RS20060125A

RS20060125A - Postupak za uklanjanje trifenilmetanske grupe

Info

Publication number: RS20060125A
Application number: YUP-2006/0125A
Authority: RS
Inventors: Stanislav Radl; Jan Stach; Ondrej Klecan
Original assignee: Zentiva A.S.,
Priority date: 2003-08-27
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2008-06-05
Also published as: WO2005021535A3; SK50142006A3; DE602004029373D1; ES2348300T3; EP1658281A2; EP1658281B1; PT1658281E; ATE482950T1; PL1658281T3; CA2536781A1; US20060287537A1; EA200600079A1; PL379886A1; HRP20060119A2; EA011507B1; WO2005021535A2

Abstract

Ova prijave se odnosi na postupak za uklanjanje grupe za zaštitu trifenilmetana iz iz l-trifenilmetil-5-( 4' -supst. aminometil-l, l' -bifenil-2-il)-1H-tetrazola opšte formule I u kojoj R predstavlja grupe sa formulama i gde R1, R2, i R3 mogu da budu H, halogen, nerazgranati ili razgranati C1-C5alkil, C1-C5hidroksialkil, C1-C5alkoksi, C1-C5 alkoksimetil, ili benzil, ili gde R2 i R3 mogu zajedno da grade C5-C7 zasićeni ili nezasićeni prsten, po slobodnom izboru nesupstituisan ili supstituisan aromatični prsten, i gde se postupak vrši solvolizom u prostom anhidrovanom alkoholu sa Cl do C5 atoma ugljenika u neutralnoj ili blago baznoj sredini. Postupak je pogodan za dobijanje lekova, kao što su kalijumove soli lozartana, irbezartana ili valzartana ili kandezartan cileksetila.

Description

POSTUPAK ZA UKLANJANJE ZAŠTITNE TRIFENILMETANSKE GRUPE

OBLAST PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na poboljšani postupak za uklanjanje zaštitne trifenilmetanske

grupe (tritila) iz l-trifenilmetil-5-(4'-supst. aminometil-l,r-bifenil-2-il)-lH-tetrazola opšte formule I

