RS20060264A - Pirimidini supstituisani sulfoksiiminima kao cdk-i/ili vegf-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao leka - Google Patents

Pirimidini supstituisani sulfoksiiminima kao cdk-i/ili vegf-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao leka

Info

Publication number
RS20060264A
RS20060264A YUP-2006/0264A YUP20060264A RS20060264A RS 20060264 A RS20060264 A RS 20060264A YU P20060264 A YUP20060264 A YU P20060264A RS 20060264 A RS20060264 A RS 20060264A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
stands
alkoxy
hydroxy
given case
Prior art date
Application number
YUP-2006/0264A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Kruger
Gerhard Siemeister
Rolf Jautelat
Ulrich Lucking
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20060264A publication Critical patent/RS20060264A/sr
Publication of RS51657B publication Critical patent/RS51657B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Predloženi pronalazak se odnosi na pirimidin-derivate opšte formule (I), u kojoj Q, R1, R2, R3, R4, R5, X i m imaju ono u opisu sadržano značenje, kao inhibitore ciklin-zavisnih kinaza i VEGF -receptortirozinkinaza, njihovo dobijanje kao i njihovu primenu kao leka za lečenje različitih oboljenja

Description

Pirimidinisupstituisani sulfoksiiminima kao CDK - i/ili VEGF-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao Ieka
Predloženi pronalazak se odnosi na derivate pirimidina supstituisane sulfoksiiminima, postupak za njihovo dobijanje kao i njihovu primenu kao leka za lečenje različitih oboljenja.
Ciklin-zavisne kinaze (cvclin-dependent kinase, CDK) su familija enzima, koja igra važnu ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa pa tako predstavljaju naročito interesantan cilj za razvoj malih inhibirajućih molekula. Selektivni inhibitori CDK mogu da se primene u lečenju kancera ili drugih oboljenja, koja kao povod imaju smetnju u ćelijskoj proliferaciji.
Receptor tirozinkinaze i njihovi ligandi, koji specifično regulišu funkciju endotelnih ćelija, učestvuju na odlučujući način u fiziološkoj, kao i u patogenoj angiogenezi. Od naročitog značaja je pri tome je Endothelial Growth Factors (VEGF) / VEGF-receptor sistem. U patološkim situacijama koje idu paralelno sa pojačannom neovaskularizacijom, kao na primer tumorsaka oboljenja, utvrdjena je povećana ekspresija angiogenih faktora rasta i njihovih receptom. Inhibitori VEGF / VEGF-receptor sistema mogu da inhibiraju stvaranje sistema krvnih sudova u tumoru, time odseku tumor od snabdevanja kiseonikom i hranljivih materija i tako inhibiraju rast tumora.
Pirimidini i analozi su kao aktivne materije već opisani, kao na primer 2-anilino-pirimidini, kao fungicidi (DE 4029650) ili supstituisani pirimidinderivati za lečenje neuroloških i neurodegenerativnih oboljenja (WO 99/19305). Kao CDK-inhibitori opisuju se najrazličitiji derivati pirimidina, na primer Bis(anilino)-derivati pirimidina (WO 00/12486), 2-Amino-4-supstituisani pirimidini (WO 01/14375), purini (WO 99/02162), 5-Cijano-pirimidini (WO 02/04429), anilinopirimidini (WO 00/12486) i 2-Hidroksi-3-N,N-dimetilaminopropoksi-pirimidini (WO 00/39101).
Naročito su u WO 02/ 096888 i WO 03/7076437 predstavljeni derivati pirimidina koji poseduju inhibirajuća dejstva u odnosu na CDK.
Jedinjenja koja sadrže fenilsulfonamid-grupe, poznata su kao inhibitori humanih karboanhidraza (naročito karboanhidraze-2) i upotrebljavaju se kao diuretici izmedju ostalog za lečenje glaukoma. Atom azota i atomi kiseonika vezuju preko vodoničnih mostova cink<2+->jon i aminokiselinu Thr 199 u aktivnom centru karboanhidraze -2 i tako blokiraju njenu enzimatsku funkciju (A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C.T. Supuran,Bioorganic. Med. Chem. L.2003,1, 2759.3). Povećanje specifičnosti poznatih CDK-inhibitora preko redukcije ili eliminacije ihibitorskih osobina u odnosu na karboanhidraze mogu da dovedu do poboljšanja farmakoloških osobina i promene spektra sporednih dej stava.
Sulfoksiimini su opisana, kao na primer sulfonimidoil-modifikovani tiazoli, kao fungicidi (H. Kawanashi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K.Tsujihara,Heterocycles1998,49,181) ili arilalkilsulfoksiimini kao herbicidi i pesticidi (Shell International Researsh, Ger. P. 2 129 678) kao aktivne materije.
Zadatak predloženog pronalaska je da pripremi jedinjenja koja poseduju poboljšane farmaceutske osobine, naročito redukciju inhibicije karboanhidraze-2, u odnosu na već poznate CDK-ihibitore.
Tako je sada utvrdjeno da jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj znači
Q stoji za grupu
D, E, G,
L, M i T svaka medjusobno nezavisno za ugljenik, kiseonik, azot
ili sumpor,
R<1>stoji za vodonik, halogen, Ci-C6-alkil, CF3, CN, nitro
ili za grupe -COR<8>ili -0-C,-C6-alkil,
R<2>stoji za vodonik ili u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, amino, cijano, Ci-C6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-Ci0-cikloalkil, -C3-Ci0-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkil, Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, -NHCj-Ce-alkil, - N(CrC6-alkil)2, CrC6-alkanoil, -CONR<9>R<10>, -COR<8>, Ci-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, -
(CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<8>, -(CH2)nP03(R<8>)2ili sa grupom -R<6>ili -NR9R<10>supstituisani CrCi0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Cio-alkinil, C3-Cio-cikloalkil, aril ili
heteroaril a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, -
(CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju sami mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi,ili grupom -CF3ili -OCF3, a prsten C3-Cio-cikloalkila i Cp Cio-alkila može da bude u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili jednom ili više -C(0)-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više
mogućih dvostrukih veza
X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH- ili -N(Ci-C3-alkil)
ili
X i R čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma,i u datom slučajujednom ili više puta , isto ili različito može da bude supstituisan sa hidroksi, Ci-Cć-alkilom, C]-C6-alkoksi, halogenom ili grupom
-NR<9>R<10>,
R<3>stoji za hidroksi, halogen, CF3, OCF3ili za grupu -NR<9>R<10>
ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom hidroksi, Ci-C6-alkoksi ili grupom
-NR<9>R<10>supstituisani CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili Cr
C6-alkoksi,
m stoji za 0-4,
R<4>stoji za vodonik ili za grupu -COR<8>, N02, trimetilsilanil (TMS), tert.-butil-dimetilsilanil (TBDMS), tert.-butil-difenilsilanil (TBDPS), trietilsilanil (TES) ili -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, cijano, C3-Ci0-cikloalkilom, C\- Ce-hidroksialkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkiniom, Cr C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkilom ili sa grupom -CONR9R10, - COR<8>, -CF3, -OCF3ili -NR<9>R<10>supstituisani CrC10-alkil
ili C3-Cio-cikloalkil,
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-Ci0-cikloalkilom, halogenom ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani Ci-Ci0-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Cio-cikloalkil,
ili
R<4>i R<5>zajedno grade jedan C5-Ci0-cikloalkilnni prsten grupe
pri čemu
V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito,sa hidroksi, Ct-Cio-alkilom, Cj-Cio-alkoksi ili -NR<9>R<10>supstituisani - CH2-, pri čemu Cj-Cio-alkil ili CpCio-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -N<R9>R<10>ili Ci-Ci0-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu
biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza
R<6>stoji za jedan heteroaril ili jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-Cć-alkil, CpCć-alkoksi ili halogenom
R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, CrC6-alkoksi ili sa grupom trimetilsilanil (TMS) il -NR<9>R<10>
supstituisani CX-Ci0-alkil ili aril
R<8>stoji za vodonik, Ci-C6-alkil, hidroksi, Ci-C6-alkoksi,
CrC6-alkiltio, benzoksi ili -NR<9>R10,
R<9>i R<10>stoji svaka medjusobno nezasvisno za vodonik, C1-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, fenil, heteroaril ili za grupu -
(CH2)nNR<9>R<10>, -CNHNH2ili -NR<9>R<10>,
ili
R<9>i R<10>čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut sa
jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više
mogućih dvostrukih veza i
n stoji za 1-6,
kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli, nisu više u stanju da inhibiraju karboanhidraze, pri čemu one istovremeno inhibiraju ciklin-zavisne kinaze i VEGF-receptortirozinkinase već u nanomolarnom području pa time mogu da inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelija i/ili tumorangiogeezu.
Pod alkilom se podrazumeva uvek jedan ravnolančasti ili račvsti alkil-ostatak, kao na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek. butil, tert. butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil.
Pod alkoksi se uvek podrazumeva jedan ravnolančasti ili račvasti alkoksiostatak, kao na primer metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek. butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi, deciloksi, undeciloksi ili dodeciloksi.
Pod cikloalkilom se uvek podrazumeva ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Heterocikloalkil stoji za alkilni prsten koji obuhvata 3-12 atoma ugljenika, koji umesto ugljenika sadrži jedan ili više, istih ili različitih heteroatoma, kao na primer kiseonik, sumpor ili azot.
Kao heterocikloalkili biće navedeni na primenoksiranil, oksetanil, aziridinil, acetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, dioksanil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, hinuklidinil etc.
Medju prstenastim sistemima, kod kojih u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza, podrazumevaju se na primer cikloalkenili kao ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, pri čemu povezivanje može da sledi kako na dvostruku vezu tako i na jednostruke veze.
Pod halogenom se svaki put podrazumeva fluor, hlor, brom ili jod.
Alkenil-supstituenti su svki put ravnolančasti ili račvasti, pri čemu se na primer misli na sledeće ostatke:vinil, propen-l-il, propen-2-il, but-l-en-1-il, but-l-en-2-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, 2-metil-prop-2-en-l-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-l-en-3-il, etinvl, prop-l-in-l-il, but-l-in-l-il, but-2-in-l-il, but-3-en-l-il, alil.
Arilostatak ima svaki put 6-12 atoma ugljenika kao na primer naftil, bifenil i naročito fenil.
Pod heteroarilom se podrazumeva heteroarilostatak, koji svaki put takodje može da bude benzokondenzovan. Na prime, biće kao petočlani heteroaromatočni prstenovi navedeni: tiofen, furan, oksazol, tiazol, imidazol, pirazol, triazol, tia-4H-pirazol i benzoderivati od toga, a kao šestočlani heteroaromatični prstenovi piridin, pirimidin, triazin, hinolin, izohinolin i njihovi benzokondenzovani derivati.
Pod izomerima se podrazumevaju hemijska jedinjenja iste sumarne formule ali različite hemijske strukture. Razlikuju se u opštem kostitucioni izomeri i stereoizomeri.
Konstitucioni izomeri poseduju istu sumarnu formulu, razlikuju se medjutim u načinu spajanja svojih atoma ili grupa atoma. U ove se ubrajaju funkcionalni izomeri, pozicioni izomeri, tautomeri ili valencioni izomeri.
Stereoizomeri imaju suštinski istu strukturu (konstituciju)- a time takodje i istu sumarnu formulu- razlikuju se medjutim u prostornom pasporedu atoma.
U opštem razlikuju se konfiguracioni izomeri i konformacioni izomeri Konfiguracioni izomeri su stereoizomeri, koji se medjusobno mogu prevesti jedan u drugi samo raskidanjem veza. U ove se ubrajaju enantiomeri, diastereomeri i E/Z (cis/trans) izomeri.
Enantiomeri su stereoizomeri koji se medjusobno ponašaju kao slika i njen lik u ogledalu i ne poseduju ravan simetrije. Sve stereoizomere, koji nisu enantiomeri, označavamo kao diastereomere. Specijalni slučaj su E / Z (cis / trans) izomeri na dvostrukim vezama.
Konformationi izomeri su stereoizomeri, koji se obrtanjem oko jednostrukih veza mogu prevesti jedni u druge.
Za medjusobno odvajanje izomernih vrsta pogledati takodje IUPAC pravila sekcija E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30,1976).
Ako je sadržana kisela funkcija, kao soli, pogone su fiziološki podnošljive soli organskih i neorganskih baza, kao na primer dobro rastvorne soli alkalnih i zemnoalkalnih metala kao i N-Metil-glukamin, dimetil-glukamin, etil-glukamin, lizin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, tris-hidroksi-metil-amino-metan, aminopropandiol, sovak-baze, l-amino-2,3,4-butantriol.
Ako je sadržana bazna funkcija pogodne su fiziološki podnošljive soli organskih i neorganskih kiselisna kao sone kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i drugih.
Naročito su delotvorna takva jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj znači
Q stoji za aril,
R<1>stoji za vodonik, halogen, C.i-C6-alkil, CF3, CN, nitro ili za
grupu -COR<8>ili -0-CrC6-alkil,
R<2>stoji za vodonik ili u datom slučaju jednom ili više puta,
isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, amino, cijano, Ci-C6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-Ci0-cikloalkil, -C3-Cio-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi-Ci-Ce-alkoksi-d-Cg-alkil, -NHCi-C6-alkil, - N(C,-C6-alkil)2, CrC6-alkanoil, -CONR<9>R<10>, -COR<8>, Ci-Cć-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, -
(CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<8>, -(CH2)nP03(R<8>)2ili sa grupom -R<6>ili -NR<9>R<10>supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Ci0-alkinil, C3-Ci0-cikloalkil, aril ili
heteroaril a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, -
(CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju sami mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi,ili grupom -CF3ili -OCF3, a prsten C3-Ci0-cikloalkila i Cr Cio-alkila može da bude u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili jednom ili više -C(0)-grupa u prstenu i/ili u datom
slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više
mogućih dvostrukih veza
X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH- ili -N(C]-C3-alkil)
ili
X i R<2>čine zajedno jedan C3-C10-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma,i u datom slučaju jednom ili više puta , isto ili različito može da bude supstituisan sa hidroksi, C]-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, halogenom ili grupom
-NR<9>R<10>,
R<3>stoji za hidroksi, halogen, CF3, OCF3ili za grupu -NR<9>R<10>
ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkoksi ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani Ci-Cć-alkil, C3-C6-cikloalkil ili Ci-C6-alkoksi,
m stoji za 0-4,
R<4>stoji za vodonik ili za grupu -COR<8>, N02, trimetilsilanil (TMS), tert.-butil-dimetilsilanil (TBDMS), tert.-butil-difenilsilanil (TBDPS), trietilsilanil (TES) ili -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Cj-C6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, cijano, C3-Ci0-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom ili sa grupom -CONR<9>R<10>, -COR<8>, -CF3, -OCF3ili -NR<9>R<10>
supstituisani CrCio-alkil ili C3-Ci0-cikloalkil,
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-Ci0-cikloalkilom, halogenom ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani Cj-Cio-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Cio-cikloalkil,
ili
R<4>i R<5>zajedno mogu da grade jedan C5-Ci0-cikloalkilni prsten grupe
pri čemu
V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito,sa hidroksi, Ci-Cio-alkilom, Ci-Ci0-alkoksi ili -NR9R<10>supstituisani - CH2-, pri čemu CpCio-alkil ili Ci-Cio-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Ci-Ci0-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili vise dvostrukih veza
R<6>stoj i za jedan heteroaril ili jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa
hidroksi, Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi ili halogenom
R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi
ili sa grupom trimetilsilanil (TMS) il -NR9R10
supstituisani Cj-Cio-alkil ili aril,
R<8>stoji za vodonik, Ci-C6-alkil, hidroksi, Cj-Cć-alkoksi,
Ci-C6-alkiltio, benzoksi ili -NR<9>R<10>,
R<9>i R<10>stoji svaka medjusobno nezasvisno za vodonik, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, fenil, heteroaril ili za grupu -
(CH2)nNR<9>R<10>, -CNHNH2ili -NR<9>R<]0>,
ili
R<9>i R<10>čine<z>ajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više
mogućih dvostrukih veza i
n stoji za 1 - 6,
kao i jene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
Naročito su delotvorna takva jedinjenja opšte formule (I)
u kojoj znači
Q stoji za fenil,
R<1>stoji za vodonik, halogen, Ci-C6-alkil, CF3, CN, nitro ili za
grupu -COR<8>ili -0-Ci-C6-alkil,
R stoji za vodoik ili u datom slučaju jednom ili više puta,
isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, -C3-Ci0-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkil, CrC6-
alkoksi-d-Ce-alkoksi-Cj-Ce-alkil, -NHCi-C6-alkil, - N(CrC6-alkil)2, Ci-C6-alkanoil5-CONR<9>R<10>, -COR<8,>C]-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, -
(CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<8>, -(CH2)nP03(R<8>)2ili sa grupom -R<ć>ili -NR<9>R<10>supstituisani CrCio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Ci0-alkinil, C3-Cio-cikloalkil, aril ili
heteroaril a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, -
(CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju sami mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-alkoksi,ili grupom -CF3ili -OCF3, a prsten C3-Ci0-cikloalkila i Cr Cio-alkila može da bude u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili jednom ili više -C(0)-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više
mogućih dvostrukih veza
X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH- , -N(Ci-C3-alkil),
ili
X i R čine zajedno jedan C3-Cio-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma,i u datom slučaju jednom ili više puta , isto ili različito može da bude supstituisan sa hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, halogenom ili grupom
-NR<9>R<10>,
R<3>stoji za hidroksi, halogen, CF3, OCF3ili za grupu -NR<9>R<10>
ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkoksi ili
grupom -NR<9>R<10>supstituisani Ci-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili C]-C6-alkoksi,
m stoji za 0-4,
R<4>stoj i za vodonik ili za grupu -COR<8>, NO2, trimetilsilanil (TMS), tert.-butil-dimetilsilanil (TBDMS), tert.-butil-difenilsilanil (TBDPS), trietilsilanil (TES) ili -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, CrC6-alkiltio, cijano, C3-Ci0-cikloalkilom, C]-C6-hidroksialkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom ili sa grupom -CONR9R10, -COR<8>, -CF3, -OCF3ili -NR<9>R<10>
supstituisani Ci-Cio-alkil ili C3-Cio-cikloalkil,
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-Ci0-cikloalkilom, halogenom ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani CpCio-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil,
ili
R<4>i R<5>zajedno mogu da grade jedan C5-Ci0-cikloalkilni prsten grupe
pri čemu
V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, sa hidroksi, Cr Cio-alkilom, Ci-Cio-alkoksi ili -NR<9>R<10>supstituisani - CH2-, pri čemu CrCi0-alkil ili Cj-Cio-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Ci-Ci0-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu
biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza
R<6>stoj i za jedan heteroaril ili jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili halogenom
R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-Cć-alkoksi ili sa grupom trimetilsilanil (TMS) ili -NR9R10
supstituisani Ci-Cio-alkil ili aril,
R stoji za vodonik, CrC6-alkil, hidroksi, Ci-C6-alkoksi,
CrC6-alkiltio, benzoksi ili -NR9R10,
R<9>i R<10>stoji svaka medjusobno nezasvisno za vodonik, Ci-C6-alkil, Ci-Cć-alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-C6-alkil, dihidroksi-Ci-Cć-alkil, fenil, heteroaril ili za grupu -
(CH2)nNR<9>R<10>, -CNHNH2ili -NR<9>R<10>,
ili
R<9>i R<10>čine<z>ajedno jedan C3-Cio-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više
mogućih dvostrukih veza i
n stoji za 1-6,
kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
Naročito su delotvorna takva jedinjenja opšte formule (I) u kojoj zači
Q stoji za fenil,
R<1>stoji za vodonik, halogen, CN, N02ili CF3,
R<2>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta,
isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkilom Ci-Cć-alkoksi, C2-C6-alkinilomili sa grupom -COR<8>supstituisani CpCio-alkil, C2-C]0-alkinil, aril ili
heteroaril,
X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH-,
R stoji za halogen, hidroksi, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi,
supstituisani Ci-C6-alkil, ili Ci-Cć-alkoksi,
m stoji za 0 - 2,
R<4>stoj i za vodonik ili za grupu N02, -COR<8>, -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa
halogenom, hidroksi,supstituisani CpCio-alkil
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi,ili C3-Cio-cikloalkilom, supstituisani Ci-Ci0-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil,
ili
R<4>i R<5>zajedno mogu da grade jedan C5-Ci0-cikloalkilni prsten grupe
pri čemu
V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, sa hidroksi, d-C^-alkilom, d-Cjo-alkoksi ili -NR9R10supstituisani -CH2-, pri čemu CpCio-alkil ili Cj-Cio-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Cj-Cio-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih
veza
R<7>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa grupom trimetilsilanil (TMS) supstituisani Ci-C10-alkil
R stoji za vodonik, Ci-C6-alkil, ili Ci-C6-alkoksi ili C3-C6-cikloalkil, koji u datom slučaju može da bude jednom ili
više puta supstituisan sa C|-C6-alkilom,
n stoji za 1
kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
Naročito su delotvorna takva jedinjenja opšte formule (I) u kojoj zači
Q stoji za feil,
R<1>stoji za vodonik ili halogen,
R<2>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta,
isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkilom Ci-C6-alkoksi, C2-C6-alkinilom ili sa grupom -COR<8>
supstituisani CpCio-alkil, C2-Ci0-alkinil ili aril
X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH-,
R<3>stoji za halogen ili za u datom slučaju jednom ili više puta sa halogenom, supstituisani Ci-Cć-alkil, ili C]-C6-alkoksi,
m stoji za 0 - 2,
R<4>stoji za vodonik ili za grupu N02, -COR<8>, -S02R<7>ili za
CrC10-alkil
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi ili C3-Cio-cikloalkilom, supstituisani CrCio-alkil ili C3-Ci0-cikloalkil,
R<7>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa grupom trimetilsilanil (TMS) supstituisani Ci-Cjo-alkil
R<8>stoji za vodonik, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili C3-C6-cikloalkil, koji u datom slučaju može da bude jednom ili
više puta supstituisan sa Ci-C6-alkilom,
kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
Naročito odabrana jedinjenja opšte formule (I) su nadalje takva, u kojima znače
Q stoji za feil,
R<1>stoji za vodonik ili halogen,
R<2>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta,
isto ili različito sa hidroksi, halogenom, metilom, metoksi, etinilom ili grupom COH ili -COCH3
supstituisani Ci-C10-alkil, C2-Cio-alkinil ili aril
X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH-,
R<3>stoji za halogen metilom, metoksi,ili CF3
m stoji za 0 - 2,
R<4>stoji za vodonik metil ili za grupu NO2, -COOC2H5ili -S02-C2H4-Si(CH3)3
R<5>stoji za metil, etil, ciklopropil, ciklopentil, -(CH2)-ciklopropil
ili hidroksietil,
kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
Jedinjenja prema pronalasku u suštini inhibiraju kinaze zavisne od ciklina na čemu se bazira njihovo dejstvo na primer protiv raka, kao i čvrstih tumora i leukemuje, autoimunih oboljenja kao psorijaza, alopezije i multiple skleroze, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, kardiovaskularnih oboljenja, kao stenoza, arterioskleroza i restenoza, infektivnih oboljenja izazvanih a primer unićelijskim parazitima, kaotriponazomima, toksoplazmama ili plazmodijumima, ili gljivicama, nefroločkih oboljenja, kao na primer glomerulonefritis, hroničnih neurodegenerativnih oboljenja, kao na primer Huntingtonovo oboljenje, amiotrofne lateralne skleroze, Parkinsonove bolesti, AIDS demencije i Alchajmerove bolesti, akutnih neurodegenerativnih oboljenja, kao ishemije mozga i neurotrauma, viralnih infekcija, kao na primer citomegalus-infekcija, herpesa hepatitisa B i C, i HIV oboljenja.
