RS20050723A - Organska jedinjenja - Google Patents

Abstract

Opisane su sinergističke kombinacije makrolidnog imunomodulatora i imunosupresora T-ćelija, kao što je 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin i ceramida, kao što je ceramid 3, LPV-9S ili linolne kiseline, koje su naročito korisne u lečenju dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao što atopični ili kontaktni dermatitis ili suva koža, astetotični ekcem ili kseroza.

Description

ORGANSKA JEDINJENJA

Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu naročito u tretmanu kožnih oboljenja. Odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i ceramid.

Pronadjeno je, iznenadjujuće, da makrolidni imunomodulatori i imunosupresori T-ćelija, kada se koriste u kombinaciji sa ceramidima, deluju sinergistički, što rezultuje pojačanjem farmakološke aktivnosti, i u tom slučaju se primećuje efektivno blagotvorno dejstvo, naročito dejstvo protiv dermatitisa, a nakon istovremene zajedničke primene u dozama koje bi bile znatno ispod efektivnih u slučaju doziranja svakog od jedinjenja ponaosob.

Pronalazak se dakle odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže makrolidni imunomodulator T-ćelija ili imunosupresant u sprezi ili u kombinaciji sa ceramidom, u daljem tekstu kratko nazvanim "kompozicije iz ovog pronalaska".

Pod makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija ovde se podrazumeva imunomodulator T-ćelija ili imunosupresor T-ćelija koji ima makrocikličnu strukturu, koja uključuje lakton ili laktamsku komponentu. Iako ova struktura uglavnom ima imunomodulatorno ili imunosupresivno dejstvo na T-ćelije, može takodje istovremeno ili predominantno ispoljiti dalja farmaceutska dejstva, kao što je antiinflamatorno.

Pod ceramidom se ovde podrazumeva N-acil derivat masne kiseline sfingozina (1,3-dihidroksi-2-amino-4-oktadecen), ili njegov derivat, kao što je glikosfingolipid, na primer, N-acil derivat masne kiseline za sfingozin gde je acil grupa izvedena iz masne kiseline koja ima od 18 do 26 atoma ugljenika. To može da bude smeša derivata svingozina ili fitosfingozina, koji sadrže zasićene ili nezasićene masne kiseline, na primer, nehidroksi-supstituisane ili ct-hidroksi ili oo-hidroksi supstituisane. Pojam " ceramid " kako se ovde koristi obuhvata sintetičke analoge prirodnih ceramida, na primer, poznatije kao pseudoceramidi.

Prirodni ceramidi predstavljaju najprisutniju grupu lipida iz kornealnog sloja kože (stratum corneum). To su struktruni lipidi prisutni u intracelularnom prostoru kornealnog delakože (J. Invest. Dermat. 87 [1986] 758-761].

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti prilagodjene za sistemsko, npr. oralno ili intravensko doziranje, ili u boljem slučaju, za lokalnu upotrebu; u najboljem slučaju prilagodjene su za lokalnu upotrebu. Koriste se kod poznatih indikacija u njima sadržanih pojedinačnih aktivnih agenasa. Njihova primena je posebno indikovana kod dermatoloških ili mukozalnih oboljenja, npr. dermatoloških ili mukozalnih oboljenja koja imaju upalnu komponentu ili koja uključuju upalne komplikacije, kao što su atopični ili kontaktni dermatitis ili suva koža, astetotični ekcem i kseroza, i za obnavljanje lipidnih barijera u kornealnom delu kože.

Pokazano je da oralna primena esencijalnih nezasićenih masnih kiselina kao što je linolna kiselina poseduje blagotvoran efektat kod pacijenata sa atopičnim dermatitisom, po svoj prilici obnavljanjem funkcionalnih ceramida (B. Melnik et al., Br. J. Dermatol. 119 [1988] 547-548).

Pogodan makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija je npr. FKBP12-vezujući inhibitor kalcineurina ili modulator odn. inhibitor mitogen-aktivirane kinaze, posebno asko- ili rapamicin. U najboljem slučaju je askomicin. Iako makrolid uglavnom ima bar izvestan nivo modulatorne ili inhibitorne aktivnosti na kalcineurin ili na mitogen-aktiviranu kinazu, on može takodje istovremeno ili predominantno ispoljiti dalje farmaceutske osobine, kao što je antiinflamatorna aktivnost. To je uglavnom jedinjenje, npr. askomicin, koje ispoljava dugotrajniju aktivnost u odnosu na druge pripadnike iste strukturne klase, tj. sporo se metabolički degradira u neaktivne proizvode.

Asko- ili rapamicin predstavlja ili sam asko- odn. rapamicin, ili njihove derivate. Pod asko- ili rapamicinskim derivatom se podrazumevaju antagonist, agonist ili analog roditeljskog jedinjenja koji zadržava osnovnu strukturu i modulira bar jednu od bioloških, npr. imunološke osobine roditeljskog jedinjenja.

"Antiinflamatorni askomicinski derivat" se ovde definiše kao derivat askomicina koji pokazuje izraženu antiinflamatornu aktivnost kod npr. animalnih modela alergijskog kontaktnog dermatitisa, ali ima nizak efekat u supresiji sistemskog imunog odgovora, tj. onaj koji ima minimalnu efektivnu dozu (MED) do koncentracije od 0,04% W/v kod mišijeg modela alergijskog kontaktnog dermatitisa nakon lokalne administracije na koži, dok je njegova jačina najmanje 10 puta manja nego kod takrolimusa (MED 14 mg/kg) kod pacovskog modela alogenično transplantiranog bubrega nakon oralne administracije (Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568-579; Stuetz,

A. Seminars in Cutaneous Medicine and Sureerv 20 [2001] 233-241). Ovakva jedinjenja su uglavnom lipofilna.

Odgovarajući askomicini su na primer, opisani u EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91-13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 523088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 i WO 97/8182 ;

naročito;

askomicin;

- takrolimus (FK506 ; Prograf<*>); - imidazolilmetoksiaskomicin (WO 97/8182 u primeru 1 i jedinjenje formule i); - 32-0-(l-hidroksietilindol-5-il)askomicin (L-732531) (Transplantation 64 [1998] 10-18,18-26, nastrani 11, slika 1 ;i - (32-dezoksi, 32-epi-Nl-tetrazolil)askomicin (ABT-281) (J.Invest. dermatol. 12 [1999] 729-738, na strani 730, slika 1) ; ;- po mogućstvu: ;-{1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S,27R}-17-etil-l,14-dihidroksi-12-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-l-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo[22.3.1.0(4,9)]oktakos-5,18-dien-2,3,10,16-tetraon (Primer 8 u EP 626385), u ovom tekstu naveden kao « 5,6-dehidroaskomicin « ; -{1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E, 13S, 15S, 16R, 17S, 19S, 20S}-9-etil-6,16,20-trihidroksi-4- [2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-15,17-dimetoksi-5,11,13,19-tetrametil-3 -dioksa-22-azatriciklo [18.6.1.0(1,22)]heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon (Primeri 6d i 71 u EP 569337); ;u ovom tekstu kao « ASD 732 « ;i naročito, ;- pimekrolimus (predložen INN) (ASM981 ; ElidelTM), tj. {1E-(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R}-12-[2-(4-hloro-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-17-etil-1,14-dihidroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioksa-4-azatriciklo[22.3.1.0(4,9)]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon, ;formule I ; ;(primer 66a u EP 427680), u ovom tekstu naveden kao « 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin « . ;Odgovarajući antiinfiamatorni derivati askomicina su na primer : (32-dezoksi-32-epi-Nl-tetrazolil)askomicin (ABT-281) ; 5,6-dehidroaskomicin ; ASD 732 ; i pimekrolimus. ;Odgovarajući rapamicini su na primer, opisani u USP 3'929'992, WO 94/9010 i USP 5'258'389, posebno sirolimus (rapamicin; Rapamune<R>) i evrolimus (RAD001 ; Certican<R>). Odgovarajući ceramid je na primer: - prirodni ceramid, kakav je na primer, opisan u J. Invest. Dermatol. 84 (1985) 410-412, - na primer, ceramid 3 [M. Kerscher et al., Eur. J. Dermatologv 1 [1991] 39-43; S.A. Long et al., Arch. Dermatol. Res. 277 (1985) 284-287]; - pseudoceramid (Eur. J. Dermatology 1 [1991] 39-43; J. Clin. Invest. 94 [1994] 89-96); na primer, A-pseudoceramid, ili PC-9S (20* Word Congress of Dermatologv, Pariš [Juli 1-5, 2002], knjiga II, Poster Apstrakt, Apstrakt. 228, str. 1S, 415); sredstvo za regeneraciju kože bazirano na ceramidu kao stoje TriCeram<R>[koji sadrži 2.1% ceramida, 0.8% slobodnih masnih kiselina I 0.8% holesterola po težini u nosaču koji sadrži ulje u vodi koja obuhvata lanolin]; - ili drugo sredstvo koje sadrži ceramid ili pseudoceramid ili onaj koji utiče na ceramid homeostazu, na primer, sredstvo koje stimuliše sintezu ceramida, kao što je prekusor ceramida, na primer, esencijalna nezasićena masna kiselina poput linolne kiseline, ili inhibira degradaciju ceramida pomoću ceramidaza (inhibitor ceramidaze); po mogućstvu ceramid 3, PC-9S ili linolna kiselina.

Podgrupe kompozicija prema pronalasku obuhvataju makrolidne imunomodulatore i imunosupresore T-ćelija, po mogućstvu antiinflamatorne derivate askomicina koji su definisane ranije, naročito pimekrolimus u kombinaciji ili zajedno sa ceramidom koji se razlikuje od ostalih ceramida pojedinačno ili grupno prema broju:

svingolipida; i/ili

- C12-C24masnih kiselina; i/ili

Inhibitor ceramidaze; i/ili

Glukozilceramid; i/ili

- ceramid-3.

U drugoj podrgupi kompozicija prema pronalasku makrolidni imunomodulator i imunosupresor T-ćelija različit je od takrolimusa. U ostalim podgrupama različit je od takrolimusa i sirolimusa. U ostalim podgrupama različit je od takrolimusa, sirolimusa i askomicina.

Naročito poželjna kompozicija prema pronalasku je pimekrolimus u kombinaciji ili zajedno sa ceramidom-3.

Kompozicije prema pronalasku koje su poželjne za upotrebu u lečenju zapaljenskih stanja koja obuhvataju upale, gde jedna ili obe komponente poseduju neki stepen inherentnog antiinflamatornog dejstva. Naročito poželjne su kompozicije koje obuhvataju askomicin u kombinaciji ili zajedn sa ceramidom, naročito sa 33-epihloro-33-dezoksiaskomicinom u kombinaciji sa ceramidom 3, PC-9S ili linolnom kiselinom. Pod tim oblicima zapaljenja podrazumevaju se na primer, atopični ili kontraktilni dermatitis, ili suva koža, astetotični ekcem ili kseroza.

Kako se ovde koristi, pojam " lečenje " obuhvata prevenciju, profilaktičko i kurativno lečenje.

Sinergija se npr. izračunava kao što je opisano kod Berenbaum, Clin. Exp. Immunol.

28 (1977) 1, korišćenjem termina interakcije za korekciju razlika u mehanizmu izmedju dva medikamenta, kao što je opisano kod Chou et al., Transpl. Proc. 26

(1994) 3043. Indeks sinergije se izračunava na sledeći način :

gde količine jedinjenja A i B predstavljaju doze upotrebljene u konkretnoj kombinaciji, a AEi BEsu individualne doze jedinjenja A odn. B koje daju isti efekat. Ako je krajnji rezultat manji od 1, postoji sinergija; ako je rezultat jednak 1, efekat je

aditivni; ako je rezultat veći od 1, A i B su antagonisti. Crtajući izobologram doze A/Atu odnosu na dozu B/BE, može se odrediti kombinacija maksimalne sinergije. Sinergijski odnos izražen u obliku odnosa po težini dveju kompozicija u sinergističkim količinama duž izobolograma, posebno na ili oko tačke maksimalne sinergije, može se koristiti za odredjivanje formulacija koje sadrže optimalan sinergijski odnos dva jedinjenja.

Aktivnost se može na primer, odrediti pomoću poznatih oglednih modela za testiranje aktivnosti pojedinačnih komponenata kompozicije.

Ovaj pronalazak takodje pruža proizvode i metode za koadministraciju makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija, npr. 33-epihloro-33-deoksiaskomicina ili 5,6-dehidroaskomicina, iceramida, npr. ceramida 3, PC-9S ili linolne kiseline, u sinergijski efikasnim dozama, npr.: -metod za tretman ili prevenciju dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao što su atopični ili kontaktni dermatitis, suva koža, astetotični ekscem ili kseroza, kod subjekta koji pati od ovih oboljenja ili ima rizik od pojave istih, a metod se sastoji od koadministracije sinergijski efektivnih količina kompozicije iz ovog pronalaska; - upotreba makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija u proizvodnji leka za koadministraciju sinergijski efektivnih količina sa ceramidom; -upotreba ceramida u proizvodnji medikamenta za koadministraciju u sinergijski efektivnim količinama sa makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija; - paletu čiji se delovi sastoje od makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i ceramida u odvojenim jedinicama za doziranje, najbolje u jedinicama pogodnim za doziranje komponenti u sinergički efektivnim količinama, zajedno sa uputstvom za upotrebu, opciono sa daljim komponentama koje omogućavaju olakšanu administraciju jedinjenja, npr. etikete ili crteže; upotrebu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija u proizvodnji farmaceutske palete za olakšavanje koadministracije sa ceramidom; - upotrebu ceramida u proizvodnji farmaceutske palete za olakšavanje koadministracije sa makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija;

makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i ceramid kao kombinovani farmaceutski preparat za istovremenu, odvojenu ili upotrebu jednog za drugim, najbolje u sinergijski efektivnim količinama, npr. za tretman ili prevenciju dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao sto su atopični ili kontaktni dermatitis, suva koža, astetotični ekscem ili kseroza; i

farmaceutska kompozicija koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u kombinaciji ili asocijaciji sa ceramidom, npr. u sinergijski efektivnim količinama, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, npr. za upotrebu u tretmanu ili prevenciji dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao što su atopični ili kontaktni dermatitis, ili suva ko\a, astetoti;ni ekscem ili kseroza; i

- postupak za pripremu kompozicije iz ovog pronalaska koja se sastoji u mešanju makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i ceramida, u kombinaciji ili asocijaciji sa bar jednim farmaceutski

prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Sinergijska aktivnost može da bude odredjena na pacovskom modelu dermatitisa uzrokovanog ishranom siromašnom esencijalnim kiselinama, na primer, kako je opisano u G. Imokavva et al., J. Clin. Invest. 94 (1994) 89-96.

Izraz "sinergički efektivne količine" podrazumeva količinu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i količinu ceramida koje su pojedinačno ispod njihovih efektivnih doza za odgovarajuću indikaciju, ali koje su farmaceutski aktivne u slučaju njihove koadministracije, npr. u sinergijskom odnosu, izračunatom u prethodnom tekstu. Dalje, "sinergijski efektivne količine" mogu predstavljati količinu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i količinu ceramaida koje su pojedinačno jednake njihovim efektivnim dozama za odgovarajuću indikaciju, i koje daju veći efekat od aditivnog.

Prisutna molarna količina makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija varira od otprilike jednake, do znatno manje od, količine ceramida, najbolje upola manje ili čak jos manje. Pogodni sinergijski težinski odnosi makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i ceramida su stoga od oko 10.T do oko 1:50, najbolje od oko 5:1 do oko 1:20, ili još bolje od oko 1:1 do oko 1:15, npr. oko 1:12.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti primenjene u obliku slobodne kombinacije, ili supstance mogu biti formulisane u obliku fiksne kombinacije, što pacijentu umnogome olakšava primenu.

Apsolutne doze jedinjenja će varirati u zavisnosti od niza faktora, npr. od osobe, načina primene, željenog trajanja, stepena oslobadjanja aktivnog agensa i od prirode i težine tretiranog stanja. Na primer, količina aktivnog agensa koja je potrebna i njegova brzina oslobadjanja mogu biti odredjene na osnovu poznatihin vitroiin vivotehnika, pomoću kojih se odredjuje koliko dugo koncentracija odredjenog aktivnog agensa u krvnoj plazmi ostaje na nivou potrebnom za terapeutski efekat.

Na primer, u prevenciji i tretmanu dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao što su atopični ili kontaktni dermatitis, ili suva koža, astetotični ekscem ili kseroza, inicijalna doza od oko 2-3 puta veća od doze za održavanje je pravilno primenjena, praćena dnevnom dozom oko 2-3 puta većom od doze za održavanje za period od jedne do dve nedelje, a zatim se doza postepeno smanjuje brzinom od oko 5 % nedeljno dok se ne dostigne doza za održavanje. Uopšte uzev, sinergijski efektivne količine 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina i ceramida, na primer, ceramida 3, PC-9S ili linolne kiseline, za oralnu administraciju kod prevencije i tretmana atopičnog ili kontaktnog dermatitisa ili suve kože, asteatotičnog ekcema ili kseroze, kod većih životinja, npr. čoveka, su količine 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina do oko 2 mg/kg/dnevno, npr. od oko 0,01 mg/kg/dnevno do oko 2 mg/kg/dnevno, najbolje oko 0,5 mg/kg/dnevno, u kombinaciji ili koadministraciji sa ceramidom, kao što je ceramid 3, PC-9S ili linolne kiseline u količinama do oko 50 mg/kg/dnevno, npr. od oko 0,25 mg/kg/dnevno do oko 50 mg/kg/dnevno, najbolje od oko 2,5 mg/kg/dnevno, u već opisanom sinergijskom odnosu. Pogodne dozne jedinice za oralnu koadministraciju ovih jedinjenja stoga mogu sadržati red veličine od oko 0,5 mg do oko 100 mg, najbolje oko 3 mg do oko 30 mg 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina, i od oko 10 mg do oko 3000 mg, najbolje oko 50 mg do oko 500 mgceramida. Dnevna doza za oralnu administraciju se u najboljem slučaju uzima jednom dnevno, mada može biti i podeljena u dve, tri ili četiri dnevne doze. Kod intravenske administracije, efektivna doza je niža nego kod oralne administracije, npr. jedna petina oralne doze. Pod "koadministracijom" se podrazumeva administracija komponenata kompozicije iz ovog pronalaska zajedno ili praktično u isto vreme, tj. u okviru petnaest minuta ili manje nakon sistemske administracije, u istom pakovanju ili u odvojenim pakovanjima, tako da su, na primer nakon oralne administracije, oba jedinjenja istovremeno prisutna u gastrointestinalnom traktu. Najbolje je komponente primenjivati kao fiksnu kombinaciju.

Kompozicije iz ovog pronalaska uključuju kompozicije pogodne za administraciju bilo kojim od konvencionalnih načina, posebno kompozicije pogodne za administraciju bilo enteralno, na primer oralno, u obliku rastvora za pijenje, tableta ili kapsula ili parenteralno, npr. u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija; ili lokalno na koži, npr. za tretman upalnih stanja kože ili sluzokože, npr. u obliku dermalnih krema, masti, kapi za uši, museva, šampona, rastvora, losiona, gela, emulgela i sličnih preparata, posebno u kombinaciji ili asocijaciji sa agensima za pospešivanje penetracije, kao i za aplikacije u oči, npr. u obliku okularne kreme, gela ili kapi za oči, za tretman upalnih stanja pluća i disajnih puteva, npr. u obliku preparata za inhalaciju, i za aplikaciju na sluzokoži, npr. u obliku vaginalnih tableta.

Kompozicije iz ovog pronalaska su praktično emulzije, mikroemulzije, emulgovani prekoncentrati ili mikroemulgovani prekoncentrati ili čvrste disperzije, posebno mikroemulgovani prekoncentrati na bazi ulje-u-vodi ili mikroemulzije na istoj bazi, koje sadrže makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i ceramida u sinergijskom odnosu.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti pripremljene na konvencionalan način, npr. mešanjem makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i ceramida, u kombinaciji ili asocijaciji sa najmanje još jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Aktivni agensi u kompoziciji mogu biti u slobodnom obliku ili u odgovarajućem obliku farmaceutski prihvatljive soli.

Pošto se pronalazak uglavnom odnosi na kombinacije ili vezivanje samo dve farmaceutski aktivne komponente, to ne isključuje prisustvo ostalih aktivnih sredstava, na primer jednog aktivnog sredstva, ukoliko nije u suprotnosti sa osnovnim ciljem pronalaska.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Jedinjenja se nalaze u slobodnom obliku, tj. u neutralnom obliku ili u obliku baze ukoliko drugačije nije naznačeno.

Primer Krema

Dobijanje se vrši prema uobičajenim postupcima za pripremanje emulzije. Askomicin i ceramid se dodaju u zagrejanu homogenizovanu uljanu fazu koja sadrži srednji lanac triglicerida, oleil alkohol, natrijum cetilstearil sulfat, cetil akohol, stearil alkohol i gliceril monostearat. Paralaleno sa time, vodena faza koja sadrži benzil alkohol, propilen glikol, limunsku kiselinu i natrijum hidroksid, zagreva se na istoj temperaturi u vidu uljne faze. Uljna faza se dodaje u vodenu fazu i vrši se proces homogenizacije. Rezultujuća krema se hladi do sobne temeprature.

Claims (5)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u sprezi ili u kombinaciji sa ceramidom, zajedno sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, obuhvata 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin u sprezi ili kombinaciji sa ceramidom 3, PC-9S ili linolnom kiselinom.

3. Postupak lečenja dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao što su atopični ili kontaktni dermatitis ili suva koža, astetotični ekscem ili kseroza, kod subjekta koji pati od ovih oboljenja ili ima rizik od pojave istih, obuhvata koadministraciju sinergijski efektivnih količina kompozicije prema patentnom zahtevu 1.

4. Postupak za dobijanje kompozije prema patentnom zahtevu 1 obuhvata mešanje makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i ceramida u sprezi ili u kombinaciji sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačom.

5. Paletu čiji se delovi sastoje od makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i ceramida u odvojenim jedinicama za doziranje, zajedno sa instrukcijama za primenu. 1 .Farmaceutska kompozicija koja sadrži 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin u sprezi ili u kombinaciji sa ceramidom, zajedno sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem. 2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, obuhvata u sprezi ili kombinaciji sa ceramidom 3, PC-9S ili linolnom kiselinom. 3. Postupak lečenja dermatoloških ili mukozalnih oboljenja kao što su atopični ili kontaktni dermatitis ili suva koža, astetotični ekscem ili kseroza, kod subjekta koji pati od ovih oboljenja ili ima rizik od pojave istih, obuhvata koadministraciju sinergijski efektivnih količina kompozicije prema patentnom zahtevu 1. 4. Postupak za dobijanje kompozije prema patentnom zahtevu 1 obuhvata mešanje 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina i ceramida u sprezi ili u kombinaciji sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačom. 5. Paletu čiji se delovi sastoje od 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina i ceramida u odvojenim jedinicama za doziranje, zajedno sa instrukcijama za primenu.