RS20050930A - Supstituisani spirobenzazepini - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nonapeptid supstituisane benzazepine formule (I), koji su korisni kao antagonisti vazopresin receptora za tretiranje stanja povezanih sa aktivnošću vazopresin receptora kao što su one koje uključuju povećani vaskularni otpor i srčanu insuficijenciju, uključujući kongestivni otkaz srca, hiponatremiju, i hipertenziju, među ostalim opisanim. Takođe su otkriveni farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje formule (I) i postupci za tretiranje stanja kao što su hipertenzija, kongestivni otkaz srca, srčana insuficijencija, koronarni vazospazam, srčana ishemija, ciroza jetre, hiponatremija, renalni vazospazam, renalni otkaz, dijabetska nefropatija, cerebralni edem, cerebralna ishemija, moždani udar, tromboza, ili retencija vode.

Description

SUPSTITUISANI SPIROBENZAZEPINI

Ovaj pronalazak se odnosi na nove nonapeptid supstituisane spirobenzazepine koji su korisni kao, npr., antagonisti vazopresin receptora.

Vazopresin je nonapeptidni hormon koji se primarno luči iz zadnje pitutarne žlezde. Ovaj hormon vrši svoju aktivnost preko vaskularnog V-1 i renalnog V-2 subtipa receptora. Funkcije vazopresina uključuju kontrakcije uterusa, bešike i glatke muskulature; stimulisanje razbijanja glikogena u jetri; indikovanje agregacije krvnih pločica; otpuštanje kortikotropina iz predndje pitutarne žlezde i stimulisanje renalne reapsorpcije vode. Kao neurotransmiter unutar centralnog nervnog sistema (CNS), vazopresin može uticati na agresivno ponašanje, seksualno ponašanje, stresni odgovor, socijalno ponašanje i memoriju. Receptor V-1 a posreduje efekte centralnog nervnog sistema, kontrakciju glatke muskulature i hapatitske glikogenolitičke efekte vazopresina, dok V-1b receptor posreduje efekte vazopresina prednje pitutarne žlezde. V-2 receptor, koji se pretežno nalazi samo u bubrezima, izaziva antidiuretičku aktivnost vazopresina putem stimulacije adenilat ciklaze (Liebsch, G et alNeuroscL 1996, 217, 101).

Povišeni nivoi plazma vazopresina izgleda da igraju ulogu u patogenezi kongestivnog otkaza srca (P. A. Van Zwieten,Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol.1990, 7, 49). U toku tretiranja kongestivnog otkaza srca, antagonisti nonapeptidnih vazopresin V-2 receptora su indukovali nisku osmolalnu akvarezu i smanjili perifernu otpornost kod svesnih pasa sa kongestivnim otkazom srca (H. Ogawa,J. Med. Chem.1996,39)3547). Kod određenih patoloških stanja, nivoi vazopresina plazme mogu biti neodgovarajuće povišeni kod date osmolalnosti, što ima za rezultat renalnu retenciju vode i hiponatremiju. Hiponatremija, povezana sa edematoznim stanjima (ciroza, kongestivni otkaz srca, renalni otkaz), može biti praćena sa sindromom neodgovarajuće sekrecije antidiuretičkog hormona (SIADH). Tretiranje SlADH-poremećenih pacova sa vazopresin V-2 antagonistom korigovalo je njihovu postojeću hiponatremiju (G. Fujisavva,Kidney Int.1993,44 ( 1),19). Delom zahvaljujući kontraktivnim aktivnostima vazopresina na njegovim V-1 receptorima u vaskulaturi, vazopresin V-1 antagonisti takođe smanjuju krvni pritisak kao potencijalni tretman za hipertenziju. Poznati antagonisti vazopresin receptora uključuju YM-087 (Yamanouchi); VPA-985, WAY-140288, i CL-385004 (American Home Products); SFM 21463 (Sanofi-Svnthelabo); i OPC 31260, OPC 41061, i OPC 21268 (Otsuka)

Tako su antagonisti vazopresin receptora korisni kao terapeutici kod stanja hipertenzije, hiponatremije, kongestivnog otkaza srca/srčane insuficijiencije, koronarnog vazospazma, kardijalne ishemije, ciroze jetre, renalnog vazospazma, renalnog otkaza, dijabetske nefropatije, cerebralnog edema i ishemije, moždanog udara, tromboze, i retencije vode. Dodatna stanja mogu biti nefrotični sindrom, povrede centralnog nervnog sistema, dismenoreja, agresija, anksioznost i opsesivno-kompulzivni poremećaji.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja predstavljena sledećom formulom I:

gde

jedan od R<1>i R<2>je H i drugi je H, NR<5>R<6>, C1-6alkoksi, hidroksi, ili halo; gde je svaki od R<5>i R<6>nezavisno H ili C1.3alkil;

R3je hloro;

R4 je hloro, fluoro, metoksi, ili metil;<1>ili njihov farmaceutski prihvatljiv C1-6estar, Ci^ amid, ili di (C1.6alkil)amid ili so.

Jedinjenja ovog pronalaska su antagonisti vazopresin receptora koji su korisni, u opštem slučaju, kod bolesnih stanja poremećaja unutrašnjeg uha, hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, srčane insuficijencije, hiponatremije, koronarnog vazospazma, kardijalne ishemije, ciroze jetre, renealnog vazospazma, renalnog otkaza, dijabetske nefropatije, cerebralnog edema i ishemije, moždanog udara, tromboze, retencije vode, agresije, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, dismenoreje, nefrotičkog sindroma, i centralnih nervnih povreda.

Poželjno, bolesna stanja se biraju između hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, srčane insuficijencije i hiponatremije.

Ovaj pronalazak takođe otkriva farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i bilo koje gore opisano jedinjenje formule I, i farmaceutski preparat dobijen mešanjem jednog ili više jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ovaj pronalazak takođe otkriva postupak za dobijanje farmaceutskog preparata koji se sastoji u mešanju bilo kog od gore opisanih jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupke za upotrebu jejdinjenja ili preparata ovog pronalaska. Npr., jedna realizacija ovog pronalaska je postupak za tretiranje stanja povezanog sa aktivnošću vazopresin receptora, kao što su stanja koja posreduje antagonizam vazopresina, kod subjekta kome je on potreban, koji se sastoji u ordiniranju subjektu terapeutski efikasne količine bilo kog od opisanih jedinjenja ili opisanih farmaceutskih preparata.

Još jedna realizacija ovog pronalaska je postupak za inhibiranje nastanka ili progresije stanja povezanog sa aktivnošću vazopresin receptora kod subjekta, koji se sastoji u ordiniranju subjektu profilaktički efikasne doze farmaceutskog preparata jedinjenja formule I.

Dodatna ilustracija ovog pronalaska je postupak za tretiranje stanja koje se bira između hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, srčane insuficijencije, hiponatremije, koronarnog vazospazma, srčane ishemije, ciroze jetre, renalnog vazospazma, renalnog otkaza, dijabetske nefropatije, cerebralnog edema, cerebralne ishemije, moždanog udara, tromboze, i retencije vode kod subjekta kome je ono potrebno, gde se taj postupak sastoji u ordiniranju subjektu terapeutski efikasne količine bilo kog od jedinjenja ili farmaceutskih preparata opisanih gore. Poželjno, terapeutski efikasna količina ovog jedinjenja koje se ordinira za tretiranje bilo kog od ovih stanja je oko 0,05 do 1 g na dan.

Druge realizacije i otkrića ovog pronalaska su opisane u detaljnom opisu, primerima i priključenim patentnim zahtevima koji slede.

Ovaj pronalazak obezbeđuje nonapeptid supstituisana spirobenzazepin jedinjenja koja su korisna kao antagonisti receptora vazopresina. Posebno, ova supstituisana spirobenzazepin jedinjenja inhibiraju vezivanje vazopresina na V-1a, V-1b, i/ili V-2 receptore, i poželjno V-1 a, i V-2 receptore. Jedinjenja ovog pronalaska takođe pokazuju funkcionalnu aktivnost njihovim svojstvom da inhibiraju mobilizaciju intracelularnog kalcijuma i cAMP akumulaciju indukovanu arginin vazopresinom (AVP) kod transfikovanih HEK-293 ćelija koje vrše ekspresiju humanih V-1 a i V-2 receptora respektivno.

Nonapeptid supstituisana spirobenzazepin jedinjenja ovog pronalaska su antagonisti vazopresin receptora. U poželjnoj realizaciji ova jedinjenja su oralno aktivna. U još jednoj poželjnoj realizaciji, ova jedinjenja imaju sposobnost da blokiraju vezivanje vazopresina na V-1 a i V-2 u većem stepenu nego na V-1 b. Kako pokazuju rezultati farmakoloških studija koje su ovde dalje opisane, ova jedinjenja pokazuju sposobnost da blokiraju vezivanje vazopresina na rekombinantne V-1 a, i/ili V-2, i stoga su korisna kao terapeutici kod, ili profilaktici protiv stanja kao što su agresija, opsesivno-kompulzivni poremećaji, hipertenzija, dismenoreja, hiponatremija, kongestivni otkaz srca/srčana insuficijencija, koronarni vazospazam, kardijalna ishemija, moždani udar, tromboza, retencija vode, nefrotični sindrom, anksioznost i centralne nervne povrede.

A. Termini

Sledeći termini su definisani dole i u ćelom ovom opisu.

"Alkil" uključuje opcionalno supstituisane ugljovodonike sa ravnim lancem, račvaste ili ciklične sa najmanje jednim uklonjenim vodonikom kako bi se formirala radikalna grupa. Alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, sek-pentil, heksil, heptil, oktil, itd. Alkil uključuje cikloalkil, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Npr., C3alkil uključuje n-propil, izopropil, i ciklopropil; C4alkil uključuje n-butil, izobutil, t-butil, ciklobutil, ciklopropilmetil, i metilciklopropil.

