RS20060250A - Derivati tetrahidronaftalena, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava - Google Patents

Derivati tetrahidronaftalena, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava

Info

Publication number
RS20060250A
RS20060250A YUP-2006/0250A YUP20060250A RS20060250A RS 20060250 A RS20060250 A RS 20060250A YU P20060250 A YUP20060250 A YU P20060250A RS 20060250 A RS20060250 A RS 20060250A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
groups
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
YUP-2006/0250A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Stefan Jaroch
Norbert Schmees
Konrad Krolikiewicz
Heike Schacke
Markus Berger
Stefan Baurle
Duy Nguyen
Anne Mengel
Hartmut Rehwinkel
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10347386A external-priority patent/DE10347386B4/de
Priority claimed from DE10347383A external-priority patent/DE10347383A1/de
Priority claimed from DE102004017662A external-priority patent/DE102004017662B3/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20060250A publication Critical patent/RS20060250A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/58—Naphthylamines; N-substituted derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na višestruko-supstituisane derivate tetrahidronaftalena formule (I) (I), postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao antiinflamatornih sredstava.

Description

DERIVATI TETRAHIDRONAFTALENA, POSTUPAK NJIHOVE
PROIZVODNJE I NJIHOVA UPOTREBA KAO ANTI-INFLAMATORNIH
SREDSTAVA
Pronalazak se odnosi na derivate tetrahidronaftalen derivate, postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao anti-inflamatornih sredstava.
STANJE TEHNIKE
Otvorenog-lanca, ne-steroidna anti-inflarmtorna sredstva su dobro poznata u stanju tehnike (DE 100 38 639 i WO 02/10143). U eksperimentu, ova jednijenja pokazuju razdvajanje dejstava između anti-inflamatornog i neželjenih metabolitičkih dejstava i superiorna su u odnosu na prethodno opisane nesteroidne glukokortikoide ili prikazuju bar isto tako dobro dejstvo.
Ipak, selektivnost kao i farmakokinetički parametri jedinjenja iz stanja tehnike i dalje traže poboljšanje.
Stoga je predmet ovog pronalaska da učini dostupnim jedinjenja čija je selektivnost u odnosu na druge steroidne receptore kao i njihove farmakokinetičke osobine bar jednako dobra kao i kod jedinjenja stanja tehnike
OPIS PRONALASKA
Ovaj predmet je postignut jedinjenjima ovog pronalaska, objašnjenim u zahtevima.
Prema tome ovaj se pronalazak odnosi na stereoizomere opšte formule (I),
u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (Ci-C10)-alkil grupa, opciono supstituisana (Ci-C^-alkoksi grupa, (CrCioJ-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR8R9,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CtC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (Ci-Cio)-alkil grupa, (CrCio)-alkoksi grupa,
(CrC10)-alkiltio grupa, ili (CrC5)-perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (Ci-C10)-alkil grupa, ili (CrC10)-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CVCsJ-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (C1-C5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama), (CrC5)-alkoksi grupa, halogen atoma, hidroksi grupa, NR<8>R<9>grupa, eksometilen grupa, ili kiseonika, i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono
može biti hidrogenovana najednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR10ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili Ci-C^-alki! grupa,
R<5>znači (Ci-C10)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC10)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (d-CsJalki'KCa-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (CrC8)alkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, (C2-C8)alkinilaril grupe,
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (CrC5)-alkil grupa, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, 1-2 eksometilen grupa i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (CrC8)alkilheteroaril grupa ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupa, ili (C2-C8)alkinilheteroaril grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i
opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, opciono supstituisana (C1-C10)-alkoksi grupa, (CrC^-alkiltio grupa, (CrCs)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n,2-, -NH-(CH2)n+1, -Nid-C^alkilHCH,)^!, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR8R9,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<11>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC^-alki! grupa, (CrC^-alkoksi grupa,
(Ci-Cio)-alkiltio grupa, ili (CrCs^perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC^-alki! grupa, ili (CrC^-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama), pri čemu R13 znači vodonik ili (CrCsJ-alkil), (Cr C5)-alkoksi grupe, halogen atomi, hidroksi grupe, NR<8>R<9>grupe, eksometilen grupe, ili kiseonik, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrCio-alkil grupa,
R<5>znači (CrC10)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(C1-C10)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
(C3-C6)-cikloalkil prsten,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CVC^-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrCsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa,
ili R1 i R2 zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, - N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR8R9, ?
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, C-r
C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC^-alkil grupa, (Ci-C^-alkoksi grupa,
(C1-C10)-alkiltio grupa, ili (CrC5)-perfluoroalkil grupa,
R1<2>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana ( C^- C10)- s\ k\\ grupa, ili (C-|-C10)-alkoksi grupa,
R<3>znači Ci-C10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrCsJ-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (CVC^-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama), (CrCsJ-alkoksi grupe, halogen atomi, ili eksometilen grupe, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana na
jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC^-alkil grupa,
R<5>znači (C^CsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (CrC^alkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, (C2-C8)alkinilaril grupe, aril grupa, (CrC8)-alkilaril grupa, (C2-C8)-alkenilaril grupa,
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (CrCs^alkil grupa, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, 1-2 eksometilen grupa i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (CrC^alkilheteroaril grupa ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije
za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na
jednom ili više položaja,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
(C3-C6)-cikloalkil prsten,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa,
ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, - N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Ci-C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC^-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa,
(CVC^-alkiltio grupa, ili (CrC5)-perfluoroalkil grupa,
R1<2>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (CrC^-alkoksi grupa,
R<3>znači Ci-Ci0-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (C^CsJ-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR13 grupama), (CVCs^alkoksi grupe, halogen atomi, eksometilen grupe, ili kiseonik i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa,
R<5>znači (C1-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrC5)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
znači (C3-C6)-cikloalkil prsten,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrCi0)-alkil grupa, (Ct-C10)-alkoksi grupa, (C1-C10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je
odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1) i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (C1-C10)-alkoksi grupa,
(CrC^-alkiltio grupa, ili (Ci-C5)-perfluoroalkil grupa,
R12 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC-ioJ-alkil grupa, ili (CrC^-alkoksi grupa, R<3>znači (CrC^-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3
hidroksi grupama, halogen atomima, ili 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (C^CsJ-alki! grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama, pri čemu R<13>znači vodonik ili (C1-C5)-alkil), (CrC5)-alkoksi grupe, halogen atomi, ili eksometilen grupe, ili da opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrCio-alkil grupa,
R<5>znači (Ci-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CVC-O-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (CrCgJalkiKCs-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (C1-C8)alkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, (C2-C8)alkinilaril grupe, aril grupa, (CrC8)alkilaril grupa, (C2-C8)alkenilaril grupa,
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (CVC^-alkil grupa, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, 1-2 eksometilen grupa i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (CrC8)alkilheteroaril grupa ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na
jednom ili više položaja,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,
R11i R12 nisu vodonik,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CVC^-alkiltio grupa, (CVCsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je
odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(d-d-alkil)-(CH2)n+1, ili NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CrC$-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (d-do)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa,
(d-do)-alkiltio grupa, ili (d-dJ-perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (d-do)-alkil grupa, ili (d-do)-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (d-CsJ-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama), (d-d)-alkoksi grupe, halogen atomi, ili eksometilen grupe, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono
može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa,
R<5>znači (C^CsJ-alki! grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, (CrC8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (CVCsJalkiIheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, (C2-C8)alkinilaril grupe, aril grupa, (CrCsJalkilaril grupa, (C2-C8)alkenilaril grupa,
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (CrCsJ-alkil grupa, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, 1-2 eksometilen grupa i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (CVCsJalkilheteroaril grupa ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na
jednom ili više položaja,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, znači (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>,
R<2>, R11 i R12 nisu vodonik,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC^-alkil grupa, ( C^- C^ o)-alkoksi grupa, (C1-C10)-alkiltio grupa, (CVCsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR8R9,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik,Cr
C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa,
(C1-C10)-alkiltio grupa, ili (Ci-C5)-perfluoroalkil grupa,
R12 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (CVC^-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama.opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (CrCsJ-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR13 grupama), (CrC5)-alkoksi grupe, halogen atomi, ili eksometilen grupe i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana na
jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10>
znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa,
R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(Ci-C5)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,
R11i R<12>nisu vodonik,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (d-doJ-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<11>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (C1-C10)-alkoksi grupa,
(CrC10)-alkiltio grupa, ili (C1-C5)-perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (C1-C10)-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1 -3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (d-d)-alkoksi grupama,opciono
supstituisana fenil grupa ili naftil grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CrC^-alkil grupama, 1-2 (C1-C5)-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (C^CsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, aril grupa, (C1-C8)alkilaril grupa, (C2-C8)alkenilaril grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (CVC^alkiKCs-C7)cikloalkil grupa, ili (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,
R11i R12 nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (C1-Ci0)-alkil grupa, (CrC^)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (C1-C5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -
(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR8R9,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr
Cs-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R11znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrCio)-alkil grupa, (CrC^-alkoksi grupa,
(CrC10)-alkiltio grupa, ili (Ci-C5)-perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CVC^-alkil grupa, ili (d-C^-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrCsJ-alkoksi grupama,opciono supstituisana fenil grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CrC5)-alkil grupama, 1-2 (Ci-CsJ-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora,
pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (C1-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrCs^alkil grupa, aril grupa, (CrC^alkilaril grupa, (C2-C8)alkenilaril grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (CrC8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, ili (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
(C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,
R11i R12 nisu vodonik,
Su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC5)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, (CVC5)-perfluoroalkil grupa, ili cijano grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, i -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su
vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (C1-Cno)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa,
(C1-C10)-alkiltio grupa, ili (CrC5)-perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (CrC^-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama ili halogen atomima, fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazohl, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa (CrCs^alkil, halogen, hidroksi, ili (CrC5)-alkoksi, pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti supstituisane najednom ili više mesta sa 1-2 keto
grupama, 1-2 (CrC3)-alkil grupama, 1-2 (CrC^-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, i opciono mogu biti
hidrogenovane najednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrCsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrC5)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, znače (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala
R1, R2, R11 i R12 nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, ( CrC5)- a\ k\\ grupa, (CrCsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, (C1-C5)-alkoksi grupa, ili (CrC2)-alkilendioksi grupa, pri čemu
R<1>i R<2>moraju da budu direktno susedni,
R11znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC^-alki! grupa, ili (CVC^-alkoksi grupa,
(C1-Cio)-alkiltio grupa, ili (Ci-CsJ-perfluoroalkil grupa,
R12 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (C1-C10)-alkoksi grupa, R<3>znači, fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil,
dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono
supstituisana sa (Ci-C5)-alkil, halogen, hidroksi, ili (d-CsJ-alkoksi, pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti supstituisane na jednom ili više mesta sa 1-2 keto grupama, 1-2 (C1-C3)-alkil grupama, 1-2 (d-Ca^alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (d-CJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrCt)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,R11i R<12>nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, (CrC10)-alkil grupa, (CrCi0)-alkoksi grupa, (Ci-C10)-alkiltio grupa, (C-i-C5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, i -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CrC5-alkil ili (CO^d-Cs-alkil,
R<3>znači d-do-alkil grupa koja opciono može biti supstituisana sa grupom koja je odabrana od 1-3 hidroksi grupe, halogen atomi, 1-3 (C1-C5)-alkoksi grupe,
Opciono supstituisana fenil grupa ili naftil grupa,
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (d-CsJ-alkil grupama, 1-2 (d-Cs^alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, 1-2 eksometilen grupama, i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora,
pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (C1-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (C-i-C5)-alkil grupa, aril grupa, (CrC8)alkilaril grupa, (C2-C8)-alkenilaril grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkil
grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,
R11iR12nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (C1-C5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro
grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, ili -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, C^- C5-alkil ili (COJ-d-Cs-alkil,
R<3>znači d-do-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (d-CsJ-alkoksi grupama,
opciono supstituisana fenil grupa,
monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (d-Cs^alkil grupama, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, 1-2 eksometilen grupama, i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora,
pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrCsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, aril grupa, (C-,-C8)alkiIaril grupa, (C2-C8)-alkenilaril grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkil
grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa,
R6 i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,R11i R<12>nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC5)-alkil grupa, (CVC^-alkoksi grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili R1 i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, i -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su
vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima,
fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa CrC5-alkil, halogen, hidroksi, ili CrC5-alkoksi, pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti supstituisane na jednom ili više mesta sa 1-2 keto grupama, 1-2 (C1-C3)-alkil grupama, 1-2 (C1-C3)-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, i opciono mogu biti hidrogenovane najednom
ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>,R<2>,
R11i R<12>nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (I), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (d-CsJ-alkil grupa, (C^CsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili (CrC5)-alkoksi grupa, ili zajedno (CrC2)-alkilendioksi
grupa, pri čemu R1 i R2 moraju biti direktno susedni,
R<3>znači, fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil,
dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7-ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa (CrCsJ-alkil, halogen, hidroksi, ili (C1-C5)-alkoksi, pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti supstituisane na jednom ili više mesta sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CrC3)-alkil grupama, 1-2 eksometilen grupama, i opciono mogu biti
hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(Ci-C5)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
(C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>,
R11i R<12>nisu vodonik,
su sledeći predmet pronalaska.
Sledeći predmet pronalaska se odnosi na stereoizomere opšte formule (I),
u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, opciono supstituisana (CVC^-alkoksi grupa, (CVC^-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1,
-N(CrC3-alkilHCH2)n+1, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, C1-C5-alkil ili (CO)-C.|-C5-alkil,
R11 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, (CrC^-alkoksi grupa,
(CrC10)-alkiltio grupa, ili (CT-Cs^perfluoroalkil grupa,
R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa,
opciono supstituisana (CrC^-alki! grupa, ili (d-C^-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama,
opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama), (Ci-C5)-alkoksi grupe, halogen atomi, eksometilen grupe, ili kiseonik, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, ili grupa OR<10>,
pri čemu R<10>znači Ci-do-alki! grupa,
R<5>znači (C^CsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrCsJ-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten.
Stereoizomeri formule II su takođe pokriveni opštom formulom I.
Sledeći predmet ovog pronalaska se odnosi na stereoizomer opšte formule
(II),
u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, opciono suptituisana (d-C^-alkil grupa, (CVC-io)-alkoksi grupa, (C^Cio^alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -
(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -NfCrCa-alkiIMCHzVi, i NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR8R9,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, CrC5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači CVCKj-alki! grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (C1-C5)-alkoksi grupama,opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama),( C^- C5)-alkoksi grupe, halogen atomi, ili eksometilen grupe, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono
može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa, ili grupa OR<10>,
pri čemu R<10>znači Ci-C10-alkil grupa,
R<5>znači (CrCsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(d-CsJ-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, znače (C3-C6)-cikloalkil prsten.
Stereoizomeri opšte formule (II), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC10)-alkil grupa, (CVC^-alkoksi grupa, (CVC-io)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, i -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr
C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil,
R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomi, opciono supstituisana fenil grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CrCsJ-alkil grupama, 1-2 (Ci-C5)-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama,i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrC^-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana ( CrC5)- a\ k\\ grupa, aril grupa, (CrC^alkilaril grupa, (C2-C8)-alkenilaril grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkil
grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
(C3-C6)-cikloalkil prsten,
su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomer: opšte formule (II), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC10)-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (CVC-,0)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(C<H>2)n-0-, -0-(C<H>2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, i -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
ili NR<8>R<9>,
pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr
C5-alkil ili (CO)-d-C5-alkil,
R<3>znači Ci-C10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, i opciono supstituisana fenil grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CrC5)-alkil grupama, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama,i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-
2 atoma sumpora,
pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana
na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(d-d)-alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil
grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika u lancu, (C3-C6)-cikloalkil
prsten,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (II), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (CrC5)-alkil grupa, (d-d)-alkoksi grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, ili -(CH2)n+2-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu,
R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa (CrC5)-alkil, halogen, hidroksi, ili (CrC5)-alkoksi,
pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti supstituisane na jednom ili više mesta sa 1-2 keto grupama, 1-2 (C1-C3)-alkil grupama, 1-2 (CrCsJ-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, i opciono mogu biti hidrogenovane najednom
ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrC^-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrCs^alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
(C3-C6)-cikloalkil prsten,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule (II), u kojoj
R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa,
halogen atom, (C^CsJ-alkil grupa, (CrCsJ-alkoksi grupa, ili zajedno (C^CzJ-alkilendioksi grupa, pri čemu R1 i R<2>moraju da budu direktno susedni,
R<3>znači fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil,
dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa CrCs-alkil, halogen, hidroksi, ili CrC5-alkoksi,
pri čemu ove grupe mogu biti povezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti supstituisane na jednom ili više mesta sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CVC^-alkil grupama, ili 1-2 eksometilen grupama, i opciono mogu biti
hidrogenovane na jednom ili više položaja,
R<4>znači hidroksi grupa,
R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana
(CrCs^alkil grupa,
R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema,
znače (C3-C6)-cikloalkil prsten,
su sledeći predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri prema zahtevu 1, koji nose supstituente na aromatičnom prstenu tetrahidronaftalen sistema, odabrani od grupe CrCs-alkiI, -C1-C5-alkoksi, COOR<13>, NR<8R9,>CrC5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano,
nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1,
-N(C1-C3-alkil)-(CH2)n+1, ili NH-N=CH-, pri čemu su n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, pri čemu onda dvovalentni radikali mogu da se
računaju kao dva supstituenta u pogledu ovog pronalaska, su specijalni predmet pronalaska.
R1<3>zna<č>i vodonik ili d-do-alkil ili d-C5-alkil. UkolikoR<1>/R<2>znači COOR<13>, onda je terc-butil pretpostavljen za R<13>.
Specijalni predmet je ukoliko se R<3>formira radikalom, koji sadrži COOR<13>kao supstituent, i R<13>znači d-do-alkil ili d-C5-alkil.
Stereoizomeri prema zahtevu 2, koji nose tri supstituenta na aromatičnom prstenu tetrahidronaftalen sistema, odabrani od grupe d-C5-alkil, C1-C5-alkoksi, d-d-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+i, ili NH-N<=>CH-,
pri čemu su n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, pri čemu onda dvovalentni radikali mogu da se računaju kao dva supstituenta u pogledu ovog pronalaska, su specijalni predmet pronalaska.
Stereoizomeri formule I ili II prema zahtevu 2, u kojima R1 i R2 zajedno znače radikal -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+i, -N(d-d-alkil)-(CH2)n+i, ili NH-N=CH- su podgrupa ovih stereoizomera. Krajnji atomi, u svakom slučaju, dvovalentnih grupa koje su gore predstavljene su vezani direktno za susedne atome ugljenika tetrahidronaftalen sistema.
Stereoizomeri prema zahtevu 2, u kojima je R<1>,R<2>,R11ili R<12>odabran od grupe koja sadrži Ci-C5-alkil, CrCs-alkoksi, C-i-Cs-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, ili nitro, su podgrupa.
Stereoizomeri prema zahtevu 1 ili 2, u kojima je R1, R<2>, R11 ili R<12>odabran od grupe koja sadrži opciono suspstituisani CrCs-alkil, opciono supstituisani d-Cs-alkoksi, CrC5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, ili cijano, su sledeća podgrupa.
Stereoizomeri formule I ili II prema zahtevu 2 predstavljaju sledeću podgrupu, u kojoj alkil radikali R1 i R2 imaju značenje -(CH2)n+2- i tako zajedno sa atomom ugljenika lanca formiraju 5- do 6-člani prsten.
Stereoizomeri Opšte formule I ili II koji nose jedan ili dva supstituenta na aromatičnom prstenu tetrahidronaftalen sistema, odabrane od grupe Cr C5-alkil, CrC5-alkoksi, CVCs-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, nitro, -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(Cr C3-alkil)-(CH2)n+1, ili NH-N=CH-,
pri čemu su n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, su specijalni predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I koji nose dva supstituenta na aromatičnom prstenu tetrahidronaftalen sistema, odabrani od grupe Ci-C5-alkil, C^- C5-alkoksi, CrC5-perfluoroalkil, halogen, hidroksi, cijano, nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+i, ili NH-N=CH-,
pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, pri čemu onda dvovalentni radikali mogu da se računaju kao dva supstituenta u pogledu ovog pronalaska, su podgrupa.
Stereoizomeri opšte formule I ili II prema zahtevima 1 ili 2, u kojima R<3>znači Ci-Ci0-alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CVCs^alkoksi grupama, opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa, (CrC5)-alkoksi grupa, halogen atoma, ili eksometilen grupa, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupe, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono mogu biti hidrogenovane najednom ili više položaja, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri formule I ili II, u kojima R<3>znači CrCi0-alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima,, opciono supstituisana fenil grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2-keto grupama, 1-2 (CrCsJ-alkil grupama, 1-2 (CrCrJ-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za atom azota i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri formule I ili II, u kojima R<3>znači fenil ili nafti! grupa koja je opciono supstituisana sa jednim ili više radikala od grupe C1-C5-alkil, Cr C5-alkoksi, hidroks, halogen, cijano, CF3, nitro, COOR<13>, ili NR<8>R<9>, su predmet pronalaska.
Jedinjenja opšte formule I ili II prema zahtevi 1-6, u kojima R<3>znači monocilične ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa, nezavisno jedna od druge, odabranih od (C1-C5)-alkil grupa, koje same opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama, pri čemu R<13>znači vodonik ili (CrC5)-alkil, (CrC5)-alkoksi grupe, halogen atomi, hidroksi grupe, NR<8>R<9>grupe, eksometilen grupe, ili kiseonik i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja, su pretpostavljeni predmet ovog pronalaska.
Jedinjenja opšte formule I ili II prema zahtevi 1-6, u kojima R<3>znači monocilične ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa, nezavisno jedna od druge, odabranih od (CrC5)-alkil grupa, koje same opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama, pri čemu R<13>znači vodonik ili (Ci-C5)-alkil, (CrC5)-alkoksi grupe, halogen atomi, hidroksi grupe, NR<8>R<9>grupe, eksometilen grupe, ili kiseonik i koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja, i R<5>znači opciono delimično ili potpuno fluorovana (Ci-CsJ-alkil grupa, su pretpostavljeni predmet ovog pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I, u kojima R<3>znači CrC10-alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, fenil, naftil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, dihidrohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa C-|-C5-alkil, halogen, hidroksi, ili C^Cs-alkoksi, su pretpostavljeni predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I ili II, u kojima R<3>znači C^Cio-alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, ili fenil, ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa CrCs-alkil, halogen, hidroksi, ili C1-G5-alkoksi, su specijalan predmet pronalaska.
Stereoizomeri formule (I), u kojima R<3>znači ftalidil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, dihidroizohinolinil, tioftalidil, indazolil, benzotiazolil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri formule (I), u kojima R<3>znači dihidroizohinolinil, dihidrohinolinil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I, u kojima R<3>znači izohinolonil, hinolonil, hinazolinil ili ftalazinil grupa, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I ili II, u kojima R<3>znači opciono supstituisani izohinolonil, hinolonil, hinazolinil, ftalazinil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, dihidroindolonil, dihidroindolil, dihidroindolonil, nafti I, piridil, ili ftalidil grupa, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I, u kojima R<3>znači izohinolin-1(2H)on-5il, hinolin-2(1H)-on-5il, 8- ili 7-fluor-2-metil-hinazolin, 7,8-difluoro-4-metilhinazolin, 7,8-difluoro-2-metil-hinazolin ili 2-metil-ftalazin-1-on su sledeći predmet pronalaska.
Radikal R3 je važan putem amina tetrahidronaftalen sistema. Ukoliko R<3>ima nekoliko pozicija za koje je hemijski moguće da se veže za prstenasti sistem, onda ovaj pronalazak sadrži sve ove mogućnosti.
Radikal R<3>jetakođe obuhvaćen ovim pronalaskom, ukoliko je hidrogenovan na jednom ili više položaja.
Kao supstituenti monocikličnih ili bicikličnih heteroaril grupa (heterociklične grupe) R<3>, kao što su prethodno definisani, na primer, hidroksi, halogen atomi, posebno fluor i hlor, (d-C5)-alkil grupe (koje same mogu biti opciono supstituisane sa hidroksi grupama, (d-d)-alkoksi grupama ili COOR<13>grupama, pri čemu R<13>znači vodonik ili (CrC5)-alkil), posebno metil, (C2-C5)-alkenil grupe, potpuno ili delimično fluorovane (d-C5)-alkil grupe, posebno CF3, CFH2, ili C2F5, (C1-C5)-alkoksi grupe, posebno metoksi i etokis, NR<8>R<9>grupe, posebno NH2, N(CH3)2ili NH(CH3), cijano grupe kao i keto grupe, koje se formiraju sa atomom ugljenika prstena heteroaril grupe i kiseonikom, koji formira N-oksid sa opciono prisutnim atomom azota prstena, su pogodne na hemijski odgovarajućim pozicijama. Iz gornjeg, kao pretpostavljeni supstituenti za radikal R<3>, kao što je to definisano u Zahtevu 1 i za sve druge zahteve, sledi grupa koja sadrži fluor, hlor, OH, CH3, CF3, CFH2, ili C2F5, OCH3, 0C2H5, NH2, N(CH3)2i NH(CH3), cijano, keto, ili kiseonik.
Kao supstituenti heterocikličnih grupa R<3>, kao što je to prethodno definisano u gore pomenutim predmetima pronalaska, na primer, halogen atomi, (CrC5)-alkil grupe (koje su same supstituisane sa hidroksi grupama ili COOR13 grupama, pri čemuR13znači vodonik ili (CrC5)-alkil), (C2-C5)-alkenil grupe, fluorovane (CrC5)-alkil grupe, (d-C5)-alkoksi grupe ili cijano grupe su pogodne na odgovarajućim pozicijama.
Stereoizomeri opšte formule I ili II, u kojima R<3>znači fenil ili naftil, ftalidil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7-ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa d-d-alkil, halogen, hidroksi, ili C1-C5-alkoksi, su takođe pretpostavljeni predmet. Stereoizomeri opšte formule I, u kojima R<3>znači fenil, ftalidil, tioftalidil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, indazolil, benzotiazolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, dihidroindolonil, dihidroizoindolonil, benzimidazolil ili indolil grupa koja je opciono supstituisana sa CrC5-alkil, halogen, hidroksi, ili d-Cs-alkoksi, su posebno pretpostavljeni predmet.
Heterociklil grupa R<3>nije aromatična i može biti, na primer, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, ili piperidin.
Hidroksi grupa u R<4>može biti zaštićena sa jednom od hidroksi zaštitnih grupa koje se uobičajeno upotrebljavaju i poznate su stručnjaku iz ove oblasti nauke, kao što su, na primer, silil etar ili estar organskih CrC^Qkiselina ili kao stoje C^-Cs-etar ili benzil etar, pretpostavljeno kao jedna od hidroksi zaštitnih grupa koje se uobičajeno upotrebljavaju ili kao CrC5-etar. Kao radikal R<4>, hidroksi grupa je posebno pretpostavljena.
Hidroksi zaštitne grupe koje se uobičajeno upotrebljavaju su opisane detaljno kod T. W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Svnthesis," 2<nd>Edition, John Wiley & Sons, 1991.
Zaštitne grupe su pretpostavljeno alkil, aril il smešane alkilaril-supstituisane silil grupe, n.pr., trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES),terc-butldimetilsilil (TBDMS), terc-butldifenilsilil (TBDPS) ili triizopropilsilil grupe (TIPS) ili druge standardne hidroksi zaštitne grupe (metoksimetil, metoksietoksimetil, etoksietil, tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil grupe). Radikal R5 je vezan direktno za tetrahidronaftalen sistem. Ukoliko radikal R<5>ima nekoliko pozicija, koje su hemijski moguće, za vezivanje za prstenasti sistem, onda ovaj pronalazak obuhvata sve ove mogućnosti.
Stereoizomeri opšte formule I, u kojima R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, (C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (C^CsJalkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, aril grupa, (CrC8)alkilaril grupa, ili (C2-C8)alkenilaril grupa, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I prema zahtevu 1, u kojima R<5>znači (C3-C7)cikloalkil grupa, (CrC8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa,
(C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (CrC8)alkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, aril grupa, (CrC8)alkilaril grupa, (C2-C8)alkenilaril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (Cr C5)-alkil grupa, 1-2 (CrC5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, ili 1-2 eksometilen grupa i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (Ci-C^alkilheteroaril grupom ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupom, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, su sledeća podgrupa pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I, u kojoj R5 znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (C1-C5)-alkil grupa, aril grupa, (Cr
C8)alkilaril grupa, (C2-C8)alkenilaril grupa, (C3-C7)cikloalkil grupa, (Cr C8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, ili (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, su predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I ili II prema zahtevi 1 do 6, u kojoj R<5>
predstavlja (C-|-C10)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC10)-alkil grupa, pretpostavljeno (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpun fluorovana (CrC5)-alkil grupa, specijalno pretpostavljeno (CrC3)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC3)-alkil grupa, posebno opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC3)-alkil grupa, posebno CF3, ili C2F5, su sledeći predmet pronalaska.
Stereoizomeri opšte formule I ili II prema zahtevima 5 i 6, u kojoj R<5>znači (CrC5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (C1-C5)-alkil grupa, su sledeći predmet pronalaska. R<5>pretpostavljeno stoji za trifluorometil grupu ili pentafluoroetil grupu.
Pretpostavljeni su stereoizomeri prema zahtevima 1 do 6, čiji radikal R<5>znači opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrCsJ-alkil grupa, posebno opciono delimično ili potpuno fluorovana (d-C^-alkil grupa.
Radikali i sve njihove podkombinacije, koji su potvrđeni putem primera, predstavljaju posebno pretpostavljenu podgrupu, pošto su otkriveni radi ovog pronalaska.
Oznaka halogeni atom ili halogen znači atom fluora, hlora, broma ili joda. Atom fluora, hlora, broma ili joda je pretpostavljen.
Crdo- ili d-Cs-alkil grupe R<1>, R<2>, R<4>,R5,R<6>, R<7>, R<11>, R<12>i R<13>mogu biti s lancem u normalnom nizu ili račvasti i stoje za, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil ili n-pentil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilbutil ili 3-metilbutil grupa, kao i heksil, heptil, nonil, ili decil grupa i njihovi arbitrarno račvasti derivati. Metil ili etil grupa je pretpostavljena.
Gore pomenute alkil grupe opciono mogu biti supstituisane sa 1-5 grupa, nezavisno jedna od druge, odabrane od hidroksi, cijano, nitro, COOR<13>, d-Cs-alkoksi grupa, halogena, NR<8>R<9>, delimično ili potpuno fluorovane Cr C3-alkil grupe; Supstituenti 1-3 halogen atomi i/ili 1-3 hidroksi- i/ili 1-3 cijano- i/ili 1-3 COOR<13>grupe predstavljaju podgrupu.
Alkil grupe opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi grupama i/ili 1-3 COOR<13>grupama. Hidroksi grupe su pretpostavljene.
Za potpuno ili delimično fluorovanu CrC3-alkil grupu, na primer, sledeće delimično ili potpuno fluorovane grupe su uzete u razmatranje: fluormetil, difluorometil, trifluorometil, fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1,2-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, tetrafluoroetil, i pentafluoroetil. Od potonjih trifluorometil grupa ili pentafluoroetil grupa je pretpostavljena, pri čemu se na potpuno fluorovanu grupu takođe upućuje kao na perfluoroalkil grupu. Reagensi koji se opciono upotrebljavaju tokom sinteze su komercijalno dostupni ili objavljene sinteze odgovarajućih reagenasa spadaju u kategoriju stanja tehnike, ili objavljene sinteze mogu biti upotrebljene na sličan način. Ci-C10- ili CrC5-alkoksi grupe mogu biti s lancem u normalnom nizu ili račvaste i stoje za, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, terc-butoksi ili n-pentoksi, 2,2-dimetilpropoksi, 2-metilbutoksi ili 3-metilbutoksi grupa. C^Cs-alkoksi grupe su pretpostavljene. Metoksi ili etoksi grupa je posebno pretpostavljena.
Gore pomenute alkoksi grupe opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 grupa koje su odabrane od halogena, posebno fluora, hlora, hidroksi i cijano.
CrC5-alkiltio grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i stoje za, na primer, metiltio, etiltio, n-propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, terc-butiltio ili n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio ili 3-metilbutiltio grupa. Metiltio ili etiltio grupa je pretpostavljena.
Supstituent NR<8>R<9>znači, na primer, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NH(C5H-ii), N( CSHU) 2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, ili NH(CO)C5Hn.
Cikloalkil grupa znači zasićena ciklična grupa sa 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od hidroksi grupa, halogen atoma, (CrC5)-alkil grupa, (CrCsJ-alkoksi grupa, NR8R9 grupa, COOR<13>grupa, CHO, ili cijano, kao što su, na primer, ciklopropil, metilciklopropil, ciklobutil, metilciklobutil, ciklopentil, metilciklopentil, cikloheksil, metilcikloheksil, cikloheptil, ili metilcikloheptil.
(C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkilgrupa R5 je definisana kao cikloalkil grupa koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (Ci-C8)-alkil jedinice.
(C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa R5 je definisana kao cikloalkil grupa koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (C2-C8)-alkenil jedinice.
Heterociklil grupa nije aromatična i može biti, na primer, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, ili piperidin. Perhidrohinolin i perhidroizohinolin su takođe deo uključenih heterociklil grupa.
Kao supstituenti za heterociklil i heteroaril grupe, na primer, uzimaju se u obzir supstituenti od grupe koja se sastoji od opciono supstituisane CrC5-alkil grupe, hidroksi-, Ci-C5-alkoksi-, NR<8>R<9>-,halogena, cijano-, COOR<13>, i CHO-. Supstituenti opciono mogu biti vezani za atom azota; N-oksidi su onda takođe uključeni u definiciju. . Aril grupe u pogledu pronalaska su aromatične ili delimično aromatične karbociklične grupe sa 6 do 14 atoma ugljenika koje imaju prsten, kao što su, n.pr., fenil ili fenilen ili nekoliko kondenzovanih prstena, kao što su , n.pr., naftil ili antranil. Putem primera, fenil, naftil, tetralinil, antranil, indanil, i indenil mogu biti pomenuti.
Aril grupe mogu biti supstituisane na bilo kom odgovarajućem položaju koji rezultira u stabilnom stereoizomeru, putem jednog ili više radikala od grupe hidroksi, halogen, ili d-Cs-alkil, d-Cs-alkoksi, cijano, CF3, ili nitro koji je opciono supstituisan sa 1-3 hidroksi grupama, ili COOR<13>grupama. Opciono supstituisana fenil grupa i naftil grupa su pretpostavljene.
(CrC8)alkilaril grupa je aril grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (CrCsJ-alkiI jedinice.
(C2-C8)alkenilaril grupa je aril grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (C2-C8)-alkenil jedinice.
(C2-C8)alkinilaril grupa je aril grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (C2-C8)-alkinil jedinice.
Monociklična ili biciklična heteroaril grupa opciono može biti supstituisana putem jednog ili više supstituenata odabranih od CrC5-alkil grupe, CrC5-alkoksi grupe, halogena, ili eksometilena koji je opciono supstituisan sa 1-3 hidroksi grupe ili 1-3 COOR<13>grupe. Supstituenti opciono mogu takođe biti direktno vezani za heteroatom. N-oksidi su takođe deo ovog pronalaska.
Monociklična ili biciklična heteroaril grupa može da sadrži 0-9 grupa opciono od grupe atoma azota, atoma kisonika, atoma sumpora ili keto grupa, od kojih se može sadržati najviše 3(4?) atoma azota, najviše 2 atoma kiseonika, najviše 2 atoma sumpora i najviše 2 keto grupe. Svaka podkombinacija ovih grupa je moguća. Heteroaril grupa može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja.
Monociklične heteroaril grupe mogu biti, na primer, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, triazin, azaindolizin, 2H- i 4H-piran, 2H- i 4H-tiopiran, furan, tiofen, 1H- i 4H-pirazol, 1H- i 2H-pirol, oksazol, tioazol, furazan, 1H- i 4H-imidazol, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, ili tiadiazol.
Biciklične heteroaril grupe mogu biti, na primer, ftalidil, tioftalidil, indolil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, benzotiazolil, indolonil, dihidroindolonil, izoindolonil, dihidroizoindolonil, benzofuranil, benzimidazolil, dihidroizohinolinil, dihidrohinolinil, benzoksazinonil, ftalazinonil, hinolinil, izohinolinil, hinolonil, izohinolonil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, 1,7- ili 1,8-naftiridinil, kumarinil, izokumarinil, indolizinil, izobenzofuranil, azaindolil, azaizoindolil, furanopiridil, furanopirimidinil, furanopirazinil, furanopiridazinil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranopiridil, dihidrofuranopirimidinil, dihidrofuranopirazinil, dihidrofuranopiridazinil, ili dihidrobenzofuranil grupe.
Ukoliko su heteroaril grupe delimično ili potpuno hidrogenovane, stereoizomeri formule I ili II, u kojima R<3>znači tetrahidropiranil, 2H-piranil, 4H-piranil, piperidil, tetrahidropiridil, dihidropiridil, 1 H-piridin-2-onil, 1H-piridil-4-onil, 4-aminopiridil, 1H-piridil-4-ildenaminil, hromanil, izohromanil, tiohromanil, dekahidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-1 H-hinolin-4-onil, dekahidroizohinolinil, tetrahidroizohinilinil, dihidroizohinolinil, 3,4-dihidro-2H-benz[1,4]oksazinil, 1,2-dihidro[1,3]benzoksazin-4-onil, 3,4-dihidrobenz[1,4]oksazin-4-onil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinil, 4H-benzo[1,4]tiazinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinoksalinil, 1H-cinolin-4-onil, 3H-hinazolin-4-onil, 1H-hinazolin-4-onil, 3,4-dihidro-1 H-hinoksalin-2-onil, 2,3-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]natfaridinil, dihidro-1 H-[1,5]naftaridil, 1 H-[1,5]naftarid-4-onil, 5,6,7,8-tetrahidro-1 H-naftaridin-4-onil, 1,2-dihidropirido[3,2-d][1,3]oksazin-4-onil, oktahidro-1 H-indolil, 2,3-dihidro-1 H-indolil, oktahidro-2H-izoindolil, 1,3-dihidro-2H-izoindolil, 1,2-dihidroindazolil, 1H-pirolo[2,3-b]piridil, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridil, 2,2-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-onil, su deo ovog pronalaska.
(CrC8)alkilheteroaril grupa je heteroaril grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja se vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (CrC8)-alkil jedinice.
(C2-C8)alkenilheteroaril grupa je heteroaril grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (C2-C8)-alkenil jedinice.
(C2-C8)alkinilheteroaril grupa je heteroaril grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (C2-C8)-alkinil jedinice.
(CrCsJalkilheterociklil grupa je heterociklil grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (Ci-C^-alkil jedinice sa prstenastim sistemom.
(C2-C8)alkenilheterociklil grupa je heterociklil grupa, kao što je to već u gornjem tekstu opisano, koja je vezana za prstenasti sistem putem s lancem u normalnom nizu ili račvaste (C2-C8)-alkenil jedinice.
Stereoizomeri opšte formule I ili II prema pronalasku mogu biti prisutni kao stereoizomeri suled prisustva asimetričnih centara. Predmeti ovog pronalaska su svi mogući diastereoizomeri (n.pr., RR, RS, SR, SS), kako kao racemati tako i u enantiomerno čistom obliku. Pojam stereoizomeri obuhvata sve moguće diastereomere i regioizomere i tautomere (n.pr., keto-enol-tautomeri), u kojima stereoizomeri prema pronalasku mogu biti prisutni, koji su tako takođe predmeti pronalaska.
Stereoizomeri prema pronalasku mogu takođe da budu prisutni u obliku soli sa fiziološki kompatibilnim anjonima, na primer u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartrata, benzoata, mezilata, citrata ili sukcinata.
Ovi stereoizomeri prema pronalasku su proizvedeni putem prekursora otvorenog lanca opšte formule III, tako što se generišu prema postupcima poznatim u stanju tehnike, koji se onda ciklizuju do stereoizomera opšte formule I ili II bilo bez dodatnog reagensa u rastvaraču, pretpostavljeno hloriranim ugljovodonicima, kao što su, n.pr., metilenhlorid ili dihloroetan ili koncentrovane organske kiseline, pretpostavljeno glacijalna sirćetna kiselina, ili dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina pod temperaturama u rasponu od - 70°C do +80°C (pretpostavljeno u rasponu od -30°C do +80°C).
Ukoliko se upotrebljava jedinjenje lila, koje se razlikuje od jedinjenja III samo u tome da nosi samo dva supstituenta na tetrahidronaftalen prstenu, dobije se jedinjenje opšte formule II.
Tako je predmet ovog pronalaska takođe postupak proizvodnje stereoizomera opšte formule I ili II, koji se karakteriše time da se imini opšte formule III ciklizuju do stereoizomera opšte formule I ili II, bilo bez dodatnog reagensa u rastvaraču ili koncentrovanim organskim kiselinama ili putem dodavanje neorganskih ili organskih ili Lujzovih kiselina pod temperaturom u rasponu od -70°C do +80°C(pretpostavljeno u rasponu od
-30°C do +80°C), kao i njihovi direktni prekursori formule III.
Novi imini za ciklizaciju su takođe predmeti ovog pronalaska, posebno oni koji su otkriveni putem primera.
Vezivanje supstanci za glukokortikoid receptor (GR) i druge steroidne
hormon-receptore (MR), progesteron receptore (PR) i androgen receptore (AR) se ispituje uz pomoć rekombinantno proizvedenih receptora. Citosol preparati Sf9 ćelija, koji se inficiraju sa rekombinantnim bakulovirusima koji
kodiraju GR, se upotrebjavaju za testove vezivanja. U poređenju sa referentnom supstancom [<3>H]-deksametazonom, supstance pokazuju visoki afinitet za GR. Tako, IC50(GR) = 86 nM i IC50(PR) = >1000 se meri za jedinjenje iz Primera 285, i IC50(GR) = 95 nm i IC50(PR) = 460 se meri za jedinjenje iz Primera 49.
GR-posredovana inhicicija transkripcije citokina, molekuli adhezije, enzimi i drugi pro-inflamatorni faktori se uzimaju kao esencijalni, molekularni mehanizam za anti-inflamatorno dejstvo glukokortikoida. Ova inhibicija je proizvedena interakcijom GR sa drugim transkripcionim faktorima, n.pr., AP-1 i NF-kapa-B (radi pregleda, videti Cato, A.C.B., i Wade, E., BioEssavs 18, 371-378, 1996).
Stereoizomeri opšte formule I prema pronalasku inhibiraju sekreciju citokina IL-8, pokrenutu lipopolisaharidom (LPS), u humanoj monocit ćelijskoj linili THP-1. Koncentracija citokina se utvrđuje u površinskom sloju sredstvima komercijalno dostupnih ELISA pribora. Jedinjenje Primera 285 pokazuje inhibiciju IC50(IL8) = 40 nM (79% ef.); jedinjenje Primera 49 pokazuje inhibiciju IC50(IL8) = 19 nM.
Anti-inflamatorno dejstvo stereoizomera opšte formule I se testira u životinjskom eksperimentu testovima u krotonskim uljem izazvane inflamacije kod pacova i miševa (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Na ovom kraju, krotonsko ulje u etanolskom rastvoru se primenjuje mesno na životinjskim ušima. Test supstance se takođe nanose mesno ili sistemski u isto vreme ili dva sata pre krotonskog ulja. Nakon 16-24 sata, težina uha se meri kao aršin za inflamatorni edem, aktivnost peroksidaze kao aršin za invaziju granulocita, i aktivnost elastaze kao aršin z ainvaziju neutrofilnih granulocita. U ovom testu, stereoizomeri opšte formule I inhibiraju tri gore pomenuta parametra inflamacije i nakon mesnog nanošenja i nakon sistemskog davanja.
Jedno od nejčešćih nepoželjnih dejstava glukokortikoidne terapije je takozavani "steroidni dijabetis" [uporedi, Hatz, H. J., Clucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichtlinen [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacologv and Therapv Guidelines], VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Razlog za ovo je stimulacija glukoneogeneze u jetri izazivanjem enzima odgovornih u ovom pogledu i sa slobodnim amino kiselinama, koje se proizvode iz degradacije proteina (katabolitičko dejstvo glukokortikoida). Klučni enzim katabolitičkog metabolizma u jetri je tirozinamino transferaza (TAT). Aktivnost ovog enzima može se utvrditi iz homogenata jetre fotometrijom i predstavlja dobro merenje neželjenih metabolitičkih dejstava glukokortikoida. Da se izmeri TAT indukcija, životinje se ubiju 8 sati nakon što su date test supstance, ukljanjaju se jetre, i TAT aktivnost se meri u homogenatu. U ovom testu, pri dozama u kojima imaju anti-inflamatorno dejstvo, stereoizomeri opšte formule I izazivaju mali ili uopšte ne izazivaju tirozinamino transferazu.
Usled njihovog anti-inflamatornog dejstva, i, dodatno tome, anti-alergijskog, imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, stereoizomeri opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni kao lekovi za lečenje ili profilaksu sledećih patoloških stanja kod sisara i ljudi: U ovom slučaju, pojam "BOLEST" stoji za sledeće indikacije:
(i) Bolesti pluća koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, primarno bronhijalna astma
- Bronhitis različitih porekla
- Svi oblici restriktivnih bolesti pluća, primarno alergijski alveolitis,
- Svi oblici pulmonalnog edema, primarno toksični pulmonalni edem
- Sarkoidoze i granulomatoze, posebno Boeck-ova bolest
(ii) Reumatične bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polymyalgia rheumatica
- Reaktivni artritis
- Inflamatorne bolesti mekog-tkiva drugih porekla
- Artritični simptomi u slučaju bolesti degenerativnih zglobova
(artroze)
- Traumatični artritidi
- Kolagenoze bilo kog porekla, n.pr., sistemski lupus ervthematodes, sklerodermija, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjorgren-ov sindrom, Still-ov sindrom, Felty-jev sindrom
(iii) Alergije koje su praćena inflamatornim i/ili proliferativnim procesima:
- Svi oblici alergijskih reakcija, n.pr., Quincke-ov edem, visoka temperatura, ujedi insekta, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivati krvi, kontrast medijum, itd., anafilaktički šok, urticaria, kontaktni dermatitis
(iv) Vaskularne inflamacije (vaskulitidi)
- Panarteritis nodosa, temporalni arteritis, ervthema nodosum (v) Dermatološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Atopično dermatitis (primarno kod dece)
- Psorijaza
- Pitvriasis rubra pilaris
- Ervthematous bolesti, izazvane različitim uzrocima, n.pr., zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd.
- Bulozne dermatoze
- Bolesti grupe slične lišaju,
- Pruritis (n.pr., alergijskog porekla)
- Seborrheal eczema
- Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Ervthema exudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Gubitak kose kao alopecija areata
- Pokožni T-ćelijski limfom
(vi) Bolesti bubrega koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Nefrotični sindrom
- Svi nefritidi
(vii) Bolesti jetre koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Akutna dekompozicija ćelije jetre
- Akutni hepatitis različitih porekla, n.pr., viralnog, toksičnog, izazvanog farmaceutskom sredstvom - Hronični agresivni hepatitis i/ili hronični sa prekidima hepatitis (viii) Gastrointestinalne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
- Colitis ulcerosa
- Gastritis
- Reflux esophagitis
- Ulrerativni kolitis drugih porekla, n.pr., urođena psiloza
(ix) Proktološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim postupcima:
- Analni ekcem
- Fisure
- Hemoroidi
- Idiopatski proktitis
(x) Bolesti oka koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Alergijski keratitis, uveitis, iritis
- Konjuktivitis
- Blefaritis
- Optički neuritis
- Chorioiditis
- Simpatetička oftalmija
(xi) Bolesti uho-grlo-nos oblasti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Alergijski rinitis, visoka groznica
- Otitis externa, n.pr., izazvana kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.
- Otitis media
(xii) Neurološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Cerabralni edem, primarni tumorom-izazvani cerebralni edem
- Multipla skleroza
- Akutni encefalomijelitis
- Meningitis
- Različiti oblici konvulzija, n.pr., infantilni drhtavi spazm
(xiii) Bolesti krvi koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Stečena hemolitička anemija
- Idiopatska trombocitopenija
(xiv) Tumorne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Akutna limfatična leukemija
- Maligni limfom
- Limfogranulomatoze
- Limfosarkom
- Ekstenzivne metastaze, uglavnom u kancerima dojke, bronhija i prostate
(xv) Endokrine bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
- Endokrina orbitopatija
- Tireotoksična kriza
- De Quervain-ov tiroiditis
- Hashimoto-ov tiroiditis
- Basedow-ova bolest
(xvi) Transplanti organa i tkiva, bolest presad-spram-domaćina
(xvii) Ozbiljna stanja šoka, n.pr., anafilaktički šok, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)
(xviii) Terapija supstitucije kod:
- Urođena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni adrenogenitalni sindrom - Stečena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivni tumori, metastaze, itd. - Urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni ipopituitarizam - Stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., meta-infektivni tumori, itd. (xix) Povraćanje koje je praćeno inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - n.pr., u kombinaciji sa 5-HT3 antagonistom u citostatičkim-agensom-izazvanim povraćanju
(xx) Bolovi inflamatornog porekla, n.pr., lumbago.
Šta više, stereoizomeri opšte formule I prema pronalasku mogu biti upotrebljeni za lečenje i profilaksu dodatnih patoloških stanja koja nisu gore pomenuta, za koje se sada upotrebljavaju sintetički glukokortikoidi (videti u ovom pogledu Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Za terapeutska dejstva gore pomenutih patoloških stanja, odgovarajuće doze variraju i zavise od, na primer, aktivne snage jedinjenja opšte formule
I, domaćina, tipa davanja, i tipa i ozbiljnosti stanja koje se ima lečiti, kao i upotrebe profilaktičkog sredstva ili terapeutskog sredstva.
Pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja/stereoizomera za koje se traži zaštita za proizvodnju farmaceutskog sredstva.
Dodatno tome, pronalazak obezbeđuje:
(i) Upotrebu jednog od jedinjenja/izomera opšte formule I prema pronalasku ili njihovoj smeši za proizvodnju leka za lečenje BOLESTI; (ii) Postupak za lečnje BOLESTI, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje količine jedinjenja prema pronalasku, pri čemu količina potiskuje bolest, i pri čemu je količina datog jedinjenja pacijentu koji traži takav lek; (iii) Farmaceutski sastav za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeno lečenje obuhvata jedno od jedinjenja prema pronalasku ili njihovu smešu i bar jedan od farmaceutskih adjuvanata i/ili tečnih nosača.
Generalno, zadovoljavajući rezultati mogu se očekivati kod životinja kada dnevne doze obuhvataju raspon od 1 ng do 100.000 p. g jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. U slučaju većeg sisara, na primer čoveka, preporučena dnevna doze leži u rasponu od 1 yig do 100.000f.ig po kg telesne težine. Pretpostavljena je doza od 10 do 30.000^g po kg telesne težine, i poželjnija je doza od 10 do 10.000 (.ig po kg telesne težine. Na primer, ova doza se odgovarajuće daje nekoliko puta na dan. Za lečenja akutnog šoka (n.pr., anafilaktičkog šoka), individualne doze koje mogu biti date su značajno preko gore pomenutih doza.
Formulacija farmaceutskih preparata koji se zasnivaju na novim jedinjenjima se obavlja na način poznat u nauci putem aktivnog sastojka koji se procesuira sa tečnim nosačim, puniocima, supstancama koje utiču na dekompoziciju, vezivnim sredstvima, sredstvima za davanje vlage, mazivima, absorbentima, razređivačima, korektivima ukusa, sredstvima za davanje boje, itd., koji se uobičajeno upotrebljavaju u galenskim sredstvima, i konvertuju u željeni oblik davanja. U ovom slučaju, referenca je učinjena prema Remingtons's Pharmaceutical Science, 15<th>Edition, Mack Publishing Company, East Pennsilvania (1980).
Za oralno davanje, pogodne su posebno tablete, obložene tablete, kapsule, pilule, pudere, granulate, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.
Za parenteralno davanje, mogući su preparati za ubrizgavanje i infuziju.
Za intra-artiku'arno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti korespondirajuće pripremljene kristalne suspenzije.
Za intramuskularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje i odgovarajući depo preparata.
Za rektalno davanje, nova jedinjenja mogu se upotrebiti u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (n pr., u obliku enema) i masti kako za sistemsko tako i za lokalno lečenje.
Za pulmonalno davanje novih jedinjenja, potonja mogu biti upotrebjena u obliku aerosola ili inhalanata.
Za lokalno davanje u oči, vanjske kanale uha, srednje uho, nazalne šupljine, i paranazalne sinuse, nova jedinjenja mogu biti upotrebjena kao kapi, masti i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim preparatima.
Za mesno davanje, moguće su formulacije u gelovima, mastima, masnim mastima, kremama, pastama, puderima, mleku i tinkturama. Doziranje jedinjenja opšte formule I treba da bude 0,01%-20% u ovim preparatima da se postigne dovoljno farmakološko dejstvo.
Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja opšte formule I prema pronalasku kao terapeutski aktivne sastojke. Dodatno tome, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku su deo pronalaska kao terapeutski aktivni sastojci zajedno sa farmaceutski kompatibilnim i prihvatljivim adjuvantima i tečnim nosačima.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljive adjuvante i tečen nosače.
Eksperimenti
Primer 1
4-|[ 8- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illaminol- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
4- Amino- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on
Metil estar 2-metiI-3-nitrobenzojeve kiseline
30 g (165,6 mmol) 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 150 mL metanola, i refluksuje se dva dana nakon što se doda 2,9 mL koncentrovane sumporne kiseline. Nakon hlađenja, kristalizat (25,55 g = 79%) se vadi sukcijom i tako inkorporiše u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,50 (3H), 3,85 (3H), 7,56 (1H), 8,00 (1H), 8,05 (1H).
Metil estar 2-(bromometil)-3-nitrobenzojeve kiseline
2,55 g (130,9 mmol) metil estra 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 300 mL ugljentetrahlorida, i smeša sa 25,6 grama (141,7 mmol) N-bromosukcinimida i 62,8 mg benzoil peroksida. Nakon sedam dana refluksovanja, sukcinimid se vadi sukcijom nakon hlađenja, i potom se filtrat centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje. Željeno jedinjenje koje je inkorporisano u sirovom obliku ostaje u sledećoj fazi.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 4,00 (3H), 5,66 (2H), 7,55 (1H), 7,95 (1H), 8,10 (1H).
Metil estar 2-(Azidometil)-3-nitrobenzojeve kiseline
10 g (36,5 mmol) metil estra 2-(bromometil)-3-nitrobenzojeve kiseline se smeša sa 36 mL N,N-dimetilformamida i 24 mL vode. Nakon što se doda 3,54 g natrijum azida, šarža se meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa metil terc-butil etrom, i opere dva puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, filtrira se, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Željeni azid se dobija u prinosu od 89,6%
(7,72 g) i dalje se inkorporiše u sirovom obliku.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 4,00 (3H), 4,93 (2H), 7,58 (1H), 7,96 (1H), 8,12 (1H).
4-Amino-2,3-dihidroizoindol-1-on
1g (4,2 mmol) metil estra 2-(azidometil)-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 10 mL etanola i 2 mL glacijalne sirćetne kiseline i smeša sa 148,5 mg Pd/C. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika, katalizator se vadi sukcijom putem filtera od fiberglasa, i filtrat isparava do suvog stanja. Ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u (mobilni rastvarač). 391,5 mg (62,4%) željenog jedinjenja se izoluje.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,10 (2H), 5,36 (2H), 6,75 (1H), 6,85 (1H), 7,15 (1H), 8,35 (1H).
4-( 5- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluoro
6,55 g (21,11 mmol) rac-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometil)-pentan-1,2-diol (WO 00/32584) se rastvori u 224 mL dihlorometana i smeša na sobno] temperaturi sa 74 mL suvog dimetil sulfoksida i 10,68 g (105,55 mmol) trietilamina. Na 15 do 18°C, 10,08 g dodaje se u porcijama (63,33 mmol) S03/piridin kompleksa u okviru 40 minuta. Nakon što se meša preko noći na sobnoj temperaturi, dodaje se 84 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida. Pojavljuje se slabo zagrevanje. Nakon 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, ekstrakuje se dva puta sa 300 mL svakog od dietil etra. Organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom i osuše se (natrijumsulfat). Nakon što se rastvarač izdvoji filtriranjem i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 5,85 g (90%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,40 (3H), 1,46 (3H), 2,22 (1H), 3,38 (1H), 3,59 (1H), 3,86 (1H), 6,70-6,80 (1H), 6,82-6,97 (2H), 9,05 (1H).
4-{[ 4-( 5- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( thfluorometil) -
pentiliden Jamino }- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
400 mg (1,297 mmol) rac-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanala se meša sa 192,1 mg (1,297 mmol) 4-amino-2,3-dihidroizoindol-1-ona u 1,89 mL glacijalne sirćetne kiseline tokom četiri dana na sobnoj temperaturi. Smeša se meša tri puta sa toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Ostatak se
hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 429,7 mg (75,5%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,37 (3H), 1,52 (3H), 2,22 (1H), 3,42 (1H), 3,84 (3H), 4,37 (2H), 4,68 (1H), 6,53-6,68 (3H), 6,72-6,95 (2H), 7,37 (1H), 7,49 (1H), 7,75 (1H).
4- {[ 8- Fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - iljamino}- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on ( Diastereomer A) ;
4- {[ 8- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - iIJami no }- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on ( Diastereomer A) ;
4-{[ 8- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 5- metoksi- 4A- dimetil- 2-( trifluoro^ 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iljamino}- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on ( Diastereomer B)
420 g (0,958 mmol) jedinjenja 4-{[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-2,3-dihidroizoindol-1-on koje je opisano u gornjem odeljku se smeša sa 9,6 mL 1M rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se<3>Asata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap sa zasićenim natrijum bikarbonatom na -30°C, specifično sve do pH 8. Nakon razređivanja sa etilacetatom, uklanja se hladno kupatilo i meša se energično 15 minuta. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, organske faze se operu sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Nakon što se rastvarač osuši (natrijumsulfat) i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u (silika gel, NH2faza) (mobilni rastvarač: dihlorometan/metanol). Izoluje se 67,7 mg (16,6%) 4-{[8-Fluoro-2-
hidroksi-5-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometi!)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroizoindol-1-ona (Diastereomer A, F1); 12,9 mg (3,2%) 4- {[8-Fluoro-2,5-dihidroksi-5-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2,3-dihidroizoindol-1 -ona (Diastereomer A, F2) i 32,2 mg (7,9%) 4-{[8-Fluoro-2,5-dihidroksi-5-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2,3-dihidroizoindol-1 - ona (Diastereomer B, F3).
F1: 1H-NMR (300 MHz, MeOD): 5 = 1,47 (3H), 1,60 (3H), 2,07 (1H), 2,25 (1H), 3,49 (3H), 4,19-4,40 (2H), 5,20 (1H), 6,31 (1H), 7,00 (1H), 7,15-7,30 (2H),7,38 (1H).
F2: 1H-NMR (300 MHz, MeOD): 5 = 1,50 (3H), 1,59 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 4,20-4,42 (2H), 5,18 (1H), 6,61 (1H), 6,80-6,90 (1H), 7,15 (1H), 7,20-7,40 (2H).
F3:<1>H-NMR (300 MHz, MeOD): 5 = 1,52 (3H), 1,69 (3H), 2,03 (1H), 2,23 (1H), 4,20-4,39 (2H), 5,18 (1H), 6,65-6,80 (2H), 7,10-7,23 (2H), 7,35 (1H).
