim

farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Sinergijska aktivnost može da bude odredjena na pacovskom modelu dermatitisa uzrokovanog ishranom siromašnom esencijalnim kiselinama, na primer, kako je opisano u G. Imokavva et al., J. Clin. Invest. 94 (1994) 89-96.

Izraz "sinergički efektivne količine" podrazumeva količinu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i količinu antibakterijskog sredstvas koje su pojedinačno ispod njihovih efektivnih doza za odgovarajuću indikaciju, ali koje su farmaceutski aktivne u slučaju njihove koadministracije, npr. u sinergijskom odnosu, izračunatom u prethodnom tekstu. Dalje, "sinergijski efektivne količine" mogu predstavljati količinu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i količinu antibakterijskog sredstva koje su pojedinačno jednake njihovim efektivnim dozama za odgovarajuću indikaciju, i koje daju veći efekat od aditivnog. Prisutna molarna količina makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija varira od otprilike jednake, do znatno manje od, količine antibakterijskog sredstva, najbolje upola manje ili čak jos manje. Usaglašeni i pogodni sinergijski težinski odnosi makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i antibakterijskog sredstva su stoga od oko 10:1 do oko 1:50, najbolje od oko 5:1 do oko 1:20, ili još bolje od oko 1:1 do oko 1:15, npr. oko 1:12.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti primenjene u obliku slobodne kombinacije, ili supstance mogu biti formulisane u obliku fiksne kombinacije, što pacijentu umnogome olakšava primenu.

Apsolutne doze jedinjenja će varirati u zavisnosti od niza faktora, npr. od osobe, načina primene, željenog trajanja, stepena oslobadjanja aktivnog agensa i od prirode i težine tretiranog stanja. Na primer, količina aktivnog agensa koja je potrebna i njegova brzina oslobadjanja mogu biti odredjene na osnovu poznatihin vitroiin vivotehnika, pomoću kojih se odredjuje koliko dugo koncentracija odredjenog aktivnog agensa u krvnoj plazmi ostaje na nivou potrebnom za terapeutski efekat.

Na primer, u prevenciji i tretmanu atopičnog dermatitisa ili akni, ili bakterijske ili infekcije za koju se sumnja daje bakterijska, inicijalna doza od oko 2-3 puta veća od doze za održavanje je pravilno primenjena, praćena dnevnom dozom oko 2-3 puta većom od doze za održavanje za period od jedne do dve nedelje, a zatim se doza postepeno smanjuje brzinom od oko 5 % nedeljno dok se ne dostigne doza za održavanje. Uopšte uzev, sinergijski efektivne količine 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina i antibakterijskog sredstva, na primer, ciprofloksacina za oralnu administraciju kod prevencije i tretmana atopičnog dermatitisa ili akni, kod većih životinja, npr. čoveka, su količine 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina do oko 2 mg/kg/dnevno, npr. od oko 0,01 mg/kg/dnevno do oko 2 mg/kg/dnevno, najbolje oko 0,5 mg/kg/dnevno, u kombinaciji ili koadministraciji sa antibakterijskim sredstvom, kao što je ciprofloksacin u količinama do oko 50 mg/kg/dnevno, npr. od oko 0,25 mg/kg/dnevno do oko 50 mg/kg/dnevno, najbolje od oko 2,5 mg/kg/dnevno, u već opisanom sinergijskom odnosu. Pogodne dozne jedinice za oralnu koadministraciju ovih jedinjenja stoga mogu sadržati red veličine od oko 0,5 mg do oko 100 mg, najbolje oko 3 mg do oko 30 mg 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina, i od oko 0.1 mg do oko 10 mg, najbolje oko 1 mg do oko 3 mg antibakterijskog sredstva. Dnevna doza za oralnu administraciju se u najboljem slučaju uzima jednom dnevno, mada može biti i podeljena u dve, tri ili četiri dnevne doze. Kod intravenske administracije, efektivna doza je niža nego kod oralne administracije, npr. jedna petina oralne doze. Pod "koadministracijom" se podrazumeva administracija komponenata kompozicije iz ovog pronalaska zajedno ili praktično u isto vreme, tj. u okviru petnaest minuta ili manje nakon sistemske administracije, u istom pakovanju ili u odvojenim pakovanjima, tako da su, na primer nakon oralne administracije, oba jedinjenja istovremeno prisutna u gastrointestinalnom traktu. Najbolje je komponente primenjivati kao fiksnu kombinaciju.

Pošto se pronalazak uglavnom odnosi na kombinacije ili vezivanje samo dve farmaceutski aktivne komponente, to ne isključuje prisustvo ostalih aktivnih sredstava, na primer jednog aktivnog sredstva, ukoliko nije u suprotnosti sa osnovnim ciljem pronalaska.