u kojoj R predstavlja sledeće grupe

12*3 ;i u kojoj R , R , i R mogu da budu H, halogen, nerazgranati ili razgranati Ci.Csalkil, ;Ci-Cshidroksialkii, Ci-Csalkoksi, C1-C5alkoksimetil, ili benzil, ili gde R2i R3mogu ;zajedno da grade C5-C7zasićeni ili nezasićeni prsten, po slobodnom izboru nesupstituisani ili supstituisani aromatični prsten, i postupak za njegovu upotrebu za proizvodnju leka za regulaciju krvnog pritiska iz grupe antagonista angiotenzina II ;opšte formule II ; ;u kojoj R može da bude isti kao u opštoj formuli I I u kojoj M može da bude ili vodonik ili alkalni metal. ;OSNOVA PRONALASKA ;Kalij umova so lozartana formule III ; može da se dobije prema postupcima iz ranije objavljenih prijava (WO 95/17396, EP 253310, US 5,859, 258; J. Med. Chem. 1991, 34, 2525; J. Org. Chem. 1994, 59, 6391) na osnovu nekoliko postupaka u kojima se koristi tritil lozartan formule IV kao glavni intermedijer. ;Na osnovu originalnih patenata, tritil lozartan formule IV se transformiše kiselom hidrolizom u 2-butil-4-hloro-l-[[2'-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]-5-hidroksimetil-imidazol, koji se ovde i u daljem tekstu prijave navodi kao " lozartanska kiselina " formule V koja se izoluje i nakon toga transformiše pomoću kalijum hidroksida u kalijumovu so lozartana formule III. ;Kada se uklanja zaštitna tritil grupa, obično se koriste jako korozivne kiseline. ;Potreba izolovanja slobodnih kiselina iz lozartana i komplikovano uklanjanje viška neorganskih kiselina iz proizvoda neki su od nedostataka ovog postupka. Slobodna kiselina koja se dobija na ovaj način se nakon toga transfomiše pomoću vodenogkalijum hidroksida u kalijumovu so, koja se nakon toga, prema podacima iz gorepomenutih patenata, rastvara u izopropanolu i proizvod kristalizuje nakon destiliacije azeotropske smeše sa cikloheksanom. Naročito dugotrajna destilacija azeotropne smeše predstavlja nedostatak ovog postupka. ;Na osnovu najskorije objavljenih patentnih prijava (WO 01/61336; WO 02/094816), zaštitna grupa za tritil se takodje može ukloniti dejstvom jako alkalnog kalijum hidroksida u primarnom alkoholu. Kalijumova so lozartana formule III može da se dobije ovim postupkom i naknadna kristalizacija se odigrava dodatkom rastvarača u kojem kalijumova so lozartana nije rastvorna. Medjutim, tokom pomenute alkalne detritilacije pomoću jake baze, neke od nečistoća se formiraju u tragovima i teško ih je ukloniti iz proizvoda. ;Jedan od najboljih mogućnosti za sintezu irbezartana formule VI ; predstavlja sinteza putem tritil irbezartana formule VII ;koja je opisana u američkom patentu (US 5,559, 233). ;Uklanjanjem zaštitne tritil (trifenilmetil) grupe, direktno se dobija irbezatran formule VI. Gorepomenuti američki patent takodje koristi detritilaciju u kiseloj sredini, koja poseduje već ranije opisane nedostatke. ;Glavni intermedijer za jednu od najkorisnijih sinteza valzartana formule VIII, ; je benzil estar tritil valzartana formule IX ;Valzartan formule VIII se dobija prema postupku opisanom u objavljenoj američkoj patentnoj prijavi (US 5, 399,578) na način da se benzil estar tritil valzartana formule IX detritiluje (oslobadjanje trifenilmetil grupe) dejstvom hlorovodonične kiseline u dioksanu, pri čemu se dobija benzil estar valzartana formule X. ;U drugoj fazi, uklanja se benzil estar kao zaštićena grupa, katalitičkom hidrogenizacijom i dobija se valzartan formule VIII. ;Različiti postupak se koristi za valzartan obeležen izotopom, gde se obe zaštitne grupe uklanjaju katalitičkom dehidrogenacijom (J. Labelled. Cpd. Radiopharm. 2000, 43, 1245). Nedostatak prvog postupka je upotreba korozivne hlorovodonične kiseline. Kod katalitičke hidrogenacije obe zaštitne grupe kao i upotreba katalizatora koji sadrži paladijum povećava troškove. U oba slučaja, trifenilmetanol ili trifenilmetan, koji se formiraju tokom reakcija, treba da budu uklonjeni komplikovanim ekstrakcionim postupcima. ;Pored gorepomenutih postupaka za detritilaciju (uklanjanje trifenilmetil grupe), kao što je detritilacija katalizovana od strane anhidrovanih kiselina u anhidrovanim alkoholima, po mogućstvu u metanolu, takodje je opisana detritilacija za slične supstance tipa sartan (US, 763, 619). Prema informacijama u pomenutom patentu, prednost ovog postupka je u tome što se ne javlja razdvajanje ostalih hidrolizabilnih funkcija. ;Kandesartan citeksil se proizvodi prema postupcima koji su opisani u objavljenim američki, patentnima (US patent 5, 196, 444 I US patent 5, 763,619) korišćenjem sledećeg postupka: ;Sinteza počinje sa l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-l-[[2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksilatom formule XI, koji se pomoću hlorovodonične kiseline u metanolu, transformiše u kandezartan cileksetil formule XII. Sinteza polazne supstance XI opisana je u originalno podnetom patentu (US patent 5, 196,444) i jedinjenje je do današnjih dana postalo komercijalno dostupno. Proizvod dobijen postupkom detritilacije koji je opisan u orginalnom patentu (US patent 5, 196, 444) ima veoma nizak prinos i proizvod mora da se prečišćava hromatografskim metodama. Takeda companv poboljšala je ovu ključnu fazu reakcije korišćenjem hlorovodonika u metanolu (US patent 5, 763, 619) gde je količina proizvoda nastalih dekompozicijom niža a prinos reakcije je povećan. ;U američkom patentu US, 5,763,619 ovaj postupak se nije koristio za detritilaciju bilo kojeg od intermedijera