Eukariotski deobni ćelijski ciklus osigurava duplikaciju genoma i njegovu raspodelu na ćelije ćerke, pri čemu on prolazi koordinisani i regulisani sled dogadjaja. Celijski ciklus se deli na četiri faze koje slede jedna za drugom: Faza Gl predstavlja vreme pre replikacije DNA, u kome ćelija raste i kada je prijemčiva za eksterne stimulacije. U S fazi ćelija replikuje svoju DNA, a u G2 fazi priprema se za ulazak u mitozu. U mitozi (M faza) replikovana DNA se odvaja i sprovodi ćelijska deoba.
Kinaze zavisne od ciklina (CDKs), porodica serin/treonin-kinaza, čijim članovima je potrebno vezivanje ciklina (Cyc) kao regulacione podjedinice za svoje aktiviranje, teraju ćeliju kroz ćelijski ciklus. Različiti CDK/Cyc parovi su aktivni u različitim fazama ćelijskog ciklusa. Za osnovnu funkciju ćelijskog ciklusa značajni CDK/Cyc parovi su na primer CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDKl/CycA i CDKl/CycB. Neki članovi CDK-porodice enzima imaju regulacionu funkciju u tome što utiču na aktivitet prethodno navedenih CDKs-ćelijskih ciklusa, dok se drugim članovima CDK— porodice ezima nije još mogla dodeliti odredjena funkcija. Jedan od ovih, CDK5, odlikuje se time što poseduje jednu atipičnu, od ciklina odstupajuću, regulatornu podjedinicu (p35), i njen aktivitet u mozgu jenajveći.
Ulaz u ćelijski ciklus i prolaz "Restriction Point", koji markira nezavisnost ćelije od daljih signala rasta za završetak počete ćelijske deobe, kontroliše se aktivitetom CDK4(6)/CycD i CDK2/CycE kompleksa. Bitni supstrat ovih CDK-kompleksa je retinoblastoma-protein (Rb), proizvod retinoblastoma gena supresora tumora. Rb je transkripcionalni protein ko-represor. Pored ostalih još uglavnom neshvaćenih mehanizama, Rb vezuje i inaktivira transkripcione faktore tipa E2F, i čini transkripcione rerepresor-komplekse sa histon-deacetilazama(HDAC) (Zhang H.S.eta/.(2000). Exit from Gl phase and S phase of the cell cvycle is regulated by repressorcomplexes containing HDAC-Rb-HSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF.Cell101, 79 - 89). Fosforilacijom Rb sa CDK vezani transkripcioni faktori E2F se oslobadjaju i dovode do trans-kripcionog aktiviranja gena, čiji su produkti potrebni za sintezu DNA i progresiju kroz S fazu. Dodatno, Rb fosforilacija izaziva rastvaranje Rb-HDAC-kompleksa, čime se aktiviraju dalji geni. Fosforilacija Rb sa CDK izjednačava se sa prekoračenjem "Restriction Point". Za progresiju kroz S fazu i njen završetak potreban je aktivitet CDK2/CycE i CDK2/CycA kompleksa, na primer aktivitet traskripcionih faktora E2F-tipa se isključuje uz pomoć fosforilacije sa CDK2/CycA čim su ćelije stupile u S-fazu. Posle potpune replikacije DNA upravlja CDK1 u kompleksu sa CycA ili CycB ulaz i odvijanje faza G2 i M (slika 1).
Odgovarajuće izuzetnom značaju deobnog ciklusa ćelija, odvijanje ciklusa je strogo regulisano i kontrilisano. Enzimi koji su potrebni za progresiju kroz ciklus, moraju biti aktivirani u pravom trenutku, i ponovo isključeni čim je odgovarajuće faza protekla. Odgovarajuće kontrolne tačke "Checkpoint" aretiraju progresiju kroz ćelijski ciklus u koliko budu detektovana oštećenja DNA, ili DNA-replikacije, ili dok još nije završeno stvaranje vretenastog aparata. Aktivitet CDK se direktno kontroliše preko različitih mehanizama, kao sinteze i degradacije ciklina, kompleksiranja CDK sa odgovarajućim ciklinima, fosforilacijom i defosforilacijom regulativ nih treonin- i tirozin-ostataka i vezivanja prirodnih inhibirajućih proteina. Dok je količina proteina CDK u nekoj proliferirajućoj ćeliji relativno konstantna, količina pojedinačnih cikla osciluje sa odvijanjem ciklusa. Tako se na primer ekspresija CycD u toku rane faze Gl stimuliše faktorima rasta, a ekspresija CycE se indukuje posle prekoračenja "Restriction Point" aktiviranjem transkripcionih faktora tipa E2F. Sami ciklini se razgradjuju preko ubikvitin-posredovane proteolize. Aktivirajuće i dezaktivirajuće fosforilacije regulišu aktivitet CDK, na primer CDK-aktivirajuće kinaze (CAK) fosforiluju Thrl60/161 CDK1, nasuprot čega se porodica Weel/Mytl kinaze CDK1 fosforilacijom Thrl4 i Tyrl5 inaktivira. Ove inaktivirajuće fosforilacije se mogu ponovo okončati cdc25 fosfatazama. Vrlo značajna je regulacija aktiviteta CDK/Cyc-kompleksa pomoću dve familije prirodnih CDK inhibitorproteina (CKI), proteinskih proizvoda p21 familije gena (p21, p27, p57) i pl6 familije gena (pl5, pl6, pl8, pl9). Članovi p21 familije vezuju na komplekse ciklina CDK 1,2,4,6, medjutim inhibiraju samo komplekse koji sadrže CDK1 ili CDK2. Članovi pl6 familije su specifični inhibitori CDK4 i CDK6 kompleksa.
Iznad ove kompleksne direktne regulacije aktiviteta CDK, leži ravan regulacije kontrolne tačke. Kontrolne tačke dozvoljavaju ćeliji da prati uredjena odvijanja pojedinih faza za vreme ćelijskog ciklusa. Najvažnije kontrolne tačke leže na prelazu od Gl prema S i od G2 prema M. Gl kontrolna tačka osigurava, da ćelija ne započinje DNA-sintezu u koliko nije odgovarajuće ishranjena, sa drugim ćelijama ili supstratom korektno interagovana, i njena DNA intaktna. G2/M kontrolna tačka osigurava potpunu replikaciju DNA i izgradnju mitotičkog vretena, pre nego što čelija nastupi u mutozu. Kontrolna tačka Gl aktivira se genskim produktom p53 gena tumorsupresora. p53 se aktivira posle detekcije promena u metabolizmu ili genomskom integritetu ćelije i može da izazove ili stop ciklusa ćelijske progresije ili apoptozu. Pri tome odlučujuću ulogu igra transkripcionalno aktiviranje ekspresije CDK inhibitorproteina p21 sa p53. Jedan drugi put Gl kontrolne tačke obuhvata aktiviranje ATM i Chkl kinaze posle DNA oštećenja UV-svetlom ili jonizujućim zračenjem i zatim fosforilovanje i potonje proteolitičko razgradjivanje cdc25A fosfataze (Mailand N.et al.(2000) Rapid destructionof human cdc25A in reponse to DNA damage.Science 288,1425 - 1429). Iz toga rezultuje aretiranje ćelijskog ciklusa pošto se inhibirajuće fosforilovanje CDK ne uklanja. Posle aktiviranja G2/M kontrolne tačke oštećenjem DNA, oba mehanizma susudeluju na sličan način u tome da zaustave progresiju kroz ćelijski ciklus.
Gubitak regulacije ćelijskog ciklusa i gubitak funkcije kontrolne tačke su karaktristika ćelija tumora. Signalni put CDK-Rb je u preko 90%humanih ćelija tumora pogodjen mutacijama. Ove mutacije koje konačno dovode dao inaktivirajuće fosforilacije Rb, uključuju hiperekspresiju D- i E-ciklina preko genske amplifikacije ili hromozomalne translokacije, inaktivirajuće mutacije ili deletion CDK-inhibitora pl6- tipa, kao i povećanu (p27) ili umanjenu (CycD) razgradnju proteina. Druga grupa gena, koja je u ćelijama tumora pogodjena mutacijom, kodira za komponente kontrolne tačke. Tako je p53, koji je esencijalan za Gl i G2/M kontrolnu tačku, najčešćče mutirani gen u humanim ćelijama tumora (ca.50%). U ćelijama tumora koje eksprimuju p53 bez mutacije, često se na osnovu jako povećane degradacije proteina inaktivira. Na sličan način su geni drugih, za funkciju kontrolne tačke, potrbnih proteina pogodjeni mutacijom, na primer ATM (inaktivirajuće mutacije) ili cdc25 fosfataze (hiperekspresija).
Ubedljivi eksperimentalni podatci upućuju na to, da CDK2/Cyc-kompleksi zauzimaju odlučujuću poziciju za vreme progresije ćelijskog ciklusa: (1) Ne samo dominantno negativne forme CDK2, kao transkripciona represija CDK2 ekspresije preko anti-sense oligonukleotida uzrokuje zaustavljanje progresije ćelijskog ciklusa. (2) Inaktiviranje CycA gena kod miševa je letalno. (3) Ometanje funkcije CDK2/CycA kompleksa u ćelijama pomoću ćelijski permeabilnih peptida dovodi do selektivne apoptoze ćelija tumora (Chen Y.N.P.et al(1999). Selective killing of tranformed cells by ciclin/ciclin-dependent kinase 2 antagonists.Proc. Natl Acad. Sci. USA96, 4325 - 4329).
Promene kontrole ćelijskog ciklusa ne igraju ulogu samo kod oboljenja od raka. Ćelijski ciklus se aktivira preko niza virusa, kako preko transformišućih tako i preko netransformišućih, da bi omogućio razmnožavanje virusa u ćeliji domaćinu. Lažni ulaz u ćelijski ciklus pod normalnim okolnostima postmitotičnih ćelija dovodi se u vezu sa različitim neurodegenerativnim oboljenjima. Mehanizmi regulacije ćelijskog ciklusa, njihova promena u oboljenjima i mnoštvo podsticaja za razvoj inhibitora progresije ćelijskog ciklusa, a specijalno CDK, potanko i sveobuhvatno je opisan u više publikacija (Sielecki T.M.et al.(2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation.J. Med. Chem.43, 1 - 19; Fry D,W.& Garret M.D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer.Curr. Opin. Oncol. Metab. Invest. Drugs. 2,40 - 59; Rosiania G.R.& Chang Z.T. (2000). Targeting hvperproliferativedisorders with cyclin dependent kinase inhibitors.Exp. Opin. Ther. Patents10, 215 - 230; Meijer L.et al.(1999). Properetis and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases.Pharmacol. Ther. 82,279 - 284; Senderowicz A. M. & Sausville E.A. (2000).Preclinical and clinical development of cyclin-depenđenz kinase modulators.J. Natl.
CancerInst. 92,376-378).
Za primenu jedinjenja prema pronalasku kao lekova, ovi se dovedu u oblik farmaceutskod preparata, koji pored aktivne supstance za enteralnu ili parenteralnu aplikaciju sadrži podesne farmaceutske, organske ili neorganske inertne noseće materijale, kao na primer, vodu želatin, gumiarabiku, mlečni šećer, štirak, magnezijumstearat, talk, biljna ulja, polialkilenglikole itako dalje.farmaceutski preparati mogu da budu u čvrstom obliku, na primer kao tablete, dražee, supozitorije, kapsule ili u tečnom obliku, na primer kao rastvori, suspenzije ili emulzije. U datom slučaju osim toga sadrže i pomoćne materije, kao konzervanse, sredstva za stabilizaciju i za umrežavanje ili emulgatore, soli za promenu osmotskog pritiska ili pufer. Ovi farmaceutski preparati su takodje predmet predloženog pronalaska.
Za parenteralnu primenu podesni su naročito injekcioni rastvori ili suspenzije, naročito vodeni rastvori aktivnih jedinjenja u polihidro-ksietoksilovanom risinusovom ulju.
Kao noseći sistemi mogu da se primene takodje i površinski aktivne pomoćne materije kao soli žučne kiseline ili životinjski ili biljni fosfolipidi, ali i mešavine ovih kao i lipozomi ili njihove komponente.
Za oralnu upotrebu pogodne su naročito tablete, dražee ili kapsule sa talkom i/ili ugljovodoničnim nosačima ili vezivima, kao na primer laktoza, kukuruzni ili krompirov štirak. Primena može da usledi i u tečnom obliku, kao na primer kao sok, kome je u datom slučaju pridodat neki zasladjivač.
Enteralne, parenteralne i oralne aplikacije su takodje predmet predloženog pronalaska.
Dozirane aktivne materije može da varira već prema načinu davanja, starosti i težini pacijenta, vrsti i težini bolesti koja se leči i sličnih faktora. Dnevna doza iznosi 0,5 - 1000 mg, prvenstveno 50 - 200 mg, pri čemu doza može da se da kao jednokratna doza odjedanput ili podeljena u 2 ili više dnevnih doza.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) sa druge strane inhibiraju takodje receptore tirozinkinaze i njihove ligande, koji specifično regulišu funkciju endotelnih ćelija. Receptori tirozinkinaze i njeni Ugandi, koji specifično regulišu funkciju endotelnih ćelija, učestvuju na odlučujući način u fiziološkoj, kao i u patogenoj angiogenezi. U patološkim situacijama koje idu zajedno sa pojačanom neovaskularizacijom utvrdjena je povišena ekspresija angiogenih faktora rasta i njihovih receptora. Tako najčešći tvrdi tumori eksprimuju velike količine VEGF-a, a ekspresija VEGF-receptora, prvenstveno u endotelnim ćelijama, koje leže u blizini tumora ili vodi kroz ove je značajno povećana. (Plate et al. Cancer Res. 53, 5822 - 5827, 1993). Inaktiviranje VEGF/VEGF-sistema receptora preko VEGF-neutrališućih antitela (Kim et al. , Nature362, 841 - 844, 1993), retroviralna ekspresija dominantno negativnih VEGF receptorskih varijanti (Millauer et al., Nature 367, 576 - 579, 1994), rekombinantne VEGF neutralizujuće varijante receptora (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795 - 8800, 1998), ili niskomolekulski inhibitori VEGF receptora tirozinkinaze (Fong et al., Cancer Res. 59, 99 - 106,1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970 - 975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178 - 2189, 2000) rezultiraju u smanjenom porastu tumora i umanjenom vaskularizacijom tumora. Time je suzbijanje angiogeneze jedan mogući modus lečenja oboljenja od tumora.
Jedinjenja prema pronalasku modu prema tome da inhibiraju ili kinaze zavisne od ciklina, kao CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK), kao i kinaze glikogen-sintaze (GSK-30) i VEGF receptor tirozinkinaze ili ciklin zavisnie kinaze ili VEGF receptor tirozinkinaza. Efekti doprinose tome da jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjena kod lečenja raka, angiofibroma, artritisa, očnih oboljenja autoimunih oboljenja hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, Kronove bolesti, endometrioza, fibrotičnih oboljenja, hemangioma, kardiovaskularnih oboljenja, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih iakutnih neurodegenertivnih oboljenja, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, kod suzbijanja reokluzije sudova posle lečenja balonskim kateterom, kod protetike sudova ili posle postavljanja mehaničkih naprava za držanje otvorenim sudova, kao na primer stentova, kao imunosupresivi, za podršku zarašćivanja rana bez ožiljka, kod staračkih fleka i kontaktnog dermatitisa pri čemu se pod rakom podrazumeva čvrsti tumor, rast tumora i metastaza, Kapozisov sarkom, Morbus Hodgkin i leukemija, pod artritisom reumatični artritis, pod očnim oboljenjem, dijabetska retinopatija, neovaskularni glaukom, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod fibrotičnim oboljenjima ciroza jetre, proliferativna oboljenja oboljenja mezangialnih ćelija, arterioskleroze, pod infekcionim oboljenjima oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, kao na primer stent-indukovane restenoze, arterioskleroze, i restenoze, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, maligne nefroskleroze, trombični mikroangiopatski sindromi, transplantaciona odbacivanja i glomerulopatija, pod hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Hantingtonovo oboljenje, amiotrofha latralna skleroza, parkinsonova bolest, AIDS demencija i Alchajmerova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjima ishemije mozga i neurotraumati, i pod viralnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HI V oboljenja.
Predmet predloženog pronalaska su takodje lekovi za lečenje gore navedenih oboljenja, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema opštoj formuli (I), kao i lekovi sa podesnim formulacionim i nosećim materijama.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) su, pored ostalog, izvanredni inhibitori ciklin-zavisnih kinaza, kao CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK), kao i kinaze glikogen-sintaze (GSK-3<p>).
Oni, za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I prvenstveno primenjeni medjuproizvodi opštih formula (Ha) ili (Ilb)
u kojima Z stoji za -NH2ili N02a m, R3, R<4>i R<5>imaju ona značenja navedena u opštoj formuli (I), kao i njihovi izomeri, diastereoizomeri, enantiomeri i soli kao medjuproizvodi su takodje predmet predloženog pronalaska.
Oni, za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I, takodje primenjeni medjuproizvodi opšte formule (lila), (Illb) ili (IIIc)
u kojima W stoji za halogen, hidroksi ili X-R<2>a R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, m i X simaju ono u opštoj formuli (I) navedeno značenje, kao i njihovi izomeri, diastereoizomeri, enantiomeri i soli kao medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I). Predmet predloženog pronalaska za dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) su takodje prvenstveno primenjeni medjuproizvodi ošte formule (IV)
u kojoj
hal stoji za halogen, W za halogen, hidroksi ili X-R a R , R i X imaju ono u opštoj formuli (I) navedeno značenje, kao i njihovi izomeri, diastereoizomeri, enantiomeri i soli.