"Alkoksi" uključuje opcionalno supstituisanu ravnu, račvastu ili cikličnu alkil grupu sa krajnjim kiseonikom koji vezuje alkil grupu za ostatak molekula. Alkoksi uključuje metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi itd.

"Aminoalkil", "tioalkil", i "sulfonilalkil" su analozi od alkoksi, kod kojih je krajni kiseonik kod alkoksi zamenjen sa, respektivno, NH (ili NR), S, SO i S02.

"Halo" ili "halogen" uključuje fluoro, hloro, bromo, i jodo, i poželjno fluoro ili hloro. Kao supstituent na nekoj alkil grupi, sa jednim ili više halo atoma, halo može obezbediti mono-, di- i tri-supstituisane grupe kao što su trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, difluorometoksi, ili fluorometiltio.

"Farmaceutski prihvatljive soli, estri, i amidi" uključuju karboksilatne soli, amino kisele adicione soli, estre, i amide koji su unutar razumnog korist/rizik odnosa, farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima pacijenata bez nepotrebne toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Ove soli, estri i amidi mogu biti, npr., d-8alkil, C3-8Cikloalkil, aril, C2-ioheteroaril, ili C2-ione-aromatske heterociklične soli, estri i amidi. Reprezentativni farmaceutski prihvatljivi estri ovog pronalaska uključuju Ci_7alkil, Cs-rđkloalkil, fenil, i fenil(Ci^)alkil estre. Poželjni estri su metil i etil estri. Ostali primeri uključuju Ci^alkil, C1-5 alkil, C1.4 alkil, ili Ci-3alkil estre ili amide. U slučaju dialkil amida, svaka alkil grupa se bira nezavisno.

Reprezentativne soli uključuju hidrobromide, hidrohloride, hidrojodide, perhlorate, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oksalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, boronate, benzoate, laktate, fosfate, tozilate, cifrate, maleate, tumarate, sucinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptonate, laktiobionate, metansulfonate, pamoate, salicilate, saharin i laurilsulfonate. One mogu uključivati katjone alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, cink, kao i ne-toksične amonijum, kvaternerne amonijum, i amin katjone kao što su tetrametil ammonium, metilamin, trimetilamin, i etilamin. Vidi primer, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci.,1977, 66: 1-19; "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use" P. Heinrich Stahl, Camille G. vVermuth -Eds., Wiley-VCH Publishers, Zurich, Svvitzerland koji su ovde uključeni njihovim navođenjem.

Reprezentativni farmaceutski prihvatljivi amidi ovog pronalaska uključuju one koji su izvedeni iz amonijaka, primarni C1-6alkil amini i sekundarni di (Ci_8alkil) amini. Dialkilamidi imaju dve alkil grupe koje mogu biti nezavisno odabrane (npr., metilpropilamid). Sekundarni amini uključuju 5- ili 6-člane heterociklične ili heteroaromatske prstenaste ostatke kao što je morfolinil koji sadrže najmanje jedan atom azota i opcionalno između 1 i 2 dodatna heteroatoma. Poželjni amidi su razvijeni iz amonijaka, C1-3alkil primarnih amina, i di (C1-2alkil)amina.

"Pacijent" ili "subjekt" uključuje sisare kao što je čovek i životinje (psi, mačke, konji, pacovi, zečevi, miševi, ne-humani primati) kojima je potrebno posmatranje, ekperiment, tretman ili prevencija u vezi sa relevantnom bolešću ili stanjem. Poželjno, pacijent ili subjekt je čovek.

"Preparat" uključuje proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama kao i bilo koji proizvod koji je rezultat kombinovanja određenih sastojaka u određenim količinama.

"Terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" (ili "profilaktički efikasna količina") znači onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog stredstva koja izaziva medicinski ili biološki odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka koji se traži od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koja uključuje ublažavanje (ili prevenciju, ili odlaganje ili inhibiranje nastanka) simptoma stanja ili poremećaja koji se tretira.

"Profilaktički efikasna količina" znači onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka koja se traži od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koja uključuje prevenciju, ili odlaganje, ili inhibiranje nastanka simptoma stanja ili poremećaja koji se tretira.

U vezi različitih radikala u ovom opisu i ovim patentnim zahtevima, daju se tri opšte napomene. Prva napomena se tiče valence. Kako kod svih ugljovodoničnih raikala, bilo zasićenih, nezasićenih ili aromatskih, i bilo da su ili nisu ciklični, ravni lanci, ili račvasti, i takođe slično kod svih heterocikličnih radikadla, svaki radikal uključuje supstituisane radikale tog tipa i monovalentne, bivalentne i multivalentne radikale kako je naznačeno u kontekstu patentnih zahteva. Kontekst indicira da li je susptituent neki alkilen ili ugljovodonični radikal sa najmanje dva uklonjena atoma vodonika (bivalentan) ili više uklonjenih atoma vodonika (multivalentan).

Drugo, radikali ili fragmenti strukture kako su ovde definisani podrazumeva se da uključuju supstituisane radikale ili fragmente strukture. Hidrokarbili uključuju monovalentne radikale koji sadrže ugljenik i vodonik kao što su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, i cikloalkenil (bilo aromatski ili nezasićeni), kao i odgovarajuće bivalentne (ili multivaelntne) radikale kao što su alkilen, alkenilen, fenilen, itd. Heterokarbili uključuju monovalentne i bivalentne (ili multivalentne) radikale koji sadrže ugljenik, opcionalno vodonik, i najmanje jedan heteroatom. Primeri monovalentnih heterokarbila su acil, aciloksi, alkoksiacil, heterociklil, heteroaril, aroil, benzoil, dialkilamino, hidroksialkil, itd. Upotreba "alkil" kao primer, "alkil" treba razumeti da uključuje supstituisani alkil koji ima jedan ili više supstituenata, kao što su između 1 i 5, 1 i 3, ili 2 i 4 supstituenata. Ovi supstituenti mogu biti isti (dihidroksi, dimetil), slični (hlorofluoro), ili različiti (hlorobenzil- ili aminometil-supstituisani). Primeri supstituisanih alkila su haloalkil (kao što su fluorometil, hlorometil, difluorometil, perhlorometil, 2-bromoetil, trifluorometil, i 3-jodociklopentil), hidroksialkil (kao što su hidroksimetil, hidroksietil, 2-hidroksipropil, aminoalkil (kao što su aminometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, i 2-aminopropil), nitroalkil, alkilalkil, itd. Jedna di(Ci_6 alkil)amino grupa uključuje nezavisno birane alkil grupe, koje čine, npr., metilpropilamino i izopropilmetilamino, pored dialkilamino grupa koje imaju dve iste alkil grupe kao što su dimetilamino ili dietilamino.

Prema jednoj realizaciji, vodonici na prstenovima u formuli I kojima nije dodeljena namena (npr., nisu R<1>,R<2>,R<3>, ili R<4>) nisu supstituisani.

Treće, cilj su samo stabilna jedinjenja.

B. Jedinjenja

Ovaj pronalazak otkriva supstituisane benzazepine formule I, navedene u sažetom opisu pronalaska, koji poseduju farmacutsku aktivnost, kao npr. dvojni

V1a/V2 antagonisti. Primeri jedinjenja uključuju ona kod kojih: (a) R2 je amino, (b) R<1>ili R<2>(ili poželjno R<2>) je alkoksi, ili C1-5 alkoksi, ili C1-4 alkoksi ili C1-3 alkoksi; (c) R<1>ili, poželjno, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropoksi, butoksi, izobutoksi, ciklobutoksi, ciklopropilmetoksi, ili t-butoksi; (d) R2 je metoksi ili etoksi; (e) R4 je fluoro, hloro, ili metil; (f) R4 je fluoro ili hloro; (g) R4 je fluoro; (h) R2 je metoksi, etoksi, ili izopropoksi i R<4>je fluoro, hloro, ili metil; (i) R2 je metoksi ili etoksi i R4 je fluoro, hloro, ili metil; (j) R<2>je metoksi ili etoksi i R4je fluoro ili hloro; (k) R<2>je metoksi ili etoksi i R<4>je fluoro ili metil; (I) R<2>je metoksi ili etoksi i R<4>je fluoro; (m) jedinjenje je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar; (n) jedinjenje je jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (0) jedinjenja formule I nisu dalje supstituisana; (p) bilo koja alkil ili alkilen grupa jedinjenja može biti supstituisana sa halo, metil, metoksi, hidroksi, amino, ili cijano; (q) R<2>je H, hidroksi, amino, C1.4 alkoksi, ili halo; (r) R<1>je H; (s) gde važe (q) i (r); (t) gde se supstitucija javlja samo na karboksli grupi; (u) samo na R<2>i R<4>; (v) samo na 5-članom spiro prstenu; (x) gde važe (t) i (u); (y) gde važe (t), (u) i (v); (z) R<1>ili R<2>(ili poželjno R<2>) je amino, metilamino, etilamino, n-propil amino, ciklopropilamino, ili izopropilamino; (aa) R<1>ili, poželjno, R<2>je dimetil amino, metiletilamino, metil (n- ili izo-propil)amino, dietilamino, etil (izo- ili n-propil)amino, ili dipropil amino (bb) R<2>je metilamino, dimetilamino, ili etilamino; (cc) ili kombinacije dva, tri ili četiri od bilo kojih od gore navedenih (a) do (bb).