Retinoidi predstavljaju sledeće farmaceutski aktivne komponente za kombinaciju ili povezivanje.

Odgovarajući retinoidi su na primer:

-acitretin [etretin; (svaki-E)-9-(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nona-tetraenska kiselina; Soriatane<R>]; - (3-karoten (CarotabenR; provitamin A); - -etretinat [etil estar (svaki-E)-9-(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nona-tetraenske kiseline; Soriatane<R>]; - -izotretioin (AccutaneR; RoaccutaneR); - -motretinid [Tasmaderm<R>; (svaki-E)-9-(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nona-tetraenamid]; - -retinal (retinaldehid; retinen; vitamin A aldehid); - -retinska kiselina (kiselina vitamina A; tretinoin); retinol (vitamin A; Retinol<R>); - retinol palmitat; - tamibaroten; - adapalen (LoracR, DifferinR); - alitretinoin;

- beksaroten; ili

- tazaroten (ZoracR, TazoracR, veštački acetilenski retinoid); - po mogućstvu etretinat, izotretinoin ili tazaroten; naročito izotretinoin ili tazaroten.

Kompozicije iz ovog pronalaska uključuju kompozicije pogodne za administraciju bilo kojim od konvencionalnih načina, posebno kompozicije pogodne za administraciju bilo enteralno, na primer oralno, u obliku rastvora za pijenje, tableta ili kapsula ili parenteralno, npr. u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija; ili lokalno na koži, npr. za tretman upalnih stanja kože ili sluzokože, npr. u obliku dermalnih krema, masti, kapi za uši, museva, šampona, rastvora, losiona, gela, emulgela i sličnih preparata, posebno u kombinaciji ili asocijaciji sa agensima za pospešivanje penetracije, kao i za aplikacije u oči, npr. u obliku okularne kreme, gela ili kapi za oči, za tretman upalnih stanja pluća i disajnih puteva, npr. u obliku preparata za inhalaciju, i za aplikaciju na sluzokoži, npr. u obliku vaginalnih tableta.

Kompozicije iz ovog pronalaska su praktično emulzije, mikroemulzije, emulgovani prekoncentrati ili mikroemulgovani prekoncentrati ili čvrste disperzije, posebno mikroemulgovani prekoncentrati na bazi ulje-u-vodi ili mikroemulzije na istoj bazi, koje sadrže makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i antibakterijsko sredstvo u sinergijskom odnosu.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti pripremljene na konvencionalan način, npr. mešanjem makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija ibakterijskog sredstva, u kombinaciji ili asocijaciji sa najmanje još jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Aktivni agensi u kompoziciji mogu biti u slobodnom obliku ili u odgovarajućem obliku farmaceutski prihvatljive soli.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Jedinjenja se nalaze u slobodnom obliku, tj. u neutralnom obliku ili u obliku baze ukoliko drugačije nije naznačeno.

Primer Krema

Dobijanje se vrši prema uobičajenim postupcima za pripremanje emulzije. Lekovi se dodaju u zagrejanu homogenizovanu uljanu fazu koja sadrži srednji lanac triglicerida, oleil alkohol, natrijum cetilstearil sulfat, cetil akohol, stearil alkohol i gliceril monostearat. Paralaleno sa time, vodena faza koja sadrži benzil alkohol, propilen glikol, limunsku kiselinu i natrijum hidroksid, zagreva se na istoj temperaturi u vidu uljne faze. Uljna faza se dodaje u vodenu fazu i vrši se proces homogenizacije. Rezultujuća krema se hladi do sobne temeprature.

Primer 2 : Losion

Claims (6)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u sprezi ili u kombinaciji sa antibakterijskim sredstvom, zajedno sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, obuhvata 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin u sprezi ili kombinaciji sa ciprofloksacinom, ofloksacinom, eritromicinom ili gentamicinom.

3. Postupak za lečenje oboljenja koja uključuje postojanje bakterijske infekcije, sumnju na bakterijsku infekciju ili projektovanu bakterijsku infekciju, ili postupak za imunomodulaciju ili imunosupresiju kod stanja u kojima postojeća, predpostavljena ili projektovana bakterijska kolonizacija igra ulogu u bakterijskoj rezistenciji, kod subjekta koji pati od ovih oboljenja ili ima rizik od pojave istih, a postupak se sastoji od koadministracije sinergijski efektivnih količina kompozicije iz prema patentnom zahtevu 1.

4. Postupak za dobijanje kompozije prema patentnom zahtevu 1 obuhvata mešanje makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i antibakterijskog sredstva u sprezi ili u kombinaciji sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačom.

5. Paletu čiji se delovi sastoje od makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i antibakterijskog sredstva u odvojenim jedinicama za doziranje, zajedno sa instrukcijama za primenu.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što obuhvata farmaceutski aktivno sredstvo koje je retinoid.