U koliko se dobijanje polaznih jedinjenja ne opisuje, ova su poznata ili se dobijaju analogno prema poznatim jedinjenjima ili ovde opisanim postupcima. Takodje je moguće izvesti sve ovde opisane reakcije u paralelnim reaktorima ili pomoću kombinovanih tehnika rada.
Izomerne smeše se mogu razdvojiti prema uobičajenim metodama, kao na primer kristalizacijom, hromatografijom ili gradjenjem soli, na enantiomere odnosno E/Z izomere.
Dobijanje soli sledi na uobičajeni način, tako što se rastvor jedinjenja formule (I) pomeša sa ekvivalentnom količinom ili viškom neke baze ili kiseline, koja je u datom slučaju u rastvoru, pa se talog odvoji ili se rastvor obradjuje na uobičajeni način.
Dobijanje jedinjenja prema pronalasku
Jedna od najvažnijih metoda dobijanja sulfoksiimina je reakcija nekog sulfoksida sa azotnom kiselinom, koja se dobija in situ na primer reakcijom natrijumazida i koncentrovane sumporne kiseline (M.Reggelin, C. Zur, Svnthesis 2000,1,1). Reakcija se može izvesti u nekom organskom rastvaraču, kao hloroformu. Dalje metode za sintezu sulfoksiimina su na primer reakcija sulfoksida sa
a) TsN3((a) R. Tanaka, K. Yamabe,J. Chem. Soc. Chem. Commun.1983, 329; (b) H. Kwart, A.A. Kahn,J. Am. Chem. Soc. 1967, 89,1959)). b) N-tozilimino feniljodinan i katalitička količina Cu(l)-triflata (J.F.K. Muller, P. Vogt,Tetrahedron Lett. 1998, 39,4805) c) Boc-Azid i katalitičke količine gvožđe(ll)-hlorida (T. Bach, C. Korber,Tetrahedron Lett. 1998, 39,5015) ili d) o-mezitilensulfonilhidroksilamin (MSH) (CR. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G.Corkins, J. Org. Chem. 191 A, 39, 2458).e) [N-(2-(Trimetilsilil)etansulfonil)imino]feniljodinan (Phl=NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, CL Skinnerand H. Tye,Tetrahedron Lett. 2002, 43,
2749).
Sulfoksimini poseduju što se tiče strukture i konfiguracije po pravilu visoku stabilnost (C. Bolm, J.P. Hildebrand,J. Org. Chem.2000,65,169). Ove osobine funkcionalnih grupa dozvoljavaju često drastične reakcione uslove i omogućavaju jednostavno derivatizovanje 5-sulfoksimina na imin-azotu i a-ugljeniku. Sulfoksiimini bez enantiomera primenjuju se kao pomoć u diastereoselektivnim sintezama ((a) S.G. Pyne,Sulfur Reports 1992, 12,57; (b) CR. Johnson,Aldrichchimica Acta1985,18,3). Dobijanje sulfoksimina bez enantiomera opisano je, na primer, preko racemskog cepanja sa kamfer-10-sulfonskom kiselinom bez enantiomera ((a) CR. Johnson, C.W. Schroeck,J. Am. Chem. Soc.1973,95,7418; (b) CS. Shiner, A.H. Berks,Org. Chem. 1988, 53,5543). Jednna dalja metoda za dobijanje optički aktivnih sulfoksiimina sastoji se u stereoselektivnom iminovanju optički aktivnih sulfiksida uz primenu MSH ((a) C Bolm, P. Muller, K. Harms,Acta Chem. Scand.1996,50,305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda,J. Org. Chem. 1973, 38,1239).
Primeri koji slede objašjavaju dobijanje jedinjenja prema pronalasku, bez ograničenja obima zahtevanih jedinjenja na ove primere.
Varijanta postupka 1
Supstituenti Q, R<1>, R<2>, R3,R4, R<5>i imaju ono u opštoj formuli (I) navedeno značenje.
Primer 1.0) Dobijanje (^-^-[^({S-Brom-^IC^^l-hidroksi-l-metil-etil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-iS'-metiIsuIfoIisiimida
Metoda A
40 mg (0,23 mmol)(i?iS)-/S'-(4-aminofenil)-»S,-metilsulfoksiimidai 62 mg (0,23 mmol) (R)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]propan-l-ola pomeša se pod argonom sa 0,5 ml l-butil-3-metil-imidazoliumtetrafluoro-borata (Članak pregleda o jonskim tečnostima a) T. Welton,Chem. Rev. 1999, 99,2071 b) H. Zhao,Aldrichimica Acta 2002, 35,75 c) M.J. Earle, K.R. Seddon,ACS Symposium Series 2002, 819,10)i meša 10 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zagreje na 60 °C i dalje meša na ovoj temperaturi još 3 h. Pomeša se sa 0,08 ml jednog 4 molarnog rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu i meša 60 h na 60 °C. Posle hladjenja reakciona smeša se pomeša sa 10 ml etil-acetata i meša 10 min. Organski rastvarač se dekantuje a ostatak rastvori u 10 ml metanola. Pomeša se sa 200 ml etilacetata i ispere potom sa 50 ml zasićenog rastvora NaCl Organska faza se suši (Na2S04), filtrira i upari. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / etanol 8 : 2). Dobija se 23 mg (0,06 mmol, odgovara 26 % od teorije) proizvoda.
Metoda B
Rastvor od 267 mg (1,0 mmol) (i?)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]propan-l-ola u 2 ml acetonitrila doda se na sobnoj temperaturi u 171 mg (1,0 5 mmol) (&S)-£^4-aminofenil)-iS'-metilsulfoksiimida u 1 ml acetonitrila. Sadržaj se pomeša sa 0,25 ml 4 molarnog rastvora hlorovodonika u dioksanu i meša preko noći uz povratni hladnjak. Rastvarač se odstrani a zaostali prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 8 : 2). Dobijeni sirovi proizvod se potom prečišćava na HPLC:
RT u min: 20,3
Dobija se 53 mg (0,13 mmol, odgovara 13% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 9.71 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 6.41 (d, IH), 4,89 (t, IH), 4. 25 (m, IH), 3.96 (br, IH), 3.53 (m, 2H), 3.03 (s,3H), 1.21 (d, 3H).
MS: 400 (ES).
Primer. 1.1) Dobijanje (J?5)-,S,-[3-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l-metiletil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-metiI-A<L>nitrosulfoksiimida
Rastvor od 37 mg (0,17 mmol) (i?5)-5'-(3-aminofenil)-tS'-metil-N-10 nitrosulfoksiimida u 3 ml acetonitrila pomeša se sa 91 mg (0,34 mmol)
(i?)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]propan-l-ola u 0,06 ml 4 molarnog rastvora hlorovodonika u dioksanu i meša preko noći uz povratni hladnjak. Doda se daljih 0,05 ml 4 molarnog rastvora hlorovodonika u dioksanu i refluktuje daljih 6 h. Posle TC kontrole pomeša se ponovo sa 92 mg (0,34 mmol) (7?)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]propan-l-ola i refluktuje preko noći. Posle hladjenja sadržaj se zabazi sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahuje etil-acetatom.
Objrdinjeni organski ekstrakti se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobijeni ostatak prečišćava se hromatografski (DCM / EtOH 95 : 5). Dobija se 24 mg proizvoda (0,05 mmol, odgovara 32 % od teorije) (diastereomeri A / B 1 : 1).
'H-NMR (DMSO): 9.85 (s, 2H, A+B), 8.73 (m, IH, A), 8.69 (m, IH, B), 8.11 (s, IH, A), 8.10 (s, IH, B), 7.92 (m, 2H, A+B), 7.58 (m, 4H, A+B), 6.40 (m, 2H, A+B), 4.86 (t, 2H, A+B), 4.32 (m, 2H, A+B), 3.68 (s, 3H, A), 3.66 (s, 3H, B), 3.55 (m, 4H, A+B), 1.23 (d, 3H, A), 1.21 (d, 3H, B). MS: 445 (ES).
Po analognom načinu postupka prema gore opisanim varijantama postupka dobijajuse i jedinjenja koja slede:
Primer 1.2) Dobijanje(i?,S)-5,-[4-({5-broin-4-[(li?^)-(2-hidroksi-l-metilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)fenil]-iS'-metilsulfoksiimida
NMR(DMSO): 9.73 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 6.14 (d, IH), 5.02 (br, IH), 4.09 (m, IH), 3.97 (s, IH), 3.78 (m, IH), 3.02 (s, 3H), 1.25 (d,3H), 1.09 (d,3H).
MS:414(ES).
Primer 1.3) Dobijanje (^-^-[^({S-brom-^I^^Z-hidroksi-l^-dimetilpropiI)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-^-metilsulfoksiimida
<!>H-NMR (DMSO): 9.72 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 6.10 (d, IH), 4.87 (s, IH), 4.07 (m, IH), 3.98 (s, IH), 3.01 (s, 3H), 1.19 (m,9H).MS: 428 (ES).Primer 1.4) Dobijanje (^-^-^-({S-brom^-Kl^^^-hidroksi-l-metiIpropoksi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-tS'-metilsuIfoksiimida
<!>H-NMR(DMSO): 10.12(s, IH), 8.45 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.21 (m,
IH), 4.91 (d, IH), 4.04 (s, IH), 3.87 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (d,
3H).
MS:415(ES)
Primer 1.5) Dobijanje(/?1S)-1S-[4-({5-brom-4-[(^)-(2-hidroksi-l,2-
dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5-ciklopropil-iV-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]suIfoksiimida
95 mg (0,32 mmol) (i?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ola rastvori se u 2 ml acetonitrila i pomeša as 116 mg (0,32 mmol) (/i^-.S'-r^-aminofeni^-^'-ciklopropil-Ar- [2-(trimetilsilil) etilsulfonil] sulfoksiimida. Posle dodatka 0,08 ml jednod ca 4N rastvorsa HC1 u dioksanu i 0,08 ml vode smeša se zagreva u zatvorenom sudu 16 časova na 75 °C. Suspenzija se filtrira a filtrat se razdvaja fleš-hromatografijom (dihlormetan - dihlormetan/etanol 95:5, 15 ml/min). Frakcije 43-51 min sadrže 50 mg (25 % od teprije) željenog proizvoda.
<!>H-NMR (DMSO): 9.91 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.01 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.14 (d, IH), 4.87 (s, IH), 4.10 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.92 (m, 2H), 1.37-
1.00 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
MS: 618/620(100%, ES).
Primer 1.6 Dobijanje (i?5)-S-[4-({5-brom-4-[(^)-(2-hidroksi-l,2-dimethilpropil)amino]pIrimidin-2-iI}amino)fenil]-5'-ciklopropil-
sulfoksiimida
Metoda C
50 mg(itS)-5'-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-l,2-
dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5'-ciklopropil-7V-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoksiimida rastvori se u 1 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 0,3 ml IM rastvora tetrabutilammoniumfluorida u tetrahidrofuranu. Smeša se meša 3 dana na 50 °C i prečišćava fleš-hromatografijom (dihlormetan - dihlormetan/etanol 9:1). Dobija se 10 mg (28 % od teorije) proizvoda
'H-NMR (DMSO): 9.72 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 6.10 (d, IH), 4.86 (s, IH), 4.10 (m, IH), 3.95 (s, IH), 3.16 (m, IH), 1.40-1.00 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.15 (s, 3H).
MS: 454/456 (20 %, ES).
Po analognom načinu postupka prema prethodno opisanim varijantama postupka dobijaju se takodje jedinjenja koja slede.
Primer 1.7) Dobijanje (J?5)-5-[4-({5-brom-4-[(JR)-(2-hidroksi-l-metiletil)amino]pirimidin-2-iI}amino)fenil]-5-(ciklopropilmetil)-A'-[2-(trimetilsilil)etilsuIfoniI]sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.33 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.01 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.02 (d, IH), 5.58 (s br, IH), 4.28 (m, IH), 3.67 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.86 (m, IH), 0.44 (m, 2H), 0.12 (m,2H), 0.01 (s,9H)
MS: 604/606 (100%, ES).
Tačka topljenja .: 195 °C (Raspadanje).
Primer. 1.8) Dobijanje (^-^-^-({S-brom^-f^Hl-hidroksi-l,!-
dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S-(ciklopropiImetil)-A<L>[2-(trimetiIsiliI)etiIsulfoniI]suIfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.93 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.14 (d, IH), 4.87 (s, IH), 4.10 (m, IH), 3.64 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.15 (S, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,87 (m, IH) 0,13 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
MS: 632/634 (40 %, ES).
Primer1.9)Dobijanje(^1S)-5-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-l,2-
dimetilpropil)amino]pirlmidin-2-il}amino)fenyI]-5'-(ciklopropilmethil)sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.73 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 6.10 (d, IH), 4.85 (s, IH), 4.10 (m, IH), 3.92 (s, IH), 3.02 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.87 (m, IH), 0.37 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).Primer 1.10) Dobijanje (i?5)-S-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)fenil]-5'-ciklopentil-A'-[2-(trimetiIsiIiI)etiIsuIfonil]sulfoximida
Schmp.: 200-201 °C.
Primer-1.11) Dobijanje (itS)-S-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)fenil]-5-ciklopentil-sulfoksiimida
Tačka topljenja : 194-196 °C.
1.12) Dobijanje (i?5)-S-[4-({5-brom-4-[(/?)-2-(hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5-(2-hidroksietil)-A'-[2-(trimetilsiIil)etilsulfonil]suIfoksiimida
Rastvor od 200 mg (0,55 mmol) (^5)-5'-(4-aminofenil)-5'-(2-hidroksietil)-A^-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoksiimida u 2 ml acetonitrila i 0,5 ml vode pomeša se sa 0,17 ml 4 N rastvora HC1 u dioksanu. Tome se doda 198 mg (0,67 mmol) (i?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ola u 1,5 ml acetonitrila, pa se sadržaj meša 20 sati na 80 °C. Rastvarač se odstrani a preostali ostatak prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 148 mg (0,24 mmol, odgovara 44 % od teorije) proizvoda.
^-NMR (DMSO): 10.21 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.97 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 6.42 (d, IH), 4.10 (m, IH), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.20 (m, 9H), 0.96 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
Primer. 1.13) Dobijanje (/?5)-5-[4-({5-brom-4-[(if)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropiI)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5-(2-hidroksietil)-sulfoksiimida
H-NMR (DMSO): 9.75 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.91 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.12 (d, IH), 4.85 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.17 (m,9H).
Nastala diastereomerna smeša se razdvaja uz pomoć preparativne HPLC na čiste diastereomere: 1.15 Dobijanje(if,S)-S-[4-({5-broni-4[(li?,2if)-(2-hidroksi-l-metil-propiI)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-iS'-(2-hidroksietiI)-7V-[2-(trimetilsilil)etiIsuIfonil]sulfoksiimida
H-NMR (DMSO): 10.53 (s,,lH), 8.28 (s, IH), 7.95 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 6.86 (d, IH), 4.13 (m, IH), 3.76 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.11(d, 3H),0.93 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
1.17) Dobijanje (^^-^-({S-brom^-Kl^^^-hidroksi-l-metil-
propiI)amino]pirlmidin-2-iI}amino)fenil]-1S-(2-hidroksietil)
sulfoksiimida
'H-NMRODMSO): 9.75 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 6.14 (d, IH), 5.02 (d, IH), 4.85 (tr, IH), 4.10 (m, 2H), 3.78 (m, IH), 3.62 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.23 (d,3H), 1.08 (d,3H). MS: 444 (ES).
Dobijena diastereomerena smeša razdvaja se pomoću preparativne HPLC na čiste diastereomere: 1.20) Dobijanje (^-^-^-({S-brom-^Kl^^^-hidroksi-l-metil-propoksi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S,-(2-hidroksietil)-A^-[2-(trimetilsi!iI)etiIsuIfonil]suIfoksiimida
Rastvor od 205 mg (0,56 mmol) (i?»S)-S-(4-aminofenil)-5'-(2-hidroksietil)-A^-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoksiimida u 2 ml acetonitrila pomeša se
sa 0,15 ml 4 N rastvora HC1 u dioksanu .Tome se doda 175 mg (0,62
mmol)( 2R,3i?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)oksi]-butan-2-ola u 2 ml acetonitrila pa se sadržaj meša 24 sata na 70 °C .Potom se meša daljih 24 h na 85 °C. Rastvarač se ukloni a preostali ostatak prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 110 mg (0,18 mmol, odgovara 32 % od teorije) proizvoda.
<!>H-NMR (DMSO): 10.31 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.99 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 5.25(m, IH), 4.93 (m, 2H), 3.75 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
MS: 609 (ES).
1.21) Dobijanje (/f5)-5-[4-({5-brom-4-[(li?,2JR)-2-hidroksi-l-metil-
propoksi]pirimidin-2-iI}amino)feniI]-tS'-(2-hidroksietil)suIfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10,10 (s, IH), 8.42 (s, IH), 7.88 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 5.23 (m, IH), 4.88 (d, IH), 4.85 (tr, IH), 4.18 (s, IH), 3.84 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 3.22 (m,2H), 1.28 (d,3H), 1.14 (d,3H). Primer. 1.22) Dobijanje (/?5)-4y-[3-({5-brom-4-[(/f)-(2-hidroxy-l,2-dime- tilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-S'-metilsulfoksiimida
127 mg (0,43 mmol (7?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ola u acetonitrila doda se u 74 mg (0,43 mmol)( RS)- S-( 3-aminofenil)-S'-metilsulfoksiimida u 0,5 ml acetonitrila. Pomeša se sa 0,1 ml 4 N rastvora HC1 u dioksanu pa se sadržaj refluktuje preko noći. Rastvarač se odstrani a preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 37 mg (0,09 mmol, odgovara 20 % od. teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 9.65 (s, IH), 8.75 (m, IH), 8.08 (s, IH), 7.64 (m, IH), 7.42 (m, 2H), 6.04 (m, IH), 4.82 (br, IH), 4.20 (m, IH), 4.06 (m, IH), 3.03 (s,3H), 1.18 (m,9H).
MS: 428 (ES).
Primer. 1.23) Dobijanje (^5)-5'-[4-({5-brom-4-[(if)-(2-hidroksi-l,2-dimetiIpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metoksifenil]-5-metilsulfoksiimida
H-NMR (DMSO): 9.32 (s, IH), 8.49 (m, IH), 8.02 (s, IH), 7.64 (m, IH), 7.15 (m, IH), 5.97 (d, IH), 4.81 (s, IH), 4.19 (m, IH), 4.06 (m, IH), 3.87 (s,3H),3.15(s,3H), 1.15 (m,9H).
MS: 458 (ES).
Primer. 1.24) Dobijanje(^-^-^-({S-brom^-Kl^^^-hidroksi-l-metilpropoksi]pirimidin-2-il}amino)-2-metoksifenil]-S-methilsulfoksiimida
220 mg (1,1 mmol) (itS)-1S-(4-amino-2-metoksifenil)-5'-metilsulfoksiimida i 280 mg (1,0 mmol) (2^ 37?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)oksi]-butan-2- ola ol u 10 ml acetonitrila pomeša se sa
0,28 ml 4 N rastvora HC1 u ddioksanu i meša preko noći uz povratni hladnjak. Pomeša se sa 1 ml rastvora n-butanol / metanol (9:1) i meša daljih 5 dana uz povratni hladnjak. Sadržaj se upari a ostatak prečišćava hromatografski (DCM / Ethanol 8 :2) gereinigt. Dobija se 36 mg (0,1 mmol, odgovara 8 % od. teorije) proizvoda
<!>H-NMR (DMSO): 9.81 (s, IH), 8.32 (m, 2H), 7.71 (m, IH), 7.18 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.95 (br, IH), 4.18 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.83 (m, IH), 3.15 (s, 3H), 1.25 (m,3H), 1.10 (m,3H).
MS:445(ES).
Primer 1.25) Dobijanje (i?5)-5-[4-({5-brom-4-[(li?,2/?)-(2-hidroksi-l-metilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)-2-methoksifenil]-5-methilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.37 (s, IH), 8.43 (m, IH), 8.02 (s, IH), 7.70 (m, IH), 7.14 (m, IH), 5.98 (d, IH), 5.01 (d, IH), 4,20 (m, IH), 4.07 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, IH), 3.14 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)
MS: 444 (ES).
Dobijena smeša diastereomera se razdvaja pomoćupreparativne HPLC na čiste diastereomere. Primer 1.28) Dobijanje (/^-^-^-({S-brom-^Kl^a^^-hidroksi-l-metilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)fenil]-7VyS,-dimetil-sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.73 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.96 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 6.14 (d, IH), 5.01 (d, IH), 4.10 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.12 (d,3H).