korisnog za proizvodnju lozartana, irbezartana ili valzartana. Barem u slučaju valzartana, predpostavka je da se javljaju delimična reesterifikacija i verovatno delimično razdvajanje valeroilskog ostatka. Slično tome, cepanje dihidroimidazolonskog prstena može da se takodje očekuje u slučaju irbezartana. Ostale nepogodnosti koje se javljaju su fluktuacija prinosa (u primerima oni odstupaju od 42% do 92%), korozivnost reakcione sredine, i potreba za korišćenjem vode kada se uklanja višak kiseline koja se koristila u reakciji, a što delimično eliminiše prednosti reakcije u anhidrovanoj sredini. Osim toga, u slučaju lekova koji se koriste u obliku alkalnih soli (na primer, lozartan), neophodno je da se transformiše izolovana " kiselina " u odgovarajuću so. U pogledu činjenice daje najbolje koristiti kiselinu u rastvoru hlorovodonika u anhidrovanom alkoholu, potreba da se pripremi anhidrovani rastvor kiseline koja se koristi u odgovarajućem alkoholu takodje predstavlja značajnu manu ovog postupka. ;Mane gorepomenutih postupaka su i upotreba jako korozivnih kiselina kao i potreba za dobijanjem reakcione smeše putem kompleksnih ekstrakcija. Takav proizvod je ekonomski neisplativ. ;OPIS PRONALASKA ;Predmet zaštite pronalaska predstavlja poboljšani postupak za uklanjanje zaštitne trifenilmetanske (tritil) grupe iz l-trifenilmetil-5-(4'-supst. aminometil-1,1 '-bifenil-2-il)-lH-tetrazola i postupak njegovog korišćenja za proizvodnju kalijumove soli 2-butil-4-hloro-1 -[[(2'-1 H-tetrazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-il]metil]-5-hidroksimetil-imidazola (lozartana) formule III ; od 2-butil-3-[[(2'-(lH-tetrazoL^ en-4-on (irbezartana) formule VI N-(l -oksopentil)-N-[[(2' -(1 H-tetrazol-5-il)-1,1' -bifenil-4-il]metil]-L-valina (valzartana) formule VIII i 1 -(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-1 - [ [(2' -(1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksilata (kandezartan cileksetila) formule XII. ;Pomenuti lekovi, predstavljaju terapeutski značajna sredstva koja se koriste za regulaciju krvnog pritiska i pripadaju grupi lekova zvanoj antagonisti angiotenzinskog receptora II. ;Ceo postupak se bazira na iznenadjujućem otkriću da se uklanjanje zaštitne tritil grupe iz l-trifenirmetil-5-(4'-supst. metil-l,r-bifenil-2-il)-lH-tetrazola opšte formule I, naročito iz tritil derivata formule IV, VII i IX i XI, može vršiti solvolizom na refluksu u anhidrovanom alkoholu sa Cl do C5 atoma ugljenika, najbolje u anhidrovanom metanolu, ili u smeši metanola sa rastvaračem koji je mešljiv sa njime, bez prisustva bilo kojeg kiselog ili baznog sredstva. ;" Lozartanska kiselina " formule V, koja se dobija na ovaj način iz tritil lozartana formule IV, se nakon toga transformiše dejstvom slabih baza, na primer, kalijum hidrogenkarbonata ili kalijum karbonata, u kalijumovu so lozartana formule III. Transformacija tritil lozartana formule IV u kalijumovu so lozartana formule III može takodje da se vrši dodatkom pomenute slabe baze na početku reakcije. ;Prema postupku iz ovog pronalaska, iz tritil irbezartana (VII) direktno se formira irbezartan (VI), gde je dobijeni proizvod doboljno čist tako da nakon jednostavne kristalizacije može da se koristi kao lek. ;Benzil estar tritil valzartana formule IX, se pomoću postupka iz ovog pronalaska transformiše u benzil estar valzartana formule X, koji se lako oslobadja viška formiranog metiltrifenil etra formule XIII ; ;i nakon toga se pomoću jednog od opisanih postupaka podvrgava postupku debenzilovanja (uklanjanja benzil grupe) da bi se dobio valzartan formule VIII. Kandezartan cileksetil koji se dobija prema opisanim postupcima detritilovanja, može se kristalizovati iz rastvarača u kojima je lako rastvoran ili iz rastvarača u kojima je delimično rastvoran. Kristalizacija iz smeša pomenutih rastvarača je naročito poželjna. ;Sledi detaljan opis pronalaska: ;Postupak detritilovanja (uklanjanja trifenilmetil grupe) u metanolu bez dodavanja bilo kojeg katalizatora vrši se mešanjem odgovarajućeg tritilovanog intermedijera sa metanolom na temperaturama izmedju 20°C i tačke ključanja metanola, najbolje na refluksu, nakon čega se reakcija završava nakon nekoliko časova. Ukoliko se reakcija odigrava u striktno ahidrovanim uslovima, tokom reakcije se formira metiltrifenilmetil etar formule XIII, koji se po završetku reakcije, lako uklanja filtriranjem nakon hladjenja metanolskog rastvora. Drugi primarni alkoholi, kao što je na primer etanol, mogu da se koriste umesto metanola, ali je reakciono vreme reakcije značajno povećano. Reakcija se vrši u smeši metanola sa ostalim rastvaračima, na primer sa drugim alkoholima, najbolje sa etanolom, halogenovanim rastvaračima, po mogućstvu sa dihlorometanom i hloroformom, alifatičnim ketonima, poput acetona ili 2-butanona, dialkil etrima, kao što je diizopropil etar i metil terc-butil etar, i estrima karboksilnih kiselina sa alifatičnim alkoholima, najbolje sa metil acetatom, etil acetatom, izopropil acetatom ili etil propionatom. U tom slučaju, nakon što je reakcija završena, smeša isparava do suva, nakon toga se rastvara na povišenoj temperaturi u metanolu i nako toga se smeša hladi i procesuira prema ranije opisanom postupku. Ukoliko lozartan formule IV predstavlja polazni intermdijer za proces tritilovanja, rastvor slobodne " lozartanske kiseline " formule V se dobija prema pomenutom postupku i nakon toga se transformiše u kalijumovu so lozartana