Primer 2
5- { r7- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - iHaminoHzohinilin- 1 ( 2H)- on
5- Amiono- izohinolin- 1 ( 2H)- on
5-Nitroizokumarin
16,4 g (84,03 mmol) metil estra 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline koja je opisana u Primeru 1 se meša sa 26,8 g (225,1 mmol) N,N-dimetilformamid dimetilacetala u 85 mL dimetilformamida 12 sati na 130°C. Rastvarač se vadi u rotacionom isparivaču, ostatak se uvodi u metil terc-butil etar i opere tri puta sa vodom. Nakon pranja sa zasićenim rastvorom NaCI, organska faza se osuši. Nakon što se desikant izvadi filtriranjem i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 8,73 g (54,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 7,39 (1H), 7,45 (1H), 7,68 (1H), 8,49 (1H), 8,65 (1H).
5-Nitroizohinolin-1 (2H)-on
2,51 g (13,13 mmol) 5-nitrokumarina se doda u 100 mL etanola. Amonijak se pritiskom natera u autoklavu. Proizvod se taloži i vadi sukcijom: izoluje se 1,98 g (79,7%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 6,97 (1H), 7,45 (1H), 7,65 (1H), 8,43 (1H), 8,57 (1H), 11,5 (1H).
5-Aminoizohinolin-1 (2H)-on
268,3 mg (1,51 mmol) 5-nitroizohinolin-1(2H)-ona se doda sa 376,5 mg amonijumhlorida i 2,6 mL vode u 14 mL etanola i 5,4 mL tetrahidrofurana. Nakon dodavanja u porcijama od 1,23 g cink praškom (zagrevanje od 30
do 35°C), meša se dva sata. Reakciona smeša se vadi sukcijom kroz filter od fiberglasa i ponovo opere sa etilacetatom. Nakon što se filtrat opere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza se osuši na uobičajen način. Odvajanje filtriranjem disikanta i izdvajanja centrifugiranjem rastvarača proizvodi 196 mg (88,1%) željenog amina.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): § = 5,6 (2H), 6,68 (1H), 6.87.45 (1H), 7,00 (1H), 7,17 (1H), 7,39 (1H), 11,7 (1H).
4-(4-Hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ol
Rastvor 3g etil estra 2-hidroksi-4-metilen-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline u 22 mL 3-hloroanizola se meša na sobnoj temperaturi u porcijama sa aluminijum trihloridom. Nakon 48 sati mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se smeša sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i heksanom, i meša se još jedan sat. Nakon pranja sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i vodom, višak 3-hloroanizola se odvaja destiliranjem u vakuumu. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (mobilni rastvarač: heksan/etilacetat). 2,85 g smeše etil estra 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline i regioizomernog jedinjenja etil estar 4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline se dobija kao žuto ulje. Smeša supstance se smeša u 90 mL etra na 0°C sa 445 mg litijum aluminijum hidridom i meša se 12 sati. Šarža se doda zasićenom rastvoru natrijumbikarbonata i filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Opere se sa vodom i slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: heksan/etilacetat), dobijaju se kao bezbojna ulja 1,87 g željenog jedinjenja 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1-ola kao prva frakcija i 160 mg regioizomernog jedinjenja 4-(2-hloro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1 -ola kao druga frakcija.
Prva frakcija:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,41 (3H), 1,51 (3H), 2,24 (1H), 2,51 (1H), 2,84 (1H), 3,36 (1H), 3,48 (1H), 3,85 (3H), 6,88 (1H), 6,92 (1H), 7,24 (1H).
Druga frakcija: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,52 (3H), 1,62 (3H), 2,18 (1H), 2,76 (1H), 2,93 (1H), 3,33 (1H), 3,55 (1H), 3,80 (3H), 6,78 (1H), 6,90 (1H),7,38 (1H).
4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pe
854,6 mg (6,733 mmol) oksalilhlorida u 14,5 mL dihlorometana se uvodi u zagrejani balon. Na -70°C, 1,05 mL DMSO, rastvoren u 3 mL dihlorometana, se dodaje ukapanjem, i šarža se meša još pet minuta. Onda se doda ukapanjem 2 g (6,12 mmol) 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ol, rastvoren u šest mililitara dihlorometana. Nakon 20 minuta mešanja, šarža se pažljivo smeša sa 4,24 mL (30,61 mmol) trietilamina, specifično u temperaturnom rasponu između -70 i -60°C. Nakon pet minuta mešanja na -70°C, reakciona smeša može polako da dođe do sobne temperature. Nakon faze odvajanja, vodena faza se mućka jednom sa 100 mL dihlorometana. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1% sumpornom kiselinom, 5%
rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Prema uobičajenoj proceduri, dobija se 1,92 g (96,9%) željenog aldehida, koji je inkorporisan u sirovom obliku u sledeću fazu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,37 (3H), 1,45 (3H), 2,22 (1H), 3,35 (1H), 3,59 (1H), 3,90 (3H), 6,80-6,92 (2H), 7,04 (1H), 9,02 (1H).
4- {[ 4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil)-pentiliden Jamino jizohinolin- 1( 2H)- on
300 mg (0,924 mmol) 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se meša sa 148 mg (0,924 mmol) 5-aminoizohinolin-1-ona u 1,33 mL glacijalne sirćetne kiseline tokom četiri dana na sobnoj temperaturi. Smeša se smeša tri puta sa toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 382,4 mg (88,6%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,37 (3H), 1,58 (3H), 2,26 (1H), 3,43 (1H), 3,85 (3H), 4,80 (1H), 6,43 (1H), 6,59 (1H), 6,70-6,77 (2H), 7,00 (1H), 7,15-7,25 (1H), 7,30-7,45 (2H), 8,32 (1H), 11,00 (1H).
5- {[ 7- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iljamino }- izohinolin- 1( 2H)- on
50 mg (0,107 mmol) jedinjenja 5-{[4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-2,3-izohinolin-1-ona koji je opisan u gornjem odeljku se smeša na -20°C sa 2,1 mL 1M rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se dva i po sata u temperaturnom rasponu između -20°C i 0°C. Reakciona smeša se smeša kap po kap na -20°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Nakon razblaživanja sa etilacetatom, šarži se dopušta da dođe do sobne temperature, meša 15 minuta i ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim rastvorom NaCI. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 12,5 mg (25%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, MeOD): S = 1,55 (3H), 1,65 (3H), 2,03-2,20 (2H), 5,13 (1H), 6,73 (1H), 6,80 (1H), 6,87 (1H), 7,09 (1H), 7,19 (1H), 7,40 (1H), 7,70 (1H).
Primer 3
(+)- 6- Fluoro- 1 -\( 1 H- indazol- 4- inaminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifiuorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol i
(-)- 6- Fluoro- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen^. S- diol
2, 6- Difluoroanizol
20 g (153,74 mmol) 2,6-difluorofenola se rastvori u 200 mL acetona i smeša pod azotom sa 42,5 g (307, 48 mmol) kalijumkarbonata. Nakon što se doda 19,1 mL metiljodida (2 ekvivalenta), refluksuje se tri i po sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša se filtrira, filter ostatak se opere sa acetonom, i filtrat se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 17,27 g (77,9%) željenog proizvoda. Treba da se zabeleži da je proizvod blago isparljiv. Temperatura kupatila ne srne da prelazi 30°C, i treba da se podesi vakuum rotacionog isparivača.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 4,00 (3H), 6,80-700 (3H).
2-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- metilpropannitril
10 g (69,39 mol) 2,6-difluoroanizola se rastvori u 200 mL toluena i smeša na sobnoj temperaturi sa 5,75 g (83, 27 mmol) nitrila izobuterne kiseline. 166,5 mL 0,5 molarnog rastvora kalijum heksametildisilazida u toluenu se doda ukapanjem u okviru 35 minuta. U ovom slučaju, odigrava se blago povećanje temperature do 27,5°C. Nakon 16 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se smeša sa 200 mL vode i 400 mL etilacetata i zakiseli sa 10% sumpornom kiselinom na pH 4. Organska faza se odvaja, i vodena faza se mućka jednom sa etilacetatom (200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši, filtrira i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 7,66 g (57,1%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,76 (6H), 4,08 (3H), 6,95-7,13 (3H).
2-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- metilpropanal
7,66 g (39,64 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 158 mL toluena. Na - 65 do -60°C, dodaje se ukapanjem 49,5 mL 1,2 molarnog rastvora DIVBAH u toluenu u okviru 40 minuta. Nakon jedan sat mešanja na ovoj temperaturi, započinje kapljično dodavanje 493 mL 10% rastvora L-(+)-vinske kiseline. Nakon 100 mililitara, temperatura se povećava do -10°C. Ostatak rastvora vinske kiseline sa brzo doda, i šarža se meša energično dva sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se mućka dva puta sa 400 ml svakog dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak koji je dobijen (7,8 g = 102%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,40 (6H), 3,88 (3H), 6,95-7,10 (3H), 9,60 (1H).
Etil estar ( E/ Z)- 4-( 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- inske kiseline
21,3 mL 2 molarnog LDA rastvora u THF se doda u kapima na 0°C rastvoru 9,87 g (39,75 mmol) trietil estra 2-etoksi-fosfonosirćetne kiseline u 40 mL apsolutnog THF. Nakon 30 minuta mešanja na 0°C, 7,8 g (39, 75 mmol) 2-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-metilpropanala, rastvorenog u 26 mL THF, se brzo doda u kapima na 0°C. Hladno kupatilo se uklanja, i šarža se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja
centrifugiranjem nakon što se desikant izdvaja filtriranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilno rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 8,39 g (68,2%) željenog jedinjenja.
MS(CI): 328 (29%), 265 (100%), 181 (56%), 167 (42%).
( E/ Z)- 4-( 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- inska kiselina
8,39 g (27,03 mmol) Etil estra (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpent-2-inske kiseline se smeša sa 270 mL 1N NaOH u etanol/voda (2:1) i meša dva dana na sobnoj temperaturi. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se ekstrakuje dva puta sa 150 mL svakog od dietiletra.
Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i napuste nakon TLC monitoringa. Vodene faze se zakisele do pH 3 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrakuju dva puta sa 300 mL svakog od dietiletra. Ekstrakti etra se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak (5,89 g = 77,2%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
MS(CI): 300 (100%), 282 (10%), 237 (27%), 167 (26%).
4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina
5,89 g (20,86 mmol) (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpent-2-inske kiseline se smeša na sobnoj temperaturi sa 126 mL 1 molarne sumporne kiseline, i nakon što se doda 21 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se 15 sati na temperaturi kupatila od 90 °C. Dok se hladi u ledenom kupatilu,
reakciona smeša se pažljivo smeša (preveći veliku penu) sa čvrstim kalijum karbonatom sve dok se ne postigne pH 9. Ekstrakuje se dva puta sa dietiletrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i napuste nakon TLC. Kombinovane vodene faze se zakisele sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom sve dok se ne postigne pH 5, i ekstrakuje dva puta sa 300 mL svakog od dietiletra. Ekstrakti etra se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Pošto ostatak i dalje sadrži sirćetnu kiselinu, on se dva puta izdvaja centrifugiranjem sa 100 mL svakog od toluena. Preostali ostatak (4,14 g = 78,1%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,50 (6H), 3,53 (2H), 3,93 (3H), 6,90-7,10 (3H).
Etil estar 4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanske kiseline
4,14 g (16,28 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijsanske kiseline se rastvori u 97 mL etanol, smeša sa 1,79 mL sumporne kiseline i refluksuje tokom četiri sata. Etanol se izvlači na rotacionom isparivaču, i ostatak se pažljivi smeša sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata sve dok se ne postigne pH 9. Ekstrakuje se dva puta sa 100 mL svakog od etilacetata, i kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i onda sa slanim rastvorom. Nakon što se desikant osuši i izdvoji filtriranjem, i nakon što se rastvarač centrifugira, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,16 g (90,6%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,29 (3H), 1,48 (6H), 3,40 (2H), 3,98 (3H), 6,89-7,09 (3H).
Etil estar 4-( 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil))- 2-trimetilsililoksi- valerijanske kiseline
4,16 g (14,74 mmol) etil estra 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksovalerijanske kiseline se rastvori u 24 mL THF i smeša na 0 °C sa 2,51 g (127,68 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana i 36,1 mg tetrabutilamonijum fluorida. Nakon dva i po sata mešanja između 0 i 5 °C, šarža se sipa u 50 mL ledene vode. Ekstrakuje se dva puta sa 150 mL svakog od dietiletra, i kombinovani organski ekstrakti se rade na uobičajeni način. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 5,24 g (83,8%) željenog jedinjenja.
MS(CI): 442 (100%), 4,25 (41%).
4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorome
pentan- 1- ol
5,24 g (12, 34 mmol) etil estra 4-(3-fluoro-2-(metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoksi-valerijanske kiseline se rastvori u 45 mL dietiletra i smeša na 0 do 5 °C u porcijama sa 936,9 mg (24,69 mmol) LiAIH4. Nakon četiri i po sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se pažljivo smeša sa zasićenim NaHC03dok se hladi u ledenom kupatilu, meša se jedan sat pod hladnim uslovima i preko noći na sobnoj
temperaturi. Nakon uobičajenog rađenja, dobija se 4,11 g (87,1%) smeše koja sadrži željeno jedinjenje i jedinjenje u koje je silil etar migrirao. Smeša se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluom
4,11 g (10,75 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometil-2-trimetilsililoksi-pentan-1-ola se rastvori u 61 mL THF, smeša sa 3,39 g (10,746 mmol) Bu4NF trihidrata, i meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrakuje dva puta sa dieteiletrom. Organske faze se operu kao i obično sa vodom i slanim rastvorom. Nakon še se desikant osuši i izdvofi filtriranjem, i nakon što se rastvarač centrifugira, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 2,71 g (81,4%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,45 (3H), 1,54 (3H), 2,20 (1H), 2,54 (1H), 2,90 (1H), 3,30-3,50 (2H), 3,98 (3H), 6,90-7,13 (3H).
4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluo
765 mg (6,03 mmol) oksalilhlorida u 13 mL dihlorometana se uvodi u zagrejani balon. Na -78 °C, 0,855 mL DMSO, rastvoren u 2,5 mL dihlorometana, se dodaje ukapanjem, i šarža se meša još pet minuta. Onda se dodaje ukapanjem 1,7 g (5,48 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1-ola, rastvoren u pet mililitara dihlorometana. Nakon 15 minuta mešanja, šarža se pažljivo smeša sa
3,79 mL (27,40 mmol) trietilamina, meša pet minuta na -78°C i onda se dopušta da dođe polako do sobne temperature. Dodaje se 20 mL vode, i šarža se meša naredni sat na sobnoj temperaturi. Nakon faze odvajanja, vodena faza se mućka jednom sa 100 mL dihlorometana. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1% sumpornom kiselinom, 5% rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Nakon uobičajene procedure, dobija se 1,617 g (96,2%) aldehida, koji je inkorporisan u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,40 (3H), 1,49 (3H), 2,29 (1H), 3,29 (1H), 3,59 (1H), 4,00 (3H), 6,85-7,08 (3H), 9,13 (1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2-[( 1 H- indazol- 4- il) iminometil]- 4-
metilpentan- 2- ol
1,46 g (4,746 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se meša sa 632 mg (4,746 mmol) 4-aminoindazola u 6,78 mL glacijalne sirćetne kiseline dva dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se vadi tri puta sa toluenom u rotacionom isparivaču, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 1,47 g (73,5%) željenog jedinjenja. MS(ES+):424(100%).
(+)- 6- Fluoro- 5- metoksi- 1-[( 1 H- indazol- 4- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol i
(-)- 6- Fluoro- 5- metoksi- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
1,32 g (3,117 mmol) gore opisanog imina, 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-[(1 H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol, se rastvori u 22,8 mL dihlorometana. Doda se ovom rastvoru 9,35 mL 1M rastvora TiCI4u dihlorometanu (3 ekvivalenta) na -30°C, specifično pod azotom u okviru 15 minuta. Reakciona smeša se meša tri i po sata na -30 do -15°C. Šarža se smeša kap po kap sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata na -30°C. Nakon razblaživanja sa etilacetatom, meša sa 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa 150 mL svakog od etilacetata, organske faze se operu (voda, slani rastvor), osuše (Na2S04) i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: dihlorometan/metanol), dobija se kao racemat 1,07 g (81,1%) željenog jedinjenja. Proizvod se odvaja u svoje enantiomere (Chiralpak AD 5u; mobilni rastvarač: heksan/etanol). (+)-Enantiomer pokazuje ugao rotacije od [a]D= +1,6° (c = 1, MeOH), i (-)-enantiomer pokazuje ugao rotacije [a]D= -1,3° (c = 1, MeOH).
(+)- 6- Fluoro- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
200 mg (0,472 mmol) gore opisanog (+)-6-Fluoro-5-metoksi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se smeša na sobnoj temperaturi sa 4,7 mL 1M rastvora BBr3u
dihlorometanu i meša se tri i po sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata na -30°C, specifično dok se ne postigne pH 8. Nakon razbalživanja sa etilacetatom, uklanja se hladno kupatilo, i šarža se meša energično 15 minuta. Nakon što se mućka dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, i nakon što se rastvarač filtrira i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: dihlorometan/metanol). Dobija se 171,3 mg (88,6%) željenog jedinjenja. Ugao rotacije, meren na sobnoj temperaturi, je [a]D= +7,3 (c = 1, MeOH).
(-)- 6- Fluoro- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
200 mg (0,472 mmol) gore opisanog (-)-6-Fluoro-5-metoksi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se smeša na sobnoj temperaturi sa 4,7 mL 1M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša se tri i po sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata na -30°C, specifično dok se ne postigne pH 8. Nakon razbalživanja sa etilacetatom, uklanja se hladno kupatilo, i šarža se meša energično 15 minuta. Nakon što se mućka dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, i nakon što se rastvarač filtrira i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: dihlorometan/metanol). Dobija se 179,4 mg (92,8%) željenog jedinjenja. Ugao rotacije, meren na sobnoj temperaturi, je [a]D= -7,8 (c = 1, MeOH).
Primer 4
4- ir8- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inaminol- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
4- Amino- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on
2-Metil-5-fluoro-3-nitrobenzojeva kiselina
116 mL sumporne kiseline se uvodi i smeša u porcijama na -15°C sa 14,70 g (95,37 mmol) 5-fluoro-2-metilbenzojeve kiseline. Smeša nitrirane kiseline (4,79 mL pušljive azoten kiseline i 21,8 mL koncentrovane sumporne kiseline) se dodaje u kapima ovoj smeši, specifično na -15 do - 10°C tokom perioda od 90 minuta. Nakon još tri sata mešanja, reakciona smeša se sipa u ledenu vodu i meša energično oko pola sata. Nataloženi kristalizat se izdvaja sukcijom, opere neutralno sa vodom i osuši. Prinos je 8,56 g (45,1%) smeše različitih regioizomera i nuz-proizvoda. Ova smeša se tako inkorporiše u sledeću fazu (esterifikacija) i prečisti u ovoj fazi.
Metil estar 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline
8,56 g (42,99 mmol) 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzojeva kiselina se dodaje u 76 mL N,N-dimetilformamida i smeša sa 9,15 g (64,48 mmol) metiljodida i 8,91 g (64,48 mmol) kalijumkarbonata. Nakon 65 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se dodaje ledenoj vodi i ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (natrijumsulfat), desikant se vadi sukcijom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ponovljena hromatografija na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) daje prinos željenog jedinjenja, specifično u prinosu od 25,9% (2,37 g).<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,60 (3H), 3,96 (3H), 7,61 (1H), 7,77 (1H).
Metil estar 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline
2,37 g (11,12 mmol) metil estra 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se dodaje u 35 mL ugljentetrahlorida i smeša sa 2,24 grama (12,24 mmol) N-bromosukcinimida i 5,4 mg benzoil peroksida. Nakon četiri dana refluksovanja, sukcinimid se vadi sukcijom (filter od fiberglasa) nakon hlađenja, i onda se filtrat centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanja. Hromatografija na Flashmaster-u daje prinos od 2,47 g (75,9%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 4,01 (3H), 5,13 (2H), 7,72 (1H), 7,87 (1H).
Metil estar 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline
2,47 g (8,46 mmol) metil estra 2-(bromometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline se smeša sa 8,3 mL N,N-dimetilformamidom i 5,5 mL vode.
Nakon što se doda 0,82 g (12,66 mmol) natrijum azida, šarža se meša preko noći. Reakciona smeša se doda vodi i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, filtrira se, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Hromatografija na Flashmaster-u daje prinos 2,06 g (95,8%) željenog azida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 4,00 (3H), 4,90 (2H), 7,73 (1H), 7,87 (1H).
4-Amino-6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-on
1,86 g (7,32 mmol) metil estra 2-(azidometil)-5-fluoro-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 46 mL etanola i 3,4 mL glacijalne sirćetne kiseline i smeša sa 256,6 mg Pd/C. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika, katilaztor se odvaja sukcijom putem filtera od fiberglasa, i filtrat se isparava do suvog stanja. Ostatak, 1,18 mg (97,5%) željenog jedinjenja, se dalje inkorporiše u sirovom obliku.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 4,10 (2H), 5,75 (2H), 6,46-6,57 (2H), 8,50 (1H).
4-{[ 4-( 5- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pentiliden Jamino } 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
400 mg (1,297 mmol) rac-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)-pentanal se meša sa 215,5 mg (1,297 mmol) 4-amino-6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-ona u 1,89 mL glacijalne sirćetne kiseline četiri dana na sobnoj temperaturi. Pošto je početni materijal i dalje prisutan prem TLC, reakciona smeša se smeša sa toluenom i ključa u vodenom separatoru 20 sati. Smeša se smeša tri puta sa toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 383,4 mg (64,7%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,37 (3H), 1,53 (3H), 2,20 (1H), 3,47 (1H), 3,88 (3H), 4,32 (2H), 4,57 (1H), 6,22 (1H), 6,63-6,88 (4H), 7,42 (1H), 7,48 (1H).
4- {[ 8- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
380 mg (0,832 mmol) 4-{[4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}6-fluoro-2,3-dihidroizoindol-1-ona se smeša na sobnoj temperaturi sa 8,3 mL 1M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša se jedan sat na temperaturi ledenog kupatila. Rađenje šarže se obavlja kao što je to opisano u Primeru 4. Nakon hromatografije sirovi
proizvod na Flashmaster-u (amin faza; mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), dobija se 9,2 mg (2,7%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,53 (3H), 1,69 (3H), 2,02 (1H), 2,22 (1H), 4,28 (2H), 5,09 (1H), 6,60-7,00 (4H).
Primer 5
4-{ r5- Fluoro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1. 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- illaminol - 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
2- Fluoro- 3- metoksibenzaldehid
27 mL (240,62 mmol) 2-fluoroanizola se rastvori u 700 mL tetrahidrofurana. Na -70°C, 200 mL sek-BuLi (1,3 M rastvora u cikloheksanu) se dodaje ukapanjem. Meša se jedan sat na -70°C, i onda se na ovoj temperaturi doda ukapanjem 152 mL N,N-dimetilformamida, rastvorenog u 50 mL tetrahidrofurana. Posle još jednog sata mešanja na - 70°C, doda se ukapanjem 380 mL hlorovodonične kiseline (w = 10%). U ovom slučaju, šarža polako dolazi do sobne temperature. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, doda se metil terc-butil etar, i organska faza se odvaja nakon energičnog mešanja. Vodena faza se ekstrakuje još dva puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom i osuše. Nakon što se desikant izdvoji filtriranjem, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 25,66 g (69,2%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 3,95 (3H), 7,13-7,26 (2H), 7,38-7,45 (1H), 10,4 (1H).
2- Fluoro- 3- metoksibenzil alkohol
25,66 g (166,47 mmol) 2-fluoro-3-metoksibenzaldehida se rastvori u 140 mL etanola i smeša u porcijama na 0°C sa 3,15 g (83,35 mmol) natrijum borohidrida. Nakon jednog sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se smeša sa vodom i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i slanim rastvorom, osuše, desikant se vadi sukcijom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobini rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 24,79 g (95,3%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,90 (3H), 4,78 (2H), 6,87-7,10 (3H).
2- Fluoro- 3- metoksibenzil hlorid
24,79 g (158,75 mmol) 2-fluoro-3-metoksibenzil alkohola se rastvori u 35 mL dihlorometana. Dok se blago hladi, 58,4 mL tionilhlorida se doda ukapanjem, i šarža se onda meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje, ostatak se rastvori u metil terc-butil etru, i mućka se dva puta sa polu-zasićenim rastvorom kalijumkarbonata. Vodena faza se ekstrakuje jednom sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se rade na
uobičajeni način. Ostatak koji je dobijen se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,90 (3H), 4,65 (2H), 6,90-7,10 (3H).
2- Fluoro- 3- metoksibenzil cijanid
24,89 g (142,56 mmol) 2-fluoro-3-metoksibenzil hlorida se meša u 200 mL DMSO sa 8,38 g (171,07 mmol) natrijum cijanida tri sata na 90°C. Reakciona smeša se sipa u vodu i ekstrakuje četiri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, osuše, desikant se vadi sukcijom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Prvo,
samo se deo ostatka (21,43 g) inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,77 (2H), 3,90 (3H), 6,89-7,07 (2H), 7,08-7,15 (1H).
2-( 2- Fluoro- 3- metoksifenil)- 2- metilpropannitril
4g (24,22 mmol) 2-fluoro-3-metoksibenzil cijanida se rastvori u 38 mL N,N-dimetilformamida i smeša sa 6,87 g (48,35 mmol) metiljodida. Na 0°C, 2,11 g (48,35 mmol) natrijumhidrida (55%) se doda u porcijama u okviru 45 minuta. Nakon 20 sati mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se sipa u ledenu vodu i ekstrakuje tri puta sa 200 mL svakog od dietiletra. Organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom i osuše. Nakon što se desikant ukloni filtriranjem i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,66 g (99,5%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,80 (6H), 3,90 (3H), 92-7,02 (1H), 7,02-7,11 (2H).
2-(2-Fluoro-3-metoksifenil)-2-metilpropanal
4,66 g (24,12 mmol) 2-(2-fluoro-metoksifenil)-2-metilpropannitrila se rastvori u 96 mL toluena. Na -65°C do -60°C, 30 mL (36,18 mmol) 1,2 molarnog rastvora DIBAH u toluenu se doda ukapanjem. Nakon tri i po sata mešanja na -65°C, 276 mL 10% rastvora L(+)-vinske kiseline se doda ukapanjem na ovoj temperaturi. U ovom slučaju, temperatura se podiže do 0°C. Hladno kupatilo se uklanja, i šarža se meša energično na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakciona smeša se ekstrakuje tri puta sa 300 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način (voda, slani rastvor, sušenje). Nakon še se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostaje 4,78 g (blago preko 100%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,46 (6H), 3,89 (3H), 6,85-6.7.99 (2H), 7,08-7,15 (1H), 9,65 (1H).
Metil estar E/ Z- 4-( 2- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- enske kiseline
20,26 g (111,26 mmol) trimetil estra fosfonosirćetne kiseline se uvodi u 68 mL tetrahidrofurana. Na 0°C, 61 mL 2M rastvora LDA u
THF/heptan/etilbenzen se doda ukapanjem. Nakon 45 minuta mešanja, doda se ukapanjem na 0°C 21,83 g (111,26 mmol) 2-(2-fluoro-3-metoksifenil)-2-metilpropanala, rastvorenog u 68 mL tetrahidrofurana. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša se smeša sa vodom dok se hladi u ledenom kupatilu, i ekstrakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način, i ostatak koji se dobije se hromatografiše na siliga gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 23,30 g (75,8%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,50 (6H), 3,73 (3H), 3,88 (3H), 5,74 (1H), 5,80 (1H), 6,80-7,10 (3H).
Metil estar 4-( 2- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metilvalerijanske kiseline
23,30 g (84,33 mmol) metil estra E/Z-4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-4-metilpent-2-enske kiseline se smeša u 310 mL etanola sa 1,2 g paladijuma na uglju, i meša se pod atmosferom vodonika preko noći na sobnoj temperaturi. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz filter od fiberglasa, i ostatak koji ostaje nakon koncentracije isparavnjem se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 19,58 g (83,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,48 (6H), 2,00-2,18 (4H), 3,60 (3H), 3,90 (3H), 6,78-7,03 (3H).
Metil estar 4-( 2- fluoro- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metilvalerijanske kiseline
19,58 g (77 mmol) metil estra 4-(2-fluoro-3-metoksifenil)^-metilvalerijanske kiseline se uvodi u 245 mL tetrahidrofurana, i reakciona smeša se ohladi do -70 °C. U okviru jednog sata, dodaje se ukapanjem 220,7 mL 0,5 molarnog rastvora kalijum-bis-(trimetilsililamida) u toluenu, i reakciona smeša se onda meša još 45 minuta na -70 °C. 28,3 g (107,79 mmol) Davis-ovog reagensa, rastvorenog u 245 mL tetrahidrofurana, se sada dodaje ukapanjem u okviru 40 minuta. Nakon dva sata mešanja na
-70 °C, polako se dodaje ukapanjem 250 mL zasićenog rastvora
amonijumhlorida, i u ovom slučaju, šarža se dovodi do sobne temperature. Nakon ekstrakcije sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način sa vodom i slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše nekoliko puta na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Konačno se izoluje
12,14 g (58,3%) željenog jedinjenja.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 = 1,45 (3H), 1,49 (3H), 1,90-2,01 (1H), 2,38-2,50 (2H), 3,70 (3H), 3,90 (3H), 3,92-4,03 (1H), 6,80-7,08 (3H).
Metil- 4-( 2- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentananoat
11,14 g (41,22 mmol) metil 4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-pentanoata se doda u 260 mL dihlorometana i 71,3 mL dimetil sulfoksida. Nakon što se doda 20,8 g (205,78 mmol) trietilamina, šarža se smeša sa 13 g (81,71) S03/piridin kompleksa i onda meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša sa 100 mL zasićenog rastvora
amonijumhlorida dok se blago hladi, i meša energično. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom, kombinovane organske faze se tretiraju na uobičajeni način. Ostatak koji ostaje nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem se hromatografiše zajedno sa ostatkom, što rezultira iz šarže uzorka (1g), na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 10,03 g (83,2%, iz obe šarže) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,49 (6H), 3,39 (2H), 3,73 (3H), 3,89 (3H), 6,80-6,91 (2H), 6,95-7,07 (1H).
Metil- 4-( 2- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorom
pentanoat
10,03 g (37,39 mmol) metil-4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanoata se rastvori u 63 mL tetrahidrofurana, smeša sa 5,68 g (39,98 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana i onda sa 82,3 mg tetrabutiamonijum fluorida. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, šarža se dodaje ledenoj vodi, ekstrakuje sa metil terc-butil etrom, i kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajen način. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Kao dodatak 6,94 g (45,2%) željenog proizvoda, izoluje se 2,75 g početnog materijala (zagađen), koji se ponovo podvrgava istom postupku. Kao rezultat, sledećih 1,91 g metil-4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoksi)-pentanoata se uključuje.
MS(CI): 428 (100%), 395 (67%).
4-( 2- Fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- 2-( trimetilsililoksi) pentan- 1- ol i
4-( 2- Fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- 1 -
( trimetilsililoksi) pentan- 2- ol
8,85 g (21,56 mmol) metil-4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoksi)-pentanoata se rastvori u 77 mL dietiletra. Dodaje se ovom rastvoru u porcijama 1,64 g (43,12 mmol) litijum aluminijum hidrida na 0°C. Nakon četiri sata mešanja na sobnoj temperaturi, ohladi se ponovo do 0°C i pažljivo se dodaje ukapanjem oko 80 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Onda se meša energično na sobnoj temperaturi jedan sat. Šarža se ekstrakuje nekoliko puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i potom sa slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, desikant se odvaja sukcijom, rastvarač se centrifugira, i ostatak (7,36 g; smeša dva regioizomerna silil etra) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
4-(2-Fluorp-3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diol
7,36 g (19,24 mmol) smeše dva silil etra se rastvori u 108 mL tetrahidrofurana, smeša sa 6,07 g (19,24 mmol) tetrabutilamonijum fluorid trihidratom i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa metil terc-butil etrom, opere sa vodom i slanim rastvorom, i onda se organski rastvarač izdvaja centrifugiranjem nakon sušenja. Posle hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 5,3 g (88,8%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,45 (3H), 1,58 (3H), 2,20 (1H), 2,38 (2H), 2,93 (1H), 3,30-3,40 (1H), 3,50-3,60 (1H), 3,89 (3H), 6,85-6,98 (2H), 6,98-7,09 (1H).
4-(2-Fluoro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanal
2,5 g (8,06 mmol) rac-4-(2-fluoro-3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diola se uvede u smešu koja sadrži 52 mL dihlorometana, 14 mL dimetil sulfoksida i 4,08 g (40,29 mmol) trietilamina. Na sobnoj temperaturi, dodaje se 2,57 g (16,11 mmol) S03/piridin kompleksa, i šarža se meša preko noći na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i meša energično. Nakon dodatno uobičajenog rađenja, dobija se 2,11 g (85%) željenog aldehida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,45 (3H), 1,50 (3H), 2,30 (1H), 3,12 (1H), 3,62 (1H), 3,89 (3H), 6,75 (1H), 5,90 (1H), 7,00 (1H), 9,15 (1H).
4-{[ 5- Fluoro- 2- hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iljamino }- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
150 mg (0,487 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-trifluorometil-pentanala se smeša u 0,9 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 72,7 mg (0,487 mmol) 4-amino-2,3-dihidroizoindol-1-onom, i meša se dva dana na sobnoj temperaturi. Šarža se supn in sve dok se ne postigne suvo stanje, i
ostatak se hromatografiše (Flashmaster). Izoluje se 119,8 mg (56,2%) željenog cikličnog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,50 (3H), 1,65 (3H), 2,05 (1H), 2,20 (1H), 3,83 (3H), 4,29 (2H), 4,40 (1H), 5,00 (1H), 6,79 (1H), 6,93 (1H), 7,00-7,12 (2H), 7,21 (1H), 7,35 (1H).
4- {[ 5- Fluoro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iljamino} - 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
109,8 mg (0,250 mmol) (rac.) 4-{[5-Fluoro-2-hidroksi-6-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2,3-dihidroizoindol-1-ona se smeša sa 3,4 mL 1M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša četiri sata na sobnoj temperaturi. Šarža se smeša na 0°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše na natrijumsulfatu. Nakon što se desikant izdvoji filtriranjem, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 15,6 mg (14,7%) krajnjeg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,53 (3H), 1,67 (3H), 2,03-2,20 (2H), 4,28-4,43 (2H), 5,13 (1H), 6,78 (1H), 6,90 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H).
Primer 6
4- ir7- Bromo- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il| aminol- 1, 3- dihidroindol- 2- on
4- Amino- 1, 3- dihidroindol- 2- on
Dimetil-2-(2,6-dinitrofenil)-malonat
42,95 g (311,03 mmol) dimetil malonata se rastvori u 300 mL N,N-dimetilformamida i smeša u porcijama sa 35,15 g (296,22 mmol) kalijum-terc. Butilata. Nakon što se proizvedeni terc-butanol izdvoji destilacijom,
reakciona smeša se ohladi do 20°C. Brzo se doda u porcijama smeši 30 g (148,11 mmol) 2,6-dihlorobenzen. Nakon tri sata mešanja na 90°C, meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se doda u 800 mL 1% rastvora NaOH (ledeno-ohlađen) i ekstrakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovane etar faze se napuste prema TLC monitoringu. Vodena faza se pažljivo zakiseli sa koncentrovanom azotnom kiselinom (2 = 65%) dok se hladi u ledenom kupatilu. Šest ciklusa ekstrakcije sa metil terc-butil etrom i uobičajeno rađenje kombinovanih organskih ekstrakata (voda, slani rastvor, sušenje, filtriranje i izdvajanje centrifugiranjem rastvarača) daju prinos ostatka koji se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje 12,09 g (27,09%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,82 (6H), 5,39 (1H), 7,75 (1K), 8,27 (2H).
Metil-(2,6-dinitrofenil)-acetat
10,08 g (33,8 mmol) dimetil-2-(2,6-dinitrofenil)-malonata se smeša u 54 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 2,7 mL perhlorne kiseline i refluksuje na 125°C. U ovom slučaju, etilacetat koji se proizvede se izdvaja
destilacijom. Nakon 90 minuta, reakcija se zaustavlja, pošto početni materijal nije više prisutan prema TLC. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu i ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa 5% rastvorom natrijumbikarbonata, sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon što se organska faza osuši, desikant se izdvaja filtriranjem i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, a preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,69 g (2,6-dinitrofenil)-sirćetne kiseline, koja se onda esterifikuje sa metanolom (16 mL) i koncentrovanom sumpornom kiselinom (0,4 mL). Na ovom kraju, kiselina i reagensi se refluksuju sedam sati. Metanol se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se radi na uobičajeni način. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 4,43 g (89%) željenog estra.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,75 (3H), 4,20 (2H), 7,69 (1H), 8,19 (2H).
4-Amino-1,3-dihidroindol-2-on
4,43 g (18,45 mmol) metil-(2,6-dinitrofenil)-acetata se doda u 38,8 mL glacijalne sirćetne kiseline i 11 mL vode i smeša sa 3,75 g praška gvožđa i meša još četiri sata. U ovom slučaju, dešava se zagrevanja od 40 do 60°C. Reakciona smeša se doda ledenoj vodi, smeša se sa etilacetatom i meša energično deset minuta. Smeša se filtrira kroz filter od fiberglasa, organska faza se odvaja, vodena faza se ekstrakuje još dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem nakon što se desikant izdvoji filtriranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu
mobilni rastvarač: metnol/dihlorometan). Izoluje se 2,38 g 4-nitro-indol-2-ona. Nitro jedinjenje se smeša ponovo u glacijalnoj sirćetnoj kiselini/voda sa praškom gvožđa, i gore opisani ciklus se sprovodi još jednom. Izoluje se 1,63 g željenog amina.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 3,19 (2H), 5,03 (2H), 6,08 (1H), 6,22 (1H), 6,85 (1H), 10,10 (1H).
4-( 4- Bromo- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pentan- 1, 2- diol
2,55 g (6,17 mmol) etil estra 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-valerijanske kiseline (sintetizovanog u dve faze polazeći od 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-oksovalerijanske kiseline, WO 98/54159) se rastvori u 102 mL dietiletra, smeša u porcijama na 0 do -5°C sa 351,3 mg (9,256 mmol) litijum aluminijum hidrida i meša se tri i po sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata dok se hladi u ledenom kupatilu i meša 15 minuta na 5°C i onda jedan sat na sobnoj temperaturi. Nataloženi talog se vadi sukcijom, ponovo opere sa dietiletrom, i filtrat se koncentriše isparavanjem na rotacionom isparivaču. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Kao dodatak 308 mg aldehida (videti sledeću fazu), dobija se 2,025 g (88,4%) diola.
4-( 4- Bromo- 2- metoksifenil)- 2hidroksi-- 4- metil- 2-( trifluorom
2,03 g (5,442 mmol) 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diola se oksidira do aldehida prema Swern-u kao što je to opisano u Primeru 3. Izoluje se 1,839 g (91,4%) željenog jedinjenja. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,39 (3H), 1,45 (3H), 2,23 (1H), 3,35 (1H), 3,58 (1H), 3,90 (3H), 6,93-7,09 (3H), 9,03 (1H).
4-{[ 4- Bromo- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom
pentiliden Jamino }- 1, 3- dihidroindol- 2- on
300 mg (0,812 mmol) 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala se meša u 1,5 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 120,4 mg (0,812 mmol) 4-amino-1,3-dihidroindol-2-ona preko vikenda na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se isparava sve dok se ne postigne suvo stanje, i ostatak se stavi na Flashmaster kolonu. Izoluje se 235,9 mg (58,1%) željenog imina.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,35 (3H), 1,53 (3H), 2,20 (1H), 3,30 (1H), 3,42 (2H), 3,85 (3H), 4,71 (1H), 6,05 (1H), 6,78 (1H), 6,80-6,90 (2H), 6,98 (1H), 7,19 (1H), 7,45 (1H), 8,25 (1H).
4- {[ 7- Bromo- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- iljamino }- 1, 3- dihidroindol- 2- on
235,9 mg 4-{[4-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}-1,3-dihidroindol-2-ona se smeša na 0°C sa 6,42 mL 1M
rastvora BBr3u dihlorometanu i meša se četiri sata na sobnoj temperaturi. Na 0°C, zasićeni rastvor natrijumbikarbonata se pažljivo dodaje u kapima. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, organske faze se osuše na natrijumsulfatu. Deskant se izdvaja sukcijom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 125,4 mg (54%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,52 (3H), 1,65 (3H), 1,98-2,18 (2H), 3,25-3,49 (2H), 4,98 (1H), 6,37 (1H), 6,47 (1H), 6,87 (1H), 7,02 (1H), 7,11 (1H).
Primer 7
(+)- 4-(( 7- Hidroksi- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6, 7, 8. 9- tetrahidronafton. 2-
dl- 1, 3- dioksol- 6- il| amino)- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on i (-)- 4-({ 7- Hidroksi- 9. 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6, 7, 8, 9- tetrahidronafton, 2-dl- 1, 3- dioksol- 6- iliamino)- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
1, 3- Benzodioksol- 4- karbonska kiselina- metil estar
50 g 2,3-dihidroksibenzojeve kiseline u 450 mL metanola se smeša kap po kap sa 50 mL tionilhlorida na sobnoj temperaturi. Onda se rastvor zagreva tokom pet sati na 60°C i i dalje meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se u potpunosti uklanja u vakuumu, i preostalo ulje se uvodi u dietiletar i ekstrakuje sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Nakon pranja sa slanim rastvorom, sušenja sa natrijumsulfatom i uklanjanja rastvarača u vakuumu, dobija se 46 g 2,3-dihidroksibenzojeva keselina-metil estra. Potonji se smeša u 575 mL DMF i 20,2 mL dibromometana sa 56,7 g kalijumkarbonata, i zagreva sa pet sati pod argonom do 100°C. Onda se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja sa vodom, ekstrakuje se tri puta sa etilacetatom. Organska faza se opere nekoliko puta sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i dobija se 50,2 g 1,3-benzodioksol-4-karbonksa kiselina-metil estra kao mrki čvrsti oblik.
Tačka topljenja: 55-57°C.
Etil estar 4-( 1, 3- benzodioksol- 4- il)- 4- metil- 2- oksovalerijanske kiseline
4,76 g 1,3-benzodioksol-4-karbonska kiselina-metil estra u 65 mL suvog THF se doda ukapanjem na sobnoj temperaturi rastvoru 21 mL 3M metilmagnezijumhlorida u THF pod argonom. Reakciona smeša se meša tri sata i onda sporo smeša sa 1N hlorovodonične kiseline. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom i nakon što se organska faza opere sa vodom, osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se 5 g 1-(1,3-benzodioksil-4-il)-1-metiletanola kao mrko ulje. Tercijarni alkohol (27,17 mmol) se smeša zajedno sa 7,8 g (41,6 mmol) etil estrom 2-(trimetilsililoksi)-akrilne kiseline u 100 mL dihloro metana na -70°C sa 5,4 g (20,8 mmol) kalajtetrahlorida. Nakon 15 minuta mešanja na -70°C, rastvor se sipa na polu-zasićeni rastvor natrijumkarbonata, smeša sa etilacetatom i meša energično. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Organska faza se opere sa slanim rastvorom, osuši preko natrijumsulfata, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se 7,15 g žutog
ulja koje se destilira zajedno sa proizvodima iz nekoliko šarži sličnog reda veličine.
Etil estar 4-( 1, 3- benzodioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil-
valerijanske kiseline
6,1 g (21,91 mmol) etil estra 4-(1,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-oksovalerijanske kiseline, rastvorenog u 130 mL tetrahidrofurana, reaguje sa 9,5 mL (65,7 mmol) (trifluorometil)trimetilsilana i 4,42 mL 1M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Obavljajući i radeći reakcija se sprovodi kao što je to opisano u Primeru 3. Sirovi proizvod koji se dobija se prečisti zajedno sa jednom šaržom sličnog reda veličine [9,19 g (33,02 mmol) etil estra 4-(1,3-benzodioksol-4-il)-4-metil-2-oksovalerijanske kiseline kao početni materijal] hromatografijom na slika gelu (mobilni rastvarač. etilacetat/heksan). Izoluje se iz dve šarže zajedno 15,45 g (86%) željenog proizvoda.
4-( 1, 3- Benzodioksol- 4- il)- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentan- 1, 2- diol
12,5 g (36,03 mmol) etil estra 4-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-valerijanske kiseline se uvodi u 430 mL dietiletra i smeša u porcijama sa 2,05 g (54,1 mmol) litijum aluminijum hidrida na 0°C. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, šarža se pažljivo doda rastvoru natrijumbikarbonata. Filtrira se sredstvima dijatomejske zemlje i ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem
nakon što se desikant izdvaja filtriranjem. Hromatografija ostatka na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) daje prinos 6,7 g (61%) željenog alkohola.
4-( 1, 3- Benzodioksol- 4- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentanal
2,26 g (7,38 mmol) 4-(1,3-Benzodioksol-4-il)-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diola se oksidira do aldehida kao što je to opisano u Primeru 3 prema Swern-u. Nakon uobičajenog rađenja, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Dobija se 1,85 g (82,3%) željenog aldehida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8= 1,39 (3H), 1,48 (3H), 2,27 (1H), 3,10 (1H), 3,67 (1H), 5,92-6,02 (2H), 6,60-6,70 (1H), 6,70-6,88 (2H), 9,06 (1H).
(+)- 4-({ 7- Hidroksi- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6, 7, 8, 9- tetrahidronafto[ 1, 2-d]- 1, 3- dioksol- 6- il} amino)- 2, 3- dihidroizoindol- 1 - on i
(-)- 4-({ 7- Hidroksi- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6, 7, 8, 9- tetrahidronafto[ 1, 2-d]- 1, 3- dioksol- 6- il } amino)- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
800 mg (2,63 mmol) 4-(1,3-Benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala se meša u 5,2 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 389 mg (2,63 mmol) 4-amino-2,3-dihidroizoindol-1-ona preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se kao racemat725 mg (62,8%) željenog jedinjenja. Cepanje
racemata (Chiralpak AD 20jj.; mobilni rastvarač: heksan/etanol/dietilamin) daje prinos 278,2 mg (+)-enantiomera {[a]D= +20,7 (c = 1,03, metanol)! i 297,5 mg
(-)-enantiomera {[a]D= -23,4 (c = 1,02, metanol)}
Primer 8
5- ir8- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1aminoi- izohinolin- 1( 2H)- on
4- ( 5- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom
2 g (6,12 mmol) 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ola oksidira sa 854 mg (6,733 mmol) oksalilhlorida i 1,05 mL (14,812 mmol) DMSO kao što je to opisano u Primeru 2 prema Swern-u. Nakon rađenja, dobija se 1,95 g (98,4%) željenog aldehida, koji se inkorporiše kao sirovi oblik u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,39 (3H), 1,49 (3H), 2,27 (1H), 3,32 (1H), 3,59 (1H), 3,88 (3H), 6,78 (1H), 7,10 (1H), 7,20 (1H), 9,09 (1H).
5- {[ 4-( 5- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil-
pentiliden Jamino jizohinolin- 1 ( 2H)- on
300 mg (0,924 mmol) 4-(5-Hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala se meša sa 148 mg (0,924 mmol) 5-aminoizohinolin-1-onom u 1,33 mL glacijalne sirćetne kiseline četiri dana na sobnoj temperaturi. Smeša se izvlači tri puta sa toluenom i isparava na rotacionom isparivaču sve dok se ne postigne suvo stanje. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 345,8 mg (80,1%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,39 (3H), 1,57 (3H), 2,29 (1H), 3,49 (1H), 3,83 (3H), 4,82 (1H), 6,57-6,65 (2H), 6,72 (1H), 6,89 (1H), 7,03 (1H), 7,18-7,29 (1H), 7,36 (1H), 7,40 (1H), 8,32 (1H), 10,98 (1H).
5- {[ 8- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- izohinolin- 1( 2H)- on
50 mg (0,107 mmol)jedeinjenja 5-{[4-(5-Hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}2,3-izohinolin-1-ona koji je opisan u gornem odeljku se smeša na -20°C sa 2,1 mL 1M rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se dva i po sata u temperaturnom rasponu između -20°C i 0°C. Reakciona smeša se smeša kap po kap na
-20°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Nakon razblaživanja sa etilacetatom, uklanja se hladno kupatilo, i šarža se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Ekstrakuje se dva puta sa 30 mL svakog od etilacetata. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim NaCI rastvorom. Nakon što se osuši na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše
na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 16,5 mg (33%) željenog jedinjenja.
MS (ES+): 453,455
Primer 9
8- Bromo- 1- r( 1H- indazol- 4- inamino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol)
Etil estar 4-( 5- bromo- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) valerijanske kiseline
34,45 g (258,91 mmol) aluminijum trihlorida se uvodi u 354,35 g (237,02 mmol) 4-bromoanizola. Dodaje se ovoj smeši ukapanjem 38,95 g (172,19 mmol) etil estra 2-hidroksi-4-metilen-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline u okviru jednog sata. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, šarža se doda ledenoj vodi i učini se kiselom sa 10% hlorovodoničnom kiselinom. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se opreu sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom. Nakon sušenja na magnezijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Najveći deo viška 4-bromoanizola se izdvaja destilacijom (10 mbar; temperatura kupatila 110°C). Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 36,87 g (51,8%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,39 (3H), 1,46 (3H), 2,49 (1H), 2,85 (1H), 3,48 (1H), 3,62-3,75 (1H), 3,85 (3H), 4,02-4,15 (1H), 6,73 (1H), 7,23-7,33 (2H).
4-( 5- Bromo- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( triflu
3 g (7,25 mmol) etil estra 4-(5-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline se rastvori u 120 mL dietiletra, i reakciona smeša se ohladi do 0°C. Dodaje se u porcijama 426,5 mg (10,89 mmol) litijum aluminijum hidrida. Nakon dva sata mešanja na
sobnoj temperaturi, početni materijal nije više prisutan. Šarža se smeša sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata dok se hladi u ledenom kupatilu, talog se izdvaja sukcijom, i opere se sa dietiletrom. Nakon centrifugiranja, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Dodatno 540,5 mg 4-(5-bromo-2-methoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala, izoluje se 1.14 g željenog alkohola (koji, ipak, takođe sadrži Desbrom jedinjenje.
4-( 5- Bromo- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluoromet^
1.13 g (3.06 mmol) 4-(5-bromo-2-methoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentan-l-ola se doda u 20 mL dihlorometana i 5.4 mL DMSO. Nakon smešanja sa 1.55 g (15.32 mmol) trietilamina i 975.28 mg (6.13 mmol) S03/piridin kompleksa, šarža se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon TLC, doda se sledeći spatula tip pun S03/piridin
kompleks, i dalje se meša nekoliko sati. Reakciona smeša se smeša sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i mućka tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon što se rastvrarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 902.7 mg (79.81%) željenog aldehida (zajedno sa Desbrom jedinjenjem).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.50 (3H), 2.28 (1H), 3.30 (1H), 3.87 (3H), 6.73 (1H), 7.22 (1H), 7.35 (1H), 9.09 (1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 5- bromo- 2- metoksifenil)- 2-[( 1H- indazol- 4- il) iminometil]- 4-
metilpentan- 2- ol
300 mg (0.813 mmol) 4-(5-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala se smeša u 1.19 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 108.2 mg (0.813 mmol) 4-aminoindazola, i meša se četiri dana na sobnoj temperaturi. Šarža se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje, i ostatak se vadi tri puta sa toluenom. Hromatografija na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) daje prinos 352 mg (89,5%) željenog imina (zajedno sa iminom Desbrom-ovog jedinjenja).
<1>H-NMR(300MHz,CDCI3):5= 1,48 (3H), 1,55 (3H), 2,28 (1H), 3,44 (1H), 3,80 (3H), 4,98 (1H), 6,35 (1H), 6,53 (1H), 6,99 (1H), 7,30 (1H), 7,29-7,40 (1H), 7,55 (1H), 7,99 (1H), 10,28 (1H).
8- Bromo- 5- metoksi- 1-[( 1 H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
100 mg (0,206 mmol) 1,1,1 -trifluoro-4-(5-bromo-2-metoksifenil)-2-[(1 H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se rastvori u jednom mililitru dihlorometana, i reakciona smeša se ohladi do -30°C. Na -30°C, oko 10 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata se pažljivo doda u kapima. Nakon razblaživanja sa etilacetatom, meša se deset minuta i onda ekstrakuje dva puta sa 50 mL svakog od etilacetata. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom. Ostatak koji se dobije nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem se hromatografiše nekoliko puta na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/dihlorometan). Izoluje se 21 mg željenog jedinjenja (zajedno sa odgovarajućim Desbrom-ovim jedinjenjem).
<1>H-NMR(300 MHz, CD3OD): 5 = 1,55 (3H), 1,67 (3H), 2,10 (1H), 2,43 (1H), 3,89 (3H), 5,25 (1H), 6,72 (1H), 6,83 (1H), 6,90 (1H), 7,22 (1H), 7,49 (1H), 8,25 (1H).
8- Bromo- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol21 mg (0,043 mmol) 8-Bromo-5-metoksi-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se smeša na sobnoj temperaturi sa 0,4 mL 1M BBr3rastvorom i meša se 19 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što se reakciona smeša smeša sa ledom, zasićeni rastvor natrijumbikarbonata se doda kap po kap, i razblaži se sa etilacetatom. Organske faze se operu neutralno kao i obično, i ostatak koji ostane nakon što se rastvarač centrifugira se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan). Izoluje se 17,1 mg (83,8%) željenog jedinjenja (zajedno sa Desbrom jedinjenjem).
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,59 (3H), 1,71 (3H), 2,10 (1H), 2,42 (1H), 5,25 (1H), 6,64-6,78 (2H), 6,83 (1H), 7,20-7,34 (2H), 8,25 (1H).
Primer 10
1 -[( 1 H- indazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanal
10,4 g 4-metil-2-okso-4-fenilvalerijanske kiseline (WO 98/54159) u 250 mL dimetilformamida se smeša na -5°C sa 4,1 mL tionilhlorida, i nakon 15 minuta, smeša se sa 4 mL metanola. Nakon 15 sati na sobnoj temperaturi, šarža se razblaži sa vodom, i ekstrakuje sa etilacetatom. Organski ekstrakti se operu sa vodom, osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem, pri čemu se dobija 9,3 g 4-metil-2-okso-fenilvalerijanska kiselina-metil estar. Potonji se smeša u 558 mL DMF na -5°C sa 15,5 mL (104,63 mmol) (trifluorometil)trimetilsilana i 20,5 g (63,28 mmol) cezijumkarbonata, i meša se 16 sati na sobnoj temperaturi. Doda se voda, ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom i osuši (Na2S04). Intermedijarni proizvod koji se koncentriše isparavanjem se uvodi u 200 mL THF, i doda se 50 mL 1M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u THF. Meša se 2 sata, doda se voda, ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom i osuši (Na2S04). Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetatom (0-30%), dobija se 8,35 g 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)valerijanska kiselina-metil
estra. Estar (8,3 g, 28,59 mmol) se rastvori u 180 mL THF, i tokom perioda od 2,5 sati, doaje se u malim porcijama 1,52 g (36,20 mmol) litijum aluminijum hidrida. Nakon završene konverzije, doda se u kapima 5 mL etilacetata, i nakon sledećih 10 minuta, pažljivo se doda 10 mL vode. Formirani talog se vadi filtriranjem, i opere se pažljivo sa etilacetatom. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-35%), dobija se 5,40 g 4-metil-4-feni-2-(trifluorometil)pentan-1,2-diola. Dodaje se 5,7 mL (40,3 mmol) trietilamina u 2,5 g (9,53 mmol) diola u 75 mL dihlorometana i 28 mL DMSO, i dodaje se u porcijama 5 g piridin/S03kompleksa tokom 20 minuta. Meša se preko 2 sata, i dobija se 40 mL zazićenog rastvora amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa dihlorometanom. Opere se sa vodom, i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i dobija se 3 g proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,34 (s, 3H), 1,44(s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 7,03-7,41 (m, 4H), 8,90 (s, 1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( 1H- indazol- 4- il) iminornetil]- 4- metilpentan- 2- ol
130 mg (0,50 mmol) 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanala se rastvori u 15 mL toluena i smeša sa 73 mg (0,55 mmol) 4-aminoindazola i sa 0,22 mL titanijum tetraetilata i meša se na 100°C 2,5 sata pod argonom. Za rađenje, reakcioni rastvor se smeša sa 1 mL zasićenog rastvora natrijumhlorida, i meša se 30 minuta. Suspenzija se onda izdvaja sukcijom na Celite-u i opere sa 200 mL etilacetata. Organska faza se opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i
koncentriše isparavanjem u vakuumu: 246 mg. Hromatografija kolone na silika gelu sa pentan-etilacetat daje prinos od 190 mg proizvoda. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 1,35 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 2,73 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,06 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
1-[( 1 H- indazol- 4- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
190 mg (0,51 mmol) 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(1H-indazol-4-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se rastvori u 100 mL dihlorometana i ohladi do -70°C. Rastvor se smeša tokom 10 minuta sa 9 mL rastvora titanijum tetrahlorida (1 mol dihlorometan), i meša se 1 sat na -70°C. Onda se hladan rastvor sipa u 200 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i meša se 15 minuta. Za rad, smeša se ekstrakuje sa dihlorometanom, organska faza se opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu: 208 mg. Hromatografija kolone sa dihlorometan-metanolom daje prinos 53 mg (28%) željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,36 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,08 (d, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
Primer 11
1- r( 2- Metilbenzotiazol- 7- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( 2- metilbenzotiazolil- 7- il) iminometil]- 4-
metilpentan- 2- ol
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,33 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,24 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,82 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (t, 2H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H).
1-[( 2- Metilbenzotiazol- 7- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,34 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,99-2,12 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,41 (d, 1H).
Primer 12
6- r( 1H- lndazol- 4- il) amino1- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometin- 6. 7, 8, 9-tetrahidronaftoM , 2- dl- 1, 3- dioksol- 7- ol
4-( 1, 3- Benzodioksol- 4- il)- 1, 1, 1- trilfuoro- 2-[( 1H- indazol- 4- il) iminometil]- 4-
metilpentan- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,34 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,28 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,56 (dd,
1H), 6,62 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
6-[( 1H- lndazol- 4- il) amino ]- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6, 7, 8, 9-tetrahidronafto[ 1, 2- d]- 1, 3- dioksol- 7- ol
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,43 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,04-2,12 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
Primer 13
1- r( 2- Metilhinolin- 5- inaminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( 2- Metilhinolin- 5- il) imino
120 mg 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanala, 67 mg 5-amino-2-metilhinolina i 163 uL titanijum tetraetilata se meša u 8 mL toluena 2 sata na 100°C. Nakon hlađenja, šarža se smeša sa 2 mL vode, meša 15 minuta na sobnoj temperaturi, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone na silika gelu sa cikloheksan-etilacetatom daje prinos od 111 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
1-[( 2- Metilhinolin- 5- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
5,1 mL 1M titanijum tetrahlorid-CH2CI2rastvora se dodaje ukapanjem
rastvoru 111 mg 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-Metilhinolin-5-il)iminometil]-4-metipentanl-2-ola u 84 mL CH2CI2na -78°C. Nakon 1 sat na -78°C, šarža se smeša sa zasićenom NaHC03 i zagreva do sobne temperature. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa CH2CI2, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone na silika gelu sa cikloheksan-etilacetatom daje prinos od 94 mg proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (br., 1H), 4,85 (br.d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,05 (d, 1H).