Jedinjenja ovog pronalaska moga dalje uključivati ona gde R<4>takođe može biti H, ili gde R<3>može takođe biti fluoro, bromo, metil, amino, metilamino, dimetilamino, halometil, hidroksi, metiltio (CH3S-), ciklopropil, ili metoksi.

Primeri poželjnih jedinjenja uključuju: (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-s pi ro-[5,6]-benzound ek-2' -en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-etoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-izopropoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-

spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-4-aminobenzoit)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-amino-4-aminobenzoil)^-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-hloro-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-hloro-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)^-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-amino-4-aminobenzoil)^-aza-34karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2-en

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,^ spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-mrtilbenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)^-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-amino^-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-hloro-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-amino-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-hloro^-aminobenzoil)-4-aza—3'-(karboksi)-[6,4J-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-3-hidroksM-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(kail3oksi)46,4]-spirc45,6]-benzoundek-2-en i

(R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-3-amino^t-aminobenzoil)^-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

(R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-3-hloro-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en

Poželjnije, ovaj pronalazak otkriva jedinjenje koje se bira između ciljnih jedinjenja iz Primera 6 i Primera 7; ili je jedinjenje ciljno jedinjenje iz Primera 7; ili najpoželjnije, jedinjenje ovog pronalaska je ciljno jedinjenje iz Primera 6.

Ovaj pronalazak prikazuje, između ostalog, otkriće da krajnji 2-hlorofenil sa daljim supstituisanjem u položaju 5 pokazuje posebne prednosti za dvostruku V-1a/V-2 aktivnost, u poređenju sa, npr, monosupstituisanim 2-hlorofenilom, ili 2-metil, 5-fluoro-supstituisanim fenilom. Poželjno jedinjenje je selektivno, ima dobru bio-dostupnost i nisku hepatobiliarnu toksičnost.

Ovaj pronalazak takođe prikazuje otkriće da spiro-prsten poželjno ima( R)konfiguraciju, kako se traži formulom I.

Kada jedinjenja prema ovom pronalasku imaju najmanje jedan centar stereomerije, ona stoga mogu postojati kao enantiomeri. Kada jedinjenja imaju dva ili više centara stereomerije, ona dodatno mogu postojati kao diastereomeri. Podrazumeva se da su svi takvi izomeri i njihove smeše u okviru obuhvata ovog pronalaska. Međutim, formula I specificira geometriju spiro ugljenika (R ) i samo (R) se razmatra kao poželjna realizacija ovog pronalaska.

Srodna jedinjenja

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i sa njima povezane, farmaceutski prihvatljive oblike opisanih jedinjenja, kao što su njihove soli, estri, amidi, kiseline, hidrati ili solvati; maskirani ili zaštićeni oblici; i racemske smeše, ili enantiomerno ili optičlki čisti oblici. Srodna jedinjenja su takođe i jedinjenja ovog pronalaska koja su modifikovana da bi se mogla detektovati, npr. izotopski obeležena sa 18F za upotrebu kod tomografije emisije pozitrona (PET) ili kompjuterizovane tomografije emisije fotona (SPECT).

Ovaj pronalazak takođe uključuje opisana jedinjenja koja imaju jednu ili više funkcionalnih grupa (npr., hidroksil, amino, ili karboksil) maskiranih zaštitnim grupama Vidi, npr., Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3<rd>ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Neke od ovih maskiranih zaštićenih jedinjenja su farmaceutski prihvatljiva; druga će biti korisna kao intermedijeri. Ovde opisani intermedijeri i postupci sinteze, i njihove manje modifikacije, takođe su u okviru ovog pronalaska.

HIDROKSI ZAŠTITNE GRUPE

Zaštita za hidroksilnu grupu uključuje metil etre, supstituisane metil etre, supstituisane etil etre, supstituisane benzil etre, i silil etre.

Supstituisani Metil Etri

Primeri supstituisanih metil etara su metioksimetil, metiltiometil, t-butiltiometil, benziloksimetil, p-metoksibenziloksimetil, (4-metoksifenoksi)metil, t-butoksimetil.

Supstituisani etil etri

Primeri supstituisanih etil etara su 1-etoksietil, 1-metil-l-metoksietil, 1-metil-1-benziloksietil, 2,2,2-trihloroetil, t-butil, alil, p-hlorofenil, p-metoksifenil, i benzil.

Supstituisani benzil etri

Primeri supstituisanih benzil etara su p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, p-halobenzil, 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, difenilmetil.

Estri

Pored etara, neka hidroksi grupa se može zaštititi kao estar. Primeri estara su format, benzoilformattacetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, metoksiacetat, fenoksiacetat, p-hlorofenoksiacetat, benzoat.

Sulfonati

Primeri sulfonata uključuju sulfate, metansulfonate(mezilate), benzilsulfonate, i tozilate.

AMINO ZAŠTITNE GRUPE

Zaštita za amino grupu uključuje karbamate, amide, i specijalne -NH zaštitne grupe.

Primeri karbamata uključuju metil i etil karbamate, supstituisane etil karbamate, karbamate koji se cepaju uz pomoć druge supstance, karbamate koji se fotolitički cepaju, derivate urea tipa, i različite druge karbamate.

Karbamati

Primeri metil i etil karbamata uiključuju metil i etil, 9-fluorenilmetil, i 4-metoksifenacil.

Supstituisani etil

Primeri supstituisanih etil karbamata uključuju 2,2,2-trihloroetil, 2-feniletil, t-butil, vinil, alil, 1-izopropilalil, benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, p-bromobenzil, p-

hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil i difenilmetil.

Fotolitičko cepanje

Primeri fotolitičkog cepanja uključuju m-nitrofenil, 3,5-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil, i fenil(o-nitrofenil)metil.

Amidi

Primeri amida uključuju N-formil, N-acetil, N-trihloroacetil, N-trifluoroacetil, N-fenilacetil, N-3-fenilpropionil, N-pikofinoil, N-3-piriditkarboksamid, N-benzoil, N-p-fenilbenzoil, i ftaloil.

ZAŠTITA ZA KARBONU GRUPU

Ciklični acetati i ketali

Primeri cikličnih acetala i ketala uključuju 1,3-dioksane i 5-metilen-1,3-dioksane.

ZAŠTITA ZA KARBOKSIL GRUPU

Estri

Supstituisani metil estri

Primeri supstituisanih metil estara uključuju 9-fluorenilmetil, metoksimetil, metiltiometil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, fenacil, p-bromofenacil, a-metilfenacil, i p-metoksifenacil. Primeri estara takođe uključuju alkil estre ravnog ili račvastog lanca kao što su terc-butil, etil, propil, izopropil, i butil.

Supstituisani benzil estri

Primeri supstituisanih benzil estara uključuju trifenilmetil, difenilmetil, 9-antrilmetil, 2,4,6-trimetilbenzil, p-bromobenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, 2,6-dimetoksibenzil, piperonil, 4-pikolil i p-P-benzil.

Silil estri

Primeri silil estara uključuju trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, i-propildimetilsilil, fenildimetilsilil i di-t-butilmetilsilil.

C. Postupci sinteze

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje opisanih jedinjenja prema tradicionalnim postupcima u organskoj sintezi kao i matricu ili kombinatorne postupke sinteze. Šeme 1-3 opisuju predložene puteve sinteze. Upotrebom ovih šema, uputstava ispod njih, i primera, osoba verzirana u stanje tehnike može razviti analogne ili slične postupke za data jedinjenja, koji su u okviru ovog pronalaska. Opšta uputstva koja se odnose na sintezu obezbeđena su u sledećoj sekciji; specifični primeri sa detaljnim eksperimentalnim protokolima su obezbeđeni u sekciji E Primeri. Dopunske informacije se takođe mogu naći u W0 02/02531 A1, objavljenom 10 januara, 2002, koji je ovde uključen ovim navođenjem.

Osoba verzirana u stanje tehnike će prepoznati da sinteza jedinjenja ovog pronalaska može da se pojednostavi kupovanjem intermedijernih ili zaštićenih intermedijernih jedinjenja koja su opisana u bilo kojoj od ove opisanih šema. Osoba verzirana u stanje tehnike će dalje prepoznati da tokom bilo kog postupka dobijanja jedinjenja ovog pronalaska, može biti potrebno i/ili požejno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom molekulu u pitanju. Ovo se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, 1991. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u pogodnom stadijumu upotrebom postupaka poznatih u stanju tehnike. Primeri opisanih puteva sinteze uključuju Primere Sinteze 1 do 16. Jedinjenja analogna ciljnim jedinjenjima iz ovih primera mogu biti, i u mnogim slučajevima jesu dobijena sličnim putevima. Opisana jedinjenja su korisna u baznim istraživanjima i kao farmaceutska sredstva kako je opisano u sledećoj sekciji.

Dobijanje jedinjenja 7 zasnovano je na herniji razjašnjenoj u WO 02/02531 A1 i ukratko se objašnjava kako sledi. 3-Benzil-3-formilmetilcikloheksen (komercijalno dostupan ili se dobija prateći Šemu 1 u US Pat. No. 5,753,715) se oksidiše u odgovarajuću kiselinu. Intramolekularna ciklizacija kiseline daje 3-okso-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundek-2'-en. Beckmann-ovim reorganizovanjem ketona preko oksima dobijaju se regioizomerni laktami koji se razdvajaju hromatografijom na koloni da bi se dobio 4-aza-3-okso-[6,5]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en. Laktam se redukuje da bi dao analogni benzazepin. Ovaj benzazepin se može zaštititi kao tozilat upotrebom tozil hlorida i kiselog skavengera kao što je piridin ili trietilamin u rastvaraču kao što je đihforometan ili dihloroetan. Ozonolizom se može dobiti 3'-formilspirobenzazepin. Oksidacijom formil grupe u karboksilnu kiselinu tretiranjem sa poznatim oksidacionim sredstvima kao što je piridinium dihromat u dimetilformamidu koju sledi uklanjanje tozil grupe tretiranjem sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična ili bromovodonična kiselina može se dobiti (R)-spirobenzazepinkarboksilna kiselina koja se zatim može prevesti u Primeru 1 u odgovarajući etil estar putem Fischer-ove esterifikacije.