formule III pomoću kalijum karbonata, kalijum hidrogenkarbonata ili kalijum hidroksida. Kristalizacija pomenutog proizvoda može da se vrši iz smeše alkohola, najbolje izopropanola i antirastvarača, u kojoj je kalijumova so lozartana formule III nerastvorna, ili uz upotrebu ostalih rastvarača, kao što je na primer, aceton. Kada se koristi ovaj postupak, dobija se izuzetno čist proizvod, koji ne sadrži nečistoće koje su uobičajene za postupak kod kojeg se koristi kiselina, ili za postupak kod kojeg se koristi kalijum hidroksid. Deprotekcija (skidanje zaštite sa grupe) bez suštinskog pogoršanja čistoće sirove kalijumove soli lozartana formule II, može da se vrši direktno u prisustvu slabe baze, najbolje kalijim karbonata ili hidrogenkarbonata, gde kalijumova so lozartana formule II predstavlja direktan proizvod. ;Ukoliko tritil irbezartan formule VII predstavlja polazni intermedijer za tritilovanje (oslobadjanje trifenilmetil grupe), pomenutim postupkom se dobija rastvor irbezatrana formule VI, veliki deo formiranog metiltrifenilmetil etra formule XIII uklanja se koncentrovanjem i hladjenjem rastvora. Irbezartan visoke čistoće može da se dobije daljim prečišćavanjem kristalizacijom iz odgovarajućih rastvarača, na primer, etanola ili izopropanola. ;Ukoliko benzil estar tritil valzartana formule IX predstavlja polazni intermedijer za tritilovanje, isti se transformiše u benzil estar valzartana formule X, koji se lako oslobadja viška formiranog metiltrifenil etra formule XIII, i nakon toga se debenziluje do valzartana formule VIII korišćenjem jednog od goreopisanih postupaka. ;Ukoliko tritil kandezartan formule XI predstavlja polazni intermedijer, filtrat koji se dobija nakon usisavanja metiltrifenilmetil etra isparava do suva i nakon toga se dobija kandezartan cileksetil formule XII kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača. Alternativno, metiltrifenil etar se uklanja kristalizacijom proizvoda iz odgovarajućeg rastvarača, najbolje cikloheksana, ili iz smeše odgovarajućih rastvarača. Kao najbolje su se pokazale smeše rastvarača u kojima se kandezartan cileksetil lako rastvara, sa rastvaračima u kojima se ova supstanca samo delimično rastvara. Rastvarači u kojima se kandezartan cileksetil lako rastvara i koji mogu da se koriste u tu svrhu su C1-C4 alkoholi, najbolje metanol, etanol ili 2-propanol, C1-C2 halogenovani rastvarači, najbolje dihlormetan i hloroform, C1-C4 alifatični ketoni, poput acetona ili 2-butanona, dialkil etri sa CT-C4 alkilima, kao što su diizopropil etar i metil terc-butil etar, i estri C1-C5 karboksilnih kiselina sa C1-C4 alkifatičnim alkoholima, poput metil acetata, etil acetata, izopropil acetata ili etil propionata. Rastvarači u kojim se kandezartan cileksetil samo delimično rastvara i koji mogu da se koriste u tu svrhu su cikloalkani, na primer, cikloheksan, C5-C8 alifatični ugljovodonici, na primer, pentan, heksan, heptan ili izooktan. ;Pronalazak je detaljno objašnjen putem sledećih primera izvodjenja. Ovi primeri, koji prikazuju postupak prema pronalasku, su samo ilustrativne prirode i ne ograničavaju obim pronalaska ni na koji način. ;Primeri ;Primer 1 ;2-Butil-4-hloro-1-[[2'-tetrazol-5-i^ Suspenzija 10 g (0.015 mol) 2-butil-4-hloro-l-[[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-l,l-bifenil-4-il]metil]-5-hidroksimetil-imidazola (tritil lozartan, IV) u 50 ml anhidrovanog metanola, refluktuje se 7 časova. Rastvor se nakon toga hladi do -10°C i meša na ovoj temperaturi tokom noći, precipitovani kristali se usisavaju i ispiraju sa malim količinama metanola ohladjenog u ledu. Dobija se 3.7 g (90%) metiltrifenilmetil etra (XIII). Sakupljeni matični rastvori zaostali posle kristalizacije isparavaju i ostavljaju se da ključaju sa 50 ml heksana, smeša se hladi i nerastvorni deo se usisava, meša na sobnoj temperaturi sa 50 ml cikloheksana u vremenu od 10 časova, dok se nerastvorni deo usisava. Dobija se 6.2 g (98%) proizvoda na temperaturi ključanja od 186-188°C. ;'H NMR spektar (DMSO): 0.81 t, J= 7.24, 3H; 1.27 m, 2H; 1.47 m, 2H; 2.47 t, J= 7.57, 2H; 4.35 s, 2H; 5.26 s, 2H; 7.03-7.12 m, 4H; 7.49-7.73 m, 4H. ;Primer 2 ;Kalijumova so 2-Butil-4-hloro-l-[(2'-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]metil]-5-(hidroksimetil)-imidazola (lozartan, III) ;Suspenzija 10 g (0.015 mol) 2-butil-4-hloro-l-[[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-l,l-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (tritil lozartan, IV) u 100 ml anhidrovanog metanola, refluktuje se 7 časova. Rastvor se nakon toga koncentruje do približno 1/5 zapremine i precipitovani metiltrifenil etar (XIII) se nakon hladjenja usisava i ispire sa malim količinama metanola ohladjenog u ledu. Dobija se 3.71 g (90%) metiltrifenilmetil etra (XIII). Filtrat isparava i preostali deo se rastvara u 100 ml metanola. 1.50 g KHCO3se dodaje u smešu i nakon toga se refluktuje u vremenu od 4h. Nakon toga metanol isparava i po dodatku acetona, ostatak zaostao nakon isparavanja kristalizuje. Kristali se usisavaju i ispiru sa malim količinama acetona hladjenog u ledu. Dobija se 5.29 g (76.5%) kalijumove soli 2-Butil-4-hloro-l-[(2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (III). ;Mp (DSC) 229.7 °C (promena kristalnog oblika) i 274.6°C.<*>H NMR spektar (DMSO): 0.83 t, J= 7.27, 3H; 1.26 m, 2H; 1.48 m, 2H; 2.511, J= 7.53, 2H; 4.34 s, 2H; 5.23 s, 2H; 6.93 d, J-8.36,2H; 7.13 d, J= 8.34, 2H, 7.32-7.39 m, 3H; 7.55 m, IH.