MS: 428 (ES)
Dobijena smeša diastereomera razdvaja se pomoću preparativne HPLC na čiste diastereomere: Primer 1.31) Dobijanje (^-^-^-({S-brom-^^^-hidroksi-l,!-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-A<r->(etoksikarboniI)-5-metilsulfoksiimida
600 mg (2,48 mmol) (ieiS)-1S,-(4-aminofenil)-A^(etoksikarbonil)-1S'-metilsulfoksiimida i 610 mg (2,07 mmol) (i?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ola u 8 ml acetonitrila pomeša
se sa 0,52 ml vode i 0,52 ml 4 N rastvora HC1 u dioksanu. Sadržaj se meša 24 satana 60 °C a nakon toga se upari. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 8 : 2). Dobija se 649 mg (1,30 mmol, odgovara 53 % od. teorije) proizvoda.
^-NMR (DMSO): 10.10 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.97 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 6.39 (d, IH), 4.10 (m, IH), 3.91 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.10 (m, 12H).
Primer 1.32) Dobijanje (/?5)-^-[4-({5-brom-4-[(l/f,2^)-(2-hidroksi-l-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-A^-(etoksikarbonil)-5-
metilsulfoksiimida
^-NMR (DMSO): 9.88 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.98 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 6.18 (d, IH), 5.01 (d, IH), 4.10 (m, IH), 3.90 (q, 2H), 3.78 (m, IH), 3.41 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.08 (m, 6H).
Primerl.33) Dobijanje (J2S)-5'-{4-[(5-brom-4-{[(l^,2^)-2-hidroksi-l-(metoksimetil)propil]amino}pirimidin-2-il)aniino]fcnil}-7V-(etoksikarbonil)-5'-etilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.92 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.99 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.08 (d, IH), 5.12 (m, IH), 4.20 (m, IH), 4.00 (m, IH), 3.89 (m;2H), 3.50 (m, 4H), 3.28 (s,3H), 1.08 (m,9H). Primer 1.34) Dobijanje (i?5)-5-{4-[(5-brQm-4-{[(li?,2i?)-2-hidroksi-l-(metoksimetiOpropi^amlnoJpirimidin^-i^aminoJfenil}-^-(etoksikarbonil)-iS'-metilsulfoksiimida ^-NMR (DMSO): 9.91 (s, IH), 8.17 (s, IH), 7.95 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 6.08 (d, IH), 5.13 (m, IH), 4.20 (m, IH), 3.95 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27 (s,3H), 1.10 (m,6H). Primer 1.35) Dobijanje (i?5)-5-[4-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropiI)amino]pirimidin-2-il}amino)pienil]-N-(etoksikarbonil)-5-etilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.89 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.99 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 6.13 (d, IH), 4.84 (s, IH), 4.09 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 3.54 (q, 2H), 1.15 (m, 15H).
Primer 1.36 Dobijanje (i?5)-5,-[4-({5-brom-4-[(lJR,2/?)-(2-hidroksi-l-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-AL(etoksikarbonil)-5-etilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.92 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 6.27 (d, IH), 4.10 (m, IH), 9.92 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 3.55 (q, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.10 (m, 9H).Primer1.37)Dobijanje (i?5)-S-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-l,2-dimetiIpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)-2-metilfenil]-N-(etoksikarbonil)-£-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.98 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.75 (m, 3H), 6.22 (d, IH), 4.05 (m, IH), 3.88 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.15 (m, 12H). MS:514(ES).
Primer 1.38) Dobijanje (i?5)-S-[4-({5-brom-4-[(lJR,2JR)-(2-hidroksi-l - metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilfenil]-A<L>(etoksikarbonil)-S-metilsulfoksiimida
<!>H-NMR (DMSO): 9.88 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.79 (m, 3H), 6.33 (d, IH), 4.04 (m, IH), 3.90 (q, 2H), 3.82 (m, IH), 3.30 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.22 (d,3H), 1.08 (m,6H). Primer 1.39) Dobijanje (/?5)-5-[4-({5-brom-4-[(lJR, 2if)-2-hidroksi-l-metilpropoksi]pirimidin-2-il}amino)feniI]-iV-(etoksikarbonil)-5-etilsulfoksiimida
128 mg (0,51 mmol)(/J^-^-ammofeniO-^^etoksikarbonil)-^-etilsulfoksiimida i 150 mg (0,53 mmol)( 2R,3i?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)oksi]-butan-2-ola u 2 ml acetonitrila pomeša se sa 0,12
ml 4 N rastvora HCL u dioksanu. Sadržaj se meša dva dana na 60 °C. Rastvarač se odstrani a ostatak prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 95 : 5). Dobija se 43 mg (0,09 mmol, odgovara 17 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 10.28 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 5.22 (m, IH), 4.91 (d, IH), 3.88 (m, 3H), 3.53 (q, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.10 (m, 9H).
Primer 1.40) Dobijanje (/?5)-5-[4-({5-brom-4-[(lif,2/f)-2-hidroksi-l-metiIpropoksi]pirimidin-2-iI}amino)fenil]-A^-(etoksikarbonil)-5'-
metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.24 (s, IH), 8.45 (s, IH) , 7.97 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 5.22 (m, IH), 4.91 (d, IH), 3.90 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.11 (m, 6H).
Metoda D
Primer 1.41/1.42) Dobijanje i razdvajanje na diastereomere(^»S)-^
[4-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)feniI]-£-metilsulfoklsiimida (Primer 1.3)
1,65 g (3,30 mmol) (^,S)-1S'-[4-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-^/-(etoksikarbonil)-5'-metilsulfoksiimida u 6,5 ml etanola pomeša se sa 19,1 ml (6,69 mmol) 0,35 molarnog rastvora NaOEt u etanolu i meša 5 sati uz povratni hladnjak. Sadržaj se preko noći meša na sobnoj temperaturi pa se potom doda zasićeni rastvor NaCl. Ekstrahuje se etilacetatom a objedinjene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatk se hromatografski prečišćava (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 0,95 g (2,22 mmol, odgovara 67 % od. teorije) proizvoda.
Analitički podatci se podudaraju sa onim iz primera 1.3 iz varijante postupka 1, metode A.
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Na analogni načon se dobijaju:
Primer 1.43/1.44) Dobijanje i razdvajanje na diastereomere (i?5)-iS-[4-({5-brom-4-[(li?,2i?)-(2-hidroksi-l-metilprop!)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5 -metilsulfoksiimida (Primer 1.2)
Analitički podatci se podudaraju sa onim iz primera 1.2 iz varijante postupka 1, metode A.
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
RT u min: 44,6; Diastereomer 1 (Primer.1.43)
57,3; Diastereomer 2 (Primer. 1.44)
Primer 1.45) Dobijanje (2?5)-5-{4-[(5-brom-4-{[(li?,2JR)-2-hidroksi-l-(metoksimetil)-propiI]amino}pirimidin-2-il)amino]fenI}-*S'-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.77 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.91 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.05 (d,lH), 5.12 (br, IH), 4.20 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02(s, 3H), 1.19 (d,3H).
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Primer 1.48) Dobijanje(/?5,)-JS,-{4-[(5-brom-4-{[(lJR,2/?)-2-hidroksi-l-(metoksimetil)-propil]amino}pirimidin-2-il)amino]feniI}-»S'-etilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.78 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.94 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.05 (d, IH), 5.11 (d, IH), 4.19 (m, IH), 3.97 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 1.07 (m, 6H).
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Primerl.51) Dobijanje(J?5)-1S,-[4-({5-brom-4-[(lJR,2/?)-(2-hidroksi-l-nietil<p>ro<p>il)amino]<p>irimidin-2-iI}amino)fenil]-i<S,>-etiIsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.71 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.90 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 6.13 (d, IH), 5.01 (d, IH), 4.08 (m, IH), 3.93 (s, IH), 3.78 (m, IH), 3.03 (q, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (m,6H).
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Primer 1.54) Dobijanje (i?S)-5-[4-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]->S'-etiIsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.74 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.92 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 6.09 (d, IH), 4.84 (s, IH), 4.08 (m, IH), 3.92 (s, IH), 3.06 (q, 2H), 1.15 (m, 12H).
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Primer 1.57) Dobijanje (/?5)-5-[4-({5-brom-4-[(if)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)-2-metilfenil]-tS'-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.63 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.81 (m, 2H), 7.63 (m, IH), 6.08 (d, IH), 4.88 (s, IH), 4.06 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.2 (m, 9H). MS: 442 (ES).
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Primer 1.60) Dobijanje (/?5)-5-[4-({5-brom-4-[(li?,2i?)-(2-hidroksi-l-metiIpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)-2-metilfenil]-5-metiIsulfoksiimida
Diastereomerna smeša se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere: 'H-NMR (DMSO): 9.62 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.82 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 6.14 (d, IH), 5.02 (d, IH), 4.04 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (d,3H). Primer 1.63) Dobijanje (^^-^^-[(S-brom^-etoksipirimidin^-il)amino]fenil}-£-etilsuIfoksiimida 28 mg (0,056 mmol) (iiS)-5,-[4-({5-brom-4-[(li?,2JR)-2-hidroksi-l-metilpropoksi]pirimidin-2-il}amino)renil]-A'<;->(etoksikarbonil)-S-metilsulfoksiimida u 0,11 ml etanola pomeša se sa 0,32 ml (0,113 mmol) jednog 0,35 molarnog rastvora NaOEt u etanolu i meša 6 sati uz povratni hladnjak. Sadržaj se meša preko noći na sobnoj temperaturi a potom izruči u zasićen rastvor NaCl. Ekstrahuje se etilacetatom a objedinjene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 85 : 15). Dobija se 9 mg (0,023 mmol, odgovara 42 % od. teorije) proizvoda. 'H-NMR (DMSO): 10.17 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.94 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 4.49 (q, 2H), 3.98 (s, IH), 3.07 (q, 2H), 1.40 (tr, 3H), 1.04 (tr, 3H). MS: 385 (ES). Primer 1.64) Dobijanje (/?5)-A'-(etoksikarbonil)-5'-(4-{[5"jod-4-(prop-2-in-l-iIamino)pirlmidin-2-il]amino}fenil)-/S'-metilsulfoksiimida
400 mg (1,65 mmol) (2-hlor-5-jodpirimidin-4-il)-prop-2-in-l-il-amina i 630 mg (2,15 mmol) (/?4S)-5,-(4-aminofenil)-A<L>(etoksikarbonil)-,S-metilsulfoksiimida u 7 ml acetonitrila pomeša se sa 0,6 ml 4 N rastvora HC1 u dioksanu i sa 1 ml vode. Sadržaj se meša 24 sata na 50 °C. Rastvarač se odstrani a preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 9 : 1). Dobija se 279 mg (0,56 mmol, odgovara 54 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 10.19 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.59 (br, IH), 4.17 (d, 2H), 3.88 (q, 2H), 3:43 (s, 3H), 3.18 (br, IH), 1.10(tr,3H).
MS: 500 (ES).
Primer 1.65) Dobijanje (i?5)-iV-(etoksikarboniI)-5-{4-[(4-{(i?)-[l-(hidroksimetil)-2-metilpropil]amino}-5-jodpirimidin-2-il)
amino]fenil}-iS-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.81 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 5.89 (d, IH), 4.85 (tr, IH), 4.04 (m, IH), 3.92 (q, 2H), 3.65 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.41 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.10 (tr, 3H), 0.95 (dd, 6H).
MS:548 (ES)
Primer 1.66) Dobijanje (i?tS)-5-{4-[(4-{(i?)-[l-(hidroksimetil)-2-metiIpropiI]amino}-5-jodpirimidin-2-iI)amino]feniI}-iS'-metiIsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.68 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.92 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 5.87 (d, IH), 4.86 (tr, IH), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 0.94 (m,6H). Primer 1.67) Dobijanje (^-^-^-({S-brom-^Kl^^^l-hidroksi-l-metilpropil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-lfuorfeniI]-7V-(etoksikarbonil)-<S-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.08 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.02 (m, IH), 7.68 (m, 2H), 6.27 (d, IH), 5.03 (br, IH), 4.08 (m, IH), 3.88 (m, 2H), 3.79 (m, IH), 3.48 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.09 (m,6H).
MS:504(ES).
Primer 1.68) Dobijanje (iW)-5-[4-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l,2-
dimetilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)-2-fluorfenil]-N-(etoksikarbonil)-iS'-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.12 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.02 (m, IH), 7.73 (m, IH), 7.63 (m, IH), 6.26 (d, IH), 4.08 (m, IH), 3.85 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.11 (m, 12H).
MS:518(ES).
Primer. 1.69) Dobijanje (/f5)-5-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-l,2-
dimetilpropil)amino]pirimidin-2-iI}amino)-2-trilfuormetiIfenil]-Ar-(etoksikarboniI)-.S,-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.21 (s, IH), 8.65 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.05 (s, 2H), 6.18 (d, IH), 4.90 (br, IH), 4.05 (m, IH), 3.89 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.12 (m, 12H). MS: 568 (ES).
Varijanta postupka 2
Supstituenti R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Q i imaju ona značenja navedena u opštoj formuli (I).
Metoda A
Primer 2.0) Dobijanje (itS)-»S'-(4-{[5-brom-4-(izopropilamino)pirimidin-2-il]amino}feniI)-£-metilsulfoksiimida
185 mg (0,50 mmol) (RS)-5-brom-A^-izopropii-i<V2->[4-(metilsulfini)fenil]-pirimidin-2,4-diamina u 1 ml DCM pomeša se sa 40 mg (0,55 mmol) natrijumazida. Sadržaj se lagano pomeša na 0 °C sa 0,13 rhT - koncentrovane sumporne kiseline a onda zagreje na 45 °C. Posle 16 h sadržaj se ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 2 ml 1N rastvora NaOH i ekstrahuje etilacetatom. Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatak se hromatografski prečišćava (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 38 mg (0,10 mmol, odgovara 20 % od. teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 9.70 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 6.62 (d, IH), 4.35 (m, IH), 3.99 (s, IH), 3.03 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). MS:384(ES).
Metoda B
Primer 2.1) Dobijanje (IZS)-1S'-[4-({5-brom-4-[(i?)-(2-hidroksi-l-metiletil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-iS'-metil-iV-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoksiimida 50 mg (0,13 mmol) (i?)-2-[5-brom-2-{(i?,S)-4-metilsulfinil-fenilamino}-pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ola u 3 ml acetonitrila pomeša se na vrhu špatule sa CuPF6[CH3CN]4(ca. 0,05 equiv.) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se hladi u ledenom kupatilu, pomeša sa 55 mg (0,13 mmol) [A^(2-(trimetilsilil)etansulfonil)imino]feniljodinana i meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Još jednom se ohladi u ledenom kupatilu, pomeša sa na vrh špatule CuPF6[CH3CN]4i sa 22 mg (0,06 mmol)[ N-( 2-(trimetilsilil)etansulfonil)imino]feniljodinana i meša daljih 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se upari do suva a preostali ostatak prečišćava hromatografski. Dobija se 20 mg(i25)-5'-[4-({5-brom-4-[(/?)-(2-hidroksi-1-metiletil)amino]-pirimidin-2-il} amino)fenil]-»S-metil-Ar-[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoksiimid tačke topljenja 194-197 °C.
'H-NMR (DMSO): 9.92 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 6.48 (d, IH), 4,90 (t, IH), 4. 27 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
MS: 564/566 (100%, ES).
Analogno prema prethodno navedenim metodama A i B varijante postupka 2 dobijaju se jedinjenja koja slede:
Primer 1.0) Dobijanje( RS) -5-[4-({5-brom-4-[(JR)-(2-hidroksi-l-metiIetil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5'-metiisulfoksimida
Posle cepanja Ses-zaštitne grupe sa tetra-butilamonijumfluoridom analogno primeru 1.6 (kao što je opisano uTetrahedron Lett.2002,43,2751), dobija se 10 mg (0,02 mmol, odgovara 70 % od teorije) proizvoda.
Primer 2.2) Dobijanje( RS)-5-(4-{[5-brom-4-(fenilamino)pirimidin-2-H]amino}fenil)-tS'-metil-iV-[2-(trimetilsiIiI)etilsuIfonil]sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.98 (s, IH), 8.83 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.88 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.23 (t, IH), 3.53 (s, 3H), 2.86-3.03 (m, 2H), 0.82-1.01 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
MS: 582/584(100%, ES).
Primer 2.3) Dobijanje (/&S)-£-(4-{[5-brom-4-(fenilamino)pirimidin-2-il]amino}fenil)-£-metiIsulfoksiimida
-NMR (DMSO): 9.82 (s, IH), 8.79 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.23 (t, IH), 3.96 (s, IH), 3.00 (s, 3H). MS: 418/420 (20%, ES).
Primer 2.4) Dobijanje (/?5)-1S,-[4-({4-[(2-fluor-5-metilfeniI)amino]-pirimidin-2-iI}amino)fenil]-kS'-metil-A<r->[2-(trimetilsiIil)etilsuIfoniI]-sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.85 (s, IH), 9.22 (s, IH), 7.98 (d, 2H), 7.88 (d, IH), 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, IH), 7.21 (m, IH), 7.02 (m, IH), 6.40 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS: 536 (100%, ES). Primer 2.5) Dobijanje (i?5)-tS'-[4-({4-[(2-fluor-5-metilfenil)amino]-pirimidin-2-il}amino)fenil]-5'-metiIsuIfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 9.65 (s, IH), 9.18 (s, IH), 8.09 (d, IH), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.65 (d, IH), 7.19 (m, IH), 7.02 (m, IH), 6.37 (m, IH), 3.02 (s,3H).
MS:372(10%,ES).
Varijanta postupka 3
Supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Q i mimaju ona značenja navedena u opštoj formuli (I).Y ima značenje halogena.
Primer 3.0) Dobijanje (^-^-^-({S-brom-^^^^l-hidroksimetil-
propil)suIfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5-metiIsulfoksiimida
362 mg (i?5)-,S-{4-[(5-brom-4-hlorpirimidin-2-il)amino]fenil}-5'-metilsulfoksiimida rastvori se u 1,5 ml dimetilformamida, pomeša sa 0,5 ml trietilamina i 320 mg (ftS)-2-merkapto-butan-l-ola i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Mešavinase u vakuumu upari do suvai prečišćava pomoću fleš-hromatografije (dihlormetan/etanol). Dobij a se 255 mg proizvoda tačke topljenja 175-180 °C.
'H-NMR (DMSO): 10.18 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 5.13 (t, IH), 4.05 (s, IH), 4.00 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 1.93 (m, IH), 1.69 (m, IH), 1.00 (t, 3H).
MS: 431/433 (95/100 %, ES).
Po analognom načinu postupka dobijaju se i primeri koji slede:
Primer 3.1) Dobijanje (i?5)-5-[4-({5-brom-4-[(J25)-(l-metil-nroninsuIfaniIlnirimidin-2-iBaminn^feniIl-.V-metilsiilfnksiimidii
Tačka topljenja: 175-183 °C
'H-NMR (DMSO): 10.19 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 4.04 (s,lH), 3.97 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, 2H), 1.01 (t,3H).
MS: 415/417 (90/100 %, ES).
Primer 3.2) Dobijanje (i?4S)-5'-[4-({5-brom-4-[(i?5)-(l-metil-2-okso-
propii)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5-metilsuIfoksiimida
<!>H-NMR (DMSO): 10.18 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.87 (s, 4H), 4.82 (q, IH), 3.06 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (d, 3H).
MS: 429/431 (90/100 %, ES).
Primer 3.3) Dobijanje (/?,S)-^-[4-({4-[(i?5)-(l-acetilpropiI)suIfanil]-5-brompirimidin-2-iI}amino)feniI]-5-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.16 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.86 (s, 4H), 4.79 (t, IH), 3.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.18 (t, 1.5H), 0.96 (t, 1.5H).
MS: 443/445 (90/100 %, ES).
Primer 3.4) Dobijanje (/?tS)-5-[4-({5-brom-4-[(i?5)-(2-hidroksi-propiI)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-iS-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.17 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.04 (d, IH), 4.04 (s, IH), 3.93 (m, IH), 3.26 (d, IH), 3.03 (s, 3H), 1.21 (d,3H).
MS: 417/419 (90/100 %, ES).
Primer 3.5) Dobijanje( RS)- S-[ 4-({ 5- brom- 4-[( RS,/?5)-(2-hidroksi-l-metiIpropiI)suIfaniI]pirimidin-2-ii}amino)fenil]-5'-metiIsuIfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.17 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.93-7.81 (m, 4H), 5.13+5.06 (d, IH), 4.06 (m, IH), 4.04 (s, 1H),3.95 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 1.42+1.36 (d,3H), 1.18 (m,3H). MS: 431/433 (94/100 %, ES) Primer 3.6) Dobijanje( RS)- S-[ 4-({ 5- brom- 4-[( RS,JR5)-(l-etiI-2-hidroksipropil)suIfaniI]pirimidin-2-il}amino)fenil]-5-metilsulfoksiimida
Dobija se reakcijom(^-5'-[4-({4-[(/?iS)-(l-acetilpropil)sulfanil]-5-brompirimidin-2-il}amino)fenil]-5'-metilsulfoksiimida sa 1 ekvivalentom natrijumborhidrida u tetrahidrofuran/methanolu (1:1).