Jedinjenja ovg pronalaska gde R<1>ili R<2>predstavlja H, halo, ili alkoksi može se dobiti hernijom prikazanom u Šemi 1. Karboksilna kiselina opšte formule 1 može se kupiti ili sintetizovati postupcima opisanim u literaturi, zatim se zaštiti prevođenjem u estar opšte formule 2 tretiranjem sa, na primer, sredstvom za alkilovanje kao što je dimetil sulfat i bazom kao što je kalijum-karbonat u rastvaraču kao što je aceton na temperaturi između sobne i refluksa. Alternativno, estar opšte formule 2 se može sintetizovati sa metanolom i mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična ili sumporna kiselina na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Nitro grupa u jedinjenju opšte formule 2 može se redukovati pod odgovarajućim uslovima u odgovarajući amin opšte formule 3, sa uslovima kao što je katalitičko hidrogenovanje u rastvaraču kao što je etil acetat, metanol, ili etanol, katalizator kao što je paladijum na uglju, i gasovitim vodonikom pod pritiskom od 1 do 20 bar, na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Amin opšte formule 3 se prevodi u odgovarajući amid opšte formule 5 sa odgovarajuće supstituisanim benzoil hloridom opšte formule 4 i neke organske baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Ovaj benzoil hlorid opšte formule 4 se može kupiti ili sintetizovati prema postupcima iz literature kao kiseli hlorid, ili kao odgovarajuća karboksilna kiselina, zatim se prevodi u kiseli hlorid tretiranjem sa reagensom kao što je tionil hlorid ili oksalil hlorid bilo čistim ili u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan, na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Estar opšte formule 5 se može prevesti u kiseli hlorid opšte formule 6 u dva koraka. Prvo, estar se može saponifikovati u karboksilnu kiselinu sa bazom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid u vodi i korastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dioksan, etanol, ili nekoj kombinaciji rastvarača, na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Drugo, ova karboksilna kiselina se prevodi u kiseli hlorid opšte formule 6 tretiranjem sa reagensom kao što je tionil hlorid ili oksalil hlorid bilo čistim, ili u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan, na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Dobijeni kiseli hlorid se tretira sa jedinjenjem 7 u blagoj organskoj bazi kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C, da bi se dobio prinos jedinjenja opšte formule 8. Proizvodi opšte formule 9a se dobijaju iz jedinjenja opšte formule 8 saponifikacijom sa bazom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid u vodi i odgovarajućim korastvaračem kao što je tetrahidrofuran, dioksan, etanol, ili neka kombinacija rastvarača, na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Obrada u vodenoj sredini sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina daje krajnji proizvod opšte formule 9a.

Jedinjenja ovog pronalaska kod kojih R<1>ili R<2>predstavlja H, halo, ili alkoksi mogu se takođe dobiti hernijom prikazanom u Šemi 2. Karboksilna kiselina opšte formule 1 se može kupiti ili sintetizovati postupcima opisanim u literaturi, zatim se prevede u odgovarajući kiseli hlorid opšte formule 10 tretiranjem sa reagensom kao što je tionil hlorid ili oksalil hlorid bilo čistim, ili u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan, na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Jedinjenje opšte formule 10 se može tretirati sa jedinjenjem 7 i organskom bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 11. Nitro grupa u jedinjenjima opšte formule 11 se mogu redukovati do amina opšte formule 12, sa reagensima kao što je kalaj (II) hlorid u nekom alkoholnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol, propanol i si., uz napomenu da kada je R<2>neki alkoksid, proizvod reakcije može biti smeša polaznog alkoksida i alkoksida iz alkoholnog rastvarača. Jedinjenje opšte formule 12 se može prevesti u proizvod opšte formule 9a u dva koraka. Prvo, amin se može prevesti u odgovarajući amid tretiranjem sa nekim kiselim hloridom opšte formule 4 (iz opisa Šeme 1) i organske baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Formirani intermedijer se može tretirati sa bazom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid u vodi i nekom odgovarajućem korastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dioksan, etanol, ili nekoj kombinaciji rastvarača, na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Obradom u vodi sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina obezbeđuje se krajnji proizvod opšte formule 9a.

Jedinjenja ovog pronalaska gde R<1>ili R<2>predstavljaju hidroksi mogu se dobiti prema herniji opisanoj u Šemi 3. Kiselina opšte formule 13 se može tretirati sa kiselim hloridom opšte formule 4 (iz opisa u Šemi 1) i nekom organskom bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 14. Jedinjenje opšte formule 15 može se dobiti trtetiranjem sa reagensom kao što je tionil hlorid ili oksalil hlorid bilo čistim ili u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan, na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Jedinjenje opšte formule 15 se može tretirati jedinjenjem 7 i nekom organskom bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 16, Proizvodi opšte formule 9b mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule 16 saponifikacijom sa bazom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid u vodi i pogodnom ko-rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dioksan, etanol, ili neka kombinacija rastvarača, na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Obrada u vodenoj sredini sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina daće krajnji proizvod opšte formule 9b. Jedinjenja ovog pronalaska gde R<1>ili R<2>predstavlja amino ili supstituisani amino mogu se dobiti prema herniji opisanoj u Šemi 4. Jedinjenja opšte formule 17 se navode u literaturi i mogu se prevesti u jedinjenja opšte formule 18 tretiranjem sa metanolom i katalitičkom količinom mineralne kiseline kao što je sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C. Jedinjenja opšte formule 19 mogu se zatim dobiti tretiranjem sa 50-100 % vodenog rastvora hidrazina na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Jedinjenja opšte formule 19 mogu se zatim prevesti u jedinjenja opšte formule 20 sa reagensom kao što je (BOC)20 na sobnoj temperaturi. Redukcija u jedinjenja opšte formule 21 može se postići hidrogenovanjem sa katalizatorom kao što je paladijum na uglju i gasovitim vodonikom na pritiscima od 1 do 20 bar u rastvaraču kao što je metanol, etanol, etil acetat i si. na temperaturama u granicama od sobne do približno 50 °C. Jedinjenja opšte formule 21 mogu se acilovati sa jedinjenjima opšte formule 4 (iz opisa u Šemi 1) i nekom organskom bazom kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan na temperaturama u granicama od sobne do približno 60 °C, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 22. Saponifikacija u jedinjenja opšte formule 23 može se postići sa bazom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid u vodi i pogodnom ko-rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dioksan, etanol, ili neka kombinacija rastvarača, na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Kuplovanje jedinjenja opšte formule 23 sa jedinjenjem 7 da bi se dobila jedinjenja opšte formule 24 može se izvršiti sa reagensom za karbodiimid kuplovanje kao što je DCC ili EDC u rastvaraču kao što je dihlorometan, dihloroetan, ili benzen na temperaturama u granicama od sobne do 40 °C. Jedinjenja opšte formule 25 gde R<5>i R<6>predstavljaju H mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule 24 tretiranjem sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina u rastvaraču metanol, etanol, etil acetat i si. na temperaturama u granicama od sobne do približno 40 °C. Jedinjenja opšte formule 25 gde R<5>i R<6>predstavljaju metil, etil, ili propil mogu se dobiti tretiranjem jedinjenja opšte formule 24 kao gore posle čega sledi redukciono aminovanje pod uslovima koji favorizuju monoalkilovanje ili dialkilovanje, sa formaldehidom, acetaldehidom, ili propionaldehidom, zatim redukcionim sredstvom kao što je natrijum cijanoborohidrid u rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, dioksan, i si. na temperaturama od 0 °C do približno 40 °C. Proizvodi opšte formule 9c mogu se dobiti iz jedinjenja opšte formule 25 saponifikacijom sa bazom kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalijum hidroksid u vodi i pogodnom ko-rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, dioksan, etanol, ili neka kombinacija rastvarača, na temperaturama u granicama od sobne do približno 80 °C. Obrada u vodenoj sredini sa mineralnom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina daće krajnji proizvod opšte formule 9c.