Primer 14
1- r( Hinolin- 5- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( hinolin- 5- il) iminometil]- 4- metilpentan- 2- ol
Analogno Primeru 13, 120 mg 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentanala i 61 mg 5-aminohinolina se konvertuje u 95 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (m, 1H).
1-[( Hinolin- 5- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Analogno primeru 13, 95 mg 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(hinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se konvertuje u 90 mg proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,25 (br., 1H), 4,95 (br.d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,90 (m,1H).
Primer 15
5- 1 r2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 -
illamino}- hinolin- 2( 1 H)- on
5- {[ 2- Hidroksi- 4- metil- 4- fenil- 2-( trifluorometil) pentiliden ] amino fhinolin-2( 1H)- on
Analogno Primeru 13, 600 mg 2-hidroksi-4-metil-r-fenil-2-(trifluorometil)pentanala i 337 mg 5 aminohinolin-2(1H)-ona (52313) se konvertuju u 570 mg proizvoda.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5= 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 4,70 (br.s, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,30 (m, 4H), 8,00 (d, 1H), 9,05 (br.s, 1H).
5- {[ 2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
iljamino }- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 13, 23 mg 5-{[2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}hinolin-2(1H)-ona se konvertuje u 11 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 11,60 (br.s, 1H).
Primer 16
1- r( 2- Metoksihinolin- 3- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( 2- metoksihinolin- 5- il) iminometil]- 4- metilpentan
ol
Analogno Primeru 13, 200 mg 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanala i 122 mg 5-amino-2-metoksihinolina se konvertuju u 190 mg proizvoda.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,45 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), , 5,00 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
1-[( 2- Metoksihinolin- 3- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-
ietrahidronaftalen- 2- ol
Analogno Primeru 13,185 mg 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(2-metoksihinolin-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se konvertuje u 127 mg proizvoda. 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 = 1,45 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,15 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,75 (br.d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 8,00 (d, 1H).
Primer 17
1- r( Fenilamino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( fenil) iminometil]- 4- metilpentan- 2- ol
Analogno Primeru 1, 200 mg 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanala i 64 |J_ anilina se konvertuje u 180 mg proizvoda.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H).
1- [( Fenilamino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
9,6 mL 1M titanijum tetrahlorid-CH2CI2rastvora se doda ukapanjem rastvoru 175 mg 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[(fenil)iminometil]-4-metilpentan-2- ola u 160 mL CH2CI2na -78°C. Prvo se meša 1 sat na -78°C, i nakon što se doda sledećih 10 mL titanijm tetrahlorid-CH2CI2rastvora, meša sa 60 sati na sobnoj temperaturi.
Šarža se smeša sa zasićenim NaHC03, faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa CH2CI2, kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone na silika gelu sa cikloheksan-etilacetatom daje prinos 45 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,00 (d, 1H), 2,20 (d, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,40 (d, 1H).
Primer 18
4-{ r2- Hidroksi^, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1-
il1amino}- 2-( trifluorometil) benzonitril
1, 1, 1- Trifluoro- 4- fenil- 2-[ 4- cijano- 3-( trifluorometil) fenil) iminometil]- 4-
metilpentan- 2- ol
Analogno Primeru 13, 120 mg 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)pentanala i 78 mg 4-cijano-3-(trifluorometil)anilina se konvertuju u 71 mg proizvoda.
1H-NMR(300MHz, CDCI3): 5 = 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,70 (d, 1H).
4- {[ 2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
il] amino }- 2-( trifluorometil) benzonitril
Analogno Primeru 13, 71 mg 1,1,1-Trifluoro-4-fenil-2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se konvertuje u 58 mg proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,60 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Primer19
5-{ r5- Bromo- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- illaminoi- izohinolin- 1( 2H)- on
( 2- Bromofenil)- acetonitril
25 g (100 mmol) 2-bromobenzil bromida se smeša u 100 mL N,N-dimetilformamida i 64 mL vode sa 9,75 g (150 mmol) kalijum cijanida i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 18,9 g (96,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,85 (2H), 7,23 (1H), 7,48 (1H), 7,55 (1H), 7,62 (1H).
2-( 2- Bromofenil)- 2- metil- propionitril
18,9 g (96,41 mmol) (2-bromofenil)-acetonitrila i 31,4 g (221, 74 mmol) metiljodida se rastvori u 150 mL N,N-dimetilformamida. Na 0°C, dodaje se u porcijama 8,87 g (221,74 mmol) natrijum hidrida (kao 60% suspenzija u ulju), i šarža se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u ledenu vodu i radi na uobičajeni način. Pošto se jedinjenje izoluje nakon hromatografije (20,9 g) i dalje sadrži 2-(2-bromofenil)-
propionitril kao dodatak željenom proizvodu, celokupna količina reaguje još jednom sa istim količinama reagensa. Ova reakcija takođe daje prinos samo materijala koji i dalje sadrži mono-metil jedinjenje. Nakon još jednog alkilovanja sa 15 mg metiljodida i 4,45 g natrijum hidrida u 150 mL N,N-dimetilformamida, izoluje se 18,57 g željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,91 (6H), 7,20 (1H), 7,35 (1H), 7,49 (1H), 7,68 (1H).
2-( 2- Bromofenil)- 2- metil- propanal
18,57 g (82,21 mmol) 2-(2-bromofenil)-2-metil-propionitril se redukuje u 325 mL toluena sa 102,72 mL 1,2M DIBAH rastvora u toluenu, specifično kao što je opisano u Primeru 3. Nakon rada, 18,17 g (97,34%) željenog aldehida se izoluje, koji se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,51 (6H), 7,20 (1H), 7,33-7,45 (2H), 7,61 (1H),9,8(1H).
Etil estar ( E/ Z)- 4-( 2- bromofenil)- 4- metilpent- 2- enske kiseline
18,17 g (80,02 mmol) 2-(2-bromofenil)-2-metil-propanala se podvrgne postupku analogno Horner-VVittig reakciji koja je opisana u Primeru 3. Nakon rada i potonje hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) koja je opisana, Izoluje se 22,3 g (81,67%) željenog proizvoda.
( E/ Z)- 4-( 2- Bromofenil)- 4- metilpent- 2- enska kiselina
22,3 g (65,349 mmol) etil estra (E/Z)-4-(2-bromofenil)-4-metilpent-2-enske kiseline se saponifikuje sa 650 mL rastvora natrijum hidroksida (1N u etanol/voda 2:1) kao što je opisano u Primeru 3. Nakon rada, izoluje se 14,32 g (69,9%) željene kiseline.
4-( 2- Bromofenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina
14,32 g (45,72 mmol) (E/Z)-4-(2-Bromofenil)-4-metilpent-2-enske kiseline
reaguje uz pomoć sumporne kiseline u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, kao što je opisano u Primeru 3, da se formira željena ketokarbonska kiselina.
Izoluje se 13 g (99,6%).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,60 (6H), 3,91 (2H), 7,09 (1H), 7,30 (1H), 7,49 (1H), 7,57 (1H).
Etil estar 4-( 2- bromofenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanske kiseline
13 g (45,59 mmol) 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline
raguje sa etanolom i koncentrovanom sumpornom kiselinom da se formira estar. Nakon implementacije i rada (videti Primer 3), dobija se 13,02 g (91,1%) željenog jedinjenja nakon hromatografije na silika gelu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,30 (3H), 1,60 (6H), 3,72 (2H), 4,17 (2H), 7,05 (1H), 7,27 (1H), 7,47 (1H), 7,57 (1H).
4-( 2- Bromofenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pentan- 1, 2- diol
13 g (41,5 mmol) etil estra 4-(2-bromofenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline reaguje sa Ruppert-ovim reagenskom, kao što je opisano u Primeru 3. Nakon rada i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), izoluje se 16,15 g (85,6%) željenog jedinjenja.
73,6 mL (88,39 mmol) DIBAH rastvora (1,2 M u toluenu) se doda ukapanjem (35 minuta) rastvoru 6,1 g (35,45 mmol) gore opisanog trifluorometil alkohola u 148 mL toluena na -10 °C. Nakon 30 minuta mešanja na temperaturi između -10 °C i -5 °C, 24,2 mL izopropanola i potom vode se pažljivo doda ukapanjem na -10 °C. Nakon dva sata energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, talog koji se proizvede se izdvaja sukcijom na G4 peći, opere sa etilacetatom, i filtrat se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje. Ostatak (regioizomerna smeša dva silil etra; 14,5 g = 95,4% = 35,08 mmol) reaguje sa tetrabutilamonijum fluorid trihidratom u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi kao što je opisano u Primeru 3. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, izoluje se 5,26 g željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,62 (3H), 1,70 (3H), 2,19 (1H), 2,90-3,01 (2H), 3,27-3,89 (1H), 3,59 (1H), 7,09 (1H), 7,30 (1H), 7,53 (1H), 7,60 (1H).
4-( 2- Bromofenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil- pentanal
2 g (5,86 mmol) 4-(2-bromofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1-ol oksidira sa S03-piridin kompleksom, kao što je opisano u Primeru 1. Izoluje se 1,72 g (86,8 mmol) željenog aldehida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,60 (6H), 2,29 (1H), 3,65 (1H), 3,78 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,34 (1H), 7,58 (1H), 9,20 (1H).
4- {[ 4-( 2- Bromofenil- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( triflu
pentiliden Jamino jizohinolin- 1 ( 2H)- on
200 mg (0,589 mmol) 4-(2-bromofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala se meša pet dana na sobnoj temperaturi sa 94,3 mg (0,589 mmol) 5-aminoizohinolin-1(2H)-ona (Primer 2) u 0,86 mL glacijalne sirćetne kiseline. Nakon uobičajenog rada i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), izoluje se 170 mg (60,2%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,59 (3H), 1,70 (3H), 2,29 (1H), 3,86 (1H), 4,89 (1H), 6,58 (1H), 6,70-6,90 (3H), 7,15-7,37 (3H), 7,48 (1H), 7,59 (1H), 8,30 (1H), 11,00 (1H).
5- {[ 5- Bromo- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iIJamino }- izohinolin- 1 ( 2H)- on
50 mg (0,104 mmol) 4-{[4-(2-bromofenil-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentiliden]amino}izohinolin-1(2H)-ona se smeša sa jednim mililitrom 1 M rastvora BBr3u dihlorometanu i meša<3>Asati na sobnoj temperaturi. Nakon uobičajenog rada (videti Primer 2) i nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), dobija se 49,2 mg (98,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,67 (3H), 1,79 (3H), 2,09 (1H), 2,21 (1H), 5m48 (1H), 6,02 (1H), 6,26 (1H), 6,81 (1H), 7,00-7,30 (5H), 7,49-7,62 (2H), 11,25 (1H).
Upotrebom korespondirajućih početnih aldehida i amina koji su opisani u gornjim primerima, sledeća ciklična jedinjenja se proizvedu putem imina.
Primer 20
5- Bromo- 1- 1( 1 H- indazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Proizvod se dobija nakon ciklizacije, kao što je opisano u Primeru 19.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,73 (3H), 1,88 (3H), 2,10-2,30 (2H), 5,30 (1H), 6,39 (1H), 6,85 (1H), 7,24 (1H), 7,48 (1H), 7,58 (1H), 8,13 (1H).
Primer 21
5- Bromo- 4, 4- dimetil- 1 - propilamino- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Proizvod se dobija nakon ciklizacije, kao što je opisano u Primeru 19.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 0,90-1,02 (3H), 1,48-1,60 (2H), 1,63 (3H), 1,70 (3H), 1,91 (1H), 2,15 (1H), 2,65-2,78 (1H), 2,91-3,05 (1H), 7,12 (1H), 7,45 (1H), 7,56 (1H).
Primer 22
5- Bromo- 1- f( 3- hidroksipropil) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Proizvod se dobija ciklizacijom, kao što je opisano u Primeru 19.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): § = 1,63 (3H), 1,71 (3H), 1,94 (1H), 1,99-2,11 (2H), 2,17 (1H), 2,84-2,98 (1H), 3,09-3,20 (1H), 3,55 (2H), 7,13 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H).
Primer 23
5- ir8- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illaminol- izohinolin- 1( 2H)- on
Proizvod se dobija nakon ciklizacije, kao što je opisano u Primeru 19.
MS (ES+, ACN/H2O+0,01%TFA): 437 (100%)
Primer 24
4- ir7- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illaminol- 6- fluoro- 2, 3- dihidroizoindol- 1- on
Proizvod se dobija nakon ciklizacije, kao stoje opisano u Primeru 19. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,58 (3H), 1,65 (3H), 1,65 (3H), 2,01-2,10(2H), 4,20-4,45 (2H), 5,10 (1H), 6,70-6,89 (4H).
Primer 25
5-( r6- Fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inaminol- izohinolin- 1( 2H)- on
Proizvod se dobija nakon ciklizacije, kao što je opisano u Primeru 3.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,53 (3H), 1,58 (3H), 2,14 (2H), 3,99 (3H), 5,15 (1H), 6,84 (1H), 6,95 (1H), 7,00-7,10 (2H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
Proizvod koji se dobije se odvaja u svoje enantiomere (Chiralpak AD 20|i; mobilni rastvarač: heksan/etanol/DEA), i potom se upotrebljava u bilo kom cepanju (analogno Primeru 3): 5- IT6 - Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - illaminol- izohinolin- l ( 2H)- on ( cis, enantiomer A)
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,62 (3H), 1,72 (3H), 2,04-2,21 (2H), 5,13 (1H), 6,75-6,92 (3H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
5- U6 - Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- izohinolin- 1( 2H)- on ( cis, enantiomer B)
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,62 (3H), 1,72 (3H), 2,04-2,21 (2H), 5,13 (1H), 6,75-6,92 (3H), 7,05 (1H), 7,18 (1H), 7,39 (1H), 7,69 (1H).
Primer 26
4-( r6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino}- 2, 3- dihidroizoindol- on
Proizvod se dobija nakon ciklizacije i etarskog cepanja, kao stoje opisano u Primeru 3.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,60 (3H), 1,69 (3H), 1,99-2,20 (2H), 4,23-4,45 (2H), 5,13 (1H), 6,80-7,03 (3H), 7,18 (1H), 7,39 (1H).
Primer 27
6- Hloro- 1 - f( 1 H- indazol- 4- inamino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2. 5- diol
3- Hloro- 2- metoksibenzilcijanid
39,4 g (221,3 mmol) NBS u 100 mg benzoil peroksida se doda 31,6 g (201,7 mmol) 3-hloro-2-metoksitoluenu u 500 mL CCI4. Refluksuje se tokom 16 sati, dopušta se da se ohladi i filtrira. Rastvarač se uklanja iz
filtrata, i filtrat se rastvori u 214 mL N,N-dimetilformamida i 142 mL vode. 20,9 g (322,1 mmol) kalijum cijanida se doda na 0°C i meša tokom 16 sati. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje nekoliko puta sa terc-butil metil etrom. Organska faza se opere nekoliko puta sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu i nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 20%), dobija se 29,7 g proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 3,76 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,31 (d, 1H),7,37 (d, 1H).
4-( 3- Hloro- 2- metoksi- fenil)- 4- metil- 2-( trifluorom
29,7 g (163,7 mmol) 4-hloro-2-metoksibenzilcijanida i 46,5 g (327,4 mmol) metiljodida u 260 mL DMF se smeša na 0°C u porcijama sa 13,2 g (327,4 mmol) natrijum hidrida (60% u ulju). Meša se preko noći i onda smeša sa vodom i etilacetatom. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Opere se sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 95:5), dobija se kao bezbojno ulje 32,4 g 2-(4-hloro-2-metoksi-fenil)-2-metilproionitrila. 7 g (33,4 mmol) nitrila se polako smeša u toluenu na
-78°C sa 41,6 mL (50,1 mmol) rastvora diizobutilaluminujum hidrida (20% u toluenu), i nakon 3 sata na -78°C, dodaje se ukapanjem 5,55 mL
izopropanola. Dopušta se da se zagreje do -5°C, i dodaje se 380 mL 10% vodenog rastvora vinske kiseline. Nakon razblaživanja sa etrom, meša se energično, organska faza se odvaja, i vodena faza se ekstrakuje nekoliko
puta sa etrom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 95:5), dobija se kao bezbojno ulje 7,1 g 2-(4-hloro-metoksi-fenil)-2-metilpropanala. Rastvor 8,95 g (33,4 mmol) 2-dietilfosfono-2-etoksisirćetna kiselina-etil estra u 30 mL tetrahidrofurana se smeša dok se hladi sa ledom u okviru 20 minuta sa 19 mL (38 mmol) 2 M rastvora litijum diizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluenu, i meša se 15 minuta na 0°C. U okviru 30 minuta, rastvor 7,1 g (33,4 mmol) 2-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-metilpropanala u 27 mL tetrahidrofurana se doda ukapanjem na 0°C. Nakon 20 sati na sobnoj temperaturi, doda se voda, i ekstrakuje se nekoliko puta sa etrom i etilacetatom. Opere se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu (heksan/etilacetat 10%), i dobija se 8,5 g etil estra 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-etoksi-2-en-valerijanske kiseline. Intermedijarni proizvod se saponifikuje sa 80 mL 3 M rastvora natrijum hidroksida/160 mL etanol. Dobija se 5,3 g kiseline, koja se meša sa 80 mL 2N sumporne kiseline na 90°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, učini se baznom sa kalijumkarbonatom, opere sa etrom, i zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, pranja sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i uklanjanja rastvarač, dobija se 4,0 g 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline. 6,6 g (24,3 mmol) 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline i 2,74 mL (51,4 mmol) sumporne kiseline (96%) se refluksuje u 150 mL etanola tokom 5 sati. Šarža se koncentriše isparavanjem u vakuumu, i ostatak se uvodi u zasićeni rastvor natrijumbikarbonata. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata, osuši
(natrijum sulfat) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%), dobija se 5,9 g 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiselina-etil estar. Ovaj estar i 3,4 g (23,8 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana u 34 mL THF se smeša sa 49 mg tetrabutilamonijum fluorida na 0°C. Meša se 16 sati na sobnoj temperaturi, i onda se reakciona smeša doda vodi. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se kao žuto ulje 2,96 g 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina-etil estra. Ovo ulje se smeša u 24 mL dietiletra na 0°C sa 510 mg litijum aluminijum hidrida i meša se još četiri sata na sobnoj temperaturi. 20 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata se pažljivo doda šarži na 0°C, i meša se energično još jedan sat. Ekstrakuje se nekoliko puta sa terc-butil metil etrom, opere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Sirovi proizvod se smeša u 33 mL THF sa 1,83 (5,79 mmol) tetrabutilamonijum fluorid trihidratom, i meša se 16 sati. Sipa se u ledenu vodu, ekstrakuje nekoliko puta sa terc-butil metil etrom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 25%), dobija se 1,81 g 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1,2-diola.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,47 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,91 (s, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 7,00 (t, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H).
4-( 3- Hloro- 2- metoksi- fenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom
1,87 g (18,5 mmol) trietilamina i, u porcijama tokom 10 minuta, 1,17 g (7,4 mmol) piridin S03 kompleksa se doda 1,2 g (3,7 mmol) diolu u 24 mL dihlorometana i 6,4 mL DMSO. Meša se tokom 5 sati, i dodaje se 30 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa terc-butil metil etrom. Opere se sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat, 0-50%), dobija se 0,98 g proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,44 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,55 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 3- hloro- 2- metoksifenil)- 2-[( 1H- indazo
metilpentan- 2- ol
125 mg (0,385 mmol) 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se smeša u 0,7 mL glacijalne sirćetne kiseline sa 51,3 mg (0,385 mmol) 4-aminoindazola, i meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon koncentracije isparavanjem sve dok se ne postigne suvo stanje, hromatografiše se na Flashmaster-u. Izoluje se 11,9 mg (74,1%) željenog jedinjenja.
6- Hloro- 1-[( 1H- indazol- 4- il)- amino]- 5- metoksi- 4, 4- dimetil—2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
116,9 mg (0,285 mmol) imina se rastvori u 2,6 mL dihlorometana i smeša na -25°C sa 1,13 mL 1M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu. Nakon još šest sati mešanja na između -20°C i +10°C, smeša se sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrakuje sa etilacetatom.
Nakon sušenja sa natrijumsulfatom, organske faze se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje. Hromatografija ostatka na Flashmaster-u daje prinos 91,9 mg (78,6%) željenog cikličnog jedinjenja (zajedno sa Deshloro jedinjenjem).
6- Hloro- 1-[( 1H- indazol- 4- il)- amino ]- 4, 4- dimetil— 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
69,9 mg (0,159 mmol) 6-hloro-1-[(1H-indazol-4-il)-amino]-5-metoksi-4,4-dimetil—2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se smeša sa 1,45 mL jedno-molarnog rastvora BBr3u dihlorometanu, i meša se pet sati na sobnoj temperaturi. Nakon uobičajenog rada, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 28,1 mg (41,5%) željenog jedinjenja. Tačka topljenja: 112-120°C.
Primer 28
cis- 7- Hloro- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
4-(4-Hlorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal
2-( 4- Hlorofenil)- 2- metilpropanal
10 g 4-hlorobenzil cijanida i 14,3 mL metiljodida u 140 mL DMF se smeša na 0°C u porcijama sa natrijum hidridom (60% u ulju). Meša se preko noći i onda smeša sa vodom i etilacetatom. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom.
Postpuno se ekstrakuje sa vodom, opere sa slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 95:5), dobija se kao bezbojno ulje 11,73 g 2-(4-hlorofenil)-2-metilpropionitrila. Ptonje se polako smeša u toluenu na -78°C, dodaje se ukapanjem 50 mL etilacetata. Meša se preko noći dok se zagreva do sobne temperature, i doda se voda. Nakon filtriranja kroz dijatomejsku zemlju, faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Opere se sa vodom i slanim rastvorom, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 95:5), doboja se kao bezbojno ulje 10,2 g 2-(4-hlorofenil)-2-metilpropanala.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,46 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,29-7,43 (m, 3H), 9,48 (s, 1H).
4-(4-Hlorofenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiselina
Rastvor 15,04 2-dietilfosfono-2-etoksisirćetna kiselina-etil estra u 50 mL tetrahidrofurana se smeša sa 30 mL 2 M rastvora litijum diizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluenu dok se hladi sa ledom tokom 20 minuta,imeša se 15 minuta na 0°C. Tokom 30 minuta, rastvor 10,2 g 2-(4-hlorofenil)-2-metilpropanala u 50 mL tetrahidrofurana se tome doda na 0°C. Nakon 20 sati na sobnoj temperaturi, doda se 2 N sumporne kiseline, ekstrakuje se sa etilacetatom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Sirovi proizvod se saponifikuje sa 200 mL 2 M rastvora natrijum hidroksida/400 mL etanola. Dobija se 13,8 g kiseline, koja se refluksuje 3 sata sa 300 mL 2N sumporne kiseline i 100 mL glacijalne sirćetne kiseline dok se meša energično. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom i pranja sa vodom, dobija se kao crveno ulje 4-(4-hlorofenil)-4-metil-2-okso-valerijanska kiselina.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): § = 1,47 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,73 (bs, 1H).
4-( 4- Hlorofenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pentan^
Analogno sa sintezom 4-(3-hloro-2-metoksi-fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trefluorometil-pentanala (Primer 27), 4,22 g 4-(4-hlorofenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diola se dobija kao bezbojno ulje esterifikacijom 10,9 g (4-(4-hlorofenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline u etanol/sumpornoj kiselini, reakcijom proizvoda sa
(trifluorometil)trimetilsilanom i tetrabutilamonijum fluoridom i redukcijom formiranog hidroksi estra sa litijum aluminijum hidridom.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,39 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,19 (d, 1H), 2,83 (bs, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,41 (d, 1H); 7,26-7,38 (m, 4H).
4-( 4- Hlorofenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluoro
6,8 mL (33,3 mmol) trietilamina i, u porcijama tokom 20 minuta, 1,5 g piridin S03kompleksa se doda 2 g (6,7 mmol) diolu u 50 mL dihlorometana i 22 mL DMSO. Meša se preko pet sati i doda se 40 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa dihlorometanom. Opere se sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se ukljanja u vakuumu, i nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-30%), dobija se 1,27 g proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,34 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,66 (d, 1H), 3,64 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 8,90 (s, 1H).
7- Hloro- 1 -[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Počevši od gore opisanog aldehida, željeno jedinjenje se sintetizuje putem imina kao što je opisano u Primeru 83.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,87 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,76 (t, 1H), 9,36 (s, 1H).
Primer 29
5, 8- Difluoro- 1- r( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorom
1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
4-( 2, 5- Difluorofenil)- 4- metil- 2- trifluorometil- pentan- 1, 2- diol
5,4 g (15,5 mmol) etil estra 4-(2,5-difluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanske kiseline (WO 02/10143) se rastvori na 0°C u dietiletru i smeša se u okviru 20 minuta sa 1,76 g (46,5 mmol) litijum aluminijum hidrida. Dopušta se mešanje na sobnoj temperaturi 4 sata, i onda dovoljno zasićeni NaHC03rastvor se pažljivo dodaje sve do se4 više ne može primetiti generacija gasa. Smeša se razblaži sa etilacetatom, meša još 15 minuta, i onda se formirani talog izdvaja filtriranjem. Koncentriše se isparavanjem i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom (50%). Dobija se kao bledo žućkasto kristališuće ulje 2,45 g 2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1,2-diola.
4-( 2, 5- Difluorofenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluoro
800 mg (2,8 mmol) 4-(2,5-difluorofenil)-4-metil-2-trifluorometil-pentan-1,2-diola se uvodi u 20 mL dihlorometana, i na 0°C, doda se 9,5 mL DMSO i 1,95 mL trietilamina. Rastvor se polako smeša sa 1,34 g (8,4 mmol) S03-piridin kompleksa, i meša se 2 sata na 0°C. Smeša se rasprši izmeću zasićenog rastvora amonijumhlorida i MTBE, faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa MTBE. Kombinovane organske faze se operu sa
vodom i zasićenim NaCI rastvorom i osuši sa NaS04. Koncentriše se isparavanjem i hromatografiše na silika gelu sa heksan-etilacetatom (30%). Dobija se 710 mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,41 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,39 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 3,61 (s, 1H), 6,84-7,18 (m, 3H), 9,23 (s, 1H).
5, 8- Difluoro- 1 -[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil) -
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Željeno jedinjenje se sintetizuje putem imina (diastereomer A). 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 6= 1,51 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,11 (d, J=15Hz, 1H), 2,23 (d, J=15Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 4,23 (s, br, 1H), 4,84 (d, J=8Hz, 1H), 5,32 (d, J=8Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,05 (d, J=8Hz, 1H), 7,39 (d, J=8Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8Hz/8Hz, 1H), 9,19 (s, 1H).
Primer 30
5-{ r4, 4- Dimetil- 6- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1. 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on
5- Aminohinolin- 2( 1H)- on:
4,5 g 5-nitrohinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Buli. (1981), 29, pp. 651-56) se hidrogenuje u 200 mL etilacetata i 500 mL metanola u prisustvu 450 mg paladijuma na aktiviranom uglju kao katalizatoru pod normalnim pritiskom sa vodonikom sve dok se reakcija ne završi. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz dijatomejsku zemlju, i reakcioni rastvor se koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 3,8 g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (DMSO): 5 = 5,85 (bs, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 11,39 (bs, 1H).
5- {[ 4, 4- Dimetil- 6- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - iljamino }- hinolin- 2( 1 H)- on
Analogno Primeru 3, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 500 mg 5-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala i. 260 mg 5-aminohinolina-2(1H)-ona. Reakcijom 80 mg imina sa 0,5 mL titanijum tetrahlorida (1 M u dihlorometanu), dobija se 20 mg jedinjenja iz naslova.
Primeri 31 i 32
5-( r4, 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on, Diastereomer B
5- ir2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 1-
il] amino|- hinolin- 2( 1 H)- on, Diastereomer A
4-(2-Metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
19,3 g etil estra 4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline (W0 00/32584) u 630 mL dietiletra se smeša u porcijama na 0°C sa 3,3 g litijum aluminijum hidrida. Nakon mešanja od 10 sati, dodaje se zasićenom rastvoru bikarbonata i filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0->10%), dobija se kao žuto ulje 16,3 g diola. 2 g diola, 5,2 mL trietilamina i 5,12 g sumpor trioksid-piridin kompleksa u 24 mL DMSO se maša na sobnoj temperaturi 48 sati. Dodaje se u 0,5 N hlorovodonične kiseline i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0->3%), dobija se kao žuto ulje 1,44 g 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,2 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,83-6,94 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,24 (dt, 1H), 8,94 (s, 1H).
5-{[ 4, 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on, Diastereomer B i 5-{[ 2, 5-Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- ilJamino }-
hinolin- 2( 1H)- on, Diastereomer A:Analogno Primeri 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,0 g 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-
(trifluorometil)-pentanala i 553 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. 21 mg5-{[4,4-Dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona kao frakcija 1 i 5-{[2,5-Dihidroksi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona kao frakcija 2 se dobijaju reakcijom 50 mg imina sa 0,22 mL BBr3(1H u dihlorometanu).
Frakcija 1: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,50 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,12 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,17 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,20 (d, 1H)
Temperatura paljenja = 269-270°C
Frakcija 2: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8= 1,39 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 8,14 (d, 1H)
Primeri 33 i 34
(-)- 5-( r4. 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino|- hinolin- 2( 1H)- on
(+)- 5-{ r4. 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - illamino}- hinolin- 2( 1 H)- on
Odvajanje (+/-)-5-{ [4,4-Dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-hinolin-2(1 H)-ona:
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90:10, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (ESI): M<+>+1 = 433, [a]D-70,1 ° °(c = 1,0, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (ESI: M<+>+1 = 433, [a]D+78,5° °(c = 1,0, CHCI3).
Primer 35
(+)- 5-{[ 2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen-1- il1amino}- hinolin- 2( 1 H)- on, Diastereomer B
Analogno Primeru 3, dobija se 5 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 50 mg (+)-5-{[4,4-Dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona i 0,22 mL BBr3(1 M u dihlorometanu).
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Primer 36
(-)- 5-( r2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen-1- il1amino}- hinolin- 2( 1H)- on, Diastereomer B
Analogno Primeru 3, 32 mg jedinjenja iz naslova se dobija reakcijom 70 mg (-)-5-{[4,4-Dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronatfalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona i 0,32 mL BBr3(1 M u dihlorometanu).
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,57 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Primer 37
5-( r7- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2- trifluorometil- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,0 g 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 492 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. Dobija se 20 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 300 mg imina sa 3,2 mL BBr3(1N u dihlorometanu). 1H-NMR(DMSO):5= 1,46 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (d, 1H),2,05 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,50-6,66 (m, 3H), 6,77 (s, 1H),7,24 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,04 (bs, 1H), 11,57 (bs, 1H).
Primer 38
5- iT2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 6- fluoro- 2- trifluorometil- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,0 g4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala (Primer 3) i 520 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. Dobija se 255 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 300 mg imina sa 3,3 mL BBr3(1N u dihlorometanu).
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): S = 1,58 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,74-6,95 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 8,22 (d, 1H).
Primeri 39i40
(-)- 5-( r2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 6- fluoro- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inaminol- hinolin- 2( 1 H)- on i
(+)- 5-( r2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 6- fluoro- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- hinolin- 2( 1H)- on
Odvajanje (+/-)-5-{[2,5-Dihidroksi-4,4-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1 H)-ona: Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 436, [a]D—23,6° °(c = 1,0, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 436, [a]D+25,0° °(c = 1,0, CHCI3).
Primer 41
5- i r4, 4- Dimetil- 5- metoksi- 7- metil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on, Diastereomer A
Etil estar 4-( 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2- oksovalerijanske kiseline
Analogno primeru 7, etil estar 2-metoksi-4-metilbenzojeve kiseline se proizvodi iz 30 g 2,4-krezotinske kiseline i 58,6 mL metiljodida sa 124,3 g kalijumkarbonata u 643 mL DMF. Estar reaguje reakcijom sa 141 mL metilmagnezijumhlorida (3 M u THF) u 475 mL THF da se formira 1-(2-metoksi-4-metilfenil)-1-metiletanol. 5 g proizvoda koji se dobije reaguje sa 6,4g etil estra 2-(trimetilsililoksi)-akrilne kiseline u 102 mL dihlorometana na -70°C sa 2,3 mL tetrahlorida da se formira 4,84 g jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,44 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,12 (d, 1H).
4-( 2- Metoksi-4- metilfenil)-2-hidroksi- 4- metil-2-( trifluorometiO
Analogno Primeru 7, 4,84 g etil estra 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-oksovalerijanske kiseline reaguje sa 7 mL trifluorometiltrimetilsilana i 3 mL rastvora tetrabutilamonijum fluorida (1M u THF) u 56 mL THF da se formira 4,14 g etil estra (4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)valerijanske kiseline. Proizvod se redukuje sa 856 mg litijum aluminijum hidrida u 170 mL dietiletra do 3,58 g 4-(2-Metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanola. Oksidacija diola se obavlja analogno Primeru 7 pod Swern-ovim uslovima sa 1,1 mL oksalilhlorida, 2,1mL DMSO i 8,0 mL trietilamina do 3,01 g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,18 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
5-{[ 4, 4- Dimetil- 5- metoksi- 7- metil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1- iljamino }- hinolin- 2( 1H)- on:Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 280 mg 4- (2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 156 mg 5-aminohinolin-2(1 H)-ona. Potonji se meša na sobnoj temperaturi sa 93 mg aluminijumhlorida 2,5 sati. Šarža se doda zasićenom rastvoru bikarbonata i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (dihlorometan/2-propanol 0->5%), dobija se 24 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1,50 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,04 (d, 1H), 2,13 (d, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Primer 42
5- { r4, 4- Dimetil- 7- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illaminol- hinolin- 2( 1H)- on
4- ( 4- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentanal:16,8 g etil estra 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline (W0 00/32854) u 600 mL dietiletra se smeša u porcijama na 0°C sa 2,7 g litijum aluminijum hidrida. Nakon mešanja od 10 sati, dodaje se zasićenom rastvoru bikarbonata i filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Faze se odvajaju i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0->15%), dobija se kao žuto ulje 2,7 g jedinjenja iz naslova. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,38 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,19 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,55-6,64 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H).5- {[ 4, 4- Di metil- 7- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iljamino }- hinolin- 2( 1H)- on:Analogno Primeru 41, korespondirajući imin se proizvede počevši od 500 mg 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksM-metil-2-(trifluorometil)penatanala i 260 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. Dobija se 10 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 220 mg imina sa 197 mg aluminijumhlorida.
<1>H-NMR (CD3OD): 5 = 1,51 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,58-6,77 (m, 4H), 7,40 (t, 1H), 8,23 (d, 1H).
Primer43
(+)- 5-( r2. 5- DihidroksM, 4- dimetil- 2- trilfuorometil- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen-1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 3, 5 mg jedinjenja iz naslova se dobija reakcijom 50 mg (+)-5-{[4,4-dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidronatfalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona i 0,22 mL BBr3(1 M u dihlorometanu).
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,57 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,37 (t,1H), 8,23 (d, 1H),
Primer 44
4- if2- Hidroksi- 4, 4- dimetil-- 5- metoksi- 2- trifluorometil- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- ftalid
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 600 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 308 mg 4-amino-ftalida (Buli. Soc. Sci. Bretagne 26, 1951, Special Edition 5, p. 7, 96). Kao u Primeru 2, 650 mg imina reaguje reakcijom sa 7,7 mL BBr3(1 M u dihlorometanu), i dobija se 165 mg jedinjenja iz naslova. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8= 1,30 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,93 (d, 1H), 2,18 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,37 (t, 1H).
Primer 45
7- Hloro- 1- r( 1H- indazol^- ii) aminoM, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 410 mg 4-(4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 168 mg 4-aminoindazola. Dobija se 98 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 200 mg imina sa ,67 mL BBr3(1N u dihlorometanu).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,48 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,97 (d, 1H), 2,07 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,83 (s,1H).
Primeri 46 i 47
(-)- 7- Hloro- 1- f( 1H- indazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
(+)- 7- Hloro- 1- r( 1H- indazol- 4- il) amino1- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen-2,5-diol
Odvajanje (+/-)-7-hloro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diola
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD<®>, DAICEL Companv) sa heksan/2-propanol (98 : 2, vvv). Tako se dobijaju
(-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 425/427, [a]D-3,0° °(c = 1,0, CHCI3) i
(+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 425/427, [a]D+5,0° °(c = 1,0, CHCI3).
Primeri 48 i 49
7- Fluoro- 1- r( 1H- indazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorom
1. 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
7- Fluoro- 14( 1H- indazol- 4Hl) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1, 2
tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Analogno primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,8 g (4-4-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i 780 mg 4-aminoindazola. Reakcijom 300 mg imina sa 10,6 mL BBr3(1N u dihlorometanu), Dobija se 14 mg 7-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola kao frakcija 1 i 30 mg 7-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diola kao frakcija 2.
Frakcija 1:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,16 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,71 (dd, IH), 6,92 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 8,01 (s, 1H) Frakcija 2:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,54 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,07 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 6,37-6,47 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 8,02 (s, 1H)
Primeri 50 i 51
M- 7- Fluoro- 1- r( 1H- indazol- 4^
tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
(+)- 7- Fluoro- 1- rMH- indazo)- 4- il) am
tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Odvajanje (+/-)-7-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometiO-I^.S^-tetrahidronaftalen^.S-diola: Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/2-propanol (98 : 2, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 409, [a]D-40,5° °(c = 0,2, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 409.
Primeri 52 i 53
5- Fluoro- 1- r( 1H- indazol- 4- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol, Diastereomer A
5- Fluoro- 1 - f( 1 H- indazol- 4- il) amino1- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol, Diastereomer B
4-(2-Fluoro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal
4,12 g etil estra 4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline u 140 mL dietiletra se smeša u porcijama na 0°C sa 66 mg litijum
aluminijum hidrida. Nakon mešanja od 10 sati, dodaje se zasićeni rastvor bikarbonata i filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan-etilacetat 0->10%), dobija se 2,74 g diola i 416 mg jedinjenja iz naslova.
Proizvodnje jedinjenja iz naslova iz diola koji je dobijen se obavlja reakcijom 3,0 g diola, 6,6 ml trietilamina, i 6,5 g sumpor trioksid-piridin kompleksa u 34 mL DMSO na sobnoj temperaturi u 48 sati vremena reakcije. Dodaje se 0,5 N hlorovodonične kiseline i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0->15%), dobija se kao žuto ulje 1,73 g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,39 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,26 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,52-6,65 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 9,04 (s, 1H).
5- Fluoro- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino ]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol, Diastereomer A i 5- fluoro- 1-[( 1H- indazol- 4-
il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol,
Diastereomer B:
Analogno primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,7 g 4-(2-fluoro-4-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 736 mg 4-aminoindazola. Reakcijom 300 mg imina sa 10,6 mL BBr3(1N u dihlorometanu) dobijaju se 12 mg 5-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diola, Diastereomer B kao frakcija 1 i 90 mg 5-fluoro-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diola, Diastereomer A kao frakcija 2.
Frakcija 1:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,06 (d, 1H), 2,23 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,48 (s, 1H)
Frakcija 2:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,48 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 2,24 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,29 (s, 1H)
Primer 54
1- f( 1 H- lndazol- 4- iil) amino1- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol, Diastereomer A
? Analogono Primeru 41, korespondirajući imin se proizvodi počveši od 850 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 390 mg 4-aminoindazola. Dobija se 138 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 500 mg imina sa 495 mg aluminijum hlorida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), S = 1.52 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.16 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.57 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.97 (s, 1H)
Primer 55
I - f( 1 H- lndazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol. Diastereomer B
Analogno Primeru 2, 300 mg imina koji se dobija u Primeru 54 reaguje sa II ml of BBr3(1N u dihlorometanu) da se formira 24 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD), 8 = 1.42 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 8.17 (s, 1H)
Primer 56
1-[( 1H- lndazol- 4- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
100 mg jedinjenja iz Primera 54 reaguje analogno Primeru 1 sa 3.7 ml BBr3(1N u dihlorometanu) da se formira 47 mg jedinjenje iz naslova. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), 8 = 1.40 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.18-7.33 (m, 3H), 8.20 (s, 1H)
Primer57
7- Hloro- 1- f( 1H- indazol- 4- inamino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodai počevši od 350 mg of4-(4-hlorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 158 mg 4-aminoindazola. Reakcijom 50 mg imina sa 1.8 mL BBr3(1Nu dihlorometanu), dobija se 29 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 1.41 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.19 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.23-7.37 (m,4H), 8.03 (s, 1H)
Example 58
1- f( 1- Metil- indazol- 4- il) aminol- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
4- Amino- 1 - metilindazol:
6.5 g 4-nitroindazola (Chem. Ber. (1904), 37, 2583), 1.9 mL metiljodida i 14.4 g cezijumkarbonata u 110 mL DMF se mešaju 2 sata na 0°C i onda 12 sati na sobnoj temperaturi. Dodaje se vodi i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Ostatak se rekristališe iz etilacetat/heksan. Dobija se 2.49 g 1-metil-4-nitroindazola. Potonji se hidrogenizuje u 70 mL THF sa 420 mg paladijuma na aktiviranom uglju pod normalnim pritiskom sa vodonikom. Šarža se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i potpuno koncentriše isparavanjem. Dobija se 2.1 g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), S = 3.96 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.06 (s, 1H)
1-[( 1- Metil- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Analogno Primeru 3, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 296 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 150 mg 4-amino-1-metilindazola. Reakcijom 100 mg imina sa 0.5 mLof titanijum tetrahlorida, Dobija se 100 mg jedinjenja iz naslova.
Tačka topljenja: 172-174°C
Primeri 59i60
7- Etil- 1- f( 1H- indazol- 4- iil) aminol- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
7- Etil- 1- r( 1H- indazol- 4- inaminol- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
Metil estar 2- Hidroksi- 4-( 4- jodo- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-trifluorometilvalerijanske kiseline:3 g 4-(4-jodo-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksovalerijsanske kiseline (WO 98/54159) se dodaje u rastvor 1.3 mL tionilhlorida u 12 mL metanola na 0°C i meša 10 sati na sobnoj temperaturi. Dodaje se zasićenom rastvoru bikarbonata i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa rastvorom bikarbonata i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Dobija se 3.2 g metil estra 4-(4-jodo-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksovalerijsanske kiseline kao sirovi proizvod. Ovaj estar se smeša sa 4.5 mL
trifluorometiltrimetilsilana u 70 mL DMF i 1.63 g cezijumkarbonata na 0°C i
meša 10 sati na sobnoj temperaturi. Dodaje se 20 mg tetrabutilamonijum fluorida, i meša se narednih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Šarža se dodaje vodi i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0 -> 15%), dobija se kao žuto ulje 1.47 g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 1.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.23
(dd, 1H)
4-( 4- Etil- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- triflu
1 g Metil estra 2-hidroksi-4-(4-jodo-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometil-valerijanske kiseline, 860 mg tributilvinil kalaja, 103 mg paladijum-dibenziliden aceton kompleksa i 30 mg trifenilfosfina u 17 mL THF se refluksuje pod atmosferom argona 57 sati. Filtrira se kroz dijatomejsku
zemlju i potpuno koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0 -> 2%), dobija se metil estra 330 mg 2-hidroksi-4-(2-metoksi-4-vinilfenil)-4-metil-2-trifluorometilvalerijanske kiseline. Potonje se meša sa 56 mg litijum aluminijum hidrida u 11 mL dietiletra na sobnoj
temperaturi 10 sati. Dodaje se zasićenom rastvoru bikarbonata, filtrira kroz dijatomejsku zemlju i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa rastvorom bikarbonata, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelul (heksan/etilacetat 0 -> 10%), dobija se 148 mg 2-hidroksi-4-(2-metoksi-4-vinilfenil)-4-metil-2-trifluoro-metilpentanola. Potonji se hidrogenizuje u 4.3 mL of etilacetata sa
14 mg paladijuma na aktiviranom uglju pod normalnim pritiskom sa vodonikom. Šarža se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i potpuno koncentriše isparavanjem. Dobija se 127 mg 4-(4-etil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentanola. Diol koji se dobija reaguje sa 0,29 mL trietilamina i 280 mg sumpor trioksid-piridin kompleksa u 1.3 mL DMSO na sobnoj temperaturi za 10 sati vremena reakcije. Dodaje se zasićenom rastvoru amonijumhlorida i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0 -> 3%), dobija se kao bezbojno ulje 94 mg jedinjenja iz naslova. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 1.24 (t, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 2.62 (q, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)7- Etil- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol i 7- Etil- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil-2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahdronaftalen- 2- ol:Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 90 mg 4-(4-etil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 38 mg 4-aminoindazola. Reakcijom 68 mg imina sa 0.39 mL BBr3(1N u dihlorometanu), dobijaju se 16 mg 7-etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola kao frakcija 1 i 7 mg 7-etil-1-[(1H-indazol-4-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola kao frakcija 2.
Frakcija 1:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5= 1.24 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.63 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.74 (bd, 1H), 5.33 (bd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.89 (s, 1H)
Frakcija 2:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 1.00 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.36 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.65 (bd, 1H), 5.09 (bd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 8.00 (s, 1H)
Primer 61
1- f( 1- Metil- indazol- 4- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Analogno Primeru 2, 163 mg imina koji je opisan prema Primeru 58 sa 0.97 mL BBr3(1N u dihlorometanu) reaguje da formira 44 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.56 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.82-6.98 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 8.07 (s, 1H)
Primeri62 i 63
5-{ f7- Fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- iHamino)- izohinolin- 1( 2H)- on
5-( r7- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - iriamino)- izohinolin- 1 ( 2H)- on
Analogno Primeru 2, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 385 mg 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i 200 mg 5-aminoizohinolin-1(2H)-ona. Reakcijom 300 mg imina sa 10.0 mL BBr3(1N u dihlorometanu), dobija se 10 mg 5-{[7-fluoro-2-hidroksi-4,4-dimetil-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-izohinolin-1(2H)-ona kao frakcija 1 i 100 mg 5-{[7-fluoro-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-izohinolin-1(2H)-ona kao frakcija 2.
Frakcija 1: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 1.32 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 5.01-5.14 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 11.10 (bd, 1H)
Frakcija 2:<1>H-NMR (300 MMHz, DMSO-d6), 5 = 1.47 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.08 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H), 11.25 (bd, 1H)
Primeri 64 i 65
(-)- 5- ir7- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- izohinolin- 1( 2H)- on
(+)- 5-( f7- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il| amino}- izohinolin- 1 ( 2H)- on
Odvajanje (+/-)-5-{[7-fluoro-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-izohinolin-1(2H)-ona:
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 436, [a]D-62.5°<*>(c = 0.5, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 436, [a]D+75.6°<*>(c = 0.8, CHCI3).
Primer 66
5-( r6- Fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer A
5- Amino- 2- metil- ftalazin- 1 - on:
3-Bromo-4-nitro-ftalid
5.37 g 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8.04 gN-bromosukcinimida i 196 mg benzoil peroksidase refluksuje u 80 mL benzotrifluorida i zagreva izlaganjem svetlosti sve dok se reakcija ne zavriši. Doda se vodi, ekstrakuje sa dihlorometanom, opere nekoliko puta sa vodom, osuši, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se u čvrstom obliku 7.24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 7.26 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.56
(d, 1H)
5-Nitro-ftalazin-1 -on:
18.25 g hidrazinsulfata i 14.88 g natrijumkarbonata se meša u 300 mL
DMF na 100°C 1 sat. Onda se doda 7.24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida u 100 mL DMF, i meša se sledećih 4 sata na 100°C. Dodaje se vodi, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarača se uklanja u vakuumu. Nakon rekristalizacije iz etilacetata, dobija se u čvrstom obliku 2.35 g 5-nitro-ftalazin-1-ona.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 8.05 (t, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H)
2-Meti-5-nitro-ftalazin-1-on
1.6 g 5-nitro-ftalazin-1-ona i 2.31 g kalijumkarbonata se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi u 60 mL DMF. Dodaje se 1.1 mL metiljodida, i meša se preko noći. Dodaje se vodi, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 1.57 g 2-meti-5-nitro-ftalazin-1 -ona.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
5-Amino-2-metil-ftalazin-1 -on
1.57 g 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona i 130 mg paladijuma na aktiviranom uglju se suspenduje u 45 mL etilacetata i hidrogenizuje se sa vodonikom pod normalnim pritiskom. Filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 1.26 g 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)
5-{[ 6- Fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometl)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- 2- metilftalazin- 1- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 200 mg 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 114 mg 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 50 mg imina reaguje reakcijom sa 0.23 mL of titanijum tetrahlorida, i dobija se 12 mg jedinjenja iz naslova.
Tačka topljenja: 262-263°C
Primer 67
5-( r6- Fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- ftalazin- 1( 2H)- on
5- Amino- ftalazin- 1- on:
980 mg 5-nitro-ftalazin-1-ona (Primer 66) i 100 mg paladijuma na aktiviranom uglju se suspenduje u 50 mL etilacetata i 1 mL trietilamina, i hidrogenizuje se sa vodonikom pod normalnim pritiskom. Filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se kao sirovi proizvod 830 g 5-amino-ftalazin-1-ona. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 6.26 (bs, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.35 (bs, 1H)5-{[ 6- Fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- ftalazin- 1( 2H)- on:Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 200 mg4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i 105 mg 5-amino-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 50 mg imina reaguje reakcijom sa 0.22 mL titanijum tetrahlorida, i dobija se 36 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), S = 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 3.94 (d, 3H), 5.24 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.58-7.65 (m,2H), 8.55 (s, 1H)
Primer 68
5-( r7- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- 2- metilftalazin- 1- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 200 mg4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i 108 mg 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 2, 225 mg imina reaguje reakcijom sa 2.3 mLI of BBr3(1 M u dihlorometanu), i dobija se 12 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.55 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.57 (s, 1H)
Primer 69
5-( r6- Fluoro- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino}- 2- metilftalazin- 1- on. Diastereomer B
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 200 mg 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i 114 mg 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 2, 112 mg imina reaguje reakcijom sa 0.36 mL of BBr3(1 M u diohlorometanu), i dobija se 38 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 1.53 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (d, 3H), 5.02 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)
Primer70
5-{ r6- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino)- 2- metilftalazin- 1 - on
29 mg jedinjenja iz Primera 69 reaguje analogno sa Primerom 1 sa 0.13 mL BBr3(1N u dihlorometanu) da se formira 18 mg jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.60 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.16 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
Primer 71
5-( r6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino}- ftalazin- 1 ( 2H)- on
80 mg jedinjenja iz Primera 67 reaguje analogno Primeru 1 sa 0.35 mL BBr3(1N u dihlorometanu) da se formira 15 mg jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.60 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.14 (d, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
Primeri 72 i 73
5-( r2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - illaminol- ftalazin- l ( 2H)- on
5-( r2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1-
inamino)- ftalazin- 1 ( 2H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 500 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 277 mg 5-amino-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 2, dobija se 32 mg 5-{[2-hidroksi-4,4-dimetil-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona kao frakcija 1 i 35 mg 5-{[2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1(2H)-ona kao frakcija 3 reakcijom 470 mg imina sa 54 mL BBr3(1 M u dihlorometanu).
Frakcija 1:<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 5.17 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.39 (s, 1H)
Frakcija 3:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.57 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H),
7.57-7.70 (m, 2H), 8.57 (s, 1H)
Primeri 74, 75 i 76
5-( r2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - ir| amino}- 2- metilftalazin- 1 - on
5-( r2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
illamino)- 2- metilftalazin- 1 - on, Diastereomer A
5-([ 2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 1-
il1amino)- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer B
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 500 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 302 mg 5-amino-2-metilftalazin-1-ona. Kao u Primeru 2, dobija se 158 mg 5-{[2-hidroksi-4,4-dimetil-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metiltfalazin-1 -ona kao frakcija 1, 66 mg 5-{[2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereomer A kao frakcija 4, i 77 mg 5-{[2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereomer A kao frakcija 5 reakcijom 570 mg imina sa 6.4 mL BBr3(1 M u dihlorometanu).
Frakcija 1: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), 8 = 1.42 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 8.51 (s, 1H)
Frakcija 4:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.42 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 8.54 (s, 1H)
Frakcija 5:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.57 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)
Primeri 77 i 78
(-)- 5-( f2- Hidroksi- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2- qrifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino)- 2- metilftalazin- 1 - on
(+)- 5-([ 2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino)- 2- metilftalazin- 1 - on
Odvajanje (+/-)-5-{[2-hidroksi-4,4-dimetil-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona:
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 447, [aJo -48.0°<*>(c = 0.7, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 447, [a]n +45.6°<*>(c = 0.8, CHCI3).
Primeri 79 i 80
(-)- 5-( r2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1- inamino)- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer A
(+)- 5-( r2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer A
Odvajanje (+/-)-5-{[2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona, diastereomer A: Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD<®>, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (85 : 15, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 433, [u]d-25.3° (c = 1.0, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 433.
Primeri81i82
(-)- 5-{ f2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1 - illamino)- 2- metilftalazin- 1 - on, Diastereomer A
(+)- 5-( r2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino}- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer A
Odvajanje (+/-)-5-{[2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona, diastereomer B: Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač matarijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju (-)-enantiomer: MS (El): M<+>= 433, [ajp -10.1° °(c = 0.8, CHCI3) i (+)-enantiomer: MS (El): M<+>= 433, [a]p +5.8° °(c = 0.9, CHCI3).
Primer 83
cis- 1-[( 2- Metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol ( Markus Berger)
5- Amino- 2- metilhinazoline
12.7 g (62 mmol) 2-metil-5-nitro-3H-hinazolin-4-ona (M. T. Bogert, V. J. ChambersJ. Org Chem.1905, 649-658)i 37.5 g fosforpentahlorida se refluksuje u 75 mL fosforilhlorida tokom 20 sati. Nakon hlađenja, sipa se u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se uklanja. Dobija se 14 g 4-hloro-2-metil-5-nitrohinazolina, od čega se 4.5 g (20.2 mmol) u 225 mL etilacetata i 22.5
mL trietilamina rastvori. Doda se 2 g paladijuma na uglju, i meša se dok se hladi sa ledom 4 sata pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se uklanja iz rastvora sredstvima filtriranja kroz Celite, pri čemu se ponovo opere sa 200 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa etilacetat-etanol (0-10%), dobija se 530 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1H).
( rac)- 1, 1, 1,- Trifluoro- 4- fenil- 2-[( E/ Z)-( 2- metil- hinazol- 5- il) imin
metil- pentan- 2- ol
0.3 mL of titanijum tetraetilata se doda 140 mg (0.54 mmol) 2-hidroksi-4-metil-4-fenil-2-(trifluorometil)-pentanalu i 100 mg (0.63 mmol) 5-amino-2-metilhinazolinu u 15 mL toluena, i smeša se zagreva preko dva sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavalja. Suspenzija se filtrira kroz Celite, i ponovo se temeljno opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 0-60%), dobija se 123 mg (rac)-1,1,1,-trifluoro-4-fenil-2-[(E/Z)-(2-metil-hinazol-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ola.
cis- 1-[( 2- Metilhinazolin- 5- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- ol
82 mg (0.20 mmol) imina se uvodi u 7 mL dihlorometana i ohladi do - 70°C. Tokom 10 minuta doda se ukapanjem 0.8 ml (0.8 mmol) 1 M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu, i meša se sledećih 6 sati na -65°C. Rastvor se sipa u zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i meša energično 5 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavnjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-65%), dobija se 46 mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.46 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 5.14 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 9.42 (s, 1H).
Primer 84
trans- 5- Metoksi- 1- f( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Jedinjenje se proizvodi analogno Primeru 83.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); S = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.31 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.18 (d,1H),7.31 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 9.13 (s, 1H).
Primer 85
cis- 6- Hloro- 5- metoksi- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Jedinjenje se proizvodi analogno Primeru 83.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.58 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 9.39 (s, 1H).
Primer 86
cis- 6- Fluoro- 5- metoksi- 1- f( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Jedinjenje se proizvodi analogno Primeru 83.
<1>H-NMR (CDCI3); S = 1.57 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.02 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 9.33 (s, 1H).
Primer 87
cis- 6- r( 2- Metilhinazolin- 5- il) amino1- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6. 7. 8. 9-tetrahidro- naftof 1, 2- dl- 1, 3- dioksol- 7- ol
Jedinjenje se sintetizuje kao što je opisano u Primeru 83.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.52 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 5.04 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.99 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 9.52 (s, 1H).
Primer 88
cis- 6- Hloro- 1- f( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)^
1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 5- diol
Jedinjenje se proizvodi etarskim cepanjem kao stoje opisano u Primeru 3.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.54 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.06 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.91 (br., 1H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.35 (s, 1H).
Primer 89
cis- 6- Fluoro- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Jedinjenje se proizvodi etarskim cepanjem kao što je opisano u Primeru 3.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 1.62 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 5.03 (d, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 9.35 (s, 1H).
Primer 90
cis- 6-[( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorometil)-6, 7, 8. 9- tetrahidro- naftof 1, 2- d1- 1, 3- dioksol- 7- ol
5- Amino- 7- fluoro- 2- metihinazolin
17 g (70.5 mmol) 3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehida (L. Florvall, I. Fagervall, L.-G.- Larsson, S. B. Ross,Eur. J. Med. Chem.34(1999)137-151),9.2 g acetamidin hidrohlorida, 13.4 g kalijumkarbonata i 10.4 g molekularnog sita (4A) se kombinuju u 70 mL of butironitrila. Zagreva se dok se energično meša 17 sati do 145°C, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Pošto se ostatak hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetat (0-70%), Dobija se 4.5 g 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina. 1 g (3.82 mmol) 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina se rastvori u 74 mL toluena i ohladi se do -70°C. 0 9.5 ml (11.4 mmol) 1.2 M rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu se doda ukapanjem tokom 30 minuta. Reakcionoj smeše se dopušta da se zagreje do -40°C i meša se 4 sata na -40°C. Voda se polako doda i meša se 30 minuta na sobnoj temperaturi sve dok se ne formira talog, koji se uklanja sredstvima filtriranja kroz Celite. Faze seodvajaju, operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-100%), dobija se 64 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
0.1 mL of titanijum tetraetilata se doda 60 mg (0.46 mmol)rac.4-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanalu i 32 mg (0.18 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metilhinazolinu u 7 mL toluena, i smeša se zagreva tokom 2,5 sati do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i nastavlja se energično mešanje. Suspenzija se filtrira kroz Celite, i temeljno se ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i
ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Sirovi 4-(1,3-benzodioksol-4-il)-1,1,1-trifluoro-2-[(E/Z)-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol koji se tako dobija se uvodi u 8 mL dihlorometana i hladi se do -70°C. Doda se ukapanjem tokom 10 minuta1.1 ml (1.1 mmol) 1 M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu, i meša se naredni sat na -70°C. Rastvor se sipa u zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i meša energično 5 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografijom na silika gelu (heksan/etilacetat 0-75%), dobija se 26 mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.53 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 4.94 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
Primer 91
trans- 5- Metoksi- 1-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Jedinjenje se proizvodi analogno Primeru 83.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.42 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.57 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 9.03 (s, 1H).
Primer 92
cis- 6- Hloro- 1-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Jedinjenje se proizvodi etarskim cepanjem kao što je opisano u Primeru 3.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.60 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.24 8d, 1H), 2.84 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 9.23 (s, 1H).
Primer 93
cis- 6- Fluoro- 1- r( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- inamino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
Jedinjenje se proizvodi etarskim cepanjem kao što je opisano u Primeru 3. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.61 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.72-6.82 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H), 9.55 (s, 1H).
Primer 94
trans- 7- Fluoro- 1- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.52 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H).
Primer 95
cis- 6- Hloro- 1- r( 8- f1uoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
5- Amino- 8- fluoro- 2- metilhinazolin
Rastvor 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-difluoroanilina u 11 mL vode i 1.6 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline (37%) koja je 50°C se dodaje rastvoru 3.35 g (20.25 mmol) hloral hidrata i 21.27 g (149.7 mmol) natrijumsulfata u 72 mL vode, koji se prethodno meša na ovoj temperaturi 1 sat. Meša se sledećih 30 minuta na sobnoj temperaturi, i nakon što se doda 4.09 g (58.9 mmol) hidroksilamonijumhlorida u 19 mL vode, zagreva sa 45 minuta do 125°C i održava na ovoj temperaturi 5 minuta. Nakon hlađenja i nakon još jednog sata, nataloženi blago-mrki talog se izdvaja filtriranjem, opere sa vodom i osuši. 3.0 g (15.0 mmol) hidroksilamina se dobija kao intermedijarni proizvod, koji se rastvori u porcijama u 15 mL koncentrovane sumporne kiseline na 60°C. Pošto se obavi dodavanje, zagreva se 2 sata do 80°C i 4 sata do 90°C. Dopušta se da se ohladi, i rastvor se sipa u 100 g leda. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-45%), dobija se 1.2 g (7.1 mmol) 4,7-difluoroizatina. 1.8 ml 30% vodonikperoksida se doda ukapanjem izatinu u 30 mL 1 molarnog rastvora natrijum hidroksida tokom 10 minuta. Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, ohladi se do 0°C, i doda se 5 mL 4 molarne hlorovodonične kiseline i razblaži sa 50 mL vode. Ekstrakuje se sa etilacetatom, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem, i tako se kvantitativno dobija 1.27 g 3,6-difluoroantranilne kiseline, koja reaguje bez daljeg prečišćavanja.
3,6-difluoroantranilna kiselina se zagreva u 8 mL anhidrida sirćetne kiseline 45 minuta do 100°C. Nakon hlađenja, proizvedena sirćetna kiselina i višak anhidrida sirćetne kiseline se uklanjaju azeotropno sa toluenom u vakuumu. Ostatak se smeša sa 40 mL 25% rastvora amonijaka dok se hladi sa ledom, i meša se 72 sata. Rezblažuje se sa vodom i zakiseli sa sirćetnom kiselinom. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Tako dobijenih 1.03 g (5.25 mmol) 5,8-difluoro-2-metil-3H-hinazolin-4-ona i 6 g fosforpentahlorida se zagreva u 20 mLfosforilhlorida tokom 12 sati na 125°C. Nakon hlađenja, sipa se u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se uklanja. 1.7 g 4-hloro-5,8-difluoro-2-metilhinazolina, koji se rastvori u 60 mL etilacetata i 5 mL trietilamina, dobija se kvantitativno. 600 mg paladijuma na uglju se doda i mućka 2 sata (480 mL absorbcije vodonika) pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se uklanja iz rastvora sredstvima filtriranja na Celite, pri čemu se ponovo opere sa 100 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika
gelu sa heksan-etilacetat-etanol (0-40%), Dobija se 550 mg 5,8-difluoro-2-metilhinazolina. Doda se 890 mg (13.7 mmol) natrijum azida 240 mg (1.3 mmol) 5,8-difluoro-2-metilhinazolinu, 300 mg (1.13 mmol) 18-kruna-6 u 10 mL DMF, i smeša se zagreva tokom 8 sati do 125°C. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i hromatografiše se na silika gelu sa etilacetatom, i dobija se 52 mg proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
0.23 ml (1.1 mmol) titanijum tetraetilata se doda 140 mg (0.46 mmol) 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanalu i 100 mg (0.56 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolinu u 14 mL toluena, i smeša se zagreva tokom 2 sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i nastavlja se energično mešanja. Suspenzija se filtrira kroz Celite, i temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač sye uklanja u vakuumu. Sirovi 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-[(E/Z)-(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)iminometil]-4-metil-pentan-2-ol koji se tako dobija se uvodi u 23 mL dihlorometana i ohladi do -30°C. 7.8 ml (7.8 mmol) 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu se doda ukapanjem tokom 10 minuta, dopušta mu se da dođe do sobne temperature tokom 1 sata, i meša se narednih 16 sati. Rastvor se sipa u smešu leda i zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i meša se energično 15 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-50%), dobija se 64 mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.60 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 4.99 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.99 (br., 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.41 (s, 1H).
Primer 96
cis- 1- r( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminoM. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.45 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 9.44 (s, 1H).
Example 97
trans- 8- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.50 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.25 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
Primer 98
cis- 7- Hloro- 1-[(- 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H).
Primer 99
cis- 6- Hloro- 1- r( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 5- metoksi- 4, 4- dim
( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.57 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.99 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.39 (s, 1H).
Primer 100
cis- 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 5- metoksi- 4, 4- dimetil-2-( trifluorometil)- 1. 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.56 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.97 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
Primer 101
cis- 6- r( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 9, 9- dimetil- 7-( trifluorom
6, 7, 8, 9- tetrahidro- naftof 1, 2- d1- 1, 3- dioksol- 7- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H).
Primer 102
cis- 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4l4- dimetil- 2-( trifluorometiD- I^. S^- tetrahidronaftalen^. S- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.60 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.86 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 9.66 (s, 1H).
Primer 103
cis- 6- f( 2- Metilhinolin- 5- il) aminol- 9. 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6. 7, 8, 9-tetrahidro- naftof 1, 2- d1- 1. 3- dioksol- 7- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 1.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.73 (s, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.09 (d, 1H).
Primer 104
cis- 64( 2- Metil- 1. 7- naftiridin- 5- il) amino1- 9. 9- dimetil- 7-( trifluorometil)- 6. 7. 8. 9-tetrahidro- naftof 1, 2- dl- 1, 3- dioksol- 7- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 8 = 1.48 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.76 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.69 (s, 1H)
Primer 105
Rac.- 5, 8- Difluoro- 1- f( 1H- indazol- 4- il) amino]- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol ( Diastereomer B)
Tačka topljenja: 209-211°C
Primer 106
Rac.- 5- Fluoro- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- diol ( Diastereomer B)
Tačka topljenja: 115°C
Primer 107
Rac.- 5- Fluoro- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol ( Diastereomer B)
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.51 (s, 3H), 1.66 (s;3H), 2.08 (d, J=14Hz, 1H), 2.18 (d, J=14Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 6.71-6.93 (m, 3H), 7.19 (d, J=8Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9Hz/8Hz, 1H), 9.57 (s, 1H).)
Primer 108
Rac.- 5- Fluoro- 1-[( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- diol ( Diastereomer A)
MS(ESI): 4590 (M+1)
Primer 109
6- Fluoro- 1-{[( 2- hidroksimetil)- hinolin- 5- il) aminol)- 5- metoksi- 414- dimetil^
( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Metil estar 5-[ 4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- thfluorom
pentilidenamino]- hinoline- 2- karbonske kiseline
Rastvoru koji sadrži 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluoro-metilpentanal (872 mg, 2.84 mmol) i metil estar 5-aminohinolin-2-karboksilne kiseline (570 mg, 2.84 mmol) u 5.0 mL koncentrovane sirćetne kiseline se dopušta da se meša dva dana na sobnoj temperaturi. Nakon ponovljenog ko-isparavanja sa toluenom, ostatak se prečisti na silika gelu sa heksan/etilacetat (0-100% etilacetat). Dobija se 820 mg (59% od
teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.41 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.35 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 4.00 (d, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.76 (s, 1H), 6.32-6.39 (m, 1H), 6.49-6.56 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 8.14-8.24 (m, 2H), 8.52 (d, 1H).
Metil estar 5-( 6- Fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2- trifluorometil-1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 1- ilamino)- hinolin- 2- karbonske kiseline
Metil estar 5-[4-(3-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-hinoline-2-karbonske kiseline (120 mg, 0.243 mmol) se rastvori u 2.0 mL dihlorometana. Titanijum tetrahlorid (1 M rastvora u dihlorometanu, 0.73 mL, 0.73 mmol) se doda ukapanjem tokom 15 minuta na -30°C. Onda se reakcionoj smeši dopušta da se meša 3 sata na -30°C do -15°C. Dodavanjem zasićenog rastvora natrijumbikarbonata na -30°C, reakcija se zaustavlja. Ekstrakuje se sa etilacetatom, kombinovane organske faze se operu sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Nakon sušenja na natrijumsulfatu i nakon što se rastvarač ukloni u
vakuumu kao i potonjeg prečišćavanja na silika gelu sa
- dihlorometan/metanol (0-3% metanol), dobija se 70 mg (58% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.56 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 3.96 (d, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H).
6- Fluoro- 1-{[( 2- hidroksimetil)- hinolin- 5- il) amin
( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Metil estar 5-(6-Fluoro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4-dimetil-2-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-hinoline-2-karbonske kiseline (70 mg, 0.14 mmol) se rastvori u 5.0 mL metanola i smeša se sa natrijum borohidridom (22 mg, 0.57 mmol). Nakon jednog sata i nakon 2 sata, u svakom slučaju iste količine se dodaju natrijum borohidridu (ukupne kiličine: 66 mg, 0.171 mmol). Dodavanjem vode, reakcija se zaustavlja. Ekstrakuje se sa etilacetatom, kombinovane organske faze se operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuše sa natrijumsulfatom. Nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, prečišćavanje ostatka na silika gelu se obavlja sa heksan/etilacetat (0-100% etilacetat). Dobija se 21 mg (32% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.48 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 3.88 (d, 3H), 4.70 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 5.51 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.35 (d, 1H),6.83 (d, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
Primer 110:1-[( 5- Hloro- 1H- indazol- 4- il) amino1- 6- fluoro- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometl)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
5- Hloro- 4- nitro- 1H- indazol
2.24 g (12 mmol) 4-hloro-2-metil-3-nitrofenilamina, proizvedeno prem literaturi (Mori et al., Chem. Pharm. Buli. 1986, 34, 4859 ff. as well as Brand and Zoller, Chem. Ber.1907,3324 ff.), se rastvori u 100 mL sirćetne kiseline. Na 10°C, doda se ukapanjem 6.0 mL 2 molarnog vodenog rastvora natrijum nitrita. Suspenzija se onda doda ključaloj sirćetnoj kiselini (150 mL) u okviru 15 minuta, i reakcionoj smeši se dopušta da
refluksuje 4 sata. Nakon što se ukloni sirćetna kiselina u vakuumu, ostatak se uvodi u etilacetat i zasićeni rastvor natrijumbikarbonata. Organska faza se opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu.
Nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu, sirovi proizvod dalje reaguje (1.81 g, 76%).
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 13.97 (s, 1H).
5- Hloro- 1 H- indazol- 4- ilamin
Rastvor koji sadrži 5-hloro-4-nitro-1 H-indazol (872 mg, 4.41 mmol) se smeša sa 150 mg paladijuma na uglju (10%) i meša se pod atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi. Nakon 45 minuta, katalizator se izdvaja sukcijom na jednoj peći i opere sa metanolom. Filtrat se koncentriše isparavanjem, i ostatak se uvodi u 200 mL etilacetata i zagreva. Nakon ponovljenog izdvajanja sukcijom i koncentracije isparavanjem filtrata, prečišćavanje na silika gleu se obavalj sa heksan-etilacetat (100-33% heksan). Dobija se 296 mg (40% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 5.97 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 12.83 (s, 1H).
2-[( 5- Hloro- 1H- indazol- 4- ilimino)- metil]- 1, 1, 1- trifluoro- 4-( 3- fluoro- 2-
metoksifenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
Rastvor koji sadrži 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluoro-methilpentanal (278 mg, 0.9 mmol) i 5-hloro-1/-/-indazol-4-ilamine (121 mg, 0.72 mmol) u 20 mL ksilena se smeša sa titanijum(IV)etilatom (0.42 ml, 2.0 mmol) i refluksuje 10 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, ksilen se izdvaja destilacijom, i ostatak se prečisti na silika gelu sa heksan/etilacetat (30-100% etilacetat). Dobija se 123 mg (37% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1.43 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.94 (d, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.41-6.52 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 10.26 (br, 1H).
1-( 5- Hloro- 1H- indazol- 4- ilamino)- 6- fluoro- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-trifluorometil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 2- ol
Analogno Primeru 109, 27 mg (24% od teorije) proizvoda se dobija u reakciji 2-[(5-hloro-1H-indazol-4-ilimino)-metil]-1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-pentan-2-ola (111 mg, 0.24 mmol) sa titanijum tetrahloridom (0.72 ml 1 M rastvora u dihlorometanu, 0.72 mmol) u 2.0 mL dihlorometana nakon prečišćavanja sredstvima preparativne kalaj-sloj hromatografije.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1.56 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.09-2.17 (2d, 2H), 3.97 (d, 3H), 5.34-5.36 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
Primer 111
1-( 5- Metil- 1H- indazol- 4- ilamino)- 6- fluoro- 4, 4- dimetil- 2- trifluorometil- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 2, 5- diol
5- Metil- 1 H- indazol- 4- ilamin
Rastvor koji sadrži 2,4-dimetilanilin (12.4 ml, 100 mmol) u 80 mL koncentrovane sumporne kiseline, se smeša na 0°C sa 5.0 mL pušljive azotne kiseline i meša se 20 minuta na 4°C, i onda 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u 600 mL ledene vode, i podesi se pH na 10 sa 5N rastvorom natrijumhidroksida. Talog se izdvaja sukcijom, opere sa vodom i osuši. Dobija se kao smeša regioizomera 15.72 g (95% od teorije) 2,4-dimetilnitrofenilamina.
Analogno proizvodnji 5-hloro-4-nitro-1H-indazola, Dobije se kao smeša dva regioizomera 1.14 g (57% od teorije) proizvoda u reakciji 2,4-dimetilnitrofenilamina (2.0 g, 12 mmol) sa 6.0 mL 2 molarnog vodenog rastvora natrijum nitrita u sirćetnoj kiselini (250 mL).
MS (ES+, acetonitril/voda 1:1 + 0.01% mravlja kiselina): m/z(%) 178 (M+1, 100).
Analogno proizvodnji 5-hloro-1H-indazol-4-ilamina, regioizomerna smeša prethodne reakcije (1.0 g, 5.64 mmol)) reaguje sa 100 mg paladijuma na uglju u metanolu pod atmosferom vodonika 16 sati na sobnoj temperaturi. Nakon prečišćavanja na silika gelu sa heksan/etilacetat (33% heksan, onda 100% etilacetat), dobija se 53 mg (6% od teorije) 5-metil-1H-indazol-4-ilamina.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.5 (s, 1H).
1-( 5- Metil- 1H- indazol- 4- ilamino)- 6- fluoro- 4, 4- dimetil- 2-(^
1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen- 2, 5- diol
4-(3-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanal (308 mg, 1.0 mmol) i 5-metil-1H-indazol-4-ilamine (148 mg, 1.0 mmol) se uvode u 15.0 mL ksilena i smeša sa titanijum(IV)etilatom (0.42 ml, 2.0 mmol). Nakon 3 sata pod refluksom, reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature. Nakon toga se dodaju etilacetat i zasićeni rastvor natrijumhlorida, meša se energično 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nataloženi talog se izdvaja sukcijom, vodena faza se odvaja, i organska faza se osuši na natrijumsulfatu. Prečišćavanje se obavlja sredstvima hromatografije na silika gelu sa heksan/etilacetat (30-40% etilacetat). Dobija se 345 mg (79% od teorije) 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-[(5-metil-1H-indazol-4-ilimino)metil]-pentan-2-ola.
1,1,1 -Trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-[(5-metil-1 H-indazol-4-ilimino)-metil]-pentan-2-ol (150 mg, 0.34 mmol) se smeša sa boron tribromidom (3.40 ml 1 M rastvora u dihlorometanu, 3.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 4 sata na sobnoj temperaturi, reakcionoj smeši se dopušta da odstoji preko noći na -30°C, onda se dodaju zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i etilacetat. Ekstrakuje se sa etilacetatom, i kombinovane organske faze se operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuši na natrijum sulfatu. Nakon što se rastvarač ukloni u vakuumu kao i prečišćavanja sredstvima preparativne kalaj-sloj hromatografije na silika gelu sa heksan/etilacetat (50% etilacetat), dobija se 56 mg (39% od teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.61 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 4H), 2.24 (d, 1H), 4.24-4.33 (br, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H).
MS (EI+): m/z(%) = 423 (M+, 45), 147 (100).
Primer 112
7- Bromo- 1-[( 1H- indazol- 4- il) amino1- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol ( SL 4753- 4)
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.52 (3H), 1.66 (3H), 2.00-2.22 (2H), 3.88 (3H), 5.18 (1H), 6.35 (1H), 6.89 (1H), 7.05 (1H), 7.15-7.29 (2H), 8.13 (1H).
Primer 113
5-[( 2- Hidroksi- 4, 4- pentametilen- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1-
naftil) amino1- 2- hinolon
5-[ 2- Hidroksi- 4- fenil- 4, 4- pentametilen- 2- trifluorom
hinolon
Analogno Primeru 15, 150 mg 2-hidroksi-4-fenil-4,4-pentametilen-2-trifluorometilbutiraldehida se kondenzuje sa 88 mg 5-aminohinolona u prisustvu 0.21 mL titanijum tetraetilata da se formira imin (102 mg).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 - 2.05 (m, 10 H), 2.40 (d, 1H), 2.65 (d. 1H), 4.80 (br. s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 4H), 8.20 (d, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
5-[( 2- Hidroksi- 4, 4- pentametilen- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 1-
naftil) amino]- 2- hinolon
Analogno Primeru 15, 100 mg imina se konvertuje sa 4 mL 1 M titanijum tetrahlorid-CH2CI2rastvorea u 59 mg proizvoda.
<1>H-NMR(DMSO-d6): 5 = 1.35 - 1.80 (m, 11 H), 2.15 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (t, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 11.55 (br.s, 1H).
Primer 114
cis- 1- f( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2- diol
200 mg (3.1 mmol) kalijumcijanida u 2 mL vode se doda 0.55 g (2.7 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-fenil-butan-2-onu (D. Yang; M.-K. VVong; Z. YanJ. Org. Chem. (2000);65; 4179-4184) u 4 mL THF i 2 mL vode. Ohladi se do 0°C, i 1 mL 25% sumporne kiseline se doda, dopušta se da se zagreje do sobne temperature i meša 16 sati. Dodaje se zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i ekstrakuje sa etilacetatom. Nakon pranja sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i sušenja na natrijumsulfatu, sirovi cijanid, koji se rastvori u 15 mL dietiletra i ohladi do -70°C, se dobije
kvantitativno. 4.6 ml (5.5 mmol) 1.2 M DIBAL rastvora u toluenu se doda ukapanjem tokom 10 minuta. Dopušta se da se greje 2 sata do sobne temperature, priguši sa 10% rastvorom vinske kiseline, i energično mešanje se nastavlja. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, dodaje se 5 g silika gela i 10 mL 1 M sumporne kiseline. Meša se energično 12 sati i filtrira kroz Celite. Faze se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 30%), 300 mg dobija se i dalje kontaminirani 2-hidroksi-4-fenil-2-(trifluorometil)-butanal.
0.5 ml (2.4 mmol) titanijum tetraetilata se doda tako dobijenom aldehidu i 200 mg (1.13 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolin u 15 mL toluena, i smeša se zagreva 2 sata do 100°C. Nakon hlađenja, sipa se u vodu, i energično mešanje se nastavlja. Suspenzija se filtrira kroz Celite u temeljno ponovo opere sa etilacetatom. Faze filtrata se odvajaju, i ekstrakuje se ponovo sa etilacetatom. Osuši se na natrijumsulfatu, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 30%), dobija se 100 mg 1-(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilimino)-4-fenil-2-(trifluorometil)butan-2-ola. Imin se uvodi u 5 mL , dihlorometana i ohladi do -70°C. 1 mL (1 mmol) 1 M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu se doda ukapanjem tokom 10 minuta i meša se jedan sat. Rastvor se sipa u zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i meša se energično 15 minuta. Ekstrakuje se sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 50%), dobija se 44 mg željenog proizvoda.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 2.25-2.32 (m, 2H), 2.91 (ddd, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.19 (ddd, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 7.49 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).
Primer 115
cis- 1-[( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometin-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.59 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.28 (br, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
Primer 116
c/ s- 1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
5- Amino- 7, 8- difluoro- 2- metihinazolin
156 mL (391 mmol) 2.5 M butillitijum rastvorea u heksanu se doda ukapanjem u 41.7 g (180 mmol) 2,2-dimetil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-propionamida u 385 mL THF na -70°C. Dopušta se da se meša jedan sat, i onda se doda ukapanjem 38.6 mL DMF u 90 mL THF, i rastvor se može zagrejati do -60°C. Meša se još jedan sat na -70°C, i onda se hladan reakcioni rastvor sipa u smešu 2 kg leda i 400 mL koncentrovane
hlorovodonične kiseline. Meša se energično i ekstrakuje nakon jednog sata nekoliko puta sa dietiletrom. Organska faza se opere neutralno sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem, dobije se 49,3 g (188 mmol) sirovog 4,5,6-trifluoro-2-N-pivaloiaminobenzaldehida, koji se doda zajedno sa 26 g (275 mmol) acetamidin hidrohlorida, 38.3 g (277 mmol) kalijumkarbonata i 30 g molekularnog sita (4A) u 206 mL butironitrila. Zagreva se dok se energično meša 18 sati na 145°C, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon što se ostatak hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetate (0-100%), dobije se 9.1 g 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metilhinazolina.
2,0 g (7.2 mmol) 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina se rastvorei u 140 mL toluena i ohladi na -70°C. 24 mL (28.8 mmol) 1.2 M rastvor diizobutil aluminijum hidrida u toluenu se doda ukapanjem tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do -25°C tokom 2 sata i meša se 2 sata na -25°C. Izopropanol i onda voda se polako dodaju i mešaju se 12 sati na sobnoj temperaturi sved dok se ne formira talog, koji se uklanja sredstvima filtriranja kroz Celite. Ponovo se dobro opere sa smešom metilenhlorid/metanol i koncentriše isparavanjem. Ostatak se meša energično u 200 mL etilacetata i 50 mL metanola zajedno sa 100 g silika gela i 20 g mangandioksida. Filtrira se kroz Celite, dobro ponovo opere sa smešoh metilenhlorid-metanol i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-100%), dobije se 370 mg proizvoda.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD); 6 = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H).
cis- 1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4A
- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.46 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).
Primer 117
c/ s- 1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4. 4- dimetil- 6- fluoro- 5-
metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.59 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.90 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 9.24 (s, 1H).
Primer 118
5- U2- Hidroksi- 4. 4- dimetil- 2, 5- bis( trit1uorometil)- 1, 2, 3, 44etrahidronaftalen^
il| amino}- hinolin- 2( 1 H)- on
Proizvodnja se obavlja kao što je opisano u Primeru 15 (13). Ciklizacija imina u proizvod u trifluorosirćetnoj kiselini pod refluksom, ipak, zauzima mesto umesto TiCI4u toluenu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.55 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 10.85 (br. s, 1H).
MS (ES): MH+: 471.
Primer 119
5-( f6- Hloro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino)- hinolin- 2( 1H)- on
Sinteza se obavla kao što je opisano u Primeru 15.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 5.05 (br., 1H), 5.70 (br., 1H), 6.50 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 10.40 (br., 1H).
MS(ES): MH+: 437/ 439 (3:1).
Primer 120
5-( r2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
il1amino)- 1- metilhinolin- 2( 1H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.15 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (m, IH), 7.40 (m, 2H), 8.00 (d, 1H). MS (ES): MH+:417.
Primer 121
5-{ r2- Hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 5, 6- trimetilen- 1, 2, 3, 4-tetrahidronafthalen- 1 - il| amino)- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.95 - 2.15 (m, 3H), 2.20 (d, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 5.10 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.10 (br., 1H).
MS (ES): MH<+>: 443.
Odvajanje enantiomera se obavlja putem hiralne HPLC (Chiralpak AD 20H-colona sa heksan-etanol 95:5 kao eluant); (-)-enantiomer se elutuje na 11,4 minuta, (+)-enantiomer na 14.1 minuta.
Primer 122
5-( r6- Hloro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 5- metoksid- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): § = 1.55 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.55 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.95 (br., 1H).
MS(ES):MH<+>:467/469(3/1).
Primer 123
5-( r6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- hinolin- 2( 1H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.60 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 4.20 (br. 1H), 5.05 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.95 (br.s, 1H), 6.55 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 9.75 (br., 1H). MS (ES): MH<+>: 453/455 (3/1).
Odvajanje enantiomera se obavlja putem hiralne HPLC (Chiracel OD 20 u.-colona sa heksan-etanol 85:15 kao eluant); (+)-enantiomer se elutuje na 10,4 minuta, (-)-enantiomer na 14,8 minuta.
(+)-Enantiomer:
<1>H-NMR([D]6-DMSO): 5 = 1.50 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.95 (d, 1H),2.10(d, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
(-)-Enantiomer:
<1>H-NMR([D]6-DMSO): 5= 1.50 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
Primer 124
5-( r5- Bromo- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il) amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Ciklizacija imin prekursora se obavlja u trifluorosirćetnoj kiselini pod refluksom umesto sa TiCI4u toluenu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.70 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d,
1H), 6.90 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.40 (br. s, 1H).
MS (ES): MH+: 481/483 (1/1).
Primer 125
5-( r6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 4. 4- trimetilen- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino}- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2.05 - 2.40 (m, 5H), 2.60 (d, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.95 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 10.50 (br., 1H).
MS (ES): MH+: 478/480 (3/1).
Primer 126
5-( f6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 2-( trifluorometil)- 4, 4- trimetilen- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino)- hinolin- 2( 1 H)- on
<1>H-NMR([D]6-DMSO): 5= 1.80 (m, 1H), 2.05 (m 2H), 2.20 (d, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.90 (q, 1H), 3.25 (q, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.55 (br. S, 1H).
MS (ES): MH+: 465/467 (3/1).
Odvajanje enantiomera se obavlja putem hiralne HPLC (Chiralpak AD 20^-colona sa heksan-etanol kao eluant); (-)-enantiomer se prvi elutuje. 1H-NMR ([D]6-DMSO): 5 = 1.80 (m, 1H), 2.05 (m 2H), 2.20 (d, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.90 (q, 1H), 3.25 (q, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.55 (br. S, 1H).
(+)-Enantiomer:
<1>H-NMR ([D]6-DMSO): 5 = 1.80 (m, 1H), 2.05 (m 2H), 2.20 (d, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.90 (q, 1H), 3.25 (q, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 11.55 (br. S, 1H).
Primer 127
5-( r5- Difluorometoksi- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - illamino}- hinolin- 2( 1 H)- on
Ciklizacija imina u proizvod se obavlja u trifluorosirćetnoj kiselini pod refluksom umesto sa TiCI4u toluenu.
<1>H-NMR([D]6-DMSO): 5= 1.45 (s, 1H), 1.60 (s, IH), 2.00 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (t, CHF2,JHF=75 Hz ), 8.20 (d, 1H), 11.55 (s, 1H).
MS (ES): MH<+>: 469.
Primer 128
4- ( r6- Hloro- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2-( trifluorometilV
tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- indazol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 5.15 (br., 2H), 6.40 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.25-7.35 (m,4H), 8.55 (br., 1H).
MS (ES): MH+ = 410/412 (3:1).
Primer 129
5- ( 6- Hloro- 2- hidroksi- 7- metoksi- 4. 4 dimetil- 2-( trifluorometl)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1H- hinolin- 2- on
4-( 3- Hloro- 4- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( triflu
75 mL metilmagnezijumhlorida (22% u THF) se uvodi u 200 mL THF i na 0°C, dodaje se ukapanjem u okviru 1 sata rastvor 9,17 g (45.7 mmol)
metil-3-hloro-4-metoksidbenzoata u 200 mL THF. Nakon što se konverzija obavi, reakcija se završava dodavanjem 30 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida, i smeša se disperguje između etilacetata i vode. Vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom, kombinovane organske faze se operu sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i isparava u rotacionom isparivaču.
4.5 g (22.4 mmol) sirovog proizvoda (prinos 98%) se uvodi u 100 mL dihlorometana i prvo se doda 6,0 g (42.7 mmol) etil estra 2-trimetilsilaniloksi-akrilne kiseline, a pmda 1,85 mL kalajtetrahlorida ukapanjem na -70°C. Nakon 10 minuta, reakciona smeša se doda zasićenom rastvoru kalijumkarbonata. Vodena faza se ekstrakuje sa dihlorometanom, kombinovane organske faze se operu sa 1 M rastvora hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i isparava u rotacionom isparivaču. Nakon hromatografije kolone (silika gel, heksan/etilacetat 9:1), dobija se 2,0 g (29%) željenog intermedijarnog proizvoda.
1,5 g (5.0 mmol) ovog keto estra se smeša u THF na -70°C sa 2,1 mL trimetil-trifluorometilsilana i 620 ul tetrabutilamonijum fluorida (1 M rastvor u THF). Dopušta se da se odmrzne do sobne temperatur i meša se 18 sati, onda se smeša smeša na 0°C sa 6 mL tetrabutilammonijum fluorida (1 M rastvora u THF). Nakon sledećih 10 minuta, smeša se disperguje između etilacetata i 1M rastvora hlorovodonične kiseline. Vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom, kombinovane organske faze se operu sa 1M rastvora hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuše sa natrijumsulfatom i koncentrišu isparavanjem u rotacionom isparivaču. Dobija se 1,81 g željenog intermedijarnog proizvoda, koji, se rastvoren u 15 mL dietiletra, dodaje ukapanjem na 0°C u suspenziju 0,40 g litijum aluminijum hidrida u dietiletru. Nakon 1 sata na 0°C i 18 sati na sobnoj temperaturi, reakcija se završava dodavanjem 25 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Talog koji se formira se izdvaja filtriranjem, ponovo opere sa etilacetatom, i filtrat se opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i
koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Nakon hromatografije kolone (silika gel, heksan/etilacetat 8:2), dobija se 1,04 g (65%) željenog diol-intermedijarnog proizvoda.
U dihlorometanu, 109 \ i\ (1.12 mmol) oksalil hlorida se uvodi i na -75°C, prvo 190 (j.l (2,68 mmol) DMSO i, nakon 15 minuta mešanja, rastvor 366 mg (1,12 mmol) diol intermedijarnih faza u dihlorometanu se dodaju ukapanjem. Nakon sledećih 15 minuta, 830fJ (5,62 mmol) trietilamina se dodaje ukapanjem (na -50°). Dopušta se da se polako odmrzne i meša se sledećih 18 sati. Reakcija se zaustavlja dodavanjem zasićenog rastvora amonijumhlorida, faze se odvajaju i vodena faza se ekstrakuje sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se operu sa 1M hlorovodonične kiseline, vodom i zasićenim NaCI rastvorom i osuši sa NaS04. Koncentriše se isparavanjem i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetat (4:1). Dobija se 302 mg (84%) željenog 4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala. 1H-NMR(CDCI3):5= 1.34 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.62 (d, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
5-( 6- Hloro- 2- hidroksi- 7- metoksi- 4, 4 dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1 H- hinolin- 2- on
100 mg (0,31 mmol) 4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala i 50 mg (0,31 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona se uvode u 30 mL toluena, i 0,16 mL titanijum tetraetilata se dodaje
ukapanjem. Smeša se meša 1 sat na temperaturi kupatila od 100°C. Nakon hlađenja, rastvor se doda ledu, dodaje se nekoliko mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata, izdvaja se filtriranjem na dijatomejskoj zemlji i ponovo opere sa etilacetatom i vodom. Faze se odvajaju, vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom, kombinovane organske faze se operu sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuše sa natrijumsulfatom i koncentrišu isparavanjem u rotacionom isparivaču. Imin (30%) koji se dobija nakon hromatografskog prečišćavanje (silika gel, heksan/etilacetat 95:5 do 25:75) se uvodi ponovo u dihlorometan i smeša na -50°C sa 3,6 mL titanijumtetrahlorida (1 m u toluenu). Dopušta se da se odmrzne, i nakon 18 sati mešanja, smeša se doda ledu, faze se odvajaju, ekstrakuju sa dihlorometanom, operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuše sa natrijumsulfatom. Nakon koncentracije isparavanjem u rotacionom isparivaču, sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu (eluant: 2% metanol u dihlorometanu). Proizvod koji se dobija se rekristališe iz heksan/dietiletar (prinos: 28%).
Tačka topljenja: 182°C;
<1>H-NMR (CD3OD): 5 = 1.28 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 6.42-6.48 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.97 (d, 1H).
Primer 130
5-( 6- Hloro- 2- hidroksi- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilamino)- 2H- izohinolin- 1 - on
Ovo jedinjenje se proizvodi sa upotrebom aldehida opisanog u prethodnom Primeru 129 i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenja: 85°C, MS (ESI): 467 (M+1).
Primer 131
5- ( 6- Hloro- 2- hidroksi- 7- metoksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 2H- ftalazin- 1- on
Primer 131 se proizvodi kao što je opisano u Primeru 129 sa upotrebom korespondirajućih početnih materijala.
<1>H-NMR (CD3OD): 8 = 1.39 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.16 (dd, 2H), 3.12 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.59 (s, 1H).
Primer 132
6- Hloro- 7- metoksi- 4. 4- dimetil- 1-( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluorometil)-1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Primer 132 se sintetiše kao što je opisano u Primeru 129 sa upotrebom korespondirajućih početnih materijala.
<1>H-NMR (CDCI3): 5 = 1.39 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.15 (dd, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.97 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H).
Primer 133
6- Hloro- 1-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Jedinjenje se proizvodi analogno primeru 129.
<1>H-NMR (CDCI3): 5 = 1.42 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.19 (dd, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.31 (s, br, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 9.39 (s, 1H).
Primer 134
5-( 6- Hloro- 2. 7- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1H- hinolin- 2- on: 20 mg 5-[4-(3-hloro-4-metoksifenil)-2,2-dihidroksi-4-metilpentilamino]-1 H-hinolin-2-ona (43 umol) se uvodi u dihlorometan, smeša sa 0,86 mmol boron tribromida (1M rastvor u dihlorometanu), i meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se obavlja sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, organske faze se operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i osuše sa natrijumsulfatom i koncentiršu isparavanjem. Sirovi proizvod se rekristališe iz heksan/dietiletar. Dobija se 9 mg (40%) željenog proizvoda.
Tačka topljenja: 158°C; MS (ESI): 453 (M+1).
Primer 135
1- ( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
2- Hidroksi- 4-( 4- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluoro
Aldehid se proizvodi iz 4-metoksibenzil cijanida kao što je opisano u Primeru 5.
1H-NMR(CDCI3): 5= 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.76 (s, 1H).1 -( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol.
Gornje jedinjenje se proizvodi upotrebom korespondirajućih početnih materijala, kao što je opisano u Primeru 129.
Tačka topljenjat 97°C; MS (ESI): 450 (M+1).
Primer 136
5-( 2- Hidroksi- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1H- hinolin- 2- on.
Proizvodnja se obavlja kao sto je opisano u Primeru 129 sa upotrebom 2-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenjat 128°C; MS (ESI): 433 (M+1).
Primer 137
5-( 2- Hidroksi- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilamino)- 2H- lzohinolin- 1 - on
Proizvodnja se obavlja kao što je opisano u Primeru 129 sa upotrebom 2-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenja 112°C; MS (ESI): 433 (M+1).
Primer 138
5-( 2- Hidroksi- 7- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 2H- ftalazin- 1- on
Proizvodnja se obavlja kao što je opisano u Primeru 129 sa upotrebom 2-hidroksi-4-(4-metoksdifenil)-4-metil-2-(trifluorometi)-pentanala i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenja 197°C; MS (ESI): 434 (M+1).
Primer 139
7- Metoksi- 4, 4- dimetil- 1-( 2- metil^
tetrahidro- naftalen- 2- ol
Proizvodnja se obavlja kao što je opisano u Primeru 129 sa upotrebom 2-hidroksi-4-(4-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenja 84°C; MS (ESI): 431 (M+1).
Racemat se odvaja u enantiomere uz pomoć hiralne HPLC.
Analitička HPLC: Chiralpak AD 10u, 250 x 4.6 mm, 1 ml min"<1>, heksan/etanol 90/10
(+)-Enantiomer: Rt= 7.0 min; tačka topljenja 84°C; MS (ESI): 431 (M+1); (-)-Enantiomer: Rt= 17.8 min; tačka topljenja 85°C; MS (ESI): 431 (M+1);
posebno optička rotacija: -5.9 (c = 0.14, CHCI3).
Primer 140
4, 4- Dimetil- 1-( 2- metilhinolin- 5- ilamino)- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 7- diol.
Opisani etar u Primeru 139 se podvrgne etarskom cepanju sa BBr3analogno Primeru 134.
Tačka topljenja 127°C; MS (ESI): 417 (M+1).
Primer 141
5-( 2. 7- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 2H- ftalazin- 1- on
Opisani etar u Primeru 138 se podvrgne etarskom cepanju sa BBr3analogno Primeru 134.
Tačka topljenja 116°C; MS (ESI): 420 (M+1).
Primer 142
1-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 2, 7- diol.
Opisani etar u Primeru 135 se podvrgne etarskom cepanju sa BBr3analogno Primeru 134.
1H-NMR (CD3OD): 8= 1.41 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.52-7.66 (m, 3H);
MS (ESI): 436 (M+1).
Primer 143
5-( 2, 7- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 1 H- hinolin- 2- on.
Opisani etar u Primeru 136 se podvrgne etarskom cepanju sa BBr3analogno Primeru 134.
1H-NMR (CD3OD): 5 = 1.38 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.13 (dd, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.68-6.78 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H);
MS (ESI): 419 (M+1).
Primer 144
5-( 2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 1 H- hinolin- 2- on
Gornje jedinjenje se proizvodi, kao što je opisano u Primeru 129, upotrebom 2-hidroksi-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenja 228°C; MS (ESI): 405 (M+1)
Primer 145
1- ( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 2- ol.
Gornje jedinjenje se proizvodi kao što je opisano u Primeru 129 upotrebom 2- hidroksi-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala i korespondirajućeg amina.
Tačka topljenja 132°C; MS (ESI): 422 (M+1)
Primer 146
7- Hloro- 1-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorom
1. 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 6- diol
2- Hloro- 5- metilanizol
50 g (350,65 mmol) 2-hloro-5-metilfenola se rastvori u 450 mL acetonae i smeša pod azotom sa 96,5 g (701,3 mmol) kalijumkarbonata. Nakon što se doda 43,6 mL metiljodida (2 ekvivalenta), refluksuje se tri sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša se filtrira, filter ostatak se opere sa acetonom, i filtrat se is spun sve dok se ne postigne suvo stanje (temperatura kupatila 30°C). Pošto ostatak i dalje sadrži kalijumkarbonat, uvodi se u malo dietiletra i filtrira iznova. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, dobija se 57 g (103,8%) željenog jedinjenja, koje se inkorporiše kao sirovi proizvod u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2.35 (3H), 3.90 (3H), 6.68-6.79 (2H), 7.22 (1H).
4- Hloro- 3- metoksibenzil bromid
57 g (363,96 mmol) 2-hloro-5-metilanizola se rastvori u 800 mL ugljentetrahlorida i smeša na sobnoj temperaturi sa 69,9 g (393,08 mmol) N-bromosukcinimida. Nakon što se doda 174,6 mg benzoil peroksida, refluksuje se pet sati (temperatura kupatila 105°C). Reakciona smeša se izdvaja sukcijom putem filtera od fiberglasa, ponovo opere, i rastvor se centrifugira u rotacionom isparivaču. Dobija se 83,6 g (97,5%) željenog proizvoda (sadrži tragove početnog materijala i dibromid), koji se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3.91 (3H), 4.48 (2H), 6.90-6.98 (2H), 7.32 (1H).
4- Hloro- 3- metoksibenzil cijanid
83.6 g (354,97 mmol) sirovog bromida se rastvori u 255 mL DMF i smeša se sa 266 mL vode. Nakon dodavanja 34,7 g (532,45 mmol) kalijum cijanida (zagrevanje), smeša se meša tri sata na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša se sipa u jedan litar ledene vode i ekstrakuje tri puta sa 500 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, filtrira se, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 44,7 g (69,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3.75 (2H), 3.94 (3H), 6.80-6.91 (2H), 7.38 (1H).
2-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 2- metilpropannitril
44. 7 g (246,1 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 380 mL DMF i smeša sa 69,8 g (492,2 mmol) metiljodida. Nakon hlađenja do 0°C, dodaje se u porcijama reakcionoj smeši 21,5 g (492,2 mmol) NaH (55% suspenzija) u okviru tri i po sata. Nakon 18 sati na sobnoj temperaturi, šarža se sipa u 600 mL ledene vode i ekstrakuje tri puta sa 500 mL svakog od dietiletra. Kombinovane organske faze se iperu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, desikant se izdvaja filtriranjem, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem u rotacionom isparivaču. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 42,37g (81,1%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.75 (6H), 3.96 (3H), 6.97 (1H), 7.07 (1H), 7.49 (1H).
2-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 2- metilpropanal
25 g (119,23 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 475 mL toluena. Na -65 do -60°C, 149 mL 1,2 molarnog rastvora DIBAH u toluenu se dodaje ukapanjem tokom 60 minuta. Nakon dva sata mešanja na ovoj temperaturi, započinje kapljično dodavanje 681 mL 20% L-(+)-vinske kiseline. Nakon 200 mililitara, temperatura se povećava do-10°C. Ostatak rastvora vinske kiseline se brzo doda, i šarža se meša energično 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se mućka dva puta sa 600 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Tako dobijeni ostatak (25 g = 98,8%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.48 (6H), 3.90 (3H), 6.70-6.88 (2H), 7.37 (1H), 9.49 (1H).
Etil- E- 4-( 4- hloro- 3- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- enoat
25,6 g (114,3 mmol) trietilfosfonoacetata se uvodi u 148 mL tetrahidrofurana. Na 0°C, 60,8 mL 2 M rastvora LDA u THF/heptan/ etilbenzen se doda u kapima (tokom četvrt sata). Nakon jednog sata mešanja na 0°C, doda se u kapima 22,1 g (103,91 mmol) 2-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-metilpropanala, restvorenog u 100 mL tetrahidrofurana. Nakon pet dana mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se sipa u 200 mL razblaženog rastvora amonijumhlorida i ekstrakuje se dva puta sa 300 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način, i ostatak koji se dobija se hromatografiše na silika
gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 24,1 g (82%) ' ■ željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): S = 1.30 (3H), 1.47 (6H), 3.90 (3H), 4.20 (2H), 5.80 (1H), 6.80-6.88 (2H), 7.09 (1H), 7.29 (1H).
Etil- 4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 4- metilpentanoat
24A g (85,23 mmol) etil-E-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-4-metilpent-2-enoat se smeša u 228 mL etilacetata sa 2,41 g paladijuma na uglju (10%) i meša se preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz filter od fiberglasa, i ostatak koji ostane nakon koncentracije isparavanjem (24,1 g = 99,1%) se koncentriše u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.21 (3H), 1.34 (6H), 1.90-2.10 (4H), 3.92 (3H), 4.10 (2H), 6.82-6.90 (2H), 7.29 (1H).
Etil- 4-( 4- hloro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metilpen^
24,1 g (84,63 mmol) etil-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-4-metilpentanoata se rastvori u 296 mL tetrahidrofuranja, i reakciona smeša se ohladi do -70°C do -65°C. U okvuri<V>*sata, 236,9 mL 0.5 molarnog rastvora kalijum-bis-(trimetilsililamida) u toluenu se doda u kapima, i reakciona smeša se onda meša još 75 minuta na -70°C. Sada se doda u kapima 30,9 g (118,48 mmol) Davis-ovog reagensa, rastvorenog u 296 mL tetrahidrofurana, tokom 60 minuta. Nakon dva sata mešanja na -70°C, polako se dodaje u kapima 152 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida, hladno kupatilo se uklanja, i meša se energično trideset minuta. Nakon ekstrakcije sa dietiletrom, kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način sa vodom i slanim rastvorom. Nakon što se raastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetate/heksan). Izoluje se 21,4 g (84,2%) željenog jedinjenja (blago kontaminiranog).
Etil- 4-( 4- hloro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanoat
6,15 g (20,45 mmol) etil 4-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-pentanoata se rastvori u 213 mL dihlorometana i smeša sa 71 mL dimetil sulfoksida. Nakon što se doda 10,3 g (102,23 mmol) trietilamina, šarža se smeša u porcijama sa 8,1 g (51,12 mmol) S03/piridin kompleksa i onda se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša sa 81 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida sa blagim hlađenjem, i meša se energično. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa dietiletrom, kombinovane organske faze se tretiraju na uobičajeni način. Ostatak koji ostane nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem hromatografiše se na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) zajedno sa ostatko, koji rezultira iz sledeće šarže (15,27 g). Izoluje se 15,46 g (72,9%, iz dve šarže) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.25 (3H), 1.48 (6H), 3.16 (2H), 3.90 (3H), 4.12 (2H), 6.83-6.94 (2H), 7.28 (1H).
( rac.) Etil- 4-( 4-hloro- 3- metoksifenil)- 4- metil-2-( trifluo
( trimetilsiHloksi)- pentanoat
15,46 g (51,75 mmol) etil-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanoata se rastvori u 85 mL tetrahidrofurana i smeša na 0°C sa 8,83 g (62,09 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana. Nakon što se doda 126,8 mg tetrabutilamonijum fluorida, meša se dva sata na 0 do 5°C. Šarža se doda u 150 mL ledene vode, ekstrakuje se dva puta sa dietiletrom, i kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 14,11 g (61,8%) željenog jedinjenja (kontaminiranog), koji se tako inkorporiše u sledeću fazu.
MS (Cl): 458 (100%).
Etil- 4-( 4- hloro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluo
8,9 g (20,18 mmol) kontaminiranog etil-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoksi)-pentanoata se rastvori u 116 mL tetrahidrofurana i smeša na sobnoj temperaturi sa 6,37 g (20,18 mmol) tetrabutilamonijum fluorid trihidrata i meša se jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša sa vodom i ekstrakuje dva puta sa 250 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, desikant se izdvaja filtriranjem, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,03 g (54,2%) željenog jedinjenja. Druge šarže se analogno implementiraju.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8=1.19 (3H), 1.39 (3H), 1.49 (3H), 2.28 (1H), 2.49 (1H), 3.60-3.71 (2H), 3.93 (3H), 3.98-4.10 (1H), 6.82-6.93 (2H), 7.28 (1H).
4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 2( triflu
5,25 g (14,24 mmol) (rac.) etil-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroksi-pentanoata se rastvori u 53 mL dietiletra i smeša na 0°C sa 405,2 mg (10,68 mmol) litijum aluminijum hidrida tokom 30 minuta. Reakciona smeša se meša još četvrt sat na 0°C. Za hidrolizu, smeša se smeša kap po kap sa 12,5 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata dok se hladi u ledenom kupatilu. Meša se energično 30 minuta dok se hladi u ledenom kupatilu i 60 minuta na sobnoj
temperaturi. Talog se izdvaja sukcijom i opere sa dietiletrom. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 3,29 g (71,2%) željenog aldehida, koji i dalje sadrži određeni početni estar, i 54,7 mg korespondirajućeg diola.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.39 (3H), 1.48 (3H), 2.34 (1H), 2.69 (1H), 3.69 (1H), 3.92 (3H), 6.80-6.93 (2H), 7.30 (1H), 8.90 (1H).
4- ( 4- Hloro- 3- metoksi- fenil)- 1, 1, 1- trifluoro- 2-{[( E)- 8- fluoro- 2- metil- hinazolin-5- ilimino]- metil}- 4- metil- pentan- 2- ol
350 mg (1,08 mmol) (rac.)-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala se smeša u 5,8 mL o-ksilena sa 190,9 mg (1,08 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina. Nakon što se doda 0,64 mL (2.16) titanijum(IV) izopropilata, refluksuje se tri sata (temperatura kupatila 120°C). Nakon hlađenja, šarža se doda zasićenom rastvoru natrijumhlorida i meša energično 20 minuta. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, izdvajanja sukcijom desikanta i and izdvajanja centrifugiranjem rastvarača, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 327,5 mg (62,8%) željenog imina.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5=1.38(3H), 1.58 (3H), 2.45 (1H), 2.71 (1H), 2.99 (3H), 3.69 (3H), 4.75 (1H), 6.28 (1H), 6.79-6.90 (2H), 7.08 (1H), 7.37-7.49 (2H), 9.63 (1H).
7- Hloro- 1-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
80 mg (0,165 mmol) imina se rastvori u 1,2 mL dihlorometana, smeša kap po kap na 0°C sa 0,5 mL titanijumtetrahlorida i meša se % sata na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap na 0°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata, i smeša se sa etilacetatom. Hladno kupatilo se uklanja, i šarža se meša energično 20 minuta. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se rade na uobičajeni način. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), dobija se 60,7 mg (75,8%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1.40 (3H), 1.56 (3H), 1.99-2.15 (2H), 2.78 (3H), 3.90 (3H), 5.40 (1H), 6.18 (1H), 6.72-6.90 (2H), 7.10-7.20 (2H), 7.60 (1H), 9.79 (1H).7- Hloro- 1-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol35 mg (0,072 mmol) jedinjenja koje je opisano u prethodnom odeljku se smeša sa 0,7 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu dok se hladi u ledenom kupatilu, i meša se dva sata dok se hladi u ledenom kupatilu. Reakciona smeša se smeša kap po kap na -30°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata, primarno do pH 8. Hladno kupatilo se uklanja i šarža se meša energično 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, organski ekstrakti se rade na uobičajeni način. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihloromethan), konačno se izoluje 17,7 mg (52.2 mg) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.40 (3H), 1.56 (3H), 2.07-2.20 (2H), 2.89 (3H), 5.23 (1H), 6.83 (1H), 6.99 (1H), 7.20 (1H), 7.59 (1H), 9.69 (1H).
Primer 147
5-( 7- Hloro- 2. 6- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino- 2H- izohinolin- 1- on
5-[ 4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- m
ilidenamino)- 2H- izohinolin- 1- on
400 mg (1,232 mmol) 4-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala koji je opisan u gornjem primeru reaguje da formira imin sa 197,3 mg (1,232 mmol) 5-amino-2H-izohinolin-1-on. Nakon reakcije i standardnog rađenja i hromatografije, dobija se 332,9 mg (57,9%) željenog imina.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (3H), 1.56 (3H), 2.43 (1H), 2.72 (1H), 3.70 (3H), 4.95 (1H), 6.41 (1H), 6.75-6.98 (3H), 7.08-7.31 (2H), 7.31-7.48 (2H), 11.2 (1H).
5-( 7- Hloro- 2- hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino- 2H- izohinolin- 1- on
100 mg (0,214 mmol) imina reaguje sa titanijumtetrahloridom kao što je opisano u Primeru 146. Izoluje se 36,9 mg (36,9%) željenog cikličnog jedinjenja, specifično kao smeša diastereomera pri 65:35 odnosu. MS(ES+): 467(100%)
5-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino- 2H- izohinolin- 1- on27 mg (0,058 mmol) etra koji je opisan u prethodnom odeljku reaguje sa boron tribromidom kao što je opisano u Primeru 146. Nakon što se reakcija implementira i nakon uobičajenog rada, dobija se 19,9 mg (75,9%) željenog jedinjenja, specifično kao uniformni diastereomer.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.29 (3H), 1.43 (3H), 1.98-2.09 (2H), 5.00 (1H), 6.75 (1H), 6.86 (1H), 6.93 (1H), 7.00-7.10 (2H), 7.29 (1H), 7.59 (1H).
Primer 148
5-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilamino- 2- metil- 2H- ftalazin- 1 - on
5-[ 4-( 4-Hloro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifl
pentilidenamino)- 2- metil- 2H- ftalazin- 1- on
350 mg (1,078 mmol) gore opisanog 4-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da formira imin sa 251,8 mg (1,078 mmol) 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona. Nakon reakcije, uobičajenog rada i hromatografije, dobija se 328,4 mg (63,2%) željenog imina.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (3H), 1.58 (3H), 2.43 (1H), 2.72 (1H), 3.70 (3H), 3.89 (3H), 4.70 (1H), 6.51 (1H), 6.80-6.89 (2H), 7.10 (1H), 7.40 (1H), 7.63 (1H), 8.33 (1H), 8.42 (1H).
5-( 7- Hloro- 2- hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1 - ilamino- 2- metil- 2H- ftalazin- 1- on
100 mg (0,207 mmol) imina se ciklizuje u dihlorometanu sa titanijumtetrahloridom kao što je opisano u Primeru 146. Izoluje se 30,5 mg (30,5%) željenog jedinjenja, specifično kao smeša diastereomera. MS (ES+):482 (100%)
5-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino- 2- metil- 2H- ftalazin- 1- on
24 mg (0,049 mmol) etra koji je opisan u prethodnom odeljku reaguje sa boron tribromidom kao što je opisano u Primeru 146. Nakon što se reakcija implementira i nakon uobičajenog rada, dobija se 18,7 mg (75,9%) željenog jedinjenja, specifično kao smeša diastereomera. MS (ES+): 468 (100%)
Primer 149
5-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilamino- 1 H- hinolin- 2- on
5-[ 4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pentilidenamino)- 1 H- hinolin- 2- on
350 mg (1,078 mmol) 4-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala koji se opisuje u gornjem primeru reaguje da se formira imin sa 172,6 mg (1,078 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona. Nakon reakcije, uobičajenog rada i hromatografije, dobija se 319,4 mg (63,49%) željenog imina.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.34 (3H), 1.55 (3H), 2.43 (1H), 2.70 (1H), 3.70 (3H), 4.85 (1H), 6.00 (1H), 6.70-6.90 (3H), 7.13 (1H), 7.29-7.45 (3H), 8.17 (1H), 12.30 (1H).
5-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino- 1H- hinolin- 2- on
106 mg (0,227 mmol) imina se smeša na -20°C sa 2.3 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se dva sata na -20 do 0°C. Reakciona smeša se dovodi do pH 8 sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i radi sa na uobičajeni način. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), izoluje se kao slobodni fenol 55.1 mg (53.5%) željenog cikličnog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.41 (3H), 1.55 (3H), 2.05-2.20 (2H), 5.12 (1H), 6.49-6.64 (2H), 6.73 (1H), 6.98 (1H), 7.16 (1H), 7.40 (1H), 8.25 (1H).
Primer 150
7- Hloro- 1-( 2- metilhinazolin- 5- ilam
tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 1, 1, 1- trifluoro- 2-[( 2- metM
metil]- 4- metil- pentan- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) (rac.)-4-(4-hloro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira imin kao što je opisano u Primeru 146 sa 98,1 mg (0,616 mmol) 5-amino-2-metilhinazolina. Nakon uobičajenog rada i prečišćavanja, izoluje se 184,3 mg (64,2%) željenog imina.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.36 (3H), 1.59 (3H), 2.45 (1H), 2.73 (1H); . 2.93 (3H), 3.68 (3H), 4.82 (1H), 6.30 (1H), 6.78-6.90 (2H), 7.08 (1H), 7.48 (1H), 7.71 (1H), 7.84 (1H), 9.60 (1H).
7- Hloro- 1-( 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
180 mg (0,386 mmol) imina se ciklizuje kao što je opisano uz pomoć titanijumtetrahlorida. Izoluje se 165,6 mg (92%) željenog prstena.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.49 (3H), 1.61 (3H), 2.10-2.25 (2H), 2.84 (3H), 3.93 (3H), 5.31 (1H), 6.95 (1H), 7.10 (1H), 7.19-7.27 (2H), 7.81 (1H),9.65(1H).
7- Hloro- 1-( 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 6- diol50 mg (0,107 mmol) derivata koji je opisan u gornjem odeljku reaguje da se formira korespondirajući fenol uz pomoć bprpm trobromida. Izoluje se 30,2 mg (66,1%) željenog jedinjenja.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5= 1.33 (3H), 1.48 (3H), 1.95-2.13 (2H), 2.72 (3H), 5.39 (1H), 6.15 (1H), 6.80-6.95 (2H), 6.95-7.13 (3H), 7.69 (1H), 9.72 (1H), 10.03 (1H).
Primer 151
7- Hloro- 1-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 1, 1, 1- trifluoro- 2-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5-
ilimino)- metil]- 4- metil- pentan- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) aldehida reaguje sa 109,1 mg (0,616) 5-amino-7-fluoro-2-metilhinazolina kao što je već opisan nekoliko puta. Izoluje se 173 mg (58,1%) željenog imina.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.39 (3H), 1.58 (3H), 2.47 (1H), 2.73 (1H), 2.90 (3H), 3.72 (3H), 4.64 (1H), 6.17 (1H), 6.80-6.90 (2H), 7.09 (1H), 7.40-7.50 (2H), 9.49 (1H).
7- Hloro- 1-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
170 mg (0,351 mmol) gore opisanog imina se ciklizuje sa 1,05 mL (1,053 mol) titanijumtetrahlorida u dihlorometanu. Nakon uobičajenog rada i potonje hromatografije, izoluje se kao etar 168,4 mg (99%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.49 (3H), 1.61 (3H), 2.20 (2H), 2.80 (3H), 3.93 (3H), 5.33 (1H), 6.70-6.85 (2H), 7.10 (1H), 7.20 (1H), 9.57 (1H).
7- Hloro- 1-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometi
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
50 mg (0,103 mmol) etra opisanog u prethodnom odeljku se podvrgne uobičajenom etarskom cepanju sa boron tribromidom. Nakon rada i uobičajene hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), izoluje se 32,2 mg (66,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.32 (3H), 1.49 (3H), 1.95-2.13 (2H), 2.70 (3H), 5.48 (1H), 6.15 (1H), 6.79 (1H), 6.88 (1H), 6.95-7.16 (2H), 9.68 (1H), 10.03 (1H).
Primer 152
7- Hloro- 1-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometi0- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 6- diol
4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 1, 1, 1- trifluoro- 2-[( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5-
ilimino)- metil]- 4- metil- pentan- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) aldehida reaguje sa 120 mg (0,616) 5-amino-7,8-difluoro-2-metilhinazolina kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje se 201,3 mg (65,1%) željenog imina. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (3H), 1.58 (3H), 2.46 (1H), 2.72 (1H), 2.96 (3H), 3.72 (3H), 4.59 (1H), 6.28 (1H), 6.80-6.90 (2H), 7.10 (1H), 7.46 (1H), 9.53 (1H). ?
7- Hloro- 1-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- m
( trifluorometil)- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
200 mg (0,398 mmol) prethodno opisanog imina se ciklizuje sa 1,19 mL (1,194 mmol) titanijumtetrahlorida u dihlorometanu. Nakon uobičajenog rada i potonje hromatografije, izoluje se 163,6 mg (81,8%) željenog cikličnog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.48 (3H), 1.61 (3H), 2.19 (2H), 2.86 (3H), 3.93 (3H), 5.30 (1H), 6.88 (1H), 7.09 (1H), 7.21 (1H), 9.62 (1H).7- Hloro- 1-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol50 mg (0,099 mmol) etra koji je opisan u prethodnom odeljku se podvrgne na uobičajeni način etarskom cepanju sa boron tribromidom. Nakon rada i prečišćavanja fleš hromatografijom (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), izoluje se 29,5 mg (60.7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.32 (3H), 1.47 (3H), 1.95-2.12 (2H), 2.78 (3H), 5.45 (1H), 6.13 (1H), 6.92-7.18 (4H), 9.73 (1H), 10.02 (1H).