Tačka topljenja: 192-194 °C
'H-NMR (DMSO): 10.14 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 5.06+4.98 (d, IH), 4.08 (s, IH), 4.00 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.93 (m, IH), 1.66 (m, IH), 1.16 (d, 3H), 0.99 (t, 3H).
MS: 445/447 (96/100 %, ES)
Primer 3.7) Dobijanje (/?S)-t<y->[4-({5-brom-4-[(i?5)-(2-hidroksi-l,2-dimetilpropil)sulfanil]pirimidin-2-iI}amino)fenyl]-5'-metilsulfoksiimida
Dobij a se reakcijom(itS)-*S'-[4-({5-brom-4-[(i?1S)-(l-metil-2-okso-propil)-sulfanil]plrimidin-2-ll}amino)fenil]-1S'-metilsulfoksiimida sa 6 ekvivalenata metilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu.
Tačka topljenja: 201 -202 °C
'H-NMR (DMSO): 10.18 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.89 (s, IH), 4.09 (m, IH), 4.05 (s, IH), 3.03 (s, 3H), 1.43 (d, 3H), 1.27 (s, 6H). MS: 445/447 (93/100 %, ES).
Primer 3.8) Dobijanje (^S)-5-[4-({5-brom-4-[(i?5)-(l-etiI-2-hidroksi-2-metilpropiI)sulfaniI]pirimidin-2-il}amino)fenil]-»S'-metilsulfoksiimida
Dobija se reakcijom (i?(S)-5'-[4-({4-[(i?5)-(l-acetilpropil)sulfanil]-5-brompirimidin-2-il}amino)fenil]-1S-metilsulfoksiimida sa 6 ekvivalenata metilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu.
Taška topljenja: 218 °C (raspadanje)
'H-NMR (DMSO): 10.17 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.78 (s, IH), 4.12 (dd, IH), 4.05 (s, IH), 3.03 (s, 3H), 2.10 (m, IH), 1.48 (m, IH), 1.24 (s, 6H), 0.95 (dd, 3H).
MS: 459/461 (93/100 %, ES).
Primer 3.9) Dobijanje (i?5)-5,-[4-({5-brom-4-[(2-hidroksi-2-metil-propiI)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-«S'-metiIsulfoksiimida
Dobija se reakcijom (/?5)-5'-[4-({5-brom-4-[(4-metoksikarbonilmetil)-sulfanil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-1S'-metilsulfoksiimida sa 6 ekvivalenata metilmagnezijumbromida u tetrahidrofuranu.
'H-NMR (DMSO): 10.17 (s, IH), 8.39 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.84 (s, IH), 4.05 (s, IH), 3.41 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
MS: 431/433 (94/100 %, ES).
Primer 3.10) Dobijanje (/?5)-5-[4-({5-brom-4-[(itS)-(2-hidroksi-l-metiI-etil)suIfaniI]pirimidin-2-il}amino)fenil]->S'-metilsulfoksiimida
Tačka topljenja: 218-220 °C 'H-NMR (DMSO): 10.19 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 5.18 (t, IH), 4.07 (m, 2H), 3.69 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.04 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
MS:417/419(92/100%,ES).
Primer 3.11) Dobijanje (&S)-£-[4-({5-broin-4-[(4-
metoksikarbonilmetil)sulfanil]pirimidin-2-il}amino)feniI]-,S-metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 10.22 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.82 (s, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.16 (s (br), IH), 3.58 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
MS: 431/433 (91/100 %, ES).
Primer. 3.12/3.13) Dobijanje i razdvajanje na diastereomere(i?iS)-5-[4-({5-brom-4-[(li?,2if)-2-hidroksi-l-metilpropoksi]pirimidin-2-il}amino)fenil]-iS'-metilsulfoksiimida (primer 1.4)
Rastvor od 674 mg (7,5 mmol) (i?,/?)-(-)-2,3-butandiola u 6 ml DMSO pomeša se uz hladjenje vodom u porcijama sa 330 mg natrijumhidrida (55-60%-tni) pa se posle toga meša na sobnoj temperaturi 45 minuta.
Sadržaj se pomeša sa 196 mg (0,54 mmol) (/?.S)-5'-{4-[(5-brom-4-hlorpirimidin-2-il)amino]-fenil}-.S'-metilsulfoksiimida u 0,5 ml DMSO i meša preko noći. Ponovo se pomeša sa 191 mg (0,53 mmol)(i?5)-S-{4-[(5-brom-4-hlorpirimidin-2-il)amino]fenil}-<S'-metilsulfoksiimida u 0,5 ml DMSO i meša dalja dva sata. Na kraju se pomeša sa 190 mg(i?.S)-(S-{4-[(5-brom-4-hlorpirimidin-2-il)amino]fenil}-5'-metilsulfoksiimida (0,53 mmol) u 0,5 ml DMSO i meša jedan sat. Sadržaj se izlije na ledenu vodu i ekstrahuje etil-acetatom (4x). Spojene organske faze isperu se rastvorom NaCl, filtriraju preko Whatman filtera i upare. Preostali ostatak prečišćava se hromatografski (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 166 mg (0,41 mmol, odgovara 25 % od teorije) proizvoda. Analitički podatci podudaraju se sa onima iz dobijanja prema varijanti postupka 1
Smeša diastereomera se razdvaja pomoću preparativne HPLC na diastereomere:
Dobijanje medjuproizvoda
a)Dobijanje (l?iS)-1S'-(4-aminofenil)-5'-metilsulfoksiiimida
Rastvor od 2,45 g (12,2 mmol) (i?JS)-5,-(4-nitrofenil)-5,-metilsulfoksiimida
u 150 ml etanola hidrogenizuje se na sobnoj temperaturi i na normalnom pritisku uz primenu 0,80 g Pd / C (10% x 50% H20) u atmosferi vodonika tokom 4 sata. Apsorpcija vodonika iznosi 920 ml. Sadržaj se filtrira i upari. Dobijeni ostatak se digerira sa diizopropiletrom. Dobija se 1,90 g (11,2 mmol, odgovara 92 % od teorije).
<1>H-NMR(DMSO): 7.53 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.68 (s, IH), 2.93 (s,3H).
ES:171 (ES).
b)Dobijanje (/?5)-5,-(4-nitrofenil)-5-metiIsuIfoksiimida
1,56 g (8,5 mmol) l-(metilsulfmil)-4-nitrobenzola u 20 ml DCM pomeša
se sa 0,70 g (9,5 mmol) natrijumazida. Sadržaj se lagano pomeša na 0 °C sa 2,3 ml koncentrovane sumporne kiseline a nakon toga zagreje na 45 °C. Posle 16 h sadržaj se ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Vodena faza se postavi sa 15 %-tnim NaOH na pH 11 i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobija se 1,08 g (5,4 mmol, odgovara 63 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 8.43 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 4.62 (s, IH), 3.18 (s, 3H).
ES: 201 (ES).
c)Dobijanje l-(metiIsuIfinil)-4-nitrobenzola
Rastvor od 16,0 g (95 mmol) l-metilsulfanil-4-nitrobenzola u 400 ml
DCM pomeša se na sobnoj temperaturi sa 24,6 g (100 mmol) 3-hlorperoksibenzoeve kiseline ( ca. 70 %). Posle 1 h sadržaj se razblaži saT-V^H M<*>'* L * a~V T X T/^/As~\ t r> v>.
(Na2S04), filtrira i upari. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 8 : 2). Dobija se 7,6 g (41 mmol, odgovara 43 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 8.41 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 2.86 (s, 3H).
ES:186(ES).
d) Dobijanje (i?5)-iS,-(3-aminofenil)-kS,-metilsulfoksiimida
Rastvor od 200 mg (1,00 mmol) (i?5)-tS,-metil-5'-(3-nitrofenil)
sulfoksiimida u 20 ml THF pomeša se na sobnoj temperaturi sa 8 ml ca. 10%-tnog rastvora Ti(III)Cl u 20-30%-tnoj sonoj kiselini. Posle 3 h dodaju se dalja 2 ml ca. 10%-tnog rastvora Ti(III)CI in 20-30 %-tnoj sonoj kiselini i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Sadržaj se postavi bazno sa 1N rastvorom NaOH i pomeša sa etil-acetatom. Filtrira se pa se filterski kolač ispere sa etilacetat / MeOH (3 : 2). Organski rastvarač se odstrani na rotacionom uparivaču a ostatak ekstrahuje etil-acetatom. Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 95 :5). Dobija se 82 mg (0,48 mmol odgovara 48% d. teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 7.19 (m, IH), 7.11 (m, IH), 7.00 (m, IH), 6.75 (m, IH), 5.56 (s, 2H), 3.96 (s, IH), 2.98 (s, 3H).
ES: 171 (ESV
e) Dobijanje (/?JS)-1S,-(3-aminofeniI)-5'-metiI-A'-nitrosulfoksiimida
Rastvor od 100 mg (0,41 mmol)( RS)- S- meti\- N- mtvo- S-( 3-nitrogenil)sulfoksiimida u 8 ml THF-a pomeša se na sobnoj temperaturi sa 3,1 ml jednog ca.l0%-tnog rastvora Ti(III)Cl u 20-30%-tnoj sonoj kiselini. Posle 1 h dodaje se daljih 1,0 ml ca. 10%-tnog rastvora Ti(III)Cl u 20-30%-tnoj sonoj kiselinii meša daljih 45 min na sobnoj temperaturi. Sadržaj se postavi bazno sa 1N rastvorom NaOH i ekstrahuje etilacetatom. Spojene organske faze se suše (T^SO^), filtriraju i upare. Dobijeni ostatak se hromatografski prečišćava (DCM / EtOH 95 :5). Dobija se 40 mg (0,19 mmol, odgovara 45% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 7.33 (m, IH), 7.13 (m, IH), 7.03 (m, IH), 6.90 (m, IH), 5.88 (s,2H), 3.59 (s,3H).
ES: 216 (ES).
f) Dobijanje (jR^-^-metil-A^-nitro-S^S-nitrofeni^suIfoksiimida(A)
(A)i (/?5)-5'-metil-5-(3-nitrofenil)sulfoksiimida (B)
1,0 g (6,45 mmol) (&S)-S,-fenil-,S-metilsulfoksiimida pomeša se oprezno sa 3 ml konc. sumporne kiseline. Sadržaj se uz mešanje na 0 °C oprezno pomeša ukapavanjem sa 1 ml pušljive azotne kiseline i lagano u toku noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakcioni rastvor se oprezno izlije u ledom hladjeni 1N rastvor NaOH. Bazni sadržaj se ekstrahuje etil-acetatom. Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobijeni ostatak se pomeša sa 15 ml MeOH. Nastali talog se odfiltruje i ispere diizopropiletrom. Posle sušenja dobija se 485 mg (1,98 mmol, odgovara 31% od teorijee) proizvoda A. Filtrat se upari na rotacionom uparivaču a nastali talog prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 97 : 3). Dobija se 200 mg (1,00 mmol, odgovara 16 % od. teorije) proizvoda B.
(A) :
'H-NMR (DMSO): 8.79 (m, IH), 8.64 (m, IH), 8.49 (m, IH), 8.05" (m,
IH), 3.88 (s, 3H).
(B) :
'H-NMR (DMSO): 8.65 (m, IH), 8.48 (m, IH), 8.35 (m, IH), 7.90 (m,
IH), 4.62 (s, IH), 3.17 (s, 3H).
MS: 201 (ES).
g)Dobijanje S-brom-A^-izopropil-A^^metilsulfiniOfeni^-pirimidin-2,4-diamina
1,77 g (4,6 mmol) 5-brom-A^<4->izopropil-A'<2->[4-(metilsulfanil)fenil)-pirimidin-2,4-diamin hidrohlorida podigne se u 40 ml DCM i pomeša sa 173 g (5,5 mmol) 3-hlorperoksibenzoeve kiseline (55%). Sadržaj se meša 90 min na sobnoj temperaturi a potom razblaži sa DCM . Ispira se zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCl. Organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (DCM / EtOH 9:1). Dobija se 553 mg (1,5 mmol, odgovara 33 %od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 9.55 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 6.53 (d, IH), 4.35 (m, IH), 2.70 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).
MS:369(ES).
h) dobijanje 5-brom-A'4-izopropil-A'4-[4-metilsulfaniI)fenil)-pirimidin-2,4-diamina
Rastvor od 4,08 g (16,3 mmol) (5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)-izopropil-amina u 20 ml acetonitril pomeša se na sobnoj temperaturi sa rastvorom od 2 ml (16,3 mmol) 4-metilsulfanil-fenilamina u 10 ml acetonitrila. Sadržaj se pomeša sa 4,1 ml jednog 4 molarnog rastvora hlorovodonika u dioksanu i 4,1 ml vode i potom meša 16 h na povratnom hladnjaku. Posle hladjenja nastali talog se odfiltrujeispere vodom i suši. Dobija se 4,94 g (12,7 mmol, odgovara 78 % od teorije) proizvoda u obliku hidrohlorida.
'H-NMR (DMSO): 10.39 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.88 (br, IH), 7.49 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.30 (m, IH), 2.5 (s, 3H), 1.21 (d, 6H).
MS: 353 (ES).
Dalji medjuproizvodi
Supstituenti Rl i R2 imaji ono, u opštoj formuli (I) navedeno značenje.
i) Dobijanje (J?)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]propan-1-ola
Rastvor od 22,8 g (100 mmol) 5-brom-2,4-dihlorpirimidina u 100 ml acetonitrila se prvo na 0 °C pomeša sa 17,0 ml (125 mmol) trietilamina a potom sa 9,4 g (125 mmol) D-alaninola. Sadržaj se u toku noći meša na sobnoj temperaturi. Nastali talog se odfiltruje, ispere vodom i potpuno osuši. Dohiia se 21.5q ( Rlmmol. oduovara 81% od tftnriip^TvrnimjnA*'H-NMR (DMSO): 8.21 (s, IH), 7.05 (d, IH), 4.86 (t, IH), 4.16 (m, IH), 3.41 (m, 2H), 1.17 (d,3H).
j) Dobijanje (2JR,3if)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-iI)oksi]-butan-2-ola
Rastvor od 1,35 g (15,0 mmol)( R,i?)-(-)-2,3-butandiola u 50 ml THF-a pomeša se na 0 °C u porcijama sa 480 mg (11,0 mmol) natrijumhidrida (55 %-tna disperzija) a potom meša 10 min na sobnoj temperaturi. Nastali rastvor se na 0 °C doda u 2,27 g (10.0 mmol) 5-brom-2,4-dihlorpirimidina u 25 ml THF-a. Sadražaj se lagano zagreje na sobnu temperaturu i meša 12 h. Rastvarač se odstrani a dobij eni ostatak prečišćava hromatografski (Heksan / etilacetat 1:1). Dobija se 2,29 g (8,1 mmol, odgovara 81 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 8.44 (s, IH), 5.18 (q, IH), 3.96 (q, IH), 2.02 (d, IH), 1.4(d,3H), 1.28 (d,3H).
MS: 281 (ES).
k) Dobijanje (if)-3-[(5-brom-2-hIorpirimidin-4-iI)amino]-2-metil-butan-2-ola
Rastvor hladjen ledom od 2,95 g (10,0 mmol) metil-iV-(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)-D-alaninata u 150 ml THF-a ukapavanjem se pomeša sa 30 ml (90 mmol) 3 molarnog rastvora metilmagnesijumbromida u dietiletru. Posle 2,5 sata na sobnoj temperaturi sadržaj se pomeša sa 30 ml zasićenog rastvora amonijum-hlorida. Razblaži se sa vodom i ekstrahuje etil-acetatom (3x). Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (Heksan / Etilacetat: 4:1 - 1:1). Dobija se 2,81 g (9,5 mmol, odgovara 95% od teorije) proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 8.1 (s,lH), 5.9 (d,lH), 4.2 (m,lH), 1.8 (br,lH), 1.2 (m, 9H).
ka) Dobijanje metil-A^-(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)-D-alaninata
22,8 g (100 mmol) 5-brom-2,4-dihlorpirimidina i 14,0 g (100 mmol) hidrohlorida metil-estra D-alaninske kiseline se rastvori u 300 ml THF i 75 ml DMF. Ledom hladjeni sadržaj se pomeša sa 33,5 ml (240 mmol) trietilamina a potom lagano zagreje na sobnu temperaturu. Posle 48
časova rastvarač se odstrani na rotacionom uparivaču a preostali ostatak prečišćava hromatografski. Dobija se 25,5 g (86,1 mmol, odgovara 86% od teorije) proizvoda.
<!>H-NMR (CDCI3): 8.2 (s,lH), 6.1 (d,lH), 4.8 (m,lH), 3.8 (s,3H), 1.6 (d,3H).
1) Dobijanje (21?,3J?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]butan-2-
ola
32,7 g (159 mmol) dmetisulfidnog kompleksa bakar(l)bromida stavi se u 1000 ml dietiletra pod atmosferom azota i ohladi na -78 °C. U toku vremenskog perioda od ca. 25 minuta ukapa se 200 ml jednog 1,6 molarnog rastvora metillitijuma u dietiletru pa se zatim odstrahi kupatilo za hladjenje. Sadržaj se meša 40 minuta, temperatura poraste na -35 °C. Potom se ohladi na -55 °C i u toku vremenskog perioda od 20 minuta doda 18,9 g (71,5 mmol) (i?)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]propanala. Meša se 6 sati na -55 °C, potom se kupatilo za hladjenje ponovo napuni suvim ledom, pokrije aluminijumskom folijom i sadržaj meša preko noći. Ukapa se 200 ml zasićenog rastvora amonijumhlorida pa se sadržaj zagreje na sobnu temperaturu. Razblaži se sa 500 ml dietiletra, organska faza odvoji a vodena faza ekstrahuje sa dietiletrom. Spojene organske faze isperu se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida i zasićenim rastvorom NaCl, suše (Na2S04), filtriram i
upare. Preostali ostatak prečišćava se hromatografski (Heksan / etil-acetat: 4:1 - 1:1). Dobija se 8,4 g (30,0 mmol, odgovara 42 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (CDCI3): 8.1 (s,lH), 5.8 (d,lH), 4.2 (m,lH), 3.9 (m,lH), 2.0 (d,lH), 1.3 (d,3H), 1.2(d,3H).
la) Dobijanje (J?)-2-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-iI)amino]propanaIa
Rastvor od 40,0g (135,8 mmol) metil-iV-(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)-D-alaninata u 800 ml toluola pomeša se na -78°C sa 310 ml jednog 1,2 molarnod rastvora diizobutilaluminijumhidrida. Posle 30 minuta kvenčuje se oprezno sa metanolom. Sadržaj se zagreje na sobnu temperaturu i razblaži sa 1000 ml tert-butil-metiletra. Sukcesivno se isapira sa 1 N HC1
(3x 100 ml), zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (3x) i zasićenim rastvorom NaCl (3x). Organska faza se suši (MgS04), filtrira i upari. Preostali ostatak prečišćava se hromatografski (Heksan / Etil-acetat: 4:1 - 1:1). Dobija se 22,5 g (83,9 mmol, odgovara 62% od teorijee) proizvoda.
'H-NMR (CDCb): 9.6 (s,lH), 8.2 (s,lH), 6.3(d,lH),4.8 (m,lH), 1.5 (d,3H).
lb) Doibijanje (2J?,32?)-3-[(5-brom-2-hlorpirimidin-4-il)amino]-4-
metoksibutan-2-ola
311 mg (2,6 mmol) (2i?,3i?)-3-amino-4-metoksi-butan-2-ol hidrohlorida
(Dobijanje prema A.l. Mevers, D. Hoyer,Tet. Lett. 1985, 26,4687)
u 2 ml acetonitrila pomeša se sa 0,28 ml trietilamina i mućka. Odfiltruje se i filterski kolač ispere sa 2 ml acetonitrila. Filtrat se ukara u rastvor od 455 mg (2,0 mmol) 5-brom-2,4-dihlor-pirimidina u 26 ml acetonitrila na i -30°C. Odstranjivanjem kupatila za hladjenje zagreva se lagano uz mešanje na sobnu temperaturu. Posle 16 sati rastvarač se odstrani na rotacionom uparivaču a preostali ostatak se prečišćava hromatografski (Heksan / etil-acetat: 4:1 - 1:1). Dobija se 509 mg (1,6 mmol, odgovara 80% od teorije) proizvoda.