D. Upotreba i preparati

Jedinjenja formule I su korisnsa u tretiranju stanja kao što su hipertenzija, hiponatremija, kongestivni otkaz srca/srčana insuficijencija, koronarni vazospazam, srčana ishemija, ciroza jetre, renalni vazospazam, renalni otkaz, dijabetska nefropatija, cerebralni edem, cerebralna ishemija, moždani udar, tromboza, i retencija vode. Upotrebljivost se može ispitivati prema postupcima poznatim u stanju tehnike, kao što su oni ovde niže opisani kao Biološki Primeri 1-3. Ovaj pronalazak prema tome obezbeđuje postupak za tretiranje bilo kog od gore navedenih stanja kod subjekta kome se potreban, koji postupak se sastoji u ordiniranju jedinjenja Formule I u farmaceutski efikasnoj količini. Jedinjenje se može ordinirati pacijentu bilo kojim uobičajenim putem ordiniranja uključujući, ali se ne ograničavajući na, intravenozno, oralno, subkutano, intramuskularno, intradermalno i parenteralno.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji se sastoje od jednog ili više jedinjenja, kao što su dva, tri ili četiri, ovog pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Da bi se dobili farmaceutski preparati ovog pronalaska, jedno ili više jedinjenja Formule I ili, npr., njihova so, kao aktivni sastojak(ci), intimno se pomešaju sa farmaceutskim nosačem prema uobičajenim farmaceutskim tehnikama za dobijanje preparata. Oblik nosača zavisi od tipa ordiniranja, npr., oralno, ili parenteralno kao što je intramuskularno. U dobijanju preparata u oralnim oblicima doziranja, može se koristiti bilo koji ubičajeni farmaceutski medijum. Tako, za tečne oralne preparate kao što su suspenzije, eliksiri i rastvarači, pogodni nosači i aditivi su voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za ukus, prezervativi, sredstva za bojenje i si.; za čvrste oralne preparate kao što su npr. prahovi, kapsule, kaplete, gelkapsule i tablete, pogodni nosači i aditivi su škrobovi, šećeri, razblaživači, sredstva za granulisanje, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegrisanje i si. Zbog svoje jednostavnosti kod ordiniranja, tablete i kapsule predstavljaju pojedinačni oralni dozirni oblik koji ima najveću prednost, u kom slučaju se u opštem slučaju koriste čvrsti farmaceutski nosači. Po želji, tablete se mogu obložiti šećerom ili enteričnom oblogom standardnim tehnikama. Za parenteralno ordiniranje, nosač se obično sastoji od sterilne vode, mada se mogu dodati i drugi sastojci, npr., za potrebe kao što je pomoć pri rastvaranju ili prezervaciji. Injektabilne suspenzije se takođe mogu pripremati, u kom slučaju se mogu koristiti pogodni tečni nosači, sredstva za suspendovanje i si. Ovi farmaceutski preparati će sadržati, po jedinici doziranja, npr., tableti, kapsuli, prašku, injekciji, kašičici i si., takvu količinu aktivnog sastojka koja je potrebna da se isporuči efikasna doza kako je gore opisano. Ovi farmaceutski preparati će sadržati, po jedinici doziranja, npr., tableti, kapsuli, prašku, injekciji, kašičici i si., od oko 0,1 mg do 1 g aktivnog(ih) sastojka(aka). Ne-ograničavajući primeri uključuju doze od 0,2 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,5 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, i 500 mg. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od potreba pacijenata, ozbiljnosti stanja koje se tretira i jedinjenja koje se koristi. Može se koristiti bilo dnevno ordiniranje ili post-periodično doziranje.

Poželjno ova jedinjenja su u jediničnim oblicimca doziranja kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmereni aerosoli ili tečni sprejevi, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaji ili supozitorije; za oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ordiniranje, ili za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom. Alternativno, ovi preparati mogu biti u obliku pogodnom za ordiniranje jednom nedeljno ili jednom mesečno; npr., nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoat so, može se podesiti da obezbedi depo preparat za intramuskularno injektiranje. Za dobijanje čvrstih preparata kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr. uobičajenim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum-fosfat ili gume, i drugi farmaceutski razblaživači, npr. voda, da bi se formirala čvrsta predformulacija preparata koja sadrži homogenu smešu jedinjenja ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Kada se navode ove predformulacije preparata kao homogene, misli se da je aktivni sastojak podjednako dispergovan po ćelom preparatu tako da preparat može jednostavno da se podeli u podjednako efikasne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ove čvrste predformulacije preparata se zatim dele u jedinične oblike doziranja gore opisanih tipova koji sadrže od 0,1 do oko 1000 mg ili više aktivnog sastojka ovog pronalaska. Ove tablete i pilule opisanih preparata mogu se oblagati ili na drugi način obraditi da bi se dobili oblici doziranja koji imaju prednost produžene aktivnosti. Na primer, tableta ili pilula mogu se sastojati od unutrašnje i spoljašnje dozirne komponente, pri čemu je ova druga u obliku obloge preko prethodne. Ove dve komponente se mogu razdvojiti enteričnim slojem koji služi da se odupre razlaganju u želudcu i omogući da unutrašnja komponenta prođe netaknuta u duodenum ili da ima odloženo oslobađanje. Mogu se koristiti različiti materijali za takve enterične slojeve ili obloge, a takvi materijali ulključuju određeni broj polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.

Tečni oblici u koje novi preparati ovog pronalaska mogu da se ugrade za ordiniranje oralno ili putem injektiranja uključuju, vodene rastvore, pogodno aromatizirane sirupe, vodene ili uljne suspenzije, i aromatizirane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače. Pogodna sredstva za suspendovanje ili dispergovanje za vodene suspenzije uključuju sintetske i prirodne gume kao što su tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon ili želatin.

Kada postupci za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku daju smešu stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Ova jedinjenja se mogu dobijati u racemskom obliku, ili se mogu dobiti individualni enantiomeri bilo enantiospecifičnom ili enantioselektivnom sintezom, ili putem razdvajanja. Ova jedinjenja mogu, npr., biti razdvojena na njihove enantiomerne komponente standardnim tehnikama, kao što je formiranje diastereomernih parova formiranjem soli. Ova jedinjenja se takođe mogu razdvojiti formiranjem diastereomernih estara ili amida, posle čega se vrši hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hirala. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti upotrebom stereogene HPLC kolone.

Prednost je što se jedinjenja ovog pronalaska mogu ordinirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može ordinirati u podeljenim dozama dva, tri ili četiri puta dnevno, jednom nedeljno, dvonedeljno, ili jednom mesečno. Štaviše, jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u intranazalnom obliku, putem topikalne upotrebe pogodnih nosača, ili putem transdermalnih flastera za kožu dobro poznatih osobama verziranim u stanje tehnike. Da bi se ordinirala u obliku transdermalnog sistema dostave, ordiniranje doze će naravno biti kontinualno radije nego prekidno u toku režima doziranja.

Na primer, za oralčno ordiniranje u obliku tablete ili kapsule, aktivna lekovita komponenta se može kombinovati sa nekim oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i si.. Štaviše, kada je poželjno ili potrebno, u smešu se mogu ugraditi i pogodna veziva, lubrikanti, sredstva za dezintegrisanje i sredstva za bojenje. Pogodnda veziva su, bez ograničavanja, škrob, želatin, prirodni šećeri kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i si. Dezintegratiori su, bez ograničenja, škrob, metil celuloza, agar, bentonit, ksantan guma i si..

Tečni oblici mogu biti u pogodno aromatizovanim sredstvima za suspendovanje ili dispergovanje kao što su sintetičke i prirodne gume, npr., tragakant, akacija, metilceluloza i sL Za parenteralno ordiniranje, poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Izotonični preparati koji u opštem slučaju sadrže pogodne prezervative upotrebljavaju se kada se želi intravenozno ordiniranje.

Jedinjenje ovog pronalaska se takođe može ordinirati u obliku lipozom sistema za dostavu, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od različitih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu dostavljati upotrebom monoklonih antitela kao individualnih nosača za koje su vezani molekuli jedinjenja. Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu kuplovati sa rastvornim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takvi polimeri mogu biti polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksi-etilaspartamidfenol, ili polietil enoksidepolilizin supstituisan sa palmitoil ostatkom. Nadalje, jedinjenja ovog pronalaska se mogu kuplovati sa klasom biodegradabilnih polimera koji su korisni u dostizanju kontrolisanog otpuštanja leka, npr., polilaktozna kiselina, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati i ukršteno vezani ili amfipatski blok kopolimerni hidrogeli.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u bilo kom od prethodnih preparata i prema režimima doziranja utvrđenim u stanju tehnike kad god se traži tretiranje poremećaja vaskularnog otpora.

Optimalne doze koje će se ordinirati mogu se jednostavno odrediti od strane osoba verziranih u stanje tehnike, i variraće u zaisnosti od jedinjenja koje se koristi, načina ordiniranja, jačine preparata, načina ordiniranja i napredovanja bolesnog stanja. Pored toga, faktori povezani sa određenim pacijentom koji se tretira, uključujući starost pacijenta, telesnu masu, dijetu i vreme ordiniranja, rezultiraće potrebom da se podese doze.

Sledeći primeri imaju nameru da ilustruju ovaj pronalazak ali ne da ga ograniče.

E. PRIMERI

PRIMER 1

(R)-3-Karboetoksi-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en(7)

U rastvor (R)-spirobenzazepinkarboksilne kiseline (4g, 16,5mmol) u etanolu (200mL) dodaje se koncentrovana sumporna kiselina (3,35g, 33mmol) i nastala reakciona smeša se ostavi uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 16h. Reakciona smeša se koncentriše u vakuumu i ostatak se pokupi u dihlorometanu (200mL) opere zasićenim natrijum bikarbonatom (200mL) i posle toga zasićenim NaCI (200mL) i nastali dihlorometan ekstrakti se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentriše u vakuumu. Hromatografija (Si02, 25% Etil Acetat-Heksani eluent) daje 4,25g 7 u obliku bistrog ulja (4,47g teoretski, 95% prinos).<1>H NMR (CDCI3) 5 7,0(m, 2H), 6,8(m, 1H), 6,7(m, 1H), 6,6(s, 1H), 4,25(q, 2H), 3,15(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,9(mr1H), 2,7(m, 1H), 1,8(m,4H), MS (ES)m/ z272 (MH)<+>,

PRIMER2

(R)-4-(3-Metoksi-4-nitrobenzoil)-4-aza-3'-(karboetoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (26)

U rastvor estra 7 (4,2g, 15mmol) i trietilamina (6g, 60mmol) u dihlorometanu (200mL) na 0°C dodaje se 4-nitro-3-metoksibenzoil hlorid (6,6g, 30,7mmol) i nastala smeša se ostavi uz mešanje 2h sa grejanjem do sobne temperature. Reakciona smeša se sipa na hladan 1M natrijum hidroksid i ekstrahjuje sa dihlorometanom (2x200mL). Kombinovani ekstrakti u dihlorometanu se operu sa NaCI, osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu dajući 5,2g 26 u obliku bistrog ulja (6,7g teoretski, 77% prinos). MS (ES)m/ z451

(MH)+

PRIMER 3

(R)-4-(3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboetoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en(27a)i (R)-4-(3-etoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboetoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en(27b)

U rastvor 26 (5,2g, 11,5mmol) u etanolu (200mL) dodaje se SnCI2(7,7 g, 38mmol) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša na refluksu tokom 16h. Reakciona smeša se priguši sa zasićenim natrijum bikarbonatom (20ml_) i ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti u dihlorometanu se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografija (Si02, 50% Etil acetat-haksani eluent) daje 1,5g27au obliku beličaste čvrste supstance [MS (ES)m/ z421 (MH)<+>i 1g žute čvrste supstance

27b. MS (ES) m/ z 435 (MH)+.