Primer 153
4-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1, 3- dihidroindol- 2- on
4-[ 4-( 4- Hloro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( triflu
pentilidenamino]- 1, 3- dihidroindol- 2- on
150 mg (0,462 mmol) aldehida ključa u vodenom separatom sa 102,7 mg (0,693 mmol) 4-amino-1,3-dihidroindol-2-ona u ksilenu nakon što se doda titanijum tetraizopropilat kao što je već opisano u prethodnim primerima. Posle uobičajenog rada i hromatografije, izoluje se 119,3 mg (56,7%) željenog imina.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.35 (3H), 1.50 (3H), 2.49 (1H), 2.66 (1H), 3.35-3.59 (2H), 3.75 (3H), 4.89 (1H), 5.98 (1H), 6.70-6.90 (3H), 7.09-7.22 (2H), 7.33(1 H), 8.22 (1H).4-( 7- Hloro- 2- hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1, 3- dihidroindol- 2- on119 mg (0,261 mmol) gore opisanog imina se ciklizuje na uobičajen način u dihlorometanu sa 0,87 mL titanijumtetrahlorida. Nakon rada i hromatografije, dobija se 78,1 mg (65,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.42 (3H), 1.59 (3H), 2.00-2.20 (2H), 3.23-3.49 (2H), 3.91 (3H), 5.03 (1H), 6.37 (1H), 6.48 (1H), 7.03 (1H), 7.10 (1H), 7.29 (1H).4-( 7- Hloro- 2, 6- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1, 3- dihidroindol- 2- on65 mg (0,143 mmol) etra Ipko ke opisan u prethodnom odeljku se smeša sa 1,4 boron tribromidu u dihlorometanu. Nakon rada i hromatografije, dobija se 45,4 mg (72,1%) željenog fenola. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.39 (3H), 1.51 (3H), 1.98-2.20 (2H), 3.25-3.50 (2H), 5.00 (1H), 6.37 (1H), 6.46 (1H), 6.93 (1H), 7.10 (1H), 7.21 (1H).
Primer 154
8. 8- Dimetil- 5-( nanalen- 1- ilamino)- 6-( trifluorometin- 5. 6. 7. 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( naftalen- 1- iliminometil)- pentan-2- ol
150 mg (0,517 mmol) 2-hidroksi-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se konvertuje u imin sa 74 mg (0,517 mmol) 1-naftilamina u toluenu uz pomoć titanijum tetraizopropilata. Nakon rada i hromatografije, izoluje se 166,7 mg (77,7%) željenog imina.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.42 (3H), 1.59 (3H), 2.29 (1H), 3.57 (1H), 3.88 (3H), 5.09 (1H), 6.10 (1H), 6.48 (1H), 6.79 (1H), 7.00 (1H), 7.10 (1H), 7.22 (1H), 7.40 (1H), 7.47-7.58 (2H), 7.69 (1H), 7.80 (1H), 8.05 (1H).8, 8- Dimetil- 5-( nanalen- 1- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidronatfalen- 1, 6- diol .160.9 mg (0,387 mmol) prethodno opisanog imina se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom na 0°C, i nakon uobičajenog rada i hromatografije na Flashmaster-u, proizvodi se 100,9 mg (62,7%) željenog cikličnog fenola. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.60 (3H), 1.73 (3H), 2.00-2.28 (2H), 3.09 (1H), 4.79 (1H), 5.02 (1H), 5.20 (1H), 6.62 (1H), 6.85-7.02 (3H), 7.30-7.58 (4H), 7.73-7.90 (3H).
Primer 155
8. 8- Dimetil- 5-( nafta[ en- 2- ilamino)- 6-( trif[ uorometilV5. 6. 7. 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( naftalen- 2- ilim
2- oi
150 mg (0,517 mmol) 2-hidroksi-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala se konvertuje u imin sa 74 mg (0,517 mmol) 2-naftilamina u toluenu uz pomoć titanijum tetraizopropilata. Nakon rada i hromatografije, izoluje se 192,8 mg (89,8%) željenog amina. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.40 (3H), 1.58 (3H), 2.20 (1H), 3.58 (1H), 3.89 (3H), 5.09 (1H), 6.69 (1H), 6.80-6.90 (2H), 6.95 (1H), 7.05-7.18 (2H), 7.38-7.53 (3H), 7.63-7.85 (3H).
8, 8- Dimetil- 5-( naftalen- 2- ilamino)- 6-( trifluoro 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
173,0 mg (0,416 mmol) prethodno opisanog imina se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom na 0°C, i nakon uobičajenog rada i hromatografije na Flashmaster-u, proizvodi se 132,6 mg (76,6%) željenog cikličnog fenola.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.60 (3H), 1.66 (3H), 2.00-2.24 (2H), 3.04 (1H), 5.00 (1H), 5.09 (1H), 6.62 (1H), 6.92-7.10 (4H), 7.28 (1H), 7.40 (1H), 7.60-7.78 (3H).
Primer 156
2- Hloro- 5-( 6- hidroksinaftalen- 1- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5. 6. 7. 8- tetrahidro- naftalen- 1. 6- diol
5-( 4-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometiiy
pentilidenamino]- naftalen- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) 2-hidroksi-4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira imina na uobičajeni način sa 98,1 mg (0,616 mmol) 5-amino-2-naftola. Izoluje se 185,1 mg (64,5%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.47 (3H), 1.62 (3H), 2.40 (1H), 3.23 (1H), 4.00 (3H), 4.99 (1H), 5.15 (1H), 6.39 (1H), 6.49 (1H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.05-7.20 (2H), 7.23-7.32 (2H), 7.52-7.63 (2H), 7.95 (1H).2- Hloro- 5-( 6- hidroksinaftalen- 1- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1, 6- diol185,1 mg (0,397 mmol) imina se ciklizuje sa boron tribromidom, kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje sa 146,9 mg (81,8%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.59 (3H), 1.70 (3H), 2.02-2.28 (2H), 3.00 (1H), 4.75 (1H), 5.10-5.19 (2H), 5.95 (1H), 6.73 (1H), 6.88 (1H), 7.00-7.12 (2H), 7.12-7.22 (2H), 7.34 (1H), 7.70 (1H).
Primer 157
2- Hloro- 5-( 5- hidroksinaftalen- 1- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5. 6. 7. 8- tetrahidro- naftalen- 1, 6- diol
5-( 4-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- m
pentilidenamino]- naftalen- 1- ol
200 mg (0,616 mmol) 2-hidroksi-4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala reagike da formira imin na uobičajeni način sa 98,1 mg (0,616 mmol) 5-amino-1-naftola. Izoluje se 145,0 mg (50,5%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.45 (3H), 1.62 (3H), 2.40 (1H), 3.25 (1H), 4.01 (3H), 5.01 (1H), 5.39 (1H), 6.46 (1H), 6.53 (1H), 6.80-6.91 (2H), 7.02 (1H), 7.30-7.40 (2H), 7.59 (1H), 7.64 (1H), 8.10 (1H).2- Hloro- 5-( 5- hidroksinaftalen- 1- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1, 6- diol145,0 mg (0,311 mmol) imina se ciklizuje sa boron tribromidom kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje se 87,6 mg (62,3%) željenog fenola. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.58 (3H), 1.70 (3H), 2.05-2.28 (2H), 3.00 (1H), 4.78 (1H), 5.15 (1H), 5.49 (1H), 5.95 (1H), 6.80-6.93 (3H), 7.10 (1H), 7.29 (1H), 7.32-7.45 (2H), 7.68 (1H).
Primer 158
3- Hloro- 5-( 6- hidroksinaftalen- 1- Mamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5. 6. 7. 8- tetrahidro- naftalen- l, 6- diol
5-( 4-( 4- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( triflu
pentilidenamino]- naftalen- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) 2-hidroksi-4-(4-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira imin na uobičajeni način sa 98,1 mg (0,616 mmol) 5-amino-2-naftola. Izoluje se 113,0 mg (39,4%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (3H), 1.58 (3H), 2.30 (1H), 3.40 (1H), 3.85 (3H), 5.00 (1H), 5.15 (1H), 6.06 (1H), 6.50 (1H), 6.75 (1H), 6.99 (1H), 7.05-7.20 (2H), 7.28 (1H), 7.45 (1H), 7.58 (1H), 7.93 (1H).3- Hloro- 5-( 6- hidroksinaftalen- 1- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 1, 6- diol113,0 mg (0,243 mmol) imina se ciklizuje sa boron tribromidom, kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje se 85,7 mg (78,2%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.55 (3H), 1.65 (3H), 2.01-2.23 (2H), 2.95 (1H), 4.80 (1H), 5.10 (1H), 5.20 (1H), 5.48 (1H), 6.60-6.75 (2H), 6.93 (1H), 7.09 (1H), 7.10-7.23 (2H), 7.35 (1H), 7.74 (1H).
Primer 159
2- Hloro- 8. 8- dimetil- 5-( piridin- 3- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5. 6. 7. 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
4-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- 1, 1, 1-( trifluorometil)- 4- metil-( piridin- 3-
iliminometil)- pentan- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) 2-hidroksi-4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da formira imin na uobičajeni način sa 57,9 mg (0,616 mmol) 3-aminopiridina. Izoluje se 197,2 mg (79,9%) željenog jedinjenja.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 = 1.43 (3H), 1.60 (3H), 2.28 (1H), 3.25 (1H), 3.98 (3H), 4.70 (1H), 6.75 (1H), 6.95 (1H), 7.00-7.15 (2H), 7.23 (1H), 7.58 (1H), 8.12 (1H), 8.49 (1H).
6- Hloro- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 1-( piridin- 3- ilamino)- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 2- ol
190,0 mg (0,474 mmol) imina se ciklizuje sa titanijumtetrahloridoma, kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje se kao etar 184,0 mg (96,8%) željenog prstena.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.54 (3H), 1.62 (3H), 2.11 (2H), 3.95 (3H), 5.05 (1H), 7.11 (1H), 7.15-7.28 (3H), 7.83 (1H), 8.09 (1H).2- Hloro- 8, 8- dimetil- 5-( piridin- 3- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol100 mg (0,249 mmol) prethodno opisanog etra se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, Izoluje se 85,8 mg (88,9%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.58 (3H), 1.69 (3H), 2.00-2.20 (2H), 5.00 (1H), 6.89 (1H), 7.10-7.30 (3H), 7.81 (1H), 8.06 (1H).Primer 1601, 6- Dihidroksi- 8, 8- dimetil- 5-( piridin- 3- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidro- naftalen- 2- karbonitril 50 mg 2-hloro-8,8-dimetil-5-(piridin-3-ilamino)- 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaien-1,6-diol koji je opisan u Primeru 159 se rastvori u 0,12 mL 1-metil-2-pirolidinona i smeša sa 12,6 mg (0,258 mmol) natrijum cijanida i 28,2 mg (0,129 mmol) nikl(ll) bromida. Reakciona smeša se dovodi do reakcije u mikrotalasnoj peći (200°C, 20 bar) kao što je opisano u literaturi (J. Org. Chem. 68, 9122 (2003)). Nakon hlađenja, reakciona smeša se razblaži sa etilacetatom, i onda se doda mala količina vode. Smeša se filtrira na Extrelute (mobilni rastvarač: etilacetat). Rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan). Izoluje se 9,4 mg (19,2%) željenog nitrila.
MS (Cl): 378 (100%); IR (KBr): 2228.
Primer 161
2- Hloro- 8. 8- dimetil- 5-( piridin- 4- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5. 6, 7. 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
4-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- 1, 1, 1-( trifluorometil)- 4- metil-( piridin- 4-
iliminometil)- pentan- 2- ol
200 mg (0,616 mmol) 2-hidroksi-4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala reagike da formira imin na uobičajeni način sa 57,9 mg (0,616 mmol) 4-aminopiridina. Izoluje se 167,9 mg (68,0%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.43 (3H), 1.60 (3H), 2.29 (1H), 3.26 (1H), 4.00 (3H), 4.55 (1H), 6.59-6.65 (2H), 6.80 (1H), 7.01 (1H), 7.11 (1H), 7.55 (1H), 8.46-8.55 (2H).6- Hloro- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 1-( piridin- 4- ilamino)- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 2- ol160,0 mg (0,399 mmol) imina se ciklizuje sa titanijumtetrahloridom, kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje se kao etar 45,2 mg (28,2%) željenog prstena. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.55 (3H), 1.69 (3H), 2.12 (2H), 3.98 (3H), 5.28 (1H), 6.80-6.93 (2H), 6.99 (1H), 7.28 (1H), 7.98-8.20 (2H).2- Hloro- 8, 8- dimetil- 5-( piridin- 4- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol37 mg (0,092 mmol) prethodno opisanog etra se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidoma. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, izoluje se 13,8 mg (38,6%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.58 (3H), 1.70 (3H), 2.00-2.20 (2H), 5.19 (1H), 6.70-6.89 (3H), 7.19 (1H), 7.90-8.20 (2H).
Primer 162
5-( 2. 5- Dihidroksi- 6- izopropil- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 2H- izohinolin- 1- on
Metil- 3- izopropil- 2- metoksibenzoat
28 g (156,25 mmol) 2-hidroksi-3-izopropilbenzojeve kiseline se rastvori u 280 mL DMF i doda ukapanjem smeši 47,5 g kalujumkarbonata u 274 mL DMF. Posle još jednog sata mešanja na sobnoj temperaturi, 21.4 mL (343,76 mmol) jodometana se doda ukapanjem, i smeša se meša jedan dan na sobnoj temperaturi. Nakon zakiseljavanja sa 10% sumpornom kiselinom do pH 3-4 (ledeno-kupatilo hlađenje), reakciona smeša se ekstrakuje četiri puta sa 500 mL svakog od metil terc-butil etra. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i sa slanim rastvorom i osuše na natrijumsulfatu. Nakon što se desikant izdvoji filtriranjem, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše nekoliko puta na silika gelu (mobilni rastvarač: metil terc-butil etar/heksan). Izoluje se 25,59 g (79,02%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.26 (6H), 3.42 (1H), 3.85 (3H), 3.96 (3H), 7.15 (1H), 7.43 (1H), 7.65 (1H).
2-( 3- lzopropil- 2- metoksifenil)- propan- 2- ol
25,59 g (142,81 mmol) metil-3-izopropil-2-metoksibenzoata se rastvori u 250 mL tetrahidrofurana i doda se ukapanjem u 114,25 mL (342,7 mmol) metilmagnezijum bromida (3M u dietiletru). U ovom slučaju, temperatura se podiže do 46°C. Nakon tri sata mešanja na sobnoj temperaturi, 625 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida se doda ukapanjem u reakcionu smešu. Nakon tri ciklusa ekstrakcije sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom i osuše (natrijumsulfat). Desikant se izdvaja filtriranjem, rastvarač se is izdvaja centrifugiranjem, i ostatak (28,16 g = 95,15%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.25 (6H), 1.63 (6H), 3.31 (1H), 3.90 (3H), 4.78 (1H), 7.00-7.23 (3H).
Etil- 4-( 3- izopropil- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- pentanoat
15,3 mL (129,71 mmol) kalajtetrahlorida se doda ukapanjem smeši, ohladi do -72°C, koja sadrži 28,16 g (135,19 mmol) 2-(3-izopropil-2-metoksifenil)-
propan-2-ola i 50,9 g (270,38 mmol) etil estra 2-trimetilsilaniloksi-akrilne kiseline u 420 mL dihlorometana. U ovom slučaju, temperatura se podiže do -65°C. Nakon 30 minuta mešanja u ovome temperaturnom intervalu, reakciona smeša se sipa na smešu koja sadrži zasićeni rastvor natrijumkarbonata i dihlorometan (u svakom slučaju 250 mL). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se transferiše u sferični levak za odvajanje, i 1:1 smeša koja sadrži vodu i dihlorometan se doda sve dok ne započne faza odvajanja. Nakon što se organska faza mućka sa natrijumkarbonatom, 1N HCI i vodom, osuši se sa natrijumsulfatom. Nakon uobičajenog postupka, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 20,44 g (48,35%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.15-1.34 (9H), 3.28 (1H), 3.38 (2H), 3.78 (3H), 4.09-4.21 (2H), 7.05 (1H), 7.10-7.19 (2H).
Etil- 2- hidroksi- 4-( 3- izopropil- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorom
pentanoat
11,82 g (38,58 mmol) etil-4-(3-izopropil-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanoata i 6,58 g (46,29 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana se rastvore u 70 mL tetrahidrofurana i smeša sa 50 mg tetrabutilamonijum fluorid trihidratom (blago temperaturno podizanje). Pošto se, nakon tri sata, reakcija još nije obavila, doda se još jednom ista količina tetrabutilamonijum fluorid trihidrata. Nakon mešanja preko noći, 12,17 g tetrabutilamonijum fluorid trihidrata se doda da čepa silil etar koji se proizvede i tako dođe direktno do slobodnog hidroksil jedinjenja.
Reakciona smeša se razblaži sa metil terc-butil etrom i organski ekstrakt se opere sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja (natrijumsulfat), nakon što se desikant izdvoji filtriranjem, i nakon što se rastvarač izdvaja filtriranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 11,04 g (76%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.13-1.32 (9H), 1.40-1.48 (6H), 2.48 (1H), 2.72 (1H), 3.32 (1H), 3.57 (1H), 3.65-3.78 (1H), 3.85 (3H), 4.08-4.20 (1H), 6.96-7.09 (2H), 7.18 (1H).
4-( 3- lzopropil- 2- metoksifenii)- 4- metil- 2-( trifluoromet^
11,04 g (29,33 mmol) estra koji je opisan u prethodnom odeljku se rastvroi u 90 mL dietiletra i smeša na 2°C u porcijama sa 2,23 g (58,66 mmol) litijum aluminijum hidrida. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, pažljivo se doda ukapanjem 50 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata dok se hladi u ledenom kupatilu. Nakon jednog sata energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, ekstrakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se rade na uobičajeni način, i ostatak koji preostane nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 7,15 g (72,9%) željenog diola. 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5= 1.25 (3H), 1.29 (3H), 1.50 (3H), 1.58 (3H), 1.80 (1H), 2.23 (1H), 2.61 (1H), 2.83 (1H), 3.23-3.49 (3H), 3.89 (3H), 7.09 (1H), 7.17-7.26 (2H).
2- Hidroksi- 4-( 3- izopropil- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( triflu^
3,17 g (25,04 mmol) oksalilhlorida se uvodi u 83 mL dihlorometana i ohladi do -78°C. Na ovoj temperaturi, doda se ukapanjem 3,9 g (50,08 mmol) dimetil sulfoksida, rastvorenog u 10 mL dihlorometana. Nakon pet minuta mešanja, doda se 7,15 g (21,38 mmol) 4-(3-izopropil-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diola, rastvoren u 21,4 mL
dihlorometana. Onda se, reakciona smeša meša dva sata na ovoj niskoj temperaturi. Pažljivo se doda se ukapanjem 10,8 g (106,9 mmol)
trietilamina, i šarža se onda meša energično na sobnoj temperaturi jedan sat. Nakon što se doda voda i nakon što se zavriše mešanje od sledećih deset minuta, ekstrakuje se dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1% sumpornom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijumkarbonata i slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Konačno se dobije 5,93 g (83,44%) željenog aldehida.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 6= 1.20 (3H), 1.32 (3H), 1.40-1.54 (6H), 2.22 (1H), 3.30 (1H), 3.40 (1H), 3.59 (1H), 3.83 (3H), 6.95-7.07 (2H), 7.20 (1H), 8.91 (1H).
5-[ 2- Hidroksi- 4-( 3- izopropil- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)-pentilidenamino]- 2H- izohinolin- 1- on
147,3 mg (0,443 mmol) aldehida koji je opisan u prethodnom odeljku se meša sa 71 mg (0,443 mmol) 5-amino-2H-izohinolin-1-ona u 1,3 mL
glacijalne sirćetne kiseline preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se vadi tri puta sa toluenom, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 157 mg (75%) željenog imina. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.93 (3H), 1.19 (3H), 1.43 (3H), 1.55 (3H), 2.18 (1H), 3.18 (1H), 3.29 (1H, half under the water of the DMSO), 3.75 (3H), 6.19 (1H), 6.33 (1H), 6.63 (1H), 6.77 (1H), 6.89-6.99 (2H), 7.16-7.32 (3H), 8.03 (1H), 11.33 (1H).
5-( 2- Hidroksi- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- ilamino)- 2H- izohinolin- 1- on
157 mg imina (0,331 mmol) se rastvori u 2,5 mL dihlorometana i smeša se ukapanjem na 0°C sa 0.95 mL (0,993 mmol) titanijum(IV)hlorida. Nakon jednog sata mešanja na 0°C, reakciona smeša se smeša ukapanjem sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i razblaži se sa etilacetatom. Hladno kupatilo se uklanja, i šarža se meša energično na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način. Nakon hromatografije ostatka na Flashmaster-u, dobija se kao racemat 108 mg (68,98%) željenog cikličnig jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.10-1.30 (6H), 1.55 (3H), 1.70 (3H), 2.13 (2H), 3.39 (1H, under the signal ofCH3OH), 3.80 (3H), 5.19 (1H), 6.86 (1H), 6.99-7.20 (4H), 7.39 (1H), 7.70 (1H).5-( 2, 5- Dihidroksi- 6- izopropil- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- ilamino)- 2H- izohinolin- 1- on70 mg (0,147 mmol) prethodno opisanog cikličnog etra se smeša na sobnoj temperaturi sa 1,5 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu i meša se pet sati na sobnoj temperaruri. Reakciona smeša se smeša sa delovima leda. Pažljivo se doda ukapanjem zasićenom rastvoru natrijumbikarbonata, specifično do pH 8. Nakon razblaživanja smeša sa etilacetatom, meša se energično. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom i osuše (natrijumsulfat). Nakon što se rastvarač filtira i izdvaja centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan). Izoluje se 43,2 mg (63,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 0.96-1.20 (6H), 1.52 (3H), 1.68 (3H), 1.90-2.11 (2H), 3.30 (1H, half under the signal ofthe water), 5.29 (1H), 5.91 (1H), 6.00 (1H), 6.70 (1H), 6.81 (1H), 6.97 (1H), 7.05 (1H), 7.17 (1H), 7.25 (1H), 7.49 (1H), 8.09 (1H), 11.20 (1H).
Primer 163
5-( 2. 5- Dihidroksi- 6- izopropil- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilamino)- 1 H- hinolin- 2- on
5-[ 2- Hidroksi- 4-( 3- izopropil- 2- metoksifenil)- 4- metil-( trifluorometil)-pentilidenamino]- 1H- hinolin- 2- on
300 mg (0,903 mmol) 2-hidroksi-4-(3-izopropil-2-metoksifenil)-4-metii-2-(trifluorometil)-pentanala koji je opisan u Primeru 162 reaguje i radi se sa 5-amino-1H-hinolin-2-onom kao što je opisano u prethodnom primeru. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, izoluje se 372 mg (86,91%) željenog imina. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.90 (3H), 1.18 (3H), 1.40 (3H), 1.54 (3H), 2.15 (1H), 3.15 (1H), 3.29 (1H, half under the vvater of DMSO), 3.75 (3H), 5.90 (1H), 6.20 (1H), 6.53 (1H), 6.64 (1H), 6.85-6.98 (2H), 7.13 (1H), 7.22-7.36 (2H), 8.09 (1H), 11.77 (1H).
5-( 2- Hidroksi- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 1- ilamino)- 1H- hinolin- 2- on
120 mg (0.253 mmol) opisanog imina se ciklizuje sa titanijum(IV)hloridom u dihlorometanu kao što je opisano u Primeru 162. Nakon rada i hromatografije, dobija se 64,3 mg (53,6%) željenog prstena.<1>H-NMR(300MHz,CDCI3): 5= 1.10-1.30 (6H), 1.58 (3H), 1.71 (3H), 2.00-2.20 (2H), 3.31 (1H), 3.80 (3H), 4.01 (1H), 5.09 (1H), 5.25 (1H),.6.50-6.70 (3H), 7.00-7.12 (2H), 7.35 (1H), 8.01 (1H),10.78 (1H).
5-( 2, 5- Dihidroksi- 6- izopropil- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1H- hinolin- 2- on
114 mg (0,240 mmol) opisanog imina se ohladi do -20°C i smeša sa 2,4 mL 1 M rastvara boron tribromida u dihlorometanu. Prvo se meša dva
sata na -20°C do 0°C i onda 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša ukapanjem na -20°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata na pH 8. Uklanja se hladno kupatilo, i šarža se meša energično 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se mućkaju na uobičajen načini. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, dobija se 48 mg smeše koja sadrži ciklični etar i ciklični fenol. Da se dobije uniformno etar-capano jedinjenje, smeša se tretira još jednom sa 1,2 mL rastvora boron tribromida, ali ovaj put na sobnoj temperaturi (tri i po sata mešanja). Nakon uobičajenog, već opisanog rada, dobija se nakon hromatografije na silika gelu 52,6 mg (92.9%) željenog jedinjenja.
1H-NMR(300 MHz,CD3OD): 5 = 1.10-1.30 (6H), 1.60 (3H), 1.72 (3H), 2.00-2.20 (2H), 3.25 (1H), 5.15 (1H), 6.51 (1H), 6.63 (1H), 6.70 (1H), 6.88 (1H), 7.01 (1H), 7.39 (1H), 8.24 (1H).
Primer 164
5-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- ivopropil- 8. 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7. 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
1, 1, 1- Trifluoro- 2-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilimin
2- metoksi- fenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
150 mg (0,451 mmol) aldehida koji je opisan u Primeru 162 reaguje da formira imin sa 79,9 mg (0,451 mmol) 7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamina u
ksilenu u ksilenu uz pomoć titanijum(IV)izopropilata. Nakon uobičajenog rada, dobija se 207,8 mg (93,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.83 (3H), 1.20 (3H), 1.41 (3H), 1.62 (3H), 2.25 (1H), 2.90 (3H), 3.20 (1H), 3.68 (1H), 3.83 (3H), 4.61 (1H), 5.95 (1H), 6.54 (1H), 6.80 (1H), 6.99 (1H), 7.30-7.42 (2H), 9.30 (1H).
1- ( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5~ ilamino)- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
207.8 mg (0,422 mmol) imina koji je opisan u prethodnom odeljku se ciklizuje sa 1,26 mL titanijum(IV)h!orida u dihlorometanu. Prema postupku koji je opisan u Primeru 162, izoluje se 194,4 mg (93,5%) željenog jedinjenja.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.10-1.30 (6H), 1.60 (3H), 1.75 (3H), 2.10-2.28 (2H), 2.87 (3H), 3.33 (1H), 3.80 (3H), 4.99 (1H), 6.09 (1H), 6.20 (1H), 6.54 (1H), 6.90 (1H), 7.06-7.19 (2H), 9.20 (1H).
(-) 1-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4- dimetil-2- ( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
(+)- 1-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
94 mg racemskog jedinjenja se odvaja na hiralnoj koloni u fazi etra da se dobiju dva enantiomera. Izoluje se 36 mg (-)-enantiomera i 32 mg (+)-enantiomera.
(-)-Enantiomer: [a]D= -34.4° (c = 1, CH3OH); (+)-enantiomer: [a]D= +31.77°
(c= 1,CH3OH)
5-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
100 mg (0,203 mmol) 1-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-6-izopropil-5-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-diol se tretira sa BBr3u dihlorometanu, kao što je već opisano nekoliko puta. Nakon rada i hromatografije, izoluje se 18,5 mg (19,1%) željenog fenola. 1H-NMR(300MHz, CD3OD): 5 = 1.05-1.30 (6H), 1.65 (3H), 1.74 (3H), 2.28 (2H), 2.79 (3H), 3.27 (1H), 5.30 (1H), 6.65-6.90 (2H), 6.93-7.17 (2H), 9.55 (1H).
(-)- 5-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
(+)- 5-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
Gore opisani enantiomer-čisti etri se konvertuju u enantiomer-čiste fenole kao što je opisano za racemat. Dobija se 10,4 mg (43,5) fenola iz 24,7 mg etra ((-)-enantiomer). Izoluje se 5,1 mg (19,6%) fenola iz 26,7 mg etra ((+)-enantiomer).
Primer 165
5-( 7, 8- Dif1uoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7. 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
1, 1, 1- Trifluoro- 2-[( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilirnino)- metil-]- 4-( 3-
izopropil- 2- metoksi- fenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
150 mg (0,451 mmol) aldehida koji je opisan u Primeru 162 reaguje da formira imin sa 88 mg (0,451 mmol) 7,8-difluoro-2-metilhinazolin-5-ilamina u ksilenu uz pomoć titanijum(IV)izopropilata. Nakon uobičajenog rada, dobija se 208,6 mg (90,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.90 (3H), 1.23 (3H), 1.43 (3H), 1.63 (3H), 2.23 (1H), 2.98 (3H), 3.22 (1H), 3.69 (1H), 3.83 (3H), 4.58 (1H), 5.99 (1H), 6.58 (1H), 6.88 (1H), 6.99 (1H), 7.39 (1H), 9.39 (1H).1 -( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
208,6 mg (0,409 mmol) imina koji je opisan u prethodnom odeljku se ciklizuje sa 1,23 mL titanijum(IV)hlorida u dihlorometanu. Prema postupku opisanom u Primeru 162, izoluje se 198 mg (95,9%) željenog jedinjenja. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): <5 = 1.10-1.30 (6H), 1.63 (3H), 1.76 (3H), 2.09-2.25 (2H), 2.91 (3H), 3.32 (1H), 3.80 (3H), 4.94 (1H), 5.40 (1H), 5.82 (1H), 6.58 (1H), 7.03-7.19 (2H), 9.27 (1H).
(-) 1-( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- izopro 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
(+)- 1 -( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
80 mg racemskog jedinjenja se odvaja na hiralnoj koloni u fazi etra da se
dobiju dva enantiomera. Dobijaju se 38,1 mg (-)-enantiomera i 35,5 mg (+)-enantiomera.
(-)-Enantiomer: [a]D= -38.5° (c = 1, CH3OH); (+)-enantiomer: [a]D= +37°
(c=1,CH3OH)
5-( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
100 mg (0,196 mmol) 1-(7,8-difluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-6-izopropil-5-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se tretira sa BBr3u dihlorometanu kao što je opisano nekoliko puta. Nakon rada i hromatografije, dobija se 33 mg (33,9%) željenog fenola. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.05-1.30 (6H), 1.63 (3H), 1.74 (3H),
2.12 (2H), 2.83 (3H), 3.26 (1H), 5.38 (1H), 6.73-6.90 (2H), 7.03 (1H), 9.59 (1H).
(-)- 5-( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dim^
( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
(+)- 5-( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
Gore opisani enantiomer-čisti etri se konvertuju u enantiomer-čiste fenole kao što je opisano za racemat. Dobija se 6,6 mg (22,9%) fenola iz 29,7 mg etra ((-)-enantiomer). Izoluje se 10,7 mg (40,6%) fenola iz 27,1 mg etra ((+)-enantiomer).
Primer 166
5-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
1, 1, 1- Trifluoro- 2-[( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilimino)- metil-]- 4-( 3- izopropil-2- metoksi- fenil)- 4- metil- pentan- 2- ol
150 mg (0,451 mmol) aldehida koji je opisan u Primeru 162 reaguje da formira imin sa 79,9 mg (0,451 mmol) 8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamina u ksilenu uz pomoć titanijum(IV)izopropilata. Nakon uobičajenog rada, dobija se 176 mg (79,3%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.82 (3H), 1.20 (3H), 1.45 (3H), 1.62 (3H), 2.25 (1H), 3.00 (3H), 3.20 (1H), 3.63 (1H), 3.83 (3H), 4.69 (1H), 6.20 (1H), 6.47 (1H), 6.70 (1H), 6.98 (1H), 7.28-7.40 (2H), 9.48 (1H).1-( 8- Fluoro- 2- metilhnazolin- 5- iamino)- 6- izpropi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol176 mg (0,358 mmol) imina koji je opisan u prethodnom odeljku se ciklizuje sa 1,1 mL titanijum(IV)hlorida u dihlorometanu. Nakon rada i hromatografije koji su opisani u Primeru 162, izoluje se 147,3 mg (83,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.10-1.35 (6H), 1.60 (3H), 1.75 (3H), 2.05-2.25 (2H), 2.93 (3H), 3.33 (1H), 3.80 (3H), 4.88 (1H), 5.02 (1H), 5.52 (1H), 6.70 (1H), 7.00-7.18 (2H), 7.49 (1H), 9.35 (1H).5-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- izopropil- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol50 mg (0,102 mmol) 1-(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-6-izopropil-5-metoksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se tretira sa BBr3u dihlorometanu, kao stoje već opisano nekoliko puta. Nakon rada i hromatografije, dobija se 13,7 mg (28,2%) željenog fenola. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.05-1.30 (6H), 1.65 (3H), 1.76 (3H), 2.00-2.20 (2H), 2.88 (3H), 3.27 (1H), 5.25 (1H), 6.77-6.94 (2H), 7.00 (1H), 7.59 (1H), 9.68 (1H).
Primer 167
4-( 2, 5- Dihidroksi- 6- izopropil- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - ilamino)- 1, 3- dihidro- indol- 2- on
4-[ 2- Hidroksi- 4-( 3- izopropil- 2- metoksifenil)- 4- me
pentilidenaminoj- 1, 3- dihidro- indol- 2- on
250 mg (0,903 mmol) 2-hidroksi-4-(3-izopropil-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala koji je opisan u Primeru 162 reaguje sa 4-amino-1,3-dihidro-indol-2-onom kao što je opisano u prethodnom primeru i radi se. Nakon hromatografije, izoluje se 334,9 mg (92,2%) željenog imina.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.99 (3H), 1.25 (3H), 1.46 (3H), 1.54 (3H), 2.20 (1H), 3.27 (1H), 3.42 (2H), 3.49 (1H), 3.84 (3H), 4.79 (1H), 5.90 (1H), 6.68-6.82 (2H), 6.90-7.09 (3H), 8.28 (1H).4-( 2- Hidroksi- 6- izopropil- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 1- ilamino)- 1, 3- dihidro- indol- 2- on230 mg (0,497 mmol) željenog imina se ciklizuje sa titanijum(IV)hloridom u dihlorometanu kao što je opisano u Primeru 162. Nakon rada i hromatografije, dobija se 208,3 mg (90,5%) željenog ciklizovanog jedinjenja. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.10-1.30 (6H), 1.51 (3H), 1.66 (3H), 1.96-2.16 (2H), 3.38 (3H, Jie.under the methanol signal), 3.79 (3H), 5.03 (1H), 6.33 (1H), 6.49 (1H), 7.00-7.20 (3H).4-( 2, 5- Dihidroksi- 6- izopropil- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1, 3- dihidro- indol- 2- on50 mg (0,108 mmol) opisanog etra se tretira sa BBr3rastvorom u dihlorometanu. Nakon prethodno opisanog rada i hromatografije, dobija se 35,6 mg (73,4%) željenog jedinjenja.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.10-1.30 (6H), 1.61 (3H), 1.70 (3H), 1.95-2.18 (2H), 3.27 (1H), 3.38 (2H, lie under the methanol signal), 5.01 (1H), 6.33 (1H), 6.49 (1H), 6.89 (1H), 6.95-7.15 (2H).
Sledeća jedinjenja iz korespondirajućih aldehida i amina se analogno sintetišu.
Primer 168
c/' s- 6- Hloro- 1-[( 7. 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminoV4. 4- dimetil- 5-
metoksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
1H-NMR(300 MHz, CDCI3); 5 = 1.58 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.91 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
Primer 169
c/ s- 1-[( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 7- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); § = 2.24-2.34 (m, 2H), 2.86 (ddd, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.12 (ddd, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H).Primer 170c/' s- 6- Hloro- 1- f( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.60 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 9.60 (s, 1H).Primer 171c/' s- 14( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 6- fluoro- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftaien- 2, 5- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 6 = 1.61 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.76-6.94 (m, 3H), 9.59 (s, 1H).Primer 172c/ s- 1- f( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2, 7- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 2.16-2.35 (m, 2H), 2.81 (ddd, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.08 (ddd, 1H), 5.24 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 9.67 (s, 1H).
Primer 173
2- Hidroksi- 3-( 1- fenilcikloheksil)- 2-( trifluorometil) propanal
12,6 g (45,9 mmol) etil-2-okso-3-(1-fenilcikloheksil)-propionata (VV09854159) i 19,9 mL (138 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana u 215 mL THF se ohladi do -70°C i smeša se sa 8,6 mL 1 molarnog rastvora tetrabutilamonijum fluorida u THF. Reakcionoj smeši se dopušta da se greje tokom 18 sati do sobne temperature i onda se sipa na zasićeni rastvor natrijumhlorida. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografkog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 20%), dobija se kao žuto ulje 13,1 g etil-2-hidroksi-3-(1-fenilcikloheksil)-2-(trifluorometil)-propionata. Na 0°C, rastvor 3,33 g (87,7 mmol) litijum aluminijum hidrida u 173 mL THF se doda ukapanjem u 13,1 g (38,1 mmol) estra u 174 mLTHF, i meša se 16 sati na sobnoj temperaturi. 20 mL zasićenog rastvor amonijumhlorida se pažljivo doda šarži na 0°C, i meša se energično još 15 minuta. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 0%-33%), dobija se 6,1 g of 3-(1-fenil)-cikloheksil)-2-(trifluorometil)-propan-1,2-diola. 15,7 mL (113 mmol) trietilamina i, u porcijama tokom 10 minuta, 13,8 g (87 mmol) piridin S03kompleksa se doda u 6,1 g (20,2 mmol) diola u 245 mL dihlorometana i 79 mL DMSO. Meša se tokom 3 sata, i doda se zasićeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se meša narednih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se dihlorometanom. Opere se sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat, 0-33%), željeni proizvod se dobija kvantitativno.
1H-NMR(CDCI3): 5= 1.17-1.78 (m, 9H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.41 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.66 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 8.55 (s, 1H).
c/ s- 4'- r( 8- Fluoro- 2- metilhinazoM
spirofcikloheksan- 1. 1 '( 2' H)- naftalen1- 3'- ol
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5= 1.25-1.85 (m, 9H), 1.97 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
Primer 174
c/ s- 4'-[( 718- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3, 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spiro[ cikloheksan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen1- 3'- ol
1H-NMR(300 MHz, CDCI3); 5 = 1.25-1.90 (m, 9H), 1.93 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 4.99 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H).
Primer 175
c/ s- 1- f( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazo
1, 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.58 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 6.71-6.87 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 9.59 (s, 1H).Primer 176frans- 1- f( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 6- fluoro- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); § = 1.40 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.19 (d, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.57 (br, 1H), 4.62 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H).Primer 177c/ s- 5-( 3\ 4'- Dihidro- 3'- hidroksi- 3'-( trifluorometil)- spirorcikloheksan- 1. 1'( 2' H)-naftalen- 4'- il1amino}- hinolin- 2( 1 H)- on 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 8 = 0.91 (m, 1H), 1.12 (m, 3H), 1.89 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 8.24 (d, 1H).
Primer 178
c/ s- 4'-[( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3, 4'- dihidro- 3'-( trifluorometi^
spiro[ ciklopropan- 1. 1 '( 2' H)- naftalen1- 3'- ol
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 0.92-0.98 (m, 1H), 1.13-1.19 (m, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.85 (s, 3H), 5.36 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 9.68 (s, 1H).
Primer 179
cis- 6- Hloro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4. 4- dimetil- 2-( pentafluoroetil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
4-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- meti
1,0 g (3,35 mmol) etil-4-(3-hloro-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksovalerata i 0,96 (5,0 mmol) (pentafluoroetil)-trimetilsilana u 7 mL THF se smeša sa 62 mg (0,67 mmol) tetrametilamonijum fluorida na -40°C. Meša se 2 sata na
-25°C, onda se doda reakcionoj smeši 1 mL 1N hlorovodonične kiseline i sipa na vodu nakon 10 minuta. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjemu vakuumu. Dobija se 1,44 g etil-4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-valerata, koji se smeša u 14,5 mL dietiletra na 0°C sa 0,22 g (5,9 mmol) litijum
aluminijum hidrida i meša se 2 sata na sobnoj temperaturi. Šarža se sipa na ledenu vodu, i meša se energično još 15 minuta. Filtrira se kroz Celite, ekstrakuje nekoliko puta sa dietiletrom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 0%-20%), dobija se 0,77 g 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-
(pentafluoroetil)-4-metil-propan-1,2-diol. Dodaju se 0,84 ml (6,1 mmol) trietilamina i 388 mg (2,44 mmol) piridin S03kompleksa u 0,46 g (1,22 mmol) diola u 9,5 mL dihlorometana i 2,5 mL DMSO. Meša se tokom 2 sata i onda se dozira unutra još 388 mg (2,44 mmol) piridin S03kompleksa. Nakon 1 sata mešanja, dodaje se zasićeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se meša narednih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa dietiletrom. Opere se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat, 30%), dobija se 357 g proizvoda.
1H-NMR(CDCI3): 8= 1.43 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.34 (d, 1H); 3.29 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.01 (s, 3H) 6.95 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 9.10 (s, 1H).
cis- 6- Hloro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino
( pentafluoroetil)- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 8 = 1.61 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.86 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 9.65 (s, 1H).Primer 180c/ s- 6- Hloro- 1-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( pentafluoroetin- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.58 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).Primer 181frans- 6- Hloro- 1- r( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( pentafluoroetin- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.45 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.58 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 9.52 (s, 1H).Primer 182c/' s- 5-([ 6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( pentafluoroetil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.55 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.12 (d, 1H), 5.46 (br, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44-6.53 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.92 (s, 1H).
Primer 183
c/ s- 5- lf2. 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( pentafluoroetin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino}- hinolin- 2( 1H)- on
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); § = 1.58 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.63 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.77 (s, 1H).
Primer 184
c/ s- 7'- Fluoro- 4'- r( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3', 4'- dihidro- 8-
metoksi- 3'-( trifluorometil)- spirofcikloheksan- 1. 1 '( 2' H)- naftalenl- 3'- ol
3-[ 1-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- cikloheksil]- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil) propanal
385 mL 0,5 molarnog (182 mmol) rastvora bis-(trimetilsilil)-kalijum amida u toluenu se doda ukapanjem u 26,5 g (184 mmol) 2,6-difluorotetrahidronaftalen i 24 mL (198 mmol) cikloheksildijanida u 500 mL toluena na 0°C tokom 40 minuta. Meša se 18 sati na sobnoj temperaturi i smeša dok se hladi sa ledom, i rastvor se podesi na pH 4 sa 4N hlorovodonične kiseline.
Organska faza se odvaja, i vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa dietiletrom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nako hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 5%-10%), dobija se 28,5 g 1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-cikloheksilnitrila. 27,5 g (118 mmol) nitrila se polako smeša u 430 mL toluena na -78°C sa 147 mL (176 mmol) rastvorom diizobutil aluminijum hidrida (20% u toluenu), i nakon 3 sata na
-78°C, doda se ukapanjem 35 mL izopropanola. Dopušta se da se zagreje do -5°C, i doda se 600 mL 10% vodneog rastvora vinske kiseline. Nakon razblaživanja sa etrom, meša se energično, organska faza se odvaja, i vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentirše isparavanjem u vakuumu. Dobija se kao žuto ulje 27,5 g aldehida. Smeša se rastvor 5,7 g (21,2 mmol) 2-dietilgosfono-2-etoksisirćetna kiselina-etil estar u 25 mL tetrahidrofurana, za vreme hlađenja sa ledom, tokom 15 minuta sa 13,6 mL (27,2 mmol) 2 M rastvora litijum diizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluenu, i meša se 20 minuta na 0°C. Tokom 30 minuta, rastvor 5 g (21,2 mmol) 1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-cikloheksilformanala u 5 mL tetrahidrofurana se dodaje ukapanjem na at 0°C. Nakon 16 sati na sobnoj temperaturi, doda se ledena voda, i ekstrakuje se nekoliko puta sa etrom. Opere se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem. Sirovi proizvod se saponifikuje sa 6 g natrijum hidroksida u 100 mL etanola i 50 mL vode tokom 4 dana na sobnoj temperaturi. Dobija se 1,7 g kiseline, koja se meša tokom 30 sati na 90°C sa 35 mL 2N sumporne kiseline i 7 mL sirćetne kiseline. Nakon hlađenja, čini se baznom sa kalijumkarbonatom, opere sa etrom i zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, pranja sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i uklanjanja rastvarača, dobija se 1,09 g sirove keto kiseline. 1,09 g (3,7 mmol) 3-[1 -(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionske kiseline i 0,45 mL sumporene kiseline (96%) se refluksuje u 40 mL etanola 2 sata. Šarža se koncentriše isparavanjem u vakuumu, ostatak se doda ledenoj vodi i učini baznim sa
zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši (natirjumsulfat) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 20%), dobija se 1,05 g etil-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionata.
1,05 g (3,3 mmo) etil-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionata i 0,74 mL (5 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana u 7 mL THF se smeša sa 62 mg tetrametilamonijum fluorida na -40°C. Meša se 2 sata na -25°C, i nakon toga se doda sledećih 0,35 mL (2,4 mmol)
(trifluorometil)-trimetilsilana i 62 mg tetrametilamonijum fluorida. Nakon 2 sata, doda se 1 mL 2N hlorovodonične kiseline, i reakciona smeša se doda vodi. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-40%), dobija se kao žuto ulje 800 mg etil-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propionata. Ovo ulje se smeša u 40 mL dietiletra na 0°C sa 150 g (4 mmol) litijum aluminijum hidrida i meša se još 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Pažljivo se doda šarži 20 mL zasićenog rastvoroa amonijum hlorida na 0°C, i meša se energično 15 minuta. Ekstrakuje se nekoliko puta sa dietiletrom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše ispraravanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-15%), dobija se 630 g 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-(trifluorometil)-propan-1,2-diola.
1 H-NMR (CDCI3): 6 = 1.44-1.87 (m, 10H), 2.19-2.38 (m, 4H), 3.15-3.42 (br, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.9 (ddd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (ddd, 1H). 1.6 mL (11 mmol) trietilamina i, u porcijama tokom 10 minuta, 1,4 g (70 mmol) piridin S03kompleksa se doda u 700 mg (2 mmol) diola u 20 mL dihlorometana i 7,8 mL DMSO. Meša se preko 3 sata, i dodaje se zasićeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa dihlorometanom. Opere se sa vodom i osuši na natirjumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i dobija kvantitativno željeni aldehid. cis- 7'- Fluoro- 4'-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 3', 4 '- dihidro- 8'-metoksi- 3'-( trifluorometil)- spiro[ cikloheksan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen]- 3'- ol1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.25-1.85 (m, 8H), 2.00 (d, 1H), 2.44 (ddd, 1H), 2.64 (ddd, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.96 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).Primer 185c/ s- 7'- Fluoro- 4'- f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3', 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spirorcikloheksan- 1, 1'( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.22-1.85 (m, 8H), 2.03 (d, 1H), 2.82 (ddd, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 5.22 (s, 1H), 680-6.95 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 9.65 (s, 1H).Primer 186c/ s- 7'- Fluoro- 4'-[( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3', 4'- dihidro- 8'-metoksi- 3'-( trifluorometil)- spiro[ cikloheksan- 1, 1'( 2' H)- naftalen]- 3'- ol <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.25-1.90 (m, 10H), 2.17 (d, 1H), 2.34 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.59 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 9.03 (s, 1H).Primer 187c/ s- 5-( 7'- Fluoro- 3\ 4'- dihidro- 3'- hidroksi- 8'- metoksi- 3'-( trifluorometil)-spirofcikloheksan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen- 4'- inamino}- hinolin- 2( 1 H)- on <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); § = 1.25-1.90 (m, 8H), 2.09 (d, 1H), 2.41 (ddd, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.48-6.55 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.79 (s, 1H).Primer 188c/ s- 6- Hloro- 1- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( pentafluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.61 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 9.54 (s, 1H).
Primer 189
c/' s- 6- Hloro- 14( 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( pentafluoroetilV
1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 5- diol
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.61 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 9.62 (s, 1H).
Primer 190
c/ s- 5-{ 7'- Hloro- 3, 4'- dihidro- 3\ 8'- dihidroksi- 3'-( trifluorometil)-spirofcikloheksan- 1. 1 '( 2' H)- naftalen- 4'- il1- amino)- hinolin- 2( 1 H)- on
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1.25-1.90 (m, 8H), 2.02 (d, 1H), 2.80 (ddd, 1H), 2.91 (d, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.986 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 8.23 (d, 1H).Primor 191c/ s- 6- Fluoro- 1- f( 8- f1uoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 5- metoksi- 4, 4- dimetil-2-( pentafluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol4-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( pentafluoroetiO1,0 g (3,54 mmol) etil-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-4-metil-valerata i 0,98 g (5,1 mmol) (pentafluoroetil)-trimetilsilana u 7 mL THF se smeša sa 65 mg (0,7 mmol) tetrametilamonijum fluorida na -40°C. Reakciona smeša se zagreje do -25°C i meša na ovoj temperaturi. Nakon 4,5 sati, dodaje se 1 mL hlorovodonične kiseline, i reakciona smeša se dodaje vodi. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se kao sirovi proizvod 1,65 g etil-4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)valerata. Estar se smeša u 80 mL dietiletra na 0°C sa 300 mg (8 mmol) litijum aluminijum hidrida i meša 3,5 sata na sobnoj temperaturi. Malo vode se pažljivo doda šarži na 0°C, i meša se energično još 15 minuta. Filtira se Cellite-om, i talog se ponovo temeljno opere sa etilacetatom. Filtrat se osuši sa natrijumsulfatom i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-15%), dobija se 800 mg 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentan-1,2-diola. 1,8 mL (13 mmol) trietilamina i, u porcijama tokom 10 minuta, 1,6 g (10 mmol) piridin S03kompleksa se dodaju u 800 mg (2,2 mmol) diola u 25 mL dihlorometan i 8,9 mL DMSO. Meša se 2,5 sati, i dodaje se zasićeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minutes, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa ? dihlorometanom. Opere se sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanjan u vakuumu, i dobija se kvantitativno željeni aldehid.<1>H-NMR (CDCI3): 5 = 1.40 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.35 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 7.01 (ddd, 1H), 9.14 (s, 1H).
cis- 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 5- m
2-( pentafluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
1H-NMR(300 MHz, CDCI3); 5 = 1.55 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H).
Primer 192
cis- 1- f( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 6- fluoro- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( pentafluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 8 = 1.55 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.39 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 9.59 (s, 1H).Primer 193c/' s- 1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4, 4- dimetil- 6- fluoro- 2-( pentafluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidron3ftalen- 2, 5- diol 1H-NMR(300 MHz, CDCI3); 5 = 1.61 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.71 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 9.24 (s, 1H).Primer 194c/' s- 54f6- Fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4. 4- dimetil- 2-( pentafluoroetil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino>- hinolin- 2( 1H)- on 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.54 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.58 (br, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.52-6.56 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.11 (s,1H).
Primer 195
c/ s- 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 4, 4- dimetil- 2-( pentafluoroetin- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 5- diol
1H-NMR(300 MHz, CDCI3); 8 = 1.61 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.15 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.64 (br, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H).
Example 196
c/ s- 4'-[( 7, 8- Dif! uoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 7'- fluoro- 3', 4'- dihidro- 8'-
metoksi- 3'-( trifluorometil)- spiro[ ciklopropan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen1- 3'- ol
Etil- 3-[ 1-( 3- fluoro- 2- metoksifenil)- ciklopropil]- 2- oksopropionat
396 mL 0,5 molarnog (198 mmol) rastvora bis-(trimetilsilil)-kalijum amida u toluenu se doda ukapanjem na 0°C tokom 40 minutes u 26 g (180 mmol) 2,6-difluorotetrahidronaftalena i 14,6 mL (198 mmol) ciklopropilcijanida u 500 mL touluena. Meša se 18 sati na sobnoj temperaturi i smeša sa vodom i 1 M sumporne kiseline dok se hladi sa ledom. Organska faza se odvaja, vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-20%), dobija se 12,7 g 1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropilnitrila. 12,7 g (66,1 mmol) nitrila se polako smeša u toluenu na
- 78°C sa 82,7 mL (99,2 mmol) rastvora diizobutilaluminijum hidrida (20% u toluenu), i nakon 3 sata na -78°C, doda se ukapanjem 11,1 mL izopropanola. Dopušta se da se zagreje do -5°C, i dodaje se 150 mL 10% vodenog rastvora vinske kiseline. Nakon razblaživanja sa etrom, meša se energično, organska faza se odvaja, i vodena faza se ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom. Opere se sa slanim rastvorom, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se kao žuto ulje 11,8 g aldehida. Rastvor 16,3 g (60,7 mmol) 2-dietilfosfono-2-ethoksisirćetna kiselina-ethi estra u 60 mL tetrahidrofurana se smeša dok se hladi sa ledom tokom 20 minuta sa 33,4 mL (66,8 mmol) 2 M rastvora litijum diizopropilamida u tetrahidrofuran-heptan-toluenu i meša se 30 minuta na 0°C. Tokom 30 minuta, rastvor 11,8 g (60,7 mmol) J u 61 mL tetrahidrofurana se doda ukapanje na 0°C. Nakon 20 sati na sobnoj
temperaturi, doda se ledena voda, i ekstrakuje se nekoliko puta sa etrom i etilacetatom. Opere se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Sirovi proizvod se saponifikuje
sa 170 mL 2 M rastvora natrijum hidorksida u 170 mL etanola 15 sasti na sobnoj temperaturi. Dobija se 13,9 g kiseline, koja se meša sa 87 mL 2N sumporne kiseline na 90°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, učini se baznom sa kalijumkarbonatom, opere sa etrom i zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, pranja sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i uklanjanja rastvarača, dobija se 10,2 g sirove keto kiseline. 10,2 g (40,6 mmol) 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionske kiseline i 4,5 mL (85,3 mmol) sumporne kiseline (96%) se refluksuje u 200 mL etanola 1 sat. Šarća se koncentiriše isparavanjem u vakuumu, ostatak se doda ledenoj vodi i učini baznim sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Ekstrakuje se nekoliko puta sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši (natrijumsulfat) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 20%), dobija se 9,6 g etil-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionata. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 0.90 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.07 (d, 1H), 9.26.
3-[ 1-( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- ciklopropil]- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil) propanal
9,6 g (34,3 mmol) etil-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionata i 34,5 mL (233 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana u 343 mL DMF se smeša sa 46,9 g cezijumkarbonata na 0°C. Meša se 2 sata na 0°C i onda se rakcioni rastvor doda vodi. Ekstrakuje se nekoliko puta
sa etilacetatom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-40%), dobija se kao žuto ulje 0,4 g etil-3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-propionata. Ovo ulje se smeša u 297 mL dietiletra na 0°C sa 2,25 g (59,4 mmol) litijum aluminijum hidrida i meša se još jedan sat na sobnoj temperaturi. 20 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida se pažljivo doda šarži na 0°C, i meša se energično još 15 minuta. Ekstrakuje se nekoliko puta sa dietiletrom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat 10%-50%), dobija se 5,6 g 3-[1-(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-(trifluorometil)-propan -1,2-diola. 12.4 mL (89 mmol) trietilamina i, u porcijam tokom 10 minuta, 11 g (70 mmol) piridin/S03kompleksa se dodaju u 5,6 g (18,1 mmol) diola u 100 mL dihlorometana i 61 mL DMSO. Meša se preko 3 sata, i doda se zasićeni rastvor amonijumhlorida. Smeša se meša sledećih 15 minuta, faze se odvajaju, i ekstrakuje se sa dihlorometanom. Opre se sa vodom i osuši na natrijumsulfatu. Rastvarač se uklanja u vakuumu, i nakon hromatografskog prečišćavanja na silika gelu (heksan/etilacetat, 0-50%), dobija se 5,9 g proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 3.85 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H). cis- 4'-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 7'- fluoro- 3', 4 '- dihidro- 8'-metoksi- 3'-( trifluorometil)- spiro[ ciklopropan- 1, 1'( 2' H)- na1H-NMR(300 MHz, CD3OD); 5 = 0.83 (ddd, 1H), 0.99 (ddd, 1H), 1.42 (ddd, 1H), 1.89 (ddd, 1H), 2.01 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 9.63 (s, 1H).Primer 197c/ s- 7'- Fluoro- 3\ 4'- dihidro- 8'- metoksi- 4'-[( 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 3'-( trifluorometil)- spirorciklopropan- l, 1 '( 2' H)- naftalenl- 3'- ol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 0.82 (ddd, 1H), 1.00 (ddd, 1H), 1.54 (ddd, 1H), 1.86 (ddd, 1H), 1.91 (d, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 9.36 (s, 1H).Primer 198c/ s- 7'- Fluoro- 3\ 4'- dihidro- 4'- T( 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3'-( trifluorometil)-spirorciklopropan- 1. 1'( 2' H)- naftalen- 3'. 8'- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 6 = 0.67 (ddd, 1H), 0.90 (ddd, 1H), 1.77 (ddd, 1H), 1.93 (d, 1H), 2.12 (ddd, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 6.75-6.88 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 9.65 (s, 1H).
Primer 199
c/ s- 4' 4( 7, 8- Difluoro- 2- metilhin^^
( trifluorometilVspiro[ ciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 0.71 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 1H), 1.81 (d, 1H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.39 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 9.28 (s, 1H).
Primer 200
c/ s- 1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 5- fluoro- 6- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.53 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 9.61 (s, 1H).
Primer 201
c/' s- 1-[( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 5- fluoro- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 6- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.54 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H).
Primer 202
c/ s- 7'- Fluoro- 4'- f( 8- fluoro- 2- metilhinazorm- 5- il) amino1- 3\ 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spirofciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 0.71 (ddd, 1H), 0.93 (ddd, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.39 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.80 (br, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.48 (br, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H).Primer 203c/ s- 7t- Fluoro- 4'- r( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 3', 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spirofcikloheksan- 1. 1'( 2' H)- natfalen1- 3'. 8'- diol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.20-2.10 (m, 10H), 2.10 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 4.66 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H).Primer 204c/' s- 6- Hloro- 5- rrietoksi- 1- f( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 4, 4- dirnetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.56 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.45 (d, 1H).
Primer 205
c/ s- 6- Hloro- 1- f( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorom
1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.61 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.45 (d, 1H).
Primer 206
c/ s- 1- r( 2- Metil- 1- hinolin- 5- inamino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluoromet^
tetrahidronaftalen- 2- ol-/ V- oksid
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.29 (d, 1H).Primer 207c/ s- 6- Hloro- 1-[( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol A/- oksid 75 mg 70 % mete-hloroperbenzojeve kiseline se doda u 84 mg (0,19 mmol) c/s-6-hloro-1-[(2-metilhinolin-5-il)amino]-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diola u 8 mL dihlorometana, i rastvor se meša dva sata. Doda se 50 mg čvrstog natrijumbikarbonata, i sipa se u vodu nakon 30 minuta. Ekstrakuje se sa dihlorometanom, opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, i osuši na natrijumsulfatu. Nakon koncentracije isparavanjem i hromatografije na silika gelu (heksan/etilacetat 0-100%), dobija se 58 mg jedinjenja iz naslova. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.61 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
Primer 208
cis- 6- f( 2- Metil- hinolin- 5- il) aminol- 9. 9- dimetil- 7-( trifluorometin- 6, 7, 8, 9-tetrahidro- nafton, 2- d1- 1, 3- dioksol- 7- ol / V- oksid
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.49 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.06 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 5.08 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 1H).
Primer 209
c/ s- 7'- Fluoro- 4'- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 3', 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spiro[ ciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol
1H-NMR(300 MHz, CD3OD); 5 = 0.66 (ddd, 1H), 0.89 (ddd, 1H), 1.86 (ddd, 1H), 1.93 (d, 1H), 2.10 (ddd, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.78 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 9.58 (s, 1H).
Primer 210
c/^ s- 5-( 7'- Fluoro- 3^ 4'- dihidro- 3^ 8'- dihidroksi- 3'-( trifluorometin-
spirofciklopropan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen- 4'- il]- amino)- hinolin- 2( 1 H)- on
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 0.66 (ddd, 1H), 0.90 (ddd, 1H), 1.71 (ddd, 1H), 1.88 (d, 1H), 2.09 (ddd, 1H), 2.20 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 6.51-6.54 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 8.25 (d, 1H).Primer 211c/ s- 7'- Hloro- 4'- r( 7- f1uoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 3', 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spirofciklopropan- l, 1 '( 2' H)- natfalen1- 3'. 8'- diol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); § = 0.70 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 1H), 1.70 (ddd, 1H), 1.77 (d, 1H), 2.08 (ddd, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.82 (s, 3H), 5.06 (d, 1H) 5.77 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H),6.91 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H),9.23 (s, 1H).Primer 212c/ s- 7'- Hloro- 3\ 4'- dihidro- 4'- r( 2- metilhinolin- 5- il) amino1- 3'-( trifluorometil)-spirorciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalenl- 3', 8'- diol 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 0.68 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 1H), 1.69 (ddd, 1H), 1.91 (d, 1H), 2.11 (ddd, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.47 (d, 1H).Primer 213c/ s- 7'- H[ oro- 3\ 4'- dihidro- 4'- r( 2- metil- hino) in- 5- il) amino1- 3'-( trifluorometil)-spirorcik) opropan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol A/- oksid 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 0.67 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.91 (d, 1H), 2.10 (ddd, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).Primer 214c/ s- 7'- Hloro- 4'- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 3, 4'- dihidro- 8'-metoksi- 3'-( trifluorometil)- spirorcikloheksan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen1- 3'- ol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.20-1.85 (m, 8H), 2.05 (d, 1H), 2.44 (ddd, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.97 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.95 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
Primer 215
c/ s- 7'- Hloro- 4'-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3, 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil)- spirofcikloheksan- 1, 1'( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.25-1.85 (m, 8H), 1.86 (d, 1H), 2.79 (ddd, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.93 (ddd, 1H), 2.97 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 9.19 (s, 1H).
Primer 216
c/ s- 7'- Hloro^ 4'- dihidro-^
SDirofciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalen- 3', 8'- diol
<1>H-NMR(300 MHz, CD3OD); 5 = 0.69 (ddd, 1H), 0.92 (ddd, 1H), 1.71 (ddd, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.13 (ddd, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.85 (d,2H), 7.10 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.78 (t, 1H),9.65 (d, 1H).
Primer 217
(-)- 2- Hloro- 5-( 1H- indazol- 4- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometl)- 5, 6. 7. 8,-
tetrahidro- naftalen- 1, 6- diol i
(+)- 2- Hloro- 5-( 1H- indazol- 4- ilamino)- 8. 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6. 7. 8.-
tetrahidro- naftalen- 1, 6- diol
(-)- 6- Hloro- 1-( 1H- indazol- 4- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4- dim
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol i
(+)- 6- Hloro- 1 -( 1H- indazol- 4- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Racemsko jedinjenje (324,2 mg), proizvedeno prema postupcima opisanim
u gornjim primerima, se odvaja u fazi etra na hiralnoj koloni (Chiralpak AD 20|u, eluant heksan/etanol) u svoje enantiomere. Dobija se 122,8 mg (-)-enantiomera i 147,1 mg (+)-enantiomera.
(-)-Enantiomer: [a]D= -0.8 (c = 1, MeOH)
(+)-Enantiomer: [a]D= +1.0 (c = 1, MeOH)
(-)- 2- Hloro- 5-( 1H- indazol- 4- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8, -
tetrahidro- natfalen- 1, 6- diol i
(+)- 2- Hloro- 5-( 1H- indazol- 4- ilamino)- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8,-
tetrahidro- natfalen- 1, 6- diol
24 mg (21,4%) fenola se dobija od 115,8 mg (-)-enantiomernog etra etarskim cepanjem sa BBr3. 91,5 mg (66,9%) fenola se dobija iz 141,2 mg (+)-enantiomernog etra etarskim cepanjem sa BBr3.Primer 2185 - U4 . 4 - Dimetil - 2 - hidroksi - 5 - metoksi - 2 -( Dentafluoroetil )- 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidronaftalen - 1 - inamino }- hinolin - 2 ( 1 H )- on4-( 2- Metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( pentafluoroetil) pentanal:Analogno Primeru 7, 687 mg etil-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanoata (WO 00/32584) sa 1 g (pentafluoroetil)trimetilsilana i 0,5 mL (rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1 M u THF)) u 18 mL THF reaguju da formiraju etil-4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanoat. 450 mg estra koji se dobija u 12 mL dietiletra se smeša u porcijama na 0°C sa 66 mg litijum aluminijum hidrida. Nakon mešanja 11 sati, dodaje se zasićenom rastvoru bikarbonata i filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom, osuši
(Na2S04) i koncentriše isparavanjem. 420 mg diola se dobija kao žuto ulje. 400 mg diola oksidira do korespondirajućeg aldehida sa 0,11 mL oksalilhlorida, 0,21 mL DMSO i 1 mL trietilamina. Opere se sa vodom i slanim rastvorom, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Nakon hromatografiše na silika gelu (heksan/etilacetate 0 -> 5%), dobija se kao žuto ulje 268 mg jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (CDCI3), 5 (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.26 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.77-6.95 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.13-7.28 (m, 1H), 8.95 (s, 1H)
5-{[ 4, 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( pentafluoroe 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 180 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanala i 83 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. Dobija se 7 mg jedinjenja iz naslova reakcijom 70 mg imina sa 58 mg aluminijum trihlorida u 1,5 mL dihlorometana.
1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.52 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)
Primer 219:5 -{ r6 - Hloro - 4 . 4 - dimetil - 2 - hidroksi - 5 - metoksi - 2 -( trifluorometil )- 1 , 2 , 3 , 4 -
tetrahidronaftalen - 1 - il ] amino }- 6 - metilhinolin - 2 ( 1H )- on
5- Amino- 6- metilhinolin- 2( 1H)- on:
4.12 g 2-hloro-6-metilhinolina (J. Med. Chem. 1992, pp. 2761-2768) se dodaj na 0°C rastvora koji sadrži 15 mL 100% azotne kiseline i 2 mL 96% sumporne kiseline. Nakon 4 sata na 0°C, dodaje se vodi, i proizvod se izdvaja filtriranjem. 4,66 g 2-hloro-6-metil-5-nitrohinolina se dobija kao bež čvrsti oblik. Potonje reaguje 80 sati na 100°C u 46 mL glacijalne sirćetne kiseline i 26 mL vode. Tako dobijeni 6-metil-5-nitrohinolin-2(1H)-on se izdvaja filtriranjem iz reakcionog rastvora. 3,45 g proizvoda koji je dobijen reaguje na aktiviranom uglju da se formira anilin sa vodonikom pri normalnom pritisku u metanolu na paladijumu. Dobija se kao bež čvrsti oblik 2.89 g jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (DMSO): 5 = 2.08 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.06 (d, 1H= 8.18 (d, 1H), 11.32 (s, 1H)
5-{[ 6- Hloro- 4, 4- dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- il] amino}- 6- metilhinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 500
mg 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 300 mg 5-amino-6-metilhinolin-2(1H)-ona. 10 mg jedinjenja iz naslova se dobija reakcijom 80 mg imina sa 2,5 mL rastvora titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 4,3 mL dihlorometana.
1H-NMR (DMSO): 5= 1.57 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.87 (d, 1H),2.12(d, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.87 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.57 (s, 1H)
Primer 220
5-( r2. 5- Dihidroksi- 2-( trif1uorometi))- 4. 47- trimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaft^
1- inamino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 3, 19 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 74 mg jedinjenj Primera 41 sa 0,48 mL BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) na 40°C.
1 H-NMR (CD3OD): 8= 1.53 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.47-6.56 (m, 2H), 6.58-6.65 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 8.22 (d, 1H)
Primer 221
5-( f2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( pentafluoroetil)- 4. 4. 7- trimetil- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- hinolin- 2( 1H)- on
4-( 2- Metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( pert
Analogno sintezi 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)-pentanala, 1,05 g jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 1,7 g etil-4-(2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-oksopentanoata (Primer 41) sa 1,4 g (pentafluoroetil)trimetilsilana, potonjom redukcijom sa 344 mg litijum aluminijum hidrida i konačno oksidacijom pod Swern-ovim uslovima.
1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.36 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.93 (s, 1H)5-{[ 2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( pentafluoroetil)- 4, 4, 7- trimetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 200 mg 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanala i 93 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. 2 mg jedinjenja iz naslova se dobija reakcijom 80 mg imina sa 1,6 mL rastvora titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 5 mL dihlorometana.
1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.12 d, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.75 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 8.23 (d, 1H)
Primer 222
5-( r2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 4, 4, 6- trimetil- 1. 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- hinolin- 2( 1H)- on
Etil- 4-( 2- metoksi- 3- metilfenil)- 4- metil- 2- oksopentanoat
Analogno Primeru 7, metil-2-metoksi-3-metilbenzoat se proizvodi od 30 g 3-metilsalicilne kiseline i 60 mLmetiljodida sa 125 g kalijumkarbonata u 640 mL DMF. Estar reaguje da formira 1-(2-metoksi-4-metilfenil)-1-metiletanol reakcijom sa 129 mL metilmagnezijum hlorida (3 M u THF) u 435 mL THF. 20,8 g proizvoda koji se dobija reaguje sa 27,1 g etil estra 2-(trimetilsililoksi)-akrilne kiseline u 410 mL dihlorometana na 0°C sa 10,4 mL kalajtetrahlorida da se formira 12,63 g jedinjenja iz naslova.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.28 (t, 3H), 1.48 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (d, 1H)
4- ( 2- Metoksi- 4^ metilfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom
Analogno Primeru Example 7, 14,68 g etil-4-(2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-oksopentanoata reaguje sa 21,6 mL (trifluorometil)trimetilsilana i 9,7 mL rastvora tetrabutilamonijum fluorida (1 M u THF) u 195 mL THF da se formira 13,73 g etil-4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanoata. Proizvod se redukuje sa 2,84 g litijum aluminijum hidrida u 560 mL dietiletra do 11,62 g of 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanola. Oksidacija diola se obavlja analogno Primeru 7 pod Swern-ovim uslovima sa 3,8 mL oksalilhlorida, 7,1 mL DMSO i 26,5 mL trietilamina do 5,91 g jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.90-7.12 (m, 3H), 8.93 (s, 1H)
5- {[ 2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 4, 4, 6- trimetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 600 mg 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 315 mg 5-aminohinolin-2(1H)-ona. 12 mg jedinjenja iz naslova se dobija reakcijom 370 mg imina sa 8,3 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 20 mL dihlorometana.
1 H-NMR (CD3OD): 8 = 1.52 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.16 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (s, 2H),7.38 (t, 1H), 8.21 (d, 1H)
Primeri 223 i 224
4-( r4. 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- ftalid i 4-{[ 2, 5- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 1- illamino)- ftalid
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 600 mg 4-(2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 308 mg 4-aminoftalida. Reakcijom 640 mg imina sa 7,7 mL rastvora bromotribromida (1 M u dihlorometanu), dobijaju se 165 mg 4-{[4,4-dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida kao frakcija 1 i 115 mg 4-{[2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida kao frakcija 2. Frakcija 1: 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1.40 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.01 (d, 1H), 5.11-5.24 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 2H)
Frakcija 2: 1 H-NMR (CD3OD): 8 = 1.55 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.42 (t, 1H)
Primeri 225 i 226
M- 4- fr4. 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino)- ftalid i
(+)- 4-( r4, 4- Dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorornetil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino}- ftalid
Odvajanje (+/-)-4-{[4,4-Dimetil-2-hidroksi-5-metoksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-ftalid
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač
materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (95 : 5, vvv). Tako su dobijeni
(-)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 421, [a]o -79.3° (c = 0.9, CHCI3) i (+)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 421
Primeri 227 i 228
(-)- 44r2. 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen-1- iriaminoHtalid i
(+)- 4-( f2. 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- ftalid
Odvajanje (+/-)-4-{[2,5-Dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalida
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako su dobijeni
(-)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 407, [ajp -66.0° °(c = 1.0, CHCI3) i (+)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 407
Primer 229
5-( f5- Metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 4. 4. 7- trimetil - 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- 2- metilftalazin- 1- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 500 mg 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 288 mg 5-amino-2-metilftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 90 mg imina reaguje reakcijom sa 0,4 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 5 mL dihlorometana, i dobija se 25 mg jedinjenja iz naslova. 1H-NMR(DMSO):8= 1.42 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.95 (d, 1H),2.05 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.38 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.63
(s,1H)
Primeri230i231
(-)- 5-{[ 5- Metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometin- 4. 4, 7- trimetil - 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il| amino)- 2- metilftalazin- 1 - on i
(+)- 5-( r5- Metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometi))- 4, 4J- trimeti
tetrahidronaftalen- 1- illamino}- 2- metilftalazin- 1- on
Odvajanje (+/-)-5-{[5-Metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil - 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač
materijalu (CHIRALPAK AD<®>, DAICEL Companv) sa etanolom kao eluantom. Tako su dobijeni
(-)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 461 i
(+)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 461, [oc]d +4.9°<*>(c = 0.7, CHCI3)
Primer 232
5-( f6- Hloro- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino>- 2- metilftalazin- 1- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,0 g 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 542 mg 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 840 mg imina reaguje reakcijom sa 43,6 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 40 mL dihlorometana, i dobije se 114 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (DMSO): 5= 1.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.46 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.64 (s, 1H)Primeri 233 i 234
(-)- 5^ r6- Hloro- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometin
tetrahidronaftalen- 1 - il1amino}- 2- metilftalazin- 1 - on i
(+)- 5-( r6- Hloro- 4, 4- dimetil- 5- metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino)- 2- metilftalazin- 1 - on
Odvajanje (+/-)-5-{[6-Hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-l -il]amino}-2-metilftalazin-1 -ona
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač
materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju
(-)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 481/483 i
(+)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 481/483, [a]p +10.6° °(c = 0.8, CHCI3)
Primer 235
5-([ 6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamin6)- amino)- 2- metilftalazin- 1 - on
Analogno Primeru 3, 19 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 20 mg 5-{[6-hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona sa 0,13 mL BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) na 40°C.
1 H-NMR (DMSO): 5= 1.52 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)
Primer 236
(-)- 5-{ r6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino|- amino)- 2- metilftalazin- 1- on
Analogno Primeru 3, 23 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 26 mg (-)-5-{[6-hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona sa 0,5 mLI BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) u 0,25 mL dihlorometana na 40°C.
1 H-NMR (DMSO): 8 = 1.52 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)
Example 237
(+)- 5-( r6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino)- amino}- 2- metilftalazin- 1 - on
Analogno Primeru 3, 12 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 20 mg (+)-5-{[6-hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona sa 0,4 mL BBr3raastvora (1 M u dihlorometanu) u 0,25 mL dihlorometana na 40°C.
<1>H-NMR(DMS0):5= 1.52 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.42 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)
Primer 238
(+)- 5-( r2. 5- Dihidroksi- 2-( trifluorometil)- 4. 4. 7- trimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il] amino}- amino}- 2- metilftalazin- 1 - on
Analogno Primeru 3, 19 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 20 mg 5-{[5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona sa 0,13 mL BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) na 40°C.
1 H-NMR (DMSO): 5 = 1.46 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.35 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.53-6.63 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)
Primere 239
5-( r5- Metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 4. 4, 6- trimetil - 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - illamino>- 2- metilftalazin- 1 - on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 600 mg 4-(3-metil-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 316 mg 5-amino-2-metilftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 460 mg imina reaguje reakcijom sa 5,2 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 23 mL dihlorometana, i dobije se 36 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (DMSO): 8 = 1.45 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.96 (d, 1H),2.10 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.40 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.63
(s,1H)
Primer 240
5- lf6- Hloro- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino)- ftalazin- 1- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,0 g 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 494 mg 5-amino-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 775 mg imina reaguje reakcijom sa 24,9 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 46 mL dihlorometana, i dobija se 483 mg jedinjenja iz naslova. 1H-NMR(DMSO): 8= 1.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.99 (d, 1H),2.13(d, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.45 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.56 (s, 1H)
Primeri 241 i 242
(-)- 5-{[ 6- Hloro- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino}- ftalazin- 1 - on i
(+)- 5-|[ 6- Hloro- 4. 4- dimetil- 5- metoksi- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino}- ftalazin- 1 - on
Odvajanje (+/-)-5-{[6-Hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-ftalazin-1 -ona
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač
materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju
(-)-Enantiomer: tačka paljenja = 267-270°C i
(+)-Enantiomer: tačka paljenja = 263-265°C, [oc]d +6.5°<*>(c = 1.2, CHCI3)
Primer 243
5-{ f6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- amino>- ftalazin- 1- on
Analogno Primeru 3, 19 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 20 mg 5-{[6-hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona sa 0,13 mL BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) na 40°C.
1 H-NMR (DMSO): 5= 1.43 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.91 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.46 (s, 1H)
Primer 244
(-)- 5-( f6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- amino}- 2- metilftalazin- 1- on
Analogno Primeru 3, 94 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 100 mg (-)-5-{[6-hloro-4,4-dimetil-5-metoksir-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona sa 2,1 m BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) u 1 mL dihlorometana na 40°C.
1 H-NMR (DMSO): 5 = 1.43 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.91 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.46 (s, 1H)
Primer 245
(+)- 5-( r6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- amino)- ftalazin- 1- on
Analogno Primeru 3, 82 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 100 mg (+)-5-{[6-hloro-4,4-dimetil-5-metoksi-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-ftalazin-1-ona sa 2,1 mL BBr3 rastvora (1 M u dihlorometanu) u 1 mL dihlorometana na 40°C.
1 H-NMR (DMSO): 5= 1.43 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.91 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.46 (s, 1H)
Primer 246
5-( r2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 4, 4, 7- trimetil- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - ir| amino)- ftalazin- 1 - on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 500 mg 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 287 mg 5-amino-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 320 mg imina reaguje reakcijom sa 7,2 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) u 20 mL dihlorometana,. i dobije se 80 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (DMSO): 5= 1.43 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.38 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.54 (s, 1H)
Primeri 247 i 248
(-)- 5-( r2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)^. 4, 7- trimetil- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino)- ftalazin- 1- on i
(+)- 5-( r2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 4, 4, 7- trimetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- ftalazin- 1- on
Odvajanje (+/-)-5-{[2-Hidroksi-5-metoksi-2-(trifluorometil)-4,4,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-ftalazin-1 -ona
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač
materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa etanolom kao eluantom. Tako se dobijaju
(-)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 447,[ o] q-3.4° °(c = 0.7, CHCI3) i (+)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 447, [cx]d +3.7°<*>(c = 1.1, CHCI3)
Example 249
5-( r2- Hidroksi- 5- metoksi- 2-( pentafluoroetil)- 4. 4, 7- trimetil- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- ftalazin- 1- on
Analogno primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 250 mg 4-(2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(pentafluoroetil)pentanala i 118 mg 5-amino-ftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, 65 mg imina reaguje reakcijom sa 0,38 mL titanijumtetrahlorida (1 M u
dihlorometanu) u 6 mL dihloromtana, i dobije se 8 mg jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (CD3OD): 5= 1.40 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.63-7.73 (m, 2H), 8.43 (s, 1H)
Primer 250
5-( r6- Hloro- 4. 4- dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino)- 8- fluoro- hinolin- 2( 1H)- on
5- Amino- 8- fluorohinolin- 2( 1 H)- on
10 g 2,5-difluoroanilina i 6 g piridina u 350 mL dihlorometana se smeša ukapanjem na 0°C sa 12,9 g hlorida cimetne kiseline i meša se sve dok se konverzija ne obavi na 0°C. Šarža se dodaje 2N hlorovodoničnoj kiselini, i ekstrakuje se sa dihlorometanom. Opere se sa vodom, osuši sa natrijumsulfatom, i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Čvrsti oblik koji se dobija se smeša sa 11,1 g aluminijumhlorida i zagreva 8 sati do 150°C.
Nakon hromatografije na silika gelu, dobija se 2,9 g 5,8-difluorohinolin-2(1H)-ona. Potonje reaguje u 100 m etilen glikola u prisustvu 780 mg bakar(ll)oksida 20 sati na 200°C u atmosferi amonijaka na 60 bara. Nakon hromatografije na silika gelu, u ovom slučaju, 5-amino-8-fluorohinolin-2(1H)-on se dobija kao frakcija A i 2,5-diamino-8-fluorohinolin se dobija kao frakcija B.
Frakcija A: 1 H-NMR (DMSO): 5 = 5.73 (s, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 11.31 (s, 1H).
Frakcija B. 1 H-NMR (DMSO): 5 = 5.36 (s, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
5-{[ 6- Hloro- 4, 4- dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- 8- fluoro- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši do 250 g 4-(3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 137 mg 5-amino-8-fluorohinolin-2(1H)-ona. Jedinjenje iz naslova se dobija analogno Primeru 3 reakcijom formiranog imina sa 1,4 mL titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu). 1 H-NMR (CD3OD): 8 = 1.53 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.51-6.61 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H).
Primer 251
2- Amino- 54f6- hloro- 4, 4- dimetil- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 1- illarnino}- 8- fluoro- hinoline
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 250 g 4- (3-hloro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 137 mg 2,5-diamino-8-fluorohinolina. Jedinjenje iz naslova se dobija analogno Primeru 3 reakcijom formiranog imina sa 1,0 mL rastvora titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu). 1 H-NMR (CD3OD): 8 = 1.54 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H).
Primeri 252 i 253
5- { r4, 4- Dimetil- 6- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino)- 8- fluoro- hinolin- 2( 1 HV- on i
2- Amino- 5-([ 4, 4- dimetil- 6- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - illamino)- 8- fluoro- hinolin
Analogno Primeru 10, smeša korespondirajućih imina se proizvodi počevši od 237 g 4-(3-fluoro-2-metoksrifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 137 mg smeše koja sadrži 5-amino-8-fluorohinolin-2(1H)-on i 2,5-diamino-8-fluorohinolin. Analogno Primeru 3, smeša imina sa 2,5 mL rastvora titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu) reaguje, i dva jedinjenja iz naslova se dobijaju nakon hromatografije na silika gelu.
Frakcija A:1 H-NMR (CD3OD):5 = 1.53 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.23 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 5.11 (s, 1H), 6.50-6.61 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H).
Frakcija B: 1 H-NMR (CD3OD): 8 = 1.52 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 6.40-6.57 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.02-7.20 (m, 2H), 8.18 (t, 1H).
Primer 254
5-( f7- Fluoro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorometil)- 3, 4- dihidro- 2H-spiro( ciklobutan- 1, 1'- naftalen- 4- inamino)- hinolin- 2( 1 H)- on
3-{( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- ciklobutil}- 2- hidro
Analogno sintezi 4-(3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala u Primeru 3, 3-{(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklobutil}-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala se dobija počevši od 2,6-difluorotetrahidronaftalena i ciklobutankarbonitrila. 1 H-NMR (CDCI3): 8= 1.75-1.90 (m, 1H), 2.10-2.40 (m, 3H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 3.94 (d, 3H), 6.75 (dt, 1H), 6.83-7.02 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).
5-{[ 7- Fluoro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorometi
spiro( ciklobutan- 1, 1 '- naftalen- 4- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 350 g 3-{(3-fluoro-2-metoksifenil)ciklobutil}-2-hidroksi-2-(trifluorometil)pentanala i 200 mg 5-amino-hinolin-2(1H)-ona. Analogno Primeru 3, imin reaguje sa 1,6 mL rastvora titanijumtetrahlorida (1 M u dihlorometanu), i dobija se 35 mg jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CD3OD): 5 = 2.10-2.29 (m, 4H), 2.40-2.56 (m, 1H), 2.65-2.80 (m,
2H), 2.93-3.06 (m, 1H), 4.09 (d, 3H), 5.14 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 8.20 (d, 1H).
Primer 255
5-{[ 3, 8- Dihidroksi- 7- f1uoro- 3-( trifluorometil)- 3, 4- dihidro- 2H- spiro( ciklobutan-1, 1 '- naftalen- 4- il1amino)- hinolin- 2( 1 H)- on
Analogno Primeru 3, 12 mg jedinjenja iz naslova se dobija počevši od 20 mg 5-{[7-fluoro-3-hidroksi-8-metoksi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-spiro(ciklobutan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona sa 0.22 mL
BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) na sobnoj temperaturi.
• 1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.81-1.94 (m, 1H), 2.08-2.27 (m, 3H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 3.08 (q, 1H), 3.44 (q, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 8.20 (d, 1H).
Primer 256
5-( r7- Fluoro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorometil)- 3, 4- dihidro- 2H-spiro( ciklopentan- 1, 1 '- naftalen- 4- il1amino)- hinolin- 2( 1 H)- on
3-{( 3- Fluoro- 2- metoksifenil)- ciklopentil}- 2- N
pentanal
Analogno sintezi 4-(3-tluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)-pentanala u Primeru 3, 3-{(3-fluoro-2-metoksifenil)-ciklopentil}-2-hidroksi-2-trifluorometil-pentanal se dobija počevši od 2,6-difluorotetrahidronaftalena i ciklopentankarbonitrila. 1 H-NMR (CD3OD): 5= 1.15-2.26 (m, 8H), 2.33 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.98 (d, 3H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.94-7.05 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
5-{ j7- Fluoro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluo
spiro( ciklopentan- 1, 1 '- naftalen- 4- il] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 350 g 3-{(3-fluoro-2-metoksifenil)ciklobutil}-2-hidroksi-2-(trifluorometil)pentanala i 190 mg 5-amino-hinolin-2(1H)-ona. Analogno Primeru 3, imin reaguje sa 5,25 mL rastvora titanijum tetrahlorida (1 M u dihlorometanu), i dobija se 193 mg jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1.53-1.67 (m, 1H), 1.73-2.15 (m, 6H), 2.28-2.48 (m, 3H), 3.95 (d, 3H), 4.81 (bs, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.47-6.58 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.18 (d, 1H).
Primer 257
5-{ f3, 8- Dihidroksi- 7- fluoro- 3-( trifluorometil)- 3. 4- dihidro- 2H-spiro( ciklopentan- 1, 1 '- naftalen- 4- ir| amino)- hinolin- 2( 1 H)- on
Analogno Primeru 3, 17 mg jedinjenja iz naslova se dobije počevši od 60 mg 5-{[7-fluoro-3-hidroksi-8-metoksi-3-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-spiro(ciklopentan-1,1'-naftalen-4-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona sa 0,25 mL BBr3rastvora (1 M u dihlorometanu) na sobnoj temperaturi. 1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.45-1.57 (m, 1H), 1.72-1.88 (m, 2H), 1.90-2.12 (m, 3H), 2.18-2.43 (m, 3H), 2.70-2.85 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.22 (d, 1H).
Primer 258
5-{ f2, 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 7- fluoro- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino)- 2- metilftalazin- 1 - on
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 1,0 g 4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 560 mg 5-amino-2-metilftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, imin koji se formira reaguje reakcijom sa 10 mL rastvora boron tribromida (1 M u dihlorometanu), i dobija se 45 mg jedinjenja iz naslova. 1H-NMR(DMSO): 5= 1.47 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.41 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
Primeri 259i260
(-)- 5-{[ 2. 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 7- fluoro- 2-( trifluorometin- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - inamino)- 2- metilftalazin- 1 - on i
(+)- 54r2. 5- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 7- fluoro- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- inamino>- 2- metilftalazin- 1- on
Odvajanje (+/-)-5-{[2,5-Dihidroksi-4,4-dimetil-7-fluoro-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona
Smeša enantiomera se odvaja hromatografijom na hiralnom nosač
materijalu (CHIRALPAK AD®, DAICEL Companv) sa heksan/etanol (90 : 10, vvv). Tako se dobijaju (-)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 451, [o]d-34.6°<*>(c = 1.3, CHCI3) i (+)-Enantiomer: MS (El): M<+>= 451 , [<x]d+35.4° °(c = 1.3, CHCI3).
Primeri 261 i 262
5-{ f7- Bromo- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer B i
5-{ f7- Bromo- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il1amino}- 2- metilftalazin- 1- on, Diastereomer A
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 800 mg 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 380 mg 5-amino-2-metilftalazin-1-ona. Kao u Primeru 3, imin koji se formira reaguje reakcijom sa 9,4 mL rastvora boron tribromida (1 M u dihlorometanu), i dobijaju se 37 mg diastereomera B 5-{[7-Bromo-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona kao frakcija A i 11 mg diasteromera A 5-{[7-Bromo-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona kao frakcija B. Frakcija A: 1 H-NMR (CD3OD): S = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.92 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H).
Frakcija B:1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.55 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.07 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.24 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
Primer 263
5- f[ 7- Hloro- 3. 8- dihidroksi- 3-( trifluorometil)- 3. 4- dihidro- 2H-spiro( cikloheksan- 1. 1'- naftalen- 4- il) 1amino)- hinolin- 2( 1H)- on
3-/"^f3-H/oro-2-meto/cs/fen//J-c/Wor7e/cs//7-2-A?/dro/(S/-2-( trifluorometil) propanal
9,57 g (30,79 mmol) 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-cikloheksil]-2-oksopropionske kiseline (počevši od korespondirajućih početnih materijala, ovo jedinjenje se proizvodi-analogno prema instrukcijama opisanim u WO 98/54159) se smeša sa 191 mL etanola i 3,4 mL koncentrovane sumporne kiseline. Nakon pet sati refluksovanja, šarža se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje, i ostatak se smeša sa 500 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Vodena faza se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, i kombinovani oragnski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na
silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 7,07 g (67.8%) željenog estra.
7,07 g (20,87 mmol) etil-3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-cikloheksil]-2-oksopropionata se rastvori u 33 mL tetrahidrofurana i smeša sa 3,56 g (25,04 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana. Nakon što se doda 51,1 mg tetrabutilamonijum fluorida, šarža se meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa metil terc-butil etrom, opere jednom sa vodom i onda sa slanim rastvorom. Nakon uobičajenog rada, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izolovanih 5,71 g (60.4%) proizvoda se smeša u 70 mL tetrahidrofurana sa 3,98 g (12,61 mmol) tetrabutilamonijum fluorida i meša se jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon što se reakciona smeša smeša sa vodom, ekstrakuje se sa metil-terc-butil etrom. Nakon uobičajenog rada, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 2,63 g (51,1%) željenog jedinjenja: etil-2-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-cikloheksilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionata.
1,59 g (3,89 mmol) gore opisanog estra se rastvori u 14 mL dietiletra i smeša na 0°C u porcijama sa 110,7 mg (2,92 mmol) litijum aluminijum hidrida. Nakon dva sata mešanja između 0 i 5°C, 3,4 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata se pažljivo doda ukapanjem. Meša se energično na sobnoj temperaturi deset minuta. Nakon ponovljene ekstrakcije vodene faze sa metil terc-butil etrom, kombinovani oranski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 750 mg (52,8%) smeše, koja sadrži dve trećine željenog aldehida i jednu trećinu estra. Dodatno, dobija se 201,4 mg korespondirajućeg alkohola (kontaminiran).
5-{ 2-[ 1-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- cikloheksilmetil^
propilidenamino}- 1H- hinolin- 2- on
375 mg (0,683 mmol) aldehida koji je opisan u prethodnom odeljku (zajedno sa estrom) se refluksuje u 3,6 mL ksilena sa 109,4 mg (0,683 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona i 388,3 mg (1,366 mmol) titanijum(IV) izopropilata tri sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša se smeša sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i etilacetatom. Nakon deset minuta energičnog mešanja, smeša se dodaje Extrelut-u i elutuje sa 100 mL dihlorometana. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Dodatno 145 mg estra,
izoluje se 231,6 mg (66,9%, u odnosu na sadržaj aldehida) željenog imina.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.15-2.18 (9H), 2.38-2.65 (2H), 2.96 (1H), 3.93 (3H), 4.61 (1H), 6.40-6.60 (2H), 6.62-6.81 (2H), 7.08 (1H), 7.29-7.59 (3H), 8.07 (1H), 12.28 (1H).
5-{[ 7- Hloro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorom
spiro( cikloheksan- 1, 1 '- naftalen- 4- il)] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
151,6 mg (0,299 mmol) gore opisanog imina se rastvori u 2,8 mL dihlorometana. Nakon što se dodaje ukapanjem 1,96 mL (1,796 mmol) titanijumtetrahlorida na -15°C, meša se četiri sata na ovoj temperaturi. Na 0°C, pažljivo se doda zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, i reakciona smeša se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja
centrifugiranjem. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 67,9 mg (44,8%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1.30-1.90 (8H), 2.18 (1H), 2.30 -2.50 (1H), 2.53-2.70 (1H), 2.90 (1H), 4.00 (3H), 5.19 (1H), 6.52 (1H), 6.62 (1H), 6.70 (1H), 7.09 (1H), 7.23 (1H), 7.38 (1H), 8.23 (1H).
5-{ f7- Hioro- 3, 8- dihidroksh' 3-( trifluom
spiro( cikloheksan- 1, 1 '- naftalen- 4- il)] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
65,9 mg (0,13 mmol) cikličnog etra koji je opisan u prethodnom odeljku se smeša sa 2,6 mL boron tribromida (1 M u dihlorometanu) i meša se tri sata na sobnoj temperaturi. Na -5°C, zasićeni rastvor natrijumbikarbonata se pažljivo dodaje u kapima, i reakciona smeša se onda ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše putem natrijumsulfata, i ostatak koji preostane nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 51,3 mg (80,1%) željenog fenola. 1 H-NMR (300 MHz, DM30-d6): 5 = 1.15-1.87 (8H), 2.01 (1H), 2.40-2.90 (3H, the DMSO signal lies in this range), 5.29 (1H), 6.02 (1H), 6.20 (1H), 6.43 (1H), 6.48-6.65 (2H), 6.75 (1H), 7.15-7.30 (2H), 8.20 (1H), 9.10 (1H), 11.58 (1H).
Primer 264
5-( r7- Hloro- 3. 8- dihidroksi- 3-( trifluorometil)- 3. 4- dihidro- 2H-spiro( cikloheksan- 1, 1'- naftalen- 4- il)] amino)- 2H- izohinolin- 1- on
5-{ l7- Hloro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorom
spiro( cikloheksan- 1, 1'- natfalen- 4- il)] amino}- 2H- izo
149,7 mg (0,295 mmol) imina (proizveden prema instrukcijam opisanim u Primeru 263, upotrebom korespondirajućih početnih materijala) se ciklizuje sa 1,93 mL (1,772 mmol) titanijumtetrahlorida. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, dobija se 34,9 m (23,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.20-1.85 (8H), 2.05-2.50 (3H), 2.69 (1H), 3.93 (3H), 5.34 (1H), 5.98 (1H), 6.13 (1H), 6.80 (1H), 6.97 (1H), 7.05 (1H), 7.18 (1H), 7.20-7.38 (2H), 7.50 (1H), 11.25 (1H).
5-{ f7- Hloro- 3, 8- dihidroksi- 3-( trifluoro
spiro( cikloheksan- 1, 1 '- naftalen- 4- il)] amino}- 2H- izohinolin- 1- on
26,8 mg (0,053 mmol) gore opisanog etra se podvrgne etarskom cepanju kao pto je opisano u Primeru 263. Nakon što se reakcija obavi na uobičajeni način i nakon hromatografije, dobija se 13,5 g (51,8 %) željenog fenola.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15-1.85 (8H), 2.00 (1H), 2.40-2.90 (3H), 5.30 (1H), 5.95 (1H), 6.09 (1H), 6.73 (1H), 6.81 (1H), 7.04 (1H), 7.10-7.30 (3H), 7.50 (1H), 9.12 (1H), 11.23 (1H).
Primer 265
7'- Hloro- 4'- r( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3', 4'- dihidro- 8'- metoksi- 3'-( trifluorometiO- spirofcikloheksan- 1, 1 '( 2' H)- naftalenl- 3'- ol
1,61 ml (1,488 mmol) titanijum(IV) hlorida se doda ukapanjem u 129,8 mg (0,248) korespondirajućeg imina, rastvori u 2,4 mL dihlorometana, na -20°C. Nakon jednog i po sata mešanja u temperaturnom rasponu između -20°C i +5°C, šarža se radi na uobičajeni način. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, izoluje se 11,4 mg (8,8 %) željenog jedinjenja.
MS (Cl): 524(100%)
Primer 266
5- ff7- Hloro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorometil)- 3, 4- dihidro- 2H-spiro( ciklopropil- 1. 1 '- naftalen- 4- il) lamino}- hinolin- 2( 1 H)- on
3-[ 1-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- ciklopropil]- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil) propanal
15,12 g (56,27 mmol) 3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionske kiseline (počevši od korespondirajućih početnih materijala, ovo jedinjenje se proizvodi analogno prema instrukcijama opisanim u WO 98/54159) se smeše sa 350 mL etanola i 6,3 mL koncentrovane sumporne kiseline. Nakon pet sati refluksovanja, šarža se centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje, i ostatak se smeša sa 700 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Vodena faza se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, i kombinovani organski ekstrakti se operu sa rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvaračt: etilacetat/heksan). Dobija se 12,36 g (74%) željenog estra.
6,18 g (20,83 mmol) etil-3-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropil]-2-oksopropionata se rastvori u 33 mL tetrahidrofurana i smeša sa 3,55 g (24,9 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana. Nakon što se doda 51 mg tetrabutilamonijum fluorida, šarža se meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa metil terc-butil etrom, opere jednom sa vodom i onda sa slanim rastvorom. Nakon uobičajenog rada, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izolovanih 5,65 g (66,4%) proizvoda se smeša u 76 mL tetrahidrofurana sa 4,34 g (13,75 mmol) tetrabutilamonijum fluorida i meša se jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon što se reakciona smeša izmeša sa vodom, ekstrakuje se sa metil terc-butil etrom. Nakon uobičajenog rada, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. 2,39 g (47,4%) željenog jedinjenja: izoluje se etil-2-[1-(3-hloro-2-metoksifenil)-ciklopropilmetil]-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionat.
0,850 mg (2,32 mmol) gore opisanog estra se rastvori u 8 mL dietiletra i smeša u porcijama na 0°C sa 66 mg (1,74 mmol) litijum aluminijum hidrida. Nakon dva sata mešanja između 0 i 5°C, 2,7 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata se pažljivo doda ukapanjem. Meša se energično na sobnoj temperaturi deset minuta. Nakon ponovljene ekstrakcije vodene faze sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 490 mg (65,5%) smeše, koja sadrži nešto ispod dve trećine željenog aldehida i trećinu estra.
5-{ 2-[ 1-( 3- Hloro- 2- metoksifenil)- ciklopropilmetil]- 3, 3, 3- trifluoro- 2- hidroksi-
propilidenamino}- 1 H- hinolin- 2- on
490 mg (0,972 mmol) aldehida opisanog u prethodnom odeljku (kao smeša sa estrom) se refluksuje tri sata u 5,1 mL ksilena sa 155,7 mg (0,972 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona i 552,6 mg (1,944 mmol) titanijum(IV) izopropilata. Nakon hlađenja, reakciona smeša se izmeša sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i etilacetatom. Nakon deset minuta energičnog mešanja, smeša se doda Extrelut-u i elutuje sa 200 mL dihlorometana. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Dodatno 93,9 mg estra, izoluje se 312,8 mg (69,2%, u odnosu na sadržaj aldehida) željenog imina.<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.63-0.75 (1H), 0.79-0.90 (1H), 1.04-1.19 (2H), 2.10 (1H), 3.10 (1H), 4.00 (3H), 4.73 (1H), 6.74 (1H), 6.64 (1H), 6.75 (1H), 6.88-7.02 (2H), 7.29-7.43 (2H), 7.70 (1H), 8.10 (1H), 12.32 (1H).
5-{[ 7- Hloro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluorom
spiro( ciklopropan- 1, 1'- naftalen- 4- il)] amino}- hinolin- 2( 1H)- on
- 232,8 mg (0,501 mmol) gore opisanog imina se rastvori u 4,7 mL dihlorometana. Nakon što se doda ukapanjem 3,3 mL (3,009 mmol) titanijumtetrahlorida na -20°C, meša se četiri sata na ovoj temperaturi. Na 0°C, pažljivo se doda zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, i reakciona smeša se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja
centrifugiranjem. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 111,8 mg (48%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.78-1.15 (3H), 1.78-2.09 (3H), 3.75 (3H), 5.06 (1H), 6.10-6.30 (3H), 6.45 (1H), 6.60 (1H), 6.98 (1H), 7.20 (1H), 7.30 (1H), 8.23. (1H), 11.60 (1H).
Primer 267
5-( f7- Hloro- 3, 8- dihidroksi- 3-( trifluorometil)- 3, 4- dihidro- 2/-/-
spiro( ciklopropan- 1, 1'- naftalen- 4- il) 1amino)- 2H- izohinolin- 1- on
5-{[ 7- Hloro- 3- hidroksi- 8- metoksi- 3-( trifluo^
spiro( ciklopropan- 1, 1 '- naftalen- 4- il)] amino}- 2H- izohinolin- 1- on
113,8 mg (0,245 mmol) imina (proizvedenog prema instrukcijama opisanim u Primeru 263 upotrebom korespondirajućih početnih materijala), rastvorenog u 2,3 mL dihlorometana, se ciklizuje sa 1,6 mL (1,472 mmol) titanijumtetrahlorida. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, dobija se 36,8 m (32,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.80-1.12 (3H), 1.82-2.09 (3H), 3.76 (3H), 5.09 (1H), 5.95 (1H), 6.37 (1H), 6.68 (1H), 6.81 (1H), 6.96 (1H), 7.16-7.28 (2H), 7.30 (1H), 7.52 (1H), 11.30 (1H).
5-{[ 7- Hloro- 3, 8- dihidroksi- 3-( trifluorom
spiro( ciklopropan- 1, 1'- naftalen- 4- il)] amino}- 2H- izohinolin- 1- on
22,7 mg (0,049 mmol) prethodno opisanog etra se podvrgne etarskom cepanju kao što je opisano u Primeru 263. Nakon što se reakcija obavi na uobičajeni način i nakon hromatografije, dobija se 10,9 mg (45,5%) željenog fenola. 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 0.55-0.63 (1H), 0.73-0.84 (1H), 1.40-1.51 (1H), 1.80 (1H), 1.95-2.10 (2H), 5.02 (1H), 6.69 (1H), 6.75 (1H), 6.80 (1H), 6.98 (1H), 7.08 (1H), 7.25 (1H), 7.59 (1H).Primer 2687'- Hloro- 4'- f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 3', 4'- dihidro- 3'-( trifluorometil) spirofciklopropan- 1, 1 '( 2' H)- naftalen1- 3', 8'- diol7'- Hloro- 4 '-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 3', 4 '- dihidro- 8 '- metoksi- 3'-( trifluorometil)- spiro[ ciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalen]- 3'- ol1,64 mL (1,512 mmol) titanijum(IV)hlorida se doda ukapnjem u 121,3 mg (0,252 mmol) korespondirajućeg imina, rastvorenog u 2,4 mL dihlorometana, na -20°C. Nakon jednog i po sata mešanja u temperaturnom rasponu između -20°C i +5°C, šarža se radi na uobičajeni način. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, izoluje se 7,4 mg (6,1%) željenog jedinjenja (blago kontaminirano). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 0.84-1.10 (3H), 1.92-2.13 (3H), 2.82 (3H), 3.79 (3H), 4.90 (1H), 5.65 (1H), 6.34 (1H), 7.00 (1H), 7.16 (1H), 7.37 (1H), 9.35 (1H).7'- Hloro- 4'-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) a^ 4 '-d//?/d/-o-3'-( thfluorometil) spiro[ ciklopropan- 1, 1'( 2' H)- naftalen]- 3', 8'- diol40 mg (0,083 mmol) korespondirajućeg imina se smeša na 0°C sa 1,1 mL 1 M rastvorom boron tribromida u dihlorometanu. Nakon<3>Asata mešanja na ovoj temperaturi, pažljivo se doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, i reakciona smeša se onda ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 15 mg (38,6%) željenog fenola.
MS (Cl): 468 (100%)
Primer 269
[ 6- Hidroksi- 1- metoksi- 8, 8- dimetil- 5-( 2- okso- 1, 2- dihidrohinolin- 5- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- in- acetonitril
Metil- 2- metoksi- 3- metilbenzoat ( RS 2690 F2)
199,9 g (1,45 mol) kalijumkarbonata se uvodi u 1,5 L dimetilformamida. Na sobnoj temperaturi, 100 g (657,29 mmol) 2-hidroksi-3-metilbenzojeve kiseline, rastvorene u 250 mL dimetilformamida, se dodaje ukapanjem. Nakon 30 minuta mešanja, dodaje se ukapanjem 90 mL metiljodida, i šarža se meša preko noći. Reakciona smeša se dodaje ledenoj vodi i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja, rastvarač se izdvaja
centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 70,21 g (59,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2.32 (3H), 3.85 (3H), 3.93 (3H), 7.07 (1H), 7.35 (1H), 7.65 (1H).
2-( 2- Metoksi- 3- metilfenil)- propan- 2- ol
70,21 g (389,64 mmol) metil-2-metoksi-3-metilbenzoata, rastvoren u 640 mL tetrahidrofurana, se doda ukapanjem u 311,7 mL metilmagnezijum bromida u dietiletru (3M). U ovom slučaju, reakciona smeša se zagreje do oko 48°C. Šarža se meša tri sata na sobnoj temperaturi. Kod se hladi u ledenom kupatilu, sada se doda ukapanjem oko 1,5 L zasićenog rastvora amonijumhlorida i meša se energično jedan sat. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Izoluje se 71,37 g (> 100%) željenog jedinjenja, koje se dalje inkorporiše u sirovom obliku. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.65 (6H), 2.33 (3H), 3.89 (3H), 4.55 (1H), 6.99 (1H), 7.10 (1H), 7.18 (1H).
Etil- 4-( 2- metoksi- 3- metilfenil)- 4- metil- 2- oksopentanoat
71,37 g (395,96 mmol) 2-(2-metoksi-3-metilfenil)-propan-2-ola i 149 g (791,92 mmol) etil estra 2-trimetilsilaniloksiacrilne kiseline se uvodi u 1,1 L
dihlorometana. Na-78°C, doda se ukapanjem 44,8 ml (379,91 mmol) kalajtetrahlorida, i šarža se onda meša tri sata na ovoj niskoj temperaturi. Doda se ukapanjem 1,4 L polukoncentrovanog rastvora kalijumkarbonata, i reakciona smeša se tako dovodi do sobne temperature. Šarža se filtrira, i filtrat se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše na natrijumsulfatu, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak se hromatografiše nekoliko puta na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Ostatak se hromatografiše nekoliko puta na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 45,81 g (41,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.30 (3H), 1.50 (6H), 2.30 (3H), 3.39 (2H), 3.78 (3H), 4.17 (2H), 6.97 (1H), 7.07 (1H), 7.15 (1H).Etil- 2- hidroksi- 4-( 2- metoksi- 3- metilfenil)- 4- metil- 2^20 g (71,90) etil-4-(2-metoksi-3-metilfenil)-4-metil-2-oksopentanoata i 12,3 g (86,28 mmol) (trifluorometil)trimetilsilana se uvodi u 117 mL tetrahidrofurana. Na sobnoj temperaturi, dodaje se 180 g tetrabuilamonijum fluorida (zagrevanje do oko 35°C). Nakon mešanja preko noći, doda je se 22,7 g (71,90 mmol) tetrabutilamonijum fluorida, i šarža se meša tri sata na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa metil terc-butil etrom, organska faza se opere tri puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 16,33 g (65,2%) željenog jedinjenja.
1H-NMR(300 MHz,CDCI3): 5= 1.19 (3H), 1.43 (3H), 1.49 (3H), 2.30-2.44 (4H), 2.82 (1H), 3.50-3.68 (2H), 3.84 (3H), 4.00-4.13 (2H), 6.92 (1H), 7.00-7.10 (2H).
4-( 2- Metoksi- 3- metilfenil)- 4- metil-( trifluorometil)- pentan^
16,33 g (46,88 mmol) gore opisanog estra se rastvori u 160 mL dietiletra i smeša na 0°C u porcijama sa 3,56 g (93,76 mmol) litijum aluminijum hidrida. Nakon mešanja preko vikenda na sobnoj temperaturi, pažljivo se dodaje ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata i onda se meša energično jedan sat. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem. Izoluje se 10,76 g (74,9%) željenog diola.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.49 (3H), 1.58 (3H), 1.84 (1H), 2.24 (1H), 2.36 (3H), 2.59 (1H), 2.88 (1H), 3.28-3.40 (2H), 3.88 (3H), 6.99 (1H), 7.10 (1H), 7.20 (2H).
4-( 3- Bromometil- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( triflu
3 g (9,79 mmol) 4-(2-metoksi-3-metilfenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentan-1,2-diola se rastvori u 22 mL ugljentetrahlorida, smeša sa 1,91 g (10,60 mmol) NBS i 5 mg benzoil peroksida, i refluksuje 24 sata. Nakon što se sukcinimid izdvaja filtriranjem sa filterom od fiberglasa, ponovo se opere sa
dihlorometanom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak (5,42 g > 100%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. [ 2- Metoksi- 3-( 4, 4, 4- trifluoro- 3- hidroksi- 3- hidroksimetil- 1, 1- dimetilbutil) fenil]-acetonitril5,42 g (14,07 mmol) gore opisanog brom jedinjenja se smeša i smeša koja sadrži dimetilformamid i vodu (14 i 10,5 mLI) sa 1,37 g (14,07 mmol) kalijum cijanida, i meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša sa vodom i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovane organske faze se operu sa slanim rastvorom, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem nakon sušenja. Dobija se 2,6 g (55,8%) željenog jedinjenja nakon hromatografiše na Flashmaster-u. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.49 (3H), 1.60 (3H), 1.72 (1H), 2.22 (1H), 2.50 (1H), 2.92 (1H), 3.20-3.45 (2H), 3.80 (2H), 3.88 (3H), 7.13 (1H), 7.30-7.42 (2H).
[ 2- Metoksi- 3-( 4, 4, 4- trifluoro- 3- hidroksi- 3- formil- 1, 1-
dimetilbutil) fenil] acetonitril
0,26 ml (2,99 mmol) oksalilhlorida se ohladi u 6,6 mL dihlorometana do
-78°C. Nakon dodavanja ukapanjem 0,42 mL (5,98 mmol) dimetil sulfoksida, rastvorenog u 1,2 mL dihlorometana, meša se još 10 minuta, i onsa se doda ukapanjem 900 mg (2,72 mmol) [2-metoksi-3-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-hidroksimetil-1,1-dimetilbutil)fenil]acetonitrila u 2,6 mL
dihlorometana. Nakon dva sata mešanja na -78°C, 1,88 mL (13,58 mmol) trietilamina se doda ukapanje, šarži se dopusti da dođe do sobne temperature, i onda se meša jedan i po sat na sobnoj temperaturi. Nakon smešanja sa vodom, ekstrakuje se tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1% sumpornom kiselinom, za zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Ostaje 599,4 mg (67,1%) željenog aldehida. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.45 (3H), 1.51 (3H), 2.32 (1H), 3.20 (1H), 3.51 (1H), 3.78 (2H), 3.89 (3H), 7.09 (1H), 7.19 (1H), 7.35 (1H), 9.06 (1H).
{ 2- Metoksi- 3-( 4, 4, 4- trifluoro- 3- hidroksi- 1, 1- dimetil- 3-[( 2- okso- 1, 2-
dihidrohinolin- 5- ilimino)- metil]- butil)- fen^
200 mg (0,607 mmol) gore opisanog aldehida u 3,4 mL ksilena se refluksuje tri sata sa 97,3 mg (0,607 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona i 345,1 mg (1,214 mmol) titanijum(IV) izopropilata. Nakon što se reakcija obavi, dodaju se slani rastvor i etilacetat. Nakon 30 minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se doda Extrelute-u i elutuje sa 200 mL dihlorometana. Pošto se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 228,7 mg (79,8%) željenog imina. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8= 1.45 (3H), 1.59 (3H), 2.38 (1H), 3.26 (1H), 3.34-3.55 (2H), 3.85 (3H), 4.66 (1H), 6.29 (1H), 6.69-6.80 (2H), 6.90 (1H), 7.16 (1H), 7.30-7.47 (2H), 7.51 (1H), 7.97 (1H), 12.18 (1H).
[ 6- Hidroksi- 1- metoksi- 8, 8- dimetil- 5-( 2- okso- 1, 2- dihidrohinolin- 5- ilamino)- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- il]- acetonitril
141,2 mg (0,299 mmol) imina se meša na 0°C sa 4,5 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se četiri sata. Nako što se doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, ekstrakuje se tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 8 mg (5,8%) željenog jedinjenja.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8= 1.52 (3H), 1.70 (3H), 2.05 (1H), 2.19 (1H), 3.69 (2H), 3.79 (3H), 5.00-5.16 (2H), 5.64 (1H), 6.38 (1H), 6.50 (1H), 6.62 (1H), 7.05-7.19 (2H), 7.30 (1H), 8.15 (1H), 10.76 (1H).
Primer 270
f5-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- hidroksi- 1- metoksi- 8. 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5. 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- in- acetonitril
{ 2- Metoksi- 3-[ 4, 4, 4- trifluoro- 3-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5il- im
hidroksi- 1, 1- dimetilbutil] fenil} acetonitril
200 mg (0,61 mmol) aldehida koji je opisan u Primeru 269 se refluksuje sa 107,5 mg (0,61 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metihinazolina i 345,1 mg (1,214 mmol) titanijumtetrahlorida u 3,4 mL ksilena 3 sata. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, izoluje se 129,5 mg (43,7%) željenog imina. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.41 (3H), 1.67 (3H), 2.35 (1H), 2.99 (3H), 3.35 (1H), 3.38-3.56 (2H), 3.85 (3H), 4.61 (1H), 6.50-6.60 (2H), 6.75 (1H), 7.17 (1H), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 9.47 (1H).
[ 5-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- hid^^
( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- il]- acetonitril
100,9 mg (0,21 mmol) gore opisanog imina se ciklizuje i radi na uobičajeni način sa 3,1 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu na 0°C. Nakon hromatografije na Flashmaster-u i potonjeg odvajanja ploče, izoluje se 7,5 mg (7,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): S = 1.58 (3H), 1.74 (3H), 2.09-2.28 (2H), 2.95 (3H), 3.78 (2H), 3.83 (3H), 5.02 (1H), 5.30 (1H), 5.61 (1H), 6.69 (1H), 7.18-7.32 (2H), 7.50 (1H), 9.38 (1H).
Primer 271
1- ( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 6- trimetil- 2-( trifluorometi0- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
2- Hidroksi- 4-( 2- metoksi- 3- metilfenil)- 4- metil- 2-( trifl^
2g (6,53 mmol) 4-(2-metoksi-3-metilfenil)-4-metil-(trifluorometil)-pentan-1,2-diola koji je opisan u Primeru 269 oksidira do aldehida prema Swern-u analogno opisu u ovom primeru. Nakon uobičajeno rada i prečišćavanja na Flashmaster-u, izoluje se 1,20 g (60,3%) željenog aldehida. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.46 (3H), 1.50 (3H), 2.23 (1H), 2.32 (3H), 3.38 (1H), 3.60 (1H), 3.85 (3H), 6.93 (1H), 7.00 (1H), 7.10 (1H), 8.95 (1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 2-[( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilimi
metilfenil)- 4- metilpentan- 2- ol
150 mg (0,493 mmol) opisanog aldehida reaguje da formira imin na uobičajeni načni i i kao što je već opisano nekoliko puta sa 87,3 mg (0,493 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metilhinazolina i 280,3 mg (0,986 mmol) titanijumtetraizopropilata u 2,5 mL ksilena. Nakon hromatografije, izoluje se 174,9 mg (76,6%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.41 (3H), 1.65 (3H), 2.01 (3H), 2.29 (1H), 2.90 (3H), 3.49 (1H), 3.80 (3H), 4.55 (1H), 6.19 (1H), 6.50-6.60 (2H), 7.03 (1H), 7.40 (1H), 7.62 (1H), 9.30 (1H).1-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 6- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol174,9 mg (0,377 mmol) prethodno opisanog imina se ciklizuje sa titanijumtetrahloridom u dihlorometanu na 0°C. Implementacija, rad i hromatografija se obavljaju kao što je već opisano nekoliko puta. Izoluje se 159,7 mg (91,3%) željenog jedinjenja kao smeša diastereomera u 9:1 odnosu (NMR podaci se odnose na glavni diastereomer). 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.59 (3H), 1.73 (3H), 2.10-2.28 (2H), 2.32 (3H), 2.86 (3H), 3.81 (3H), 4.99 (1H), 6.05 (1H), 6.10 (broad, 1H), 6.52 (1H), 6.89 (1H), 6.95-7.16 (2H), 9.20 (1H).
Primer 272
1-( 7. 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 6- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
7, 1, 1- Trifluoro- 2-[( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilimino)- metil]- 4-( 2-
metoksi- 3- metilfenil)- 4- metilpentan- 2- ol
150 mg (0,493 mmol) opisanog aldehida reaguje da formira imin na uobičajeni način i kao što je već opisano nekoliko puta sa 96,2 mg (0,493 mmol) 5-amino-7,8-difluoro-2-metilhinazolina i 280,3 mg (0,986 mmol) titanijumtetraizopropilata u 2,5 mL ksilena. Nakon hromatografije, izoluje se 155,5 mg (65,5%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.63 (3H), 2.07 (3H), 2.28 (1H), 2.98 (3H), 3.50 (1H), 3.83 (3H), 4.49 (1H), 6.28 (1H), 6.52-6.62 (2H), 7.03 (1H), 7.62 (1H), 9.36 (1H).
1-( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 6- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
155.5 mg (0,323 mmol) prethodno opisanog imina se ciklizuje sa titanijumtetrahloridom u dihlorometanu na 0°C. Implementacija, rad, i hromatografija se obavljaju kao što već opisano nekoliko puta. Izoluje se 101.6 mg (65,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.60 (3H), 1.73 (3H), 2.08-2.28 (2H), 2.32 (3H), 2.93 (3H), 3.81 (3H), 4.93 (1H), 5.42 (1H), 5.81 (1H), 6.58 (1H), 6.95-7.09 (2H), 9.24 (1H).
Primer 273
5- r2. 6- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino1- 2- metil- 2H- ftalazin- 1- on
2-( 3- Metoksifenil)- 2- metilpropannitril
50 g (339,72 mmol) 3-metoksibenzil cijanida se rastvrori u 530 mL DMF i smeša sa 96,4 g (6792,4 mmol) metiljodida. Nakon hlađenja do 0°C, doda se u porcijama reakcionoj smeši 21,5 g (492,2 mmol) NaH (55% suspenzija) tokom četiri sata. Nakon 18 sati na sobnoj temperaturi, šarža se sipa na 700 mL ledene vode i ekstrakuje tri puta sa 500 mL svakog od dietiletra. Kombinovane organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, desikant se izdvaja filtriranjem, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem na rotacionom isparivaču. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 48,9 g (82,2%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.73 (6H), 3.85 (3H), 6.85 (1H), 7.02 (1H), 7.07 (1H), 7.31 (1H).
2-( 3- Metoksifenil)- 2- metilpropanal
25 g (142,67 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 570 mL toluena. Doda se ukapanjem 178 mL 1,2 molarnog rastvora DIBAH u toluenu na -65 do -60°C tokom 75 minuta. Nakon dva sata mešanja na ovoj temperaturi, započinje dodavanje ukapanjem 815 mL 20% rastvora L-(+)-vinske kiseline. Nakon 150 mililitara, temperatura se povećava do -10°C. Ostatak vinske kiseline se brzo doda, i šarža se meša energično na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša se mućka dva puta sa 600 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak koji se dobija (25,1 g = 98,8%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.47 (6H), 3.83 (3H), 6.78-6.90 (3H), 7.30 (1H), 9.50(1 H).
Etil- E- 4-( 3- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- enoat
33,6 g (114,3 mmol) trietil estra fosfonosirćetne kiseline se uvodi u 148 mL tetrahidrofurana. Na 0°C, 79,7 mL 2 M rastvora LDA u THF/heptan/etilbenzen se doda ukapanjem (jedan i po sat). Nakon jednog sata mešanja, doda se ukapanjem 24,3 g (136,34 mmol) 2-(3-
metoksifenil)-2-metilpropanala, rastvorenog u 130 mL tetrahidrofurana na 0°C. Nakon pet dana mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se sipa na 250 mL razblaženog rastvora amonijumhlorida i ekstrakuje dva puta sa 400 mL svakog od dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način, i ostatak koji se dobija se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 27,2 g (80,4%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.30 (3H), 1.49 (6H), 3.81 (3H), 4.20 (2H), 5.80 (1H), 6.78 (1H), 6.85 (1H), 6.90 (1H), 7.12 (1H), 7.25 (1H).
Etil- 4-( 3- metoksifenil)- 4- metilpentanoat
27,2 g (109,5 mmol) etil-E-4-(3-metoksifenil)-4-metilpent-2-enoata se smeša u 293 mL etilacetata sa 2,72 g paladijuma na uglju (10%) i meša se 18 satai na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz filter od fiberglasa, i ostatak koji ostane nakon koncentracije isparavanjem (27,2 g = 99,2%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.21 (3H), 1.32 (6H), 1.90-2.10 (4H), 3.82 (3H), 4.05 (2H), 6.74 (1H), 6.89 (1H), 6.93 (1H), 7.25 (1H).
Etil- 4-( 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metilpentanoat
27,2 g (108,65 mmol) etil-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentanoata se rastvori u 380 mL tetrahidrofurana, i reakciona smeša se ohladi do -70°C do
-65°C. Tokom dva sata, 304 mL 0,5 molarnog rastvora kalijum-bis-(trimetilsililamida) u toluenu se doda ukapanjem, i reakciona smeša se onda meša još 75 minuta na -70°C. Sada se doda ukapanjem tokom 90 minuta 39,7 g (152,11 mmol) Davis-ovog reagensa, rastvorenog u 380 mL tetrahidrofurana. Nakon dva sasta mešanja na -70°C, polako se dodaje ukapanjem 195 mL zasićenog rastvora amonijumhlorida, uklanja se hladno kupatilo, i meša se energično trideset minuta. Nakon ekstrakcije sa
dietiletrom (2 puta sa 800 mL svakoga), kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način sa vodom i slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 20,9 g (72,4%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.29 (3H), 1.40 (3H), 1.48 (3H), 1.85 (1H),
2.20 (1H), 2.50 (1H), 3.81 (3H), 3.99 (1H), 4.18 (2H), 6.76 (1H), 6.95 (1H), 7.00 (1H), 7.28 (1H).
Etil- 4-( 3- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanoat
2019 g (78,47 mmol) etil 4-(3-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-pentanoata se rastvori u 820 mL dihlorometana i smeša se sa 273 mL dimetil sulfoksida. Nakon što se doda 39,7 g (392,36 mmol) trietilamina, šarža se smeša u procijama sa 31,2 (196,18 mmol) S03/piridin kompleksa i onda se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Oko 400 mL dihlorometan se vadi u rotacionom isparivaču. Onda se reakciona smeša smeša sa 312 mL
zasićenog ratvora amonijumhlorida uz blago hlaćenje, i meša se energično 20 minuta. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa dietiletrom (800 mL
svaki), kombinovane organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom. Ostatak koji preostane nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 15,59 g (75,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.28 (3H), 1.48 (6H), 3.18 (2H), 3.80 (3H), 4.12 (2H), 6.74 (1H), 6.90 (1H), 6.95 (1H), 7.25 (1H).
Etil- 4-( 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- 2-( trim^
15,59 g (58,98 mmol) etil-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanoata se rastvori u 96 mL tetrahidrofurana i smeša na 0°C sa 10,1 g (70,78 mmol)
(trifluorometil)-trimetilsilana. Nakon što se doda 144,5 mg tetrabutilamonijum fluorida, meša se 2 i % sata na 0 do 5°C. Šarža se doda u 150 mL vode, ekstrakuje dva puta sa dietiletrom (300 mL svaki), i kombinovani organski ekstrakti se tretiraju na uobičajeni način. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 17,10 g (71,3%) željenog proizvoda (kontaminiran), koji se tako inkorporiše u sledeću fazu.
4-( 3- Metoksifenil)- 2-( trifluorometil)- pentan- 1, 2- diol
6,77 g (16,65 mmol) (rac.) etil-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-(trimetilsililoksi)-pentanoata se rastvori u 61 mL dietiletra i smeša se na 0°C u porcijama sa 1,26 g (33,31 mmol) litijum aluminijum hidrida. Reakciona smeša se meša jedan sat na 5°C i jedan i po sat na sobnoj
temperaturi. Za hidrolizu, smeša se smeša kap po kap sa 30 mL zasićenog NaHC03rastvora dok se hladi u ledenom kupatilu. Meša se energično jedan sat dok se hladi u ledenom kupatilu i meša energično preko noći na sobnoj temperaturi. Talog se izdvaja sukcijom i opere sa dietiletrom. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetate/heksan). Izolujue se 5,64 g (71,2%) smeše u kojoj trimetilsilil grupa stoji delimično na primarnoj hidroksilnoj grupi i delimično na sekundarnoj hidroksilnoj grupi. Smeša (5,64 g) se odatle rastvori bez daljeg prečišćavanja u 72 mL tetrahidrofurana i smeša se sa 4 g (12,79 mmol) tetrabutilamonijum fluorid trihidrata i meša se 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje dva puta sa 150 mL svakog od dietiletra. Nakon što se kombinovane organske faze operu sa vodom i slanim rastvorom, rastvarač se osuši i izdvaja centrifugiranjem. Sirovi proizvod (5,8 g) se hromatografiše zajedno sa sledećom implementiranom šaržom (7,97 g sirovine za napajanje, 10,4 g prionosa sirovog proizvoda) na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se iz obe šarže 10,07 g željenog diola. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.40 (3H), 1.53 (3H), 2.10-2.25 (1H), 2.80 (1H), 3.29-3.48 (2H), 3.83 (3H), 6.78 (1H), 6.97 (1H), 7.00 (1H), 7.28 (1H).
4-( 3- Metoksifenil)- 2- hidroksi- 2-( trifluorometil)- pentanal
10,07 g (34,45 mmol) gore opisanog diola oksidira u korespondirajući aldehid kao što je već opisano nekoliko puta prema Swern-u. Nakon
hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 7,16 g (71,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.38 (3H), 1.48 (3H), 2.32 (1H), 2.69 (1H), 3.69 (1H), 3.82 (3H), 6.78 (1H), 6.88 (1H), 6.93 (1H), 7.25 (1H), 8.88 (1H).
5-[ 4-( 3- Metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom
metil- 2H- ftalazin- 1- on
300 mg (1,033 mmol) gore opisanog 4-(3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da formira imin sa 180,9 mg (1,033 mmol) 5-amino-2-metil-2H-ftalazin-1-ona. Nakon reakcije, uobičajenog rada i hromatografije, dobija se 318,2 mg (68,8%) željenog imina. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.36 (3H), 1.55 (3H), 2.49 (1H), 2.78 (1H), 3.50 (3H), 3.90 (3H), 4.72 (1H), 6.40 (1H), 6.59 (1H), 6.78 (1H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.28 (1H, virtually under the hloroform), 7.53 (1H), 8.30 (1H), 8.43 (1H).
5-( 2- Hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- ilamino- 2- metil- 2H- ftalazin- 1- on
100 mg (0,223 mmol) imina se ciklizuje sa titanijumtetrahloridom u dihlorometanu kao što je opisano u Primeru 146. Izoluje se 43,4 mg (43,4%) željenog jedinjenja, naime kao smeša diastereomera. MS(ES+):448(100%)
5-/2, 6- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino]- 2- metil- 2H- ftalazin- 1- on
37 mg (0,082 mmol) etra koji je opisan u prethodnom odeljku reaguje sa boron tribromidom kao što je opisano u Primeru 146. Nakon implementiranja reakcije i uobičajenog rada, dobija se 20,9 mg (58,4%) željenog jedinjenja, naime kao smeša diastereomera. MS (ES+): 434(100%)Primer 2741-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 2. 6- diol4-( 3- Metoksifenil)- 1, 1, 1- trifluoro- 2-{[ 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilimino]-metil}- 4- metil- pentan- 2- ol400 mg (1,722 mmol) 4-(3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira imin kao što je opisano u Primeru 146 sa 305,1 mg (1,722 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina. Nakon hromatografije, Izoluje se 494,4 mg (79,8%) željenog imina.<1>H-NMR(CDCI3): 5= 1.34 (3H), 1.58 (3H), 2.40 (1H), 2.79 (1H), 3.00 (3H), 3.48 (3H), 4.78 (1H), 6.29-6.42 (2H), 6.74 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.28-7.40 (2H), 9.64 (1H).1 -( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol ( AM 2016)150 mg (0,347 mmol) imina se ciklizuje u 2,5 mL dihlorometana na 0°C sa 1 mL titanijumtetrahlorida kao što je opisano u Primeru 146. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan), dobija se 87,1 mg (58,1%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5= 1.42 (3H), 1.58 (3H), 2.08-2.23 (2H), 2.87 (3H), 3.79 (3H), 5.28 (1H), 6.73 (1H), 6.82 (1H), 6.99 (1H), 7.23 (1H), 7.68 (1H), 9.68 (1H).1-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifl 2,3,4-tetrahidronatfalen- 2, 6- diol60 mg (0,133 mmol) 4-(3-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-{[8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilimino]-metil}-4-metilpentan-2-ola se smeša sa 1,3 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu dok se hladi u ledenom kupatilu. Nakon 45 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se smeša sa ledom, i dodaje sa kap po kap zasićeni rastvor natirjumbikarbonata sve dok se ne dostigne pH 8. Hladno kupatilo se uklanja, i smeša se meša energično 15 minuta. Nakon ekstrakcije sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i onda sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Na kraju, dobija se 19,5 mg (33,5%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5=1.41 (3H), 1.56 (3H), 2.07-2.21 (2H), 2.89 (3H), 5.24 (1H), 6.60 (1H), 6.78-6.91 (2H), 7.13 (1H), 7.59 (1H), 9.68 (1H).
Primer 275
5-( 2. 6- Dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 2H- izohinolin- 1 - on
5-[ 2- Hidroksi- 4-( 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( thfluorometil) pentilid^
2H- izohinolin- 1 - on
271 mg (0,936 mmol) 4-(3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira imin sa 150 mg (0,936 mmol) 5-amino-2H-izohinolin-1-ona kao što je već opisano nekoliko puta. Nakon hromatografije, izoluje se 341,1 mg (84,5%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.33 (3H), 1.55 (3H), 2.39 (1H), 2.79 (1H), 3.56 (3H), 4.95 (1H), 6.38-6.55 (2H), 6.78 (1H), 6.79-6.95 (2H), 7.09 (1H), 7.12-7.35 (3H), 8.31 (1H), 11.09 (1H).
5-( 2- Hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronatfalen- 1- ilamino)- 2H- izohinolin- 1- on
150 mg (0,347 mmol) gore opisanog imina se ciklizuje do željenog jedinjenja sa titanijumtetrahloridom u dihlorometanu kao što je opisano u Primeru 274. Nakon hromatografije, izoluje se 18,8 mg (12,5%). 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.42 (3H), 1.58 (3H), 2.05-2.24 (2H), 3.79 (3H), 5.15 (1H), 6.73 (1H), 6.89 (1H), 6.96 (1H), 7.05 (1H), 7.10-7.25 (2H), 7,49 (1H), 7.70 (1H).
5-( 2, 6- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 2H- izohinolin- 1 - on
90 mg (0,208 mmol) prethodno opisanog imina se ciklizuje do slobodnog fenola direktno sa boron tribromidom, kao što je opisano u Primeru 274. Nakon uobičajenog rada i hromatografije, dobija se 53,8 mg (61,7%) željenog jedinjenja kao smeša diastereomera u odnosu 3:2.
MS (ES+): 419 (100%)
Primer 276
5-( 2, 6- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 1 H- hinolin- 2- on
5-[ 2- Hidroksi- 4-( 3- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil) penti^
1' H- hinolin- 2- on
300 mg (1,033 mmol) 4-(3-metoksifenil)-2-hidroksi-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira imin, kao što je već opisano nekoliko puta, sa 165,4 mg (1,033 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona. Nakon hromatografije, izoluje se 414,3 mg (92,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.33 (3H), 1.53 (3H), 2.40 (1H), 2.78 (1H), 3.58 (3H), 4.85 (1H), 6.08 (1H), 6.49 (1H), 6.72-6.83 (2H), 6.90 (1H), 7.08 (1H), 7.28-7.38 (3H), 8.18 (1H), 12.53 (1H).5-( 2- Hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino)- 1H- hinolin- 2- on150 mg (0,347 mmol) prethodno opisanog imina se ciklizuje do željenog jedinjenja sa titanijumtetrahloridom u dihlorometanu kao što je opisano u Primeru 274. Nakon hromatografije, izoluje se 35,8 mg (23,8%) diastereomera A, i sldećih 14,3 mg (9,5%) kao smeša diastereomera. Spektroskopski podaci se odnose na čisti diastereomer. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.42 (3H), 1.59 (3H), 2.05-2.24 (2H), 3.80 (3H), 5.1G (1H), 6.52 (1H), 6.61 (1H), 6.65-6.79 (2H), 6.95 (1H), 7.20 (1H), 7.39 (1H), 8.23 (1H).
5-( 2, 6- Dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1-
ilamino)- 1H- hinolin- 2- on
90 mg (0,208 mmol) prethodno opisanog imina se ciklizuje do slobodnog fenola direktno sa boron tribromidom kao što je opisano u Primeru 274.
Posle uobičajenog rada i hromatografije, dobiija se 37,6 mg (43,1%) željenog jedinjenja kao smeša diastereomera u odnosu 4:1.
MS (ES+):419(100%)
Primer 277
7- Fluoro- 1-( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol
4- Bromometil- 1- fluoro- 2- metoksibenzen
41,7 g (297,54 mmol) 2-fluoro-5-metiltetrahidronaftalena se refluksuje preko noći sa 59,9 g (327,48 mmol) N-bromosukcinimida i 145 mg benzoil peroksida u 945 mL ugljentetrahlorida. Reakciona smeša se filtrira kroz filter od fiberglasa, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak (72.85 g > 100%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu.
( 4- Fluoro- 3- metoksifenil)- acetonitril
72,85 g prethodno opisanog brom jedinjenja u smeši koja sadrži 330 mL dimetilformamida i doda se 209 mL vode. Nakon što se doda na sobnoj temperaturi (blago zagrevanje) 32,5 g (498,86 mmol) kalijum cijanida, šarža se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa na ledenu vodu i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, i rastvarač
se izdvaja centrifugiranjem nakon sušenja. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 33,34 g (61,4%) željenog nitrila. 1 H-NMR (CDCI3): 3.72 (2H), 3.93 (3H), 6.83 (1H), 6.93 (1H), 7.09 (1H).
2-( 4- Fluoro- 3- metoksifenil)- 2- metilpropionitril
16,67 g (100,93 mmol) (4-fluoro-3-metoksifenil)-acetonitrila se uvodi u 158 mL dimetilformamida sa 30,1 g (211,96 mmol) metiljodida. Na 0°C, dodaje se u porcijama 8,50 g (211,96 mmol) 55-60% suspenzije natrijumhidrida. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se sipa na ledenu vodu i onda ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon što se rastvarač osuši i izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 5,11 g (26,2%) željenog jedinjenja i 6,18 g monometil jedinjenja, koje se ponovoalkiluje. 1 H-NMR (CDCI3): 1.72 (6H), 3.92 (3H), 6.95 (1H), 7.00-7.12 (2H).
2-( 4- Fluoro- 3- metoksifenil)- 2- metilpropionaldehid
9,37 g (48,50 mmol) 2-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-metilpropionitrila se redukuje sa 39,98 mL (72,48 mmol) 1,2 M rastvor Dl BAL u toluenu na
-78°C, specifično kao što je opisano u nekim prethodnim primerima. Za hidrolizu, upotrebljavaju se izopropanol i vinska kiselina. Izoluje se 9,31 g
smeše koja sadrži jednu trećinu početnog materijala i dve trećine željenog aldehida. Ova smeša se ponovo podvrgne DIBAL reakciji na -78°C i nakon rada proizvodi smešu (9,18 g) koja sadrži nitril, aldehid i korespondirajući alkohol. Ova smeša se redukuje još jednom sa DIBAL, ali ovaj puta na temperaturi od -10 do 0°C. Nakon hidrolize sa izopropanolom, izoluje se 1,45 g željenog aldehida i 5,68 g korespondirajućeg alkohola. Ovaj alkohol oksidira do aldehida pod Svvern uslovima kao što je već opisano nekoliko puta. Nakon uobičajenog rasda i prečišćavanja, izoluje se 5,09 g željenog aldehida.
<1>H-NMR (CDCI3): 148 (6H), 3.90 (3H), 6.75-6.87 (2H), 7.09 (1H), 9.49 (1H).
Etil-( E)-( 4- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metilpent- 2- enoat
6,10 g (27,23 mmol) trietilfosfonoacetata se rastvori u 16,5 mL tetrahidrofurana. Na 0°C, dodaje se ukapanjem 14,9 mL (29,12 mmol) LDA, i šarža se meša 30 minuta na 0°C. Nakon dodavanja ukapanjem 5,34 g (27,22 mmol) gore opisanog aldehida, rastvorenog u 16,5 mL
tetrahidrofurana, reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj
..^temperaturi. Na 0°C, voda se pažljivo doda ukapanjem, meša energično deset minuta, i onda mućka tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom i osuše. Nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 5,75 g (79,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (CDCI3): 1.29 (3H), 1.48 (6H), 3.90 (3H), 4.20 (2H), 5.80 (1H), 6.79-6.90 (2H), 7.02 (1H), 7.10 (1H).
Etil-( 4- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metilpentanoat
5,75 g (21,59 mmol) etil-(E)-(4-fluoro-3-metoksifenil)-4-metilpent-2-enoata se hidrogenuje preko noći u atmosferi vodonika u 80 mL etanola uz pomoć 307,3 mg Pd/C (10%). Reakciona smeša se izdvaja sukcijom putem filtera od fiberglasa, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Izoluje se 5,69 g (98,3%) željenog jedinjenja, koje se dalje inkorporiše u sirovom obliku. 1 H-NMR (CDCI3): 1.22 (3H), 1.31 (6H), 1.90-2.10 (4H), 3.90 (3H), 4.08 (2H), 6.83 (1H), 6.91 (1H), 7.00 (1H).
Etil- 4-( 4- fluoro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metilpentanoat
5,69 g (21,21 mmol) etil-(4-fluoro-3-metoksifenil)-4-metilpentanoata reaguje sa 7,76 g (26,70 mmol) Davis-ovog reagensa kao što je opisano u Primeru 273. Nakon rada i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) koji su ovde opisani, dobija se 2,98 g (49,5%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.29 (3H), 1.40 (3H), 1.48 (3H), 1.83 (1H), 2.20 (1H), 2.56 (1H), 3.85-3.99 (4H), 4.13 (2H), 6.90 (1H), 6.95-7.08 (2H).
Etil- 4-( 4- fluoro- 3- metoksifenil)- 4- metil- 2- oksopentanoat
2,78 g (9,78 mmol) etil-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metilpentanoata oksidira do korespondirajućeg a-ketoestra sa S03/Py i dihlorometanu kao u Primeru 273. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 2,48 g (89,9%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.28 (3H), 1.48 (6H), 3.15 (2H), 3.90 (3H), 4.12 (2H), 6.88 (1H), 6.90-7.03 (2H).4-( 4- Fluoro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metilfenil- 2-( trifluorom2,48 g (8,79 mmol) etil-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-4-metil-2-oksopentanoata se konvertuje u aldehid prema Swern-u putem sekvence, opisane u Primeru 273, trifluorometilovanjem sa Rupperts-ovim reagensom, redukcijom estra sa litijum aluminijum hidridom do alkohola, i potonjom oksidacijom alkohola. Konačno, izoluje se 382,3 mg željenog aldehida preko ove tri faze. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (3H), 1.48 (3H), 2.32 (1H), 2.66 (1H), 3.68 (1H), 3.90 (3H), 6.80-6.92 (2H), 7.02 (1H), 8.88 (1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 4- fluoro- 3- metoksifenil)- 2-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5-
ilimino)- metil]- 4- metilpentan- 2- ol
127,4 mg (0,413 mmol) 4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metilfenil-2-(trifluorometil)-pentanala reaguje da se formira korespondirajući imin sa 73,2 mg (0,413 mmol) 8-fluoro-2-metilhinazolin i 235,1 mg (0,827 mmol) titanijum(IV) izopropilata u 2,2 mL ksilena, kao što je već opisano nekoliko
puta. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, izoluje se 138,5 mg (71,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (GDCI3): 5= 1.35 (3H), 1.56 (3H), 2.44 (1H), 2.72 (1H), 2.99 (3H), 3.68 (3H), 4.77 (1H), 6.38 (1H), 6.70-6.90 (3H), 7.38-7.48 (2H), 9.65 (1H).7- Fluoro- 1 -( 8- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 6- diol20 mg (0,043 mmol) gore opisanog imina reaguje sa 0,6 mL boron tribromida (1 M rastvora u dihlorometanu) na 0°C i tako konvertuje u ciklizovani fenol. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, izoluje se 7,1 mg (36,6%). 1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.41 (3H), 1.56 (3H), 2.06-2.22 (2H), 2.89 (3H), 5.24 (1H), 6.84 (1H), 6.89-7.04 (2H), 7.59 (1H), 9.69 (1H).
Primer 278
5- r7- Fluoro- 2- hidroksi- 6- metoksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino]- 1H- hinolin- 2- on
5-[ 4-( 4- Fluoro- 3- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorom
pentilidenamino]- 1H- hinolin- 2- on
127 mg (0,413 mmol) aldehida koji se opisuje u Primeru 277 reaguje da se formira imin sa 66,32 mg (0,413 mmol) 5-amino-1H-hinolin-2-ona kao što
je ovde opisano. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, izoluje se 89,2 mg (47,9%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (CDCI3): 6= 1.37 (3H), 1.53 (3H), 2.43(1 H), 2.71 (1H), 3.71 (3H), 4.85 (1H), 6.10 (1H), 6.70-6.92 (4H), 7.30-7.42 (3H), 8.15 (1H), 12.42 (1H).5- [ 7- Fluoro- 2- hidroksi- 6- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino]- 1H- hinolin- 2- on89,2 mg (0,198 mmol) gore opisanog imina reaguje da se formira ciklični etar u 1,9 mL dihlorometana sa 1,3 mL (1,188 mmol) titanijumtetrahlorida. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 5,7 mg željenog jedinjenja. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1.40 (3H), 1.60 (3H), 2.00-2.29 (2H), 3.88 (3H), 5.00 (1H), 5.07 (1H), 5.68 (1H), 6.45-6.60 (3H), 6.85-7.02 (2H), 7.32 (1H), 8.20 (1H), 10.05 (1H).
Primer 279
6- Fluoro- 1- r( 2- metilhinolin- 5- il) aminol- 4- etil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD); 8 = 0.97 (s, 3H), 1.79 (qdd, 1H), 1.96 (qdd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 8.11 (d, 1H).
Primeri 280 i 281
5- fr7- Bromo- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometih- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- inamino)- hinolin- 2( 1 H)- on, Diastereomer A i
5-( r7- Bromo- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronatfalen- 1- il| amino)- hinolin- 2( 1H)- on. Diastereomer B
Analogno Primeru 10, korespondirajući imin se proizvodi od 800 mg 4-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala i 348 mg 5-amino-hinolin-2(1H)-ona. Dobija se 16 mg diastereomera A 5-{[7-bromo-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona (frakcija A) i 79 mg diastereomera B 5-{[7-bromo-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona reakcijom sa 800 mg imina sa z,9 mL rastvora boron tribromida (1H u dihlorometanu). Frakcija A: 1 H-NMR (CD3OD): 5 = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.90 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.12-7.30 (m, 3H), 8.20 (d, 1H).
Frakcija B:1 H-NMR (CD3OD): 8= 1.54 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.22 (d, 1H).
Primer 282
l. e- Dihidroksi- S. S- dimetil- S- d- okso- l^- dihidroizohinolin- S- ilamino)^-( trifluorometil)- 5. 6. 7. 8- tetrahidronaftalen- 2- karbonitril 75 mg (0,166 mmol) 5-(6-hloro-2,5-dihidroksi-4,4-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2H-izohinolin-1-ona se rastvori u 1,3 mL 1-metil-2-pirolidinona i reaguje u mikrotalasnoj peći sa 16,27 mg (0,332 mmol) natrijum cijanida i 36,27 mg (0,166 mmol) nikl(ll) bromida, kao što je opisano u Primeru 160. Crna reakciona smeša se doda putem filtera od fiberglasa. Nakon pranja sa etilacetatom, filtrat se takođe smeša sa dodatnih 60 mL etilacetata. Mućka se sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (amin ploča; mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan). Izoluje se 16,2 mg (22,1%) željenog nitrila.
MS (ES+): 444 (100%); IR (mikroskop, matrica: dijamant): 2230.
Primer 283
( rac.) 5-{ r6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4. 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il] amino}- izohinolin- 1 ( 2H)- on
5- Amino- izohinolin- 1( 2H)- on
Metil estar 2-meti!-3-nitrobenzojeve kiseline
30 g (165,6 mmol) 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 150 mL metanola i nakon što se doda 2,9 mL koncentrovane sumporne kiseline, refluksuje se dva dana. Nakon hlađenja, kristalizat (22,55 g = 79%) se izdvaja sukcijom i tako inkorporiše u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2.50 (3H), 3.85 (3H), 7.56 (1H), 8.00 (1H), 8.05 (1H).
Metil estar 2-(bromometil)-3-nitrobenzojeve kiseline
25,55 g (130,9 mmol) metil estra 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se doda u 300 mL ugljentetrahlorida i smeša sa 25,6 grama (141,7 mmol) N-bromosukcinimida i 62,8 mg benzoil peroksida. Nakon sedam dana refluksovanja, sukcinimid se izdvaja sukcijom nakon hlađenja, i onda se filtrat centrifugira sve dok se ne postigne suvo stanje. Ostaje željeno jedinjenje, koje se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 4.00 (3H), 5.66 (2H), 7.55 (1H), 7.95 (1H), 8.10 (1H).
5-Nitroizokumarin
16,4 g (84,03 mmol) metil estra 2-metil-3-nitrobenzojeve kiseline se meša sa 26,8 g (225,1 mmol) N,N-dimetilformamid dimetilacetala u 85 mL dimetilformamida 12 sati na 130°C. Rastvarač se izvlači u rotacionom isparivaču, ostatak se uvodi u metil terc-butil etar i opere tri puta sa vodom. Nakon pranja sa zasićenim NaCI rastvorom, organska faza se osuši. Nakon što se desikant izdvaja filtiranjem i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 8,73 g (54,4%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.68 (1H), 8.49 (1H), 8.65 (1H).
5-Nitroizohinolin-1 (2H)-on
2,51 g (13,13 mmol) 5-nitroizokumarina se doda u 100 mL etanola. Amonijak se pritiskom natera u autoklav. Proizvod se taloži izdvaja sukcijom. Izoluje se 1,98 g (79,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 6.97 (1H), 7.45 (1H), 7.65 (1H), 8.43 (1H), 8.57 (1H), 11.5 (1H).
5-Aminoizohinolin-1 (2H)-on
268,3 mg (1,51 mmol) 5-nitroizohinolin-1(2H)-ona se doda u 376,5 mg amonijumhlorida i 2,6 mL vode u 14 mL etanola i 5,4 mL tetrahidrofurana. Nakon dodavanja u porcijama 1,23 g cink praška (zagrevanje do 30 do 35°C), meša se dva sata. Reakciona smeša se izdvaja sukcijom kroz filter od fiberglasa i ponovo se opere sa etilacetatom. Nakon što se filtrat opiere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska faza se osuši na uobičajeni način. Izdvajanje desikanta filtriranjem i izdvajanja centrifugiranjem rastvarača daje prinos od 196,5 mg (88,1%) željenog amina. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 5.6 (2H), 6.68 (1H), 6.87.45 (1H), 7.00 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 11.7 (1H).
2-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- metilpropannitril
14,48 g (91,56 mmol) 2,6-difluoro-3-metiltetrahidronaftalena se rastvpro i 800 mL toluena. Nakon što se doda 272,2 ml (137,35 mmol) 0.5 molarnog rastvora kalijum heksametil disilazida u toluenu, dodaje se ukapanjem
25.31 g (366,26 mmol) izobutironitrila. Šarža se meša 10 dana na sobnoj temperaturi i onda se doda u 1 M HCI rastvora. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim NaCI rastvorom i osuše. Nakon centrifugiranja i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 10,32 g (49,5%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.77 (6H), 2.29 (3H), 4.09 (3H), 6.86 (1H), 6.95 (1H).
2-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- metilpropanal
10.32 g (45,33 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 138 mL toluena. Pod pokrivnim gasom, 37,4 mL 1.2 molarnog rastvora D|BAH u toluenu se dodaje ukapanjem na -70°C. Nakon tri sata mešanja, 7,92 mL izopropanola, i nakon kratkog perioda mešanja, 516 mL 10% rastvora L-(+)-vinske kiseline se dodaju ukapanjem. Temperatura se povećava, i šarža se meša energično preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se mućka dva puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Pošto ostatak koji se dobija (11,61 g > 100%) i dalje sadrži oko 30% početnog materijala, podvrgava se uslovima redukcije još
jednom, uz razliku da se tokom rada, izopropanol eliminiše. Izoluje se 9,94 g proizvoda, koji dodatno željenom aldehidu i dalje sadrži početni materijal i korespondirajući alkohol. Ova smeša se smeša ponovo sa 1,2 M DIBAH rastvora u toluenu, ali ovaj put na -20°C i sa još mešanja na -10 do 0°C da se dobije uniformno jedinjenje. Nakon uobičajenog rada i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), konačno se dobije 5,82 g korespondirajućeg alkohola i 1,50 g aldehida. Alkohol (5,82 g = 27,42 mmol) oksidira do aldehida prema Swern-u na
-78°C. Nakon uobičajenog rada i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), izoluje se 5,22 g (90,6%) željenog aldehida. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (6H), 2.29 (3H), 3.85 (3H), 6.83-6.98 (2H), 9.59(1 H).
Etil estar ( E/ Z)- 4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metilpent- 2- enske
kiseline
17,1 ml 2 molarnog LDA rastvora u THF se doda ukapanjem rastvoru 8,62 g (32,96 mmol) trietil estra 2-etoksi-fosfonosirćetne kiseline u 20 mL apsolutnog THF na 0°C. Nakon 40 minuta mešanja na 0°C, doda se ukapanjem 6,72 g (31,96 mmol) 2-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-metilpropanala, rastvorenog u 20 mL THF, na 0°C. Nakon mešanje preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se pažljivo smeša sa 80 mL vode i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem nakon što se desikant izdvaja filtiranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje
se 8,74 g (84,3%) smeše koja kao dodatak željenom jedinjenju takođe sadrži početni materijal (aldehid), koji se odvaja u sledećoj fazi.
( E/ Z)- 4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metilpent- 2- enska kiselina
8,74 g (26,95 mmol) etil estra (E/Z)-4-(3-tluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enske kiseline se smeša sa 245 mL 1N NaOH u etanol/ vod (2:1) i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se razblaži sa vodom i ekstrakuje dva puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani oranski ekstrakti sadrže nereagovani aldehid iz gore opisane reakcije. Vodena faza se pažljivo zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH 3 dok se hladi u ledenom kupatilu i ekstrakuje tri puta sa 300 mL svaki put sa metil terc-butil etrom. Ovi etarski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak (6,41 g = 80,3%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. Povraćeni aldehid se podvrgne ponovo sekvenci Homer-VVittig reakcije i potonjoj saponifikaciji. Kao rezultat, dobija se sledećih 2,29 željenog jedinjenja (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enske kiseline. Pošto je jedinjenje u E/Z smeši (nije odnos 1:1), samo su pozicije signala naznačene u NMR spektru. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.98, 1.40, 1.53, 2.21, 3.38, 3.75-3.88, 6.72-6.85, 7.00.
4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina
8,70 g (29,36 mmol) (E/Z)-4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metilpent-2-enske kiseline koja se dobija iz prethodne šarže se smeša sa 139 mL 1 molarne sumporne kiseline i 13,9 mL glacijalne sirćetne kiseline i meša se dva dana na temperaturi kupatila od 90°C. Nakon hlađenja, šarža se učini baznom sa čvrstim kalijumkarbonatom (oprez, pena). Ekstrakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom, i kombinovani organski ekstrakti se odbace nakon TLC monitoringa. Vodena faza se zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i mućka tri puta sa metil terc-butil etrom. Etarski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Preostali ostatak (6,04 g = 76,6%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.48 (6H), 2.25 (3H), 3.50 (2H), 3.93 (3H), 6.82 (1H), 6.95 (1H).
Etil estar 4-( 3- fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanske
kiseline
6,04 g (22,52 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-oksovalerijanske kiseline se rastvori u 140 mL etanola, smeša sa 2,5 mL sumporne kiseline, i refluksuje šest sati. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se pažljivo smeša sa 300 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata. Ekstrakuje se tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu jednom sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i jednom sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, i nakon što se desikant izdvoji filtriranjem i restvarač se centrifugira, ostatak
se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 5,58 g (83,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.29 (3H), 1.47 (6H), 2.23 (3H), 3.40 (2H), 3.95 (3H), 4.17 (2H), 6.79 (1H), 6.90 (1H).
Etil estar 4-( 3- fluor( y2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2- trifluorometil- 2-trimetilsililoksi- valehjanske kiseline
5,58 g (18,83 mmol) etil estra 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline se rastvori u 30 mL THF i smeša na 0°C sa 3,21 g (22,6 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana i 46,1 mg tetrabutilamonijum fluorida. Nakon šest sati mešanje između 0 i 5°C, šarža se doda u ledenu vodu. Ekstrakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom, i kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 7,5 g (90,8%) željenog jedinjenja.
4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2-( trifluoro
7,5 g (17,1 mmol) etil estra 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoksi-valerijanske kiseline se rastvori u 60 mL dietiletra i smeša u porcijama sa 1,3 g (34,2 mmol) LiAIH4na 0 do 5°C. Nakon pet sati mešanja na sobnoj temperaturi, doda se ukapanjem 60 mL zasićenog NaHC03reakcionoj smeši dok se hladi u ledenom kupatilu. Meša se energično jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon ekstrakcije sa
metil terc-butil etrom, organske faze se mućkaju sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 3,65 g (65,8%) željenog diola.
MS (Cl): 342 (100%), 181 (18%).
4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidroksi- 4- m
pentanal
1,57 g (12,31 mmol) oksalilhlorida se uvodi u 27 mL dihlorometana i hladi do -78°C. Nakon dodavanja ukapanjem 1,93 g DMSO, rastvorenog u 5,2 mL dihlorometana, šarža se meša još pet minuta. Onda se doda ukapanjem 3,65 (11,26 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-pentan-1,2-diola, rastvorenog u 11,5 mililitara dihlorometana. Nakon dva sata mešanja, šarža se pažljivo smeša sa 6,61 mL (56,28 mmol) trietilamina. Posle jednog i po sata energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, doda se voda, i šarža se mućka dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1% sumpornom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom. Nakon što se organska faza osuši, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostaje 2,79 g (76,9%) aldehida koji se dobije i koji se dalje inkorporiše u sirovom obliku.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.41 (3H), 1.45 (3H), 2.15-2.30 (5H), 3.29 (1H), 3.60 (1H), 4.02 (3H), 6.70-6.82 (2H), 9.10 (1H).
( rac.)- 5-{[ 4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidroksi- 4^
trifluorometil) pentiliden] amino} izohinolin- 1( 2H)- on
150 mg (0,465 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala, 74,5 mg (0,465 mmol) 5-amino-izohinolin-1(2H)-ona i 264,4 mg (0,930 mmol) titanijum tetraizopropilata se meša u 2,5 mL ksilena pet sati na 120°C. Smeša se razblaži sa etilacetatom, i opere jednom sa slanim rastvorom. Reastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 98,6 mg (45,6%) željenog jedinjenja.
1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.58 (3H), 1.89 (3H), 2.29 (1H), 3.30 (1H), 4.00 (3H), 4.79 (1H), 6.38 (1H), 6.67-6.78 (2H), 6.80 (1H), 7.20 (1H), 7.38 (1H), 7.55 (1H), 8.32 (1H), 11.0 (1H).
( rac.) 5-{[ 6- Fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- izohinolin- 1( 2H)- on)
1,39 ml (1,27 mmol) titanijumtetrahlorida se pažljivo doda ukapanjem na
0°C u 98,6 mg (0,212 mmol) jedinjenja rac-5-{[4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}izohinolin-1(2H)-ona koji je opisan u prethodnom pasusu, i onda se meša tri sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pažljivo smeša na 0°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim NaCI rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja
centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 63,3 mg (64,2%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6= 1.52 (3H), 1.67 (3H), 2.05-2.20 (5H), 3.98 (3H), 5.10 (1H), 6.80-6.95 (2H), 7.08 (1H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.70 (1H). ( rac.) 5-{[ 6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- izohinolin- 1( 2H)- on59,7 mg (0,128 mmol) (rac.) 5-{[6-fluoro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-izohinolin-1 (2H)-ona se smeša na 0°C sa 1,3 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se jedan sat na 0 do 5°C. Sada se na -10°C, pažljivo doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata. Nakon 10' minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Organske faze se osuše, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 46,5 mg (80,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.56 (3H), 1.70 (3H), 2.00-2.20 (5H), 5.09 (1H), 6.65 (1H), 6.85 (1H), 7.05 (1H), 7.18 (1H), 7.39 (1H), 7.68 (1H).
Primer 284
( rac.) 5-( r6- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il] amino}- hinolin- 2( 1 H)- on
5- Aminohinolin- 2( 1H)- on
4,5 g of 5-nitrohinolin-2(1H)-ona (Chem. Pharm. Buli. 29, 651 (1981)) se hidrogenizuje u 200 mL etilacetata i 500 mL metanola u prisustvu 450 mg paladijuma na aktiviranom uglju kao katalizatoru pod normalnim pritiskom sa vodonikao sve dok se reakcija ne obavi. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz dijatomejsku zemlju, i reakcioni rastvor se koncentriše isparavanjem u vakuumu. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 3,8 g jedinjenja iz naslova.
1 H-NMR (DMSO): 5 = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.39 (bs, 1H)
rac- 5-{[ 4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidro
trifluorometil) pentiliden] amino} izohinolin- 2( 1 H)- on
150 mg (0,465 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala (opisan u Primeru 1), 74,5 mg (0,465 mmol) 5-amino-izohinolin-2(1H)-ona i 264,4 mg (0,930 mmol) titanijum tetraizopropilata se meša u 2,5 mL ksilena pet sati na 120°C. Smeša se razblaži sa etilacetatom i opere jednom sa slanim rastvorom. Reastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 132,2 mg (61,2%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.40 (3H), 1.56 (3H), 1.82 (3H), 2.29 (1H), 3.28 (1H), 3.98 (3H), 4.70 (1H), 6.30-6.45 (2H), 6.70-6.80 (2H), 7.30 (1H), 7.40 (1H), 7.63 (1H), 8.07 (1H), 12.27 (1H). ( rac.) 5-{[ 6- Fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- izohinolin- 2( 1H)- on1,86 ml (1,708 mmol) titanijumtetrahlorida se pažljivo doda ukapanjem u 132,2 mg (0,285 mmol) jedinjenja rac-5-{[4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}izohinolin-2(1H)-on koje je opisano u prethodnom pasusu na 0°C, i onda se meša tri sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pažljivo smeša na 0°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim NaCI rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 106,7 mg (80,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8= 1.52 (3H), 1.68 (3H), 1.98-2.25 (5H), 3.95 (3H), 4.60 (1H), 4.99 (1H), 5.49 (1H), 6.49-6.62 (3H), 6.80 (1H), 7.35 (1H), 8.16 (1H), 10.40 (1H).
( rac.) 5-{[ 6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- izohinolin- 2( 1 H)- on)
101,4 mg (0,218 mmol) (rac.) 5-{[6-fluoro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-izohinolin-2(1H)-ona se smeša na 0°C sa 2,2 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u dihlorometanu i meša se jedan sat na 0 do 5°C. Na -10°C, sada se pažljivo doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Nakon 10 minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se
ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etro. Organska faza se osuši, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 93,7 mg (95,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.58 (3H), 1.69 (3H), 2.00-2.20 (5H), 5.10 (1H), 6.51 (1H), 6.55-6.74 (3H), 7.39 (1H), 8.22 (1H).
Primer 285
( rac.) 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
5- Amino- 8- fluoro- 2- metilhinazolin
Rastvor 2,4 g (18,6 mmol) 2,5-difluoroanilina u 11 mL vode i 1,6 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline (37%) koja je na 50°C se doda rastvoru 3,35 g (20,25 mmol) hloralhidrata i 21,27 (149,7 mmol) natrijumsulfata u 72 mL vode, koji se prethodno meša na ovoj temperaturi 1 sat. Meša se sledećih 30 minuta na sobnoj temperaturi, i nakon dodavanja 4,09 g (58,9 mmol) hidroksilamonijumhlorida u 19 mL vode, zagreva se preko 45 minuta do 125°C i ova se temperatura održava 5 minuta. Nakon hlađenja, i još jednog sata, nataloželni svetio mrki talog se izdvaja filtriranjem, opere sa vodo, osuši. Dobija se 3,0 g (15,0 mmol) hidroksilimina kao intermedijarni proizvod, koji se rastvara u porcijama u 15 mL koncentrovane sumporne kiseline na 60°C. Nakon što se dodavanje obavi, zagreva se 2 sata do 80°C i četiri sata do 90°C. Dopušta se da se ohladi, i rastvor se sipa na 100 g leda. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat (0-45%), dobija se 1,2 g (7,1 mmol) 4,7-difluoroizatina. 1,8 ml 30% rastvora vodonik peroksida se doda ukapanjem izatinu u 30 mL 1 molarnog rastvora natrijumhidroksida tokom 10 minuta. Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, ohladi se do 0°C, i dodaje se 5 mL 4 molarne hlorovodonične kiseline i razblaži sa 50 mL vode. Ekstrakuje se sa etilacetatom, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem, i dobija se kvantitativno 1,27 g 3,6-difluoroantranilne kiseline, koja reaguje bez daljeg prečišćavanja. 3,6-difluoroantranilna kiselina se zagreva u 8 mL anhidrida sirćetne kiseline 45 minuta na 100°C. Nakon hlađenja, sirćetna kiselina i višak anhidrida sirćetne kiseline koji se proizvedu se uklone azeotropno sa toluenom u vakuumu. Ostatak se smeša sa 40 mL 25% rastvora amonijaka dok se hladi na ledu, i meša se 72 sata. Razblaži se sa vodom i zakiseli sa sirćetnom kiselinom. Ekstrakuje se sa etilacetatom, organska faza se opere sa vodom, osuši na natrijumsulfatu, i koncentriše isparavanjem. Tako dobijenih 1,03 g (5,25 mmol) 5,8-difluoro-2-metil-3H-hinazolin-4-ona i 6 g fosforpentahlorida se zagrevaju u 20 mL fosforilhlorida tokom 12 sati na 125°C. Nakon hlađenja, sipa sa u zasićeni NaHC03rastvor i ekstrakuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši, i rastvarač se uklanja. Dobija se kvantitativno 1,7 g 4-hloro-5,8-difluoro-2-metilhinazolina, koji se rastvori u 60 mL etilacetata i 5 mL trietilamina. Doda se 600 mg paladijuma na uglju, i mućka se 2 sata (480 mL absorbcija vodonika) pod atmosferom vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se uklanja iz ratvora sredstvima filtriranja na Celite-u, pri čemu se ponovo opere sa 100 mL etanola i koncentriše isparavanjem. Nakon hromatografije na silika gelu sa heksan-etilacetat-etanolom (0-40%), dobija se 550 mg 5,8-difluoro-2-metilhinazolina. Doda se 890 mg (13,7 mmol) natrijumazida u 240 mg (1,3 mmol) 5,8-difluoro-2-metilhinazolina, 300 mg (1,13 mmol) 18-kruna-6 u 10 mL DMF, i smeša se zagreva tokom 8 sati do 125°C. Rastvarač se uklanja u vakuumu, hromatografiše se na silika gelu sa etilacetatom, i dobija se 52 mg proizvoda. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H).
1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 3- fluoro- 2- metoksi- 3- metilfenil)- 2-[( 8- fluo
hinazolil- 5- il) iminometil]- 4- metilpentan- 2- ol
150 mg (0,465 mmol) 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala (opisan u Primeru 1), 83,7 mg (0,465 mmol) of 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina i 264,4 mg (0,930 mmol) titanijum tetraizopropilata se meša u 2,5 mL ksilena pet sata na 120°C. Smeša se razblaži sa etilacetatom i opere još jednom sa slanim rastvorom. Rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 152,8 mg (68,2%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.55-1.66 (6H), 2.29 (1H), 3.00 (3H), 3.30 (1H), 3.98 (3H), 4.60 (1H), 6.29 (1H), 6.67 (1H), 6.78 (1H), 7.43 (1H), 7.71 (1H), 9.49 (1H).
( rac.) 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 5- metoksi- 4, 4, 7-trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
2,1 ml (1,902 mmol) titanijumtetrahlorida se pažljivo doda ukapanjem u 152,8 mg (0,317 mmol) jedinjenja 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluoro-2-metoksi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-hinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol, opisanog u prethodnom pasusu, na 0°C, i onda se meša tri sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pažljivo smeša na 0°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata. Nakon što se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se opereu sa zasićenim NaCI rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 121,8 mg (79,7%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.57 (3H), 1.72 (3H), 2.05-2.29 (5H), 2.95 (3H), 3.97 (3H), 4.93 (1H), 5.63 (1H), 5.90 (1H), 6.68 (1H), 6.90 (1H), 7.50 (1H), 9.35 (1H).
( rac.) 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 4, 4J- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
111,2 mg (0,231 mmol) (rac.)6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se smeša na 0°C sa 3,2 mL 1 molar-nog rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se jedan i po sat na 0 do 5°C. Na 0°C, sada se pažljivo doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata. Nakon 10 minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Organske faze se osuše, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se
hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 66,4 mg (61,5%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.59 (3H), 1.70 (3H), 2.00-2.20 (5H), 2.88 (3H), 5.20 (1H), 6.68 (1H), 6.85 (1H), 7.58 (1H), 9.65 (1H).
Primer 286
( rac.) 5-{ r6- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4. 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il] amino}- 2- metilftalazin- 1 - on
5- Amino- 2- metil- ftalazin- 1- on:
3- Bromo- 4- nitro- ftalid
5.37 g of 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001), 42, pp. 1647-50), 8,04 g /V-bromosukcinimida i 196 mg benzoil peroksida se refluksuje u 80 mL benzotrifluorida i zagreva sa izlaganjem svetlosti sve dok se reakcija ne obavi. Doda se vodi, ekstrakuje sa dihlorometanom, opere nekoliko puta sa vodom, osuši, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se u čvrstom obliku 7,24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 7.26 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)
5- Nitro- ftalazin- 1 - on:
18,25 g hidrazin sulfata i 14,88 g natrijumkarbonata se meša u 300 mL DMF na 100°C jedan sat. Onda se doda 7,24 g 3-bromo-4-nitro-ftalida u 100 mL DMF , i meša se sledećih 4 sata na 100°C. Dodaje se vodi, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se , i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon rekristalizacije iz etilacetata, dobija se u čvrstom obliku 2,35 g 5-nitro-ftalazin-1-ona.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 8.05 (t, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H)
2- Meti- 5- nitro- ftalazin- 1 - on
1,6 g 5-nitro-ftalazin-1-ona i 2,31 g kalijumkarbonata se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi u 60 mL DMF. Doda se 1,1 mL metiljodida, i meša se preko noći. Doda se vodi, ekstrakuje nekoliko puta sa etilacetatom, i organska faza se opere sa vodom i slanim rastvorom. Osuši se, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 1,57 g 2-metil-5-nitro-ftalazin-1 -ona.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5 = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)
5- Amino- 2- metil- ftalazin- 1 - on
1,57 g 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona i 130 mg paladijuma na aktiviranom uglju se suspenduje u 45 mL etilacetata i hidrogenizuje pod normalnim
pritiskom sa vodonikom. Filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Dobija se kao žuti čvrsti oblik 1,126 g 5-amino-2-metilftalazin-1-ona.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 3.81 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)
( rac.)- 5-{[ 4-( 3- Fluoro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- h
trifluorometil) pentiliden] amino} 2- metil- ftalazinon- 1- on
400 mg (1,241 mmol) (rac.) 4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala, 271,4 mg (1,241 mmol) 5-amino-2-metilftalazin-1-ona i 705,5 mg (2,482 mmol) titanijum tetraizopropilata se smeša u sedam mL ksilena tokom pet sati na 120°C. Nakon hlađenja, smeša se razblaži sa etilacetatom i opere jednom sa slanim rastvorom. Voden faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 40,9 mg (68,5%) željenog jedinjenja.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3), 5 = 1.39 (3H), 1.60 (3H), 1.78 (3H), 2.28 (1H), 3.31 (1H), 3.90 (3H), 3.99 (3H), 4.58 (1H), 6.38 (1H), 6.78 (1H), 6.89 (1H), 7.58-7.68 (2H), 8.27-8.35 (2H).
( rac.) 5-( r6- Fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4. 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- illamino)- 2- metilftalazin- 1- on i ( rac.) 5-( r6- Fluoro- 2-
hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-1 - illamino)- 2- metilftalazin- 1 - on
100 mg (0,208 mmol) (rac.)-5-{[4-(3-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}2-metil-ftalazinon-1-ona se smeša na 0°C sa 2,1 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se dva sata na 0 do 5°C. Nakon pažljivog smešanja sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata, šarža se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, i ostatak koji preostane nakon centrifugiranja se hromatografiše na Flashmaster-u. Dobija se 38,1 mg smeše koja sadrži željeno jedinjenje i korespondirajući etar. Prvo se obavlja odvajanje etra od fenola, naime sredstvima HPLC (Chiralcel OD 20|a, eluanti: heksan/etanol). Svaki racemat posebno se onda odvaja u svoje pojedinačne enantiomere sredstviam hiralne HPLC (Chiralpak AD 20^, eluanti: heksan/2-propanol ili heksan/etanol), tako da rezultiraju sledeća četiri jedinjenja: (+)-5-{[6-fluoro-2,5-dihidroksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-on (-)-5-{[6-fluoro-2,5-dihidroksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-2-metilftalazin-1 -on<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.59 (3H), 1.70 (3H), 2.03-2.20 (5H), 3.86 (3H), 5.20 (1H), 6.63 (1H), 7.23 (1H), 7.60-7.72 (2H), 8.58 (1H). (+)-5-{[6-Fluoro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-on 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5= 1.40 (3H), 1.59 (3H), 2.09 (1H), 2.20-2.35 (4H), 3.52 (3H), 3.80 (3H), 5.34 (1H), 7.08 (1H), 7.52 (1H), 7.62-7.78 (2H), 8.60 (1H).
(-)-5-{[6-fluoro-2-hidroksi-5-metoksi-4,47-trimetil-2-(trifluorom 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-2-metilftalazin-1-on
Primer 287
( rac.) 5-( f6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - illaminoHzohinolin- 1 ( 2H)- on
2-( 3- Hloro- 2' metoksi- 4- metilfenil)- 2- metilpropannitril
17,6 g (100,8 mmol) 2-hloro-6-fluoro-3-metilanizola se rastvori u 880 mL
toluena. Nakon što se doda 27,8 g (403,2 mmol) nitrila izobuterne kiseline, doda se ukapanjem 302,4 mL (151,2 mmol) 0,5 molarnog rastvora kalijum hksametil disilazida u toluenu tokom 40 minuta (temperatura se povećava do 27°C). Nakon 19 dana mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se smeša sa 300 mL vode i 400 mL etilacetatat i onda zakiseli sa 10% sumpornom kiselinom do pH 4. Vodena faza se mućka sa 200 mL etilacetat. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i dva puta sa zasićenim NaCI rastvorom i osuše. Nakon centrifugiranja i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 12,01 g (53,4%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1.75 (6H), 2.40 (3H), 4.09 (3H), 6.99 (1H), 7.09 (1H).
2-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- metilpropanal
11 g (49,17 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 196 mL toluena. Na -65°C do -60°C, doda se ukapanjem pod azotom 61,5 ml 1,2 molarnog rastvora DIBAH u toluenu. Nakon dva sata mešanja na -65°C, dodaje se ukapanjem 280 mL 20% rastvora L-(+)-vinske kiseline. Temperatura se povećava do Q°C. Hladno kupatilo se ukloni, i šarža se meša energično na sobnoj temperaturi dva sata. Reakciona smeša se mućka dva puta sa dietiletrom. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Hromatografija na silika gleu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) daje prinos od 6,12 g željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.38 (6H), 2.39 (3H), 3.79 (3H), 7.03 (1H), 7.13 (1H), 9.59 (1H).
Etil estar ( E/ Z)- 4-( 3- hloro- 2- metoksi- 4- nietilfenil)- 2- etoksi- 4- metilpent- 2-
enske kiseline
14,9 ml 2 molarnog LDA rastvora u THF se doda ukapanjem tokom 20 minuta u rastvor 7,45 g (27,79 mmol) trietil estra 2-etoksi-fosfonosirćetne kiseline, rastvori u 30 mL apsolutnog THF, na 0°C. Nakon 45 minuta mešanja na 0°C, brzo se doda ukapanjem 6,3 g (27,79 mmol) 2-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-metilpropanala, rastvorenog u 18 mL THF, na 0°C. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se sipa u 100 mL vode i ekstrakuje dva puta svaki put sa 250 mL dietiletra. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem nakon što se desikant izdvaja filtriranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni
rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 8,4 g, koji dodatno željenom jedinjenju i dalje sadrži početni materijal (aldehid) koji se odvaja u sledećoj fazi.
( E/ Z)- 4-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- etoksi- 4- metilpent- 2- enska
kiselina
8,4 g (24,65 mmol) etil estra (E/Z)-4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-etoksi-4-metilpent-2-enske kiseline se smeša sa 246 mL 1 N NaOH u etanol/voda (2:1) i meša se 19 sati na sobnoj temperaturi. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se ekstrakuje dva puta sa dietiletrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu jednom sa 50 mL vode. Nakon sušenja, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak (nereagovani aldehid iz gore opisane reakcije), je 2 g i upotrebljava se ponova u Homer VVittig reakciji sa potonjom saponifikacijom. Kombinovane vodene faze se pažljivo zakisele sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom sve dok se ne postigne pH 3 dok se hladi u ledenom kuptailu, i ekstrakuje se dva puta svaki put sa 300 mL dietiletra. Ovi etarski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak (5,62 = 72,9%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. Pošto je jedinjenje E/Z smeša koja nije u odnosu 1:1, samo su pozicije signala naznačene u NMR spektru.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.98, 1.40, 1.57, 2.31, 2.38, 3.39, 3.78, 3.80-3.90, 5.79, 6.79, 6.88-6.98, 7.18.4-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina7,30 g (23,34 mmol) (E/Z)-4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-etoksi-4-metilpent-2-enske kiseline koja se dobija iz prethodne šarže se smeša na sobnoj temperaturi sa 143 mL 1 molarne sumporne kiseline i 20 mL glacijalne sirćetne kiseline, i meša se 30 sati na temperaturi kupatila od 90°C. Nakon tri dana mešanja na sobnoj temperaturi, meša se energično sledeća dva dana na 90°C. Šarža se učini baznom (pH 9) sa čvrstim kalijumkarbonatom dok se hladi u ledenom kupatilu (oprez, pena). Ekstrakuje se dva puta sa dietiletrom, i kombinovani organski ekstrakti se uklanjaju nakon TLC monitoringa. Vodena faza se zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom dok se hladi u ledenom kupatilu sve dok se ne postigne pH 4, i mućka se dva puta sa dietiletrom. Etarski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Preostali ostatak (5,37 g = 80,8%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.50 (6H), 2.34 (3H), 3.50 (2H), 3.89 (3H), 6.97 (1H), 7.15 (1H).
Etil estar 4-( 3- hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanske
kiseline
5,37 g (18,86 mmol) 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-okso-valrerijanske kiseline se rastvori u 112 mL etanola, smeša sa 2 mL koncentrovane sumporne kiseline i refluksuje pet sati. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se pažljivo smeša sa zasićenim rastvorom
natrijumbikarbonata nakon šeo se doda 50 mL vode. Ekstrakuje se dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, i nakon što se desikant izdvaja filtriranjem i rastvarač centrifugira, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 4,81 g (81,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.30 (3H), 1.48 (6H), 2.36 (3H), 3.40 (2H), 3.90 (3H), 4.18 (2H), 6.92 (1H), 7.10 (1H). ( rac.) Etil estar 4-( 3- hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- 2-trimetilsililoksi- valerijanske kiseline4,8 g (15,35 mmol) etil estra 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline se rastvori u 25 mL THF, smeša na 0°C sa 2,62 (18,41 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana i 37,6 mg tetrabutilamonijum fluorida i meša se jedan i po sat na između 0 i 5°C. Šarža se doda u 50 mL ledene vode i ekstrakuje dva puta sa dietiletro. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon što se silika gel (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan) hromatografiše, dobija se 4,4 g (63%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 0.03 (9H), 1.22 (3H), 1.38 (3H), 1.42 (3H), 2.35 (3H), 2.52 (1H), 2.69 (1H), 3.78 (1H), 3.99 (3H), 4.03 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H).
( rac.) Etil estar 4-( 3- hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2-( tirfluorometil)- 2-
hidroksi- valerijanske kiseline
4.4 g (9,67 mmol) (rac.) etil estra 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometi!)-2-trimetilsililoksi-valerijanske kiseline se rastvori u 56 mL tetrahidrofurana i smeša sa 3,05 g (9,76 mmol) trihidratom tetrabutilamonijum fluorida i meša jedan i po sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa vodom i ekstrakuje dva puta sa dietiletrom. Organske faze se operu sa vodom i sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 1,26 g željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.20 (3H), 1.40 (3H), 1.49 (3H), 2.29-2.40 (4H), 2.82 (1H), 3.55 (1H), 3.65 (1H), 3.98 (3H), 4.08 (1H), 6.90 (1H), 7.02 (1H).
( rac.) 4-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentanal i ( rac.) 4-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)- pentan- 1, 2- diol
1.05 g (2,74 mmol) (rac.) etil estra 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroksi-valerijanske kiseline se rastvori u 10 mL dietiletra i smeša u porcijama na 0°C sa 78 mg (2,06 mmol) LiAIH4. Nakon jednog sata mešanja na 0°C i još jednog sata mešanja na između 0 i 10°C, reakciona smeša se smeša kap po kap sa 2,4 mL zasićenog NaHC03rastvrora dok se hladi u ledenom kupatilu. Meša se 30 minuta dok se hladi
u ledenom kupatilu i meša energično jedan i po sat na sobnoj temperaturi. Talog se izdvaja sukcijom, opere sa etilacetatom, i filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Nakon što se ostatak hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 425 mg (45,8%) aldehida i 420,4 mg (44,9%) diola.
Aldehid: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.46 (3H), 1.49 (3H), 2.28 (1H), 2.39 (3H), 3.30 (1H), 3.59 (1H), 4.00 (3H), 6.89-7.00 (2H), 9.06 (1H) Alkohol:1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.48 (3H), 1.57 (3H), 1.82 (1H), 2.20 (1H), 2.38 (3H), 2.55 (1H), 2.91 (1H), 3.29-3.46 (2H), 4.00 (3H), 6.96 (1H), 7.16 (1H).
( rac.)- 5-{[ 4-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidroksi- 4- m^
( trifluorometil) pentiliden] amino} izohinolin- 1 ( 2H)- on
225 mg (0,664 mmol) (rac.) 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala, 106,3 mg (0,664 mmol) 5-aminoizohinolin-1(2H)-ona i 0,39 ml (1,328 mmol) titanijum tetraizopropilata se meša u 3,6 mL o-ksilena dva i po sata na120°C. Nakon hlađenja, šarža se sipa u 15 mL zasićenog slanog rastvora i razblaži sa etilacetatom. Nakon 20 minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, filtrira se na kolini, napunjenoj Extrelute-im. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 224,7 mg (70,3%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8= 1.49 (3H), 1.52 (3H), 1.89 (3H), 2.25 (1H), 3.04 (1H), 3.89 (3H), 6.15 (1H), 6.65 (1H), 6.72 (1H), 6.79 (1H), 6.99 (1H), 7.20 (1H), 7.37 (1H), 7.57 (1H), 8.06 (1H), 11.35 (1H).
( rac.) 5-{[ 6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorom
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il] amino}- izohinolin- 1( 2H)- on
130 mg (0,27 mmol) jedinjenja (rac.)-5-{[4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}izohinolin-1(2H)-ona koje je opisano u prethodnom pasusu se rastvori u 1,6 mL dihlorometana i smeša na 0°C kap po kap sa 0,8 mL (0,81 mmol) titanijumtetrahlorida i onda meša dva i po sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pažljivo smeša na 0°C sa zasićenim rastvorom natirjumbikarbonata (pH 8). Razblaži se sa etilacetatom, hladno kupatilo se uklanja, i meša se energično na sobnoj temperaturi 15 minuta. Nakon što se ekstrakuje jednom sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, u preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu. Izoluje se 71,3 mg (54,8%) željenog jedinjenja.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8 = 1.55 (3H), 1.65 (3H), 2.05-2.28 (5H), 3.95 (3H), 5.14 (1H), 6.85 (1H), 7.00-7.12 (2H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.70 (1H). ( rac.) 5- fl6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - illaminol- izohinolin- 1 ( 2H)- on 40 mg (0,083 mmol) (rac.) 5-{[6-hloro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-izohinolin-1 (2H)-ona se smeša na sobnoj temperaturi sa 0,8 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša četiri sata na sobnoj temperaturi.
Pošto je početni materijal i dalje prisutan, dodaje se sledećih 0,8 mL boron tribromida, imeša se 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se semša kap po kap na -30°C sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata (pH 8). Šarža se smeša sa etilacetatom, i hladno kupatilo se uklanja. Nakon 10 minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, šarža se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Organske faze se operu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan) nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem. Izoluje se 19,9 mg (51,2%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 1.50 (3H), 1.65 (3H), 1.92-2.20 (5H), 5.28 (1H), 5.90 (1H), 6.09 (1H), 6.69 (1H), 6.80 (1H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.25 (1H), 7.50 (1H), 8.90 (1H), 11.24 (1H).
Primer 288
( rac.) 5-( r6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - iriamino)- hinolin- 2( 1 H)- on
( rac.)- 5-{[ 4-( 3- Hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2- hidro
trifluorometil) pentiliden] amino} isohinolin- 2( 1H)- on
225 mg (0,664 mmol) (rac.) 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanala (opisan u Primeru 287) i 106,3 mg (0,664 mmol) 5-amino-izohinolin-2(1H)-ona (opisan u Primeru 2) se smeša sa 3,6 mL ksilena. Nakon što se doda 0,39 mL (1,328 mmol) titanijum tetraizopropilata, šarža se meša dva i po sata na 120°C. Smeša se dodd u
15 mL zasićenog slanog rastvora i razblaži sa 20 mL etilacetata. Reakciona smeša se filtrira na Extrelute-u i opere sa 300 mL smeše koja sadrži etilacetat/dihlorometan. Rastvor koji se dobije se centrifugira, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 248,5 mg (77,8%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.38 (3H), 1.53 (3H), 1.85 (3H), 2.20 (1H), 3.05 (1H), 3.85 (3H), 6.18 (1H), 6.32 (1H), 6.52 (1H), 6.65 (1H), 7.00 (1H), 7.18 (1H), 7.39 (1H), 7.58 (1H), 8.09 (1H), 11.78 (1H). ( rac.) 5-{[ 6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il] amino}- izohinolin- 2( 1 H)- on0,8 ml (0,81 mmol) titanijumtetrahlorida se doda kap po kap u 130 mg (0,270 mmol) jedinjenja (rac.)-5-{[4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil)pentiliden]amino}izohinolin-2(1H)-on, rastvorenog u 1,6 mL dihlorometana, koje je opisano u prethodnom pasusu na 0°C, i šarža se odna meša dva sata na 0°C i dva sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeša kap po kap sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa etilacetatom na 0°C. Nakon što se ukloni hladno kupatilo, meša se energično sledećih 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim NaCI rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na silika geluand the remaining residue is chromatographed on silica gel (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 82 mg (63,1%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.53 (3H), 1.66 (3H), 2.00-2.25 (5H), 3.96 (3H), 4.80 (1H), 5.01 (1H), 5.58 (1H), 6.49-6.62 (3H), 6.92 (1H), 7.35 (1H), 8.19 (1H), 10.25 (1H). ( rac.) 5-{ r6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1- iflaminoVizohinolin- 2( 1H)- on 43 mg (0,089 mmol) (rac.) 5-{[6-hloro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]amino}-izohinolin-2(1 H)-ona se smeša na sobnoj temperaturi sa 0,9 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se dva i % sata na sobnoj temperaturi. Na -30°C, sada se doda kap po kap zasićeni rastvor natrijumbikarbonata . Nakon razblaživanja sa etilacetatom, hladono kupatilo se ukloni, i šarža se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom nakon 10 minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi. Kombinovane organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etanol/dihlorometan) nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem. Izoluje se 37,8 mg (90,6 %) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.58 (3H), 1.70 (3H), 2.00-2.24 (5H), 5.12 (1H), 6.51 (1H), 6.62 (1H), 6.70 (1H), 6.80 (1H), 7.39 (1H), 8.22 (1H).
Primer 289
( rac.) 6- Hloro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
( rac.) 1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 3- hloro- 2- metoksi- 4- metilfenil)- 2-[( 8- fluoro
hinazolil- 5- il) iminometil]- 4- metilpentan- 2- ol
225 mg (0,664 mmol) (rac.) 4-(3-hloro-2-metoksi-4-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorpmetil)pentanala (opisan u Primeru 287) i 117,6 mg (0,664 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina se smeša sa 3,6 mL o-ksilena. Nakon što se doda 0,39 mL (1,328 mmol) titanijum tetraizopropilata, šarža se meša dva sata na 120°C. Smeša se doda u 15 mL zasićenog slanog rastvora i razblaži sa 20 mL etilacetata. Reakciona smeša se filtrira na Extrelute-u i opere sa 300 mL smeše koja sadrži etilacetat/dihlorometan. Rastvor koji se dobije se centrifugira, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 217,5 mg (65,7%) željenog jedinjenja.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5= 1.40 (3H), 1.52 (3H), 1.65 (3H), 2.29 (1H), 3.00 (3H), 3.35 (1H), 3.92 (3H), 4.59 (1H), 6.48 (1H), 6.77 (1H), 7.00 (1H), 7.44 (1H), 7.78 (1H), 9.39 (1H).
( rac.) 6- Hloro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino]- 5- metoksi- 4, 4, 7-trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
110 mg (0,221 mmol) jedinjenja (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(3-hloro-2-metoksi-3-metilfenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-hinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ol koje je opisano u prethodnom pasusu se rastvori u 1,3 mL dihlorometana i smeša pažljivo na 0°C sa 0,66 ml (0,663 mmol) titanijumtetrahlorida. Onda se meša dva sata na 0°C i dodatna dva sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se smeše kapo po kap sa zasićenim rastvorom
natrijumbikarbonata na 0°C. Nakon razblaživanja sa etilacetatom, hladno kupatilo se uklanja, i šarža se meša energično na sobnoj temperaturi. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićeni NaCI rastvorom. Nakon sušenja na natrijumsulfatu, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan). Izoluje se kao 9:1 diastereomerna smeša 76,5 mg željenog jedinjenja. Naznačeni su signali glavnih diastereomera.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.57 (3H), 1.69 (3H), 2.08-2.29 (5H), 2.89 (3H), 3.95 (3H), 5.28 (1H), 6.87 (1H), 7.05 (1H), 7.59 (1H), 9.65 (1H).
( rac.) 6- Hloro- 1 - f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
40 mg (0,08 mmol) (rac.) 6-hloro-1-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se
smeša na sobnoj temperaturi sa 0,8 mL 1 molarnog rastvora boron , tribromida u dihlorometanu, i meša se četiri sata na sobnoj temperaturi.
Pošto se reakcija ne obavlja, doda se sledećih 0,8 mL rastvora boron tribromida. Nakon 16 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija se obavlja. Na -30°C, sada se pažljivo doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, i šarža se razblaži sa etilacetatom. Nakon što se ukloni hladno kupatilo, meša se energično na sobnoj temperaturi 10 minuta. Šarža se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se operu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše, i ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: metanol/dihlorometan) nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem. Izoluje se 38,2 mg (98,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.60 (3H), 1.72 (3H), 2.05-2.25 (5H),
2.88 (3H), 5.22 (1H), 6.80-6.90 (2H), 7.59 (1H), 9.68 (1H).
Primer 290
( rac.) 5-( r7- Hloro- 6- fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il] amino)- izohinolin- 1 ( 2H)- on
2-( 4- Hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- metilpropannitril
16,78 g (93,97 mmol) 3-hloro-2,6-difluoro-anizola se rastvori u 800 mL toluena. Nakon što se doda 25,97 g (375,88 mmol) izobutironitrila, doda se ukapanjem 283,97 ml (140,95 mmol) 0.5 molarnog rastvora kalijum heksametil disilazida u toluenu. U ovom slučaju, temperatura se povećava do 28°C. Šarža se meša sedam dana na 60°C. Nakon smešanja sa vodom i etilacetatom, reakciona smeša se dovodi do pH 4 sa 1 M sumporne kiseline. Nakon što se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i zasićenim NaCI rastvorom i osuši. Nakon centrifugiranja i hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 7,46 g (21,4%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.75 (6H), 4.10 (3H), 6.95-7.14 (2H).
2-( 4- Hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- metilpropanal
7,46 g (32,78 mmol) gore opisanog nitrila se rastvori u 131 mL toluena. Na -65°C d -60°C, dodaje se ukapanjem pod azotom 41,1 mL 1.2 molarnog rastvora DIBAH u toluenu. Nakon dva sata mešanja na -65°C, Doda se ukapanjem 374 mL 10% rastvora L-(+)-vinske kiseline. Šarža se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ekstrakuje tri puta sa dietiletrom. Kombinovani organski ekstrakti se mućkaju sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše, i rastvarač izdvaja centrifugiranjem. Dobija se 7,35 g (97,2%) željenog jedinjenja, koje se inkorporiše kao sirovi proizvod u sledeću fazu.
Etil estar ( E/ Z)- 4-( 4- hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- etoksi- 4- metilpe
enske kiseline
19,9 ml 2 molarnog LDA rastvora u THF (1.25 ekvivalenta) se doda ukapanjem na 0°C rastvoru 10,3 g (38,83 mmol) trietil estra 2-etoksi-fosfonosirćetne kiseline, rastvorenog u 34 mL apsolutnog THF. Nakon 45 minuta mešanja na 0°C, brzo se doda ukapanjem 7,35 g (31,86 mmol) 2-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-metilpropanala, rastvorenog u 21 mL THF, na 0°C. Nakon mešanje preko vikenda na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se doda vodi i ekstrakuje tri puta sa dietiletrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i nakon što se desikant izdvoji filtiranjem, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 8,41 g, koji dodatno željenom
jedinjenju takođe sadrže početni materijal (aldehid), koji se odvaja u sledećoj fazi.
( E/ Z)- 4-( 4- Hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- etoksi- 4- metilpent- 2- enska
kiselina
8,41 g (24,39 mmol) etil estra (E/Z)-4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-etoksi-4-metilpent-2-enske kiseline se smeša sa 222 mL 1H NaOH u etanol/voda (2:1) i meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Etanol se izvlači u rotacionom isparivaču, i nakon mešanja sa vodom, ostatak se ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Pošto organski ekstrakti i dalje sadrže željenu kiselinu kao dodatak nereagovanom aldehidu, ekstrakuje se sa 1M. Nakoon što se organski ekstrakti osuše, rastvarač se sun off. Ostatak (nereagovani aldehid iz gore opisane reakcije) je 1,59 g u upotrebljava se ponovo u Horner VVittig reakciji sa potonjom saponifikacijom. Kombinovane vodene faze se pažljivo zakisele sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom dok se hladi u ledenom kupatilu i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Ovi etarski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom, osuše, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i ostatak (5,99 = 77,5%) se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. Pošto je jedinjenje E/Z smeša koja nije u odnosu 1:1, naznačene su samo pozicije signala u NMR spektru.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 0.98, 1.40, 1.49-1.59, 3.40, 3.78-3.90, 5.72, 6.70, 6.92-7.09.4-( 4- Hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanska kiselina6,06 g (19,13 mmol) (E/Z)-4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-etoksi-4-metilpent-2-enske kiselne koja se dobija iz prethodne šarže se smeša na sobnoj temperaturi sa 126 mL 1 molarne sumporne kiseline i 12,6 ml glacijalne sirćetne kiseline, i meša se devet dana na temperaturi kupatila od 90°C. Šarža se učini baznom (pH 9) dok se hladi u ledenom kupatilu sa čvrstim kalijumkarbonatom (oprez, pena), i ekstakuje se tri puta sa metil terc-butil etrom.. Vodena faza se zakiseli dok se hladi u ledenom kupatilu sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom sve dok se ne postigne pH 4, i mućka se tri puta sa metil terc-butil etrom. Etarski ekstrakti se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i rastvarač se izdvaja centrifugiranjem. Preostali ostatak je 2,23 g. Pošto prva etarska faza i dalje sadrži proizvod, potonje se koncentriše isparavanjem, i čvrsti ostatak se uvodi u vodu i metil terc-butil etar. Nakon zakiseljavanja, vodena faza se ekstrakuje dva puta sa metil terc-butil etrom. Nakon uobičajenog rada, kombinovani organski ekstrakti proizvode sledećih 3,21 g željenog proizvoda. Sve ukupno , dobija se 5,44 g (98,5%) kiseline, koja se inkorporiše u sirovom obliku u sledeću fazu. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.45 (6H), 3.55 (2H), 3.97 (3H), 6.95-7.10 (2H).
Etil estar 4-( 4- hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2- okso- valerijanske
kiseline
5,44 g (18,84 mmol) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-oksovalerijanske kiseline se rastvori u 117 mL etanola, smeša sa 2,1 mL koncentrovane sumporne kiseline, i refluksuje šest sati. Reakciona smeša se do u 250 mL zasićenog rastvora natrijumbikarbonata, i ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, i nakon što se desikant izdvoji filtriranjem i rastvarač se centrifugira, dobija se 5,19 g (87%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.30 (3H), 1.45 (6H), 3.40 (2H), 3.98 (3H), 4.20 (2H), 6.92-7.50 (2H).
Etil estar ( rac.) 4-( 4- hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)-2- trimetilsililoksi- valerijanske kiseline
5,19 g (16,38 mmol) etil estra 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-valerijanske kiseline se rastvori u 26 mL THF, smeša na sobnoj temperaturi sa 2,79 g (19,66 mmol) (trifluorometil)-trimetilsilana i 40,1 mg tetrabutilamonijum fluorida i meša dva dana. Reakciona smeša se smeša sa metil terc-butil etrom i opere sa vodom i slanim rastvorom. Organska faza se osuši, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Dobija se 4,71 g (62,6%) željenog jedinjenja.
Etil estar ( rac.) 4-( 4- hloro- 3- f! uoro- 2- metoksifenil)- 4- metil- 2-( trifluorometil)-2- hidroksi- valerijanske kiseline4,71 g (10,26 mmol) etil estra (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-trimetilsililoksi-valerijanske kiseline se rastvori u 57 mL tetrahidrofurana i smeša sa 3,24 g (10,26 mmol) tetrabutilamonijum fluorida: nakon mešanja preko vikenda na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se smeša sa vodom i ekstrakuje tri puta sa metil terc-butil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa slanim rastvorom. Nakon sušenja, rastvarač se izdvaja centrifugiranjem, i preostali ostatak se hromatografiše na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan). Izoluje se 3,07 g (77,4%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.25 (3H), 1.38 (3H), 1.47 (3H), 2.45 (1H), 2.75 (1H), 3.50 (1H), 3.75 (1H), 4.03 (3H), 4.13 (1H), 6.89 (1H), 7.00 (1H).
( rac.) 4-( 4- Hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-( trifluorometil) pentanal
1,00 g (2,59 mmol) etil estra (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroksi-valerijanske kiseline se rastvori u 9,5 mL dietiletra i smeša u porcijama na 0°C sa 73,7 mg (1,94 mmol) LiAIH4. Mešanje se nastavlja na 0°C, i TLC se uzima svakih četvrt sata. Nakon 40 minutra mešanja na 0°C, reakciona smešpa se smeša kap po kap sa 2,4
mL zasićenog NaHC03rastvora dok se hladi u ledenom kupatilu. Meaša se 30 minuta dok se hladi u ledenom kupatilu, i meša se energično preko noći na sobnoj temperaturi. Talog se izdvaja sukcijom, opere sa etilacetatom, i filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Nakon što se ostatak hromatografiše na Flashmaster-u, dobija se 560,2
mg. U ovom slučaju, ovo je 3:2 smeša aldehida sa početnim estrom.
( rac.)- 5-{[ 4-( 4- Hloro- 3- fluoro- 2- metoksifenil)- 2- hidroksi- 4- meU
( trifluorometil) pentiliden] amino} izohinolin- 1 ( 2H)- on
560 mg smeše koja sadrži (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metiJ-2-(trifluorometil)pentanal i etil estar (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroksi-valerijanske kiseline (pošto aldehid čini dve trećine smeše, 560,2 mg smeše
korespondira sa 336,1 mg (0,981 mmol) aldehida) se zagreva dva sata na 120°C sa 157,1 mg (0,981 mmol) 5-amino-izohinolin-1(2H)-ona i 0,557 mg (1,962 mmol) titanijum tetraizopropilata u 6 mL o-ksilena. Nakon hlađenja, šarža se razblaži sa etilacetatom i smeša sa slanim rastvorom. Irgabsja
faza še odvaja i radi na uobičajeni način. Nakon hromatografije na Flashmaster-u, dobija se 144,7 mg (30,4%) željenog jedinjenja (u odnosu na proporciju aldehida u smeši). 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.58 (3H), 2.38 (1H), 3.19 (1H), 4.03 (3H), 4.78 (1H), 6.65 (1H), 6.70-6.83 (3H), 7.20 (1H), 7.44 (1H), 7.62 (1H),8.35(1H), 10.95 (1H).
( rac.) 5-( f7- Hloro- 6- fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- il1amino)- isohinolin- 1( 2H)- on
80,3 mg (0,166 mmol) (rac.) 5-{[4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentiliden]amino}isohinolin-1(2H)-ona se smeša na sobnoj temperaturi sa 1,7 mL 1 molarnog rastvora boron tribromidau dihlorometanu, i meša se dva i po sata na sobnoj temperaturi Reakciona smeša se smeša sa ledom, i onda se dodaje ukapanjem
zasićeni rastvor natrijumbikarbonata (pH 8). Nakon što se doda etilacetat, i nakon deset minuta energičnog mešanja na sobnoj temperaturi, vodena faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se operu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografišen na Flashmaster-u. Izoluje se 24,6 mg (31,6%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): § = 1.50 (3H), 1.60 (3H), 1.90-2.14 (2H), 5.31 (1H), 5.92 (1H), 6.18 (1H), 6.70 (1H), 6.80 (1H), 7.05 (1H), 7.19 (1H), 7.27 (1H), 7.52 (1H), 10.05 (1H), 11.25 (1H).
Primer 291
( rac.) 7- Hloro- 6- fluoro- 1- f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil-2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
( rac.) 1,1, 1- Trifluoro- 4-(4- hloro-3- fluoro- 2- metoksifenil)-2-[(8- fl
hinazolil- 5- il) iminometil]- 4- metilpentan- 2- ol
457 mg smeše koja sadrži (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-(trifluorometil)pentanal i etil estar (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroksi-valerijanske kiseline (opisan u Primeru 290) (pošto aldehid čini dve trećine smeše, 457 mg smeše korespondira sa 305,3 (0,891 mmol) aldehida) i 158 mg (0,891 mmol) 5-amino-8-fluoro-2-metilhinazolina se smeša sa 5,5 mL o-ksilena. Nakon što se doda 506,6 mg (1,782 mmol) titanijum tetraizopropilata, šarža se meša dva sata na 120°C. Smeša se razblaži sa etilacetatom i
smeša sa slanim rastvorom. Nakon deset minuta energičnog mešanja, reakciona smeša se filtrira na Extrelute-u i elutuje sa dihlorometanom. Rastvor koji se dobije se centrifugira, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 295,8 mg (66,1%) željenog jedinjenja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.52 (3H), 2.34 (1H), 3.00 (3H), 3.21 (1H), 4.00 (3H), 4.59 (1H), 6.58 (1H), 6.70 (1H), 6.85 (1H), 7.49 (1H), 7.78 (1H), 9.49 (1H).
( rac.) 7- Hloro- 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4, 7-trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
295,8 mg (0,589 mmol) (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-[(8-fluoro-2-metil-hinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se smeša na 0°C sa 6,1 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u dihlorometanu, i meša se dva sata na 0 do 5°C. Reakciona smeša se smeša sa ledom. Nakon pažljivog dodavanje ukapanjem zasićenog rastvora natrijumbikarbonata, razblaži se sa etilacetatom i meša energično deset minuta. Vodena faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše nekoliko puta na Flashmaster-u. Izoluje se 38 mg (13,2%) željenog jedinjenja. 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.60 (3H), 1.70 (3H), 2.05-2.21 (2H), 2.83 (3H), 5.23 (1H), 6.80-6.92 (2H), 7.59 (1H), 9.68 (1H).
Primer 292
( rac.) 7- Hloro- 6- fluoro- 1- r( 7- f1uoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4- dimetil-2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2. 5- diol
5- Amino- 7- fluoro- 2- metihinazolin
17 g (70,5 mmol) 3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehida (L. Florvall, I. Fagervall, L.-G- Larsson, S. B. Ross,Eur. J. Med. Chem.34 (1999)137-151),9,2 g acetamidin hidrohlorida, 13,4 g kalijumkarbonata i 10,4 g molekularnog sita (4A) se doda zajedno u 70 mL butironitrila. Zagreva se 17 sati do 145°C dok se energično meša, i rastvarač se uklanja u vakuumu. Nakon što se ostatak hromatografiše na silka gelu sa heksan/etilacetat (0-70%), dobija se 4,5 g 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina. 1 g (3,82 mmol) 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metihinazolina se rastvori u 74 mL tolueana i ohladi do -70°C. Tokom 30 minuta, doda se ukapanjem 9,5 mL(11,4 mmol) 1,2 M rastvora diizobutilaluminijum hidrida u toluenu. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do -40°C i meša se četiri sata na -40°C. Voda se polako dodaje, i meša se 30 minuta na sobnoj temperaturi sve dok se ne formira talog, koji se uklanja sredstvima filtriranja kroz Celite. Faze se odvajaju, operu sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, i osuše na natrijumsulfatu. Nakon hromatografije na silika gelu (mobilni rastvarač: etilacetat/heksan), dobija se 64 mg proizvoda. 1 H-NMR (CDCI3); 5 = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
( rac.) 1, 1, 1- Trifluoro- 4-( 4- hloro- 3- fIuoro- 2- metoksifenil)- 2-[( 7- fluoro- 2- metil-
hinazolil- 5- il) iminometil]- 4- metilpentan- 2- ol
400 mg smeše koja sadrži (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-meti.l-2-(trifluorometil)pentanal i etil estar (rac.) 4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(trifluorometil)-2-hidroksi-valerijanske kiseline (opisan u Primeru 8) (pošto aldehid čini dve trećine smeše, 400 mg smeše korespondira sa 266,6 (0,778 mmol) aldehida) i 137,8 mg (0,778 mmol) 5-amino-7-fluoro-2-metilhinazolina se smeša sa pet mL o-ksilena. Nakon što se doda 442,3 mg (1,56 mmol) titanijum tetraizopropilata, šarža se meša dva sata na 120°C. Smeša se razblaži sa etilacetatom i smeša sa slanim rastvorom. Nakon deset minuta energičnog mešanja, reakciona smeša se filtrira na Extrelute-u i elutuje sa dihlorometanom. Rastvor koji se dobija se centrifugira, i ostatak se hromatografiše na Flashmaster-u. Izoluje se 312,4 mg (80%) željenog jeidnjenja. Prinos se odnosi na aldehid koji se sadrži u smeši. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1.40 (3H), 1.60 (3H), 2.36 (1H), 2.92 (3H), 3.23 (1H), 4.01 (3H), 4.49 (1H), 6.49 (1H), 6.65 (1H), 6.89 (1H), 7.45 (1H), 7.79 (1H), 9.32 (1H).
( rac.) 7- Hloro- 6- Fluoro- 1- f( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4, 7-trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
312,4 mg (0,622 mmol) (rac.) 1,1,1-trifluoro-4-(4-hloro-3-fluoro-2-metoksifenil)-2-[(7-fluoro-2-metil-hinazolil-5-il)iminometil]-4-metilpentan-2-ola se smeša na 0°C sa 6,4 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u
dihlorometanu, i meša se dva sata naO do 5°C. Reakciona smeša se smeša sa ledom. Nakon što se pažljivo doda ukapanjem zasićeni rastvor natrijumbikarbonata, razblaži se sa etilacetatom i meša energično deset minuta. Vodena faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom. Organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše, i nakon što se rastvarač izdvaja centrifugiranjem, ostatak se hromatografiše nekoliko puta na Flashmaster-u. Izoluje se 51 mg (16,7%) željenog jedinjenja.<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.60 (3H), 1.70 (3H), 2.15 (2H), 2.79 (3H), 5.31 (1H), 6.70-6.88 (3H), 9.58 (1H).
Analogno jedinjenjima opisanim detaljno primamo u Primerima 283-292, sledeće strukture se sintetišu upotrebom korespondirajućih početnih materijala
Primer 293
1- ( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- fluoro- 5- metoksi- 4. 4, 7- trimetil-2- ( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidrop. aftalen- 2- ol
Primer 294
5-( 7, 8- Difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 3, 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
Primeri 295 i 296
1-( 2- Etilhinazolin- 5- ilamino)- 6- fluoro- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- l , 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol, Diastereomer A i
1-( 2- Etilhinazolin- 5- ilamino)- 6- fluoro- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometin- 1. 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol, Diastereomer B
Primer 297
5-( 2- Etilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 3. 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7. 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Diastereomer A
Primer 298
5-( 2- Etilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 3, 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Diastereomer B
Primeri 299 i 300
5-( 2- Metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 3, 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)-5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Diastereomer A i
5-( 2- Metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 3, 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)-5, 6, 7. 8- tetrahidronaftalen- 1. 6- diol, Diastereomer B
Primeri 301 i 302
(+)- 5-{ r6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino}- hinolin- 2( 1 H)- on i
(-)- 5-{ r6- Fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1 - il1amino)- hinolin- 2( 1 H)- on 83 mg racemskog 5-{[6-fluoro-2,5-dihidroksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]amino}-hinolin-2(1H)-ona se odvaja na hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H 5juleluanti: heksan/etanol) u svoje enantiomere. Dobija se 34 mg (+)-enantiomera i 33 mg (-)-enantiomera.
[a]D = +41.1 ± 0.5 (c= 0.51, metanol)
[a]D= -41.8 ± 0.4 (c = 0.505, metanol)
Primer 303 i 304
(+)- 6- Fluoro- 1- f( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) aminol- 4. 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol i
(-)- 6- Fluoro- 1-[( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- il) amino1- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2, 5- diol
50,8 mg racemskog 6-fluoro-1-[(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-il)amino]-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2,5-diola se odvaja na hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H 5\ i, eluanti: heksan/etanol) u svoje enantiomere. Izoluje se 25,3 mg (+)-enantiomera i 23,8 mg (-)-enantiomera.
[a]D= +57.8 ±1.1 (c = 0.50, metanol)
[a]D= -53.3 ± 0.3 (c = 0.50, metanol)
Primer 305
5- r7- Hloro- 6- fluoro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilaminol- 1 H- hinolin- 2- on
Primer 306
5- f7- Hloro- 6- fluoro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometil)-1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1- ilaminol- 1, 3 dihidroindol- 2- on
Primer 3075- r7- Hloro- 6- fluoro- 2, 5- dihidroksi- 4. 4- dimetil- 2- arifluorometil)- 1, 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilaminol- 1. 3 dihidroindol- 2- on
Primer 308
7- Hloro- 1-( 7. 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 6- f1uoro- 5- metoksi- 4, 4-
dimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Primer 309
3- Hloro- 5-( 7, 8- dif1uoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 8. 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5. 6. 7, 8- tetrahidronaftalen- 1. 6- diol
Primeri 310 i 311
7- Hloro- 1-( 2- etilhinazolin- 5- ilamino)- 6- fluoro- 5- metoksi- 4, 4- dimetil- 2-( trifluorometiD- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol, Diastereomer A i
7- Hloro- 1-( 2- etilhinazolin- 5- ilamino)- 6- fluoro- 5- metoksi- 4. 4- dimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol, Diastereomer B
Primer 312
3- Hloro- 5-( 2- etilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)-5. 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1. 6- diol
Primeri 313 i 314
3- Hloro- 5-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Enantiomer A i
3- Hloro- 5-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Enantiomer B
22.5 mg racemskog jedinjenja 3-hloro-5-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diola se odvaja na hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H5\ i,eluanti: heksan/etanol) u svoje enantiomere. Izoluje se 10,5 mg enantiomera A (vreme zadržavanje 5,28 minutes) i 9,9 mg enantiomera B (vreme zadržavanja 10,79 minutes).
Primeri 315 i 316
(+)- 3- Hloro- 5-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 8. 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Enantiomer A i
(-)- 3- Hloro- 5-( 8- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2- fluoro- 8, 8- dimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol, Enantiomer B 40 mg racemskog jedinjenja (+)-3-hloro-5-(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-2-fluoro-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diola se odvaja na hiralnoj koloni (Chiralpak AD 10^, eluanti: heksan/etanol) u svoje enantiomere. Dobija se po 16 mg dva enantiomera u svako slučaju.
[a]D= +53.1 ± 0.6 (c = 0.555, metanol)
[a]D= -46.0 + 0.6 (c = 0.58, metanol)
Primer 317
3- Fluoro- 4, 7- dihidroksi- 5, 5- dimetil- 8-( 2- okso- 1, 2- dihidrohinolin- 5- ilamino)-7-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- karbonitril
IR (mikroskop, matrica: dijamant): 2232
Primer 3183- Fluoro- 4J- dihidroksi- 5. 5- dim
( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- karbonitril
IR (mikroskop, matrica: dijamant): 2238
Primer 319
6- Hloro- 1-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Primer 320
2- Hloro- 5-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 3, 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
Primer 321
6- Hloro- 1-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil-2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Primer322
2- Hloro- 5-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 3, 8, 8- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
Primer323
4- r6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino|- 1, 3- dihidroindol- 2- on
Primer 324
4- r6- Hloro- 2, 5- dihidroksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino1- 1, 3- dihidroindol- 2- on
Primer 325
6- Hloro- 5- metoksi- 4, 47- trimetil- 1-( 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
Primer 326
2- Hloro- 3, 8, 8- trimetil- 5-( 2- metilhinazolin- 5- ilaminoV6-( trifluorometi
5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
Primeri 327 i 328
(+)- 6- Hloro- 1-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 7-trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol i
(-)- 6- Hloro- 1-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 7-trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 2- ol 88 mg racemskog 6-hloro-1-(7,8-difluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se odvaja na hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H 5^, eluanti: heksan/etanol). Dobija se 42,6 mg (+)-enantiomera i 41,3 mg (-)-enantiomera.
[a]D= +36.9 ± 0.6 (c = 0.50, metanol)
[a]D= -32.8 ± 0.3 (c = 0.51, metanol)
Primer 329
(+)- 2- Hloro- 5-( 7, 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 3, 8, 8.- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
33,9 mg etra ((+)-enantiomer), opisanog u Primeru 45, se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Izoluje se 30,1 mg (91,4%) enantiomerno-čistog fenola.
[a]D= +49.1 ± 0.3 (c = 0.55, metanol)
Primer 330
(-)- 2- Hloro- 5-( 7. 8- difluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 3, 8. 8,- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5. 6, 7. 8- tetrahidronaftalen- 1. 6- diol
37,2 mg etra ((-)-enantiomer), opisanog u Primeru 45, se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Izoluje se 30,9 mg (85,6%) enantiomerno-čistog fenola.
[a]D= -44.7 ± 0.4 (c = 0.55, metanol)
Primeri 331 i 332
(+)- 6- Hloro- 1-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil-2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol i
(-)- 6- Hloro- 1-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil-2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
143 mg racemskog 6-hloro-1-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola se odvaja na hiralnoj koloni (Chiralcel OD-H 5|a., eluanti: heksan/etanol). Dobija se 58,4 mg (+)-enantiomera i 51,2 mg (-)-enantiomera.
[a]D= +30.5 ± 0.7 (c = 0.50, metanol)
[a]D= -27.3 ± 0.8 (c = 0.51, metanol)
Primer 333
(+)- 2- Hloro- 5-( 7- lfuoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 3, 8. 8,- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5. 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol 51 mg etra ((+)-enantiomer), opisanog u Primeru 49, se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Izoluje se 47,3 mg (95,5%) enantiomerno-čistog fenola.
[a]D= +41.6 ± 0.8 (c = 0.55, metanol)
Primer 334
(-)- 2- Hloro- 5-( 7- fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 3, 8, 8,- trimetil- 6-( trifluorometil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 1, 6- diol
44,5 mg etra ((-)-enantiomer), opisanog u Primeru 49, se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Izoluje se 41,4 mg (95,8%) enantiomerno-čistog fenola.
[a]D= -40.2 + 0.6 (c = 0.57, metanol)
Primeri 335 1336
(+)- 5- r6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen- 1 - ilaminol- 1 H- hinolin- 2- on i
(-)- 5- f6- Hloro- 2- hidroksi- 5- metoksi- 4, 4, 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1, 2, 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino1- 1H- hinolin- 2- on
124 mg racemskog 5-[6-hloro-2-hidroksi-5-metoksi-4,4,7-trimetil-2-(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilamino]-1 H-hinolin-2-ona se
odvaja na hiralnoj koloni (Chiralcel OJ-H 5^, eluanti: heksan/etanol). Dobija se 54.7 mg (+)-enantiomera i 47,8 mg (-)-enantiomera.
[a]D= +37.0 ± 0.6 (c = 0.57, metanol)
[a]D= -46.6 ± 0.4 (c = 0.54, metanol)
Primer 336
(+)- 5- r6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4. 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilaminol- 1H- hinolin- 2- on
47.3 mg etra ((+)-enantiomer), opisanog u Primeru 334, se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Izoluje se 42,6 mg (92,8%) enantimerno-čistog fenola.
[a]D= +53.3 + 0.4 (c = 0.52, metanol)
Primer337
(-)- 5-[ 6- Hloro- 2. 5- dihidroksi- 4. 4. 7- trimetil- 2-( trifluorometil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidronaftalen- 1- ilamino1- 1H- hinolin- 2- on
42.4 mg etra ((-)-enantiomer), opisanog u Primeru 334, se tretira na uobičajeni način sa boron tribromidom. Izoluje se 39,4 mg (95,8%) enantiomerno-čistog fenola.
[a]D= -56.3 ± 0.4 (c = 0.54, metanol)
Primer 338
1,6-Dihidroksi-3,8,8-trimetil-5-(2-okso-2,3-dihidroindol-4-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
IR (mikroskop, matrica: dijamant): 2235
Primer 338
5-( 7- Fluoro- 2- metilhinazolin- 5- ilamino)- 1, 6- dihidroksi- 3, 8, 8,- trimetil- 6-( trifluorometilVS. SJ. S- tetrahidronaftalen^- karbonitril
IR (mikroskop, matrica, dijamant): 2228
Analogno opisanim jedinjenjima 283-292, sledeće strukture mogu biti sintetizovane upotrebom korespondirajućih početnih materijala: 3-Fluoro-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-8-(1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5-ilamino)-7-(trifluorbmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-8-(2-metil-1-okso-1,2-dihidroizohinolin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-8-(2-metil-1-okso-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-8-(1-okso-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(7,8-difluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(2-metilhinazolin-5-ilarnino)-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(2-etilhinazolin-5-ilamino)-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(2-metilhinolin-5-ilamino)-4,7-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(2,6-dimetilhinolin-5-ilamino)-4J-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(6-hloro-2-metilhinolin-5-ilamino)-4J-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-8-(6-tluoro-2-metilhinolin-5-ilamino)-4J-dihidroksi-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-4,7-dihidroksi-8-(1H-indazol-4-ilamino)-5,5-dimetil-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-4,7-dihidroksi-5,5rdimetil-8-(naftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-47-dihidroksi-5,5,-dimetil-8-(naftalen-2-ilamino)7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-47-dihidroksi-5,5,-dimetil-8-(6-hidroksinaftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Fluoro-4 J-dihidroksi-5,5,-dimetil-8-(5-hidroksinaftalen-1-ilamino)-7-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
3-Hloro-2-fluoro-5-(6-hidroksinatfalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
3-Hloro-2-fluoro-5-(5-hidroksinaftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
3-Hloro-2-fluoro-5-(naftalen-1-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometi^ tetrahidronaftalen-1,6-diol
3-Hloro-2-fluoro-5-(naftalen-2-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
3-Hloro-2-fluoro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
3-Hloro-2-fluoro-5-(5-hloro-1H-indazol-4-ilamino)-8,8-dimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
5-(7,8-Difluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroksi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometiO-S^J.S-tetrahidronaftalen^-karbonitril
5-(8-Fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroksi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
5-(2-MetilhinazoIin-5-ilamino)-1,6-dihidroksi-3,8,8rtrimetil-6-(trifluorom 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
5- (2-Etilhinazolin-5-ilamino)-1,6-dihidroksi-3,8,8,-trimetil-6-(trifluorornetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8-trimetil-5-(2-oksd-1,2-dihidrohinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8-trimetil-5-(1 -okso-1,2-dihidroizohinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8-trimetil-5-(2-metil-1 -okso-1,2-dihidroizohinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8-trimetil-5-(1 -okso-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8-trimetil-5-(2-metil-1 -okso-1,2-dihidroftalazin-5-ilamino)-6- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-318,8,-trimetil-5-(2-metilhinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8rtrimetil-5-(2,6-dimetilhinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8,-trimetil-5-(6-hloro-2-metilhinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8rtrimetil-5-(6-fluoro-2-metilhinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-5-(1H-indazolil-4-ilam 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-5-(5-hloro-1H-indazolil-4-ilamino)-3,8,8rtrimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8,-trimetil-5-(naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil^ tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8rtrimetil-5-(naftalen-2-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,67,^ tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8rtrimetil-5-(6-hidroksi-naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-3,8,8,-trimetil-5-(5-hidroksi-naftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
2-Hloro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-3,8,8-trim^ tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Fluoro-5-(1H-indazol-4-ilamino)-3,8,8-trimetil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Hloro-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-1-ilamino 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(naftalen-1-ilamino 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Hloro-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroksinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(6-hidroksinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometiO 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Hloro-3,8,8-trimetil-5-(5-hidroksinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
2-Fluoro-3,8,8-trimetil-5-(5-hidroksinaftalen-1-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,6-diol
1,6-Dihidroksi-8,8-dimetif-5-(2-metilhinazolin-5-ilamino)-6-(trifluororrietil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-8,8-dimetil-5-(2-etilhinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)^5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-8,8-dimetil-5-(7-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-8,8-dimetil-5-(7,8-difluoro-2-metilhinazolin-5-ilamino)-6-(trifluorometilJ-S.ej.S-tetrahidronaftalen^-karbonitril
1,6-Dihidroksi-8,8-dimetil-5-(8-fluoro-2-metilhinazolin-5-ilamiho)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril
1,6-Dihidroksi-8,8-dimetil-5-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-ilamino)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karbonitril

Claims (12)

1. Jedinjenja opšte formule (I), naznačena time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, opciono supstituisana (CrCio)-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(C1-C3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<8>R<9>, pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, C^- C5-alkil ili (COJ-d-Cs-alkil, R<11>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (CrCi0)-alkil grupa, (d-C^-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, ili (d-CsJ-perfluoroalkil grupa, R12 zna<č>i atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (d-C^-alki! grupa, ili (d-C^-alkoksi grupa, R<3>znači d-C-io-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (CrC5)-alkoksi grupama, opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (C1-C5)-alkil grupa, koje same opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama, pri čemu R<13>znači vodonik ili (CrC5)-alkil, (Ci-C5)-alkoksi grupe, halogen atomi, hidroksi grupe, NR<8>R<9>grupe, eksometilen grupe, ili kiseonik, 1 koja opciono sadrži 1-4 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1- 2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja, R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10> znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili Ci-C10-alkil grupa, R<5>znači (CrC10)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (d-CioJ-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (CrC8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (C1-C8)aIkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, (C2-C8)alkinilaril grupe, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (Ci-C5)-alkil grupa, 1-2 ( Ci- C5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, 1-2 eksometilen grupa i koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (CrC8)alkilheteroaril grupa ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupa, ili (C2-C8)alkinilheteroaril grupa, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten.
2. Stereoizomeri opšte formule (I) naznačeni time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono suptituisana (CrC10)-alkil grupa, (d-Cio)-alkoksi grupa, (CrCioJ-alkiltio grupa, (CVCsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R1 i R2 zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, - NCC^Ca-alkilHCH^, i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<8>R<9>, pri čemu R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil, R<11>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (CrC^-alkil grupa, (CVC^-alkoksi grupa, (CrdcO-alkiltio grupa, ili (CVCs^perfluoroalkil grupa,
R'<2>? znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (CrC10)-alkil grupa, ili (d-C^-alkoksi grupa, R<3>znači Ci-do-alki! grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (d-CsJ-alkoksi grupama, opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (CrC5)-alkil grupa, koje same opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama, pri čemu R<13>znači vodonik ili (CrC5)-alkil, (d-CsJ-alkoksi grupe, halogen atomi, ili eksometilen grupe, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja, R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10> znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili CrC10-alkil grupa, R<5>znači (Ci-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (Ci-C5)-alkil grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (d-C^alkiKCs-C7)cikloalkil grupa, (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, heterociklil grupa, (CrCsJalkilheterociklil grupa, (C2-C8)-alkenilheterociklil grupa, (C2-C8)alkinilaril grupe, aril grupa, (CrC8)-alkilaril grupa, (C2-C8)-alkenilaril grupa, (C2-C8)-alkinilaril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je' opciono supstituisana sa 1-2 keto grupa, 1-2 (C-i-CsJ-alkil grupa, 1-2( C^- C5)-alkoksi grupa, 1-3 halogen atoma, 1-2 eksometilen grupa ili koja sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, (CrC8)alkilheteroaril grupu ili (C2-C8)alkenilheteroaril grupu, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za tetrahidronaftalen sistem i opciono mogu biti hidrogenovane na jednom ili više položaja, R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema znači (C3-C6)-cikloalkil prsten, pod uslovom da bar tri od radikala R<1>, R<2>, R<11>i R<12>nisu vodonik.
3. Jedinjenja opšte formule (I) naznačena time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono suptituisana (d-C^-alkil grupa, opciono supstituisana (d-C^-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, (CrC5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<8>R<9>, pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil, R<11>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (Ci-C10)-alkil grupa, (CVC^-alkoksi grupa, (CrC10)-alkiltio grupa, ili (CVCsJ-perfluoroalkil grupa, R12 znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (Ci-C10)-alkil grupa, ili (CVC^-alkoksi grupa, R<3>znači d-C10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (d-C5)-alkoksi grupama, opciono supstituisana (d-d)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (d-d)-alkil grupa, koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama , pri čemuR13znači vodonik ili (d-C5)-alkil, pri čemu R13 znači vodonik ili (C1-C5)-alkil), (d-C5)-alkoksi grupe, halogen atomi, hidroksi grupa, NR<8>R<9>grupe, eksometilen grupa, ili kiseonik, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja, R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>ili 0(CO)R<1>° grupa, pri čemu R<10> znači bilo koja hidroksi zaštitna grupa ili d-do-alkil grupa, R<5>znači (Ci-C10)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (d-C10)-alkil grupa, R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, znače (C3-C6)-cikloalkil prsten.
4. Jedinjenja opšte formule (I) naznačena time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, opciono suptituisana (CrCio)-alkil grupa, opciono supstituisana (C1-C10)-alkoksi grupa, (C1-C10)-alkiltio grupa, ( C^- C5)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, -N(CrC3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika i/ili atomi azota su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<8>R<9>, pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr Cs-alkil ili (COKVCs-alkil, R<11>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (C^C^J-alkil grupa, (d-C^-alkoksi grupa, (CrCioJ-alkiltio grupa, ili (CrC5)-perfluoroalkil grupa, R<12>znači atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, cijano grupa, opciono supstituisana (CrC^-alkil grupa, ili (Ci-doJ-alkoksi grupa, R<3>znači CrC10-aikil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (d-Cs^alkoksi grupama, opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana, nezavisno jedna od druge, sa jednom ili više grupa odabranih od (CrCsJ-alkiI grupa, koje same opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR<13>grupama, pri čemu R13 znači vodonik ili (CrC5)-alkil), (CrC^-alkoksi grupe, eksometilen grupe, ili kiseonik, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja, R<4>znači hidroksi grupa, grupa OR<10>, pri čemu R<10>znači CrC10-alkil grupa, R<5>znači (Ci-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (Ci-C5)-alkil grupa, R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten.
5. Stereoizomeri opšte formule (II) naznačeni time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, (CrC10)-alkil grupa, (C1-C10)-alkoksi grupa, (C1-C10)-alkiltio grupa, (CrCsJ-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-C-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, i -(CH2)n+2-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR<8>R<9>, pri čemu R<8>i R<9>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr C5-alkil ili (CO)-CrC5-alkil, R<3>znači CrCi0-alkil grupa koja može biti opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, opciono supstituisana fenil grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa 1-2 keto grupama, 1-2 (CrCsJ-alkil grupama, 1-2 (C1-C5)-alkoksi grupama, 1-3 halogen atomima, ili 1-2 eksometilen grupama.i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora, pri čemu ove grupe mogu biti vezane putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana na jednom ili više položaja, R<4>znači hidroksi grupa, R<5>znači (d-CsJ-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (d-CsJ-alkil grupa, aril grupa, (CrC8)alkilaril grupa, (C2-C8)-alkenilaril grupa, (C3-C7)-cikloalkil grupa, (C1-C8)alkil(C3-C7)cikloalkil grupa, ili (C2-C8)alkenil(C3-C7)cikloalkil grupa, R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, znače (C3-C6)-cikloalkil prsten.
6. Jedinjenja opšte formule (II) naznačena time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, hidroksi grupa, halogen atom, (CrC^-alkil grupa, (CrC10)-alkoksi grupa, (d-do)-alkiltio grupa, (d-d)-perfluoroalkil grupa, cijano grupa, ili nitro grupa, ili R<1>i R<2>zajedno znače grupa koja je odabrana od grupa -O-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH<=>CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+1, - N(C1-C3-alkil)-(CH2)n+1, i NH-N=CH-, pri čemu je n = 1 ili 2, i krajnji atomi kiseonika i/ili atomi ugljenika su vezani za direktno susedne atome ugljenika u prstenu, ili NR8R9, pri čemu R<8>i R9 nezavisno jedan od drugog, mogu biti vodonik, Cr Cs-alkil ili (CO)-C1-C5-alkil, R<3>znači CrC10-alkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1-3 hidroksi grupama, halogen atomima, 1-3 (d-Cs^alkoksi grupama, opciono supstituisana (C3-C7)-cikloalkil grupa, opciono supstituisana heterociklil grupa, opciono supstituisana aril grupa, monociklična ili biciklična heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od (d-Cs^alkil grupa (koje opciono mogu biti supstituisane sa 1-3 hidroksi ili 1-3 COOR13 grupama), ( CrC5)-alkoksi grupe,haiogen atomi, ili eksometilen grupe, i koja opciono sadrži 1-3 atoma azota i/ili 1-2 atoma kiseonika i/ili 1-2 atoma sumpora i/ili 1-2 keto grupa, pri čemu ova grupa može biti vezana putem bilo koje pozicije za amin tetrahidronaftalen sistema i opciono može biti hidrogenovana najednom ili više položaja, R<4>znači hidroksi grupa, ili grupa OR<10>, pri čemu R<10>znači d-do-alkil grupa, R<5>znači (C1-C5)-alkil grupa ili opciono delimično ili potpuno fluorovana (CrC5)-alkil grupa, R<6>i R<7>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, metil ili etil grupa ili, zajedno sa atomom ugljenika tetrahidronaftalen sistema, (C3-C6)-cikloalkil prsten.
7. Stereoizomeri opšte formule I, prema bilo kom od zahteva 1-6,naznačeni time,što radikal R<5>stoji za trifluorometil grupu ili pentafluoroetilgrupu.
8. Stereoizomeri opšte formule I, prema bilo kom od zahteva 1-6,naznačeni time,što se nalaze u obliku soli ili fiziološki kompatibilnih anjona.
9. Upotreba stereoizomera prema bilo kom od prethodnih zahteva za proizvodnju farmaceutskog sredstva.
10. Upotreba stereoizomera prema bilo kom od zahteve 1-5 za proizvodnju farmaceutskog sredstva za lečenje inflamatornih bolesti.
11. Farmaceutski preparati,naznačeni time,što sadrže bar jedan stereoizmer prema zahtevima 1-5 ili njihove smeše kao i farmaceutski prihvatljive tečne nosače.
12. Postupak za proizvodnju stereoizomera opšte formule I,naznačen time,što se stereoizomeri opšte formule III u kojoj radikali R1, R11, R12, R3, R4, R5, R6, i R7 imaju gore ukazana značenja, opciono ciklizuju u jedinjenja opšte formule I sa dodavanjem neorganskih ili organskih kiselina ili Lujzovih kiselina.
YUP-2006/0250A 2003-10-08 2004-10-06 Derivati tetrahidronaftalena, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava RS20060250A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10347386A DE10347386B4 (de) 2003-10-08 2003-10-08 Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10347383A DE10347383A1 (de) 2003-10-08 2003-10-08 Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004017662A DE102004017662B3 (de) 2004-04-05 2004-04-05 Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2004/011370 WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2004-10-06 Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060250A true RS20060250A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34437487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0250A RS20060250A (sr) 2003-10-08 2004-10-06 Derivati tetrahidronaftalena, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7659297B2 (sr)
EP (1) EP1670458B1 (sr)
JP (1) JP4638438B2 (sr)
AR (1) AR046062A1 (sr)
AT (1) ATE348609T1 (sr)
AU (1) AU2004280088B2 (sr)
BR (1) BRPI0415209A (sr)
CA (1) CA2539587A1 (sr)
CR (1) CR8357A (sr)
CY (1) CY1107596T1 (sr)
DE (1) DE502004002403D1 (sr)
DK (1) DK1670458T3 (sr)
EA (1) EA010186B1 (sr)
EC (1) ECSP066539A (sr)
ES (1) ES2279454T3 (sr)
HN (1) HN2004000446A (sr)
IL (1) IL174405A (sr)
ME (1) MEP15908A (sr)
MY (1) MY141853A (sr)
NO (1) NO20062020L (sr)
NZ (1) NZ546473A (sr)
PE (1) PE20060604A1 (sr)
PL (1) PL1670458T3 (sr)
PT (1) PT1670458E (sr)
RS (1) RS20060250A (sr)
SI (1) SI1670458T1 (sr)
TW (1) TWI306455B (sr)
WO (1) WO2005034939A1 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE502004002403D1 (de) 2003-10-08 2007-02-01 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060167025A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-27 Markus Berger Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
US20060247292A1 (en) * 2005-03-22 2006-11-02 Hartmut Rehwinkel Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005017286B3 (de) * 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
EP1917963A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic phenyl-substituted indazols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1958934A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2072509A1 (en) 2007-12-18 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-Aryl-1H-quinoline-2-ones: process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
SG178174A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
CN110944974B (zh) 2017-07-18 2021-07-06 隆萨有限公司 制备5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸及其甲酯的方法
WO2019016110A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 Lonza Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-FLUORO-2-METHYL-3-NITROBENZOIC ACID AND METHYL ESTER
PL233977B1 (pl) * 2018-01-10 2019-12-31 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania 7-metoksy-1,2,3-tris(4-metoksyfenylo)- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791474A (fr) * 1971-11-25 1973-03-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de derives d'acides cycloalcoylaminoarylcarboxyliques
US4720537A (en) 1985-11-25 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Branched copolyetherketones
JPS63220242A (ja) 1987-03-10 1988-09-13 Fuji Photo Film Co Ltd フオトレジスト組成物
US5225436A (en) * 1987-05-15 1993-07-06 Schering Corporation Aryl substituted naphthalene derivatives
PT87487B (pt) 1987-05-15 1992-09-30 Schering Corp Processo para a preparacao de derivados de naftaleno, benzoxepina, benzazepina e benzociclo-hepteno
KR890701585A (ko) 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
US5059609A (en) * 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPH0641038A (ja) 1992-07-17 1994-02-15 Mitsubishi Kasei Corp カルボン酸誘導体
CA2208844A1 (en) 1994-12-29 1996-07-11 Alan T. Johnson Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
AU740578B2 (en) * 1997-03-24 2001-11-08 Altana Pharma Ag Tetrahydropyrido compounds
JP2001510797A (ja) 1997-07-22 2001-08-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬化合物
GB9716244D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Electrophoretics International Pharmaceutical compounds
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US7468422B2 (en) * 1998-03-05 2008-12-23 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs Mechanosensitive mammalian potassium channel activatable by polyunsaturated fatty acids
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
AU5682299A (en) 1998-08-21 2000-03-14 Scripps Research Institute, The Catalytic asymmetric aminohydroxylation with amino-substituted heterocycles
JP2000256255A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Kuraray Co Ltd （±）−トランス−ペルメトリン酸の光学分割法
SE9903930D0 (sv) 1999-10-29 1999-10-29 Astra Pharma Inc Novel compounds and a novel process for their preparation
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2001280229B2 (en) * 2000-08-21 2006-12-07 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
ES2193839B1 (es) 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
KR20040053130A (ko) 2001-09-21 2004-06-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 무스카린성 효능제
GT200200188A (es) 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
AU2002343557A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US6875866B2 (en) * 2002-02-21 2005-04-05 Schering Corporation Process for synthesis of D1 receptor antagonists
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1532090B1 (de) 2002-08-26 2010-03-17 MERCK PATENT GmbH Cyclopenta ¬b naphthalinderivate
CA2512257A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1638945A1 (de) 2003-07-01 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entz ndungshemmer
US7575785B2 (en) * 2003-08-22 2009-08-18 Merck Patent Gmbh Cyclopenta[a]naphthaline derivatives
CN1239441C (zh) 2003-09-12 2006-02-01 中国科学院上海有机化学研究所 利用固载化的双辛可尼类生物碱配体催化不对称羟胺化和双羟化反应的方法
DE502004002403D1 (de) 2003-10-08 2007-02-01 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7662821B2 (en) * 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050222154A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-06 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004044680B3 (de) 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US20060165615A1 (en) * 2004-11-23 2006-07-27 Shende Rajesh V Non-oxidative tooth whiteners for dentifrice application
US20060167025A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-27 Markus Berger Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
DE102004063227A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060247292A1 (en) 2005-03-22 2006-11-02 Hartmut Rehwinkel Benzocycloheptene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005014089A1 (de) 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP2008535884A (ja) 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
US20070015761A1 (en) * 2005-04-14 2007-01-18 Anne Mengel Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20070129359A1 (en) * 2005-04-14 2007-06-07 Christoph Huwe Tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as antiinflammatory agents
DE102005017286B3 (de) 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20070015750A1 (en) * 2005-04-14 2007-01-18 Stefan Baeurle Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0619518A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP066539A (es) 2006-10-17
JP4638438B2 (ja) 2011-02-23
EA200600621A1 (ru) 2006-10-27
MEP15908A (en) 2010-06-10
MY141853A (en) 2010-07-16
BRPI0415209A (pt) 2006-12-05
HN2004000446A (es) 2008-09-17
AU2004280088B2 (en) 2010-05-27
NO20062020L (no) 2006-07-10
TWI306455B (en) 2009-02-21
EP1670458A1 (de) 2006-06-21
IL174405A (en) 2011-01-31
DE502004002403D1 (de) 2007-02-01
TW200526599A (en) 2005-08-16
CA2539587A1 (en) 2005-04-21
PL1670458T3 (pl) 2007-05-31
EA010186B1 (ru) 2008-06-30
US20050272823A1 (en) 2005-12-08
ES2279454T3 (es) 2007-08-16
PE20060604A1 (es) 2006-08-04
IL174405A0 (en) 2006-08-01
US7659297B2 (en) 2010-02-09
NZ546473A (en) 2009-09-25
ATE348609T1 (de) 2007-01-15
JP2007508268A (ja) 2007-04-05
AR046062A1 (es) 2005-11-23
EP1670458B1 (de) 2006-12-20
DK1670458T3 (da) 2007-04-23
AU2004280088A1 (en) 2005-04-21
PT1670458E (pt) 2007-03-30
CY1107596T1 (el) 2013-03-13
KR20070000395A (ko) 2007-01-02
SI1670458T1 (sl) 2007-06-30
WO2005034939A1 (de) 2005-04-21
HK1097734A1 (zh) 2007-07-06
CR8357A (es) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7659297B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
RS20050974A (sr) Heterociklično supstituisani pentanol-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena kao supresora zapaljenja
US7442794B2 (en) Rearranged pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2009532337A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用
US8097627B2 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CA2598205A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050222154A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
RS20070095A (sr) Alkiliden-tetrahidronaftalen derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti-inflamatornih sredstava
US20060084652A1 (en) Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN100581543C (zh) 四氢萘衍生物、其制备方法以及作为抗炎药的应用
KR20060136365A (ko) 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도
MXPA06003892A (es) Derivados del tetrahidronaftaleno, procedimiento para su preparacion y su uso como antiinflamatorio
HK1097734B (en) 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphtalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics
UA80644C2 (en) Tetrahydronaphtalene derivatives, method for their production and their use as antiphlogistics agents