1 H-NMR (CDCI3): 8.1 (s,lH), 6.3 (d,lH), 4.3 (m,lH), 4.2 (m,lH), 3.8 (d,2H), 3.4 (s,3H), 3.1 (d,lH), 1.2 (d,3H)
Ic) Dobijanje 5-brom-2-hIorpirimidin-4-ola
50,5 g 5-brom-2,4-dihlorpirimidina pomeša se sa 133 ml 2N natrijumhidroksida i meša na 45-50 °C 50 minuta. Posle hladjenja zakiseli se uz hladjenje ledom sa 21 ml koncentrovane sone kiseline. Talog se odfiltruje, ispere sa vodom i malo metilenhlorida i suši na 25-35 °C. Dobija se 17,12 g (36,9 % od teorije) proizvoda tačke topljenja 136-145 °C (Raspadanje).
Po analognom načinu postupka prema gore već opisanim varijantama postupka dobijaju se takodje i jedinjenja koja slede:
n) Dobijanje 5-brom-2-[4-(metiIszlfanil)fenilamino]pirimidin-4-ola 9,8 g 5-brom-2-hlorpirimidin-4-ola suspenduje se u 200 ml acetonitrila. Posle dodavanja 7,2 g 4-metilsulfanil-fenilamina se uz snažno mešanje ukapa 12 ml 4N rastvora HC1 u dioksanu. Posle dodatka 5 ml vode ukapavanjem smeša se meša 3 sata na 78 °C i 2 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se hladi u ledenom kupatilu i profiltrira. Filterski kolač se ispere dva puta acetonitrilom i suši. Dobija se 15,2 g (92,7 % od teorije) proizvoda tačke topljenja 238 °C (Raspadanje). o) Dobijanje (/?5)-5-brom-2-[4-(metilsulfinil)fenilamino] pirimidin-4-ola
llg 5-brom-2-[4-(metilsulfanil)fenilamino]pirimidin-4-ola suspenduje se u 110 ml ledene sirćetne kiseline. Uz hladjenje ledenom vodom ukapa se 4,6 ml jednog 30%-tnog rastvora vodonikperoksida. Smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga profiltrira. Filterski kolač se isnere dva nuta sa vođom i iedannuta sa etanolom na se naf>0 °Csuši n
vakuumu. Dobija se 8,75 g (75,7 % od teorije) proizvoda tačke topljenja 240 °C (Raspadanje).
p)Dobijanje (/?5)-5'-{4-[(5-brom-4-hidroksipirimidin-2-iI)amino]-fenil}-£'-metilsulfoksiimida
324 mg (i?5)-5-brom-2-[4-(metilsulfinil)fenilamino]pirimidin-4-ola i 128 mg natrijumazida suspenduje se u 6 ml metilenhlorida i uz hladjenje ledom ukapavanjem pomeša sa 0,3 ml koncentrovane sumporne kiseline. Smeša se meša 36 sati na 40 °C. Organska faza se oddekantuje a ostatak umeša sa ledenom vodom.Cvrsta materija se odfiltruje, ispere dva puta sa vodom i jedanputa sa etanolom i suši. Dobija se 266 mg (78,2 % od teorije) proizvoda tačke topljenja 230 °C (Raspadanje).
q) Dobijanje (ifcS)-5,-{4-[(5-brom-4-hlorpirimidin-2-il)amino]feniI}-5'-
metilsulfoksiimida
255 mg( RS)- S- {4- [(5 -brom-4-hidroksipirimidin-2-il)amino] fenil} - S-metilsuifoksiimida suspenduje se sa 1,5 ml fosforoksihlorida i meša 3 sata na 106 °C i 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se izlije na ledenu vodu, uz snažno hladjenje (temperatura < 5 °C) zaalkališe sa 25%-tnim rastvorom amonijaka i meša 1 sat u ledenom kupatilu. Talog se odfiltruje, ispere vodom i suši na 60 °C. Dobija se 220 mg (81,8 % od teorije) proizvoda tačke topljenja 170-173 °C.r) Dobijanje (i£S)-5'-(4-aminofenil)-5,-ciklopropil-A<r->[2-(trimetilsilil)etilsulfonil]sulfoksiimida
320 mg (i?5)-5-ciklopropil-5,-(4-nitrofenil)-iV-[2-(trimetilsilil) etilsulfoniljsulfoksiimida rastvori se u 5 ml tetraidrofurana. Uz hladjenje ledom ukapa se 7,2 ml ca. 10 težinskih % rastvor titan(III)-hlorida u 20-30 težinskih % sone kiseline. Rastvor se 16 sati meša na sobnoj temperaturi i izlije na ledenu vodu. Postavi se pH-vrednost 8-9 sa 15 %-tnim natrijumhidroksidom. Posle dodatka etilacetata smeša se snažno
meša. Talog se odfiltruje i ispere sa 100 ml etilacetata. Filtrati se spoje, suše i upare. Posle prečišćavanja fleš-hromatografijom dobija se 215 mg (JR5)-5'-(4-aminofenil)-5-ciklopropil-JV-[2-trimetilsilil)etilsulfonil]sulfosiimida.
Tačka topljenja: 137-138 °C
Po analognom načinu dobija se i (JR,^S)-5'-(4-aminofenfl)-»S,-cikIopropilmetiI-7V-[2-(trimetiIsiIil)etilsuIfonil]sulfoksiimid (Tačka topljenja: 138-140 °C) i(^-SK4-aminofenfl)-S'-ciklopentiI-Aq2-(trimetiIsiliI)etilsulfoniI]sulfoksiimid (Tačka topljenja: 146-147 °C).
s) Dobijanje (i?5)-5'-ciklopropiI-5-(4-nitrofeniI)-iV-[2-(trimetlsi!l)etlsulfonI]sulfoksiimida
260 mg (JR5)-l-(ciklopropilsulfinil)-4-nitrobenzola rastvori se u 10 ml acetonitrila, pomeša sa 100 mg tetrakis-(acetonitril)-bakar(l)-heksafluorofosfata i meša 45 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor se hladi u ledenom kupatilu i pomeša sa 613 mg [N-(2-(trimetilsilil)etansulfonil)imino]feniljodinana (Phl^NSes: J. Org. Chem., 64(14), 5304-5307 (1999)). Posle 30 minuta mešanja na 0 °C dodaju se daljih 232 mg Phl=NSes. Posle 2 sata mešanja na 0 °C tome se dodaje daljih 60 mg Phl=NSes i 10 mg tetrakis-(acetonitril)-bakar(l)-heksafluorofosfata. posle 30 minuta mešanja na 0 °C smeša se upari. Uljasti ostatak pomeša se sa heksanom pri čemu proizvod kristališe.
Rastvor se oddekantuje A čvrsta materija prečišćava fleš-hromatografij om (heksan/etil-acetat)
Dobija se 325 mg (JR(S)-5,-ciklopropil-,S-(4-nitrofenil)-7V-[2-(trimethisilil)etilsulfonil]sulfoksiimida. Tačka topljenja: 111-114 °C.
t) Dobijanje (/tS)-l-(ciklopropilsulfiniI)-4-nitrobenzola
350 mg l-(ciklopropilsulfanil)-4-nitrobenzola rastvori se u 5 ml acetonitrila i pomeša sa 10 mg gvoždje(III)-hlorid-heksahidrata. Posle 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi tome se doda 450 mg perjodne kiseline uz hladjenje. Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, ohladi u ledenom kupatilu i ukapavanjem pomeša sa poluzasićenim rastvorom natrijumdisulfita. Razblaži se sa metilenhloridom, ispira sa vodom, rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i upari. Posle prečišćavanja fleš-hromatografijom dobija se 270 mg (i?iS)-l-(ciklopropilsulfinil)-4-nitrobenzola.
Tačka topljenja: 104-106 °C
Na analogan način se dobijaju:
ta) Dobijanje (/?5)-l-(etiIsulfinil)-4-nitrobenzola
'H-NMR (DMSO): 8.39 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 3.18 (m, IH), 2.88 (m, IH), 1.06(tr,3H).
tb) Dobijanje (RS)-2-[(4-nitrofenil)sulfinil]etanola
'H-NMR (DMSO): 8.41 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 5.13 (tr, IH), 3.84 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.16 (m, IH), 2.95 (m, IH). MS: 216 (ES).
tc) Dobijanje (&S)-l-(izopropilsulifnil)-4-nitrobenzoIa
'H-NMR^MSO): 8.39 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 3.10 (m, IH), 1.25 (d, 3H), 0.88 (d,3H).
td)Dobijanje (itS)-2-metil-l-(metiIsulfinil)-4-nitrobenzoIa
<j>H-NMR (DMSO): 8.31 (m, IH), 8.19 (m, IH), 8.04 (m, IH), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS: 200 (ES).te) Dobijanje (/?5)-l-(metilsulfinil)-4-nitro-2-(trilfuormetil)benzola
'H-NMR (DMSO): 8.78 (m, IH), 8.50 (m, 2H), 2.83 (s, 3H).
MS: 270 (ES).
tf) Dobijanje (/?S)-2-fluor-l-(metilsuIfinil)-4-nitrobenzola
'H-NMR (DMSO): 8.33 (m, 2H), 7.99 (m, IH), 2.90 (s, 3H).
MS: 204 (ES)
u) Dobijanje l-(ciklopropi!sulfanil)-4-nitrobenzola.
Ciklizacija l-(3-hlor-propilsulfanil)-4-nitro-benzola izvedena je kako je opisano u J. Org. Chem., 33(1), 43-47 (1968).
'H-NMR (DMSO): 8.18 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 2.40 (m, IH), 1.21 (m, 2H), 0.66 (m,2H).
MS (Cl): 195 (MT, 12 %), 213 (MM+NH3, 100 %), 230 (M<+>+1+2 NH3, 44<%>)<.>
v)Dobijanje l-[(3-hlorpropil)sulfanil]-4-nitrobenzola
1 g kalijumhidroksida rastvori se u 40 ml metanola i pomeša sa 2,3 g 4-nitrotio-fenola. Suspenzija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi pa se ukapavanjem pomeša sa 1,48 ml l-brom-3-hlorpropana. Posle 4 sata mešanja na sobnoj temperaturi dodaje se daljih 0,15 ml l-brom-3-hlorpropana. Smeša se meša 65 sati na sobnoj temperaturi, upari u vakuumu i podigne u etil-acetat. Ekstrahuje se vodom i zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši preko natrijum-sulfata i upari. posle prečišćavanja fleš-hromatografijom dobija se 2,54 g l-(3-hlor-propilsulfanil)-4-nitro-benzola.
'H-NMR (DMSO): 8.16 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.08 (q, 2H).
MS (ES): 232 (100 %), 234 (38 %).
Na analogan način dobija se takodje l-ciklopropilmetilsulfanil-4-nitro-benzol (iz (hlormethil)-cikilopropana) und l-ciklopentilsulfanil-4-nitro-benzol (iz bromciklopentana).
w) Dobijanje (i?5)-5'-(2-hidroksietil)-5-(4-nitrofenil)-Ar-[2-(trimetilJsiliI)etilsuIfoniI]sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 8.48 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 4.97 (tr, IH), 3.99 (tr, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.00 (dd, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
x) Dobijanje (/2>S)-5-(4-amino-2-metoksifenil)-5'-metilsuIfoksiimida
1,5 g (6,5 mmol) (i?5)-5'-(2-metoksi-4-nitrofenil)-5'-metilsulfoksiimida u 100 ml etanola pomeša se sa 300 mg paladijuma na uglju (10% x 50 % H20) i 45 minuta hidrogenizuje na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Sadržaj se filtrira i upari. Dobija se 1,0 g (5,1 mmol, odgovara 79 % od. teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO-D6): 7.10 (m, IH), 6.92 (m, IH), 6.73 (m, IH), 4.70 (br, 3H), 3.76 (s,3H), 3.13 (s,3H).
MS: 201 (ES).
y) Dobijanje (i?5)-5'-(2-metoksi-4-nitrofenil)-5'-metilsulfoksiimida
7,5 g pušljive azotne kiseline sa ohladi na -10 °C i lagano pomeša sa 5,0 g (32, 4 mmol) l-metoksi-2-metilsulfanil-benzola. Sadržaj se lagano uz mešanje zagreje na sobnu temperaturu, razblaži sa 100 ml vode i neutrališe sa natrijumhidrogenkarbonatom. Ekstrahuje se sa dietiletrom i etilacetatom. Spojene organske fazese suše (Na2S04), filtriraju i upare.
5,3 g dobijenog medjuproizvoda pomešaju se sa 1,8 g (27,7 mmol) natrijumazida i 25 ml CHCI3. Sadržaj se ohladi na 0 °C i oprezno pomeša
sa 6,3 ml koncentrovane sumporne kiseline. Prvo se zagreje na sobnu temperaturu a potom na 45 °C. Sadrtžaj se meša preko noći na ovoj temperaturi. Posle hladjenja pomeša se sa 75 ml ledene vode i 20 ml CHCI3. Organska faza se odvoji a vodena faza ponovo ekstrahuje sa 100 ml CHCI3. Vodena faza se postavi bazno sa 1 N rastvorom NaOH a potom ekstrahuje sa CHC13(2x). Organske faze poslednje ekstrakcije se objedine, suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobija se 3,8 g (16,5 mmol) proizvoda.
'H-NMR (DMSO-D6): 8.66 (m, IH), 8.48 (m, IH), 7.45 (m, IH), 4.70 (s, IH), 4.08 (s,3H), 3.21 (s,3H).
MS:231 (ES).
z)Dobijanje (iJiS)-S-(2-metiI-4-nitrofenil)-5-metilsulfoksiimida
1,5 g (7,5 mmol) (i?iS)-2-metil-l-(metilsulfinil)-4-nitrobenzola i 1,1 g (17,1 mmol) natrijumazida u 10,0 ml CHC13pomeša se oprezno na 0 °C sa 2,2 ml konc. sumporne kiseline. Sadržaj se prvo zagreje na sobnu temperaturu a potom uz snažno mešanje na 45 °C. Meša se 116 sati na ovoj temperaturi. Posle hladjenja pomeša se sa vodomi ekstrahuje sa DCM (2x). Spojeni organski ekstrakti postave se bazno sa 2 N rastvorom NaOH i ekstrahuju sa DCM. Spojene organske faze se filtriraju preko Whatman filtera i upare. Dobijeni sirovi proizvod prekristališe se iz etil-acetata. Dobija se 1,3 g (6,1 mmol, odgovara 81 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO): 8.28 (m, IH), 8.22 (m, 2H), 4.67 (s, IH), 3.17 (s, 3 H), 2.81 (s,3H).
MS:215(ES).
za) Dobijanje (J?S)-5,-metil-S'-[4-nitro-2-(trifluornietil)fenil]-sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 8.73 (m, IH), 8.52 (m, 2H), 5.00 (s, IH), 3.17 (s, 3H).
MS: 269 (ES).
zb) Dobijanje (itS)-5'-(2-lfuor-4-nitrofenl)-5,-metiIsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 8.34 (m, IH), 8.24 (m, IH), 8.10 (m, IH), 5.08 (s, IH), 3.21 (s,3H).
MS: 219 (ES).
zc) Dobijanje (^5)-iVy$'-dimetil-5,-(4-nitrofenil)sulfoksiimida
500 mg (2,5 mmol) (i?5)-5'-(4-nitrofenil)-5'-metilsulfoksiimida u 4 ml formaldehida (vodeni, 37 %) i 20 ml mravlje kiseline (98-100%) se meša u otvorenom balonu na 100 °C. Posle 22 sata rastvarač je ispario, ponovo se pomeša sa 4 ml formaldehida (vodeni, 37 %) i 20 ml mravlje kiseline (98-100%) pa se meša daljih 22 sata na 100 °C. Ostatci rastvarača se odstrane na rotacionom uparivaču. Preostali ostatak se rastvori sa 2N HC1 i ekstrahuje sa DCM. Vodena faza se zaalkališe sa NaHC03i ekstrahuje sa DCM. Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobija se 448 mg (2,1 mmol, odgovara 85 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO-D6): 8.43 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s,3H).
MS:214(ES).
zd) Dobijanje (725)-iV-(etoksikarbonil)-5'-metiI-5-(4-nitrofenyl)-sulfoksiimida
8,50 g (42,5 mmol) (7LS)-5,-(4-nitrofenil)-5'-metilsulfoksiimida u 400 ml piridina pomeša se ukapavanjem na sobnoj temperaturisa 18,8 ml (197,2 mmol) etil-estra hlor-mravlje kiseline. Sadržaj se 4 sata meša na sobnoj temperaturi a nakon toga stavi u razblaženi rastvor NaCl. Ekstrahuje se etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatak prečišćava se hromatografski (Heksan / Etilacetat 1:1). Dobija se 8,94 g (32,8 mmol, odgovara 77 % od teorije) proizvoda.
'H-NMR (DMSO-D6): 8.49 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.10 (tr, 3H).
ze) Dobijanje (i?5)-5-etiI-/Y-({[(li?,25,5^)-2-izopropiI-5-metilciklo-
heksil]oksi}karbonH)-£-(4-nitrofenil)suIfoksiimid
100 mg (0,47 mmol) (i?5)-)S'-(4-nitrofenil)-tS,-etilsulfoksiimida u 4,40 ml piridina pomeša se na sobnoj temperaturi ukapavanjem sa 0,46 ml (2,17 mmol) (+) mentilhloroformata. Sadržaj se meša 4 sata na sobnoj temperaturipa se zatim stavi u razblaženi rastvor NaCl. Ekstrahuje se etilacetatom. Spojene organske faze se suše (Na2S04), filtriraju i upare. Preostali ostatak se prečišćava hromatografski (Heksan / Etilacetat 1:1). Dobija se 161 mg (0,41 mmol, odgovara 87 % od teorije) proizvoda. 'H-NMR (DMS0-D6): 8.49 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 3.67 (m, 2H), 1.77 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.75 (m, 12H). zf)Dobijanje (ltS)-7V-(etoksikarbonil)-5'-etil-5-(4-nitrofenil)-sulfoksiimida 'H-NMR (DMSO-D6): 8.48 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.12 (m,6H). zg)Dobijanje(i?S)-A'-(etoksikarbonil)-5,-metil-5-(2-metil-4-nitrofenil)sulfoksiimida 'H-NMR (DMSO): 8.33 (m, 2H), 8.17 (m, IH), 3.90 (q, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.08 (tr, 3H). MS: 287 (ES).zh) Dobijanje(i?5)-iV-(etoksikarbonil)-1S-(2-fluor-4-nitrofenil)-1S-metilsulfoksiimida 1 H-NMR (DMSO): 8.45 (m, IH), 8.33 (m, IH), 8.19 (m, IH), 3.40 (m, 2H),3.60 (s,3H), 1.04(tr,3H).
zi) Dobijanje (J?5)-iV-(etoksikarbonil)-5'-metil-1S'-[4-nitro-2-(trifluor-
metiI)feniI]sulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 8.78 (m, IH), 8.65 (m, IH), 8.49 (m, IH), 3.90 (q, 2H), 3.58 (s,3H), 1.07 (tr, 3H).
zj) Dobijanje (i?5)-5'-(4-aminofenil)-iV-(etoksikarbonil)-5-metil-
sulfoksiimid
Rastvor od 8,70 g (32,0 mmol) (J?5)-iV-(etoksikarbonil)-5,-metil-5-(4-nitrofenil)sulfoksiimida u 650 ml THF-a pomeša se lagano na sobnoj temperaturi sa 435 ml jednoig 10%-tnog rastvora Ti(III)Cl u oko 10%-tnoj sonoj kiselini (Aldrich). Sadržaj se meša 4 sata na sobnoj temperaturi a potom ohladi na 0 °C. Ukapa se 450 ml 32%-tnog rastvora NaOH. Pri tome se reakciona smeša u medjuvremenu razblažuje dodatkom vode i etil-acetata. Pomeša se sa 500 ml etil-acetata pa se odvoje organske faze. Kašasta organska faza se ekstrahuje etilacetatom. Spojene organske faze ispiraju se sa razblaženim rastvorom NaCl, suše (Na2S04), filtriraju i upare. Dobija se 8,05 g (ca. 32,0 mmol) proizvoda koji se primenjuje bez daljeg prečišćavanj?.
'H-NMR (DMS0-D6): 7.52 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.17 (m, 2H), 3.91 (q, 2H),3.30(s,3H), 1.12(tr,3H).
zk) Dobijanje(if»S)-iS'-(4-aminofenil)-AL(etoksikarbonil)-5-
etilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO-D6): 7.47 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.10 (m,6H). zl) Dobijanje (i?5)-,S-(4-aininofenil)-5-(2-hidroksietil)-7V-[2-(trimctilsilil)etilsulfoniljsulfoksiimida 'H-NMR (DMS0-D6): 7.54 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.90 (tr, IH), 3.68 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). zm) Dobijanje (i?*S)-5-(4-amino-2-metilfenii)-A^-(etoksikarbonil)-5'-metilsulfoksiimida 'H-NMR (DMSO-D6): 7.53 (m, IH), 6.48 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.13 (tr, 3H). zn) Dobijanje (/tS)-6,-(4-aminofenil)-A<r>yS,-dimetilsulfoksiimida
H-NMR (DMSO-D6): 7.48 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
zo)Dobijanje (l?5)-5,-(4-amino-2-fluorfenzl)-7Y-(etoksikarboniI)-5'-
metilsulfoksiimida
'H-NMR (DMSO): 7.45 (m, IH), 6.48 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.10(tr,3H).
zp) Dobijanje (if5)-<S'-[4-Amino-2-(trifIuormetil)fenil]-Ar-(etoksikar-
bonil)-S-methilsulfoksiimid
'H-NMR (DMSO): 7.78 (m, IH), 7.12 (m, IH), 6.84 (m, IH), 6.63 (s, 2H), 3.89 (q, 2H), 3.30 (s,3H), 1.08 (tr,3H).