PRIMER4

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboetoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (28)

U rastvor27a(4,16g, 9,9mmol) i trietilamina (5,5mL, 39,6mmol) u dihlorometanu (400mL) na sobnoj temperaturi se dodaje 2-hloro-5-fluorobenzoil hlorid (2,85g, 14,85mmol) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša tokom 16h. Reakciona smeša se sipa na 1 M NaOH (200mL) i ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti u dihlorometanu se operu sa zasićenim NaCI i osuše preko natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografija (Si02, 50% Etil acetat-haksani eluent) daje 2,26g 28 u obliku bele pene (5,70g teoretski, 40% prinos). MS (ES)m/ z577 (MH)<+>.

PRIMER 5

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4J-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en(29)

U rastvor etil estra 28 (2,26g, 3,92mmol) u tetrahidrofuranu (75mL) na sobnoj temperaturi dodaje se litijum hidroksid (1,2g, 28,6mmol) u vodi (50mL) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša 24h. Reakciona smeša se sipa na 1M HCI (75ml_) i ekstrahuje sa etilacetatom (3x100mL). Kombinovani ekstrakti u etilacetatu se operu zasićenim NaCI i osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu dajući 1,75g 29 u obliku bledo žute čvrste supstance (2,15g teoretski, 81% prinos).<1>H NMR (CDCI3) 5 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,7(s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,7{m, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,75(m, 2H), MS (ES)m/ z549 (MH)<+>.

PRIMER 6

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-etoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboetoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en(30)

U rastvor 27b (434mg, 1mmol) i trietilamina (0,56ml_, 4mmol) u dihlorometanu

(50mL) na 0°C dodaje se 2-hloro-5-fluorobenzoil hlorid (229mg, 1,5mmol) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša tokom 2h sa zagrevanjem do sobne temperature. Reakciona smeša se sipa na 1M NaOH i ekstrahuje sa dihlorometanom (2x200mL). Kombinovani ekstrakti u dihlorometanu se operu zasićenim NaCI i osuše preko natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu dajući 500mg 30 u obliku bele čvrste supstance (591 mg teoretski, 85% prinos). MS (ES)m/ z591 (M)<+>.

PRIMER 7

(R)-4-(2-Hloro-5fluorobenzoil-3-etoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-karboksi-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (31)

U rastvor etil estra 30 (400mg, 0,68mmol) u tetrahidrofuranu (25mL) na sobnoj temperaturi se dodaje litijum hidroksid (64,5mg, 2,7mmol) u vodi (25mL) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša 16h. Reakciona smeša se sipa na 1M HCI (10mL) i ekstrahuje sa etilacetatom (3x50mL). Kombinovani ekstrakti u etilacetatu se operu zasićenim NaCI i osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu dajući 300mg 31 u obliku voskaste čvrste supstance (381 mg teoretski,. 79% prinos),<1>H NMR (CDCI3) 5 8,95(s, 1H), 8,25(d, 1H), 7,6(m, 1H), 7,4(m, 1H), 7,2(m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0(m, 1H), 6,95(s, 1H), 6,85(s, 1H), 6,7(m, 1H), 6,55(s, 1H), 4,85(m, 1H), 3,95(m, 2H), 3,3(m, 1H), 3,15-2,9(m, 1H), 2,8-2,6(m, 3H), 2,15-1,95(m, 2H), 1,8-1,5(m, 2H), MS

(ES) m/ z 563 (MH)+,

PRIMER8

Metil estar 3-metoksi-4-nitro-benzoeve kiseline (32)

Boca sa okruglim dnom od 5 L, sa 3-grla, opremljena sa gornjom mešalicom i dodatnim levkom od 250 ml_ napuni se sa 3-hidroksi-4-nitrobenzoevom kiselinom (122 g, 0,66 mol), acetonom (čistoća za reagens, 1,5 L) i praškastim K2CO3(185 g). U ovu suspenziju se uz mešanje dodaje dimetilsulfat (127 ml_) ukapavanjem. Suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h i filtrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom do oko polovine zapremine (ca 750 mL), prenese u pehar od 3 L i dodaje se voda(1 L) uz mešanje. Istaloženi proizvod se pokupi filtriranjem i osuši u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 32 u obliku bele kristalne čvrste supstance. temp. toplj. 87-88°C.<1>HNMR(400 MHz, CDCI3) 5: 7,77 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,90 (s, 3H), MS (ES)m/z 212,1 (MH)+

PRIMER 9

metil estar 4-amino-3-metoksi-benzoeve kiseline (33)

Parr-ova boca za hidrogenovanje na visokom pritisku od 2 L, (staklo otporno do 5,5 bar) napuni se sa Pd/C (10 mas% na ugljeniku, 5 g), etil acetatom (800 mL) i 32 (120,5 g, 0,57 mol). Reakciona smeša se puni sa H2(2 bar) na Parr-ovoj aparaturi. Punjenje sa H2se pažljivo nastavlja nekoliko puta dok pritisak ne ostane stalan. Ovo traje približno oko 3 h. Reakcija se treska tokom dodatnih 0,5 h. Posle hidrogenovanja, reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom da bi se rastvorilo nešto istaloženog proizvoda i direktno propušta kroz kratak sloj Celite, i opere sa etilacetatom. Rastvarač se upari da bi se dobio prinos metil estra 4-amino-3-metoksi-benzoeve kiseline 33 u obliku bele čvrste susptance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7,55 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,66 (d,1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), MS (ES) m/z 182,1 (MH)<+.>

PRIMER 10

metil estar 4-(2-Hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeve kiseline (34)

Suva boca sa okruglim dnom od 3 L sa 3 grla opemljena sa termometrom i dodatnim levkom napuni se sa rastvorom 33 (96 g, 0,53 mol, 1,0 ekviv.) i Et3N (88 ml, 0,64 mol, 1,2 ekviv.) u dihlorometanu (1,2 L). Rastvor se ohladi na 0 °C na ledenom kupatilu i dodaje se ukapavanjem 2-hloro-5-fluoro-benzoil hlorid (110 g, 0,57 mol, 1,05 ekviv.) tokom 40 min na 0°C. Posle dodavanja, reakciona smeša se meša na 0°C daljih 1,5 h. Organski sloj se opere sa koncentrovanim rastvorom soli tri puta, osuši preko MgS04, filtrira i uparava da bi se dobio prinos metil estra 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeve kiseline 34 u obliku bele čvrste susptance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,84 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H)r7,20-7,13 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), MS (ES)m/ z338,0 (MH)<+>.

PRIMER 11

4-(2-Hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeva kiselina (35)

LiOH (14,1 g, 0,59 mol, 1,1 ekviv.) rastvoren u H20 (200 mL) ukapava se tokom 45 min u rastvor 34 (180 g, 0,53 mol, 1 ekviv.) u tetrahidrofuranu (1800 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Rastvarač se uparava na sniženom pritisku i ostatak se ponovo rastvori u vodi (oko 3 L). Nerastvorna čvrsta supstanca se filtrira i odbaci. Uz intenzivno mešanje, vodeni rastvor filtrat se zakiseli sa koncentrovanim rastvorom HCI (37%) do pH<2. Nastali beli čvrsti talog se filtrira i opere vodom. Vlažna filtraciona pogača se zatim prenese u bocu i osuši na rotacionom uparivaču pod vakuumom na 50°C tokom noći dajući prinos 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeve kiseline 35 u obliku suvog, finog belog praha.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,90 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7,65-7,45 (m, 4 H), 7,45-7,30 (m, 1 H), 3,88 (s, 1 H), MS (ES)m/ z322,0 (MH)<+>

PRIMER 12

4-(2-Hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoil hlorid (36)

Suspeduje se 35 (152 g, 0,45 mol, 1 ekviv.) u dihlorometanu (1,5 L) i dodaje se dimetilformamid (1 mL). Dodaje se oksalil hlorid (71,6 g, 0,56 mol, 1,2 ekviv.) ukapavanjem tokom 30 min na 0°C. Posle dodavanja, ukloni se hladno kupatilo i reakciona smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h. Rastvarač i ostatak neproreagovalog oksalil hlorida se uparava da bi se dobio prinos bele čvrste supstance, koja se dalje suši na rotacionom uparivaču pod vakuumom na 40°C preko noći da bi se dobio prinos suvog 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoil hlorida 36 u obliku bele čvrste susptance.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8,97 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1 H), 7,21-7,15 (m, 1 H)T3,99 (s, 3 H), MS (ES)m/ z339,9 (MH)<+>,

Na način analogan postupku opisanom u primeru 12, suspenduje se 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeva kiselina u dihloroetanu i proreaguje da bi se dobio prinos 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoil hlorida u obliku bele čvrste susptance.

PRIMER 13

(R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina (37)

U boci sa okruglim dnom od 5 L sa tri grla opremljenoj sa mešačem vazdušnom pumpom, suspenduje se (1R,4S)-7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2,2,1]heptan-metansulfonat (4R)-2,3,4,5-tetrahidrobenzazepin-4-spiro-3'-ciklopent-1<l->en-karboksilne kiseline (500 g, 1,05 mol) u vodi (2 L) da bi dao reakcionu smešu sa pH oko 3-4. Uz pomoć dodatnog levka, u smešu se polako dodaje zasićeni vodeni rastvor NaHC03do pH 6. Zatim se dodaje dihlorometan (1 L) i gusta suspenzija se meša tokom 1 h. Sav zaostali polazni materijali u smeši se zatim filtriranjem odvoji. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2S04, filtriraju i koncentruju da bi dali (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilnu kiselinu (37) u obliku tamno sive čvrste supstance. Sa preostalim polaznim materijalom postupak se ponovi sve dok se sve soli u potpunosti ne prevedu u slobodnu kiselinu. Sva sirova (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina se kombinuje, suspenduje u etilacetat/heksanima (1:1) preko noći meša na sobnoj temperaturi i zatim filtrira da bi se dobila (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4, V-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina 37 u obliku sive čvrste supstance sa 88% prinosom,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7,09-7,01 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,82 (dd, 2H)r 2,71-2,54 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 4H), MS (ES)m/z244,1 (MH)<+>.

PRIMER 14

(R)-4-(3-lzopropoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboetoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2-en (38)

U rastvor nitro jedinjenja 7 (200mg, 0,34mmol) u izopropanolu (50ml_) dodaje se SnCb (128mg, 0,68mmol) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša na refluksu tokom 16h. Reakciona smeša se umiri sa zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL) i ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti u dihlorometanu se osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografija (SiO-2, Etil acetat eluent) daje 56mg 38 u obliku beličaste čvrste supstance (190mg teoretski, 30% prinos). MS (ES) m/z 449

(MH)<+>,

PRIMER 15

(R)^-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-izopropoksi-4-aminobenzoil)^-aza-3'-karbometoksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (39)

U rastvor 38 (50mg, 0,12mmol) i trietilamina (0,08 mL, 0,6 mmol) u dihlorometanu (25mL) na sobnoj temperaturi se dodaje 2-hloro-5-fluorobenzoil hlorid (39mg, 0,23mmol) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša tokom 16h. Reakciona smeša se sipa na 1M NaOH (50mL) i ekstrahuje sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti u dihlorometanu se operu zasićenim NaCI i osuše preko natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu. Hromatografija (Si02, 50% Etil acetat-haksani eluent) daje 80mg 39 u obliku bele pene koja se u narednom koraku uzima bez daljeg prečišćavanja.

PRIMER 16

(R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-izopropoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en(40)

U rastvor etil estra 39 (80mg, 0,15mmol) u tetrahidrofuranu (10mL) na sobnoj temperaturi se dodaje litijum hidroksid (18mg, 0,75mmol) u vodi (10mL) i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša 24h. Reakciona smeša se sipa na 1M HCI (25ml_) i ekstrahuje sa etilacetatom (3x50ml_). Kombinovani ekstrakti u etilacetatu se operu zasićenim NaCI i osuše preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruju u vakuumu dajući 51 mg 40 u obliku bledo žute čvrste supstance (64mg teoretski, 80% prinos).<1>H NMR (CDCI3) 5 8,7(s, 1H), 8,25(d, 1H), 7,5(m, 1H), 7,4<m, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 7,0(s, 1H), 6,95(s, 1H), 6,7(m, 1H), 4,9(m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,1(m, 1H), 2,7(m, 3H), 2,1(m, 2H), 1,75(m, 2H), 1,3 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), MS (ES) m/z577 (MH)<+>.

Biološki Primer 1

(A) Test vezivanja In-Vitro

Test pufer je 50mM Tris-CI, 5mM MgCI2, 0,1% BSA (pH 7,5) koji sadrži 5ug/mL

aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50ug/ml_ bacitracina, i 1 mM Pefabloc (4-(2-Aminoetil)-benzensulfonil fluorida, hidrohlorid koji proizvodi Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, IN i distribuira Boehringer Mannheim). H3 vazopresin je<3>H-arginin-8-vazopresin (NEN Life Sciences, Boston, MA; 68,5Ci/mmol, krajnja koncentracija u testu je 0,65-0,75nM). U bazenčiće polipropilenske ploče sa 96 bazenčića sa okruglim dancima dodaje se pufer, test jedinjenje, membrana (koja sadrži humani V1a ili V2 receptor), i H3 vazopresin. Reakcione ploče se ostave da stoje na sobnoj temperaturi jedan sat. Uzorci se filtriraju kroz Unifilter GF/C ploče (PerkinEImer Life Sciences, Boston, MA) prethodno natopljene 0,3 polietileniminom. Ploče se 5 puta operu sa hladnim fiziološkim rastvorom soli koji sadrži 0,05% Tween 20. Posle sušenja, dno filter ploča se zatvori i dodaje se 0,025mL Microscmt-20 (Packard Instrument Co, Meriden, CT) u svaki filter. Zatvori se vrh filtera, i ploča se broji. Nespecifično vezivanje se određuje dodavanjem 1,25uM arginin-8-vazopresina u ove bazenčiće. %lnh. se izračunava kako sledi:

( B) Funkcionalna aktivnost V1a vazopresin receptora

V1a receptor je receptor vezan za G-protein, koji posle aktiviranja pokreće povećanje mobilizacije intracelularnog kalcijuma. Da bi se ocenila jedinjenja u odnosu na njihovu funkcionalnu aktivnost prema V1a receptom, HEK-293 ćelije se transficiraju sa humanim V1a receptorom (V1a-HEK ćelije). HEK-293 ćelije se gaje u DMEM (modifikovana Dulbecco's Eagle Media) dopunjenoj sa 10% FBS i glutamina. HEK-ćelije dvonedeljno prolaze tripsinizaciju i zaseju se u ploče sa 96 bazenčića pri 33,000 ćelija po bazenčiću. HEK-293 ćeije se transficiraju sa humanom V1a receptor DNK upotrebom DMRIE-C reagensa koji proizvodi Life Technologies (Carlsbad, CA). Stabilne linije se generišu putem selektovanja ćelija koje su gajene na podlozi koja sadrži geneticin. Posle gajenja u Packard Clear-View crnim pločama sa 96 bazenčića tokom 4-6 dana, V1a-HEK ćelije se natope fluorescentnom bojom osetljivom na kalcijum, FLUO-3 AM. Promene u mobilizaciji intracelularnog kalcijuma se mere kvantifikovanjem intracelularne fluorescencije upotrebom FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader; Molecular Devices, Sunnvvale, CA). Radi određivanja aktivnosti agonista prvo se ćelijama dodaju test jedinjenja i mere se rezultirajuće promene u fluorescenciji. Pet minuta kasnije ćelije se izazivaju sa vazopresinom da bi se ispitala jedinjenja na njihovu antagonističku aktivnost. Antagonisti receptora inhibiraju sposobnost vazopresina da stimuliše povećanje intracelularne fluorescencije. Izračunavaju se IC50.

Biološki Primer 2

Funkcionalna aktivnost V2 vazopresin receptora

V2 receptor je takođe receptor vezan za G-protein koji, kada se aktivira, indukuje povećanje prometa cAMP. Antagonizam protiv V2 receptora se određuje merenjem cAMP akumulacije u transficiranim HEK-293 ćelijama koje vrše ekspresiju humanog V-2 receptora (V2-HEK ćelije). Jedinjenja se testiraju na njihovu sposobnost da blokiraju stimulativne efekte vazopresina na cAMP akumulaciju. Sadržaj cAMP u ćelijama se meri pomoću radioimuno testa upotrebom NEN fleš ploča.

Biološki Primer 3

Okretanje vazopresinom indukovane hipertenzije kod pacova

Aktivnost jedinjenja protiv hipertenzije može se oceniti upotrebom anesteziranog modela hipertenzije indukovane vazopresinom. Male Long Evans, pacovi sa normalnim krvnim pritiskom telesne mase između 350 i 450 g mogu se anestezirati pentobarbitalom (35 mg/kg, ip) i održavati za sve vreme postupka na ip infuziji od 10 mg/kg/hr. Arginin vazopresin (AVP) se može dati infuzijom 30 ng/kg/min, iv, da bi se indukovalo stabilno stanje hipertenzije (oko 6,7 kPa povećanja srednjeg arterijskog krvnog pritiska). Jedinjenja u pitanju se mogu ordinirati na način sa rastućim dozama i može se beležiti najveće smanjenje arterijskog krvnog pritiska. ED50se može odrediti iz linearnog dela odnosa doza-odgovor kod svake životinje.

Biološki Primer 4

Za nekoliko modela životinja se veruje da imitiraju različite komponente dijabetske nefropatije kod čoveka, posebno, model streptozotocinom indukovanog diabetesa tipa 1 kod pacova, db/db genetski model dijabetesa tipa 2 kod miševa i model 5/6 nefrektomije renalnog otkaza kod pacova. JNJ-17158063 će se primarno ocenjivati u streptozotocin modelu dijabetesa putem ordiniranja jedinjenja pri 1, 3 ili 10 mg/kg/day tokom 12 nedelja i praćenjem nekoliko krajnjih tačaka tokom studije koje su indikativne za dijabetsko oboljenje bubrega, uključujući sniženi albumin urina, nivoe serum kreatinina i nivoe različitih citokina u urinu. Na kraju studije, hitološki će se ocenjivati morfološke promene u bubregu radi poređenja sa normalnim bubrezima. Slične studije se izvode kod druga dva modela da bi se potvrdila aktivnost.

Biološki Primer 5

Nivoi argenin-vazopresina (AVP) su dramatično povišeni posle ishemičnog moždanog udara i povrede glave i doprinose inflamatornom odgovoru tkiva. Pokazalo se da antagonisti AVP receptora blokiraju razvoj cerebralnog edema posle traumatske ozlede mozga i ishemičnog moždanog udara putem regulisanja transporta vode i elektrolita preko cerebrovaskularnog endotelijuma (preko inhibicije endotelijalnog V1a receptora) i putem promocije diureze (preko renalnih V2 receptora). Dodatne neurozaštitne akcije antagonista AVP receptora može biti posredovano inhibiranjem neuronskih V1a receptora. Stoga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna kod ishemičnog moždanog udara i traumatske ozlede mozga. V1aA/2 antagonisti mogu smanjiti post-ishemični inflamatorni odgovor i smanjiti zapreminu infarkta moždanog tkiva posle ishemičnog moždanog udara. Kako su mnoge od neurozaštitnih i anti-edem aktivnosti antagonista AVP receptora posredovane na nivou cerebrovaskularnog endotelijuma ili bubrega, nije neophodno da glavna jedinjenja pređu krv mozak barijeru. Međutim, kako je gore napomenuto, CNS penetracija može doprineti putem ograničavanja aktivnosti AVP na neuronske V1a receptore.

Farmakokinetičke osobine ovih jedinjenja mogu se odrediti u cilju optimizovanja plazma polu-života i optimalnog režima doziranja. Ovo uključuje ocenjivanje sposobnosti ovih jedinjenja da pređu krv-mozak barijeru, i direktno merenje koncentracije leka i polu-život u tkivu mozga. Neuroprotektivne i anti-edem osobine ovih jedinjenja se mogu odrediti pomoću modela glodara emboličnog moždanog udara. Kod ovog modela, alikvot krvi životinje se ukloni i drži u frižideru preko noći da bi se dozvolilo formiranje ugruška bogatog trombinom. Ovaj ugrušak se zatim hirurškim putem usadi na mesto srednje cerebralne arterije i ostavlja na mestu tokom 2-4 h da bi se proizvela produžena cerebralna ishemija. U tom trenutku ugrušak može da se ostavi na mestu trajno ili se ugrušak može razložiti upotrebom intravenoznog ordiniranja aktivatora plazminogena rekombinantnog tkiva (rt-PA) da bi se omogućila reperfuzija. Antagonisti receptora vazopresina ovog pronalaska mogu se ordinirati intravenozno u različitim vremenima posle postavljanja ugruška i mogu se davati kao bolus doza, bolus doza praćena kontinualnom intravenoznom infuzijom ili samo kontinualnom intravenoznom infuzijom. Jedinjenje se može davati u vremenima koji su u granicama od dva sata do nedelju dana posle nastajanja ishemije kako bi se definisao optimalan okvir tretmana. Akutno intravenozno doziranje može takođe biti praćeno oralnim ordiniranjem jedinjenja radi

određivanja optimalnog vremena trajanja tretmana.

Antagonisti vazopresin receptora ovog pronalaska mogu se profilisati na modelu glodara traumatske ozlede mozga. Ovaj model zahteva otvaranje kranijalnog prozora radi izlaganja dura materije. Kontrolisan, mereni teg se zatim ispušta na duru, kako bi se izazvala povreda. Ovaj model je dobro okarakterisan i proizvodi definisan izgled gubitka neuronskih ćelija i inflamaciju.

Edem, inflamacija i neurozaštita mogu se odrediti upotrebom jednog ili više sledećih pristupa: Može se izvršiti eutanazija životinja u različitim vremenskim tačkama posle ishemije, od 24 h do četiri nedelje, i zapremina infarkta i edema mozga se meri upotrebom standardnog histološkog i histohemijskog postupka. Životinje se takođe mogu podvrgnuti MRI imidžingu tako da se razvoj infarkta i edema može meriti kod iste životinje. Konačno, histološka i histohemijska merenja integriteta krv-mozak barijere i infiltracije inflamatornih ćelija (npr., monocite, makrofage, mikroglialne ćelije) može se izvršiti i upotrebiti za kvantitativnu analizu.

Konačno, sve životinje se mogu ocenjivati u sveobuhvatnim serijama testova ponašanja radi ocenjivanja efekata antagonista vazopresin receptora na neurološku funkciju i ponašanje. Ova posmatranja ponašanja mogu uključiti globalni neurološki pristup, ocenjivanje motorne asimetrije i ocenjivanje senzormotorne integracije upotrebom testova kao što su "foot-fault", Rotarod i "beam-balance" testovi.

U Tabeli I dole prikazani su podaci, gde su date vrednosti za V1a/V2. Racemska struktura A je 4-(2-fenilbenzoil-4-aminobenzoil)-3'-[2-(N,N-dimetilaminoetilkarbonil)]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en objavljena u WO 02/02531 A1, p. 43, jedinjenje 9.

Prethodna specifikacija uči principe ovog pronalaska, sa primerima koji su dati u cilju ilustracije, treba podrazumevati da praksa ovog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koji spadaju u okvir sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (25)

1. Jedinjenje formule I naznačeno time, što jedan od R1 i R<2>je H i drugi je H, NR<5>R<6>, Ci_6alkoksi, hidroksi, ili halo; gde je svaki odR5 i R<6>nezavisno H ili Ci-3alkil; R3 je hloro; R<4>je hloro, fluoro, metoksi, ili metil; ili njihov farmaceutski prihvatljiv Ci-6estar, Ci-6amid, ili di(Ci-6alkil)amid ili so.

2. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<2>predstavlja amino.

3. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<2>predstavlja Ci-4alkoksi.

4. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je R<2>metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, ili t-butoksi.

5. Jedinjenje iz Zahteva 4, naznačeno time, što je R<2>metoksi ili etoksi.

6. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je R<4>fluoro, hloro, ili metil.

7. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je R<4>fluoro ili hloro.

8. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je R<4>fluoro.

9. Jedinjenje iz Zahteva 6, naznačeno time, što je R<2>metoksi, etoksi, ili izopropoksi.

10. Jedinjenje iz Zahteva 6, naznačeno time, što je R<1>metoksi ili etoksi.

11. Jedinjenje iz Zahteva 7, naznačeno time, što je R<2>metoksi ili etoksi.

12. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se bira između: (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-etoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-foSj-benzoundek^'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-izopropoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)^4-(2-Hloro-5-fluorobenzoiM-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-amino^-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-3-hloro-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-hloro-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-amino-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-fluorobenzoil-2-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)^-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-amino-4-aminobenzoil)^-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metilbenzoil-3-hloro^-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-4-aminobenzoil)-4-aza-3,-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-amino-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2-Hloro-5-metoksibenzoil-3-hloro-4-aminobenzoil)^4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-3-metoksi-4-aminobenzoil)^-aza-3'-(karboksi)-[614]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2,5-Dihiorobenzoil-3-hidroksi-4-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spi [5,6]-benzoundek-2'-en (R)-4-(2,5-DihlorobenzoiM-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]'-benzoundek-2'-en (R)-4-(2,5-Dihlorobenzoil-3-amino^-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en; i (R)-4-(2I5-Dihlorobenzoil-3-hloro^-aminobenzoil)-4-aza-3'-(karboksi)--[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundek-2'-en.

13. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se bira između jedinjenja 6 i jedinjenja 7.

14. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što ima formulu jedinjenja 7.

15. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što ima formulu jedinjenja 6.

16. Farmaceutski preparat naznačen time, što sadrži jedinjenje prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

17. Farmaceutski preparat iz Zahteva 16, naznačen time, što se navedeno jedinjenje bira iz Zahteva 5, 8, 9, 10, 13, 14, ili 15.

18. Postupak za tretiranje subjekta koji pati od stanja povezanog sa aktivnošću vazopresin receptora, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I kako je definisano u Zahtevu 1.

19. Postupak za inhibiranje nastajanja ili progresije stanja koje je povezano sa aktivnošću vazopresin receptora kod subjekta, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju tom subjektu profilaktički efikasne doze jedinjenja Formule I kako je definisano u Zahtevu 1.

20. Postupak iz Zahteva 18 ili 19, naznačen time, što se navedeno stanje bira između poremećaja unutrašnjeg uha, hipertenzije, kongestivnog otkaza srca, srčane insuficijencije, koronarnog vazospazma, srčane ishemije, ciroze jetre, renalnog vazospazma, renalnog otkaza, dijabetske nefropatije, hiponatremije, cerebralnog edema, cerebralne ishemije, moždanog udara, tromboze, retencije vode, agresije, opsesivno4<ompulzivnih poremećaja, dismenoreje, nefrotičkog sindroma, anksioznosti i centralnih nervnih ozleda.

21. Postupak iz Zahteva 20, naznačen time, što je navedeno stanje kongestivni otkaz srca, ili srčana insuficijencija.

22. Postupak iz Zahteva 20, naznačen time, što je navedeno stanje hiponatremija.

23. Postupak iz Zahteva 20, naznačen time, što je navedeno stanje hipertenzija.

24. Postupak iz Zahteva 20, naznačen time, što se navedeno jedinjenje bira iz Zahteva 5, 8, 9, 10, 13, 14 ili 15.

25. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji u mešanju bilo kog od jedinjenja prema Zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.