RS20050837A

RS20050837A - NOVI 3-DEKLADINOZIL 9A-N-KARBAMOIL I 9A-N-TIOKARBAMOIL DERIVATI 9- DEOKSO-9-DIHIDRO-9A-AZA-9A- HOMOERITROMICIN-a A

Info

Publication number: RS20050837A
Application number: YUP-2005/0837A
Authority: RS
Inventors: Zorica Marušić Istuk; Nedjeljko Kujundžić; Stjepan Mutak
Original assignee: Pliva Istraživački Institut D.O.O.,
Priority date: 2003-05-14
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2007-12-31
Also published as: DK1631575T3; DE602004003054D1; US20070066544A1; HRP20030381A2; DE602004003054T2; CL2004001026A1; HRP20030381B1; WO2004101591A1; JP2007501268A; HK1092156A1; CY1107321T1; PL1631575T3; SI1631575T1; CA2525143A1; CN1788013A; AR044320A1; EP1631575A1; CN100345860C; EP1631575B1; IS8109A

Abstract

Ovaj se pronalazak odnosi na nove 3-dekladinozil, 9a-N-karbamoil- i 9a-N-tiokar-bamoil-, derivate 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A opšte formule (I), na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i na njihove hidrate, gde R1 pojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2 označava duplu vezu, R2 pojedinačno označava vodonik, hidroksil ili grupu formule (II) gde Y pojedinačno označava monocikličan aromatski prsten, nesupstituisan ili supsstituisan sa grupama koje su nezavisno odabrane od halogena, OH, OMe, NO2, NH2 ili R2 zajedno sa R3 označava keton, ili zajedno sa R1 označava duplu vezu, R3 pojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2 označava keton, ili zajedno sa R4 označava etar, R4 pojedinačno označava hidroksil, OCH3 grupu, ili zajedno sa R3 označava etar, R5 pojedinačno označava C1-C4 alkil grupu, C2-C4 alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, a m je 0-3, R6 pojedinačno označava vodonik ili zaštićenu hidroksilnu grupu, X označava kiseonik ili sumpor, na intermedijere za sintezu drugih makrolidnih jedinjenja sa antibakterijskom aktivnošću, na postupak za njihovo pripremanje, na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i na njihove hidrate, na postupak za pripremanje farmaceutskih kompozicija, kao i na primenu farmaceutskih kompozicija za tretiranje bakterijskih infekcija.

Description

NOVI 3-DEKLADINOZIL, 9a-Ar-KARBAMOILi 9a-Ar-TIOKARBAMOIL,

DERIVATI 9-DEOKSO-9-DIHIDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITROMICIN-a A

1) Oblast tehnike:

A 61 K 31/70, C0 7H 17/08

2) Tehnički problem:

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja iz klase azalidnih antibiotika. Posebno, pronalazak se odnosi na nove 3-dekladinozil derivate iz klase 9a-7V-karbamoil- i 9a-JV-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama, na njihove hidrate, na postupak za njihovo pripremanje, na postupak za pripremanje njihovih farmaceutskih kompozicija i na njihovu primenu kao antibiotika, ili intermedijera, za sintezu drugih makrolidnih antibiotika.

3) Stanje tehnike:

Makrolidi su dobro poznata sredstva za tretiranje širokog spektra infekcija. Eritromicin A (McGuire J. M,Antibiot. Chemother.1952; 2: 281) je više od 40 godina smatran kao sigurno i efikasno sredstvo za tretman respiratornih i genitalnih infekcija, izazvanih gram-pozitivnim i nekim gram-negativnim bakterijama, nekih vrstaLegionella, Mycoplasma, ChlamidiaiHelicobakter.Oksimacijom C-9 ketona eritromicina, a zatim Bekmanovim premeštanjem i redukcijom, 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, dobijeno je prvih 15-članih makrolidnih antibiotika sa 9a-amino grupom uključenom u aglikonski prsten (Kobrehel G. et al., U.S. 4,328,334 5/1982).

Putem Ometilacije C-6 hidroksil grupe eritromicina dobijen je klaritromicin (6-Ome-til-eritromicin A) (Morimoto S. et al.,J. Antibiotiks1984, 37, 187). U poređenju sa eritromicinom A, klaritromicin je stabilniji iin vitropokazuje poboljšanu aktivnost prema gram-pozitivnim sojevima (Kirst H. A. et al.,Antimicrob. Agents i Chemother.1989, 1419).

Opisani su 9a-A^-karbamoil i 9a-/V-tiokarbamoil derivati 9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, koji pokazuju značajnu antibakterijsku aktivnost (Kujundžić N. et. al.,Eur. J. Med. Chem.1995, 30, 455).

Kao što je poznato nedavna istraživanja 14-članih makrolida dovela su do otkrića nove klase makrolidnih antibiotika, ketolida i anhidrolida. Umesto neutralne šećerne L-kladi-noze, poznate po svojoj nestabilnosti čak i u slabo kiseloj sredini, ketolidi imaju keto grupu u C-3 položaju (Agouridas C. et al, EP 596802 Al 5/1994, Le Martret O., FR 2697524 Al 5/94). Za anhidrolide je karakteristična 2,3-anhidro grupa (Elliott R. et al,J. Med. Chem.1998, 41, 1651). Ketolidi ispoljavaju znatno bolju aktivnost kod organizama kod kojih je indukovana rezistentnost prema MLS (makrolid, linkozamid i streptogramin B) (Jamjian C,Antimicrob. Agents Chemother.1997, 41, 485).

Predmet ovog pronalaska su, 3-dekladinozil derivati 9a-./V-karbamoil- i 9a-/V-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama, njihovi hidrati, postupci i intermedijeri za njihovo pripremanje, kao i pripremanje i postupci primene farmaceutskih preparata.

4) Opis tehničkog problema sa primerima

Pronalazak se odnosi na:

i) nove 3-dekladinozil derivate 9a-ALkarbamoil- i 9a-A^-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama, i na njihove hidrate,

ii)postupke za pripremanje novih 3-dekladinozil derivata 9a-jV-karbamoil- i 9a-A^-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama, i njihovih hidrata,

iii)primenu novih 3-dekladinozil derivata 9a-iV-karbamoil- i 9a-7V-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama, i njihovih hidrata,

iv) upotrebu 3-dekladinozil derivata 9a-jV-karbamoil- i 9a-7V-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, njihovih farmaceutski prihvatljivih adicioni soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama, i njihovih hidrata, kao intermedijera za sintezu drugih makrolidnih antibiotika.

Predmet ovog pronalaska su novi 3-dekladinozil derivati 9a-iV-karbamoil- i 9a-iV-tiokarbamoil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, opšte formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive adicion soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovi hidrati, gde

Rjpojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2označava duplu vezu,

R2pojedinačno označava vodonik, hidroksil ili grupu formule(II),

gde

Y pojedinačno označava monocikličan aromatski prsten, nesupstituisan ili supstituisan, sa grupama koje su nezavisno odabrane od halogena, OH, OMe, NO2, NH2

ili

R2, zajedno sa R3, označava keton, ili zajedno sa Ri, označava duplu vezu,

R3pojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2, označava keton, ili zajedno sa R4, označava etar,

R4pojedinačno označava hidroksil, OCH3grupu, ili zajedno sa R3označava etar,

R5označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa, jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, a m je 0-3,

R6pojedinačno označava vodonik ili zaštićenu hidroksilnu grupu, a

X označava kiseonik ili sumpor

predmet su ovog pronalaska.

Izraz "zaštićena hidroksilna grupa" uključuje, ali nije ograničena na, benzoil, benziloksikarbonil, acetil ili supstituisanu silil grupu, sa ciljem da se blokira reakcija nepoželjna za sintezu (Green T. H. i Wuts P. G. M., Protective Grups in Organic Sinteza, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999).

Jedinjenja prikazana opštom formulom(I),gde Ri, R2, R3, R4, R5RćX i Y imaju značenje kao što je prethodno definisano, mogu biti pripremljena putem postupaka opisanih u ovom pronalasku. Postupci za pripremanje, koji su takođe predmet ovog pronalaska, ilustrovani su shemama 1. i 2.:

Polazna jedinjenja opisana u shemi 1, za sintezu jedinjenja, koja su predmet ovog pronalaska, pripremaju se prema postupcima opisanim u patentu, Kobrehel G. et al.,U.S. 4,328,334 5/1982, i u članku, Denis A. i Agouridas C.,Bioorg. Med. Chem. Lett.1998, 8, 2427 (jedinjenje opšte formule 1).

Stupanj 1.

Jedinjenja formule 1., gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, izlažu se reakciji sa izocijanatom ili izotiocijanatom, formule R5-N=C=X. gde R5i X imaju prethodna značenja, u rastvaraču inertnom prema reakciji, prvenstveno toluenu ili acetonitrilu, na temperaturi, od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, tokom 30 min do 50 sati, dajući 9a-jV-karbamoil i 9a-jV-tiokarbamoil derivate formule 2. (shema 1.), gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, a R5i X imaju prethodna značenja.

9a-N-karbamoil i 9a-A^-tiokarbamoil derivati formule 2 gde svi supstituenti imaju prethodno navedeno značenje, izlažu se selektivnom acilovanju hidroksil grupe u 2'-položaju. Acilovanje se izvodi sa hloridima ili anhidridima karboksilnih kiselina, sa do 4 atoma ugljenika, prvenstveno sa anhidridima sirćetne kiseline, u prisustvu neorganske ili organiske baze, u rastvaraču inertnom prema reakciji, na temperaturi od 0-30°C, dajući 2'-0-acil derivate formule 3 (shema 1.), gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, R5i X imaju prethodna značenja, aR$označava zaštitnu grupu za hidroksil, prvenstveno acetil.

Kao pogodne baze koriste se, hidrogenkarbonat, natrijum-karbonat, kalijum-karbonat, trietilamin, piridin, tributilamin. Kao pogodan inertan rastvarač koristi se, metilenhlorid, dihloretan, aceton, piridin, etilacetat, tetrahidrofuran.

Stupanj 2.

2'-0-Acetil derivati iz stupnja 1., u datom slučaju, se izlažu reakciji sa mešovitim anhidridima karboksilnih kiselina formule Z-COO-R', gde Z pojedinačno označava vodonik ili grupu Y, koja je definisana kao prethodno, R' označava grupu koja se obično koristi za pripremanje mešovitih anhidrida, kao pivaloil-,

p-toluensulfonil-, izobutoksikarbonil-, etoksikarbonil- ili izopropoksikarbonil-grupu, u prisustvu neorganske ili organske baze, u rastvaraču inertnom u reakciji, prvenstveno u metilenhloridu, na temperaturi 0-30°C, tokom 3-100 sati, dajući jedinjenje formule 4.

(shema 2.), gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, R6označava acetil, a supstituenti Rs;X i Y imaju prethodna značenja. Stvorena jedinjenja se zatim podvrgavaju deprotektovanju sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule 4. (shema 2.), gdeReoznačava vodonik, a R4, R5X i Y imaju prethodna značenja,

ili se, u datom slučaju,

2'-0-acetil derivati iz stupnja 1., gde R4označava OCH3grupu a svi drugi supstituenti imaju značenja kao u stupnju 1. izlažu oksidaciji hidroksil grupe u C-3 položaju aglikonskog prstena, prema modifikovanom Moffat-Pfitzner procesu, sa N,N-dimetil-aminopropil-3-etil-karbodiimidom, u prisustvu dimetilsulfoksida i piridinijum trifluoracetata, kao katalizatora, u inertnom organskom rastvaraču, prvenstveno i metilenhloridu, na temperaturi od 10 °C do sobne temperature, dajući jedinjenja formule 5. (shema 2.), gde R4označava OCH3grupu, R6označava acetil, a supstituenti R5i X imaju prethodna značenja. Stvorena jedinjenja se zatim deprotektuju, sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule 5. (schema 2.), gdeReoznačava vodonik, a svi drugi supstituenti imaju prethodna značenja. Alternativno, moguće je oksidisati C-3 hidroksil grupu, upotrebom Dess Martin-ovog perjodinan reagensa,

ili se, u datom slučaju,

2'-0-acetil derivati iz stupnja 1., gde R4označava hidroksil, a svi drugi supstituenti imaju značenja kao u stupnju 1., izlažu opisanoj oksidaciji, radi dobijanja jedinjenja formule 5. (shema 2.), pri čemu se stvaraju jedinjenja sa 3,6-hemiketalnom strukturom, prikazana formulom 6. (shema 2.), gde R6označava acetil, a R5i X imaju prethodno

značenje. Stvorena jedinjenja se zatim deprotektuju sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule 6. (scheme 2.), gde Rćoznačava vodonik, a R5i X imaju prethodna značenja

ili se, u datom slučaju,

2'-0-acetil derivati iz stupnja 1., gde R4označava OCH3grupu, a svi drugi supstituenti imaju značenja kao u stupnju 1., tretiraju sa odgovarajućim reagensima za dehidrataciju, prvenstveno sa metilsulfonil anhidridom, radi transformisanja hidroksil grupe, u položaju 3, u grupu koja se dobro odvaja, u inertnom organskom rastvaraču, prvenstveno i piridinu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, tokom 10-50 sati. Stvoreni intermedijer se zatim podvrgava reakciji eliminacije sa odgovarajućim reagensom, prvenstveno natrijum-hidridom, u inertnom organskom rastvaraču, prvenstveno u tetrahidrofuranu, na temperaturi od 10 °C do sobne temperature, dajući 2,3-anhidro derivate formule 7. (shema 2.), gde R4označava OCH3grupu, R6označava acetil, a R5i X imaju prethodna značenja. Stvorena jedinjenja se zatim deprotektuju sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule 7. (shema 2.), gdeReoznačava vodonik, a Rt, R5i X imaju prethodna značenja,

ili se, u datom slučaju,

2'-0-acetil derivati iz stupnja 1., gde R4označava OH grupu, a svi drugi supstituenti imaju značenja kao u stupnju 1., tretiraju sa odovarajućim reagensima za dehidrataciju, opisanim za dobijanje jedinjenja formule 7. (shema 2.), dajući 3,6 ciklične etre formule 8. (scheme 2.), gde R6označava acetil, a R5i X imaju prethodna značenja. Stvorena jedinjenja se zatim deprotektuju sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje

formule 8. (shema 2.), gde R6označava vodonik, a R5i X imaju prethodna značenja.

Farmaceutski prihvatljive adicione soli, koje su takođe predmet ovog pronalaska, pripremaju se reakcijom novih jedinjenja opšte formule (I) sa najmanje jednom ekvimolskom količinom pogodne neorganske ili organske kiseline, kao što su hlorovo-donična, jodovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, propionska, trifluorosirćetna, maleinska, limunska, stearinska, ćilibarna, etilćilibarna, metansulfonska, p-toluen-sulfonska, laurilsulfonska i druge kiseline, u rastvaraču inertnom prema reakciji. Adicione soli se izdvajaju filtracijom (ako su nerastvorne u upotrebljenom rastvaraču), precipitacijom, otparavanjem rastvarača ili liofilizacijom.

Postupak je ilustrovan sledećim primerima, kojima se predmet pronalaska ni na koji način ne ograničava.

Primer 1.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-7V-(A<r->izopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homo-

eritromicinA

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je izopropilizocijanat (0,17 g). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,15 g sirovog proizvoda. Kristalizacijom iz smeše aceton-petroletra dobijeno je 0,97 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,37 (CH2C12 : MeOH = 8:2)

IR (KBr) [v/cm"<1>]: 3498, 3466,2974, 2938, 2877,1726, 1618, 1596, 1528, 1458,

1373, 1279,1172, 1111, 1082,1036, 978, 956, 932, 901, 833,

776, 689, 633.

MS m/z: (FAB): MH<+>= 662

<X>H NMR (300 MHz, CDC13) [8/ppm]

5.03 (13-H), 4.40 (1 '-H), 4.37 (9a-NCON'H), 3.92 (1"-H), 3.89 (3-H), 3.50 (11-H), 3.69 (5'-H), 3.63 (5-H), 3.32 (2'-H), 2.60 (2-H), 2.54 (3'-H), 2.28 (3'-N(CH3)2), 1-88 (14-Ha), 1.72 (4'-Ha), 1.58 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.34 (4' -Hb), 1.29 (2-CH3), 1.27 (5'-CH3), 1.26 (10-CH3), 1.13 (1"-(CH3)2), 1.10 (12-CH3), 1.06 (8-CH3), 0.93 (4-CH3), 0.89 (15-CH3).

<13>CNMR(75MHz, CDCI3) [5/ppm]

177.3 (1-C), 158.8 (9a-NCONH), 105.8 (l'-C), 95.9 (5-C), 77.7 (13-C), 77.1 (12-C), 74.5 (11-C), 74.9 (3-C), 74.2 (6-C), 73.0 (9-C), 70.3 (5'-C), 69.2 (2'-C), 64.9 (3'-C), 44.6 (2-C), 42.4 (1"-C), 41.7 (7-C), 39.9 (3'-N(CH3)2), 38.5 (4-C), 27.6 (4'-C), 25.8 (6-CH3), 23.1 (1"-(CH3)2), 21.2 (14-C), 20.6 (5'-CH3), 19.4 (8-CH3), 16.6 (12-CH3), 15.9 (2-CH3), 12.2 (10-CH3), 10.0 (15-CH3), 7.7 (4-CH3).

Primer 2.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A'-(Ar-etilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeri-

tromicinA

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je etilizocijanat (0,175 g). Reakcion smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,24 g sirovog proizvoda. Kristalizacijom iz smeše aceton-petroletar dobijeno je 0,98 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLCRf = 0,48 (CH2C12 : MeOH = 8:2)

IR (KBr)[v/ci<n1>]: 3433, 2975, 2936, 2878,1730, 1618,1532, 1458,1382,1350,

1267,1172, 1111, 1077,1036, 980, 956, 933,900, 834, 764. MSm/z: (FAB):MH<+>= 648

<!>H NMR (300 MHz, CDC13)[5/ppm]

5.03 (13-H), 4.39 (1 '-H), 4.56 (9a-NCON'H), 3.86 (3-H), 3.57 (11-H), 3.68 (5'-H), 3.62 (5-H), 3.43 (9-Ha), 3.31 (2'-H), 3.23 (N'CH^), 2.59 (2-H), 2.53 (3'-H), 2.47 (9-Hb), 2.27 (3'-N(CH3)2), 1.90 (14-Ha), 1.71 (4'-Ha), 1.55 (14-Hb), 1.55 (4-H), 1.33 (4'-Hb), 1.28 (2-CH3), 1.28 (15-CH3), 1.28 (10-CH3), 1.27 (5'-CH3), 1.11 (N'CH^Hj), 1.08 (12-CH3), 1.05 (8-CH3), 0.92 (4-CH3), 0.87 (15-CH3).

<13>CNMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

177.0 (1-C), 159.5 (9a-NCONH), 105.7 (l'-C), 96.2 (5-C), 77.7 (13-C), 77.1 (12-C), 74.5 (11-C), 75.1 (3-C), 74.1 (6-C), 72.8 (9-C), 70.3 (5'-C), 69.2 (2'-C), 64.9 (3'-C), 44.7 (2-C), 41.1 (7-C), 39.9 [3'N-(CH3)2], 38.3 (4-C), 36.5 (N'CH2), 28.9 (8-C), 27.6 (4'-C), 25.6 (6-CH3), 21.3 (14-C), 20.6 (5'-CH3), 19.3 (8-CH3), 16.6 (12-CH3), 15.8 (2-CH3), 15.0 (N'CH2CH3), 12.1 (10-CH3), 10.3 (15-CH3), 7.6 (4-CH3).

Primer 3.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-7V-[ IV -(t-butil)karbamoil] -9a-aza-9a-homo-eritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je t-butilizocijanat (0,198 g). Reakcion smešaje mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,20 g sirovog proizvoda. Kristalizacijom iz smeše aceton-petroletar dobijeno je 0,95 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,42 (CH2C12: MeOH = 8:2)

IR (KBr) [v/cm1]: 3497, 2976, 2946, 1725, 1626, 1532, 1456, 1364, 1346, 1317,

1281,1175, 1112, 1082, 1055, 1034, 977, 956, 931,901,865,

776, 685, 634.

MS m/z: (FAB): MH<+>= 676

<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) [8/ppm]

5.03 (13-H), 4.52 (9a-NCON'H), 4.41 (l'-H), 3.89 (3-H), 3.68 (5'-H), 3.47 (11-H), 3.62 (5-H), 3.41 (9-Ha), 3.32 (2'-H), 2.59 (2-H), 2.54 (3'-H), 2.28 (3'-N(CH3)2), 1.88 (14-Ha), 1.72 (4'-Ha), 1.57 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.32 (4'-Hb), 1.31 (N'C(CH3)3), 1.30 (2-CH3), 1.28 (5'-CH3), 1.24 (10-CH3), 1.11 (12-CH3), 1.05 (8-CH3), 0.92 (4-CH3), 0.88 (15-CH3),.

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

177.7 (1-C), 158.7 (9a-NCONH), 105.9 (1 '-C), 95.7 (5-C), 77.9 (13-C), 77.1 (12-C), 74.6 (11-C), 74.8 (3-C), 74.3 (6-C), 73.3 (9-C), 70.3 (5'-C), 69.2 (2'-C), 65.0 (3'-C), 50.8 (N'C(CH3)3), 44.6 (2-C), 41.1 (7-C), 40.0 (3'N-(CH3)2), 38.6 (4-C), 29.1

(N'C(CH3)3), 28.9 (8-C), 27.7 (4'-C), 26.2 (6-CH3), 21.2 (14-C), 20.6 (5'-CH3), 19.4 (8-CH3), 16.5 (12-CH3), 16.0 (2-CH3), 12.2 (10-CH3), 10.6 (15-CH3), 7.8 (4-CH3).

Primer 4.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(A<r->benzilkarbamoiI)-9a-aza-9a-homoeri-tromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je benzilizocijanat (0,25 g). Reakcion smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod (1.18 g), dobijen je filtracijom taloga iz reakcione smeše.

Kristalizacijom iz smeše aceton-petroletar dobijeno je 0,82 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,42 (CH2C12 : MeOH = 8:2)

IR (KBr) [v/ci<n1>]: 3404, 2975, 2936, 1731, 1625, 1529, 1454, 1384, 1349, 1319,

1274, 1172, 1111, 1091, 1049, 978, 957, 931, 900, 865, 837, 740,

700, 635.

MS m/z: (ES): MH<+>= 710,6

'H NMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

7.35 (4"-H, 6"-H), 7.30 (3"-H, 7"-H), 7.24 (5"-H), 5.03 (13-H), 4.55 (1"-Ha), 4.48 (9a-NCON'H), 4.30 (l'-H), 4.30 (1"-Hb), 3.89 (3-H), 3.68 (5'-H), 3.51 (11-H), 3.62 (5-H), 3.41 (9-Ha), 3.30 (2'-H), 2.62 (2-H), 2.30 (3'-H), 2.27 (3'-N(CH3)2), 1.89 (14-Ha), 1.69 (4'-Ha), 1.58 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.28 (4'-Hb), 1.30 (2-CH3), 1.27 (5'-CH3), 1.32 (10-CH3), 1.28 (6-CH3), 1.10 (12-CH3), 1.04(8-CH3), 0.93 (4-CH3), 0.89 (15-CH3),.

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [5/ppm]

176.9 (1-C), 159.6 (9a-NCONH), 139.4 (2"-C), 128.6 (4"-C, 6"-C), 127.3 (3"-C, 7"-C), 126.9 (5"-C), 105.7 (1 '-C), 96.4 (5-C), 77.7 (13-C), 77.1 (12-C), 75.0 (11-C), 75.0 (3-C), 74.2 (6-C), 74.4 (9-C), 70.2 (5'-C), 69.2 (2'-C), 64.8 (3'-C), 44.7 (2-C), 44.6 (1"-C), 44.6 (7-C), 40.0 (3'N-(CH3)2), 38.4 (4-C), 27.5 (4'-C), 25.3 (6-CH3), 21.3 (14-C), 20.7 (5'-CH3), 19.7 (8-CH3), 16.7 (12-CH3), 15.9 (2-CH3), 12.2 (10-CH3), 10.4 (15-CH3), 7.6 (4-CH3).

Primer5.

3-dekIadinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-iV-[A<r->(3-trilfuorometiIfeniI)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je 3-trifluormetilfenilizocijanat (0,33 g). Reakcion smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,30 g sirovog proizvoda.

Kristalizacijom iz smeše etiletar-petroletar dobijeno je 0,98 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,51 (CH2C12: MeOH = 8:2)

IR (KBr) [v/cm"1]: 3451, 2975, 2935, 1727, 1704, 1659, 1548, 1494, 1449, 1384,

1336, 1258,1167, 1125, 1072, 1049, 979, 957, 933, 901, 864,

835,794, 758,699, 659.

MS m/z: (ES): MH<+>= 764,6

'H NMR (300 MHz, CDC13) [8/ppm]

7.70 (2"-H), 7.58 (6"-H), 7.35 (5"-H), 7.23 (4"-H), 4.82 (13-H), 4.62 (9a-NCON'H), 4.35 (l'-H), 3.87 (3-H), 3.62 (5'-H), 3.62 (5-H), 3.51 (11-H), 3.41 (9-Ha), 3.30 (2'-H), 2.66 (2-H), 2.50 (3'-H), 2.26 (3'-N(CH3)2), 1.88 (14-Ha), 1.71 (4'-Ha), 1.58 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.28 (6-CH3), 1.28 (2-CH3), 1.31 (4'-Hb), 1.27 (5'-CH3), 1.24 (10-CH3), 1.10 (12-CH3), 1.04 (8-CH3), 0.92 (4-CH3), 0.88 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [5/ppm]

176.8 (1-C), 156.6 (9a-NCONH), 140.0 (1"-C), 131.3 (3"-C), 129.2 (5"-C), 122.3 (6"-C), 118.9 (4"-C), 115.8 (2"-C), 106.1 (l'-C), 96.5 (5-C), 78.8 (13-C), 77.1 (12-C), 75.7 (3-C), 74.8 (9-C), 74.7 (6-C), 74.6 (11-C), 70.6 (5'-C), 69.4 (2'-C), 65.2 (3'-C), 45.2 (2-C), 40.2 (3'N-(CH3)2), 38.8 (4-C), 27.9 (4'-C), 21.5 (14-C), 20.9 (5'-CH3), 20.0 (8- CH3), 16.8 (12-CH3), 16.1 (2-CH3), 13.8 (10-CH3), 10.9 (15-CH3), 7.7 (4-CH3).

Primer 6.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A'-[A<r->(2-trilfuorometilfenil)karbamoiI]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je 2-trifluormetilfenilizocijanat (0,35 g). Reakcion smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,29 g sirovog proizvoda.

Kristalizacijom iz smeše etiletar-petroletar dobijeno je 0,84 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,69 (CH2C12: MeOH =8:2)

IR (KBr) [v/cm"<1>]: 3458, 2975,2940, 2879, 2786, 1727, 1658, 1591,1536, 1457,

1384, 1322, 1282, 1244, 1171, 1112, 1035, 979, 956, 934, 901,

864, 834, 762, 702.

MS m/z: (FAB): MH<+>= 764,3

<*>H NMR (300 MHz, CDC13) [8/ppm]

8.01 (6"-H), 7.55 (3"-H), 7.26 (4"-H), 7.16 (5"-H), 4.98 (13-H), 4.62 (9a-NCON'H), 4.38 (1 '-H), 3.90 (3-H), 3.65 (5'-H), 3.64 (5-H), 3.61 (11-H), 3.31 (2'-H), 2.64 (2-H), 2.52 (3'-H), 2.27 (3'-N(CH3)2), 1.91 (14-Ha), 1.72 (4'-Ha), 1.57 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.35 (10-CH3), 1.32 (2-CH3), 1.28 (6-CH3), 1.31 (4'-Hb), 1.24 (5'-CH3), 1.15 (12-CH3), 1.10 (8-CH3), 0.96 (4-CH3), 0.91 (I5-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [8/ppm]

177.3 (1-C), 157.0 (9a-NCONH), 136.4 (1"-C), 132.5 (3"-C), 125.7 (5"-C), 125.1 (4"-C), 123.4 (6"-C), 105.9 (1 '-C), 82.9 (5-C), 77.9 (13-C), 74.4 (12-C), 75.2 (3-C), 74.4 (6-C), 73.8 (11-C), 70.4 (5'-C), 69.2 (2'-C), 64.9 (3'-C), 44.7 (2-C), 39.9 (3'N-(CH3)2), 38.6 (4-C), 27.6 (4'-C), 21.3 (14-C), 20.7 (5'-CH3), 19.1 (8-CH3), 16.6 (12-CH3), 15.9 (2-CH3), 12.5 (IO-CH3), 10.5 (I5-CH3), 7.7 (4-CH3).

Primer 7.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-7V-[A<r->(3-trilfuorometiIfenil)tiokarbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je 3-trifluormetilfenilizotiocijanat (0,35 g). Reakcion smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod (1.18 g), je dobojen filtracijom precipitata iz reakcione smeše.

Kristalizacijom iz smeše aceton-petroletar dobijeno je 0,92 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,60 (CH2C12: MeOH = 8:2)

IR(KBr) [v/cm-<1>]: 3449, 2975, 2937, 1708, 1600, 1547, 1494, 1452, 1384, 1328,

1255, 1164,1116, 1073, 1019, 980, 956, 885, 862, 793, 735, 696.

MS m/z: (FAB): MH<+>= 780

<J>H NMR (300 MHz, CDC13) [8/ppm]

7.68 (2"-H), 7.42 (6"-H), 7.26 (5"-H), 7.18 (4"-H), 4.82 (13-H), 4.61 (9a-NCON'H), 4.40 (l'-H), 3.90 (3-H), 3.66 (5'-H), 3.57 (5-H), 3.49 (11-H), 3.31 (2'-H), 2.69 (2-H), 2.52 (3'-H), 2.27 (3'-N(CH3)2), 1.95 (14-Ha), 1.69 (4'-Ha), 1.62 (14-Hb), 1.53 (4-H), 1.34 (2-CH3), 1.28 (6-CH3), 1.34 (4'-Hb), 1.28 (5'-CH3), 1.25 (10-CH3), 1.21 (12-CH3), 1.08 (8-CH3), 0.98 (4-CH3), 0.94 (I5-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [8/ppm]

183.2 (9a-NCONH), 177.6 (1-C), 140.4 (1"-C), 130.5 (3"-C), 130.2 (5"-C), 128.1 (6"-C), 125.2 (4"-C), 123.6 (2"-C), 105.2 (l'-C), 94.9 (5-C), 79.3 (3-C), 77.7 (13-C), 77.2 (12-C), 73.5 (9-C), 73.6 (6-C), 73.4 (11-C), 70.6 (5'-C), 69.5 (2'-C), 65.2 (3'-C), 44.5 (2-C), 41.1 (7-C), 40.2 (3'N-(CH3)2), 38.8 (4-C), 28.1 (8-C), 27.9 (4'-C), 25.9 (6-CH3), 21.0 (14-C), 21.0 (5'-CH3), 18.9 (8-CH3), 16.6 (12-CH3), 16.1 (2-CH3), 12.8 (10-CH3), 10.8 (15-CH3),7.6(4-CH3).

Primer 8.

3-dekIadinoziI-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(A<r->benziltiokarbamoil)-9a-aza-9a-homo-eritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je benzilizotiocijanat (0,38 g). Reakcion smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,35 g sirovog proizvoda . Kristalizacijom iz smeše etiletar-petroletar dobijeno je 1,06 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,40 (CH2C12 : MeOH = 8:2)

IR(KBr) [v/cm-<1>]: 3448, 2974, 2938, 1703, 1528, 1456, 1384, 1323, 1283, 1178,

1109, 1073,1020, 978, 955,934, 862, 825,759, 699.

MS m/z: (ES): MH<+>= 726.5

<!>H NMR (300 MHz, CDC13) [8/ppm]

7.34 (4"-H, 6"-H), 7.30 (3"-H, 7"-H), 7.27 (5"-H), 4.64 (9a-NCSN'H), 4.57 (13-H), 4.39 (l'-H), 3.89 (3-H), 3.67 (5'-H), 3.67 (5-H), 3.51 (11-H), 3.31 (2'-H), 2.64 (2-H), 2.55 (3'-H), 2.28 (3'-N(CH3)2), 1.93 (14-Ha), 1.73 (4'-Ha), 1.62 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.34 (2-CH3), 1.27 (4'-Hb), 1.27 (5'-CH3), 1.27 (10-CH3), 1.25 (12-CH3), 0.94 (8-CH3), 0.87 (4-CH3), 0.86 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

189.2 (9a-NCSNH), 179.5 (1-C), 137.5 (2"-C), 128.6 (4"-C, 6"-C), 128.2 (3"-C, 7"-C), 127.6 (5"-C), 105.9 (l'-C), 93.9 (5-C), 78.7 (13-C), 75.1 (12-C), 75.2 (6-C), 74.6 (3-C), 73.9 (11-C), 70.1 (5'-C), 69.5 (2'-C), 65.2 (3'-C), 50.8 (1"-C), 44.1 (2-C), 40.2 (3'N-(CH3)2), 44.4 (4-C), 27.9 (4'-C), 21.1 (14-C), 20.9 (5'-CH3), 19.0 (8-Me), 16.7 (12-CH3), 16.5 (2-CH3), 12.3 (IO-CH3), 11.3 (15-CH3), 8.3 (4-CH3).

Primer 9.

3-dekladmozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->[iV-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (3,00 g), u toluenu (50 ml), dodat je 2,4-dihlorfenilizocijanat (1,07 g). Reakcion smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 3,80 g sirovog proizvoda. Kristalizacijom iz smeše etiletar-petroletar dobijeno je 4,26 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0,63 (CH2CI2 : MeOH = 8:2)

IR (KBr) [v/cm"<1>]: 3428, 2973, 2934, 2878, 1718, 1659, 1580, 1517, 1459, 1382,

1345, 1297, 1229, 1176,1110, 1086, 1048, 978, 955, 932, 901,

866, 825, 759, 731,696, 631.

MS m/z: (ES): MH<+>= 764,5

<*>HNMR (300MHz,CDCI3) [5/ppm]

8.17 (6'-H), 7.33 (3"-H), 7.17 (5"-H), 4,71 (13-H), 4.57 (9a-NC0N'H), 4.40 (1 '-H), 4.10 (5-H), 3.89 (3-H), 3.89 (5'-H), 3.32 (2'-H), 2.62 (2-H), 2.60 (3'-H), 2.30 (3'-N(CH3)2), 1.93 (14-Ha), 1.76 (4'-Ha), 1.57 (14-Hb), 1.56 (4-H), 1.53 (12-CH3), 1.36 (10-CH3), 1.31 (2-CH3), 1.29 (4'-Hb), 1.29 (8-CH3), 1.27 (5'-CH3), 0.94 (4-CH3), 0.90 (15-CH3).<13>CNMR(75MHz, CDC13) [8/ppm]

177.2 (1-C), 156.4 (9a-NCONH), 134.7 (1"-C), 128.4 (3"-C), 127.6 (2"-C), 125.3 (5"-C), 123.2 (4"-C), 105.9 (l'-C), 78.2 (13-C), 75.9 (3-C), 70.5 (5'-C), 69.5 (2'-C), 65.2 (3'-C), 44.9 (2-C), 40.2 (3'N-(CH3)2), 38.8 (4-C), 28.1 (4'-C), 28.0 (8-C), 21.5 (14-C), 20.9 (5'-CH3), 19.4 (6-CH3), 16.8 (12-CH3), 16.2 (2-CH3), 12.9 (10-CH3), 10.9 (15-CH3), 8.0 (4-CH3).

Primer 10.

3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->[A<r->aliltiokarbamoil)-9a-aza-9a-homoeri-

tromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u toluenu (20 ml), dodat je alilizotiocijanat (0,19 g). Reakcion smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 1,20 g sirovog proizvoda. Kristalizacijom iz smeše etiletar-petroletar dobijeno je 0,72 g hromatografski homoge-nog proizvoda, navedenog u naslovu, sa sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:TLCRf = 0,68 (CH2CI2 : MeOH = 8:2)

IR (KBr)[v/cm-<1>]: 3451, 2974, 2938, 2878, 1704, 1644, 1520, 1456, 1384, 1321,

1286, 1178,1110, 1074, 1048, 1019, 978, 955, 934, 862, 833,

762, 632.

MS m/z: (ES): MH<+>= 676.4

'HNMR (300 MHz, CDCI3)[5/ppm]

5.94 (2"-H), 5.29 (3"-Ha), 5.20 (3"-Hb), 4.57 (13-H), 4.41 (1 '-H), 4.37 (9a-NCSN'H), 4.34 (1"-Ha), 4.21 (1"-Hb), 3.90 (3-H), 3.69 (5'-H), 3.78 (5-H), 3.32 (2'-H), 2.64 (2-H), 2.54 (3'-H), 2.28 (3'-N(CH3)2), 1.92 (14-Ha), 1.70 (4'-Ha), 1.60 (14-Hb), 1.52 (4-H), 1.34 (4'-Hb), 1.35 (2-CH3), 1.28 (5'-CH3), 1.28 (6-CH3), 1.26 (10-CH3), 1.24 (12-CH3), 1.12 (8-CH3), 0.95 (4-CH3), 0.94 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [8/ppm]

189.3 (1-C), 179.7 (9a-NCSNH), 133.6 (2"-C), 117.8 (3"-C), 106.0 (l'-C), 95.0 (5-C), 78.6 (13-C), 75.1 (12-C), 75.1 (6-C), 74.8 (3-C), 73.8 (11-C), 70.4 (5'-C), 69.3 (2'-C), 65.4 (3'-C), 48.8 (1"-C), 44.2 (2-C), 39.9 (3'N-(CH3)2), 38.9 (4-C), 27.6 (4'-C), 20.7 (14-C), 20.6 (5'-CH3), 18.7 (8-CH3), 16.4 (12-CH3), 16.2 (2-CH3), 12.1 (10-CH3), 10.9 (15-CH3),7.9 (4-CH3).

Primer11.

2'-0-acetiI-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-iV-(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-jV-(Ar -isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u CH2C12(20 ml), dodati su NaHC03(1.01 g) i anhidrid sirćetne kiseline (173ul), pa je zatim mešano 24 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je zasićen rastvor NaHC03, slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani, sa zasićenim rastvorom NaHC03i vodom, pa upareni, dajući proizvod naveden u naslovu (1,10 g) sa sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0.71 (CH2C12 :MeOH = 8:2).

IR(KBr)[vcm<1>]: 3423, 2974, 2938, 2878,1735, 1624, 1560,1522, 1459, 1376,

1252, 1169, 1109, 1058, 987, 956, 901, 834, 771, 670.

MS m/z: (ES): MH<+>= 704,2

Primer 12.

2'-0-acetiI-3-0-mezil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-Ar-(7V,-isopropiIkarba-

moil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u piridinu (5 ml), dodat je metilsulfonil anhidrid (0,30 g), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je otparen, ostatak rastvoren u CH2C12(20 ml). Dodat je zasićen vodeni rastvor NaHC03(20 ml), slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani, sa rastvorom NaHC03i rastvorom soli, osušeni preko K2C03pa upareni, dajući 0.87 g sirovog proizvoda sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama.

TLC Rf = 0,43 (CHCI3 : MeOH : NH4OH = 6:1: 0.1).

IR(KBr) [vcm"1]: 3422, 3065, 2972, 2876, 1735, 1637, 1618, 1535, 1487, 1459,

1377,1330, 1240, 1206, 1193, 1059,1004,785,773,755,682,

609.

MS m/z: (ES): MH<+>= 783,2

Primer 13.

3-dekIadinozil-3,6-hemiketal-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(7V-isopropiIkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,50 g), iz primera 11., u CH2CI2(30 ml), dodati su dimetilsulfoksid (2,00 ml) i jV,A^-dimetil-aminopropil-etil-karbodiimid (2,30 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 15 °C, pa je, uz održavanje konstantne temperature, dokapavanjem u toku 30 min, dodat rastvor piridinijum trifluoracetata (2,30 g) u CH2C12(10 ml). Reakciona smeša je mešana na 15 °C, pa još 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićen vodeni rastvor NaCI (40 ml), pa je pH vrednost podešena na pH 9.5. Slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2CI2. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani, sa rastvorom soli, NaHC03i vodom, osušeni preko K2C03i upareni dajući 1,36 g sirovog proizvoda, koji je rastvoren u MeOH (50 ml) i 24 sata mešan na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen, a ostatak prečišćen, hromatografijom pod niskim pritiskom, na koloni silikagela, korišćenjem sistema CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0,3. Spajanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija, dobijen je proizvod naveden u naslovu (0,313 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf=0.51 (CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR (KBr) [vcm-<1>]: 3373, 2968, 2936, 2877, 1728, 1716, 1615, 1526, 1520,1456,

1384, 1261,1181, 1099,1031,961,864, 799, 737.

MSm/z: (ES): MH<+>= 660,6

'H NMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

4.91 (13-H), 4.21 (l'-H), 4.20 (9a-NCON'H), 3.96 (1"-H),3.63 (11-H), 3.53 (5'-H), 3.78 (5-H), 3.26 (2'-H), 2.64 (2-H), 2.59 (10-H), 2.54 (3'-H), 2.32 (3'-N(CH3)2), 2.08 (4-H), 2.06 (8-H), 1.82 (14-Ha), 1.73 (4'-Ha), 1.62 (14-Hb), 1.48 (7-Ha), 1.39 (6-CH3), 1.36 (7-Hb), 1.28 (IO-CH3), 1.27 (4' -Hb), 1.24 (5'-CH3), 1.24 (4-CH3), 1.15 (12-CH3), 1.13 (1"-(CH3)2), 0.97 (8-CH3), 0.96 (2-CH3), 0.87 (15-CH3).

<13>CNMR(75 MHz, CDC13) [5/ppm]

176.4 (1-C), 157.4 (9a-NCONH), 103.7 (l'-C), 103.1 (3-C), 94.2 (5-C), 83.8 (6-C), 83.3 (11-C), 79.0 (13-C), 75.4 (12-C), 69.7 (5'-C), 69.6 (2'-C), 65.4 (3'-C), 49.2 (2-C), 48.3 (4-C), 46.5 (10-C), 42.6 (1"-C), 41.4 (7-C), 40.4 (3'-N(CH3)2), 29.0 (4'-C), 28.8 (8-C), 26.3 (6-CH3), 23.6 (1"-(CH3)2), 21.6 (14-C), 21.2 (5'-CH3), 21.2 (8-CH3), 17.7 (12-CH3), 14.3 (10-CH3), 13.9 (2-CH3), 12.9 (4-CH3), 10.8 (15-CH3),.

Primer 14.

3-dekIadinozil-3,6-cikličan etar-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicinA

U rastvor 2'-0-acetil-3-0-mezil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-(A<r->isopropil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A, iz primera 12. (0,80 g), u DMF/THF (3,5 ml/l ml), dodata je suspenzija (60%) NaH, u mineralnom ulju (163 mg), pa je reakciona smeša mešana na 0 °C, 5 sati, i još 20 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je izlivena u zasićen vodeni rastvor NaHC03(20 ml), dodat je EtOAc (20 ml), pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je dvaput ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani sa NaHCC»3 i rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 0.53 g proizvoda. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (20 ml) pa mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen pa je sirov proizvod prečišćen hromatografijom na koloni sa silikagelom, primenom sistema CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0.3. Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.17 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf- 0.32 (CH2C12 : MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR(KBr) [vcm"<1>]: 3428, 2972, 2938, 2876,1735, 1619, 1528, 1459, 1383,1330,

1270, 1179,1144,1073,1051,1030, 961, 893, 835, 799, 759,

635.

MS m/z: (ES): MH<+>= 644,2

<J>H NMR (300 MHz, CDCI3) [8/ppm]

4.90 (13-H), 4.24 (1 '-H), 4.20 (9a-NCON'H), 3.95 (1"-H), 3.83 (11-H), 3.64 (3-H), 3.55 (5'-H), 3.57 (5-H), 3.33 (2'-H), 3.25 (9-Ha), 2.92 (9-Hb), 2.76 (3'-H), 2.57 (2-H), 2.48 (3'-N(CH3)2), 2.06 (8-H), 2.04 (4-H), 1.92 (4'-Ha), 1.83 (14-Ha), 1.64 (14-Hb), 1.64 (7-Ha), 1.33 (4' -Hb), 1.29 (7-Hb), 1.28 (10-CH3), 1.26 (5'-CH3), 1.24 (4-CH3), 1.23 (6-CH3), 1.19 (2-CH3), 1.14 (12-CH3), 1.13 (1"-(CH3)2), 0.96 (8-CH3), 0.88 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [5/ppm]

176.6 (1-C), 157.8 (9a-NCONH), 103.9 (l'-C), 93.4 (5-C), 84.0 (6-C), 83.6 (3-C), 78.7 (13-C), 75.5 (12-C), 69.5 (2'-C), 69.4 (5'-C), 65.4 (3'-C), 46.5 (2-C), 45.7 (4-C), 42.6 (1"-C), 40.5 (3'-N(CH3)2), 40.3 (7-C), 30.1 (4'-C), 28.9 (8-C), 23.6 (1"-(CH3)2), 23.1 (6-CH3), 21.7 (14-C), 21.3 (8-CH3), 21.1 (5'-CH3), 18.0 (12-CH3), 18.0 (4-CH3), 14.3 (2-CH3), 12.8 (IO-CH3), 11.0 (I5-CH3).

Primer 15.

3-dekladinozil-3-0-(4-nitrofenil)acil-9-deokso-9-dihidro-9a-A'-(A<r->isopropilkarba-moil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 4-nitrofenilsirćetne kiseline (0.85 g), u suvom CH2C12(25 ml), dodat je TEA (0.65 ml) pa je reakciona smeša ohlađena na 2-5 °C. Dodat je pivaloil hlorid (0.57 ml), pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta. U reakcionu smešu dodati su, piridin (1,27 ml) i rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A, iz primera 11. (1,00 g), u suvom CH2C12(5 ml), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Dodat je zasićen vodeni rastvor NaHC03(30 ml) pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je dvaput ekstrahovan sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 1,429 g uljastog proizvoda. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (50 ml) pa je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, upotrebom sistema, CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0.3.

Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.45 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0.40 (CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR (KBr) [vcm"1]: 3449, 2975, 2939, 2877, 2791, 1741, 1626,1604,1523,1459,

1382,1347,1255,1167,1111,1075, 1051,1032,984,959,856,

767, 728, 687.

MS m/z: (ES): MH<+>= 825

<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) [8/ppm]

8.21 (4"'-H, 6"'-H), 7,54 (3"'-H, 7"'-H), 5.43 (3-H), 5.06 (13-H), 4.42 (9a-NCON'H), 4.23 (l'-H), 3.92 (1"'-H), 3.60 (5-H), 3.49 (5'-H), 3.26 (2'-H), 2.68 (2-H), 2.45 (3'-H), 2.29 (3'-N(CH3)2), 2.20 (8-H), 1.95 (14-Ha), 1.90 (4-H), 1.66 (4'-Ha), 1.50 (14-Hb), 1.32 (6-CH3), 1.26 (4'-Hb), 1.29 (10-CH3), 1.22 (5'-CH3), 1.17 (12-CH3), 1.05 (4-CH3), 0.95 (2-CH3), 1.15 (1"-(CH3)2), 1.08 (8-CH3), 0.87 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

174.7 (1-C), 169.9 (l"-CO), 158.7 (9a-NCONH), 147.1 (5"'-C), 141.5 (2"'-C), 130.5 (3"'-C, 7"'-C), 123.6 (2"'-C, 6"'-C), 103.4 (l'-C), 88.3 (5-C), 78.1 (13-C), 74.5 (3-C), 74.2 (6-C), 70.4 (2'-C), 69.8 (5'-C), 65.4 (3'-C), 44.6 (2-C), 41.3 (1"'-C), 38.4 (4-C), 48.7 (1"-C), 41.3 (7-C), 40.2 (3'-N(CH3)2), 28.7 (4'-C), 27.8 (8-C), 27.4 (6-CH3), 23.2 (1"-(CH3)2), 21.7 (14-C), 20.7 (8-CH3), 20.8 (5'-CH3), 16.9 (12-CH3), 15.2 (2-CH3), 12.5 (IO-CH3), 11.0 (I5-CH3), 8.9 (4-CH3).

Primer 16.

2'-(?-acetil-3-dekladinoziI-9-deokso-9-dihidro-9a-iV-[A<r->(2,4-dihlorfeniI)karbamoil] -9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-[7V-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (6,60 g), u CH2C12(250 ml), dodati su NaHC03(3,25 g) i anhidrid sirćetne kiseline (895ul), pa je zatim mešano 24 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je zasićen rastvor NaHC03, slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj dvaput ekstrahovan sa CH2CI2. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa zasićenim rastvorom NaHC03i vodom, pa upareni dajući proizvod naveden u naslovu (6,30 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLCRf= 0.33 (CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 1,5).

IR(KBr) [vcm"<1>]: 3545, 3448, 3393, 2972, 2940, 2882, 2831, 2787, 1727, 1638,

1586,1522,1490, 1460,1382, 1335, 1309, 1298,1247,1201, 1166, 1100, 1057, 1036, 1006, 985,947, 893, 864, 817, 756, 702,

669, 620.

MS m/z: (ES): MH<+>= 806,16

Primer 17.

Z'-O-acetil-S-O-mezil-S-dekladinozil^-deokso^-dihidro^a-A^^iV^^-dihlorfenil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2' -0-acetil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-Ar-[jV"-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,50 g), u piridinu (60 ml), dodat je metilsulfonil anhidrid (1,16 g) pa je reakcion smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je otparen i ostatak je rastvoren u CH2C12(50 ml). Dodat je zasićen vodeni rastvor NaHC03 (50 ml), slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj dvaput ekstrahovan sa CH2CI2. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa NaHC03i rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 1,62 g sirovog proizvoda sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama

TLC Rf = 0,69 (etilacetat: heksan : dietilamin =10:10:2).

IR (KBr) [vcm"<1>]:3448, 3058, 2935,1735, 1655,1637, 1603,1560, 1528,1486,1376,

1332,1240,1208, 1193,1097,1059,1001, 916, 822, 785, 773, 753,

681,609.

MS m/z: (ES): MH<+>= 884,05

Primer 18.

3-dekIadinozil-3,6-hemiketal-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->[A<r->(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-JV-[Ar-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (2,00 g), iz primera 16., u CH2C12(30 ml), dodati su dimetilsulfoksid (2,66 ml) i N, Af-dimetil-aminopropil-etil-karbodiimid (2,85 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 15 °C, pa zatim, održavajući temperaturu konstantnom, tokom 30 min je dokapavan rastvor piridinijum trifluoracetata (2,15 g), u CH2CI2(10 ml). Reakciona smeša je mešana na 15 °C, pa još 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićen vodeni rastvor NaCl (40 ml), pa je pH vrednost podešena na pH 9,5. Slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2CI2. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa rastvorom soli, NaHC03i vodom, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 1,10 g sirovog proizvoda koji je rastvoren u MeOH (50 ml), pa mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i ostatak je prečišćen hromatografijom pod niskim pritiskom, na koloni silikagela, upotrebom sistema CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0,3. Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0,516 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf= 0.60 (CH2CI2 : MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR (KBr) [vcm-<1>]: 3448, 2974, 2938, 2877, 2782, 1720, 1667, 1580, 1512, 1460,

1384, 1324,1299, 1231,1195, 1115, 1099,1072,1049, 962, 862,

823.

MS m/z: (ES): MH+ = 762,12

<*>H NMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

8.14 (6"-H), 7.32 (3"-H), 7.19 (5"-H), 4.91 (13-H), 4.36 (9a-NC0N'H), 4.21 (1 '-H), 3.80 (5-H), 3.63 (11-H), 3.51 (5'-H), 3.23 (2'-H), 2.59 (10-H), 2.56 (2-H), 2.49 (3'-H), 2.27 (3'-N(CH3)2), 2.20 (8-H), 2.09 (4-H), 1.83 (14-Ha), 1.68 (4'-Ha), 1.62 (14-Hb), 1.55 (7-Ha), 1.47 (7-Hb), 1.42 (6-CH3), 1.30 (2-CH3), 1.26 (4'-Hb), 1.26 (5'-CH3), 1.24 (4-CH3), 1.21 (I2-CH3), 1.19 (IO-CH3), 1.07 (8-CH3), 0.88 (I5-CH3).

<I3>C NMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

177.4 (1-C), 154.8 (9a-NCONH), 134.8 (1"-C), 128.3 (3"-C), 127.3 (5"-C), 127.1 (2"-C), 122.7 (4"-C), 121.9 (6"-C), 106.2 (l'-C), 103.3 (3-C), 94.2 (5-C), 83.6 (6-C), 83.3 (11-C), 79.0 (13-C), 75.6 (12-C), 69.7 (2'-C), 69.6 (5'-C), 65.5 (3'-C), 49.2 (2-C), 48.4 (4-C), 46.3 (10-C), 41.4 (7-C), 40.3 (3'N-(CH3)2), 28.6 (4'-C), 28.4 (8-C), 21.6 (14-C), 23.3 (5'-CH3), 26.4 (6-CH3), 21.5 (8- CH3),17.7 (12- CH3), 16.8 (12-CHj), 14.2 (10-CH3), 13.8 (2-CH3), 12.9 (4-CH3), 10.9 (I5-CH3).

Primer 19.

3-dekIadinozil-3,6-cikIičan etar-9-deokso-9-dihidro-9a-Ar-[Ar-(2,4-dihlorfenil)karbamoil] -9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2' -0-acetil-3-0-mezil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-[AT -(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A, iz primera 12. (1,50 g), u DMF/THF (57 ml / 19 ml), dodata je suspenzija (60%) NaH u mineralnom ulju (270 mg), pa je reakciona smeša mešana na 0 °C, 5 sati, i još 20 h na sobnoj temperaturi. Reakcion smeša je izlivena u zasićen vodeni rastvor NaHCC>3 (30 ml), dodat je EtOAc (30 ml), pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je dvaput ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa NaHC03i rastvorom soli, osušeni preko K2CO3i upareni, dajući 1,25 g proizvoda. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (20 ml), pa je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, upotrebom sistema CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0.3. Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.27 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLCRf-0.42 (CH2C12 : MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR(KBr) [vcm-<1>]: 3448, 2971, 2936, 2875,2782, 1736, 1670,1579, 1510, 1460,

1383, 1327, 1299,1260,1177,1142, 1115,1099, 1072,1047,

961, 890, 861, 829, 763,670, 630.

MS m/z: (ES): MH<+>= 746,02

<*>H NMR (300 MHz, CDC13) [8/ppm]

8.17 (6"-H), 7.32 (3"-H), 7.18 (5"-H), 4.91 (13-H), 4.23 (9a-NC0N'H), 4.20 (1 '-H), 3.88 (11-H), 3.56 (5-H), 3.51 (5'-H), 3.18 (2'-H), 2.59 (2-H), 2.52 (3'-H), 2.29 (3'-N(CH3)2), 2.18 (8-H), 2.06 (4-H), 1.84 (14-Ha), 1.71 (14-Hb), 1.69 (4'-Ha), 1.63 (7-Ha), 1.44 (4'-Hb), 1.28 (IO-CH3), 1.27 (7-Hb), 1.25 (6-CH3), 1.23 (4-CH3), 1.21 (5'-CH3), 1.20 (2-CH3), 1.13 (I2-CH3), 1.06 (8-CH3), 0.89 (I5-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

176.1 (1-C), 154.2 (9a-NCONH), 134.4 (1"-C), 127.6 (3"-C), 127.1 (5"-C), 126.4 (2"-C), 122.1 (4"-C), 121.2 (6"-C), 104.3 (1 '-C), 93.4 (5-C), 83.3 (11-C), 83.2 (6-C), 82.8 (3-C), 79.1 (13-C), 74.9 (12-C), 69.1 (5'-C), 69.0 (2'-C), 64.9 (3'-C), 45.7 (2-C), 45.2 (4-C), 40.1 (7-C), 39.7 (3'N-(CH3)2), 30.0 (4'-C), 29.2 (8-C), 21.2 (14-C), 21.0 (5'-CH3),

22.7 (6-CH3), 20.9 (8- CH3), 12.6 (4-CH3), 17.0 (12- CH3), 12.8 (10-CH3), 13.7 (2-CH3), 10.4(15-CH3).

Primer 20.

3-dekladinozil-3-0-(4-nitrofenil)acil-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-[iV-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 4-nitrofenilsirćetne kiseline (0.74 g), u suvom CH2CI2(25 ml), dodat je TEA (0.57 ml) pa je reakciona smeša ohlađena na 2-5 °C. Dodat je pivaloil hlorid (0.50 ml) pa je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta. U reakcionu smešu dodati su piridin (1,1 ml) i rastvor of 2'-(9-acetil-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-N-[Ar-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A, iz primera 16 (1,00 g), u suvom CH2CI2(5 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Dodat je zasićen vodeni rastvor NaHC03(30 ml) pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa CH2CI2. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni dajući 1,14 g uljastog proizvoda. Dobijeni proizvod, rastvoren u MeOH (50 ml), mešan je 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, upotrebom sistema CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0.3. Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.52 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf=0.55 (CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR (KBr) [vcm"<1>]: 3448, 2975, 2938,2879,2789,1741, 1665, 1607, 1578,1522,

1459, 1382, 1347, 1298, 1256, 1229, 1165, 1110, 1074, 1050,

983, 958, 857, 821, 731, 685, 669.

MS m/z: (ES): MH<+>= 927,2

'H NMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

8.18 (4"'-H, 6"'-H), 8.13 (6"-H), 7.51 (3"'-H, 7"'-H), 7,32 (3"-H), 7.18 (5"-H), 5.36 (3-H), 5.03 (13-H), 4.42 (9a-NCON'H), 4.23 (l'-H), 3.80 (1"'-H), 3.69 (5-H), 3.49 (5'-H), 3.25 (2'-H), 2.68 (2-H), 2.45 (3'-H), 2.32 (3'-N(CH3)2), 2.29 (8-H), 1.92 (14-Ha), 1.92 (4-H), 1.66 (4'-Ha), 1.58 (7-Ha), 1.51 (14-Hb), 1.38 (10-CH3), 1.32 (6-CH3), 1.26

(7-Hb), 1.18 (4'-Hb), 1.24 (12-CH3), 1.16 (5'-CH3), 1.07 (8-CH3), 0.95 (2-CH3), 0.94 (4-CH3), 0.85 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [5/ppm]

174.9 (1-C), 169.9 (l"-CO), 154.9 (9a-NCONH), 147.2 (5"'-C), 141,3 (2"'-C), 134.8 (1"-C), 130.6 (3"'-C, 7"'-C), 128.5 (3"-C), 127.4 (2"-C, 5"-C), 123.7 (2"'-C, 6"'-C), 122.6 (4"-C), 122.2 (6"-C), 103.9 (l'-C), 88.3 (5-C), 77.6 (13-C), 74.3 (3-C), 74.2 (6-C), 70.5 (2'-C), 69.8 (5'-C), 65.5 (3'-C), 47.3 (4-C), 44.6 (2-C), 41.2 (1"'-C), 41.2 (7-C), 40.5 (3'-N(CH3)2), 29.1 (4'-C), 27.5 (8-C), 27.4 (6-CH3), 22.0 (14-C), 21.1 (5'-CH3),21.0 (8-CH3), 12.3 (12-CH3), 13.1 (10-CH3), 11.2 (15-CH3), 3.2 (4-CH3).

Primer 21.

3-dekIadinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-Ar-(Ar-isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-6-6)-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,20 g), u acetonitrilu (20 ml), dodat je izopropilizocijanat (0,07 ml). Reakcion smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 0,25 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela upotrebom sistema (CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 5 : 0.5). Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.128 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rr 0.54 (CHC13 : MeOH : NH4OH = 6:1: 0.1).

IR (KBr) [vcm-<1>]: 3424, 2975, 2937, 2877, 1732, 1687, 1627, 1562, 1525, 1460,

1379, 1270, 1166, 1112, 1080, 1053, 984, 958, 938, 896, 828,

766.

MS m/z: (ES): MH<+>= 676,8

<J>H NMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

5.16 (13-H), 4.44 (l'-H), 3.91 (1"-H), 3.65 (3-H), 3.73 (5-H), 3.53 (5'-H), 3.23 (2'-H), 3.14 (6-OCH3), 2.61 (2-H), 2.48 (3'-H), 2.25 (3'-N(CH3)2;), 1.82 (4-H), 1.91 (14a-H), 2.03 (8-H), 1.66 (4'a-H), 1.49 (14b-H), 1.35 (18-CH3), 1.28 (16-CH3), 1.25 (20-CH3), 1.25 (5'-CH3), 1.25 (4'b-H), 1.15 (1"-(CH3)2), 1.14 (21-CH3), 1.05 (17-CH3), 0.96 (19-CH3), 0.88 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [6/ppm]

175.8 (1-C), 155.1 (9a-NC0NH), 106.6 (1 '-C), 90.2 (5-C), 79.5 (6-C), 78.9 (3-C), 74.2 (11-C), 74.7 (12-C), 70.5 (2'-C), 70.0 (5'-C), 65.7 (3'-C), 49.8 (6-OCH3), 44.8 (2-C), 42.7 (1"-C), 40.3 (3'N-(CH3)2), 36.4 (4-C), 28.1 (4'-C), 27.5 (8-C), 23.6 (I8-CH3), 23.3 (r-(CH3)2), 22.3 (14-C), 21.3 (5'-CH3), 20.6 (19-CH3), 16.9 (21-CH3), 15.5 (I6-CH3), 12.6 (2O-CH3), 11.2 (15-CH3), 7.7 (17-CH3).

Primer 22.

2'-ć>-acetil-3-dekIadinoziI-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A'-(A<r->isopropilkar-bamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->(A<n->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,08 g), u CH2C12(20 ml), dodati su NaHC03(0,54 g) i anhidrid sirćetne kiseline (166 ul), pa je mešano 20 sati na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je zasićeni rastvor NaHCC>3, slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj dvaput ekstrahovan sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa zasićenim rastvorom NaHC03i vodom i upareni dajući proizvod naveden u naslovu (0,68 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLCRf=0.57 (CHCI3: MeOH : NH4OH = 6:1: 0.1).

IR (KBr) [vcm"<1>]: 3431, 2974, 2937, 2876, 1734, 1629, 1524, 1459, 1376, 1243,

1167, 1083, 1058, 985, 957, 938, 904, 806, 671.

MS m/z: (ES): MH<+>= 718,22

Primer 23.

2'-0-acetil-3-0-mezil-6-^-Me-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-iV-(A^-isopro-pilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-7^-(A^-isopropil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,35 g), u piridinu (15 ml), dodat je metilsulfonil anhidrid (0,30 g), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je otparen i ostatak je rastvoren u CH2C12(20 ml). Dodat je zasićen vodeni rastvor NaHC03(20 ml), slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2C12.

Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa NaHC03, i rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 0,36 g sirovog proizvoda, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama

TLC Rf= 0.76 (CHCI3 : MeOH : NH4OH = 6 : 1 : 0.1).

IR(KBr) [vcm"<1>]: 3427, 2975, 2932, 2877, 2854, 1739, 1628, 1524, 1462, 1375,

1342,1243, 1175,1112, 1060,958, 917, 830, 768, 707, 669.

MS m/z: (ES): MH<+>= 796,28

Primer 24.

3-keto-3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-iV-(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-(A<r->isopropil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,18 g), u CH2C12(10 ml), dodati su dimetilsulfoksid (0,21 ml) i A^Af-dimetil-aminopropil-etil-karbodiimid (0,28 ml). Reakcion smeša je ohlađena na 15 °C, a zatim, održavajući temperaturu konstantnom, tokom 30 min je dokapavan rastvor piridinijum trifluoracetata (0,22 g), u CH2C12(5 ml). Reakciona smeša je mešana na 15 °C pa još 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je zasićen vodeni rastvor NaCl (20 ml), pa je pH vrednost podešena na 9.5. Slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa rastvorom soli, NaHC03i vodom, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 0,15 g sirovog proizvoda koji je rastvoren u MeOH (20 ml), pa mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i ostatak je prečišen hromatografijom pod malim pritiskom, na koloni silikagela, korišćenjem sistema CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0,3. Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.074 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf=0.32 (CH2C12 : MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR (KBr)[vcm"<1>]: 3428,2936,1741,1629, 1520, 1458, 1378,1260, 1172, 1111,

1077, 1050,985,810.

MS m/z: (ES): MH<+>= 674,27

<l>HNMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

5.11 (13-H), 4.42 (l'-H), 4.34 (5-H), 3.91 (1"-H), 3.82 (2-H), 3.63 (5'-H), 3.21 (2'-H), 3.12 (4-H), 2.99 (6-OCH3), 2.57 (3'-H), 2.33 (3'-N(CH3)2>), 2.04 (8-H), 1.94 (14a-H), 1.75 (4'a-H), 1.54(14b-H), 1.38 (I8-CH3), 1.33 (I6-CH3), 1.26 (20-CH3), 1.27 (5'-CH3), 1.27 (4'b-H), 1.16 (1"-(CH3)2), 1.14 (21-CH3), 1.27 (17-CH3), 0.98 (19-CH3), 0.90(15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [8/ppm]

207.0 (3-C), 170.6 (1-C), 158.0 (9a-NCONH), 102.8 (l'-C), 75.8 (5-C), 79.4 (6-C), 74.4 (12-C), 74.2 (11-C), 70.3 (2'-C), 69.2 (5'-C), 65.8 (3'-C), 50.7 (2-C), 50.1 (6-OCH3), 45.7 (4-C), 42.8 (1"-C), 40.4 (3'N-(CH3)2), 29.1 (4'-C), 27.4 (8-C), 23.8 (18-CH3), 23.2 (1"-(CH3)2), 22.4 (14-C), 21.2 (5'-CH3), 20.8 (19-CH3), 16.8 (21-CH3), 14.0 (I6-CH3), 13.2 (2O-CH3), 12.5 (I7-CH3), 11.3 (15-CH3).

Primer 25.

2,3-anhidro-3-dekladinozil-6-ć?-Me -9-deokso-9-dihidro-9a-Ar-(Ar-isopropilkarba-moil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-(?-acetil-3-0-mezil-3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-(A<r->isopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,35 g), u DMF/THF (17ml 15 ml), dodata je suspenzija (60%) NaH u mineralnom ulju (90 mg), pa je reakciona smeša mešana na 0 °C, tokom 5 sati. Reakciona smeša je izlivena u zasićen vodeni rastvor NaHC03(20 ml), dodat je EtOAc (20 ml), pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa NaHC03i rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 0.53 g proizvoda. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (20 ml), pa mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela upotrebom sistema (CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0.3). Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.031 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf= 0.50 (CHCI3: MeOH : NH4OH = 6:1: 0.1).

IR (KBr) [vcm-<1>]: 3439, 2974, 2937, 1735, 1628, 1520, 1459, 1381, 1336, 1270,

1175, 1111, 1075, 1051,958,919, 832, 766, 535.

MS m/z: (ES): MH<+>= 658,22

<*>HNMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

5.16 (13-H), 4.93 (3-H), 4.56 (1 '-H), 3.90 (1"-H), 3.23 (5-H), 3.53 (5'-H), 3.27 (2'-H), 3.12 (6-OCH3), 2.70 (3'-H), 2.36 (3'-N(CH3)2,), 1.52 (4-H), 1.91 (14a-H), 2.05 (8-H), 1.70 (4'a-H), 1.49 (14b-H), 1.36 (I8-CH3), 1.30 (I6-CH3), 1.25 (20-CH3), 1.25 (5'-CH3), 1.25 (4'b-H), 1.15 (1"-(CH3)2), 1.12 (21-CH3), 1.06 (17-CH3), 0.96 (19-CH3), 0.88(15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [5/ppm]

173.2 (1-C), 158.1 (9a-NCONH), 146.4 (2-C), 127.4 (3-C), 106.7 (l'-C), 86.1 (5-C), 79.5 (6-C), 74.2 (11-C), 75.0 (12-C), 70.7 (2'-C), 68.3 (5'-C), 65.9 (3'-C), 50.7 (6-OCH3), 42.8 (1"-C), 39.0 (3'N-(CH3)2), 40.4 (4-C), 29.1 (4'-C), 28.4 (8-C), 23.4 (18-CH3), 22.3 (14-C), 22.1 (1"-(CH3)2), 20.9 (5'-CH3), 20.5 (19-CH3), 16.8 (21-CH3), 14.2 (I6-CH3), 12.5 (2O-CH3), 11.4 (I5-CH3), 8.8 (I7-CH3).

Primer 26.

3-dekIadinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->[A<r->(2,4-dihlorfenil)karbamoiI]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,20 g), u acetonitrilu (20 ml), dodat je 2,4-dihlorfenilizocijanat (0,064 g). Reakcion smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i dobijeno je 0,254 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela upotrebom sistema (CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 5 : 0.5). Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.169 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf= 0.61 (CHC13: MeOH : NH4OH = 6 : 1 : 0.1).

IR (KBr) [vcm"<1>]: 3448, 2975, 2939, 2879, 2787, 1729, 1707, 1670, 1582, 1517,

1459, 1382, 1328, 1298, 1274, 1165, 1112, 1076, 1051, 983, 956,

937, 897, 861,822, 750, 699.

MS m/z: (ES): MH<+>= 778,6

<*>H NMR (300 MHz, CDC13) [5/ppm]

8.13 (6"-H), 7.34 (3"-H), 7.18 (5"-H), 5.11 (13-H), 4.39 (l'-H), 3.81 (5-H), 3.72 (3-H), 3.52 (5'-H), 3.35 (6-OCH3), 3.18 (2'-H), 2.61 (2-H), 2.61 (10-H), 2.50 (3'-H), 2.27 (3'-

N(CH3)2), 2.04 (8-H), 1.93 (14a-H), 1.89 (4-H), 1.68 (4'a-H), 1.52 (14b-H), 1.35 (6-CH3), 1.33 (4'b-H), 1.28 (2-CH3), 1.25 (10-CH3), 1.23 (5'- CH3), 1.18 (12-CH3), 1.04 (4-CH3), 1.02 (8-CH3), 0.89 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [5/ppm]

176.3 (1-C), 155.0 (9a-NCONH), 134.9 (1"-C), 128.4 (3"-C), 127.7 (5"-C), 127.1 (2"-C), 122.7 (4"-C), 122.1 (6"-C), 106.9 (l'-C), 90.3 (5-C), 79.7 (3-C), 79.1 (6-C), 76.1 (13-C), 73.6 (11-C), 73.6 (12-C), 70.5 (2'-C), 69.9 (5'-C), 65.7 (3'-C), 49.9 (6-0-CH3), 44.7 (2-C), 40.3 (3'N-(CH3)2), 36.7 (4-C), 35.5 (7-C), 28.3 (4'-H), 28.2 (8-C), 22.4 (14-C),21.3 (5'-CH3), 20.6 (18-CH3), 16.9 (21-CH3), 15.4 (16-CH3), 20.5 (20-CH3), 11.4 (15-CH3), 7.6(17-CH3).

Primer 27.

2'-0-acetil-3-dekIadinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-7V-[7V,-(2,4-dihlorfenil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A<r->[A<r->(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,12 g), u CH2C12(10 ml), dodati su NaHC03(0,058 g) i anhidrid sitćetne kiseline (15ul) pa je mešano 24 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu dodat je zasićen rastvor NaHC03, slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj dvaput ekstrahovan sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa zasićenim rastvorom NaHC03i vodom, pa upareni, dajući proizvod (0,115 g), naveden u naslovu, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf=0.29 (CHC13: MeOH : NH4OH = 90 : 9 : 0.5).

IR (KBr) [vcm"<1>]: 3449,2973,2939,1748, 1730, 1668, 1582,1517, 1459, 1377,

1298, 1261, 1239, 1165, 1098, 1050, 985, 906, 866, 809, 764,

664, 622, 584, 544, 505, 483, 463, 444, 386.

MS m/z: (ES): MH<+>= 820,19

Primer 28.

2'-0-acetiI-3-0-meziI-6-0-Me-3-dekladinozil-9-deokso-9-dihidro-9a-Ar-[Ar-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-6-C>-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-jV-[Ar-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,50 g), u piridinu (60 ml), dodat je metilsulfonil anhidrid (1,16 g), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je otparen i ostatak je rastvoren u CH2CI2(50 ml). Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(50 ml), slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2CI2Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa NaHCC>3 i rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 1,57 g sirovog proizvoda, sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf = 0.68 (etilacetat: heksan : dietilamin =10:10:2).

IR(KBr) [vcm"1]: 3434, 3060, 2974, 2935, 1736, 1701, 1686,1655, 1637, 1560,

1528, 1509,1486,1376,1330,1240, 1208,1193,1059, 785, 773,

753,681,609.

MS m/z: (ES): MH<+>= 898,09

Primer 29.

3-keto-3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-7V-[iV,-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-dekladinozil-6-6>-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-A^-[7\r-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,73 g), u CH2C12(20 ml), dodati su dimetilsulfoksid (1,00 ml) i N,N-dimetil-aminopropil-etil-karbodiimid (1,02 g). Reakcion smeša je ohlađena na 15 °C, a zatim je uz održavanje konstantne temperature, tokom 30 min dodavan rastvor piridinijum trifluoracetata (1,03 g), u CH2C12(20 ml). Reakciona smeša je mešana na 15 °C, pa još 10 sati na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićen vodeni rastvor NaCl (20 ml), pa je pH vrednost podešena na pH 9.5. Slojevi su razdvojeni pa je vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa CH2C12. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa rastvorom soli, NaHC03i vodom, osušeni preko K2C03i upareni, dajući 0,63 g sirovog proizvoda koji je rastvoren u MeOH (20 ml), pa mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i ostatak je prečišćen hromatografijom pod malim pritiskom,na koloni sa silikagelom, upotrebom sistema (CH2CI2: MeOH : NH4OH = 90 : 5 : 0,5. Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.253 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf= 0.61 (CHCI3: MeOH : NH4OH = 6:1: 0.1).

IR(KBr) [vcm-<1>]: 3448, 2976, 2938, 2877,2786,1741,1719,1665,1580,1515,

1459, 1381, 1298, 1230, 1197,1167, 1147, 1110,1076, 1051,

986, 957, 937, 895, 859, 821, 761, 753, 622.

MS m/z: (ES): MH<+>= 776,6

<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) [5/ppm]

8.10 (6"-H), 7.34 (3"-H), 7.18 (5"-H), 5.08 (13-H), 4.40 (l'-H), 4.31 (5-H), 3.81 (2-H), 3.62 (5'-H), 3.44 (6-OCH3), 3.17 (4-H), 3.16 (2'-H), 2.75 (10-H), 2.49 (3'-H), 2.28 (3'-N(CH3)2), 2.19 (8-H), 1.94 (14a-H), 1.68 (4'a-H), 1.56 (14b-H), 1.32 (6-CH3), 1.30 (2-CH3), 1.27 (7a-H), 1.24 (IO-CH3), 1.23 (4'b-H), 1.23 (5'- CH3), 1.19 (12-CH3), 1.06 (4-CH3), 1.03 (7b-H), 1.02 (8-CH3), 0.91 (15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDCI3) [5/ppm]

207.1 (3-C), 171.1 (1-C), 155.6 (9a-NCONH), 135.1 (1"-C), 128.8 (3"-C), 128.2 (5"-C), 127.8 (2"-C), 123.1 (4"-C), 122.5 (6"-C), 103.1 (l'-C), 79.9 (6-C), 79.5 (13-C), 76.2 (5-C), 73.9 (12-C), 73.4 (11-C), 70.8 (2'-C), 69.7 (5'-C), 65.9 (3'-C), 51.1 (2-C), 50.9 (4-C), 50.6 (6-O-CH3), 40.8 (3'N-(CH3)2), 39.0 (7-C), 29.3 (4'-H), 28.6 (8-C), 22.7 (14-C), 21.6 (5'-CH3), 21.3 (I9-CH3), 17.2 (21-CH3), 13.6 (I6-CH3), 12.8 (20-CH3), 11.6 (15-CH3), 7.6(17-CH3).

Primer 30.

2,3-anhidro-3-dekladinozil-6-0-Me -9-deokso-9-dihidro-9a-iV-[iV,-(2,4-dihlorfenil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

U rastvor 2'-0-acetil-3-0-mezil-3-dekladinozil-6-0-Me-9-deokso-9-dihidro-9a-7V-[A^-(2,4-dihlorfenil)karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A (1,00 g), u DMF/THF (45 ml/13 ml), dodata je suspenzija (60%) NaH u mineralnom ulju (400 mg), pa je reakciona smeša mešana na 0 °C. Reakciona smeša je izlivena u zasićen rastvor NaHC03(50 ml), dodat je EtOAc (50 ml), pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su oprani sa NaHC03i rastvorom soli, osušeni preko K2C03i upareni dajući 0.32 g proizvoda. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH (20 ml) pa je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otparen i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela upotrebom sistema (CH2C12: MeOH : NH4OH = 90 : 3 : 0.3). Sjedinjavanjem i uparavanjem hromatografski homogenih frakcija dobijen je proizvod, naveden u naslovu (0.024 g), sa sledećim fizičko-hemijskim konstantama:

TLC Rf=0.43 (etilacetat: heksan : dietilamin =10:10:2).

IR (KBr) [vcm"<1>]: 3452, 2981, 2941,1748, 1731,1662, 1582, 1516,1459,137,

1298, 1261, 1243, 1165, 1098, 1052, 985, 906, 867, 810, 764,

666, 625, 587.

MS m/z: (ES): MH<+>= 760,70

<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) [5/ppm]

8.12 (6"-H), 7.34 (3"-H), 7.18 (5"-H), 5.16 (13-H), 4.92 (3-H), 4.39 (l'-H), 3.20 (5-H), 3.52 (5'-H), 3.30 (6-OCH3), 3.18 (2'-H), 2.61 (10-H), 2.50 (3'-H), 2.27 (3'-N(CH3)2), 2.04 (8-H), 1.93 (14a-H), 1.68 (4'a-H), 1.55 (4-H), 1.52 (14b-H), 1.35 (6-CH3), 1.29 (2-CH3), 1.26 (4'b-H), 1.25 (10-CH3), 1.25 (5'- CH3), 1.13 (12-CH3), 1.04 (4-CH3), 0.97 (8-CH3), 0.89(15-CH3).

<13>C NMR (75 MHz, CDC13) [5/ppm]

176.3 (1-C), 156.0 (9a-NCONH), 146.8 (2-C), 127.7 (3-C), 134.8 (1"-C), 128.3 (3"-C), 127.5 (5"-C), 127.0 (2"-C), 122.8 (4"-C), 122.1 (6"-C), 106.9 (l'-C), 86.3 (5-C), 79.1 (6-C), 76.1 (13-C), 73.4 (11-C), 73.5 (12-C), 70.7 (2'-C), 69.9 (5'-C), 65.7 (3'-C), 50.0 (6-O-CH3), 40.3 (3'N-(CH3)2), 40.7 (4-C), 35.4 (7-C), 28.3 (4'-H), 28.2 (8-C), 22.4 (14-C), 21.3 (5'-CH3), 20.6 (8-CH3), 16.9 (21-CH3), 14.2 (2-CH3), 12.8 (20-CH3), llv4 (15-

CH3), 7.6 (4-CH3).

Claims

1. Novi 3-dekladinozil, 9a-jV-karbamoil- i 9a-jV-tiokarbamoil-, derivati 9-deokso-9- dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A, opšte formule(I), njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovi hidrati, gde R, pojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2označava duplu vezu, R2pojedinačno označava vodonik, hidroksil ili grupu formule (II), gde Y pojedinačno označava monocikličan aromatski prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa grupama koje su nezavisno odabrane od halogena, OH, OMe, N02, NH2 ili R2zajedno sa R3označava keton, ili zajedno sa Rjoznačava duplu vezu, R3pojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2označava keton, ili zajedno sa R4označava etar, R4pojedinačno označava hidroksil, OCH3grupu, ili zajedno sa R3označava etar, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, a m je 0-3, R6pojedinačno označava vodonik, ili zaštićenu hidroksilnu grupu, X označava kiseonik ili sumpor.

2. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rii R3označava vodonik, R2označava hidroksil, R4pojedinačno označava hidroksil, ili OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, CVC4 alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili više grupa koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor a R6označava vodonik.

3. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava etil grupu a X označava kiseonik.

4. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava t-butil grupu a X označava kiseonik.

5. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

6. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava OCH3grupu, R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

7. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava alil grupu a X označava sumpor.

8. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava benzil grupu a X označava kiseonik.

9. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava benzil grupu a X označava sumpor.

10. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava 2-trifluormetilfenil grupu a X označava kiseonik.

11. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava 3-trifluormetilfenil grupu a X označava kiseonik.

12. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava 3-trifluormetilfenil grupu a X označava sumpor.

13. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava OCH3grupu, R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

14. Jedinjenje, prema zahtevu 2, naznačeno time, što R4označava hidroksil, R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

15. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rii R3označavaju vodonik, R2označava grupu formule (II), gde Y pojedinačno označava monocikličan aromatski prsten, nesupstituisan ili supstituisan, sa grupama koje su nezavisno odabrane od halogena, OH, OMe, NO2, NH2, gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor a R6označava vodonik.

16. Jedinjenje, prema zahtevu 15, naznačeno time, što Y označava 4-NO2supstituisan fenil, R4označava hidroksil, R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

17. Jedinjenje, prema zahtevu 15, naznačeno time, što Y označava 4-NO2supstituisan fenil, R4označava hidroksil, R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

18. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što R1;R2i R6označavavaju vodonik, R3zajedno sa R4označava etar, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor.

19. Jedinjenje, prema zahtevu 18, naznačeno time, što R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

20. Jedinjenje, prema zahtevu 18, naznačeno time, što R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

21. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rii R6označavaju vodonik, R2označava hidroksil, R3zajedno sa R4označava etar, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno ozna-čava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, a X označava kiseonik ili sumpor.

22. Jedinjenje, prema zahtevu 21, naznačeno time, što R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

23. Jedinjenje, prema zahtevu 21, naznačeno time, što R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

24. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, štoR\i R6označavaju vodonik, R2zajedno sa R3označava keton, R4označava OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedi-načno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, a X označava kiseonik ili sumpor.

25. Jedinjenje, prema zahtevu 24, naznačeno time, što R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

26. Jedinjenje, prema zahtevu 24, naznačeno time, što R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

27. Jedinjenje, prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rjzajedno sa R2označava duplu vezu, R3i R6označavaju vodonik, R4označava OCH3grupu, R5pojedi-načno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, a X označava kiseonik ili sumpor.

28. Jedinjenje, prema zahtevu 27, naznačeno time, što R5označava izopropil grupu a X označava kiseonik.

29. Jedinjenje, prema zahtevu 24, naznačeno time, što R5označava 2,4-dihlorfenil grupu a X označava kiseonik.

30. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama i njihovih hidrata, gde Rjpojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2označava duplu vezu, R2pojedinačno označava vodonik, hidroksil ili grupu formule (II), gde Y pojedinačno označava monocikličan aromatski prsten, nesupstituisan ili supstituisan, sa grupama koje su nezavisno odabrane od halogena, OH, OMe, N02, NH2 ili R2, zajedno sa R3, označava keton, ili zajedno sa Ri, označava duplu vezu, R3pojedinačno označava vodonik, ili zajedno sa R2, označava keton, ili zajedno sa R4, označava etar, R4pojedinačno označava hidroksil, OCH3grupu, ili zajedno sa R3označava etar, R5označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan, sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, a m je 0-3, R6pojedinačno označava vodonik ili zaštićenu hidroksilnu grupu, a X označava kiseonik ili sumpor, naznačen time, što se a) polazna jedinjenja formule 1 (shema 1.) gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, izlažu reakciji sa izocijanatom ili izotiocijanatom formule R5-N=C=X gde R5i X imaju prethodna značenja, u rastvaraču inertnom prema reakciji, prvenstveno toluenu ili acetonitrilu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, u toku od 30 min do 50 sati, dajući jedinjenja opšte formule (I), gde Rii R3označavaju vodonik, R2označava hidroksil, R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor i R6označava vodonik, što se ona zatim podvrgavaju b) selektivnom acilovanju hidroksil grupe u 2'-položaju, prvenstveno sa acetil grupom pri acilovanju, prvenstveno sa hloridima ili anhidridima karboksilnih kiselina, sa do 4 atoma ugljenika, prvenstveno sa anhidridima sirćetne kiseline, u prisustvu neorganske ili organske baze, u rastvaraču inertnom prema rekciji, na temperaturi od 0-30°C, dajući 2'-0-acil derivate opšte formule (I), gde R$označava acetil grupu, a supstituenti Ru R2, R3, R4, R5i X imaju značenja definisana pod a), što se ona zatim, u datom slučaju, podvrgavaju cl) reakciji sa mešovitim anhidridima karboksilnih kiselina formule Z-COO-R', gde Z pojedinačno označava vodonik ili grupu Y, koja je prethodno definisana, R' označava grupu koja se obično koristi za pripremanje mešovitih anhidrida, kao pivaloil-, p-toluensulfonil-, izobutoksikarbonil-, etoksikarbonil- ili izopropoksikarbonil-grupu, u prisustvu neorganske ili organske baze, u rastvaraču inertnom prema reakciji, prvenstveno metilenhloridu, na temperaturi od 0-30°C, tokom 3-100 sati, dajući jedinjenja opšte formule (I), gdeR\i R3označavaju vodonik, R2označava grupu formule(II),gde Y pojedinačno označava monocikličan aromatski prsten, nesupstituisan ili supstituisan sa grupama koje su nezavisno odabrane od halogena, OH, OMe, NO2, NH2, gde R4pojedinačno označava hidroksil ili OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor i Rćoznačava acetil grupu, što se stvorena jedinjenja zatim deprotektuju sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi, od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule(I),gdeR^označava vodonik a svi ostali supstituenti imaju prethodna značenja, ili, što se ona, u datom slučaju, c2) kada Rtoznačava OCH3grupu, a ostali supstituenti imaju značenja definisana pod b), podvrgavaju oksidaciji hidroksil grupe u C-3 položaju aglikonskog prstena, prema modifikovanom Moffat-Pfitzner procesu, sa N,N-dimetilamino-propil-3-etil-karbodiimidom u prisustvu dimetilsulfoksida i piridinijum trifluoracetata, kao katalizatora, u inertnom organskom rastvaraču, prvenstveno u metilenhloridu, na temperaturi od 10 °C do sobne temperature, dajući jedinjenja opšte formule(I),gde Rioznačava vodonik, R2zajedno sa R3označava keton, R4označava OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor a Rćoznačava acetil, što se stvorena jedinjenja zatim deprotektuju, sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule (I), gde Reoznačava vodonik a svi ostali supstituenti imaju prethodna značenja, ili, što se ona, u datom slučaju, c3) kada R4označava hidroksil, a ostali supstituenti imaju značenja definisana pod b), podvrgavaju opisanoj oksidaciji, radi dobijanja jedinjenja opšte formule (I) iz stupnja c2), dajući jedinjenje sa 3,6-hemiketalnom strukturom, prikazano opštom formulom (I), gde Rioznačava vodonik, R2označava hidroksil, R3zajedno sa R4označava etar, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor a R^označava acetil, što se stvorena jedinjenja zatim deprotektuju, sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule (I), gde Rćoznačava vodonik a svi ostali supstituenti imaju prethodna značenja, ili, što se ona, u datom slučaju, c4) kada R4označava OCH3grupu a ostali supstituenti imaju značenja definisana pod b), tretiraju sa adekvatnim reagensom za dehidrataciju, prvenstveno metilsulfonil anhidridom, radi transformisanja hidroksil grupe u položaju 3, u grupu koja se dobro odvaja, u inertnom organskom rastvaraču, prvenstveno u piridinu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, tokom 10-50 sati, što se stvoreni intermedijer zatim podvrgava reakciji eliminacije sa odgovarajućim reagensima, prvenstveno natrijum-hidridom, u inertnom organskom rastvaraču, prvenstveno u tetrahidrofuranu, na temperaturi od 10 °C do sobne temperature, dajući 2,3-anhidro derivate opšte formule (I), gde R, zajedno sa R2označava duplu vezu, R3označava vodonik, R4označava OCH3grupu, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor a Rćoznačava acetil, što se stvorena jedinjenja zatim deprotektuju sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje opšte formule (I), gdeRsoznačava vodonik a svi ostali supstituenti imaju prethodna značenja, ili što se ona, u datom slučaju c5) kada R4označava hidroksil a ostali supstituenti imaju značenja definisana pod b), izlažu reakciji eliminacije, sa adekvatnim reagensom, opisanoj u stupnju c4), dajući 3,6-cikličan etar opšte formule (I), gde Rii R2označavaju vodonik, R3zajedno sa R4označava etar, R5pojedinačno označava C1-C4alkil grupu, C2-C4alkenil grupu, -(CH2)m-Ar, gde Ar pojedinačno označava fenil ili fenil supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno odabrane od halogena ili halogenalkila, m je 0-3, X označava kiseonik ili sumpor a Rćoznačava acetil, što se stvorena jedinjenja zatim deprotektuju, sa nižim alkoholima, prvenstveno u metanolu, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksovanja rastvarača, dajući jedinjenje formule (I), gde Rćoznačava vodonik a svi ostali supstituenti imaju prethodna značenja.