MS:311 (ES).
Primer 1
CDK/CycB kinaza asej
Rekombinantni CDK1- i CycB-GST-fuzioni proteini, prečišćeni iz ćelija insekata inficiranih Bakulovirusom (Sf9), kupljeni su od ProQinase GmbH, Freiburg. Kao substrat kinaze primenjeni Histon IIIS moguće je dobaviti preko Fa. Sigma.
CDKl/CycB (200 ng/MeBpunkt) inkubiran je u toku 15 min na 22°C u prisustvu različitih koncentracija test-supstanci (0 uM, kao i unutar područja 0,01 -100 uM) u esej-puferu [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 0,5 uM adenosintrisfosfat (ATP), 10 ug/merna tačka Histon IIIS, 0,2fiCi/merna tačka 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% dimetilsulfoksid]. Reakcija je dodatkom EDTA-rastvora (250 mM, pH 8,0, 14 ul/merna tačka)zaustavlj ena.
Od svake sadržine reakcije naneseno je 10 ul auf P30 filtertraku (Fa. Wallac), a neugradjeni 33P-ATP odstranjenje trostrukim ispiranjem filtr-trakeu toku od po 10 min u 0,5%-tnoj fosfornoj kiselini. Posle sušenja filter-trake u toku jednog sata na 70°C filter-traka je pokrivena scintilatorskom trakom (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) i u toku jednog sata zapečena na 90°C. Količina ugradjenog 33P (fosforilacija supstrata) odredjena je merenjem scintilacije u jednom mernom uredjaju gama - zračenja (Wallac).
Primer 2
Esej CDK2/CycE kinaze
Rerkombinantni CDK2- i CycE-GST-fuzioni proteini, prečišćeni iz ćelija insekata inficiranih Bakulovirusom (Sf9), kupljeni su od ProQinase GmbH, Freiburg. Histon IIIS, koji je bio primenjen kaosupstrat kupljenje kof Fa. Sigma. CDK2/CycE (50 ug/merna tačka) inkubiran je 15 min na 22°C u prisustvu različitih koncentracija test-supstanci (0 uM, kao i unutar opsega 0,01 -100 uM) u esej-puferu [50 mM Tris/HCI pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 0,5 uM adenosintrisfosfat (ATP), 10[ig/Messpunkt Histon IIIS, 0,2^ Ci/Messpunkt<33>P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% dimetilsulfoksid]. Reakcija je zaustavljena dodatkom rastvora EDTA (250 mM, pH8,0,14 pl/merna tačka).
Od svake reakcione sadržine naneseno je 10 ul na P30 filter-traku (Fa. Wallac), a neugradjeni P-ATP odstranjen je trostrukim ispiranjem filter-trake od po 10 min u 0,5%-tnoj fosfornoj kiselini. Posle sušenja filter-trake od 1 sat na 70°C filter-trake su prekrivenesa scintilatorskim trakama (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) i zapečene 1 sat na 90°C. Količina ugradj• enog 33 P (fosforilacij•a supstrata) odredjena je merenjem scintilacije u jednom uredjaju za merenja gama-zračenja (Wallac).
Beispiel 3
Esej VEGF receptor-2 kinaze
Rekombinantni VEGF receptor tirozinkinase-2 prečišćen je kao GTS-fuzioni protein iz bakulovirusom inficirane ćelije insekata (Sf9). Poli-(Glu4Tir), koji je bio primenjen kao supstrat kinaze, kupljen je kod Fa. Sigma. VEGF rezeptor tirozinkinaze (90 ng/merna tačka) inkubiran je 10 min na 22 °C u prisustvu različitih koncentracija test-supstanci(0 uM, kao i unutar područja 0,001 - 30 uM) u 30 ul esej-pufera [40 mM Tris/HCI pH 5,5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 3 uM Na orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 8 uM adenozintrisfosfat (ATP), 27 ug/merna tačka poli-(Glu4Tir), 0,2 uCi/merna tačka 33P-gamma ATP, 1% dimetilsulfoksid]. Reakcija je zaustavljena dodatkom rastvora EDTA (250 mM, pH 7,0, 10 ul/merna tačka).
Od svake reakcione sadržine naneseno je 10 ul auf P30 filter-traku (Fa. Wallac), a neugradjeni 33P-ATP odstranjen je trostrukim ispiranjem filter-trake svaki put od po 10 min u 0,5%-tnoj fosfornoj kiselini. Posle sušenja filter-traka u toku 1 sata na 70°C, filter-traka je pokrivena sa scintilatorskom trakom (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) i zapečena 1 sat na 90°C. Količina ugradjenog 33P (Fosforilacija supstrata) odredjivana je merenjem scintilacije u uredjaju za merenja gama-zračenja (Wallac). IC50-vrednosti odredjuju se iz koncentracije inhibitora, koja je potrebnada suzbije ugradnju fosfata na 50% neometane ugradnje posle odbitka slepe vrednosti (reakcija zaustavljena sa EDTA).
Primer 4
Proliferacioni esej
Kultivisane humane ćelije tumora (MCF7, od hormona nezavisne ljudske ćelije Mamakarzinoma, izvedene od ATCC HTB22; NCI-H460,ljudske ćelije raka pluća koje nisu male, ATCC HTB-177, HCT 116, ljudske ćelije karcinoma kolona, ATCC CCL-247; DU 145, od hormona nezavisne ljudske ćelije raka prostate, ATCC FiTB-81;MaTu-MDR, od hormona nezavisne, višestruko rezistentne na lekove, ljudskećelije mamakarzinoma, EPO-GmbH, Berlin) naneseno je u gustini od ca. 5000 ćelija / merna tačka, već prema brzini rasta dotične ćelijeje na jednu multititar-ploču sa 96-rupa u 200 ul odgovarajućeg medijuma rasta. Posle 24 sata obojene su ćelije jedne ploče (Ploča nulte tačke) sa kristalvioletom (vidi dole.), dok je medijum drugih ploča zamenjen svežim medijumom kulture (200 ul), kome su bile dodate test-supstance u različitim koncentracijama (0 uM, kao i u opsegu 0,01 - 30 uM; finalna koncentracija rastvarača dimetilsulfoksida iznosila je 0,5%). Ćelije su inkubirane 4 dana u prisustvu testsupstanci. Proliferacija ćelija merena je bojenjem ćelija sa kristalvioletom: Ćelije su fiksirane na sobnoj temperaturi dodatkom 20 ul/merna tačka 11%-tnog rastvora glutar-aldehida. Posle trostrukog ispiranja fiksiranih ćelija ploče su sušene na sobnoj temperaturi. Ć welije su obojene dodavanjem od 100 ul/merna tačka 0,1%-tnog rastvora kristalvioleta (pH postavljen dodatkom sirćetne kiselinena pH 3 ). Posle trostrukog ispiranja obojenih ćelija sa vodom ploče su sušene na sobnoj temperaturi. Boja je rastvorena dodavanjem 100 ul/merna tačka 10%-tnog rastvora sirćetne kiseline. Ekstinkcija je fotometrijski odredjivana na talasnoj dužini od 595 nm. Procentualna promena ćelijskog rasta obračunata je normalizacijom mernih vrednosti na ekstinkcione vrednosti ploče nulte tačke (=0%) i ekstinkcije netretiranih (0 uM) ćelija (=100%).
Primer 5
Esej karboanhidraze
Princip eseja se zasniva na hidrolizi 4-nitrofenil acetata karbonanhidrazama (Pocker & Stone,Biochemistry,1967,6, 668.), sa potonjim fotometrijskim odredjivanjem nastale boje 4-nitrofenolata na 400 nm pomoću jednog 96-kanalnog spektrofotometra.
2ul test-jedinjenja, rastvorenih u DMSO (100 x finalne koncentracije), u opsegu koncentracije od 0.03-10 uM (završna) pipetiraju se kao četvorostruka odredjivanja u rupe neke mikrotitar-poloče sa 96 rupa. Rupe koje sadrže rastvarač bez test-jedinjenja, služe kao referentne vrednosti (1. Rupe bez karboanhidraze za korekturu neenzimatske hidrolize supstrata, i 2. Rupe sa karboanhidrazom za odredjivanje aktiviteta neinhibiranog enzima). 188 ul pufera eseja (10 mM Tris/HCl pH 7.4, 80 mM NaCl) bez ili sa 3 jedinice/rupa karboanhidraze I ili II pipetira se u rupe mikrotitar-ploče. Enzimatska reakcija startovana je dodavanjem 10 ul rastvora supstrata (1 mM 4-nitrofenil acetata (Fluka #4602), rastvorenog u bezvodnom acetonitrilu, (završna koncentracija supstrata: 50 jiM). Ploča se inkubirana sobnoj temperaturi 15 min. Ekstinkcija je merena fotometrijski na talasnoj dužini od 400 nm. Inhibicija enzima obračunata je posle normalizacije mernih vrednosti na ekstinkciju reakcija u rupama bez enzima (=100% inhibicija) i na ekstinkciju reakcija u rupama sa neinhibiranim enzimom (=0% inhibicija).
Rezultati iz primera i uporedni podatci navedeni su u tabelama 1 - 3 koje slede. Kao dokaz superiornosti jedinjenja prema pronalasku prema poznatim jedinjenjima, uporedjena su u enzimskom testu jedinjenja prema pronalasku sa poznatim referentnim jedinjenjima i jednim strukturno sličnim poznatim jedinjenjem Primer 10 iz WO 00/096888. Rezultat je naveden u tabelama 1 i 2. U tabeli 3 predstavljeni su poboljšani podatci jedinjenja prema pronalasku u poredjenju sa jedinjenjem Primera 10 iz WO 00/12486 i acetazolamida.
Tabela 1
Tabele 1 i 2 pokazuju da jedinjenja prema pronalasku inhibiraju u normalnom području ciklin-zavisne kinaze i/ili VEGF-receptortirozinkinaze i time mogu da inhibiraju proliferaciju ćelija tumora i/ili angiogenezu tumora.
Tabela 3 pokazuje, da supstance prema pronalsku ne pkazuju, nasuprot jedinjenjma stanja tehnike, kao na primer acetazolamid ili primer 10 iz WO 02/096888, što predstavlja najuže stanje tehnike, ne pokazuju merljivu inhibiciju karboanhidraze a time i moguća sporedna dejstva, koja bi mogla biti svedena na inhibiciju karboanhidraze.
U toliko, prethodno navedene tabele, potvrdjuju da su supstance prema pronalasku nadmoćne u poredjenju sa stanjem.

Claims (28)

1. Patentni zahtev naznačen time, što jedinjenje opšte formule (I) u kojoj znači Q stoji za grupu D,E,G, L, M i T svaka medjusobno nezavisno za ugljenik, kiseonik, azot ili sumpor, R<1>stoji za vodonik, halogen, Ci-Cć-alkil, CF3, CN, Nitro ili za grupe -COR<8>ili -0-CrC6-alkil,
2 • • • * ■ R stoji za vodoik ili u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, amino, cijano, Ci-C6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, -C3-Ci0-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkil, C]-C6-alkoksi-d-Cg-alkoksi-Cj-Cg-alkil, -NHCj-Ce-alkil, - N(CrC6-alkil)2, CrC6-alkanoil, -CONR<9>R<10>, -COR<8,>Ci-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, - (CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<8>, -(CH2)nP03(R<8>)2ili sa grupom -R<6>ili -NR<9>R<10>supstituisani CrCi0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Cio-alkinil, C3-Cio-cikloalkil, aril ili heteroaril a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, - (CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju sami mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-alkoksi,ili grupom -CF3ili -OCF3, a prsten C3-Ci0-cikloalkila i Cr Cjo-alkila može da bude u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili jednom ili više -C(0)-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH- ili -N(Ci-C3- alkil) ili X i R čine zajedno jedan C3-Cio-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma,i u datom slučajujednom ili više puta, isto ili različitomože da bude supstituisan sa hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-Cć-alkoksi, halogenom ili grupom-NR<9>R10, R<3>stoji za hidroksi, halogen, CF3, OCF3ili za grupu -NR<9>R<10> ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom hidroksi, Ci-Cć-alkoksi ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani d-Ce-alkil, C3-C6-cikloalkil ili Cr C6-alkoksi, m stoji za 0-4, R 4 stoji za vodonik ili za grupu -COR 8, N02, tnmetilsilanil (TMS), tert.-butil-dimetilsilanil (TBDMS), tert.-butil-difenilsilanil (TBDPS), trietilsilanil (TES) ili -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, Ci-d-alkiltio, cijano, C3-Ci0-cikloalkilom, d-C6-hidroksialkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkiniom, Ci-Ce-alkoksi-Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom ili sa grupom -CONR<9>R<10>, -COR8, -CF3, -OCF3ili -NR<9>R10supstituisani Ci-Ci0-alkil ili C3-Ci0-cikloalkil, R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-Ci0-cikloalkilom, halogenom ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani CrCi0-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil, ili R<4>i R<5>zajedno grade jedan d-Cio-cikloalkilnni prsten grupe pri čemu V, W i Y svaka medjusobno netzavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito,sa hidroksi, d-Cio-alkilom, Ci-Cio-alkoksi ili -NR<9>R<10>supstituisani - CH2-, pri čemu CrCi0-alkil ili Ci-Ci0-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Ci-Ci0-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza R<6>stoj i za jedan heteroaril ili jedan C3-Ci0-cikloalkil- prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-Cć-alkil, Ci-C6-alkoksi ili halogenom R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Cj-Cć-alkoksi ili sa grupom trimetilsilanil (TMS) il -NR<9>R10supstituisani Ci-Cio-alkil ili aril, R<8>stoji za vodonik, Ci-C6-alkil, hidroksi, Ci-Cć-alkoksi, CrC6-alkiltio, benzoksi ili -NR9R10, R<9>i R<10>stoji svaka medjusobno nezasvisno za vodonik, Ci-C6- alkil, Ci-C6-alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, fenil, heteroaril ili za grupu - (CH2)nNR<9>R<10>, -CNHNH2 ili -NR<9>R<10>, ili R<9>i R<10>čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza i n stoji za 1 - 6. kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
2. Patentni zahtev naznačen time, što jedinjenja opšte formule (I), prema zahtevu 1 u kojima znači Q stoji za aril, R<1>stoji za vodonik, halogen, CrC6-alkil, CF3, CN, Nitro ili za grupu -COR<8>ili -0-Ci-C6-alkil, R<2>stoji za vodonik ili u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-Cć-alkoksi, amino, cijano, Ci-C6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-Ci0-cikloalkil, -C3-Ci0-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi-Ci-Ce-alkoksi-C^Cć-alkil, -NHd-Ce-alkil, - N(CrC6-alkil)2, CrC6-alkanoil, -CONR<9>R<10>, -COR<8>, Ci-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, - (CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)„-R<8>, -(CH2)nP03(R<8>)2ili sa grupom -R<6>ili -NR<9>R<10>supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Cio-alkinil, C3-Ci0-cikloalkil, aril ili heteroaril a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, - (CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju sami mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-alkoksi,ili grupom -CF3ili -OCF3, a prsten C3-Cio-cikloalkila i Cr Cio-alkila može da bude u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili jednom ili više -C(0)-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH- ili -N(Ci-C3- alkil) ili XiR<2>čine zajedno jedan C3-Cio-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma,i u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito može da bude supstituisan sa hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-alkoksi, halogenom ili grupom-NR<9>R10, R<3>stoji za hidroksi, halogen, CF3, OCF3ili za grupu -NR<9>R<10> ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkoksi ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani Ci-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili Ci-C6-alkoksi, m stoji za 0 - 4, R<4>stoji za vodonik ili za grupu -COR<8>, N02, trimetilsilanil (TMS), tert.-butil-dimetilsilanil (TBDMS), tert.-butil-difenilsilanil (TBDPS), trietilsilanil (TES) ili -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, Ci-Cć-alkiltio, cijano, C3-Ci0-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, C2-Cć-alkenilom, C2-C6-alkinilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom ili sa grupom -CONR<9>R<10>, -COR<8>, -CF3, -OCF3ili -NR<9>R<10>supstituisani CpCio-alkil ili C3-Ci0-cikloalkil, R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-Ci0-cikloalkilom, halogenom ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani Ci-Cjo-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil, ili R<4>i R<5>zajedno mogu da grade jedan C5-Ci0-cikloalkilni prsten grupe pri čemu V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito,sa hidroksi, Ci-C10-alkilom, CrC10-alkoksi ili -NR<9>R<10>supstituisani -CH2-, pri čemu Ci-Cio-alkil ili Ci-Ci0-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Cr Cio-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza R<6>stoji za jedan heteroaril ili jedan C3-Ci0-cikloalkil- prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkil, CpCć-alkoksi ili halogenom R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi ili sa grupom trimetilsilanil (TMS) il -NR<9>R<10>supstituisani Ci-Cio-alkil ili aril R<8>stoji za vodonik, Ci-d-alkil, hidroksi, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, benzoksi ili -NR<9>R<10>, R<9>i R10 stoji svaka medjusobno nezasvisno za vodonik, C\- C(,- alkil, Ci-Cć-alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, fenil, heteroaril ili za grupu - (CH2)nNR<9>R<10>, -CNHNH2ili -NR<9>R<10>, ili R<9>i R<10>čine zajedno jedan d-Cio-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza i n stoji za 1 - 6, kao i jene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
3. Patentni zahtev naznačen zime što jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1 ili 2 u kojima znače Q stoji za fenil, R<1>stoji za vodonik, halogen, Ci-C6-alkil, CF3, CN, nitro ili za grupu -COR<8>ili -0-CrC6-alkil, R 2 stoj• i • za vodoi• k i•li u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, amino, cijano, Ci-d-alkil, -NH-(CH2)n-C3-Cio-cikloalkil, -C3-Ci0-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrCć-alkoksi-Ci-C6-alkil, d-C6-alkoksi-d-Cfi-alkoksi-Ci-Ce-alkil, -NHd-C6-alkil, - N(d-C6-alkil)2, CrC6-alkanoil, -CONR<9>R<10>, -COR<8>, Ci-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, - (CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<8>, -(CH2)nP03(R<8>)2ili sa grupom -R<6>ili -NR<9>R<10>supstituisani CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-Ci0-cikloalkil, aril ili heteroaril a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, - (CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju sami mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi,ili grupom -CF3ili -OCF3, a prsten C3-Ci0-cikloalkila i Cr Cio-alkila može da bude u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili jednom ili više -C(0)-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH- , -N(Ci-C3- alkil), ili X i R čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma,i u datom slučaju jednom ili više puta , isto ili različito može da bude supstituisan sa hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, halogenom ili grupom-NR<9>R10, R<3>stoji za hidroksi, halogen, CF3, OCF3ili za grupu -NR<9>R<10> ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkoksi ili grupom -NR<9>R<10>supstituisani CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil ili Ci-Cć-alkoksi, m stoji za 0 - 4, R<4>stoji za vodonik ili za grupu -COR<8>, N02, trimetilsilanil (TMS), tert.-butil-dimetilsilanil (TBDMS), tert.-butil-difenilsilanil (TBDPS), trietilsilanil (TES) ili -S02R<7>ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-Cć-alkoksi, Ci-Cć-alkiltio, cijano, C3-Cio-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, C2-Cć-alkenilom, C2-C6-alkinilom, Ci-C6-alkoksi-CrC6-alkilom, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkilom ili sa grupom -CONR<9>R<10>, -COR<8>, -CF3, -OCF3ili -NR<9>R<10>supstituisani CrCio-aikil ili C3-Ci0-cikloalkil, R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-C10-cikloalkilom, halogenom ili grupom -NR9R10 supstituisani C<p>Cio-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Cio-cikloalkil, ili R<4>i R<5>zajedno mogu da grade jedan C5-Ci0-cikloalkilni prsten grupe pri čemu V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito,sa hidroksi, Ci-C10-alkilom, CrCi0-alkoksi ili -NR<9>R<10>supstituisani -CH2-, pri čemu Ci-Cio-alkil ili CrCi0-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Ci-Cio-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(0)- grupama u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza, R° stoj i za jedan heteroaril ili jedan C3-Cio-cikloalkil- prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, Ci-Cć-alkil, Ci-Ce-alkoksi ili halogenom R 7 stoj• i ■ za u datom slučaju jednom i• li ■ više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, CrC6-alkilom, Ci-Cć-alkoksi ili sa grupom trimetilsilanil (TMS) il -NR<9>R<10>supstituisani Cj-Cio-alkil ili aril, R° g stoj i za vodonik, Ci-Cć-alkil, hidroksi, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, benzoksi ili -NR<9>R<10>, R<9>i R<10>stoji svaka medjusobno nezasvisno za vodonik, C]-C6- alkil, Ci-C6-alkoksi, hidroksi, hidroksi-Ci-C6-alkil, dihidroksi-Ci-Cć-alkil, fenil, heteroaril ili za grupu - (CH2)nNR9R10, -CNHNH2 ili -NR<9>R<10>, ili R<9>i R<10>čine zajedno jedan C3-Cio-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza i n stoji za 1 - 6, kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
4. Patentni zahteva naznačen time što jedinjenja opšte formule (I) prema nekom od prethodnih zahteva znače Q stoji za fenil, R<1>stoji za vodonik, halogen, CN, N02ili CF3, R<2>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, Ci-C6-alkilom Ci-C6-alkoksi, C2-C6-alkinilomili sa grupom -COR supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Ci0-alkinil, aril ili heteroaril, X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH-, R stoji za halogen, hidroksi, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, supstituisani Ci-Cć-alkil, ili Ci-C6-alkoksi, m stoji za 0 - 2, R 4 stoji za vodonik ili za grupu N02, -COR 8 , -S02R 7 ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi,supstituisani Ci-Ci0-alkil R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi,ili C3-Cio-cikloalkilom, supstituisani CpCio-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil, ili R<4>i R<5>zajedno mogu da grade jedan C5-Ci0-cikloalkilni prsten grupe pri čemu V, W i Y svaka medjusobno nezavisno stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, sa hidroksi, CrC10-alkilom, CrC10-alkoksi ili -NR<9>R<10>supstituisani -CH2-, pri čemu CpCio-alkil ili C1-C10-alkoksi takodje može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, -NR<9>R<10>ili Ci-Cio-alkoksi i/ili može da bude prekinut sa jednom ili više -C(O)- grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza R 7 stoj• i • za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa grupom trimetilsilanil (TMS) supstituisani CpCio-alkil R Q stoji za vodonik, Ci-C6-alkil, ili C^Cć-alkoksi ili C3-C6- cikloalkil, koji u datom slučaju može da bude jednom ili više puta supstituisan sa Ci-Cć-alkilom, n stoji za 1 kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
5. Patentni zahtev, naznačen time, što jedinjenja opšte formule (I), prema jednom od prethodnih zahteva, u kojima znači Q stoji za feil, R<1>stoji za vodonik ili halogen,;2 • • • • R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, CrC6-alkilom Ci-C6-alkoksi, C2-C6-alkinilom ili sa grupom -COR<8>supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Ci0-alkinil ili aril X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH-, R<3>stoji za halogen ili za u datom slučaju jednom ili više puta sa halogenom, supstituisani Ci-Cć-alkil, ili Ci-C6-alkoksi, m stoji za 0 - 2, R<4>stoj i za vodonik ili za grupu N02, -COR<8>, -S02R<7>ili za CrCio-alkil R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi ili C3-Ci0-cikloalkilom, supstituisani C]-Ci0-alkil ili C3-Cio-cikloalkil, R<7>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa grupom trimetilsilanil (TMS) supstituisani CrCi0-alkil R stoji za vodonik, Ci-Cć-alkil, Ci-C6-alkoksi ili C3-C6- cikloalkil, koji u datom slučaju može da bude jednom ili više puta supstituisan sa Ci-Cć-alkilom, kao i njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.;
6. Patentni zahtev, naznačen time, što jedinjenje opšte formule (I)prema jednom od prethodnih zahteva znači,u kome Q stoji za feil, R<1>stoji za vodonik ili halogen, R<2>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, metilom, metoksi, etinilom ili grupom COH ili -COCH3supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Ci0-alkinil ili aril X stoji za kiseonik, sumpor ili za grupu -NH-, R 3 stoj• i * za halogen metilom, metoksi,ili CF3m stoji za 0 - 2, R<4>stoj i za vodonik metil ili za grupu N02, -COOC2H5ili -S02- C2H4-Si(CH3)3 R<5>stoji za metil, etil, ciklopropil, ciklopentil, -(CH2)-ciklopropil ili hidroksietil, njene izomere, diastereomere, enantiomere i/ili soli.