Primer 3

Kalijumova so 2-Butil-4-hloro-1 -[(2'-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil]-imidazola (lozartan, II)

2.10 g ispečenog kalijum karbonata (0.0150 mol) dodaje se u suspenziju 10 g (0.0150 mol) 2-butil-4-Moro-l-[(2'-l-tirtil-lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (tritil lozartan, IV) u 65 ml anhidrovanog metanola i smeša se ostavlja da stoji na refluksu. Smeša se nakon 6 časova stajanja na refluksu, meša tokom noći bez zagrevanja. Sledećeg dana rastvor se koncentruje do 1/3 njegove

zapremine i precipitovani metiltrifenil etar (XIII) se nakon hladjenja usisava. Filtrat se isparava i nakon dodatka acetona u preostali deo filtrata vrši se kristalizacija. Kristali se usisavaju i ispiru sa malim količinama acetona hladjenog na ledu. Dobija se 4.98 g (72.0%) kalijumove soli 2-butil-4-hloro-l-[(2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (III). Mp (DSC) 233.9 °C (promena kristalnog oblika) i 273.5°C.

Primer 4

Kalijumova so 2-butil-4-hloro-l-[(2'-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil]-imidazol (lozartan, III)

2.10 g ispečenog kalijum karbonata (0.0150 mol) dodaje se u suspenziju 10 g (0.0150 mol) 2-butil-4-Woro-14(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-bifeml-4-il]-5-(W imidazola (tritil lozartan, IV) u 65 ml anhidrovanog metanola i smeša se ostavlja da stoji na refluksu. Smeša se nakon 5 časova stajanja na refluksu, ostavlja da se meša tokom noći. Sledećeg dana rastvor se koncentruje do 1/3 njegove zapremine i precipitovani metiltrifenil etar (XIII) se nakon hladjenja usisava. Filtrat se zagreva da bi došlo do isparavanja i preostali deo filtrata se rastvara u 30 ml izopropilalkohola i nakon toga se dodaje 70 ml cikloheksana u rezultujući rastvor. Dobija se 5.50 g (79.5%) kalijumove soli 2-butil-4-hloro-l-[(2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]-5-(hidroksimetil)-imidazola (III). Mp (DSC) 232.7 °C (promena kristalnog oblika) i 272.9 °C.

Primer 5

Kalijumova so 2-butil-4-Uoro-l-[(2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(Wdroksimetil]-imidazol (lozartan, III)

1.05 g ispečenog kalijum karbonata (0.0075 mol) dodaje se u suspenziju 10 g (0.015 mol) 2-butil-4-hloro-1 -[(2' -1 -tritil-1 H-tetrazol-5 -il)-bifenil-4-il] -5-(hidroksimetil)-imidazola (tritil lozartan, IV) u 65 ml anhidrovanog metanola i smeša se ostavlja da stoji na refluksu na uljanom kupatilu. Zagrevanje se zaustavlja nakon 8h i smeša se tokom noći ostavlja da se meša. Sledećeg dana rastvor se koncentruje do 1/3 njegove zapremine i hladi, precipitovani metiltrifenil etar (XIIi) se usisava. Filtrat se zagreva da bi došlo do isparavanja i ostatak kristalizuje po dodatku acetona. Kristali se

usisavaju i nakon toga ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Dobija se 4.98 g (72.0%) kalijumove soli 2-butil-4-hloro-l-[(2'-lH--tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (III). Mp (DSC) 234.1 °C (promena kristalnog oblika) i 275.2 °C.

Primer 6

Kalijumova so 2-butil-4-hloro-l-[(2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil]-imidazol (lozartan, III)

1.05 g kalcinovanog kalijum karbonata (0.0075 mol) dodaje se u suspenziju 10 g (0.015 mol) 2-butil-4-hloro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-l,l '-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (tritil lozartan, IV) u 65 ml anhidrovanog metanola i smeša se ostavlja da stoji na refluksu na uljanom kupatilu. Zagrevanje se zaustavlja nakon 8h i smeša se tokom noći ostavlja da se meša. Sledećeg dana rastvor se koncentruje do 1/3 njegove zapremine i hladi, precipitovani metiltrifenil etar (XIII) se usisava. Filtrat se zagreva da bi došlo do isparavanja i ostatak koji nije ispario se rastvara u 30 ml izopropilalkohla i dodaje se 70 ml cikloheksana. Precipitovani kristali se usisavaju i nakon toga ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Dobija se 6.12 g (88.5%) kalijumove soli 2-butil-4-hloro-l-[(2'-lH--tetrazol-5- il)-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazol (III). Mp (DSC) 229.1 °C (promena kristalnog oblika) i 271.8 °C.

Primer 7

1.52 g kalijum hidrogenkarbonata (0.0150 mmol) se dodaje u suspenziju 10 g (0.015 mol) 2-butil-4-hloro-1 -[(2' -1 -tritil-1 H-tetrazol-5-il)-1,1' -bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (tritil lozartan, IV) u 65 ml anhidrovanog metanola i smeša se ostavlja da stoji na refluksu. Zagrevanje smeše se zaustavlja nakon 6h refluktovanja i smeša se tokom noći ostavlja da meša. Sledećeg dana rastvor se koncentruje do 1/3 njegove zapremine i precipitovani metiltrifenil etar (XIII) se nakon hladjenja usisava. Filtrat se zagreva da bi došlo do isparavanja i ostatak koji nije

ispario kristalizuje po dodatku acetona. Kristali se usisavaju i nakon toga ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Dobija se 6.31 g (91.2%) kalijumove soli 2-butil-4-hloro-l-[(2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (III). Mp (DSC) 229.9 °C (promena kristalnog oblika) i 274.2 °C.

Primer 8

1.52 g kalijum hidrogenkarbonata (0.0150 mmol) se dodaje u suspenziju 10 g (0.015 mol) 2-butil-4-Woro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (tritil lozartan, IV) u 65 ml anhidrovanog metanola i smeša se ostavlja da stoji na refluksu. Zagrevanje smeše se zaustavlja nakon 6h refluktovanja i smeša se tokom noći ostavlja da se meša. Sledećeg dana rastvor se koncentruje do 1/3 njegove zapremine i precipitovani metiltrifenil etar (XIII) se nakon hladjenja usisava. Filtrat se zagreva da bi došlo do isparavanja i ostatak koji nije ispario kristalizuje po dodatku acetona. Kristali se usisavaju i nakon toga ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Dobija se 6.36 g (91.9%) kalijumove soli 2-butil-4-hloro-1 -[(2'-1 H--tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroksimetil)-imidazola (III). Mp (DSC) 232.9 °C (promena kristalnog oblika) i 274.5 °C.

Primer 9

2-butil-3-[(2'-1 H-tetrazol-5-il)[l, 1'-bifenil-4-il]metil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en

(irbezartan, VI)

Suspenzija 1 g (0.0015 mmol) 2-butil-3-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-ilmetil]-l,3-diaza-spiro[4,4]non-l-en-4-ona (tritil irbezartan, VII) u 10 ml anhidrovanog metanola se ostavlja da stoji na refluksu u periodu od 10 h. Rastvor se nakon toga hladi do -10°C i meša tokom noći na ovoj temperaturi; precipitovani kristali se usisavaju i nakon toga se ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Dobija se 0.30 g (73 %) metiltrifenilmetil etra (XIII). Rezultujući sirovi irbezartan (VI) kristalizuje iz izopropanola i isipire sa heksanom. Dobija se 0.45 g (71%) irbezatrana (VI). Mp = 180-181 °C.

Primer 10

N-( 1 -Oksopentil)-N-[(2'-(1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-bifenil-4-il]metil]-L-valin (valzartan,

VIII)

Suspenzija 10 g (0.013 mmol) benzil estra N-(l-oksopentil)-N-[(2'-(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil-4-il]metil]-L-valina ( benzil estar tritil valzartana, IX) u 75 ml anhidrovanog metanola se ostavlja da stoji na refluksu u periodu od 10 h. Rastvor se nakon toga hladi do -10°C i meša tokom noći na ovoj temperaturi; precipitovani kristali se usisavaju i nakon toga se ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Dobija se 3 g (84 %) metiltrifenilmetil etra (XIII). Sirovi benzil estar valzartana (X) se nakon toga rastvara u 20 ml metanola i hidrogenizuje na 3% Pd/C (paladijuma na ugljeniku). Matični rastvor se nakon uklanjanja katalizatora, isparava do suva i 3 g (53%) valzartana (VIII) kristalizuje nakon kristalizacije iz smeše etil acetata i cikloheksana. Mp = 109-113 °C.

Primer 11

N-(l-Oksopentil)-N-[(2,-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]-L-valin

(valzartan, VIII)

Suspenzija 10 g (0.013 mmol) benzil estra N-(l-oksopentil)-N-[(2'-(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)[l,r-bifenil-4-il]metil]-L-valina ( benzil estar tritil valzartana, IX) u 75 ml anhidrovanog metanola se ostavlja da stoji na refluksu u periodu od 10 h. Rastvor se nakon toga hladi do -10°C i meša tokom noći na ovoj temperaturi; precipitovani kristali se usisavaju i nakon toga se ispiraju sa malim količinama hladnog acetona (hladjenog na ledu). Ovako formirani rastvor metanola se nakon dodatka kalijum hidroksida (0.6 g), ostavlja da stoji na refluksu 4 sata. Metanol se ostavlja da ispari na vakuumu, smeša se rastvara u 10 ml vode, I nakon zakišeljavanja sa hlorovodoničnom kiselinom, valzartan se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 40 ml). Organski sloj se ispire sa vodom (2 x 25 ml), koncentruje do 30 ml i proizvod kristalizuje nakon dodatka cikloheksana (50 ml). Nakon usisavanja i sušenja na vakuumu, dobija se 3.5 g (62 %) valzartana (VIII). Mp = 109-113 °C.

Primer 12

l-(Cikloheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-benzimidazol-7-karboksilat (XII)

Smeša 1 -(cikloheksiloksikarboniloksi)-2-etoksi-1 - [ [2 '-(N-trifenilmetil-1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksilata (XI) (2g) i metanola (40 ml) se meša i refluktuje u vremenu od 24 časa. Rezultujući rastvor se koncentruje do<l>Anjegove zapremine i precipitovani kristali se nakon hladjenja usisavaju i ispiraju sa malim količinama (0.5 g) hladjenog metanola na temperaturi od 0°C. Matični rastvor se uparava (1.5 g) i kristalizovanjem iz cikloheksana dobija se l.lg (76%) proizvoda u obliku belih kristala. 'H NMR spektar (250 MHz, CDCI3): 8: 1,13-1,50 (12H,m); 1.64 (2H,m); 1.79 (2H, m); 4.10-4,50 (3H,m); 5,62(2h,d); 6.65-6.93 (7H, m); 7.27-7,28 (IH, m); 7,46-7,48 (IH, m); 7.56-7.59 (2H, m); 7.98-8.02 (IH, m).

Primer 13

1 -(Cikloheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-benzimidazol-7-karboksilat (XII)

Ostatak (1.5 g) zaostao nakon uparavanja matičnog rastvora, a koji se dobija postupkom koji je opisan u primeru 12 rastvara se u malim količinama 2-propanola i nakon dodatka heksana, taloži se 1.25 g (87%) belog praškastog proizvoda.

Primer 14

1 -(Cikloheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-benzimidazol-7-karboksilat (XII)

Ostatak (1.5 g) zaostao nakon uparavanja matičnog rastvora, dobijen postupkom koji je opisan u primeru 12, rastvara se u malim količinama dihlormetana i nakon dodatka heksana, taloži se 1.3 g (91%) belog praškastog proizvoda.

Primer 15

Ostatak (1.5 g) zaostao nakon uparavanja matičnog rastvora, dobijen postupkom koji je opisan u primeru 12, rastvara se u malim količinama acetona i nakon dodatka heksana, taloži se 1.28 g (90%) belog praškastog proizvoda.

Primer 16

l-(CiWoheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-benzimidazol-7-karboksilat (XII)

Ostatak (1.5 g) zaostao nakon uparavanja matičnog rastvora, a koji se dobija postupkom koji je opisan u primeru 12 rastvara se u malim količinama metil terc-butil etra i nakon toga se dodaje heptan u cilju postizanja velike zamućenosti. Bistar rastvor se formira nakon zagrevanja, da bi se nakon hladjenja i pelcovanja sa kristalima dobijenim postupkom u primeru 12, dobilo 1.2 g (84 %) belog kristalnog proizvoda.

Primer 17

Ostatak (1.5 g) zaostao nakon uparavanja matičnog rastvora, a koji se dobija postupkom koji je opisan u primeru 12 rastvara se u malim količinama 2-butanona i nakon toga se dodaje izooktan u cilju postizanja velike zamućenosti. Bistar rastvor se formira nakon zagrevanja, da bi se nakon hladjenja i pelcovanja sa kristalima dobijenim postupkom u primeru 12, dobilo 1.2 g (84 %) belog kristalnog proizvoda.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI: 1. Postupak za uklanjanje zaštitne trifenilmetanske grupe iz l-trifenilmetil-5-(4"- supstituisani metil-l.r-bifenil-2-il)-lH-tetrazola opšte formule I u kojoj R predstavlja sledeće grupe i u kojoj R<1>, R<2>, i R<3>mogu da budu H, halogen, nerazgranati ili razgranati Ci.Csalkil, Ci.CshidroksialkiI, Ci-Csalkoksi, C1-C5alkoksimetil, ili benzil, ili gde R2i R3mogu zajedno da grade C5-C7zasićeni ili nezasićeni prsten, po slobodnom izboru nesupstituisani ili supstituisani aromatični prsten, naznačen time, što, što se spmenuti postupak vrši solvolizom u prostom anhidrovanom C1-C5 alkoholu u neutralnoj ili slabo baznoj sredini.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1. naznačen time. što je tritilovani intermedijer formule I tritil lozartan formule IV
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1. naznačen time. što je tritilovani intermedijer formule I tritil irbezartan formule VII
4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je tritilovani intermedijer formule I, benzil estar tritil valzartana formule IX
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je tritilovani intermedijer formule I tritil kandezartan cileksetil formule XI
6. Postupak za proizvodnju leka opšte formule II u kojoj R predstavlja grupe koje imaju sledeće formule i gde je M ili vodonik ili alkalni metal, naznačen time, što se postupak vrši solvolizom jedinjenja opšte formule I prema patentnom zahtevu 1 i gde po slobodnom izboru, ukoliko M predstavlja alkalni metal, reakcija sa supstancom formule MnB gde n ima vrednosti od 1 do 3, gde B moče da bude ili hidroksilana grupa ili anjon slabe kiseline, najbolje C032" ,HC033".
7. Postupak za proizvodnju kalijumove soli 2-butil-4-hloro-l-[[(2'-lH-tetrazol-5-il)- l,r-bifenil-4-il]metil]-5-hidroksimetil-imidazola formule III poznatije pod imenom lozartan, prema patentnom zahtevu 2. naznačen time. što se 2-butil-4-hloro-l-[[(2<?->(l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-l.l'-bifenil-4-il]metil]-5-hidroksimetil-imidazol formule IV reakcijom u anhidrovanom metanolu ili etanolu, transformiše u slobodnu " lozartansku kiselinu " formule V koji se onda, korišćenjem kalijum karbonata, kalijum hidrogenkarbonata ili kalijum hidroksida, transformiše u kalijumovu so lozartana formule III i nakon isparavanja alkohola, proizvod kristalizuje iz smeše izopropanola i rastvarača u kojoj je kalijumova so lozartana nerastvorna, ili iz acetona.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što se reakcija vrši u anhidrovanom metanolu sa ekvivalentom kalijum karbonata ili kalijum hidrogenkarbonata.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što se polazni 2-butil-3-[[(2'-(1 -tritil-1 H-tetrazol-5-il)-1,1' -bifenil-4-il]metil] -1,3 -diaza-spiro [4,4]non-1 -en-4-on, označen kao tritil irbezartan formule VII reakcijom u anhidrovanom metanoluili etanolu. transformiše u irbezartan formule VI i gde se metiltrifenilmetil etar formule XIII nakon toga uklanja, da bi se kristalizacijom dobio irbezartan visoke čistoće formule VI.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što se benzil estar N-(l-oksopentil)-N-[[(2' -(1 -tritil-1 H-tetrazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-il]metil]-L-valina, označen kao benzil estar valzartana formule IX reakcijom u anhidrovanom metanolu ili etanolu, transformiše u benzil estar N-(l-oksopentil)-N-[[(2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4-il]metil]-L-valina, označenog kao benzil estar valzartana formule X koji se nakon toga debenziluje da bi se dobio valzartan formule VIII.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se reakcija polaznog 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil-2-etoksi-1-[[(2'-(N-trifenilmetil-1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksilata, označenog kao tritil kandezartan cileksetil formule XI koji se koristi za dobijanje cileksetila formule XII, vrši u anhidrovanom metanolu.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen se time, što se najveći deo rezultujućeg metiltritil etra, nakon hladjenja koncentrovanog rastvora metanola, uklanja filtracijom i što matični rastvor isparava a proizvod formule XII kristalizuje iz organskog rastvarača.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što se rastvarač u kojem se proizvod formule XII u potpunosti rastvara koristi za kristalizaciju proizvoda formule XII.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time, što je rastvarač odabran iz grupe alkohola sa Cl do C4 atoma ugljenika, kao što je metanol, etanol ili 2-propanol, halogenovanih rastvarača sa Cl do C2 atoma ugljenika, najbolje dihlorometana i hloroforma, alifatičnih ketona sa Cl do C4 atoma ugljenika, poput acetona ili 2-butanona, dialkil etara sa Cl do C4 atoma ugljenika, kao što je diizopropil etar i metil terc-butil etar, i estara karboksilnih kiselina sa Cl do C4 alifatičnim alkoholima, poput metil acetata, etil acetata, izopropil acetata ili smeše pomenutih rastvarača.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što se za kristalizaciju proizvoda formule XII, koristi rastvarač u kojem se proizvod formule XII samo delimično rastvara.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, naznačen time, što se koristi rastvarač iz grupe koju čine alifatični ugljovodonici sa C5 do C8 atoma ugljenika ili ciklični ugljovodnici sa C5 do C12 atoma ugljenika, najbolje cikloheksan ili njihove smeše.
17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, naznačen time, što se cikloheksan koristi za kristalizaciju.
18. Postupak prema patentnom zahtevu 12, naznačen time, što se za kristalizaciju koristi smeša rastvarača u kojoj se proizvod formule XII u potpunosti rastvara sa rastvaračima u kojima se proizvod samo delimično rastvara.
19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što se smeša alkohola koji sadrže od Cl do C4 atoma ugljenika i alifatičnih ugljovodonika sa C5 do C8 atoma ugljenika ili cikličnih ugljovodonika koristi za kristalizaciju proizvoda.
20. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što se smeša halogenovanog rastvarača sa Cl do C2 atoma ugljenika i alifatičnih ugljovodonika sa C5 do C8 atoma ugljenika ili cikličnih ugljovodonika sa C5 do Cl2 atoma ugljenika koristi za kristalizaciju.
21. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što se smeša acetona ili 2-butanona i alifatičnih ugljovodonika sa C5 do C8 atoma ugljenika ili cikličnih ugljovodonika sa C5 do Cl2 atoma ugljenika koristi za kristalizaciju.
22. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što se smeša estara karboksilnih kiselina sa Cl do C5 atoma ugljenika sa alifatičnim alkoholima sa Cl do C4 atoma ugljenika zajedno sa alifatičnim ugljovodonicima sa C5 do C8 atoma ugljenika ili cikličnim ugljovodonicima sa C5 do C12 atoma ugljenika koristi za kristalizaciju.
23. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što se smeša heksana sa rastvaračima odabranim iz grupe koju čine aceton, dihlorometan, 2-propanon ili metil terc-butil etar koristi za kristalizaciju.