7. Patentni zahtev, naznačen time, što se primenjuje jedinjenje opšte formule (I.Ia) ili (Ilb u kojima Z stoji za -NH2ili N02a m, R<3>, R<4>i R<5>i<m>aju ona značenja navedena u opštoj formuli (I), kao i njihovi izomeri, diastereoizomeri, enantiomeri i/ili soli kao medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).
8. Patentni zahtev naznačen time što se primenjuje jedinjenje opšte formule (Ha) ili (Ilb) prema zahtevu 7, naznačen time što m stoji za 0 - 2 R stoji za halogen, ili u datom slučaju jednom ili više puta halogenom supstituisani Ci-Cio-alkil ili CrCi0 alkoksi R<4>stoji za vodonik ili za grupu N02, -COR<8>, -S02R<7>ili za Ci-Cio-alkil, pri čemu R i R imaju ono , u opštoj formuli (I) navedeno značenje, i R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta halogenom, hidroksi supstituisani CrCi0-alkil ili C3-C6-cikloalkil.
9. Patentni zahtev naznačen time što se primenjuje jedinjenje opšte formule (lila), (IHb) ili (IIIc) u kojima W stoji za halogen, hidroksi ili X-R<2>a R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, m i X imaju ono u opštoj formuli (I) navedeno značenje, kao i njihovi izomeri, diastereoizomeri, enantiomeri i/ili soli kao medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja opšte formule (I)-
10. Patentni zahtev, naznačen time, što se primenjuje jedinjenje opšte formule (lila), (Illb) ili (IIIc), prema zahtevu 9, naznačen time, što R<1>stoji za halogen X stoji za-NH- R<2>stoji za, u datom slučaju, jednom ili više puta sa hidroksi supstituisani CpCio-alkil m stoji za 0 R<5>stoji za Ci-Cio-alkil.
11. Patentni zahtev naznačen time što se primenjuju jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj 2 12 hal stoji za halogen, W za halogen, hidroksi ili X-R a R , R i X imaju ono u opštoj formuli (I) navedeno značenje, kao i njihovi izomeri, diastereoizomeri, enantiomeri i soli kao medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja opte firmule (I)
12. Patentnizahtev, naznačen time, što se primenjuje jedinjenje opšte formule (IV), prema zahtevu 11, u kojoj X stoji za kiseonik, sumpor ili-NH-, R<1>stoji za halogen R<2>stoji za u datom slučeju sa hidroksi, Ci-C6-alkoksi, ih sa grupom -CO-R supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkinil, pri čemu R o ima ono značenje navedeno u opštoj formuli (I).
13. Patentni zahtev, naznačen time, što farmaceutsko sretstvo obuhvata neko jedinjenje opšte formule (I) prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6.
14. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuje jedinjenje opšte formule I, prema zahtevima 1 do 6 za dobijanje nekog leka za lečenje raka, angiofibroma, artritisa, očnih oboljenja, autoimunih oboljenja, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, Kronove bolesti, endometrioza, fibrotičnih oboljenja, hemangioma, kardiovaskularnih oboljenja, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenertivnih oboljenja, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, kod suzbijanja reokluzije sudova posle lečenja balonskim kateterom, kod protetike sudova ili posle postavljanja mehaničkih naprava za držanje otvorenim sudova, kao na primer stentova, kao imunosupresivi, za podršku zarašćivanja rana bez ožiljka, kod staračkih fleka i kontaktnog dermatitisa
15. Patentni zahtev naznačen time, što j e primena prema zahtevu 14 naznačena time, što se pod rakom podrazumeva čvrsti tumor, rast tumora i metastaza, Kapozisov sarkom, Morbus Hodgkin i leukemija, pod artritisom reumatični artritis, pod očnim oboljenjem, dijabetska retinopatija, neovaskularni glaukom, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod fibrotičnim oboljenjima ciroza jetre, proliferativna oboljenja oboljenja mezangialnih ćelija, arterioskleroze, pod infekcionim oboljenjima oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, kao na primer stent-indukovane restenoze, arterioskleroze, i restenoze, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, maligne nefroskleroze, trombični mikroangiopatski sindromi, transplantaciona odbacivanja i glomerulopatija, pod hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Hantingtonovo oboljenje, amiotrofna latralna skleroza, parkinsonova bolest, AIDS demencija i Alchajmcrova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjima ishemije mozga i neurotraumati, i pod viralnim infekcijama, citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV oboljenja.
16. Patentni zahtev naznačen time, što lek sadrži najmanje jedno jedinjenje prema najmanje jednom od patentnih zahteva 1 do 6.
17. Patentni zahtev naznačen time, što lekovi prema zahtevu 16, sadrže podesne formulacione i noseće materijale.
18. Patentni zahtev naznačen time, što se jedinjenja prema zahtevu 16 ili 17 koriste za lečenje raka, angiofibroma, artritisa, očnih oboljenja, autoimunih oboljenja, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, Kronove bolesti, endometrioza, fibrotičnih oboljenja, hemangioma, kardiovaskularnih oboljenja, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenertivnih oboljenja, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, kod suzbijanja reokluzije sudova posle lečenja balonskim kateterom, kod protetike sudova ili posle postavljanja mehaničkih naprava za držanje otvorenim sudova, kao na primer stentova, kao imunosupresivi, za podršku zarašćivanja rana bez ožiljka, kod staračkih fleka i kontaktnog dermatitisa
19. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju prema zahtevu 18, što se pod rakom podrazumeva čvrsti tumor, rast tumora i metastaza, Kapozisov sarkom, Morbus Hodgkin i leukemija, pod artritisom reumatični artritis, pod očnim oboljenjem, dijabetska retinopatija, neovaskularni glaukom, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod fibrotičnim oboljenjima ciroza jetre, proliferativna oboljenja oboljenja mezangialnih ćelija, arterioskleroze, pod infekcionim oboljenjima oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, kao na primer stent-indukovane restenoze, arterioskleroze, i restenoze, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, maligne nefroskleroze, trombični mikroangiopatski sindromi, transplantaciona odbacivanja i glomerulopatija, pod kroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Hantingtonovo oboljenje, amiotrofna latralna skleroza, Parkinsonova bolest, AIDS demencija i Alchajmerova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjima ishemije mozga i neurotraumati, i pod viralnim infekcijama, citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HTV oboljenja.
20. Patentni zahtev naznačen time, što se kao inhibitori ciklin-zavisnih kinaza primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6, i/ili farmaceutska sretstva prema zahtevu 13.
21. Patentni zahtev naznačen time što je primena prema zahtevu 20, naznačena time, daje kinaza CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, ili CDK9.
22. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6 i/ili faramaceutska sretstva prema jednom od zahteva 13 kao inhibitori kinaze glikogen-sintaze (GSK-3P)
23. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6 i/ili faramaceutska sretstva prema jednom od zahteva 13 kao inhibitori VEGF-receptortirozinkinaze.
24. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6 i/ili faramaceutska sretstva prema jednom od zahteva 13 kao inhibitori ciklin-zavisnih kinaza i VEGF-receptortirozinkinaza.
25. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva ldo 6, u obliku farmaceutskog preparata za enteralnu, parenteralnu ili oralnu primenu.
26. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva ldo 6, i lekovi prema najmanje jednom od zahteva 16 do 18 sa pogodnim formulacionim i nosećim materijama.
27. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema najmanje jednom od zahteva ldo 6 u obliku farmaceutskog preparata za enteralnu, parenteralnu i oralnu aplikaciju.
28. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuje farmaceutsko sretstvo prema zahtevu 13 u obliku nekog preparata za enteralnu, parenteralnu i oralnu aplikaciju.
YU20060264A 2003-10-16 2004-10-12 Pirimidini supstituisani sulfoksiiminima kao cdk-i/ili vegf-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao leka RS51657B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10349423A DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2003-10-16 Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/011661 WO2005037800A1 (de) 2003-10-16 2004-10-12 Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20060264A true RS20060264A (sr) 2008-06-05
RS51657B RS51657B (sr) 2011-10-31

Family

ID=34442222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20060264A RS51657B (sr) 2003-10-16 2004-10-12 Pirimidini supstituisani sulfoksiiminima kao cdk-i/ili vegf-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao leka

Country Status (35)

Country Link
US (2) US8507510B2 (sr)
EP (1) EP1673352B1 (sr)
JP (1) JP4700006B2 (sr)
KR (1) KR101117387B1 (sr)
CN (1) CN1867553B (sr)
AR (1) AR046119A1 (sr)
AT (1) ATE427939T1 (sr)
AU (1) AU2004281960B2 (sr)
BR (1) BRPI0415421A (sr)
CA (1) CA2542492C (sr)
CR (1) CR8363A (sr)
CY (1) CY1110058T1 (sr)
DE (2) DE10349423A1 (sr)
DK (1) DK1673352T3 (sr)
EC (1) ECSP066568A (sr)
ES (1) ES2324475T3 (sr)
GT (1) GT200400206A (sr)
HR (1) HRP20090348T1 (sr)
IL (1) IL174952A (sr)
JO (1) JO2534B1 (sr)
ME (1) ME00158B (sr)
MX (1) MXPA06004091A (sr)
MY (1) MY140291A (sr)
NO (1) NO337290B1 (sr)
NZ (1) NZ546510A (sr)
PE (1) PE20050907A1 (sr)
PL (1) PL1673352T3 (sr)
PT (1) PT1673352E (sr)
RS (1) RS51657B (sr)
RU (1) RU2410378C2 (sr)
SI (1) SI1673352T1 (sr)
TW (1) TWI347844B (sr)
UA (1) UA86041C2 (sr)
WO (1) WO2005037800A1 (sr)
ZA (1) ZA200603885B (sr)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP13408A (en) * 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
EP1705177A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
EP1710246A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
BRPI0616722A2 (pt) 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US7705009B2 (en) 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
FR2894746B1 (fr) * 2005-12-09 2008-06-13 Ipanema Technologies Sa Procede et dispositif de controle a distance de la congestion de flux mailles dans un reseau de telecommunication en mode paquet
DE102005062742A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
DE102006027156A1 (de) * 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP1878726A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, methods of preparing the same and uses of the same
DE102006041382A1 (de) * 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8193197B2 (en) 2006-10-19 2012-06-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CA2669704A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
US8143410B2 (en) 2006-11-16 2012-03-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US8558002B2 (en) * 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
EP2247579B1 (en) * 2008-01-17 2012-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
CA2728893C (en) 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
EP2161259A1 (de) * 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179991A1 (de) * 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
KR101740076B1 (ko) * 2009-07-28 2017-06-08 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
DE102010014426A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
HUE029196T2 (en) 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
DE102010046720A1 (de) 2010-09-23 2012-03-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung
AU2011323484B2 (en) 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
WO2012061428A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
SG189043A1 (en) 2010-11-10 2013-05-31 Hoffmann La Roche Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
JP5976814B2 (ja) * 2011-09-16 2016-08-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ スルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピリミジン誘導体
EP2758400A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
CA2867746A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximide for treating specific tumours
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
ES2595222T3 (es) 2012-10-18 2016-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona
CA2888383A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
CA2891244C (en) * 2012-11-15 2020-12-01 Ulrich Lucking 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
SG11201503079PA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Bayer Pharma AG 5-FLUORO-<i>N</i>-(PYRIDIN-2-YL)PYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES CONTAINING A SULFOXIMINE GROUP
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
JP2016522231A (ja) 2013-06-21 2016-07-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
US9682974B2 (en) 2013-10-30 2017-06-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
CN105916850B (zh) * 2013-12-12 2020-03-20 阿勒根公司 作为激酶抑制剂的取代的二烷基(氧撑)-λ4-硫烷亚基烟酰胺衍生物
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
US9790189B2 (en) 2014-04-01 2017-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
CN106459084B (zh) 2014-04-11 2019-04-19 拜耳医药股份有限公司 大环化合物
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
EP3206749B1 (en) 2014-10-14 2021-09-08 The Regents of the University of California The cdk9 and brd4 inhibitors flavopiridol and jq1 to inhibit cartilage inflammation
CA2964696C (en) 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP3207037B1 (en) 2014-10-16 2019-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
EP3356373B1 (en) 2015-09-29 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
CN108368129B (zh) 2015-10-08 2021-08-17 拜耳医药股份有限公司 改性大环化合物
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
CN111727183B (zh) 2018-02-13 2023-12-29 拜耳公司 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{4-[(s-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤中的用途
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2022266394A1 (en) * 2021-06-18 2022-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel isomerohydrolase inhibitor for treatment of atrophic form of age-related macular degeneration and stargardt disease
AU2024222719A1 (en) 2023-02-16 2025-08-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187189A (en) 1991-01-22 1993-02-16 American Home Products Corporation S-aminoalkyl-s-arylsulfoximines as antiarrhythmic agents
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000232898A (ja) 1999-02-17 2000-08-29 Kyowa Medex Co Ltd 物質の定量方法および定量試薬
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001281059A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-13 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
MEP13408A (en) * 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) * 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288547B2 (en) * 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
EP1483260A1 (de) 2002-03-11 2004-12-08 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
CA2529611C (en) * 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20070227120A1 (en) 2003-10-08 2007-10-04 The Lubrizol Corporation System Containing Oxygen Enriched Diesel Particulate Filter and Method Thereof
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ME00158B (me) 2010-10-10
CY1110058T1 (el) 2015-01-14
TW200524613A (en) 2005-08-01
IL174952A0 (en) 2006-08-20
MXPA06004091A (es) 2006-06-27
UA86041C2 (uk) 2009-03-25
WO2005037800A1 (de) 2005-04-28
HRP20090348T1 (hr) 2009-09-30
NO20062174L (no) 2006-07-14
GT200400206A (es) 2005-10-06
NO337290B1 (no) 2016-02-29
SI1673352T1 (sl) 2009-08-31
CN1867553A (zh) 2006-11-22
PE20050907A1 (es) 2005-11-02
RU2410378C2 (ru) 2011-01-27
CA2542492A1 (en) 2005-04-28
TWI347844B (en) 2011-09-01
CA2542492C (en) 2013-12-31
ZA200603885B (en) 2007-09-26
ATE427939T1 (de) 2009-04-15
DE10349423A1 (de) 2005-06-16
US8507510B2 (en) 2013-08-13
MEP15808A (en) 2010-06-10
AU2004281960B2 (en) 2010-07-01
IL174952A (en) 2011-02-28
AU2004281960A1 (en) 2005-04-28
RU2006116466A (ru) 2007-11-27
EP1673352B1 (de) 2009-04-08
US7338958B2 (en) 2008-03-04
US20100076000A1 (en) 2010-03-25
PL1673352T3 (pl) 2009-09-30
RS51657B (sr) 2011-10-31
DK1673352T3 (da) 2009-07-06
MY140291A (en) 2009-12-31
KR101117387B1 (ko) 2012-03-07
US20050176743A1 (en) 2005-08-11
JP2007508354A (ja) 2007-04-05
ES2324475T3 (es) 2009-08-07
NZ546510A (en) 2009-09-25
BRPI0415421A (pt) 2006-12-05
EP1673352A1 (de) 2006-06-28
PT1673352E (pt) 2009-06-19
HK1093731A1 (en) 2007-03-09
CR8363A (es) 2006-12-07
CN1867553B (zh) 2011-06-08
DE502004009330D1 (de) 2009-05-20
KR20060122860A (ko) 2006-11-30
AR046119A1 (es) 2005-11-23
JO2534B1 (en) 2010-09-05
ECSP066568A (es) 2006-10-17
JP4700006B2 (ja) 2011-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060264A (sr) Pirimidini supstituisani sulfoksiiminima kao cdk-i/ili vegf-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao leka
JP5326084B2 (ja) たんぱく質キナーゼインヒビターとしてのスルフイミド
EP1530574B1 (de) Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US20060111378A1 (en) Substituted 2-anilinopyrimidines as cell-cycle-kinase or receptor-tyrosine-kinase inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
US20080167330A1 (en) Carbamoylsulphoximides as protein kinase inhibitors
EP1705177A1 (en) N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
HK1093731B (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines for use as cdk and/or vegf inhibitors, the production thereof and their use as drugs
NZ537974A (en) Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
DE102004049622A1 (de) Subtituierte 2-Anilinopyrimidine als Zellzyklus-kinase oder Rezeptortyrosin-kinase Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel